JP2003525730A

JP2003525730A - 超臨界液体を使用する抽出方法及び反応方法

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Publication number: JP2003525730A
Application number: JP2001564860A
Authority: JP
Inventors: スティーブンティーホーホタ; セイドセイム
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムファーマシューティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 2000-03-03
Filing date: 2001-01-25
Publication date: 2003-09-02
Also published as: CN1182904C; EP1265683B1; US6294194B1; US20010036898A1; MXPA02008392A; US6610624B2; IL151041A; US20040014590A1; CZ300371B6; DK1265683T3; CN1411388A; AU3652401A; ATE375190T1; CA2401005C; BR0108855B1; DE60130874D1; BR0108855A; AU2001236524B2; WO2001066214A1; CA2401005A1

Abstract

(57)【要約】圧力が液体圧力及び密度の比較的狭い範囲内の高レベルと低レベルの間で変更されることが好ましい、超臨界液体による抽出を含むことを特徴とする基体、例えば、容器、カプセル及び多孔性粉末内の狭い空間から可溶性物質を除去する方法。その方法は高められた抽出効率、触媒反応速度及び触媒活性を維持する能力を可能にする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は稠密な液体、特に、超臨界液体への物質移動速度を改良するための方
法に関する。更に特別には、本発明は物質からの可溶性組成物の除去方法に関す
る。本発明はカプセル金型滑剤の如き製造残渣の除去、化学及び医薬の容器及び
製剤からの望ましい物質、残留溶媒、及び汚染物質の抽出、並びに触媒細孔から
バルク相への反応生成物及び副生物の移動を促進し、それにより触媒の活性を維
持し、反応速度を改良することに用途がある。

【０００２】（背景技術）抽出方法は溶質を固相又は液相からガス相、液相又は超臨界相に移動するのに
使用される。工業では溶媒抽出が広範に使用される。しかしながら、溶媒抽出は
多くの溶媒に関連する環境上及び健康上の関心、溶媒それ自体による処理された
物質の残留汚染、並びに通常の抽出-蒸留スキームにしばしば関連する増大コス
ト／高コストを含む幾つかの欠点を問題とすることが当業界で公知である。有機溶媒ではなく超臨界液体(SCF)を使用する抽出方法が人気を増しつつあっ
た。温度及び圧力がその臨界温度及び臨界圧力よりも同時に高い液体は超臨界で
ある。SCF中の固体の驚くべき溶解性が最初に1800年代後半に注目された（Hanna
y及びHogarth, Proc. Roy, Soc., London A29, 324 (1879)）。SCF中の不揮発性
溶質の実際の溶解性は同じ温度及び圧力における理想的なガス挙動を仮定して計
算されるよりも10⁶倍程度に極めて高いかもしれない。

【０００３】最も遍在するSCF、二酸化炭素（CO₂、T_c=304.1K、P_c=73.8バール）は周囲条件
でガスである。超臨界状態では、それは温和な温度で圧縮された、高密度液体で
ある。それは殆どの操作条件下で比較的無毒の、安価かつ非反応性である。その
他のSCFは更に高いT_c及びP_cを有するかもしれず、また無毒ではないかもしれな
い。液体とは逆に、SCFの密度、溶媒力又は選択性は圧力の比較的小さい変化又
は少量の有機溶媒の添加により容易に変化し得る。CO₂密度の変化（CO₂について
特別に開発された状態式を使用して決定された35℃における圧力による）は増大
する圧力につれて線形で増大しない。圧力の小さい変化は臨界点付近、例えば、
83バール（そこではCO₂の圧縮性が高い）で操作する場合に密度の大きな変化を
生じ得る。圧力の比較的大きい変化は高圧、例えば、700バール（そこではCO₂圧
縮性が低い）で操作する場合に密度の比較的小さい変化をもたらし得る。

【０００４】 SCFは、そのガス的性質のために、液体よりも高い拡散性及び低い界面張力を
また特徴とし、相変化を生じないで触媒中の細孔の如きマトリックスに自由に侵
入する能力を有する。CO₂の如きSCFはまた抽出器から排出でき、残渣を残さず、
乾燥の必要がない。炭化水素（例えば、メタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン
、エチレン及びプロピレン）、ハロゲン化炭化水素、及び無機化合物（例えば、
アンモニア、二酸化炭素、六フッ化硫黄、塩化水素、硫化水素、亜酸化窒素及び
二酸化硫黄）を含む（これらに限定されない）、CO₂以外の多くのガスは工業で
普通に使用される温度及び圧力でSCFに変換し得る。SCFは脂肪族炭化水素及び芳
香族炭化水素、無機酸の有機エステル、有機ケイ素並びに有機金属化合物を含む
多種の化合物を抽出するのに使用されていた。

【０００５】 SCFは品目洗浄に特別な適所を得ていた。米国特許第5,267,455号（本明細書に
参考として含まれる）は、金属からの油及び四塩化炭素残渣またガーメントから
の土壌のような多岐にわたる物質を除去するためのSCFの使用を開示する幾つか
の文献を説明する。また、SCFは潤滑油を脱アスファルトし、食用油を得、コー
ヒーを脱カフェインするための抽出剤として使用されていた（Zoselの米国特許
第3,806,619号）。 SCFは吸着された物質の再溶解（米国特許第4,061,566号）、多孔性ポリマーの
生成、錠剤の如き圧縮により形成された物品からの残留溶媒の除去（米国特許第
5,287,632号）、モノマー精製及び種々のポリマーの分別を含むその他の抽出用
途に有益であると報告されていた。CO₂の如きSCFの可能な欠点はそれらが一般に
多くの極性化合物及び高分子量化合物について制限された溶媒力を有することで
ある。それ故、それらは物質精製又は選択的抽出にしばしば使用される。

【０００６】また、SCFは結晶化（例えば、米国特許第5,360,478号及び同第5,389,263号を
参照のこと）だけでなく有機溶液中の溶質の微小化（例えば、米国特許第5,833,
891号を参照のこと）に使用されている。溶質はまたSCF溶液を溶質が最早可溶性
ではない圧力まで迅速に膨張することにより微小化し得る。反応媒体としてのSCFの使用として、基体上の反応生成物の化学的付着（例え
ば、米国特許第4,970,093号を参照のこと）、水中の有機物の酸化（Modellの米
国特許第4,338,199号）、及び触媒活性の維持（米国特許第4,721,826号及び同第
5,725,756号）に関する用途が挙げられる。例えば、Tiltsherら（Angew. Chem.
Int. Ed. Engl. 20:892, 1981）は多孔性触媒の活性が圧力又は温度を付着され
たコーキング化合物が超臨界反応混合物に再溶解されるレベルに上昇することに
より回復し得ることを報告している。しかしながら、全体として、SCFを使用す
る触媒再活性化及び失活は、おそらく、適所の別の工業的方法と較べられた場合
の低い触媒活性のために、又は触媒活性が充分に長い時間にわたって妥当な高レ
ベルに維持されないので、工業で未だに広く採用されるようになっていた。本件
出願人は反応体、生成物、及び触媒失活物質の拡散制限が依然として存在し、そ
れによりこれらの技術の有益性を制限すると仮定していた。

【０００７】 SCFが使用されていた多くの用途の実質的な説明がMark McHugh及びVal Krukon
isにより書籍Supercritical Fluid Extraction (Butterworth-Heinmann 1994)に
示されている。 SCFは有機溶媒よりも多くの利点を提供するが、数人の研究者らは通常の超臨
界液体抽出(SFE)方法で欠点を注目していた。SCFに関連する問題はバルク超臨界
相への狭い空間中の溶質の低い物質移動速度である。溶質抽出の速度は溶質の溶
解速度、溶解性、及びバルク溶媒相への物質移動の速度に依存する。液体よりも
高い拡散性にもかかわらず、SCFは抽出された物質を狭い空間からバルク超臨界
相に迅速に移動するのに制限された能力を依然として示す。バルク相中の液体と
狭い空間中の液体の間の充分な混合の欠如が物質移動を一種以上の溶質の拡散速
度に実質的に制限する。通常、溶解速度及び物質移動速度はインペラーによるよ
うなバルク相と溶質相の間の充分な混合により増進し得る。しかしながら、物質
移動速度の増進の程度は溶質が微小孔、間隙、ほぼ密閉された容器又は密閉容器
（そこでは混合が殆ど生じないであろう）の如き狭い空間中にある場合に制限さ
れる。これらの場合、狭い空間中の液体及びバルク相中の液体の間の相間物質移
動がしばしば速度制限段階である。

【０００８】医薬工業、化学工業及びその他の工業における種々の用途は狭い固体空間中の
液体又は液体混合物、及びバルク相中の液体又は液体混合物の間の遅い混合に関
連する問題を問題としている。これらの問題はそれらがその方法の効率を低下し
、加工コストを感知し得る程に増大し、又はこれらの制限を解決するために別の
環境にやさしくない方法の使用を必要とするほどひどいことがある。医薬業界で同定された特別な問題は薬物物質及び送出製剤中の可溶性不純物の
存在である。例えば、製剤化方法に使用される残留量の有機溶媒及び滑剤が多孔
性マトリックス製剤中に頻繁に見られる。このような溶媒は微小チャンネルを充
満し、活性薬物を胃腸液に接近できなくすることにより溶解速度を抑制し得る。

