CZ300371B6 - Zpusob extrakce - Google Patents
Zpusob extrakce Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300371B6 CZ300371B6 CZ20022972A CZ20022972A CZ300371B6 CZ 300371 B6 CZ300371 B6 CZ 300371B6 CZ 20022972 A CZ20022972 A CZ 20022972A CZ 20022972 A CZ20022972 A CZ 20022972A CZ 300371 B6 CZ300371 B6 CZ 300371B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pressure
- supercritical fluid
- capsule
- extraction
- substrate
- Prior art date
Links
- 238000000605 extraction Methods 0.000 title claims abstract description 101
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 141
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 112
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 109
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 80
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 41
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims abstract description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 23
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 54
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 50
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 34
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 18
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 6
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 5
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims description 5
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 claims description 2
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 claims 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 claims 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 claims 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims 1
- 238000000194 supercritical-fluid extraction Methods 0.000 description 39
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 23
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 230000008859 change Effects 0.000 description 15
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 14
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 8
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 8
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 5
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 5
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 238000004939 coking Methods 0.000 description 4
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004965 Hartree-Fock calculation Methods 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229910018503 SF6 Inorganic materials 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940116108 lactase Drugs 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 235000020030 perry Nutrition 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000032963 Capsule physical issue Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001354 calcination Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 238000005234 chemical deposition Methods 0.000 description 1
- 238000003889 chemical engineering Methods 0.000 description 1
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229960002630 ipratropium bromide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 239000010687 lubricating oil Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000003303 reheating Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 239000011949 solid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical group ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D11/00—Solvent extraction
- B01D11/02—Solvent extraction of solids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4883—Capsule finishing, e.g. dyeing, aromatising, polishing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D11/00—Solvent extraction
- B01D11/02—Solvent extraction of solids
- B01D11/0203—Solvent extraction of solids with a supercritical fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
- A61J3/07—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2209/00—Ancillary equipment
- A61M2209/02—Equipment for testing the apparatus
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02C—CAPTURE, STORAGE, SEQUESTRATION OR DISPOSAL OF GREENHOUSE GASES [GHG]
- Y02C20/00—Capture or disposal of greenhouse gases
- Y02C20/40—Capture or disposal of greenhouse gases of CO2
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Abstract
Odstranování rozpustného materiálu z ohranicených prostoru uvnitr substrátu se provádí extrakcí superkritickými kapalinami, jejichž tlak se moduluje mezi horní a dolní mezí v relativne úzkém rozmezí tlaku a hustoty kapaliny tak, že rozdíl nejvyšší a nejnižší hustoty superkritické kapaliny není vetší než 30 %. Zpusob je urcen pro zpracování kapslí, ampulí, stríkacek, jehel a podobných substrátu, obsahujících materiál extrahovatelný superkritickou kapalinou, a dále pro extrahování vedlejších produktu reakce z katalyzátoru.
Description
Způsob extrakce
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu zlepšení rychlosti přenosu hmoty do superkritických kapalin. Vynález se týká zvláště způsobu odstraňování rozpustných směsí z materiálů. Vynález může nalézt použití při odstraňování zbytků z výroby jako jsou mazadla z forem pro výrobu tobolek, při extrakci požadovaného materiálu, zbytkových rozpouštědel a kontaminant z chemických a farmaceutických nádob a preparátů, a při zlepšování přenosu produktů reakce a vedlejších produktů z pórů katalyzátoru do objemové fáze a tím udržování aktivity katalyzátoru a zlepšování reakčních rychlostí.
Dosavadní stav techniky
Extrakční postupy se používají pro přenos rozpuštěných látek zpěvné nebo kapalné fáze do plynné, kapalné nebo superkritické fáze. V průmyslu se nejvíce používá extrakce rozpouštědly. Je však známo, že extrakce rozpouštědly má řadu nevýhod včetně rizik pro životní prostředí a zdravotních rizik spojených s mnoha rozpouštědly, zbytkové kontaminace zpracovávaných materiálů samotným rozpouštědlem a vysokých nákladů, které souvisejí s běžnými schématy extrakce - destilace.
Stále populárnější jsou extrakční postupy využívající superkritických kapalin (SCF) namísto organických rozpouštědel. Kapalina, jejíž teplota i tlak jsou současně vyšší než kritická teplota a kritický tlak kapaliny, se nazývá superkritická. Překvapivá rozpustnost pevných látek v super25 kritických kapalinách byla poprvé pozorována kolem roku 1800 (Hannay a Hogarth, Proč. Roy. Soc., Londýn A29, 324 (1879). Skutečná rozpustnost netěkavých rozpuštěných látek v superkritických kapalinách může být až 106krát vyšší, než by odpovídalo výpočtu za předpokladu chování ideálního plynu při stejné teplotě a tlaku.
Nejběžnější superkritická kapalina, oxid uhličitý (CO2, Tc = 304,1 K, Pc = 7,38 MPa) je za laboratorních podmínek plyn. V superkritickém stavu jde v podstatě o stlačenou kapalinu s vysokou hustotou již při mírné teplotě. Je relativně neškodný, laciný a za většiny pracovních podmínek nereaktivní. Jiné superkritické kapaliny mohou mít vyšší Tc a Pc a nemusí být neškodné. Na rozdíl od kapalin může být hustota, rozpouštěcí schopnost nebo selektivita superkritických kapalin snadno měněna relativně malými změnami tlaku nebo přídavkem malých množství organického rozpouštědla. Změna hustoty CO2 (s tlakem při teplotě 35 °C zjištěná použitím stavové rovnice odvozené speciálně pro CO2) se nezvyšuje se stoupajícím tlakem lineárně. Malé změny tlaku mohou způsobit velké změny hustoty, jestliže se pracuje v blízkosti kritického bodu, například při tlaku 8,3 MPa, kde je vysoká stlačitelnost CO2. Relativně velké změny tlaku mohou vést k relativně malým změnám hustoty, jestliže se pracuje při vysokých tlacích, např. 70 MPa, kdy je stlačitelnost nízká.
Pro svou plynnou povahu je superkritická kapalina charakterizována také vyšší difúzi vitou a nižším mezipovrchovým tlakem než kapaliny, a má schopnost volně pronikat matricí jako jsou páry v katalyzátoru, aniž by docházelo ke změně fáze. Superkritická kapalina jako je CO2 může být také z extraktoru odvětrána, přičemž nezanechá žádný zbytek a není zapotřebí sušení.
Na superkritické kapaliny mohou být při teplotách a tlacích běžně používaných v průmyslu převedeny kromě CO2 četné plyny, včetně bez omezení uhlovodíků (např. methan, ethan, propan, so butan, pentan, hexan, ethylen a propylen), halogenovaných uhlovodíků a anorganických sloučenin (např. amoniak, oxid uhličitý, fluorid sírový, chlorovodík, sirovodík, oxid dusný a oxid siřičitý). Superkritické kapaliny se používají pro extrakci četných sloučenin včetně alifatických a aromatických uhlovodíků, organických esterů anorganických kyselin, organosilikonů a organokovových sloučenin.
- 1 CZ 300371 B6
Superkritické kapaliny nalezly použití zvláště při čištění. Patent US 5 267 455, který se zařazuje, odkazem, diskutuje radu dalších odkazů, které popisují použití superkritických kapalin pro odstraňování materiálů tak různorodých, jako jsou zbytky oleje a chloridu uhličitého z kovů, až po odstraňování nečistot z látek. Superkritické kapaliny se také používají jako extrakční činidla pro odasfaltování mazacích olejů, pro získání jedlých olejů a pro odstraňování kofeinu z kávy (Zosel, patent US 3 806 619).
Uvádí se, že superkritické kapaliny jsou použitelné v jiných extrakčních úkonech včetně opětnéio ho rozpuštění adsorbovaného materiálu (patent US 4 061 566), vytváření porézních polymerů, odstraňování zbytkových rozpouštědel z výrobků připravených lisováním, jako jsou tablety (patent US 5 287 632), a čištění a frakcionace monomerů různých polymerů. Možnou nevýhodou superkritických kapalin jako je CO2 je to, že mají obecně omezenou rozpouštěcí schopnost pro mnoho polárních a vysokomo leku lám íeh sloučenin. Proto se často používají pro čištění materiálů is nebo selektivní extrakci.
Superkritické kapaliny se používají také pro krystalizaci (viz např. patenty US 5 360 478 a US 5 389 263) stejně jako pro mikronizaci rozpuštěných látek v organických roztocích (viz např. patent US 5 833 891). Rozpuštěné látky mohou být také mikronizovány rychlou expanzí roztoku v superkritické kapalině na tlak, kdy již není rozpuštěná látka rozpustná.
Superkritické kapaliny mohou být také použity jako reakční prostředí včetně použití pro chemické ukládání reakčního produktu na substrátech (například patent US 4 970 093), oxidace organických látek ve vodě (Modell, patent US 4 338 199) a udržování aktivity katalyzátorů (patenty US
4 721 826 a US 5 725 756). Například Tiltsher a další (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 20: 892,
1981) uvádějí, že lze obnovit aktivitu porézního katalyzátoru zvýšením tlaku nebo teploty na úroveň, kdy se uložené sloučeniny v superkritické reakční směsi znovu rozpustí. Vcelku však reaktivace a deaktivace katalyzátorů použitím superkritických kapalin ještě čeká na širší přijetí v průmyslu, pravděpodobně buď v důsledku nízké aktivity katalyzátorů ve srovnání s altemativ30 nimi používanými průmyslovými procesy, nebo proto, že aktivita katalyzátoru není udržována na dostatečně vysoké úrovni po dostatečně dlouhou dobu. Autoři vynálezu přepokládají, že jsou stále ještě přítomna difuzní omezení reakčních činidel, produktů a látek deaktivuj ících katalyzátor, čímž je použití těchto technologií omezováno.
Široká diskuse týkající se mnoha použití, při kterých se využívalo superkritických kapalin, se uvádí v textu Supercritical Fluid Extraction autorů Mark McHugh a Val Krukonis (ButterworthHeinmann 1994).
když se superkritické kapaliny proti organickým rozpouštědlům nabízejí mnoho výhod, několik badatelů poukázalo na nevýhody spojené s běžnými postupy superkritické fluidní extrakce (SFE). Problém spojený se superkritickými kapalinami je nízká rychlost přenosu hmoty rozpuštěné látky v omezeném prostoru do objemové superkritické fáze. Rychlost extrakce rozpuštěné látky závisí na rychlosti rozpouštění rozpuštěné látky, její rozpustnosti a rychlosti přenosu hmoty do objemové fáze rozpouštědla. Ačkoli se superkritické kapaliny vyznačují vyšší difuzivitou než kapali45 ny, stále ještě mají omezenou schopnost rychle přenášet extrahovaný materiál z ohraničených prostorů do objemové superkritické fáze. Nedostatek důkladného míchání mezi kapalinou v objemové fázi a kapalinou v omezeném prostoru omezuje přenos hmoty v podstatě na rychlost difúze rozpouštěné látky nebo látek. Za normálních okolností mohou být rychlosti rozpouštění a přenosu hmoty zvýšeny důkladným mícháním mezi objemovou fázi a fází rozpuštěné látky pomocí míchadla; zvýšení přenosu hmoty je však omezeno, jestliže je rozpuštěná látka přítomna v ohraničených prostorech jako jsou mikropóry, mezipovrchové prostory, těsně uzavřené nádobky nebo uzavřené nádobky, kde se vyskytuje pouze malá intenzita míchání. V těchto případech je často omezujícím krokem rychlost mezifázového přenosu hmoty mezi kapalinou v ohraničených prostorech a kapalinou v objemové fázi.
-2CZ 300371 B6
Při řadě použití ve farmaceutickém, chemickém i v jiných odvětvích průmyslu dochází k problémům v souvislosti s pomalým mícháním mezi kapalinou nebo kapalnou směsí v ohraničeném pevném prostoru a kapalinou nebo kapalnou směsí v objemové fázi. Tyto problémy mohou být tak vážné, že mohou omezit účinnost procesu, podstatně zvýšit náklady na zpracování nebo vyžadují použití alternativních procesů méně výhodných z hlediska životního prostředí, aby bylo možno těmto omezením předejít.
Konkrétním problémem identifikovaným v oboru farmacie je přítomnost rozpustných nečistot v léčivých látkách a formulacích pro podávání. Například zbytková množství organických rozpouštědel a mazadel používaných při formulaci se často nalézají v porézních matricích. Tato rozpouštědla mohou snižovat rychlost rozpouštění zaplněním mikrokanálků a znepřístupněním účinné látky žaludečním tekutinám.