【０００９】可溶性不純物はまた活性薬物それ自体中に見られることがある。同様に、カプ
セルの破壊後に吸入により患者に投与される医薬粉末を貯蔵するのに使用される
硬質ゼラチンカプセルは医薬粉末の非一様な放出を与えることが知られている。
非一様な放出はカプセルの製造中にカプセルの内表面に付着される滑剤及び／又
は可塑剤組成物のためであることが最近発見された（その滑剤は成形ピンからの
形成されたカプセルシェルの除去を可能にするために使用される-特別な可塑剤
はカプセル弾性を改良するために時折使用される）。或るグループは組み立てユ
ニットとして通常販売される、カプセルが開けられ、溶媒（これは滑剤を溶解し
てカプセル内部への薬物の粘着を防止する）に暴露されることを提案していた（
米国特許第5,641,510号を参照のこと）。しかしながら、このような技術はシェ
ルの二つの半分がカプセルを抽出し、乾燥させる時に分離されるという要件、可
能な残留有機溶媒汚染、及び溶媒による処理後のカプセルシェルの乾燥の必要を
含む幾つかの欠点を問題とし得る。製造業者により与えられるような、組み立て
カプセルからの金型滑剤の除去を可能にする抽出の方法は、カプセルがそれらの
抽出の前に分解されることを必要とする方法よりも望ましい。しかしながら、カ
プセルキャップとカプセルボディの間の密な空間中のカプセル内部からバルク溶
媒への滑剤の物質移動は通常の抽出方法を使用する場合に制限される。

【００１０】狭い固体空間から望ましい物質、残留溶媒、又はその他の可溶性不純物を抽出
することができないことはまた化学業界のその他の領域で重大な問題を課し得る
。触媒活性の損失は触媒反応が進行するにつれて生じることが化学業界で公知で
ある。活性の損失は一般に(1)主として反応系にキャリオーバーされる化合物に
よる触媒の被毒のための触媒の内表面又は外表面の活性部位の数の減少、(2)触
媒活性表面の構造変化により生じたエージング（例えば、焼結、再結晶等による
）、(3)反応系へのキャリオーバー又は触媒環境中の望ましくない平行反応もし
くは二次反応により生じた触媒の外表面又は内表面における難揮発性物質の付着
（所謂“コーキング”）と関連している。触媒を再活性化するのに使用される主
たる方法はか焼及び溶媒抽出である。しかしながら、これらの方法の両方が悪影
響を問題としている。例えば、か焼はエージングにより触媒の失活を生じ、一方
、溶媒抽出は外来物質を反応系に導入する。酸触媒のコーキングが特に問題であ
る（コーキングは典型的には徹底的な脱水素化、芳香族化及び更なる重合を受け
る高分子量多核化合物を生成するオレフィンの酸触媒重合及び環化を主として伴
う副反応により生じられる）。それ故、触媒コーキング物質を触媒細孔から有効
かつ連続的に除去するための方法が望ましいであろう。

【００１１】学際的問題は多孔性表面、密なクレアランスを示し、又はそれ以外に膨潤性で
ある物体の間隙に見られる汚染の問題である。間隙からの汚染の除去は困難であ
る。何とならば、汚染物質が間隙それ自体により外部洗浄剤（例えば、溶媒、真
空等）から保護されるからである。 Wetmoreらの米国特許第5,514,220号は多孔性物質及び隣接構成部分、例えば、
ジャイロスコープ、加速度計、熱スイッチ、核バルブシール、電気機械的組立体
、ポリマー容器、特殊カメラレンズ、レーザー光学構成部分及び多孔性セラミッ
クの間の密なクレアランスを示す物質の洗浄がSCFの圧力をSCFの初期圧力より少
なくとも103バール大きいレベルに上昇又はスパイクすることにより改良し得る
ことを教示している。Wetmoreらにより使用された大きい圧力パルスは45％〜72
％の範囲の液体の密度の最高レベルと最低レベルの間の相対的差異

【００１２】

【数１】

【００１３】をもたらす。この範囲はその他の圧力パルス、又は別の圧力スウィング方法に使
用されるものに典型的である。液体圧力及び密度のこのような大きいスウィング
は圧力パルスの夫々の期間内の固体物質からバルク相への溶液中の溶質の大部分
をパージするように設計される。それ故、このようなパルスは一般に汚染物質を
伴う抽出方法を完結するのに殆ど必要とされない。しかしながら、圧力のこのよ
うな大きい低下は、特に比較的高いジュール-トンプソン係数を示し得るCO₂の如
き液体を使用する場合に温度の大きい低下により伴われる。圧力及び密度の周期
的かつ比較的大きい低下が時間の比較的短い期間に行ない得る場合に非超臨界の
、低密度ガスを伴う通常の圧力スウィング吸着（米国特許第3,594,983号）の如
き方法とは逆に、このような低下がSCFでは容易に得られない。SCFの比較的高い
密度のために、抽出容器からの液体の大部分のパージは通常長時間を必要とする
であろう。更に、CO₂の如きこのような液体の高いジュール-トンプソン係数のた
めに、苛酷な冷却及びその他の加工問題が同時に圧力を迅速に低下し、容器を加
工温度に迅速に再加熱する能力を制限するであろう。

【００１４】 SCFによる圧力パルス洗浄の別の用途は迅速な大きい圧力低下が反応器の伝熱
表面に付着されたポリエチレンをストリッピングするのに使用されるポリエチレ
ン製造である（McHugh及びKrukonis, 1994, 191頁）。比較的大きい圧力スウィ
ングがSCF中の吸着物質を再溶解し（米国特許第5,599,381号）、表面下の付着物
中の亀裂から無機物及び炭化水素を抽出する（米国特許第4,163,580号及び同第4
,059,308号）のに同様に使用される。共同未決米国出願特許第09/157,267号（その国際相当物が共有出願であるWO 9
9/18939として公開されている）は、たとえカプセルシェル相当物が互いに結合
されて一つのカプセル要素を形成するとしても、特別なカプセル金型滑剤中の望
ましくない物質がSCFを使用してゼラチンカプセルの内表面により境界を定めら
れたキャビティ内から除去し得ることを教示している。この特許出願において、
カプセル中に医薬製剤（少なくとも一種の活性薬物及び、必要により、医薬上許
される担体又は賦形剤を含む製剤を表す）を貯蔵するのに使用されたカプセルの
処理方法が記載されている。カプセルはゼラチン、セルロン及び変性セルロース
、澱粉及び変性澱粉並びにプラスチックを含む多くの材料から製造し得る。薬物
が乾燥粉末吸入装置により送出され、これはカプセルに孔を開けて患者が薬物を
吸入することを可能にする。CO₂の如きSCFはカプセル金型離型に使用される滑剤
の如き脂質物質に対し特別なアフィニティーを有し、それ故、このような用途に
特に適している。CO₂はまたカプセルの色、外観又は物理的性質を変化しない。
カプセル中の滑剤の量の減少はカプセル中の薬物製品の保持を減少し、吸入され
る薬物の量の再現性を改良すると開示されている。

【００１５】圧力／密度の大きいスウィングは抽出を改良するが、このようなスウィングは
加工問題を生じることがわかった。大きい圧力／密度スウィングはSCF及び抽出
容器の苛酷な冷却をしばしばもたらす。冷却問題は一層大きい容器、特に比較的
高いジュール-トンプソン係数を示すCO₂の如き液体の使用により特に問題があり
得る。冷却は吸熱反応に悪影響し、容器内の温度の非一様性を生じ、抽出された
物質の凝縮又は望ましくない沈殿を生じることがある。大きい圧力パルスはまた
液体密度、溶媒力、温度及び反応速度のかなりの変化を誘導し得る（反応速度は
冷却又はSCF密度の変化のために低下し得る）。反復の大きい圧力低下と組み合
わされた反復冷却及び加熱は加圧容器の疲労をもたらし得る。大きい圧力／密度
スウィングは更に典型的には実施に長時間を必要とするので、触媒失活がまた起
こり得る。更に、大きい圧力低下が使用される場合、抽出は溶媒力が高い圧力で
絶えず起こらず、それにより抽出効率を低下する。例えば、CO₂に関する断熱温度低下がペリイのハンドブック〔Perry及びGreen, Perry's Chemical Engineering Handbook, 第６編, 3-109頁, 1984〕に提示さ
れたジュール-トンプソン係数

【００１６】

【数２】

【００１７】（式中、Ｈはエンタルピーであり、Ｔは温度であり、かつＰは圧力である）に関
する公表されたデータを使用して推定し得る。50℃で、101バールから60％の密
度の変化