Rozpustné nečistoty se také mohou nacházet v samotné účinné látce. Podobně je známo, že tvrdé želatinové kapsle používané pro uchovávání farmaceutických prášků, které mají být podávány pacientovi inhalací po propíchnutí kapsle, často poskytují nerovnoměrné uvolňování farmaceutického prášku. Nedávno bylo zjištěno, že nestejnoměrné uvolňování je způsobeno mazacími a/nebo plastifikačními prostředky, které se ukládají na vnitřních površích kapslí při výrobě kapsle (mazadla se používají pro umožnění sejmutí zformovaného obalu kapsle z formovacího hrotu, speciální plastifikátory se někdy používají pro zvýšení pružnosti kapsle). Někteří autoři navrhovali, aby se kapsle, které se běžně dodávají jako sestavené jednotky, otevíraly a vystavily působení rozpouštědla, které rozpustí mazadlo a zabrání tak nalepení léčiva na vnitřek kapsle (viz patent US 5 641 510). Tato technologie však může mít řadu nevýhod, např. požadavek, aby byly dvě poloviny obalu při extrakci a sušení odděleny, možnou kontaminaci zbytkovým organickým rozpouštědlem a potřebu sušení obalu kapsle po zpracovaní rozpouštědlem. Způsoby extrakce umožňující odstranění mazadla používaného na formy ze sestavených kapslí jak jsou dodávány výrobcem, jsou výhodnější než způsoby, při kterých je nutné kapsle před extrakcí rozložit. Přenos hmoty mazadla z vnitřního prostoru kapslí do objemové fáze rozpouštědla úzkým prostorem mezi víčkem a tělem kapsle je však při použití běžných extrakčních metod omezen.
Neschopnost extrahovat požadovaný materiál, zbytková rozpouštědla nebo jiné rozpustné nečistoty z ohraničených prostorů pevné látky může také způsobovat vážné problémy v jiných oblastech chemie.
V oboru chemie je dobře známo, že při pokračujících katalytických reakcích dochází k úbytku katalytické aktivity. Úbytek aktivity je obecně spojen s: (1) snížením počtu aktivních míst na vnitřním nebo vnějším povrchu katalyzátoru primárně v důsledku otravy katalyzátoru sloučeninami převáděnými přes katalyzátor do reakčního systému; (2) stárnutím způsobeným strukturními změnami katalyticky účinného povrchu (například sintrováním, rekrystalizací apod.); (3) ukládáním obtížně těkavých látek na vnější nebo vnitřní povrch katalyzátoru (tzv. koksování, „coking“) způsobeným buď převáděním do reakčního systému, nebo nežádoucími paralelními reakcemi nebo sekundárními reakcemi v prostředí katalyzátoru. Primární metody používané pro reaktivaci katalyzátorů jsou kale i nace a extrakce rozpouštědly. Obě tyto metody mají však nevýhodné vlastnosti; například kalcinace způsobuje deaktivaci katalyzátoru stárnutím, zatímco extrakce rozpouštědly zavádí do reakčního systému cizí látky. Koksování kyselých katalyzátorů je zvláště problematické (ukládání látek je typicky způsobeno vedlejšími reakcemi, které zahrnují zvláště kyselinami katalyzovanou polymeraci a cyklizaci olefinů, která poskytuje vícejademé sloučeniny s vyšší molekulovou hmotností, u kterých dochází k rozsáhlé dehydrogenaci, aromatizaci a další polymeraci). Proto by byly žádoucí způsoby účinného a kontinuálního odstraňování koksujících látek z pórů katalyzátorů.
Interdisciplinární problém je problém kontaminace, ke které dochází ve spárách objektů s porézními povrchy, úzkými mezerami, nebo které bobtnají. Odstraňování kontaminace ze štěrbin je obtížné, protože kontaminující látka je chráněna před působením vnějších čisticích prostředků (jako je rozpouštědlo, vakuum atd.) samotnou štěrbinou.
-3CZ 300371 B6
Patent US 5 514 220 autorů Wetmore a další uvádí, že čištění porézních materiálů a materiálů, u kterých se vyskytují úzké mezery mezi přiléhajícími součástkami, jako jsou gyroskopy, akcelerometry, teplotní spínače, těsnění ventilů pro použití v jaderném průmyslu, elektromechanické soustavy, polymemí nádoby, čočky speciálních kamer, součásti laserové optiky a porézní keramika, může být zlepšeno zvýšením nebo přechodným zvýšením tlaku superkritické kapaliny na úroveň o alespoň 10,3 MPa vyšší než je počáteční tlak superkritické kapaliny. Velké tlakové pulsy používané autory Wetmore a další vedou k relativnímu rozdílu mezi nejvyšší a nejnižší hustotou %Λρ= Ea»· *ioo kapaliny v rozmezí 45 až 72%, Toto rozmezí je typické pro kapaliny používané v jiných procesech využívajících tlakových pulsů nebo alternativně kolísání tlaku. Tyto velké změny tlaku a hustoty kapaliny jsou navrženy tak, aby vytlačily velký podíl rozpuštěné látky v roztoku z pevného materiálu do objemové fáze při každé periodě pulsu tlaku. Pro dokončení extrakčního procesu týkajícího se kontaminujících látek je proto obecně zapotřebí několika takových pulsů; tyto velké poklesy tlaku však mohou být doprovázeny velkými poklesy teploty, zvláště při použití kapalin jako je CO2, který má relativně vysoký Joule-Thompsonův koeficient. Na rozdíl od procesů jako je běžná adsorpee s využitím kolísání tlaku (pressure swing adsorption, patent US 4 594 983), při kterých se využívá nesuperkritických plynů s nízkou hustotou, kde periodické a relativně velké poklesy tlaku a hustoty mohou být uskutečněny v relativně krátkém časovém období, nemohou být tyto poklesy snadno dosaženy u superkritických kapalin. Z důvodů relativně mnohem vyšší hustoty superkritických kapalin bude normálně vytlačení velké části kapaliny zextrakční nádoby vyžadovat delší čas. Navíc bude velké ochlazení a jiné problémy při zpracování v důsledku vyššího Joule-Thompsonova koeficientu u takových kapalin jako CO2 omezovat schopnost současného rychlého poklesu tlaku a rychlého opětovného zahřátí nádoby na teplotu zpracování.
Další použití čištění tlakovými pulsy s použitím superkritických kapalin je při výrobě polyethylenu, kde se rychlé velké poklesy tlaku používají pro vy těsnění polyethylenu uloženého na teplosměnných površích reaktoru (McHugh a Krukonis, 1994, str. 191). Relativně velkého kolísání tlaku se podobně používá pro znovurozpuštění adsorbovaných látek v superkritických kapalinách patent US 5 599 381) a pro extrakci minerálů a uhlovodíků z trhlin v podpovrchových usazeninách patenty US 4 163 580 a US 4 059 308).
Mezinárodní patentová přihláška WO 99/18939, na které je založena předvýznaková část nároku 1, uvádí, že nežádoucí materiály, zvláště mazadlo forem na kapsle, mohou být také odstraňovány z vnitřní dutiny omezené vnitřními povrchy želatinových kapslí čištěním tlakovými pulsy superkritických kapalin i v případě, kdy jsou části obalu kapsle spojeny za vytvoření jedné úplné kapsle. V této patentové přihlášce se popisují způsoby zpracování kapslí používaných pro uchovávání farmaceutických prostředků (označujících prostředky obsahující alespoň jednu účinnou látku a popřípadě farmaceuticky přijatelný nosič nebo pomocnou látku) v kapslích. Kapsle se mohou vyrábět z nejrůznějších materiálů včetně želatiny, celulonu a modifikované celulózy, škrobu a modifikovaných škrobů a plastických hmot. Léčivo se dodává pomocí inhalačních zařízení suchého prášku, která propíchnou kapsle, aby mohl pacient léčivo vdechnout. Super45 kritická kapalina jako je CO2 má zvláštní afinitu k lipidovému materiálu jako jsou mazadla používaná pro uvolňování kapsle z formy, a proto je zvláště vhodná pro toto použití, CO2 také nemění barvu, vzhled nebo fyzikální vlastnosti kapslí. Popisuje se snížení množství mazadla v kapsli za snížení retence léčivého produktu v kapsli a zlepšení reprodukovatelnosti inhalovaného množství léčiva.
Rozdíl mezi nejvyšší a nejnižší hustotou je přibližně 10 %.
-4CZ 300371 B6
I když velké změny tlaku/hustoty zlepšují extrakci, bylo zjištěno, že tyto změny vedou k problémům při zpracování. Velké kolísání tlaku/hustoty často vede k velkému ochlazování superkritické kapaliny a extrakční nádoby. Problém v souvislosti s chlazením může být zvláště závažný v případě velkých nádob a zvláště při použití kapalin jako je CO2, které mají relativně vysoké Joule-Thompsonovy koeficienty. Chlazení může nepříznivě ovlivňovat endotermní reakce, může docházet k nestejnoměrnému rozložení teploty uvnitř nádoby a může docházet ke kondenzaci nebo nežádoucímu srážení extrahovaného materiálu. Velké změny tlaku mohou také indukovat významné změny v hustotě kapaliny, rozpouštěcí schopnosti, teplotě a rychlostech reakce (reakční rychlosti se mohou snížit buď v důsledku ochlazení, nebo změny v hustotě superkritické kapaliny). Opakované chlazení a zahřívání v kombinaci s opakovanými velkými poklesy tlaku může vést k poruše tlakové nádoby. Protože velké kolísání tlaku/hustoty dále typicky vyžaduje dlouhou dobu, může také dojít k deaktivaci katalyzátoru. Navíc, jestliže se používá velkých poklesů tlaku, nedochází k extrakci konstantně při tlaku, při kterém je vysoká rozpouštěcí schopnost, čímž dochází ke snížení účinnosti extrakce.
Například adiabatický pokles teploty pro CO2 může být odhadnut s použitím zveřejněných údajů Joule-Thompsonova koeficientu
f _ λ
Ptaigh Plow kde H je entalpie, T je teplota a P je tlak, uvedených v Perryho příručce (Perry a Green, Perry s Chemical Engineering Handbook, 6. vydání, str. 3 až 109, 1984). Bylo zjištěno, že při teplotě 50 °C vede pokles tlaku z 10,1 MPa na úroveň vedoucí ke změně hustoty %Δρ =
Phigh *100 zThigh % k poklesu teploty 18,3 °C. V tomto případě je potenciální pokles teploty relativně značný a nemusí být možné rychle znovu ohřát vysokotlakou nádobu zpět na teplotu převažující těsně před zahájením poklesu tlaku. Opakování takového kolísání tlaku jako při procesech tlakových pulsů a kolísání tlaku může případně způsobit pokles teploty pod kritickou teplotu a může dojít k vytvoření kapalné formy CO2.
Stěny vysokotlakých nádob jsou obecně silné a vyrobené z nerezové oceli. Protože nerezová ocel má nízkou tepelnou vodivost, často se nádoby nezahřívají zvnějšku, ale kapaliny se obvykle předehřívají na teplotu zpracování před vstupem do nádoby. Je proto Často obtížné předejít velkému poklesu teploty, a velká část nádoby v blízkosti výstupu nebo expanzního ventilu může být příliš chladná. Ovlivněny mohou být zvláště materiály citlivé na velké změny teploty a/nebo tlaku. Velké kolísání tlaku/hustoty také vedlo podle pozorování k poškození, degradaci nebo kolapsu materiálů citlivých na opakované velké změny teploty, tlaku nebo hustoty kapaliny. I v případě, kdy nejsou materiály citlivé na velké kolísání tlaku a/nebo teploty, vytváří tyto změny oblasti nestejnoměmosti teploty v nádobě, které mohou vést k nerovnoměrnosti rozpouštěcí schopnosti kapaliny. Zpracovaný materiál tedy nemusí být stejnoměrně zbaven rozpustného materiálu a účinnost extrakce nebude rovnoměrná. Materiál obsahující kapalné látky jako je voda nebo jiné polární látky, které v ochlazené oblasti zamrzají, by mohl také blokovat přístup k rozpustnému materiálu.
I v nepřítomnosti poklesu teploty může mít negativní účinky velká změna hustoty. Například při teplotě 40 °C poklesne rozpustnost kyseliny benzoové z přibližně 0,45 na 0,009 %, při poklesu hustoty CO2 o 60 %, z 0,75 na 0,3 g/ml (McHugh a Krukonis, str. 369). Tento velký pokles rozpustnosti může způsobit vysrážení rozpuštěné látky.
Použití velkého kolísání tlaku a hustoty pro udržení katalytické aktivity není možné, protože velké změny hustoty kapaliny jako prostředku odstraňování koksujících sloučenin by nemohly
-5CZ 300371 B6 probíhat dostatečně rychle, aby umožnily rychle odstranit materiál vedlejšího produktu z matrice katalyzátoru před jeho transformací na nežádoucí nerozpustný materiál. Tyto změny by také mohly indukovat velkou, nežádoucí variabilitu v rychlostech a selektivitách reakcí.