【００１８】

【数３】

【００１９】をもたらすレベルへの圧力の低下は18.3℃の温度の低下をもたらすことがわかる
。この場合、温度の潜在的低下は比較的大きく、高圧容器を圧力低下を開始する
直前に行き渡る温度に逆に迅速に再加熱することは可能ではないかもしれない。
圧力パルス及びスウィング方法におけるようなこのような圧力スウィングの繰り
返しは最終的に容器温度を臨界点より下に低下させるかもしれず、次いで液体CO ₂ が生成し得る。大きい高圧容器の壁は一般に厚く、ステンレス鋼からつくられる。ステンレス
鋼は低伝熱性を示すので、それはしばしば外部加熱されず、液体が通常容器に入
る前に加工温度に予熱される。それ故、大きい温度低下はしばしば解消するのが
困難であり、出口又は膨張バルブに近い容器の大部分が過度に冷却するようにな
り得る。こうして、温度及び／又は圧力の大きいスウィングに感受性の物質が特
に影響され得る。大きい圧力／密度スウィングは温度、圧力又は液体密度の反復
の大きい変化に感受性の物質の損傷、分解又は崩壊をもたらすことが見られた。
たとえ物質が大きい圧力及び／又は温度スウィングに感受性ではないとしても、
これは容器温度の非一様性の領域を生じ、これが液体溶媒力の非一様性をもたら
し得る。こうして、処理された物質はその可溶性物質を一様に減少されていない
かもしれず、抽出効率が非一様であろう。冷却領域で凍結する水又はその他の極
性物質の如き液体物質を含む物質がまた可溶性物質への接近をブロックし得る。

【００２０】温度低下の不在下でさえも、密度の大きい変化が負の効果を有し得る。例えば
、40℃で、CO₂の密度が0.75g/mlから0.3g/mlに60％減少されるにつれて、安息香
酸の溶解性は約0.45％から0.009％に低下する（McHugh及びKrukonis, 369頁）。
このような溶解性の大きい低下は溶解された溶質を沈殿させ得る。触媒活性の維持のための大きい圧力及び密度スウィングの使用は可能ではない
。何とならば、コーキング化合物をパージする手段としての液体密度の大きい変
化は副生物物質が望ましくない不溶性物質への変換を受ける前にその副生物物質
を触媒マトリックスから迅速にパージする必要に応じるのに充分に速く起こり得
ないからである。このような変化はまた反応速度及び選択性の大きな望ましくな
い変動を誘導し得る。

【００２１】上記の例は圧力スウィング方法及び圧力パルス方法（これらは非SCF適用につ
いて初期に開発された）が一般にCO₂（これは特別なSCFである）の如き液体を伴
う適用には適しないことを示唆する。圧力スウィング吸着の如き非SCFを伴う従
来技術の適用は比較的小さい圧力変化及び密度変化では圧力変更技術を使用する
ことができなかった。何となれば、これらの適用は有効であるためには比較的大
きい圧力変化及び密度変化を必要としたからである。それ故、従来技術の制限なしに狭い場所に見られる汚染物質の有効な抽出を可
能にするように狭い空間中の液体とバルク相中のSCFの間の相間物質移動を改良
する方法に対する要望がある。このような抽出はSCF密度の比較的少ない変化；
容器のわずかな冷却；反応速度に重大な変化のないこと；抽出物、反応体又は生
成物のあったとしてもわずかの沈殿；感受性物質の重大な破砕、崩壊又は分解の
ないこと；及び抽出が行なわれる加圧容器のあったとしても最小の疲労でもって
行なわれることが好ましい。その方法はSCF溶媒力及びSCF中の溶質濃度がそれら
の最高であり得る最高圧力付近で連続的に運転することが好ましい。

【００２２】（発明の開示）本発明は狭い空間内の物質がオリジナルかつ慎重な方法でSCF溶媒を使用する
ことにより可溶化され、バルク液体相に有効に移動し得る方法を提供する。その
方法は変更の適切な頻度と対にされた、液体密度の比較的狭い範囲内の高レベル
と低レベルの間のSCF圧力／密度の反復変更を使用して物質を除去する。本方法
は従来技術の制限なしに増進された抽出速度及び抽出液体への物質の除去の速度
の改良された制御を可能にする。驚くことに、本方法は通常の方法により従来抽
出を受けなかった密閉容器の如き狭い空間からの溶媒又はポリマーの如き物質を
抽出する際に通常のSFEよりも７倍以上有効であり得ることがわかる。更に驚く
ことに、その方法は比較的多量の物質を抽出するのに有効であることがわかり、
それ故、また洗浄用途におけるような汚染物質の抽出を伴う用途だけでなく大量
の可溶性物質の抽出に使用し得る。これはびん、ドラム及びシリンジの如き容器
の如き基体（これらは一定圧力でSCFによる抽出に大きな程度で不透過性であり
、従来その他の抽出技術、例えば、圧力パルス方法及び圧力スウィング方法によ
り取り組まれていなかった）からのバルク物質の抽出へのSCFの新規な適用によ
り実証される。本発明によれば、このような物質は液体圧力及び密度の比較的小
さい変更を使用して抽出されることが好ましい。触媒反応増進への適用に加えて
このような特異な適用はSCFの用途を拡大するために広い手段を開く。

【００２３】物質移動を増進する際の比較的小さい大きさの圧力変更の有効性は従来研究者
らにより考案されなかった。何とならば、液体密度の比較的小さいが繰り返され
る変化が物質移動に認められる効果を有し得ることが自明ではなかったからであ
る。驚くことに、本発明者らの実験及びモデル化研究は圧力変更が従来技術に関
連する多くの制限を誘発しないで可溶性物質をマトリックスから除去するのに圧
力パルス及び圧力スウィング抽出よりも更に有効であり得ることを今実証した。
更に、圧力パルス方法及び圧力スウィング方法は触媒反応速度の増進及び触媒活
性の連続的維持に使用されると報告されていなかったが、本発明はこのような用
途に特異に適している。

【００２４】いかなる理論により束縛されることを願わないが、本方法により与えられる増
進及び改良は圧力が低下される時間毎のマトリックスからの抽出された物質の改
良された対流、及び圧力が増大される時間毎の少ない溶質物質を含むSCFの改良
された対流から生じると仮定される。このような反復対流は狭いマトリックス中
のSCF内の混合及び乱れを生じることができ、それにより基体からの物質の抽出
の速度を増大し得る。また、高頻度の変更がおそらく狭いマトリックス内の混合
効果の伝播を生じることができ、それによりまた抽出効率を増大し得る。それ故
、マトリックス中のSCFからバルクSCF相への溶質の移動のための手段として殆ど
遅い拡散流に単に頼るのではなくマトリックスに出入りする対流に影響すること
により狭いマトリックス内に存在するSCF相に溶解された化合物の抽出の速度に
検知し得る程に影響することが可能であると考えられる。

【００２５】実質的な対流が液体密度の比較的小さい変化と相関関係がある比較的高い頻度
での比較的小さい圧力変更を使用して生じ得ることが測定され、この場合、液体
及び容器の物理的性質は圧力変更期中に殆ど影響されない。SCFのガスのような
圧縮性及び拡散性、及び液体のような溶媒力を利用して、比較的小さい圧力増大
を使用してバルクSCF相を狭い空間に押しやり、比較的小さい圧力低下を使用し
て狭い空間の内容物の小部分をバルク相に押しやるための手段が本発明により提
供される。反復圧力変更は溶質不足のバルク相の内容物と溶質に富む狭い相を繰
り解して混合する手段を与え、それにより抽出効率を高める。比較的高い頻度での比較的小さい圧力／密度変更の使用は加工における一層の
融通性を可能にし、圧力の大きいスウィングに関連する多くの問題を誘発しない
で高い抽出効率を生じ得ることがわかった。抽出の高い抽出効率は圧力／密度の
比較的小さい変化の大きさ及び頻度の調節により得られる。本発明の使用により
、大きい圧力パルスで可能であるよりも同じか、又は一層良好な抽出効率を得る
ことが可能である。本発明は多孔性触媒を伴う反応系に拡張し得る。反応系に適
用される場合、触媒コーキング及び不適の反応速度に関連する種々の問題を解決
することが可能である。

【００２６】液体密度の変更の大きさは液体溶媒力及び物理的性質、反応速度並びに断熱冷
却効果の変動の大きさを決定する。従来技術とは逆に、本発明において、加工液
体の密度及び物理的性質は圧力変更中にかなりの変化を経験しない。本発明にお
ける物質移動の駆動力は密度の比較的小さい変化である。圧力パルス又は圧力洗
浄とは逆に、液体密度の変化は常に比較的小さく保たれ、それ故、マトリックス
から除去される液体の量は圧力変更の期間内で比較的小さい。密度の変化は従来
技術と較べられる場合に比較的小さいので、溶媒力が最高である場合に、それら
は比較的高い頻度及び常に最高密度付近で行ない得る。密度変更の頻度を調節し
、増大する能力は圧力スウィング方法及び圧力パルス方法で可能であるよりも不
溶性マトリックスから可溶性物質を抽出するのにおそらく一層有効である機会を
与え得る。

【００２７】約５％以下の密度の最高レベルと密度の最低レベルの間の液体密度の相対的差
異を与える圧力変更は実質的に一定の圧力における通常のSFEと較べられる場合
に抽出効率の大きい増進を行なうのに充分であり得ることが測定された。液体、
溶質、抽出すべきマトリックス、考慮中の系及び方法の特性に応じて、30％まで
の密度の差が使用し得る。30％の相対的密度差は平均液体密度及び溶媒力付近で
約±15％の液体密度の変動に等しい。それは従来技術でルーチンで使用される相
対的差異より充分に下であり、それ故、液体の性質に極めて影響しないで使用し
得る。例えば、50℃で、101バールから夫々５％及び30％の密度の相対的差異を
生じるレベルへの圧力の低下は夫々わずかに0.9℃及び6.8℃の断熱温度低下を生
じることがわかる。これは60％の密度の変化を使用する場合の18.3℃の低下に匹
敵する。それ故、本発明はまた圧力が温度低下又はスウィング及びそれらの関連
する欠点を誘発しないで変更される方法である。本発明は液体の性質にひどく影響しないで変更頻度、抽出時間並びに抽出効率
を調節するのに融通性を与える。本発明は圧力低下中に温度の大きな変化を誘発
せず、それ故、熱感受性物質を損傷させない。

【００２８】本発明の一局面は密閉マトリックス又はほぼ密閉されたマトリックス、例えば
、硬質ゼラチンカプセル、バイアル、びん、シリンジ及びドラムの内部からの物
質の除去に実用的な方法からなる。通常の加工条件下で、このようなマトリック
スからの抽出効率はマトリックスの制限されたチャンネル又は細孔中の抽出され
た物質の遅い拡散によりしばしば制限される。本発明のこの局面において、この
ようなマトリックス内部からバルク超臨界相への抽出された物質の輸送を増進す
るのに新規な方法でSCF、好ましい実施態様ではCO₂が使用される。有機溶媒に代
えてCO₂の如き無毒性SCFを使用する利点として、環境にやさしいことが挙げられ
る。更に、CO₂の如きSCFは相変化を生じないで小さい間隙及び通路への容易な侵
入を可能にする広範囲の圧力にわたって高い圧縮性及び拡散性を与える。CO₂か
らの抽出された物質の回収はまたそれを低圧ガス状態に単に膨張し、抽出された
物質の凝縮又は沈殿が起こることを可能にすることにより行ない得る。

【００２９】本発明の一実施態様において、(a)基体を物質が実質的に可溶性であるが、前
記基体が可溶性ではないSCFに暴露する工程、(b)二つ以上の圧力レベルの間で前
記SCFの圧力を繰り返して変更する工程（変更中の密度の最高レベルと最低レベ
ルの相対的差異が約30％以下である）を含むことを特徴とする基体からの物質の
抽出方法が開示される。変更は少なくとも５回、更に好ましくは20回を越えて、
更に好ましくは50回を越えて繰り返されることが好ましい。密度の最高レベルと
最低レベルの差は約５％以下であることが更に好ましい。本発明の別の実施態様において、(a)基体を一種以上の物質が実質的に可溶性
であるが、前記基体が可溶性ではないSCFに暴露する工程、(b)二つ以上の密度レ
ベルの間で前記SCFの密度を繰り返して変更する工程（密度が30％以下だけ変化
する）を含むことを特徴とする基体、例えば、多孔性材料、微小管、バイアル、
シリンジ、びん及びドラムからの物質の抽出方法が開示される。密度の最高レベ
ルと最低レベルの間の相対的差異は約５％以下であり、変更が少なくとも５回、
更に好ましくは20回を越えて、更に好ましくは50回を越えて繰り返されることが
好ましい。

【００３０】本発明の更に別の実施態様において、(a)カプセルをSCF可溶性物質が実質的に
可溶性であるが、前記カプセルが可溶性ではないSCFに暴露する工程、(b)二つ以
上の圧力レベルの間で前記SCFの圧力を繰り返して変更する工程（液体密度の最
高レベルと最低レベルの差が約30％以下である）を含むことを特徴とする乾燥粉
末医薬製剤を貯蔵するのに使用される硬質ゼラチンカプセル、セルロースカプセ
ル、又はプラスチックカプセル（カプセルはその内表面にSCF可溶性物質を有す
る）の処理方法が開示される。密度の最高レベルと最低レベルの間の相対的差異
は約５％以下であり、変更が少なくとも５回、更に好ましくは20回を越えて、更
に好ましくは50回を越えて繰り返されることが好ましい。本発明の更に別の実施態様は(a)触媒をSCF可溶性生成物及び副生物が実質的に
可溶性であるが、前記触媒及びその担体が可溶性ではないSCFに暴露する工程、(
b)二つ以上の圧力レベルの間で前記SCFの圧力を繰り返して変更する工程（密度
の最高レベルと最低レベルの間の相対的差異が約30％以下である）を含むことを
特徴とする触媒（その活性が触媒により触媒作用された反応のSCF可溶性副生物
の変換生成物により低下し得る）の活性の維持方法を伴う。密度の最高レベルと
最低レベルの間の相対的差異は約５％以下であることが好ましい。

【００３１】（発明を実施するための最良の形態）本発明は従来技術の抽出及び触媒活性維持スキームに関連する問題の多くを解
決する。本発明は圧力変更の大きさ及び圧力の変化の速度の慎重な選択により抽
出速度、反応速度等の制御を与える。抽出効率が通常のSFEのそれの７倍より大
きくできる。圧力／密度変更の大きさ、並びに圧力／密度の変化の速度は、バルク相に移動
される液体の量及びマトリックス相に押しやられるバルクSCF相の量を調節する
のに使用し得ることがわかった。高く、かつ／又は低い圧力／密度点における保
圧時間はマトリックス液体相に出入りする抽出可能な物質の移動に適当な時間を
可能にすることが必要とされる場合に使用し得る。抽出又は反応の速度はこれら
の変更に関する好適な大きさ、頻度及び保圧時間の選択により制御し得る。

【００３２】現在記載される方法は圧力増大期中にバルク超臨界反応相により置換される触
媒細孔からの反応の望ましい生成物の移動を促進する。このような作用は望まし
い生成物を生じ、反応選択率を改良し得る方向に反応を有利にする。それ故、そ
の方法は触媒反応が失活物質を生成するか否かにかかわらず有利に使用し得る。更に、本発明の実施態様は通常液体により有効に接近されないマトリックスに
出入りする物質の移動を可能にし、こうしてSFE及びSCF中の反応の実用性を従来
SCF加工し難かった用途に拡張する。このような実施態様の適用はSCFの使用を一
層魅力的にするのに利用でき、それにより種々の加工用途、例えば、カプセル、
バイアル、シリンジ、密閉容器等からの可溶性物質の抽出における使用について
それらの潜在性を増大する。

【００３３】本発明の開示された方法は温度が約0.8T_c〜約2T_c（ここでT_cは液体の臨界温度
（単位Ｋ）である）の範囲であり、圧力が約0.5P_c〜約30P_c（ここでP_cは液体の
臨界圧力である）の範囲である場合に用途があり、臨界付近の条件及び超臨界条
件で行ない得る。抽出は約1.0T_c〜約1.1T_cの温度範囲及び約1P_c〜約10P_cの範囲
の圧力で行なわれることが好ましい。CO₂による抽出の場合、約31〜80℃及び74
〜700バールの条件が好ましい。その方法は等温であっても、そうでなくても実
施し得る。典型的には、低圧力レベルは高圧力レベルにおける液体の密度よりも
約30％以上低い密度をSCFに与えるべきではない。高レベル密度と低レベル密度
の間の相対的差異は５％以下であることが更に好ましい。

【００３４】記載された方法に使用される圧力／密度変更の回数は一般に特定用途に依存す
る。最小２回の圧力／密度変更が必要とされる。圧力／密度の制御の方法は手動
又は自動であってもよい。オン／オフ自動圧力制御が好ましい。圧力プロフィー
ルは正弦波、方形波、又はその他のプロフィールに似ていてもよい。圧力／密度
変更の振幅及び頻度は運転中一定でなくてもよい。記載された方法のあらゆるサ
イクル中の加圧及び減圧の頻度はまた用途に依存する。高く、また低い圧力／密
度における保圧時間は方法中に変化してもよい。亜酸化窒素、六フッ化硫黄、トリフルオロメタン、テトラフルオロメタン、エ
タン、エチレン、プロパン、プロパノール、イソプロパノール、プロピレン、ブ
タン、ブタノール、イソブタン、イソブテン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベン
ゼン、トルエン、o-キシレン、アンモニア、水、及びこれらの混合物を含むが、
これらに限定されないあらゆる好適なSCFが記載された方法に使用し得る。好ま
しいSCFはCO₂である。“超臨界液体”(SCF)はその臨界温度及び臨界圧力より上
の物質又は物質の混合物を意味する。“超臨界液体”という用語はまたここでは
臨界条件付近又は超臨界条件で用途があった液体を表すのに使用される。