Výše uvedené příklady ukazují, že kolísání tlaku a tlakové pulsy, které byly původně vyvinuty pro použití na jiných než superkritických kapalinách, nejsou obecně vhodné pro aplikace využívající kapaliny jako je CO2, který je vhodnou možnou superkritickou kapalinou. Aplikace podle dosavadního stavu techniky využívající jiné než superkritické kapaliny jako je adsorpce kolísáním tlaku, nemohly používat technologie modulace tlaku s relativně malými změnami tlaku a hustoty, protože tyto aplikace vyžadovaly pro svou účinnost poměrně velké změny tlaku a hustoty.
Proto je zapotřebí vyvinout způsob, který zlepší mezifázový přenos hmoty mezi kapalinami v ohraničených prostorech a superkritickými kapalinami v objemové fázi, aby byla umožněna účinná extrakce kontaminujících látek přítomných v těchto ohraničených prostorách bez omezení dosavadního stavu techniky. Taková extrakce by s výhodou měla probíhat s relativně malou změnou hustoty superkritické kapaliny; malým ochlazením nádoby; nevýznamnou změnou reakčních rychlostí; malým nebo vůbec žádným vysrážením extraktu, reakčních činidel nebo produktů; nevýznamným narušením, kola psem nebo degradací citlivého materiálu; a minimálním nebo žádným vlivem na tlakovou nádobu, ve které se extrakce provádí. Proces by měl s výhodou pracovat kontinuálně v blízkosti nej vyššího tlaku, při kterém mohou rozpouštěcí schopnost superkritické kapaliny a koncentrace rozpuštěné látky v superkritické kapalině nabývat maximálních hodnot.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje způsob podle nároku 1, při kterém může být materiál uvnitř ohraničeného prostoru zcela novým a původním způsobem solubilizován a účinně převáděn do objemové fáze kapaliny použitím superkritických kapalin jako rozpouštědel. Při způsobu se používá opakované modulace tlaku/hustoty superkritické kapaliny mezi horní mezí a dolní mezí v relativně úzkém rozmezí hustoty kapaliny, ve spojení s vhodnou frekvencí modulace, pro odstraňování materiálů. Předkládaný způsob umožňuje dosáhnout zvýšených rychlostí extrakce a zlepšeného řízení rychlosti odstraňování materiálů do extrakční kapaliny bez omezení dosavadního stavu techniky. Překvapivě bylo zjištěno, že předkládaný způsob může být více než 7 x účinnější než běžná superkritická extrakce při extrakci materiálu jako jsou rozpouštědla nebo polymery z ohraničených prostorů jako jsou uzavřené lahvičky, které dosud nebylo možno běžnými způsoby extrahovat. Ještě překvapivější je, že tento způsob je účinný při extrakci materiálu v relativně vysokých množstvích, a může být proto také použit při aplikacích, které zahrnují nejen extrakci kontaminujících látek jako při procesech čištění, ale také extrakci větších množství rozpustného materiálu. To je ukázáno novou aplikací superkritických kapalin na extrakci větších množství materiálu z takových substrátů jako jsou nádoby jako lahve, bubny a stříkačky, které jsou značně odolné proti extrakci superkritickými kapalinami při konstantním tlaku, a v minulosti nemohly být extrahovány použitím technik extrakce jako je pulsování tlaku a kolísání tlaku. Podle předkládaného vynálezu se takový materiál s výhodou extrahuje použitím relativně malé modulace tlaku a hustoty kapaliny. Tato jedinečná použití navíc k použitím pro zlepšení katalytické reakce otevírají široké cesty pro širší používání superkritických kapalin.
Účinnost modulace tlaku s relativně malou velikostí při zvyšování přenosu hmoty nebyla dosud ukázána částečně proto, že nebylo zřejmé, že relativně malé ale opakované změny v hustotě kapaliny mohou mít výhodné účinky na přenos hmoty. Experimentální a modelové studie autorů vynálezu nyní překvapivě ukázaly, že modulace tlaku může být ještě účinnější než tlakové pulsy a extrakce kolísáním tlaku při odstraňování rozpustného materiálu z matric, aniž by docházelo k četným omezením souvisejícím s postupy podle dosavadního stavu techniky. Navíc, zatímco se v dosavadním stavu techniky neuvádělo, že by mohly mít procesy využívající tlakových pulsů a
-6CZ 300371 B6 kolísání tlaku použitelnost při zvyšování rychlostí katalytických reakcí a kontinuálním udržování aktivity katalyzátoru, předkládaný vynález je pro takové aplikace zvláště vhodný.
Aniž by si autoři přáli být vázáni jakoukoli teorií, předpokládá se, že zvýšení a zlepšení poskyto5 váná způsobem podle předkládaného vynálezu jsou důsledkem zlepšeného konvekčního toku extrahovaného materiálu z matrice při každém snížení tlaku, a zlepšeného konvekčního toku superkritické kapaliny obsahující menší množství rozpuštěného materiálu při každém zvýšení tlaku. Tento opakovaný konvekční tok může způsobit míchání a turbulenci v superkritické kapalině v ohraničené matrici a tím zvýšit rychlost extrakce materiálu ze substrátu. Vysokofrekvenční modulace mohou také pravděpodobně způsobit podporu mísících účinků uvnitř ohraničené matrice a tím také zvýšit účinnost extrakce. Proto se předpokládá, že je možné podstatně ovlivnit rychlost extrakce sloučenin rozpuštěných ve fázi superkritické kapaliny přítomné uvnitř ohraničené matrice uskutečněním konvekčního toku dovnitř matrice a ven z matrice spíše než spolehnutím se výlučně na většinou pomalý difuzní tok jako prostředek přenosu rozpuštěné látky ze superkritické kapaliny v matrici do objemové fáze superkritické kapaliny.
Bylo zjištěno, že použitím relativně malých modulací tlaku s relativně vysokými frekvencemi v korelaci s relativně malými změnami hustoty kapaliny, kde fyzikální vlastnosti kapaliny a nádoby nejsou v průběhu fáze modulace tlaku téměř ovlivněny, je možno dosáhnout podstatného konvekčního toku. Při použití výhody stlačí telnosti a difúzi vity jako u plynné fáze a rozpouštěcí schopnosti superkritických kapalin jako u kapalné fáze poskytuje předkládaný vynález prostředek k přenosu objemové fáze superkritické kapaliny do ohraničených prostorů s použitím relativně malého zvýšení tlaku a k přenosu malé části obsahu ohraničených prostorů do objemové fáze s použitím relativně malého snížení tlaku. Opakovaná modulace tlaku poskytne prostředek pro opakované míšení obsahu objemové fáze chudé na rozpuštěnou látku a fáze přítomné s ohraničeném prostoru bohaté na rozpuštěnou látku, čímž dojde ke zvýšení účinnosti extrakce.
Bylo zjištěno, že použití relativně malých modulací tlaku/hustoty s relativně vyšší frekvencí umožní větší pružnost při zpracování a může poskytnout vysoké účinnosti extrakce, aniž by docházelo k větší části problémů souvisejících s velkým kolísáním tlaku. Vysoká extrakční účinnost může být dosažena řízením velikosti a frekvence relativně malých změn tlaku/hustoty. Použitím podle předkládaného vynálezu je možné dosáhnout stejné nebo ještě lepší účinnosti extrakce, než je možné s velkými pulsy tlaku. Předkládaný vynález může být také aplikován na reakční systémy obsahující porézní katalyzátory. Při použití na reakční systémy je možné předejít řadě problémů souvisejících s koksováním katalyzátorů a zhoršenou rychlostí reakce.
Velikost modulace hustoty kapaliny určuje velikost kolísání rozpouštěcí schopnosti kapaliny a fyzikálních vlastností, reakčních rychlostí a adiabatických ochlazovacích efektů. Na rozdíl od dosavadního stavu techniky nevykazují hustota a fyzikální vlastnosti pracovní kapaliny v průbě40 hu modulace tlaku podstatnější změny. Hnací síla přenosu hmoty v předkládaném vynálezu je relativně malá změna hustoty. Na rozdíl od použití tlakových pulsů nebo tlakového čištění je vždy změna hustoty kapaliny udržována na relativně malé hodnotě a množství kapaliny odstraněné z matrice je proto v jakémkoli období modulace tlaku relativně malé. Protože změny hustoty jsou v porovnání s dosavadním stavem techniky relativně malé, mohou být uskutečňo45 vány s relativně vyšší frekvencí a vždy v blízkosti nejvyšší hustoty, kdy je rozpouštěcí schopnost nejvyšší. Schopnost řídit a zvyšovat frekvenci modulace hustoty může poskytnout ještě vyšší účinnost při extrakci rozpustného materiálu z nerozpustné matrice, než bylo možné při procesech využívajících kolísání tlaku a tlakových pulsů.
Bylo zjištěno, že modulace tlaku, které poskytnou relativní změny v hustotě kapaliny mezi nejvyšší hustotou a nejnižší hustotou nepřevyšující přibližně 5 %, mohou být dostatečné pro dosažení značného zlepšení účinnosti extrakce v porovnání s konvenční superkritickou fluidní extrakcí při v podstatě konstantním tlaku. Zjistilo se například, že při teplotě 50 °C vede pokles tlaku z 10,1 MPa na úrovně vedoucí k relativnímu rozdílu hustoty 5 % k adiabatickému poklesu teploty pouze 0,9 °C. Pokles teploty při použití změny hustoty 60 % je i pro srovnání 18,3 °C.
-7CZ 300371 B6
Podle předkládaného vynálezu se tedy moduluje tlak, aniž by docházelo k velkým poklesům nebo kolísáním teploty a s tím souvisejícím nevýhodám.
Předkládaný vynález poskytuje pružnost při řízení frekvence modulace, extrakčního času stejně jako extrakční účinnosti bez výraznějšího ovlivnění vlastností kapaliny. Předkládaný vynález nevyvolává velké změny teploty při snížení tlaku, a proto nezpůsobí poškození materiálu citlivého na teplotu.
Jedno provedení předkládaného vynálezu se týká praktického způsobu odstraňování materiálu z vnitřních částí uzavřených nebo téměř uzavřených matric, jako jsou tvrdé želatinové kapsle, ampule, lahvičky, stříkačky a bubny. Za běžných podmínek procesu je účinnost extrakce z takových matric často omezena pomalou difúzí extrahovaného materiálu ohraničenými kanálky nebo páry matrice. V tomto provedení předkládaného vynálezu se využívá superkritických kapalin, ve výhodném provedení CO2, novým způsobem pro zlepšení transportu extrahovaného materiálu z vnitřních prostorů takových matric do objemové superkritické fáze. Výhodou použití netoxických superkritických kapalin jako je CO2 namísto organických rozpouštědel jsou příznivé vlastnosti z hlediska životního prostředí. Superkritické kapaliny jako je CO2 dále poskytují vysokou stlačítelnost a difuzivitu v širokém rozmezí tlaků, které umožní snadnou penetraci do malých mezer a kanálků bez změny fáze. Také izolace extrahovaného materiálu zCO2 může být uskutečněna pouhou expanzí do nízkotlakého plynného stavu a umožněním kondenzace nebo vy srážení extrahovaného materiálu.
V jednom provedení vynálezu se popisuje způsob extrakce materiálů ze substrátu, který zahrnuje následující kroky: (a) substrát se vystaví superkritické kapalině, ve které je uvedený materiál v podstatě rozpustný, ale uvedený substrát rozpustný není; (b) opakovaně se moduluje tlak uvedené superkritické kapaliny mezi dvěma nebo více mezemi tlaku, přičemž relativní rozdíl mezi nejvyšší a nejnižší mezí hustoty při modulaci je ne více než 30 %. Modulace se s výhodou opakuje alespoň pětkrát, výhodněji více než dvacetkrát a ještě výhodněji více než padesátkrát.
V dalším provedení předkládaného vynálezu se poskytuje způsob extrakce materiálů ze substrátu jako je porézní materiál, mikrotrubičky, ampulky, stříkačky, lahvičky a bubny, který zahrnuje následující kroky: (a) substrát se vystaví superkritické kapalině, ve které je uvedený materiál v podstatě rozpustný, ale uvedený substrát rozpustný není; (b) opakovaně se moduluje tlak uvedené superkritické kapaliny mezi dvěma nebo více mezemi tlaku, přičemž relativní rozdíl mezi nejvyšší a nejnižší mezí hustoty při modulaci je ne více než 5 %. Modulace se s výhodou opakuje alespoň pětkrát, výhodněji více než dvacetkrát a ještě výhodněji více než padesátkrát.