【００３５】 SCF反応混合物の任意の組成は特定の反応体、生成物及び中間体に依存するで
あろう。エタノール、メタノール、アセトン、プロパノール、イソプロパノール
、ジクロロメタン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、及びこれらの混合物を
含むが、これらに限定されない有機溶媒改質剤がまたSCFのいずれかに添加され
てそれらの溶媒の性質を改質し得る。有機改質剤は比較的低い濃度（0-20％）で
使用されることが好ましい。同様に、N₂、O₂、He、空気、H₂、CH₄及びこれらの
混合物の如き軽いガスがまた種々の比率でSCFに添加されてその抽出特性又は輸
送特性を変え得る。これらのパラメーターの測定方法は当業者に知られている。

【００３６】本発明は医薬工業だけでなく全般の化学工業の両方における広いスペクトルの
潜在的な適用に取り組む。医薬工業及び化学工業において、本発明は (1)硬質ゼラチンカプセルからのカプセル金型滑剤（例えば、記載された方法
は薬物保持、及び薬物保持の再現性を減少することが示された）だけでなく、密
閉硬質シェルカプセルからのその他の物質（溶媒又はその他の可溶性物質を含む
）； (2)開いた、閉じた、又は殆ど閉じた医薬バイアル（例えば、比較的制限され
たチャンネル中でそれらの環境と通じる容器：溶媒は溶液中の薬剤を含むバイア
ルから抽出されて薬物粉末を残し得る：これは薬物の微量投薬がその固体状態で
バイアルに再現可能に計量し得ない場合に特に魅力的であるかもしれない）から
の物質〔現在開示された方法の使用は製剤化におけるそれらの小さい質量のため
に錠剤又はその他の製剤に有効に製剤化し得ない高い効力の薬物に関して特に魅
力的である。少量の薬物が溶液の形態で容器に計量されてもよく、次いで溶媒が
開示された方法を使用して抽出されて実際に純粋な固体又は液体の薬物の残渣を
残し得る〕； (3)多孔性マトリックスからの有機物の如き可溶性物質（例えば、除去は多孔
性マトリックス中に微細に分散された低い生物利用可能な薬物を残し、それ故、
その溶解速度を増大し得る）； (4)天然産物及び合成生成物からの医療物質又は化学物質（通常、これらは通
常のSFEによりSCFで有効に抽出されない）；

【００３７】 (5)開いた、閉じた、又は殆ど閉じたドラム、びん、シリンジ、及びその他の
容器からの物質（このような容器から抽出可能な物質として、汚染物質、溶媒、
及びその他の有害な物質、例えば、放射性物質及びスラッジ物質が挙げられる）
〔本発明は物質を比較的多量に抽出する際に有効であることがわかり、それ故ま
た、洗浄用途におけるような汚染物質の抽出だけでなく大量の可溶性物質の抽出
を伴う用途に使用し得る。これは容器、例えば、びん、ドラム及びシリンジの如
き基体（これらは一定圧力でSCFによる抽出に大きい程度に不透過性であり、圧
力パルス及び圧力スウィングの如きその他の抽出技術により従来取り組まれてい
なかった）からのバルク物質の抽出へのSCFの新規な適用により実証される。本
発明によれば、このような物質は液体圧力及び密度の比較的小さい変更を使用し
て抽出されることが好ましい。それは溶媒を容器の内表面から抽出して望ましい
被覆物又は残渣を内表面に残すのに使用し得る。物質をSCFに混入することによ
り、この方法は或る種の望ましい物質を容器の内容物に添加するのに同等に使用
し得る。容器がフローチャンネル（それを通して、SCFが容器の内容物と通じる
ことができる）を有しない場合、また容器がSCFに暴露された時に圧潰されない
ことが所望される場合には、一つ以上の小さな穴が容器に開けられてSCFが容器
を損傷しないで内容物への接近を有することを可能にし得る。本発明のこの局面
は大きい容器からの抽出に特に魅力的である〕；及び (6)特に微小穴型の、管材料からの可溶性物質の抽出を含む、種々の用途に使用し得る。これらは全て製品の品質及び経済性に
実質的に顕著な影響を有し得る。

【００３８】現在開示された方法はまた内容物の製造において包装又はその他の操作を促進
するのに使用される物質（それ自体、最終製品中に望ましくない）を抽出するの
に使用し得る。本発明の特に有益な用途は触媒コーキングを軽減することである。触媒中の細
孔（触媒活性に通常大きく寄与する小さいナノサイズの細孔を含む）の小部分の
内容物を触媒液体相からバルク液体相に周期的かつ頻繁に除去することにより、
触媒中のコーキング前駆体の濃度は触媒失活が防止される充分に低いレベルに維
持し得る。また、現在開示された方法は圧力増大中に一種以上の反応体を触媒細
孔に押しやるのに使用でき、それにより反応速度を改良する。このような別の実
施態様は、例えば、アルキル化方法（これは硫酸及びフッ化水素酸の如き液体酸
触媒を使用する）に使用し得る（その方法と連係しての固体触媒の使用は一定の
触媒活性を維持し、それにより汚染性の酸触媒の使用を回避する手段を与える）
。

【００３９】今図面を参照して、図１に、一般に16により表示される通常のSFEユニットが
示される。ユニット16は三つの主要部分：供給部分17、抽出部分18、並びに抽出
物回収及び流量測定部分19を含むことを特徴とし得る。典型的な操作において、
抽出すべき既知の量の物質11が抽出容器９に装填される。次いで抽出容器９が等
温オーブン10に置かれる。続いてCO₂シリンダー１からの液体CO₂が一定速度でサ
イホン管２を通ってポンプ３（これは空気駆動ポンプ又は冷却ヘッドとフィット
された計量ポンプであることが好ましい）、及びシャットオフバルブ４中にポン
プ輸送される。流出シャットオフバルブ12は抽出容器９中の圧力が所望の抽出圧
力に達するまで最初に閉じて保たれる。添加剤がポンプ６及びバルブ７により添
加剤容器５から抽出容器９に入るガスに添加されてもよい。所望の圧力に達した
時、流出シャットオフバルブ12が開けられ、加熱計量バルブ13及びフローメータ
ー又はトータライザー15中の流れが確立される。次いで圧力がその圧力レベルで
一定に維持され、又は二つの圧力レベルの間で圧力変更の比較的一定の頻度で連
続的に振幅するようにされる。

【００４０】本発明の適用において、圧力／密度は流出CO₂流量をほぼ一定に保ちながらポ
ンプへの入口空気圧力を単に変化させることによりレベル間で変更し得る。圧力
変更は、(1)圧力が低レベルに達するまで流出流量を比較的一定に維持しながら
ポンプ流量を繰り返して低下し、次いでポンプ流量を増大して圧力増大を行なう
こと；及び(2)バルブ12を繰り返して閉じて圧力増大を可能にし、次いでそれを
開けてポンプ流量よりも高い流出流量を可能にすることを含む、その他の方法を
使用して行なわれてもよい。計量バルブ13中の膨張後に、CO₂が大気圧付近で排出される。抽出物は、例え
ば、氷又はドライアイス中に浸漬されたバイアルからなる冷トラップの使用によ
り容器14中に回収し得る。抽出期間の終了時に、圧力が典型的には大気レベルに
徐々に低下させられる。次いで容器中の残渣が計量され、適用可能の場合に分析
に準備される。当業者により認められるように、圧力を低下する前に或る時間に
わたって圧力を一定に保持する、即ち、保圧時間期間を使用する可能性を含む、
記載された実験方法の変化が可能である。CO₂は大気レベルより高い圧力で排出
されてもよく、また別にその方法に循環されてもよい。

【００４１】 SFEユニットはISCO社（リンカーン、NE）及びアプライド・セパレーションズ
（アレンタウン、PA）を含む幾つかの会社から市販されている。今、図２を参照して、超臨界CO₂中に入れられる通常の組み立てゼラチンカプ
セルからの滑剤濃度の予想された発生を示す、物質移動モデルに基づいて生じた
グラフが示される。五つの場合を試験した：25：172.4バール付近の圧力の遅く
かつ小さい変化が起こるほぼ一定の圧力方法（通常のSFE）；24：0.7バールの変
動が４秒の期間で172.0-172.7バールの範囲で起こるほぼ一定の圧力方法（ほぼ
一定の圧力、高頻度）；23：14バールの圧力変動が４秒の期間で165-179バール
の範囲で起こる（小さい圧力変更、高頻度）；21：14バールの圧力変動が40秒の
期間で165-179バールの範囲で起こる（小さい圧力変更、低頻度）；及び22：97
バールの圧力スウィング又はパルスが15分の期間で172-75バールの範囲で起こる
。圧力スウィング又はパルスの大きい期間はあらゆる期間内そしておそらく容器
を抽出温度に再加熱するのに必要とされる時間について容器からパージされた多
量の液体の原因である。

【００４２】図２に示されるように、カプセルCO₂相中の滑剤濃度の予想された発生は全て
の場合に最初に時間につれて増大する。何とならば、おそらく、カプセルからの
排出よりもカプセル表面からの滑剤の抽出の速度が大きいからである。全ての場
合に、カプセル表面が約45分後にその可溶性滑剤分率について完全に軽減される
。図３はそのモデルが圧力変更の大きさだけでなく変更の頻度の両方が重要であ
ることを予想することを示す。滑剤をカプセルから除去するのに最も有効ではな
い方法は通常の方法（25：ほぼ一定の圧力）であり、一方、試験した最も有効な
方法は1.6％の高レベルと低レベルの間の密度の相対的差異に相当する、14バー
ルの圧力変更、及び変更の短い４秒の期間が使用される23であった（比較的小さ
い圧力変化、高頻度）。また、15分の期間で、66％の密度の相対的差異に相当す
る、97バールの圧力スウィングによる圧力スウィング方法は通常の方法25よりも
有効であることが見られた。変動の短い期間（４秒）と対にされた、約0.1％の
密度の相対的変化に相当する、0.7バールの圧力の最小の変化は通常の方法25よ
りも有意に高い抽出効率を生じ得る。23の条件下で、カプセルCO₂相中の滑剤の
最高濃度はわずかに12ppmであると計算され、カプセルは50分後にその抽出可能
な滑剤含量について完全にパージされると計算された。これは22について105分
、21について225分、24について285分、そして25について約800分に匹敵する。
それ故、比較的小さい圧力変動（14バール）、ひいては比較的小さい密度変動が
、大きい圧力低下の望ましくない効果を生じないで、大きい圧力低下よりも大き
い抽出効率を得ることがわかった。

【００４３】（実施例）物質移動モデル及び現在開示された方法を実証するために、幾つかの実験を行
なった。実施例１．圧力変更における圧力の一時的変化図３は保圧時間が高圧終了又は低圧終了時に使用されない場合の159-186バー
ルの範囲の圧力変更における圧力の一時的変化の典型的な例を示す。CO₂密度は0
.8270-0.8553g/mlの範囲内である。この実験では、圧力変更の77回の期間を１時
間にわたって行なって、47秒の変更の平均期間を得た。

【００４４】実施例２．ゼラチンカプセルからの滑剤の超臨界液体抽出：低圧変更対一定圧力滑剤を一定圧力で、又は圧力変更方法を使用してゼラチンカプセルから抽出し
た。カプセルを100mlのビーカーに入れ、次いで１リットルの高圧容器に挿入し
た。二酸化炭素流を容器の底から容器の上部に誘導した。６種のカプセルを夫々
の試験実験に使用した。未充填の組み立てカプセルを172バールの一定圧力で、
又は35℃の温度で162-183バールの範囲で変更される圧力でSCFで処理して滑剤を
除去した。２時間の動的抽出時間を毎分約５標準リットル(SLM)のCO₂流量ととも
に使用した。容器からの流出流量は圧力が夫々172バールよりも低いか又は高い
かに応じて5SLMよりもわずかに高いか又はわずかに低い。保圧時間を使用しなか
った。次いでカプセルにイプラトロピウムブロミド一水和物及びα-ラクトース
一水和物の混合物を含む粉末を充填した。カプセル中の粉末をわずかに振とうし
てそれらが製造される時点からそれらが患者に到達する時点までにカプセルが受
ける混転に匹敵させた。この振とうは粉末をカプセルの内表面と接触させるのに
利用できる。模擬吸入サイクル後のカプセルの夫々のバッチ中の薬物の平均保持を測定した
。表１は結果を示す。

【００４５】

【表１】組み立てられた硬質ゼラチンカプセルからの金型離型滑剤の超臨界液
体抽出 *使用した圧力における超臨界液体密度の変動のレベル

【００４６】

【数４】

【００４７】表１の結果は低圧変更を使用してSFE処理されたカプセルが未抽出カプセル又
は一定圧力でSFE処理されたカプセルよりも少ないイプラトロピウムブロミド一
水和物を保持することを明らかに示す。また、薬物保持に関する標準偏差が圧力
変更方法により抽出されたカプセルについて低いことがわかった。それ故、圧力
／密度変更方法は滑剤をカプセルから抽出するのに一定圧力方法よりも有効であ
る。実施例３．硬質ゼラチンカプセルからの高度に保持性の物質の抽出：低圧変更対一定圧力この研究では、模擬吸入サイクルで多量の薬物物質を保持することが示された
カプセルロットを使用する。これらのカプセルはそれらの内壁の金型滑剤に加え
て高度に保持性の可塑剤物質を含み、高度に可変の保持を示す。カプセルをそれ
らの組み立て状態で、即ち、カプセルキャップをカプセルボディにかみ合わせて
抽出した。既知の量のカプセルを最初に30mlの容器に注入した。次いで552バールの一定
圧力で、又は

【００４８】

【数５】

【００４９】（式中、Δρは最高密度と最低密度の間の相対的差異である）に相当する483-62
1の範囲の圧力の変更により約5SLMのCO₂流量を使用して65℃で２時間抽出した。
圧力変更の期間は約45秒であった。CO₂を容器の底を通って流して、カプセルに
直接接触させた。抽出されたカプセル及び未処理カプセルに先に記載されたイプラトロピウムブ
ロミド-ラクトース薬物粉末約5mgを充填した。次いでキャップを充填カプセルの
ボディにかみ合わせた。カプセルをわずかに振とうした後、それを開け、カプセ
ルキャップ及びボディを夫々右手及び左手の２本の指の間で開いた端部を下にし
て保持し、手のひらの上側で容器の端部を４回激しくたたいて薬物混合物を排出
することによりその内容物を排出した。次いでたたいた後の粉末の質量を測定し
た。たたく前のその質量との比較が保持された粉末の質量を与える。この試験は
カプセルが模擬吸入サイクルで示す保持のレベルの良好な指示を与えることが示
された。

【００５０】５種のカプセルを夫々の試験に使用した。表２はこの研究の結果を示す。未処
理カプセルは薬物粉末の31.3％を保持する。一定圧力でSFE処理されたカプセル
は薬物粉末の29.7％を保持する。圧力変更技術を使用してSFE処理されたカプセ
ルは薬物粉末の12.4％を保持する。これは一定圧力における抽出がカプセル内部
からカプセル外部のバルクCO₂相への抽出可能な物質の強い物質移動制限を示し
てカプセル内部からの薬物粉末保持の原因の物質の有意な量を除去するのに有効
ではないことを実証する。これらの結果はまた圧力変更技術がこのような制限を
解消し、一定圧力における通常の方法よりもカプセルからこのような物質を除去
するのに極めて有効であることを実証する。更に重要なことに、カプセル間の保
持の標準偏差は未処理カプセル又は一定圧力で抽出されたカプセルよりも圧力変
更技術を使用して抽出されたカプセルについて極めて低い。圧力変更方法は全て
のカプセルを低保持の同様の状態にする。

【００５１】

【表２】

【００５２】実施例４．組み立てられた硬質ゼラチンカプセルからの大量の可溶性物質の通常の抽出対小さい圧力変更超臨界液体抽出滑剤がカプセルから実際に抽出されることを更に実証するために、滑剤物質を
硬質ゼラチンカプセルに添加し、次いでカプセルボディをカプセルキャップにか
み合わせた。この滑剤はCO₂に部分可溶性である（抽出可能な分率は滑剤の質量
の73.3％である）。次いで前もって閉じたカプセルを長さ1.62"、内径1/4"、1.3
mlのガラスバイアルに挿入した。次いで開いたカプセルを32mlの高圧容器に仕込
み、CO₂を容器の底から上部にポンプ輸送した。カプセルを172バールの一定圧力で抽出し、又は圧力をT=35℃かつ約5SLMのCO₂ 流量で２時間にわたって165-179バールの範囲で変更した。抽出効率を抽出前の
カプセルと抽出後のカプセルの間の質量の差から計算した。表３は％Δρ=1.6％
の密度変更に相当する、14バールの小さい圧力変更が通常のSFEよりも極めて大
きい抽出効率を得るのに充分であることを示す。

【００５３】

【表３】前もって閉じた硬質ゼラチンカプセルからの大量の滑剤の超臨界液体
抽出−通常の方法対小さい圧力変更

【００５４】同量のCO₂について、小さい圧力変更技術は通常のSFEよりも４倍より多い滑剤
の抽出を可能にする。通常のSFEにより抽出された滑剤の少量は強い拡散制限を
示す。圧力／密度変更技術により抽出された極めて多量は拡散制限が解消される
ことを示す。