V ještě dalším provedení předkládaného vynálezu se poskytuje způsob zpracování kapslí z tvrdé želatiny, celulózy nebo plastu používaných pro uchovávání suchého práškového farmaceutického prostředku, kde kapsle má na vnitřním povrchu materiál rozpustný v superkritické kapalině, který zahrnuje následující kroky: (a) substrát se vystaví superkritické kapalině, ve které je uvedený materiál v podstatě rozpustný, ale uvedený substrát rozpustný není; (b) opakovaně se moduluje tlak uvedené superkritické kapaliny mezi dvěma nebo více mezemi tlaku, přičemž relativní rozdíl mezi nejvyšší a nejnižší mezí hustoty při modulaci je ne více než 5 %.
Modulace se s výhodou opakuje alespoň pětkrát, výhodněji více než dvacetkrát a ještě výhodněji více než padesátkrát.
Ještě další provedení předkládaného vynálezu zahrnuje způsob udržování aktivity katalyzátorů, jejichž aktivita může být snížena transformačními produkty vedlejších produktů reakce katalyzované katalyzátorem rozpustnými v superkritické kapalině, který zahrnuje následující kroky: (a) katalyzátor se vystaví superkritické kapalině, ve které je uvedený produkt rozpustný v superkritické kapalině a vedlejší produkty jsou rozpustné v superkritické kapalině, v podstatě rozpustné, ale uvedený substrát rozpustný není; (b) opakovaně se moduluje tlak uvedené
-8 CZ 300371 B6 superkritické kapaliny mezi dvěma nebo více mezemi tlaku, přičemž relativní rozdíl mezi nejvyšší a nejnižší mezí hustoty při modulaci je ne více než 5 %.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. I je schéma běžného zařízení pro superkritickou fluidní extrakci.
Obr. 2 je graf matematicky vypočtené závislosti obsahu mazadla v kapsli na čase pro různé io způsoby kolísání tlaku.
Obr. 3 je graf časové závislosti změn tlaku v experimentu s modulací tlaku v rozmezí tlaků 15,9 až 18,6 MPa.
Podrobný popis vynálezu
Předkládaný vynález předchází mnoha problémům souvisejícím se způsobem extrakce podle dosavadního stavu techniky a dosavadními schématy udržování aktivity katalyzátorů. Předklá20 daný vynález poskytuje řízení rychlostí extrakce, iychlostí reakce atd. prostřednictvím vhodné volby modulace tlaku a rychlosti změny tlaku. Účinnost extrakce může být ve srovnání s běžnou superkritickou fluidní extrakcí více než sedminásobná.
Bylo zjištěno, že velikost modulace tlaku/hustoty, stejně jako rychlost změny tlaku/hustoty, mohou být použity pro řízení množství kapaliny převedené do objemové fáze a množství objemové fáze superkritické kapaliny převedené do fáze matrice. Doba zdržení v bodech vysokého a/nebo nízkého tlaku/hustoty může být v případě potřeby použita pro poskytnutí potřebného času pro přenos extrahovatelného materiálu do a z kapalné fáze obsažené v matrici. Rychlosti extrakce nebo reakce mohou být řízeny volbou vhodné velikosti, frekvence a doby zdržení pro tyto modulace.
Způsob podle předkládaného vynálezu zvyšuje přenos požadovaných produktů reakce z pórů katalyzátoru a náhradu objemovou superkritickou reakční fází při obnovení tlaku. Tento proces posunuje reakci ve směru, který poskytuje žádoucí produkty, a může zlepšit selektivitu reakce.
Proto může být tento proces s výhodou použit bez ohledu na to, zda katalytické reakce produkují deaktivuj íeí materiál nebo ne.
Jedno provedení předkládaného vynálezu dále umožňuje přenos látek do matric a z matric, které nejsou normálně účinně přístupné kapalině, čímž se zvyšuje využití superkritické fluidní extrakce a reakcí v superkritických kapalinách o aplikace, které dosud nebyly s použitím superkritických kapalin možné. Tato provedení ještě zvyšují využitelnost superkritických kapalin, a proto zvyšují možnost jejich potenciálního použití v řadě aplikací jako je extrakce rozpustného materiálu z kapslí, lahviček, stříkaček, uzavřených nádobek atd.
Při popisovaném způsobu podle předkládaného vynálezu se extrakce s výhodou provádí v rozmezí teplot od přibližně 1,0 do přibližně 1,1 T c a tlaku v rozmezí až do 10 Pc. V případě extrakce CO2 jsou výhodné podmínky od přibližně 31 do 80 °C a od 7,4 do 70,0 MPa. Tyto způsoby se mohou provádět buď isotermicky nebo neisotermicky. Typicky by se při nejnižším tlaku nemělo dosáhnout hustoty superkritické kapaliny, která je o více než 5 % nižší než je hustota kapaliny při nejvyšší hodnotě tlaku.
Počet modulací tlaku/hustoty použitý v popisovaných procesech obecně závisí na konkrétním použití. Vyžadují se minimálně dvě modulace tlaku/hustoty. Způsob řízení tlaku/hustoty může být ruční nebo automatický. Výhodný způsob řízení tlaku je automatické zapínán í/vypínání.
Profil tlaku se může buď podobat sínusoidní vlně, čtvercové vlně, nebo může mít jiný profil.
-9CZ 300371 B6
Amplituda a frekvence modulace tlaku/hustoty nemusí být v průběhu procesu konstantní. Frekvence zvyšování a snižování tlaku v průběhu cyklu popisovaných způsobů rovněž závisí na použití. V průběhu procesu se mohou měnit doba zdržení na vyšším a nižším tlaku/hustotě.
Při popisovaném způsobu může být použita jakákoli vhodná superkritická kapalina, včetně bez omezení oxidu dusného, fluoridu sírového, trifl uormethanu, tetrafluormethanu, ethanu, ethylenu, propanu, propanolu, isopropanolu, propylenu, butanu, butanolu, isobutanu, isobutenu, hexanu, cyklohexanu, benzenu, toluenu, xylenu, amoniaku, vody ajejich směsí. Výhodnou superkritickou kapalinou je CO2. Pod pojmem „superkritická kapalina“ (SCF) se míní látka nebo směs látek nad svými hodnotami kritické teploty a kritického tlaku. Termín „superkritická kapalina“ se zde také používá pro označení kapaliny, která je použitelná za podmínek blízkých kritickému stavu nebo superkritickému stavu.
Složení reakční směsi superkritické kapaliny bude záviset na specifických reakčních činidlech, produktech a meziproduktech. Do jakékoli superkritické kapaliny mohou být přidány modifíkátoiy na bázi organických rozpouštědel pro ovlivnění vlastností rozpouštědla, včetně bez omezení látek ze skupiny ethanol, methanol, aceton, propanol, isopropanol, dichlormethan, ethylacetát, dimethylsulfoxid a jejich směsí. Organické modifíkátory se s výhodou používají při relativně nízkých koncentracích (0 až 20 %). Podobně mohou být k superkritickým kapalinám přidávány v různých poměrech lehké plyny jako je N2, O2, He, vzduch, H2, CH4 ajejich směsi pro dosažení změny extrakčních nebo transportních vlastností. Způsoby zjišťování těchto parametrů jsou známé odborníkům s obvyklou zkušeností v oboru.
Vynález se týká širokého spektra možných použití jak ve farmacii, tak i v obecném chemickém průmyslu.
Ve farmaceutickém a chemickém průmyslu může být vynález používán pro řadu aplikací, včetně extrakce:
(1) mazadel používaných na formy na kapsle z tvrdých želatinových kapslí (popisovaná metoda např. prokazatelně snižuje retenci léčiva a reprodukovatelnost retence léčiva), stejně jako jiných materiálů z uzavřených tvrdých želatinových kapslí (včetně rozpouštědel a jiných rozpustných materiálů);
(2) materiálů z otevřených, uzavřených nebo téměř uzavřených lahviček ve farmacii (například nádobek spojených s vnějším okolím relativně úzkými kanálky; rozpouštědla mohou být extrahována z lahviček obsahujících lék ve formě roztoku, přičemž zůstane prášek léčiva - to může být zvláště přitažlivé v případě, kdy nemohou být do lahvičky odměřována mikromnožství léčiva v pevném stavu). Použití způsobu podle předkládaného vynálezu je také zvláště vhodné pro léčiva s vysokou účinností, která nemohou být účinně formulována do tablet nebo jiných lékových forem pro svou malou hmotnost v léčivé formulaci. Malá množství léčiva mohou být odměřena ve formě roztoku do zásobníků a rozpouštědlo může být potom extrahováno použitím popsaného procesu za poskytnutí zbytku v podstatě čistého pevného nebo kapalného léčiva;
(3) rozpustných materiálů jako jsou organické látky z porézní matrice (odstranění může například zanechat léčivo s nízkou biologickou dostupností ve formě jemné disperze v porézní matrici a tím zvýšit rychlost jeho rozpouštění);
(4) farmaceutických nebo chemických látek z přírodních a syntetických produktů, které nemohou být normálně účinně extrahovány superkrítickými kapalinami běžnou superkritickou fluidní extrakcí;
(5) materiálů z otevřených, uzavřených nebo téměř uzavřených bubnů, lahviček, stříkaček a jiných nádobek (extrahovatelný materiál z těchto nádob může zahrnovat kontaminující látky, rozpouštědla ajiné rizikové látky jako jsou radioaktivní látky a kaly).
- 10CZ 300371 B6
Předkládaný vynález se ukázal jako účinný při extrakci materiálu v relativně velkých množstvích a může být proto využit při aplikacích, které zahrnují nejen extrakci kontaminujících látek jako je čištění, ale také extrakci větších množství rozpustného materiálu. To je ukázáno novým použitím superkritických kapalin pro extrakci většího množství materiálu ze substrátů jako jsou nádobky, lahvičky, bubny a stříkačky, které většinou nebylo možno extrahovat superkritickými kapalinami při konstantním tlaku, a na které nebylo dosud možno použít jiné způsoby extrakce jako jsou tlakové pulsy a kolísání tlaku. Podle předkládaného vynálezu se takový materiál s výhodou extrahuje použitím relativně malých modulací tlaku a hustoty kapaliny. Může být použit pro extrakci rozpouštědla z vnitřního povrchu nádobky, čímž zůstane na vnitřním povrchu žádoucí povlak nebo zbytek. Přidáním materiálu do superkritické kapaliny může být tento způsob také použit pro přidávání žádoucích látek k obsahu nádobky. Jestliže nádobka nemá průtočný kanál, kterým může superkritická kapalina komunikovat s obsahem nádobky, a jestliže nemá být nádobka při vystavení superkritické kapalině rozbita, může být do nádobky vyvrtána jedna nebo více malých otvorů, aby měla superkritická kapalina přístup k obsahu bez poškození nádobky. Toto provedení vynálezu je zvláště vhodné pro extrakci z velkých nádob; a (6) rozpustných látek z materiálu ve formě trubiček, zvláště s mikroskopickými otvory.
Všechna tato použití by mohla mít značný přínos pro jakost a ekonomiku výrobku.
Popisovaný způsob může být také použit pro extrakci materiálu použitého pro umožnění balení nebo jiných operací při výrobě, kde samotný tento materiál není v hotovém výrobku žádoucí.
Zvláště vhodným použitím předkládaného vynálezu je snížení koksování (coking) katalyzátoru. Periodickým a častým odstraňováním malých podílů obsahu pórů v katalyzátoru (včetně malých nanopórů, které normálně z větší části přispívají k aktivitě katalyzátoru) z kapalné fáze obsažené v katalyzátoru do objemové kapalné fáze může být udržována koncentrace prekurzorú koksování v katalyzátoru na dostatečně nízké úrovni, takže se zabrání deaktivaci katalyzátoru. Alternativně může být popisovaný způsob použit pro převedení jedné nebo více reakčních složek do pórů katalyzátoru v průběhu stoupání tlaku a tím pro zvýšení rychlostí reakce. Toto alternativní provedení může být použito například při alkylačních postupech, při kterých se jako katalyzátoru používá kapalných kyselin jako je kyselina sírová a kyselina fluorovodíková (použití pevného katalyzátoru při tomto postupu poskytne prostředek pro udržení konstantní katalytické aktivity a tím se nemusí používat jako katalyzátory kyseliny znečišťující prostředí.
Na obr. 1 je ukázána běžná jednotka superkritické fluidní extrakce označená obecně jako 16 Jednotka superkritické fluidní extrakce 16 může být charakterizována třemi hlavními částmi: částí 17 plnění, částí J_8 extrakce a částí 19 izolace extraktu a měření průtoku. Při typickém provozu se známé množství materiálu 1_L, který má být extrahován, vloží do extrakční nádoby 9. Extrakční nádoba 9 se potom vloží do isotermické pece 10. Kapalný CO2 ze zásobního válce 1 se potom čerpá sifonovou trubicí 2 ze zásobního válce 1 konstantní rychlostí čerpadlem 3 (což je s výhodou vzduchem poháněné čerpadlo nebo odměřovací čerpadlo opatřené chlazenou hlavicí), a odpoj ovacím ventilem 4. Odpojovači ventil 12 efluentu je na počátku v uzavřeném stavu, dokud tlak v extrakční nádobě 9 nedosáhne požadovaného extrakční ho tlaku. Do plynu vstupujícího do extrakční nádoby 9 může být přidáno aditivum ze zásobníku 5 na aditivum čerpadlem 6 aditiva a ventilem 7 aditiva. Při dosažení požadovaného tlaku se otevře odpojovači ventil 12 efluentu a dojde k průtoku vyhřívaným odměřovacím ventilem 13 a průtokoměrem nebo součtovým měřidlem 15. Tlak se potom buď udržuje na této konstantní hodnotě, nebo se přivede ke kontinuální oscilaci mezi dvěma hodnotami tlaku s relativně konstantní frekvencí modulace tlaku. Při použití podle předkládaného vynálezu může být tlak/hustota modulován mezi hodnotami pouhou změnou vstupního tlaku vzduchu do čerpadla 3 při udržování přibližně konstantního průtoku efluentu CO2. Modulace tlaku se může dosáhnout jinými způsoby, včetně (1) opakovaným snižováním průtoku čerpadla 3 při udržování relativně konstantního průtoku efluentu, dokud nedosáhne tlak dolní hodnoty, a potom zvyšováním průtoku čerpadla 3 pro dosažení vzestupu
-11 CZ 300371 B6 tlaku; a (2) opakovaným uzavíráním odpojovacího ventilu 12 efluentu pro dosažení zvýšení tlaku a potom jeho otevřením pro dosažení průtoku efluentu, který je vyšší než průtok čerpadlem 3.
Po expanzi přes vyhřívaný odměřovací ventil j_3 je CO2 odvětrán při tlaku blízkém atmosfé5 rickému tlaku. Extrakt může být oddělen v nádobě 14, například použitím kondenzačního zařízení složeného z lahvičky ponořené v ledu nebo suchém ledu (cold trap). Na konci extrakce se tlak typicky ponechá pomalu snižovat na hodnotu atmosférického tlaku. Zbytek v nádobě L4 se potom zváží a v případě potřeby připraví pro analýzu. Jak by bylo odborníkovi v oboru zřejmé, jsou možné různé variace popisovaného experimentálního postupu, včetně možnosti udržování io konstantního tlaku po určitou dobu před snížením tlaku, například s použitím doby zdržení. CO2 může být odvětrán na vyšší tlak než atmosférický tlak a může být alternativně recyklován do procesu.
Jednotky superkritické fluidní extrakce jsou komerčně dostupné u řady firem, včetně firmy ISCO, lne. (Lincoln, NE) a Applied Separations (Allentown, PA).
Na obr. 2 je ukázán graf vytvořený na základě modelu přenosu hmoty, který znázorňuje předpokládanou závislost koncentrace mazadla z běžných sestavených želatinových kapslí umístěných v superkritickém CO2, na čase. Bylo studováno pět případů, kde 5: proces při téměř konstantním tlaku, kdy dochází k pomalým a malým změnám tlaku v okolí 17,24 MPa (běžná superkritická fluidní extrakce); 4: proces při téměř konstantním tlaku, kde probíhá kolísání o velikosti 0,07 MPa v rozmezí tlaků 17,20 až 17,27 MPa s periodou 4 sekundy (téměř konstantní tlak, vysoká frekvence); 3: změny tlaku 1,4 MPa probíhají v rozmezí tlaků 16,5 až 17,9 MPa s periodou 4 sekund (malá modulace tlaku, vysoká frekvence); 1: změny tlaku 1,4 MPa probíhají v rozmezí tlaků 16,5 až 17,9 MPa s periodou 40 sekund (malá modulace tlaku, nízká frekvence) a
2: změna tlaku nebo puls o velikosti 9,7 MPa probíhá v rozmezí tlaků 17,2 až 7,5 MPa s periodou minut. Dlouhá perioda kolísání tlaku nebo pulsu odpovídá za větší množství kapaliny vytlačené z nádobky v průběhu kterékoli periody a pravděpodobně za čas nezbytný pro nové zahřátí nádoby na extrakční teplotu.
Jak je ukázáno na obr. 2, předpovězený vývoj koncentrace mazadla ve fázi CO2 kapsle na počátku s časem ve všech případech stoupá, pravděpodobně v důsledku vyšší rychlosti extrakce mazadla z povrchu kapsle, než je odtok z kapsle. Ve všech případech je povrch kapsle zcela zbaven rozpustné frakce mazadla po přibližně 45 min.
Obr. 2 ukazuje, že podle modelu jsou důležité jak velikost modulace tlaku, tak i frekvence modulace. Nejméně účinný proces odstraňování mazadla z kapslí je běžný způsob (příklad 5 - téměř konstantní tlak), zatímco nej účinnější testovaný způsob byl způsob 3, kdy se použilo modulace tlaku 1,4 MPa odpovídající relativnímu rozdílu hustoty mezi horní mezí a dolní mezí hustoty
1,6 % a krátké periody modulace 4 sekundy (relativně malá změna tlaku, vysoká frekvence).
Rovněž způsob využívající kolísání tlaku s velikostí kolísání 9,7 MPa, což odpovídá relativnímu rozdílu hustoty 66%, s použitím periody 15 min, byl účinnější než běžný způsob 5. Minimální změny tlaku 0,07 MPa odpovídající relativním změnám hustoty přibližně 0,1 %, spolu s krátkou periodou kolísání (4 sekundy) mohou tedy poskytnout významně vyšší účinnost extrakce než běžný způsob 25. Za podmínek způsobu 3 je maximální koncentrace mazadla ve fázi CO2 v kapsli podle výpočtu pouze 12 ppm (1,2x10-3 %), a kapsle byla podle výpočtu úplně zbavena extrahovaného mazadla po 50 minutách. To je možno porovnat se 105 minutami pro způsob 2, 225 minutami pro způsob 1, 285 minutami pro způsob 4 a přibližně 800 minutami pro způsob 5. Bylo tedy zjištěno, že relativně malé kolísání tlaku (1,4 MPa) a tedy relativně malé kolísání hustoty umožní větší účinnost extrakce než větší poklesy tlaku, přičemž nedochází k nežádoucím účinkům spojeným s velkým poklesem tlaku.
Aby bylo možno ověřit model přenosu hmoty a způsob podle předkládaného vynálezu, bylo provedeno několik experimentů.
- 12CZ 300371 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Změny tlaku v závislosti na čase při modulaci tlaku
Obr. 3 ukazuje typický příklad změny tlaku v závislosti na čase při modulaci tlaku v rozmezí 15,9 až 18,6 MPa, kdy se při maximu, popřípadě minimu tlaku nepoužívá doby zdržení. Hustota CO2 je v tomto rozmezí tlaku 0,8270 až 0,8553 g/ml. Při tomto experimentu bylo během jedné hodiny uskutečněno 77 period modulace tlaku za získání průměrné periody modulace 47 sekund.
Příklad 2
Superkritícká fluidní extrakce mazadla z že lat i nových kapslí: malá modulace tlaku ve srovnání s konstantním tlakem
Z že lati nových kapslí bylo extrahováno mazadlo buď při konstantním tlaku/nebo s použitím procesu s modulací tlaku. Kapsle byly vloženy do kádinky 100 ml a potom vloženy do vysokotlaké nádoby o objemu 1 litr. Průtok oxidu uhličitého byl směrován od dna nádoby směrem k vrchní části nádoby. Pro každé opakování testu bylo použito 6 kapslí. Nenaplněné sestavené kapsle byly zpracovány pro odstranění mazadla superkritickou kapalinou buď při konstantním tlaku
17,2 MPa, nebo s použitím modulace tlaku v rozmezí 16,2 až 18,3 MPa při teplotě 35 °C. Bylo použito dvouhodinové dynamické extrakce CO2 s průtokem 5 1/min za standardních podmínek. Průtok efluentu z nádoby je mírně vyšší nebo mírně nižší než 5 1/min za standardních podmínek v závislosti na tom, zda je tlak vyšší nebo nižší než 17,2 MPa. Nebyla používána doba zdržení. Kapsle byly potom naplněny práškem obsahujícím směs monohydrátu ipratropiumbromidu a monohydrátu a-laktázy. Prášek v kapsli byl lehce protřepán pro napodobení pohybu kapslí od doby jejich výroby až do doby, kdy se dostanou k pacientovi. Třepání slouží pro přivedení prášku do styku s vnitřním povrchem kapslí. Byla určována střední hodnota retence léčiva na každé šarži kapslí po simulovaných ínhalačních cyklech.
Výsledky jsou ukázány v tabulce 1.
Tabulka 1
Superkritícká fluidní extrakce mazadla používaného pro uvolňování z formy, u sestavených tvrdých želatinových kapslí
| Průběh testu | Zpracováni | ΔΡ (%)* | Retence léčiva v kapsli po simulované inhalaci (pg) | Standardní odchylka (pg) |
| 1 | žádné | není | 5.0 | 0.8 |
| 2 | konstantní tlak | 0 | 4,4 | 1.2 |
| 3 | modulace tlaku | 2.2 | 4,0 | 0.6 |
*Velikost kolísání hustoty superkritické kapaliny při použitých tlacích %Δρ
Phigh Plow < Phigh ) *100 =
Pl83 Pl62 V Pl83 y *100
- 13CZ 300371 B6
Výsledky v tabulce 1 jasně ukazují, že kapsle zpracované superkritickou fluidní extrakcí s použitím technologie malé modulace tlaku zachytí menší množství monohy drátu ipratropiumbromidu než neextrahované kapsle i kapsle zpracované superkritickou fluidní extrakcí při konstantním tlaku. U kapslí extrahovaných postupem modulace tlaku byla také zjištěna nižší standardní odchylka retence léčiva. Proces modulace tlaku/hustoty je tedy účinnější při extrakci mazadla z kapslí než proces s konstantním tlakem.
Příklad 3
Extrakce materiálu s vysokou retencí z tvrdých želatinových kapslí: malá modulace tlaku ve srovnání s konstantním tlakem
Při této studii bylo ukázáno, že šarže kapslí zachytí velká množství materiálu léčiva, jestliže se použije simulovaných inhalačních cyklů. Tyto kapsle obsahují na vnitřních stěnách plastifikační materiál s vysokou retenční schopností navíc k mazadlu použitému na formy a vykazují vysoce variabilní retenci. Kapsle byly extrahovány v sestaveném stavu, tj. s víčkem kapsle nasazeným na tělo kapsle.
Známé množství kapslí bylo nejprve nasypáno do nádoby o objemu 30 ml. Kapsle byly potom extrahovány dvě hodiny při 65 °C s použitím průtoku CO2 přibližně 5 1/min při standardních podmínkách, buď při konstantním tlaku 55,2 MPa, nebo s modulací tlaku v rozmezí 48,3 až
62,1 MPa, což odpovídá %Δρ =
P621 ~P433 < P«21 *100 = 5,1% kde Δρ je relativní rozdíl mezi nejvyšší a nej nižší hustotou. Perioda modulace tlaku byla přibližně 45 sekund. CO2 protékal skrz dno nádobky a přímo přicházel do styku s kapslemi.
Extrahované a nezpracované kapsle byly naplněny přibližně 5 mg výše popsaného prášku léčiva ipratropiumbromid-laktáza. Potom bylo na naplněnou kapsli nasazeno víčko. Po mírném zatřepání kapsle byla kapsle otevřena a obsah byl vysypán držením víčka a těla kapsle otevřenými stranami dolů mezi dvěma prsty pravé ruky, popřípadě levé ruky, a důkladným oklepáním o okraj nádobky čtyřikrát horní stranou dlaní ruky pro vysypání léčivé směsi. Potom byla zjištěna hmotnost prášku po vyklepání. Porovnání s hmotností před vyklepáním poskytne hmotnost zachyceného prášku. Bylo ukázáno, že tento test poskytne dobrou indikaci míry retence, které by kapsle dosahovaly při cyklech simulované inhalace.