【００５５】実施例５．キャップされたガラスバイアル中の滑剤の超臨界液体抽出この実施例は本発明が狭い空間、例えば、バイアル、びん、ジャー、フラスコ
、シリンダー、シリンジ、ニードル、箱、管、ドラム、バッグ、バルブ、及びそ
の他の基体から物質を抽出するのに使用でき、それにより比較的大きい容積の基
体への接近が制限され、この場合、圧力変更が抽出の効率を増大することができ
たことを実証するのに利用できる。既知の量の滑剤物質を長さ1.62インチ、内径1/4"、1.3mlのキャップしたガラ
スバイアルに注入した。プラスチックキャップをその中央で500μmのニードルで
穴を開けてCO₂がバイアルを分解しないでバイアルに侵入するための制限された
チャンネルを得た。バイアル及びキャップの型に応じて、小さい穴の不在下でさ
えも、CO₂がバイアルを分解しないでバイアルの内部に侵入し得ることに注目さ
れたい。滑剤を172バールの一定圧力で抽出し、又は154-190バールの範囲で圧力
変更方法を使用して抽出した。温度は35℃であり、またCO₂流量は約5SLMであっ
た。表４Ａはバイアルからの滑剤0.3gの抽出の結果を示す。

【００５６】

【表４】表４Ａキャップしたバイアルからの滑剤の超臨界液体抽出−通常の
方法対小さい圧力変更

【００５７】表４Ａに見られるように、圧力を動的抽出期間中に一定に維持した場合、滑剤
が実験１で殆ど抽出されなかった。最高密度と最低密度の間で4.3％の密度の相
対的差異に相当する、36バール（154-190バール）内で圧力を変更した実験２で
は、ほぼ17％が抽出された。こうして、密度の小さい変化が抽出効率を検知し得
る程に増大することが観察され、変更の比較的高い頻度と対にされた密度の小さ
い変化がバイアル中のCO₂相とバルクCO₂相との間の混合に対する抵抗を解消する
のに充分であることを実証する。実験２では、76秒の圧力変更の期間（これは低圧及び高圧における1-2分の保
圧時間を含む）を試験した。このような試験実験を低圧及び高圧で保圧時間のな
い13秒の圧力変更の期間による実験３と比較した。見られるように、保圧時間を
省くことによる圧力変更の頻度の増大がわずかに高い抽出効率（20％）を生じた
。バイアル中の滑剤サンプルのサイズが抽出に影響するかを測定するために、更
に別の実験で、滑剤0.3gを夫々0.12g、0.06g、0.06g及び0.06gを含む４個のバイ
アルに分配し、本発明の小さい圧力／密度変更方法を使用して抽出した。圧力を
157-187バールの範囲で変更した。表４Ｂはこの実験の結果を示す。

【００５８】

【表５】表４Ｂキャップしたバイアルからの滑剤の超臨界液体抽出−通常の
方法対小さい圧力変更 *使用した圧力における超臨界液体密度の変動のレベル

【００５９】表４Ｂは充分な時間が許される場合にほぼ全ての抽出可能な滑剤が除去し得る
ことを示す。抽出の前に滑剤0.06gを含む３個のバイアル中の滑剤残渣はそれら
の抽出後に乾燥残渣を含み、滑剤の可溶性部分がこれらのバイアルからほぼ完全
に抽出されたことを示す。バイアル４（これは抽出の前に滑剤0.12gを含んだ）
中の残渣は抽出後に依然として粘稠であり、抽出を完結するのに更に時間が必要
とされることを示す。４個のバイアルに関する総合の抽出収率は91.3％である。

【００６０】実施例６．キャップしたガラスバイアルからの溶媒（エタノール）のSFE この実施例は本発明が狭い空間、例えば、バイアル、びん、ジャー、フラスコ
、シリンダー、シリンジ、ニードル、箱、管、ドラム、バッグ、バルブ、及びそ
の他の基体から物質を抽出するのに使用でき、それにより比較的大きい容積の基
体への接近が制限され、この場合、圧力変更が抽出の効率を増大することができ
たことを実証するのに利用できる。既知の量のエタノールを1.3mlのキャップしたバイアルに注入した。プラスチ
ックキャップをその中央で500μmのニードルで穴を開けた。次いでバイアルを30
mlのステンレス鋼容器に挿入した。172バールの一定圧力で、又は

【００６１】

【数６】

【００６２】に相当するP=186-159バールの範囲で圧力を変更することにより約2.25SLMのCO₂
流量を使用して溶媒を35℃で１時間抽出する。表５は抽出の結果を示す。結果は
圧力変更方法が溶媒を抽出するのに通常のSFEよりも約５倍有効であることを示
す。

【００６３】

【表６】表５キャップしたバイアルからのエタノールのSFE

【００６４】実施例７．キャップしたバイアル中のヒドロマトリックスからのエタノールのSF E この実施例は本発明が吸着剤粉末及び触媒の如き多孔性物質から可溶性物質を
抽出するのに使用し得ることを実証するのに利用できる。この研究では、エタノ
ールをCO₂不溶性粉末マトリックスから抽出する。ケイソウ土としても知られて
いる、ヒドロマトリックスを1.3mlに仕込んだ。次いでエタノールをヒドロマト
リックスに添加した。ヒドロマトリックスがエタノールの殆どを吸着した。次い
でその混合物をキャップした1.3mlのバイアルに装填した。キャップを500μmの
ニードルで穴を開けた。次いでバイアルを30mlのステンレス鋼容器に挿入した。
１時間にわたって103バールの一定圧力で、又は45分間にわたって

【００６５】

【数７】

【００６６】に相当するP=90-117バールの範囲で圧力を変更することにより約2.75SLMのCO₂流
量を使用して溶媒を35℃で抽出した。表６は抽出の結果を示す。短い抽出時間にもかかわらず、圧力変更方法は溶媒
を抽出するのに通常のSFE方法よりも依然として約５倍有効である。

【００６７】

【表７】表６キャップしたバイアル中のヒドロマトリックスからのエタノー
ルのSFE

【００６８】実施例８．キャップしたバイアルからのポリマー物質のSFE この実施例は圧力変更方法が狭い空間からポリマー物質を抽出するのに使用し
得ることを実証するのに利用できる。少量の200の平均分子量を有するポリエチ
レングリコール(PEG)を1mlのキャップしたバイアルにピペットで入れた。キャッ
プを500μmのニードルで穴を開けた。ポリマーのレベルはバイアルの底の約1/4"
上であった。次いで165バールの一定圧力で、又は

【００６９】

【数８】

【００７０】に相当する159-172バールの範囲で圧力変更技術を使用してポリマーを抽出した
。温度及び抽出時間は両方の実験で夫々35℃及び58分であった。表７はこの研究の結果を示す。小さい圧力及び密度変更にもかかわらず、変更
技術はキャップしたバイアルからPEG200を抽出するのに通常のSFEより実質的に
有効である。抽出効率は通常のSFEのそれよりもほぼ７倍高い。圧力を迅速に変
更することができることは通常のSFEと較べた場合に非常に高い抽出効率を可能
にすることが明らかである。

【００７１】

【表８】表７キャップしたバイアルからのPEG200のSFE

【００７２】実施例９．カプセル保全性に関する温度の大きい低下の効果７個の綿バッグ中に保持された約100,000の硬質ゼラチンカプセルを80リット
ルの円筒形ステンレス鋼容器に連続して仕込んだ。その目的は圧力を172-103バ
ールの範囲で変更してカプセルを超臨界CO₂で抽出することであった。予熱したC
O₂を容器の上部を通って容器にポンプ輸送した。CO₂を容器の底から周期的にパ
ージすることにより圧力低下を行なった。圧力の不適切な制御及び圧力低下後に
容器を有効に再加熱することができないことは圧力を103バールより下に低下さ
せ、膨張バルブ付近で容器の底の温度を凍結範囲付近に実質的に低下させた。CO ₂ の膨張が行なわれるバルブの位置付近の、容器の底にある大部分のカプセルが
粉砕され、又はそれ以外に損傷された。三つの下部のバッグに入れられたカプセ
ルのほぼ61％が損傷された。四つの上部バッグ中のカプセルのわずかに17％が損
傷された。こうして、温度を容器の一つの位置で制御できないことは熱感受性カ
プセルへの過度の損傷を生じることが見られた。本発明が好ましい実施態様に関して記載されたが、当業者は種々の変化及び／
又は変更が特許請求の範囲により特定された本発明の精神又は範囲から逸脱しな
いでなし得ることを容易に理解するであろう。

【図面の簡単な説明】

【図１】通常の超臨界液体抽出装置の略図である。

【図２】種々の圧力変動様式に関する経時のカプセル中の滑剤含量の数学的に予想され
た発生のグラフである。

【図３】 159-186バールの圧力範囲の圧力変更実験における圧力の一時的変化のグラフ
である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者セイムセイドアメリカ合衆国コネチカット州 06776 ニューミルフォードネイチャービューレーン５Ｆターム(参考） 4D056 AB01 AB11 AC24 BA16 CA05 CA21 CA25 CA39 DA01 DA02 4G066 GA40 4G069 AA08 BB01C BD02C BD04C FA08 FB14 FB80 FC04 FC06 FC07