Při každém testu se používá pět kapslí. Tabulka 2 ukazuje výsledky této studie. Neošetřené kapsle zachytí 31,3 % práškového léčiva. Kapsle zpracované superkritickou fluidní extrakcí při konstantním tlaku zachytí 29,7 % prášku léčiva. Kapsle zpracované superkritickou fluidní extrakcí s použitím modulace tlaku zachytí 12,4% prášku léčiva. To ukazuje, že extrakce při konstantním tlaku není účinná při odstraňování případného významnějšího množství materiálu odpovídajícího za retenci prášku léčiva z vnitřního prostoru kapslí a silná omezení přenosu hmoty extrahovaného materiálu z vnitřního prostoru kapslí do objemové fáze CO2 mimo kapsle. Tyto výsledky také ukazují, že technologie modulace tlaku předchází těmto omezením a je při odstraňování takového materiálu z kapslí mnohem účinnější než běžný způsob při konstantním tlaku. Ještě důležitější je, že standardní odchylka retence mezi jednotlivými kapslemi je u kapslí extrahovaných způsobem s modulací tlaku mnohem nižší než u nezpracovaných kapslí nebo kapslí extrahovaných při konstantním tlaku. Způsob modulace tlaku převádí všechny kapsle do podobného stavu s nízkou retencí.
-14CZ 300371 B6
Tabulka 2
Retence prášku léčiva v nezpracovaných kapslích, kapslích zpracovaných běžnou technologií superkritické fluidní extrakce za konstantního tlaku a kapslích zpracovaných superkritickou fluidní extrakcí s modulací tlaku
| Nezpracované kapele | ||||||||
| kapsle 1 | kapsle 2 | kapsle 3 | kapsle 4 | kapsle 5 | ||||
| Hmotnost práškové směsi V naplněné kapsli (9) | 0,0049 | 0,0048 | 0,0051 | 0,0054 | 0,0050 | |||
| Hmotnost práškové směsi ve vyprázdněné kapsli (g) | 0,0017 | 0,0023 | 0,0012 | 0,0011 | 0,0015 | |||
| Rozdíl hmotnosti (9) | 0,0032 | 0,0025 | 0,0039 | 0,0043 | 0,0035 | |||
| % odstraněné práškové směsi | 65,3 | 52,1 | 76,5 | 79,6 | 70,0 | Střední hodnota | Standardní odchylka | Rozmez! |
| % zachycené práškové směsi | 34,7 | 47,9 | 23,5 | 20,4 | 30,0 | 31,5 | 10,8 | 27,5 |
| Kapsle zpracované za konstantního tlaku | ||||||||
| kapsle 1 | kapsle 2 | kapsle 3 | kapsle 4 | kapsle 5 | ||||
| Hmotnost práškové směsi v naplněná kapsli (9) | 0,0050 | 0,0049 | 0,0051 | 0,0053 | 0,0050 | |||
| Hmotnost práškové směsi ve vyprázdněné kapsli (s) | 0,0011 | 0,0013 | 0,0019 | 0,0013 | 0,0019 | |||
| Rozdíl hmotnosti (9) | 0,0039 | 0,0036 | 0,0032 | 0,0040 | 0,0031 | |||
| % odstraněné práškové směsi | 78,0 | 73,5 | 62,7 | 75,5 | 62,0 | Střední hodnota | Standardní odchylka | Rozmez! |
| % zachycené práškové směsi | 22,0 | 26,5 | 37,2 | 24,5 | 36,0 | 29,7 | 7,4 | 16,0 |
- 15CZ 300371 B6
| Kapgle zpracované modulací tlaku | ||||||||
| kapsle 1 | kapsle 2 | kapsle 3 | kapsle 4 | kapsle 5 | ||||
| Hmotnost práškové směsi v naplněné kapsli (g> | 0,0054 | 0,0053 | 0,0050 | 0,0051 | 0,0051 | |||
| Hmotnost práškové směs) ve vyprázdněné kapsli (g) | 0,0005 | 0,0007 | 0,0008 | 0,0005 | 0,0007 | |||
| Rozdíl hmotnosti (9) | 0,0049 | 0,0046 | 0,0042 | 0,0048 | 0,0044 | |||
| % odstraněné práškové směsi | 90,7 | 86,8 | 84,0 | 90,2 | 86,3 | Střední hodnota | Standardní odchylka | Rozmezí |
| % zachycené práškové směsi | 9,3 | 13,2 | 16,0 | 9.8 | 13,7 | 12,4 | 2,6 | 6,7 |
Příklad 4
Extrakce většího množství rozpustného materiálu ze sestavených tvrdých želatinových kapslí 5 běžným způsobem superkritické fluidní extrakce ve srovnání s malou modulací tlaku
Aby bylo možno dále prokázat, že mazadlo se skutečně extrahuje z kapslí, do tvrdé želatinové kapsle byl přidán materiál mazadla a tělo kapsle bylo potom nasazeno na víčko kapsle. Toto mazadlo je částečně rozpustné v CO2 (extrahovatelná frakce je 73,3 % hmotnosti mazadla), ío Předem uzavřená kapsle byla potom vložena do skleněné ampulky o délce 41,1 mm a vnitřním průměru 6,4 mm o objemu 1,3 ml. Otevřená ampulka byla potom vložena do tlakové nádoby o objemu 32 ml a CO2 byl čerpán ode dna nádoby směrem k vrchní části nádoby.
Kapsle byly extrahovány při konstantním tlaku 17,2 MPa nebo byl tlak modulován v rozmezí 15 16,5 až 17,9 MPa, po dobu dvou hodin při T = 35°C a průtoku CO2 přibližně 5 l/min za standardních podmínek. Účinnost extrakce byla vypočtena z rozdílu hmotnosti kapsle před extrakcí a kapsle po extrakci. Tabulka 3 ukazuje, že malá modulace tlaku 1,4 MPa, což je ekvivalentní modulaci hustoty Ap=],6%. dostačuje pro dosažení mnohem vyšší účinnosti extrakce než běžná superkritická fluidní extrakce.
- 16CZ 300371 B6
Tabulka 3
Superkritická fluidní extrakce větších množství mazadla z uzavřených tvrdých želatinových kapslí - porovnání běžného způsobu extrakce a způsobu s malou modulací tlaku
| Test | Hmotnost mazadla před extrakci (mg) | ΔΡ (MPa) | Δρ* <±%) | Perioda modulace tlaku (s) | Hmotnost zbytkového mazadla (mg) | Poměrné množství extrahovaného mazadla (%) | Odstranění rozpustné frakce mazadla (%) |
| 1 | 56,2 | 0 | 0 | není | 52,4 | 6.8 | 9.3 |
| 2 | 56,1 | 1.4 | 1.6 | 6 | 39,2 | 30,1 | 41,1 |
Pro stejné množství CO2 umožní technologie malé modulace tlaku extrakci více než čtyřnásobného množství mazadla než běžná superkritická fluidní extrakce. Malé množství mazadla extrahované běžnou superkritickou fluidní extrakcí ukazuje na silné omezení difúzí. Mnohem vyšší množství extrahované s použitím techniky modulace tlaku/hustoty ukazuje, že omezením v souvislosti s difúzí je možno předejít.
Příklad 5
Superkritická fluidní extrakce mazadla v uzavřené skleněné lahvičce
Tento příklad slouží pro demonstraci, že způsob podle předkládaného vynálezu může být použit pro extrakci materiálu z ohraničených prostorů jako jsou ampulky, lahvičky, sklenice, baňky, válce, stříkačky, jehly, krabičky, trubičky, bubny, sáčky, ventily a jiné substráty, kde je omezený přístup k relativně velkému objemu substrátu, a kde modulace tlaku může zvýšit účinnost extrakce.
Známé množství mazadla bylo vloženo do uzavřené skleněné lahvičky o délce 69,6 mm a vnitřním průměru 6,4 mm o objemu 1,3 ml. Plastové víčko bylo ve středu propíchnuto jehlou o průměru 500 pm, aby byl získán omezený kanálek pro proniknutí CO2 do lahvičky bez jejího rozbití. Je třeba uvést, že v závislosti na typu lahvičky a uzávěru může CO2 pronikat dovnitř i bez malého otvoru, aniž by došlo k rozbití lahvičky. Mazadlo bylo extrahováno buď při konstantním tlaku 17,2 MPa, nebo s použitím metody modulace tlaku v rozmezí 15,4 až 19,0 MPa. Teplota byla 35 °C a průtok CO2 přibližně 5 1/min za standardních podmínek. Tabulka 4A ukazuje výsledky extrakce 0,3 g mazadla z lahviček.
Tabulka 4 A
Superkritická fluidní extrakce mazadla z uzavřených lahviček - běžná extrakce v porovnání s malou modulací tlaku
| Test | Δρ (%) | Doba dynamické extrakce (hod) | Perioda modulace tlaku (s) | Doba zdržení při vysokém a nízkém tlaku (ano/ne) | Celkové extrahované mazadlo (%) | Odstraněné extra hovatel né mazadlo (%) |
| 1 | 0 | 2 | není | není | 3,3 | 4,5 |
| 2 | 4,3 | 4,3 | 76 | ano | 16,6 | 22,6 |
| 3 | 4,3 | 4.3 | 13 | ne | 20,0 | 27,3 |
-17CZ 300371 B6
Jak je vidět v tabulce 4A, v prvním experimentu, kdy byl tlak udržován konstantní v průběhu období dynamické extrakce, bylo extrahováno malé množství mazadla. V testu 2, kdy byl tlak modulován o 3,6 MPa (15,4 až 19,0 MPa), což odpovídá relativnímu rozdílu hustoty mezi nejvyšší a nejnižší hustotou 4,3 %, bylo extrahováno téměř 17 %. Je tedy ukázáno, že malé změny hustoty jsou dostatečné pro pozorovatelné zvýšení účinnosti extrakce, což ukazuje, že malé změny hustoty ve spojení s relativně vysokou frekvencí modulace dostačují pro snížení odolnosti vůči míšení mezi fází CO2 v lahvičce a objemovou fází CO2.
V testu 2 byla testována perioda modulace tlaku 76 sekund, která zahrnovala doby zdržení 1 až io 2 minuty při nejnižších a nejvyšších tlacích. Tento experiment byl porovnáván s testem 3, kdy byla použita perioda modulace tlaku 13 sekund a nebyly používány doby zdržení při horních, popřípadě dolních hodnotách tlaku. Jak je vidět, zvýšení frekvence modulace tlaku odstraněním dob zdržení poskytlo mírně vyšší účinnost extrakce (20 %).
Pro zjištění, zda velikost vzorku mazadla v lahvičce ovlivnila extrakci, bylo v dalším experimentu rozděleno 0,3 g mazadla mezi 4 lahvičky s obsahem 0,12,0,06,0,06 a 0,06 g, a byla provedena extrakce s použitím procesu podle předkládaného vynálezu s malou modulací tlaku/hustoty. Tlak byl modulován v rozmezí 15,7 až 18,7 MPa. Výsledky tohoto experimentu ukazuje tabulka 4B.
Tabulka 4B
Superkritická fluidní extrakce mazadla z uzavřených lahviček srovnání běžné extrakce s extrakcí s malou modulací tlaku
| Pořadí | Doba dynamické extrakce (hod) | Perioda modulace tlaku (s) | Doba zdržení při vysokém a nízkém tlaku (ano/ne) | Celkové extrahované mazadlo (%) | Odstraněné extrahovatelné mazadlo (%) | |
| 1 | 3.6 | 6 | 37 | není | 66,7 | 91,3 |
*Míra kolísání hustoty superkritické kapaliny při použitých tlacích
Tabulka 4B ukazuje, že je možno odstranit téměř všechno extrahovatelné mazadlo, pokud se extrakce provádí po dostatečně dlouhou dobu. Zbytek mazadla ve třech lahvičkách s obsahem 0,06 g mazadla před extrakcí obsahoval po extrakci suchý zbytek, což ukazuje, že rozpustná frakce mazadla byla z těchto lahviček extrahována téměř úplně. Zbytek v lahvičce 4, který obsahoval před extrakcí 0,12 g mazadla, byl po extrakci stále viskózní, což ukazuje, že pro ukončení extrakce by byl potřeba delší čas. Celkový výtěžek extrakce pro tyto čtyři lahvičky je 91,3%.
Příklad 6
Superkritická fluidní extrakce rozpouštědla (ethanolu) z uzavřených skleněných lahviček
Tento příklad také ukazuje, že způsob podle předkládaného vynálezu může být použit pro extrakci materiálu z ohraničených prostorů jako jsou ampulky, lahvičky, sklenice, baňky, válečky, stříkačky, jehly, krabičky, trubičky, bubny, sáčky, ventily ajiných substrátů, kde je omezený přístup k relativně velkému objemu substrátu a kde by mohla modulace tlaku zvýšit účinnost extrakce.
Do uzavřené lahvičky o objemu 1,3 ml bylo nalito známé množství ethanolu. Plastové víčko se ve středu propíchne jehlou o průměru 500 pm. Lahvička se potom vloží do nerezové nádobky o objemu 30 ml. Rozpouštědlo se extrahuje při 35 °C 1 hodinu s použitím průtoku CO2
2,25 1/min za standardních podmínek buď při konstantním tlaku 17,2 MPa, nebo s modulací tlaku v rozmezí P = 18,6 až 15,9 MPa, což odpovídá
- 18CZ 300371 B6 %Δρ= fpiM-Ρι»3 l P|59 >
*100 = 3,3%
Tabulka 5 uvádí výsledky extrakce. Výsledky ukazují, že proces s modulací tlaku je při extrakci rozpouštědla přibližně pětkrát účinnější než běžná superkritická fluidní extrakce.
Tabulka 5
Superkritická fluidní extrakce ethanolu z uzavřené lahvičky
| Hmotnost ethanolu (9) | 0,78 | 0,79 |
| Způsob superkritické fluidní extrakce | běžný | s modulací tlaku |
| Δρ (%) | 0 | 3,3 |
| Perioda modulace (s) | není | 58 |
| Hmotnost extrahovaného rozpouštědla (g) | 0,14 | 0,71 |
| % extrahovaného rozpouštědla | 17,9 | 89,9 |
Příklad 7 io Superkritická fluidní extrakce polymerního materiálu z uzavřené lahvičky
Tento příklad ukazuje, že způsob využívající modulaci tlaku může být použit pro extrakci polymemího materiálu z ohraničených prostorů. Malé množství póly ethy lenglykol u (PEG) s průměrnou molekulovou hmotností 200 bylo napipetováno do uzavřené lahvičky o objemu 1 ml. Víčko bylo propíchnuto jehlou o průměru 500 gm. Hladina polymeru byla přibližně 6,4 mm nad dnem lahvičky. Polymer byl potom extrahován buď při konstantním tlaku 16,5 MPa. nebo s použitím techniky modulace tlaku v rozmezí 15,9 až 17,2 MPa, což odpovídá %Δρ =
Pl72 Pl59 \ Pl72 7 *100 = 1,8%
Teplota byla v obou případech 35 °C a doba extrakce 58 min.
Výsledek této studie je ukázán v tabulce 6. Přes malou modulaci tlaku a hustoty je technika modulace podstatně účinnější při odstraňování PEG 200 z uzavřené lahvičky než běžná superkritická fluidní extrakce. Účinnost extrakce je téměř sedmkrát vyšší než účinnost běžné superkritické fluidní extrakce. Schopnost rychle modulovat tlak patrně umožní velmi vysokou účinnost extrakce při porovnání s běžnou superkritickou fluidní extrakcí.
Tabulka 6
Superkritická fluidní extrakce PEG 200 z uzavřené lahvičky
| Hmotnost PEG 200 (mg) | 119,4 | 111,7 |
| Způsob superkritické fluidní extrakce | běžný | s modulací tlaku |
| Δρ (%) | 0 | 1,8 |
| Perioda modulace (s) | není | 8 |
| Hmotnost extrahovaného PEG 200 (mg) | 1,0 | 7,7 |
- 19CZ 300371 Β6
Příklad 8
Vliv velkých poklesů teploty na integritu kapslí
Přibližně 100 000 tvrdých želatinových kapslí umístěných v sedmi bavlněných pytlech bylo postupně vloženo do osmdesáti litrové válcové nerezové nádoby. Cílem bylo extrahovat kapsle superkritickým CO2 modulací tlaku v rozmezí 17,2 až 10,3 MPa. Předehřátý CO2 byl čerpán do nádoby horní částí nádoby, snížení tlaku bylo periodicky prováděno vypouštěním CO2 ze dna nádoby. Nevhodné řízení tlaku a neschopnost účinně znovu zahřát nádobu po poklesu tlaku způsobily pokles tlaku na nižší hodnotu než 10,3 MPa a teplota u dna nádoby v blízkosti expanzního ventilu poklesla v podstatě do blízkosti mrznutí. Velká část kapslí umístěných u dna nádoby v blízkosti ventilu, kterým byla prováděna expanze CO2, byla rozbita, potrhána nebo jinak poškozena. Bylo poškozeno téměř 61 % kapslí vložených do tří níže umístěných pytlů.
Bylo poškozeno pouze 17 % kapslí ve čtyřech výše umístěných pytlích. Neschopnost řídit teplotu v jednom místě nádoby tedy způsobila značné poškození kapslí citlivých na teplotu.
Claims (25)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob extrakce materiálu ze substrátu, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:(a) substrát se vystaví superkritické kapalině, ve které je tento materiál v podstatě rozpustný, ale substrát rozpustný není; a (b) tlak superkritické kapaliny se opakovaně moduluje mezi dvěma nebo více mezemi tlaku tak, že relativní rozdíl %Δρ 100 mezi nejvyšší a nejnižší mezí hustoty superkritické kapaliny při těchto mezích tlaku není vyšší než 5 %.
- 2. Způsob podle nároku 1 pro zvyšování rychlosti katalytických reakcí nebo udržování aktivity katalyzátoru, jehož aktivita může být snížena vedlejšími produkty reakce katalyzované tímto katalyzátorem, vyznačující se tím, že substrátem je uvedený katalyzátor a extrahovaným materiálem jsou uvedené vedlejší produkty.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že tento způsob se provádí pří teplotě v rozmezí od přibližně 1 násobku do přibližně 1,1 násobku kritické teploty kapaliny v Kelvinech.
- 4. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že modulace tlaku se opakuje alespoň pětkrát.
- 5. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že modulace tlaku se opakuje alespoň dvacetkrát.
- 6. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že modulace tlaku se opakuje alespoň padesátkrát.-20CZ 300371 B6
- 7. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že modulace tlaku se opakuje, dokud se ze substrátu neodstraní více než 50 % materiálu.
- 8. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že modulace tlaku se5 opakuje, dokud se ze substrátu neodstraní více než 75 % materiálu.
- 9. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že superkritickou kapalinou je oxid uhličitý nebo superkritická kapalina oxid uhličitý obsahuje.io
- 10. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že substrát je citlivý na velké změny tlaku, teploty nebo hustoty.
- 11. Způsob extrakce podle nároku 1, vyznačující se tím, že materiál rozpustný v superkritické kapalině se extrahuje z jedné nebo více dutin přítomných v substrátu.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že uvedený substrát definuje nádoba zvolená ze skupiny, kterou tvoří: ampule, lahvičky, sklenice, banky, válce, kapsle, stříkačky, jehly, krabičky, trubičky, bubny nebo sáčky.20
- 13. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že uvedený substrát definuje porézní struktura zvolená ze skupiny, kterou tvoří: prášky, adsorbenty a absorbenty.
- 14. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že jedna nebo více dutin v uvedeném substrátu jsou uzavřené nebo téměř uzavřené.
- 15. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že superkritická kapalina obsahuje oxid uhličitý.
- 16. Způsob podle nároku 1 nebo 11, vyznačující se tím, že nejvyšší mez tlaku 30 z uvedených dvou nebo více mezí tlaku je v rozmezí od přibližně jednonásobku do přibližně desetinásobku kritického tlaku superkritické kapaliny.
- 17. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že superkritickou kapalinou je CO2, teplota je 31 až 80 °C atlak je 7,4 až 70 MPa.
- 18. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že substrátem je želatina, celulóza, modifikovaný celulámí škrob, modifikovaný škrob nebo plast, kapsle používané pro uchovávání suchého práškového prostředku, kde kapsle má na površích materiál extrahovatelný superkritickou kapalinou, a kde v kroku (a) se kapsle vystaví superkritické kapalině, ve které je uvede40 ný materiál extrahovatelný superkritickou kapalinou v podstatě extrahovatelný, ale uvedená kapsle není.
- 19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že materiálem extrahovatelným superkritickou kapalinou je mazadlo na formy pro kapsle.
- 20. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že materiálem extrahovatelným superkritickou kapalinou je plastifikační materiál kapslí.
- 21. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že kapsle obsahuje tělo kapsle a 50 víčko kapsle, kde víčko kapsle má takové rozměry, aby těsně zapadlo na tělo kapsle tak, že jestliže víčko kapsle je nasazeno na tělo kapsle, povrch víčka kapsle a těla kapsle definuje uzavřený prázdný prostor.
- 22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že kapsle se vystaví působení 55 superkritické kapaliny v sestaveném stavu.-21 CZ 300371 B6
- 23. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že uzavřený prázdný prostor uvedené kapsle obsahuje farmaceutický nebo výživný materiál.5
- 24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že tento farmaceutický materiál obsahuje ipratropiumbromid.
- 25. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že kapsle se vystaví superkritické kapalině v rozloženém stavu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/517,883 US6294194B1 (en) | 1997-10-14 | 2000-03-03 | Method for extraction and reaction using supercritical fluids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022972A3 CZ20022972A3 (cs) | 2003-03-12 |
| CZ300371B6 true CZ300371B6 (cs) | 2009-05-06 |
Family
ID=24061618
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022972A CZ300371B6 (cs) | 2000-03-03 | 2001-01-25 | Zpusob extrakce |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6294194B1 (cs) |
| EP (1) | EP1265683B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003525730A (cs) |
| KR (1) | KR100799894B1 (cs) |
| CN (1) | CN1182904C (cs) |
| AT (1) | ATE375190T1 (cs) |
| AU (2) | AU2001236524B2 (cs) |
| BR (1) | BR0108855B1 (cs) |
| CA (1) | CA2401005C (cs) |
| CZ (1) | CZ300371B6 (cs) |
| DE (1) | DE60130874T2 (cs) |
| DK (1) | DK1265683T3 (cs) |
| ES (1) | ES2292563T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0300098A2 (cs) |
| IL (1) | IL151041A (cs) |
| MX (1) | MXPA02008392A (cs) |
| NZ (1) | NZ521725A (cs) |
| PL (1) | PL198877B1 (cs) |
| RU (1) | RU2271850C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001066214A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200206989B (cs) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6729042B2 (en) | 2001-04-23 | 2004-05-04 | Aspen Systems, Inc. | Enhancement of fluid replacement in porous media through pressure modulation |
| US6493964B1 (en) * | 2000-05-25 | 2002-12-17 | Tousimis Research Corp. | Supercritical point drying apparatus for semiconductor device manufacturing and bio-medical sample processing |
| US7407905B2 (en) * | 2000-06-14 | 2008-08-05 | Battelle Energy Alliance, Llc | Method for reactivating catalysts and a method for recycling supercritical fluids used to reactivate the catalysts |
| US6579821B1 (en) | 2000-06-14 | 2003-06-17 | Bechtel Bwxt Idaho, Llc | Method for reactivating solid catalysts used in alkylation reactions |
| US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
| KR100463232B1 (ko) * | 2001-10-12 | 2004-12-23 | 한국과학기술연구원 | 혼합유체를 이용한 성형물 중의 왁스류의 탈지방법 |
| EP1467854A4 (en) * | 2001-12-12 | 2007-01-10 | Depuy Products Inc | ORTHOPEDIC DEVICE AND METHOD OF MANUFACTURING THEREOF |
| US20030181749A1 (en) * | 2002-03-21 | 2003-09-25 | Kunzler Jay F. | Supercritical fluid extraction of vitreoretinal silicone tamponades |
| EP1504040A1 (en) * | 2002-04-23 | 2005-02-09 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Method for reduction of residual organic solvent in carbomer |
| US20060147565A1 (en) * | 2002-06-28 | 2006-07-06 | Pharmachem Laboratories, Inc. | Purified amylase inhibitor and novel process for obtaining the same |
| US20070161713A1 (en) * | 2003-10-08 | 2007-07-12 | Japan Science And Technology Agency | Method of reacting two-phase solution changing in phase state with temperature change and apparatus for practicing the same |
| DE602004016561D1 (de) | 2003-11-19 | 2008-10-23 | Scf Technologies As | Verfahren und prozess zur steuerung der temperaturen fluiden und vorrichtung dafür |
| PT1765292T (pt) | 2004-06-12 | 2017-12-29 | Collegium Pharmaceutical Inc | Formulações de fármacos dissuasoras de abuso |