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】基体からの物質の抽出方法であって、 a) 基体を前記物質が実質的に可溶性であるが、前記基体が可溶性ではない超
臨界液体に暴露する工程、及び b) このような圧力レベルにおける前記超臨界液体の密度の最高レベルと最低
レベルの相対差が約30％以下であるように前記超臨界液体の圧力を二つ以上の圧
力レベルの間で繰り返して変更する工程を含むことを特徴とする抽出方法。
【請求項２】前記方法を近臨界条件又は超臨界条件で行なう請求の範囲第
１項記載の方法。
【請求項３】前記方法を液体の臨界温度（単位：ケルビン度）の約0.8倍
〜約２倍の範囲の温度で行なう請求の範囲第１項記載の方法。
【請求項４】前記の二つ以上の圧力レベルの最高圧力レベルが超臨界液体
の臨界圧力の約0.5倍〜約30倍の範囲内である請求の範囲第１項記載の方法。
【請求項５】前記の二つ以上の圧力レベルの最高圧力レベルが超臨界液体
の臨界圧力の約１倍〜約10倍の範囲内である請求の範囲第１項記載の方法。
【請求項６】前記方法を液体の臨界温度（単位：ケルビン度）の約１倍〜
約1.1倍の範囲の温度で行なう請求の範囲第１項記載の方法。
【請求項７】前記超臨界液体を前記の二つ以上の圧力レベルの最高圧力レ
ベル及び最低圧力レベルで到達される密度レベルの間の相対差が約５％以下であ
るような条件で維持する請求の範囲第１項記載の方法。
【請求項８】前記圧力変更を多くの回数にわたって繰り返す請求の範囲第
１項記載の方法。
【請求項９】前記圧力変更を少なくとも５回繰り返す請求の範囲第１項記
載の方法。
【請求項１０】前記圧力変更を少なくとも20回繰り返す請求の範囲第１項
記載の方法。
【請求項１１】前記圧力変更を少なくとも50回繰り返す請求の範囲第１項
記載の方法。
【請求項１２】物質の50％以上が前記基体から除去されるまで前記圧力変
更を繰り返す請求の範囲第１項記載の方法。
【請求項１３】物質の75％以上が前記基体から除去されるまで前記圧力変
更を繰り返す請求の範囲第１項記載の方法。
【請求項１４】超臨界液体が二酸化炭素であり、又は二酸化塩素を含む請
求の範囲第１項記載の方法。
【請求項１５】前記基体が圧力、温度又は密度の大きな変化に感受性であ
る請求の範囲第１項記載の方法。
【請求項１６】基体中に見られる一つ以上のキャビティからの超臨界液体
可溶性物質の抽出方法であって、 a) 基体を前記物質が可溶性であり、前記基体が可溶性ではない超臨界液体に
暴露する工程、及び b) 前記超臨界液体の圧力を二つ以上の圧力レベルの間で繰り返して変更する
工程を含むことを特徴とする抽出方法。
【請求項１７】前記基体がバイアル、びん、ジャー、フラスコ、シリンダ
ー、カプセル、シリンジ、ニードル、箱、管、ドラム、又はバッグからなる群か
ら選ばれた容器を形成する請求の範囲第１６項記載の方法。
【請求項１８】前記基体が粉末、吸着剤及び吸収剤からなる群から選ばれ
た多孔性構造を形成する請求の範囲第１６項記載の方法。
【請求項１９】前記基体中の一つ以上のキャビティが閉じられ、又は殆ど
閉じられている請求の範囲第１６項記載の方法。
【請求項２０】前記の二つ以上の圧力レベルにおける前記超臨界液体の密
度の最高レベル及び最低レベルの間の相対差が30％以下である請求の範囲第１６
項記載の方法。
【請求項２１】前記の二つ以上の圧力レベルにおける前記超臨界液体の密
度の最高レベル及び最低レベルの間の相対差が５％以下である請求の範囲第１６
項記載の方法。
【請求項２２】超臨界液体が二酸化炭素を含む請求の範囲第１６項記載の
方法。
【請求項２３】前記方法を液体の臨界温度（単位：ケルビン度）の約0.8
倍〜約２倍の範囲の温度で行なう請求の範囲第１６項記載の方法。
【請求項２４】前記の二つ以上の圧力レベルの最高圧力レベルが超臨界液
体の臨界圧力の約0.5倍〜約30倍の範囲内である請求の範囲第１６項記載の方法
。
【請求項２５】前記の二つ以上の圧力レベルの最高圧力レベルが超臨界液
体の臨界圧力の約１倍〜約10倍の範囲内である請求の範囲第１６項記載の方法。
【請求項２６】超臨界液体を前記の二つ以上の圧力レベルの最高圧力レベ
ル及び最低圧力レベルで到達される密度レベルの間の相対差が約５％以下である
ような条件で維持する請求の範囲第１６項記載の方法。
【請求項２７】乾燥粉末製剤を貯蔵するのに使用されるゼラチン、セルロ
ース、変性細胞質(cellular)澱粉、変性澱粉、又はプラスチックのカプセルであ
って、そのカプセルはその表面に超臨界液体抽出性物質を有するカプセルの処理
方法であって、 a) カプセルを前記超臨界液体抽出性物質が実質的に抽出可能であるが、前記
カプセルが抽出可能ではない超臨界液体に暴露する工程、及び b) 密度の最高レベル及び最低レベルの間の相対差が約30％以下であるように
前記超臨界液体の圧力を二つ以上の圧力レベルの間で繰り返して変更する工程を含むことを特徴とする処理方法。
【請求項２８】前記超臨界液体抽出性物質がカプセル金型滑剤である請求
の範囲第２７項記載の方法。
【請求項２９】前記超臨界液体抽出性物質がカプセル可塑剤である請求の
範囲第２７項記載の方法。
【請求項３０】前記カプセルがカプセルボディ及びカプセルキャップを含
み、前記カプセルキャップが前記カプセルボディにすり寄ってフィットするよう
な寸法にされ、その結果、前記カプセルキャップが前記カプセルボディの上に組
み立てられる場合に、前記カプセルキャップ及びカプセルボディの表面が密閉ボ
イドを形成する請求の範囲第２７項記載の方法。
【請求項３１】前記カプセルを組み立てられた状態で前記超臨界液体に暴
露する請求の範囲第３０項記載の方法。
【請求項３２】前記カプセルの前記の閉じ込められたボイドが医薬物質又
は栄養物質を含む請求の範囲第３０項記載の方法。
【請求項３３】前記医薬物質がイプラトロピウムブロミドを含む請求の範
囲第３２項記載の方法。
【請求項３４】前記カプセルを分解状態で前記超臨界液体に暴露する請求
の範囲第３０項記載の方法。
【請求項３５】請求の範囲第２７項記載の方法により処理されたカプセル
。
【請求項３６】触媒反応速度を増進し、又は触媒の活性（その触媒活性は
前記触媒により触媒作用された反応の副生物により低下し得る）を維持する方法
であって、前記方法が a) 触媒を超臨界液体（前記副生物が抽出可能であるが、前記触媒が抽出可能
ではない）に暴露する工程、及び b) このような圧力レベルにおける前記超臨界液体の密度の最高レベル及び最
低レベルの間の相対差が約30％以下であるように二つ以上の圧力レベルの間で前
記超臨界液体の圧力を繰り返して変更する工程を含むことを特徴とする上記方法。
【請求項３７】前記方法を近臨界条件又は超臨界条件で行なう請求の範囲
第３６項記載の方法。
【請求項３８】前記方法を液体の臨界温度（単位：ケルビン度）の約0.8
倍〜約２倍の範囲の温度で行なう請求の範囲第３６項記載の方法。
【請求項３９】前記の二つ以上の圧力レベルの最高圧力レベルが超臨界液
体の臨界圧力の約0.5倍〜約30倍の範囲内である請求の範囲第３６項記載の方法
。
【請求項４０】前記の二つ以上の圧力レベルの最高圧力レベルが超臨界液
体の臨界圧力の約１倍〜約10倍の範囲内である請求の範囲第３６項記載の方法。
【請求項４１】前記方法を液体の臨界温度（単位：ケルビン度）の約１倍
〜約1.1倍の範囲の温度で行なう請求の範囲第３６項記載の方法。
【請求項４２】前記超臨界液体を前記の二つ以上の圧力レベルの最高圧力
レベル及び最低圧力レベルで到達される密度レベルの間の相対差が約５％以下で
あるような条件で維持する請求の範囲第３６項記載の方法。
【請求項４３】前記圧力変更を少なくとも５回繰り返す請求の範囲第３６
項記載の方法。