| US7592282B2 (en) * | 2004-11-11 | 2009-09-22 | Battelle Energy Alliance, Llc | Enhancement of alkylation catalysts for improved supercritical fluid regeneration |
| WO2006117101A1 (en) * | 2005-04-29 | 2006-11-09 | Linde Aktiengesellschaft | Cleaning of oil- contaminated granular solids, in particular spent catalysts |
| US8338887B2 (en) | 2005-07-06 | 2012-12-25 | Infineon Technologies Ag | Buried gate transistor |
| JP4640013B2 (ja) * | 2005-07-25 | 2011-03-02 | Ｔｄｋ株式会社 | 電気化学素子用電極の製造方法および電気化学素子の製造方法 |
| FR2889665B1 (fr) * | 2005-08-12 | 2007-11-09 | Pic Solution Soc Par Actions S | Procede et installation pour la regulation du taux de modificateur dans une chromatographie ou extraction supercritique avec recyclage |
| US20070085227A1 (en) * | 2005-10-13 | 2007-04-19 | Tonkovich Anna L | Multi-phase contacting process using microchannel technology |
| GB0604285D0 (en) | 2006-03-03 | 2006-04-12 | Johnson Matthey Plc | Catalyst reprocessing |
| FR2918292A1 (fr) * | 2007-07-06 | 2009-01-09 | Khanh Vien Tran | Nouveau procede d'extraction par des fluides supercritiques utilisant des cycles compression-decompression appliques a la pression de travail |
| US8734931B2 (en) * | 2007-07-23 | 2014-05-27 | 3M Innovative Properties Company | Aerogel composites |
| FI120627B (fi) * | 2007-08-24 | 2009-12-31 | Neste Oil Oyj | Menetelmä olefiinien oligomeroimiseksi |
| FR2927546B1 (fr) * | 2008-02-20 | 2010-05-14 | Jean Pierre Petitet | Procede transcritique |
| US8747673B2 (en) | 2008-09-25 | 2014-06-10 | Battelle Energy Alliance, Llc | Methods for recovering a solvent from a fluid volume and methods of removing at least one compound from a nonpolar solvent |
| US8308954B2 (en) * | 2008-09-25 | 2012-11-13 | Battelle Energy Alliance, Llc | Methods for recovering a polar solvent from a fluid stream contaminated with at least one polar impurity |
| US8592496B2 (en) * | 2008-12-18 | 2013-11-26 | 3M Innovative Properties Company | Telechelic hybrid aerogels |
| JP5564732B2 (ja) * | 2009-03-13 | 2014-08-06 | 福岡県 | 材料内エキス抽出装置 |
| US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| CN103370058A (zh) | 2010-12-22 | 2013-10-23 | 普渡制药公司 | 包覆的抗篡改控制释放剂型 |
| CA2822769C (en) | 2010-12-23 | 2016-10-04 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant solid oral dosage forms |
| FR2970187B1 (fr) * | 2011-01-11 | 2013-02-08 | Eurecat Sa | Procede de regeneration hors site de catalyseurs solides. |
| RU2475540C1 (ru) * | 2011-07-19 | 2013-02-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Иркутский государственный технический университет" (ФГБОУ ВПО "ИрГТУ) | Способ подготовки лигноцеллюлозного сырья для получения сахаров и установка для его осуществления |
| KR101840526B1 (ko) | 2013-02-05 | 2018-03-20 | 퍼듀 퍼머 엘피 | 내변조성 제약 제제 |
| US10751287B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-08-25 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
| WO2017222575A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations |
| CN108339510A (zh) * | 2018-02-07 | 2018-07-31 | 北京大学深圳研究生院 | 一种匀相超临界浓度控制结构 |
| CN108854141A (zh) * | 2018-06-25 | 2018-11-23 | 长春三真实业有限公司 | 一种中药提取罐 |
| CN110283618B (zh) * | 2019-06-13 | 2021-06-04 | 西南石油大学 | 一种含油污泥中原油回收方法及装置 |
| CN114432732B (zh) * | 2020-11-04 | 2023-08-22 | 上海科技大学 | 多孔材料超临界萃取装置和方法 |
| RU2751711C1 (ru) * | 2020-11-06 | 2021-07-16 | Общество с ограниченной ответственностью "Инженерно-внедренческий центр "ИНЖЕХИМ" (ООО "Инженерно-внедренческий центр "ИНЖЕХИМ") | Способ переработки нефтяного шлама (варианты) |
| CN114377429A (zh) * | 2021-12-24 | 2022-04-22 | 陕西聚泰新材料科技有限公司 | 一种负载型废催化剂脱有机物和/或单质硫的工艺 |
| CN114259755B (zh) * | 2022-01-11 | 2023-06-30 | 深圳市九然生物科技有限公司 | 从印加果提取富含ω-3和ω-6脂肪酸组成物的方法 |
| CN114682240B (zh) * | 2022-06-02 | 2022-09-06 | 广东汇盈电力工程有限公司 | 一种六氟化硫吸附剂环保处理装置 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5514220A (en) * | 1992-12-09 | 1996-05-07 | Wetmore; Paula M. | Pressure pulse cleaning |
| WO1999018939A1 (en) * | 1997-10-14 | 1999-04-22 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating capsules and dry, powdered pharmaceutical formulations |
| WO1999049996A1 (en) * | 1998-03-30 | 1999-10-07 | The Regents Of The University Of California | Apparatus and method for providing pulsed fluids |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3594983A (en) | 1969-06-17 | 1971-07-27 | Process Services Inc | Gas-treating process and system |
| AT313039B (de) | 1971-05-07 | 1974-01-25 | Studiengesellschaft Kohle Mbh | Verfahren zur Gewinnung von Coffein aus Rohkaffee |
| US4124528A (en) | 1974-10-04 | 1978-11-07 | Arthur D. Little, Inc. | Process for regenerating adsorbents with supercritical fluids |
| US4059308A (en) | 1976-11-15 | 1977-11-22 | Trw Inc. | Pressure swing recovery system for oil shale deposits |
| US4338199A (en) | 1980-05-08 | 1982-07-06 | Modar, Inc. | Processing methods for the oxidation of organics in supercritical water |
| DE3020698A1 (de) | 1980-05-31 | 1982-05-19 | Kurt Prof. Dr. 8000 München Dialer | Verfahren zur wiederherstellung oder aufrechterhaltung der aktivitaet von heterogenen katalysatoren fuer normal- und niederdruckreaktionen |
| US5290959A (en) * | 1985-09-10 | 1994-03-01 | Vitamins, Inc. | Mass separation of materials |
| JP2711845B2 (ja) * | 1988-01-25 | 1998-02-10 | 株式会社荏原総合研究所 | 分離方法 |
| US4939314A (en) * | 1988-12-19 | 1990-07-03 | Mobil Oil Corporation | Method for on-stream low-pressure regeneration of an oligomerization catalyst from a fluid-bed reactor operating at high pressure with hydrocarbons in a non-liquid phase |
| DE69019257T2 (de) | 1989-07-31 | 1995-09-28 | Ciba Geigy Ag | Extraktion organischer Lösungsmittel aus geformten Stoffen durch überkritische Fluide und Gase, nahe am kritischen Punkt. |
| US5360478A (en) | 1989-10-16 | 1994-11-01 | Phasex Corporation | Gas anti-solvent recrystallization process |
| US4970093A (en) | 1990-04-12 | 1990-11-13 | University Of Colorado Foundation | Chemical deposition methods using supercritical fluid solutions |
| US5690828A (en) * | 1990-07-13 | 1997-11-25 | Isco, Inc. | Apparatus and method for supercritical fluid extraction |
| US5120558A (en) * | 1991-05-01 | 1992-06-09 | Norac Technologies Inc. | Process for the supercritical extraction and fractionation of spices |
| US5389263A (en) | 1992-05-20 | 1995-02-14 | Phasex Corporation | Gas anti-solvent recrystallization and application for the separation and subsequent processing of RDX and HMX |
| US5267455A (en) | 1992-07-13 | 1993-12-07 | The Clorox Company | Liquid/supercritical carbon dioxide dry cleaning system |
| US5470377A (en) | 1993-03-08 | 1995-11-28 | Whitlock; David R. | Separation of solutes in gaseous solvents |
| US5641510A (en) | 1994-07-01 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Method for treating capsules used for drug storage |
| US5725756A (en) | 1995-04-18 | 1998-03-10 | Center For Research, Inc. | In situ mitigation of coke buildup in porous catalysts with supercritical reaction media |
| US5833891A (en) | 1996-10-09 | 1998-11-10 | The University Of Kansas | Methods for a particle precipitation and coating using near-critical and supercritical antisolvents |
-
2000
- 2000-03-03 US US09/517,883 patent/US6294194B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-01-25 KR KR1020027011584A patent/KR100799894B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-01-25 AU AU2001236524A patent/AU2001236524B2/en not_active Ceased
- 2001-01-25 PL PL357138A patent/PL198877B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-01-25 BR BRPI0108855-6A patent/BR0108855B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-01-25 AU AU3652401A patent/AU3652401A/xx active Pending
- 2001-01-25 CZ CZ20022972A patent/CZ300371B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-01-25 CA CA002401005A patent/CA2401005C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-25 DK DK01908680T patent/DK1265683T3/da active
- 2001-01-25 EP EP01908680A patent/EP1265683B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-25 MX MXPA02008392A patent/MXPA02008392A/es active IP Right Grant
- 2001-01-25 JP JP2001564860A patent/JP2003525730A/ja active Pending
- 2001-01-25 HU HU0300098A patent/HUP0300098A2/hu unknown
- 2001-01-25 CN CNB018060110A patent/CN1182904C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-25 ES ES01908680T patent/ES2292563T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-25 AT AT01908680T patent/ATE375190T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-01-25 RU RU2002124707/15A patent/RU2271850C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-25 WO PCT/US2001/002356 patent/WO2001066214A1/en active IP Right Grant
- 2001-01-25 DE DE60130874T patent/DE60130874T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-25 NZ NZ521725A patent/NZ521725A/en unknown
- 2001-06-12 US US09/879,031 patent/US6610624B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-08-01 IL IL151041A patent/IL151041A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-08-30 ZA ZA200206989A patent/ZA200206989B/en unknown
-
2003
- 2003-07-16 US US10/620,398 patent/US20040014590A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5514220A (en) * | 1992-12-09 | 1996-05-07 | Wetmore; Paula M. | Pressure pulse cleaning |
| WO1999018939A1 (en) * | 1997-10-14 | 1999-04-22 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating capsules and dry, powdered pharmaceutical formulations |
| WO1999049996A1 (en) * | 1998-03-30 | 1999-10-07 | The Regents Of The University Of California | Apparatus and method for providing pulsed fluids |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2401005A1 (en) | 2001-09-13 |
| BR0108855A (pt) | 2003-04-29 |
| CZ20022972A3 (cs) | 2003-03-12 |
| RU2002124707A (ru) | 2004-03-27 |
| EP1265683B1 (en) | 2007-10-10 |
| JP2003525730A (ja) | 2003-09-02 |
| US20040014590A1 (en) | 2004-01-22 |
| DE60130874D1 (de) | 2007-11-22 |
| HUP0300098A2 (en) | 2003-06-28 |
| AU2001236524B2 (en) | 2005-03-17 |
| ATE375190T1 (de) | 2007-10-15 |
| MXPA02008392A (es) | 2003-02-12 |
| AU3652401A (en) | 2001-09-17 |
| PL357138A1 (en) | 2004-07-12 |
| CA2401005C (en) | 2008-03-18 |
| ES2292563T3 (es) | 2008-03-16 |
| DE60130874T2 (de) | 2008-02-07 |
| RU2271850C2 (ru) | 2006-03-20 |
| US6294194B1 (en) | 2001-09-25 |
| WO2001066214A1 (en) | 2001-09-13 |
| CN1182904C (zh) | 2005-01-05 |
| PL198877B1 (pl) | 2008-07-31 |
| IL151041A (en) | 2006-08-01 |
| US20010036898A1 (en) | 2001-11-01 |
| NZ521725A (en) | 2004-05-28 |
| DK1265683T3 (da) | 2007-11-05 |
| US6610624B2 (en) | 2003-08-26 |
| KR20030067478A (ko) | 2003-08-14 |
| KR100799894B1 (ko) | 2008-01-31 |
| EP1265683A1 (en) | 2002-12-18 |
| CN1411388A (zh) | 2003-04-16 |
| BR0108855B1 (pt) | 2009-12-01 |
| ZA200206989B (en) | 2003-04-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ300371B6 (cs) | Zpusob extrakce | |
| AU2001236524A1 (en) | Methods for extraction and reaction using supercritical fluids | |
| ES2390183T3 (es) | Método de precipitación de partículas pequeñas de medicamento en recipiente de uso | |
| AU2004222346B2 (en) | Method for lyophilizing an active agent | |
| HUE030970T2 (en) | Production line for the production of freeze-dried granules | |
| JPS58104628A (ja) | 液体媒体の凍結法およびその装置 | |
| WO2017136667A1 (en) | Vented cover plate for an array of syringes | |
| JP5015405B2 (ja) | 圧縮ガスを使用して支持マトリックスに固体／液体化合物を含浸させる方法及び該方法で含浸させた物質 | |
| RU2271851C2 (ru) | Обработка материалов многократным расширением-сжатием растворителя | |
| CN1894026B (zh) | 用于活性药剂的低温制粒和贮藏的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100125 |