JP2003525272A - 抗生物質側鎖中間体の結晶形 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 結晶性２Ｓ−ｃｉｓ−３−［［（４−メルカプト−２−ピロリジニル）カルボニル］アミノ］安息香酸ならびにその塩および溶媒和化合物を開示する。結晶のタイプを記載する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） カルバペネム抗生物質についての中間体の結晶形は、安定性および純度の見地
から望ましい。これらの化合物は、商業規模でのカルバペネムの合成を助長する
。

【０００２】 本発明では、化合物２Ｓ−ｃｉｓ−３−［［（４−メルカプト−２−ピロリジ
ニル）カルボニル］アミノ］安息香酸の結晶形を発見し、特徴付けた。結晶性２
Ｓ−ｃｉｓ−３−［［（４−メルカプト−２−ピロリジニル）カルボニル］アミ
ノ］安息香酸ならびにその塩および溶媒和化合物を開示する。本化合物は、一般
に、１９９７年７月１５日交付の米国特許第５，６４８，５０１号および１９９
９年１０月１２日交付の米国特許第５，９６３，７４７号の開示（両方を本明細
書中に参照として取り入れる）を考慮に入れて合成することができる。

【０００３】 （発明の開示） 結晶性２Ｓ−ｃｉｓ−３−［［（４−メルカプト−２−ピロリジニル）−カル
ボニル］アミノ］安息香酸ならびにその塩およびその溶媒和化合物を開示する。

【０００４】 （図面の簡単な説明） 本発明を以下の図面に関連させて説明する： 図１は、ＮＥＰ溶媒和化合物としての化合物Ｉの粉末Ｘ線回折パターンである
。

【０００５】 （発明の詳細な説明） 化合物は、以下の構造式：

【０００６】

【化１】 （式中、Ｐは、Ｈまたは保護基を表す） を有する。

【０００７】 化合物の塩形態は、以下に示すようにプロトン化することができる：

【０００８】

【化２】 （式中、Ｘ⁻は、負に帯電した対イオンである）。塩形態は、溶媒和化合物の形
態で存在することもできる。

【０００９】 粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって、本化合物の結晶形を以下に特徴
付ける。ＸＲＰＤパターンは、Ｐｈｉｌｉｐｓ ＰＷ ３７１０ ＭＰＤ制御自
動粉末回折装置を用いて採取した。Ｘ線発生装置は、銅ターゲット、４５ｋＶの
加速電位および４０ｍＡのフィラメント放出を用いた。回折パターンは、約２°
から４０°で採取した。

【００１０】 ＮＥＰ（１−エチル−２−ピロリジノン）は、４．４９０、４．２４２、４．
０４２、３．９９３、３．９１２、３．７９０および３．２７４オングストロー
ムにおけるＸＲＰＤパターンを有するものとして特徴付けられた。本化合物に属
するより完全なＸＲＰＤデータを以下の表１に示す。

【００１１】

【表２】 注： 発生装置設定： ４５ｋＶ、４０ｍＡ Ｃｕアルファ１、２波長 １．５４０６０、１．５４４３９Å 表１に対応するＸＲＰＤパターンは、図１のように示される。

【００１２】 本発明の結晶性化合物は、多様な塩形態で、動物およびヒトの患者の細菌感染
の治療に有用であるカルバペネム化合物の合成に有用である。塩の選択において
重要な要因は、得られる中間体の原料のコスト、結晶化の容易さ、純度、収率、
安定性、吸湿性および流動性である。

【００１３】 典型的には、中間化合物はプロトン化されていて、一般的なＸ⁻によって表さ
れる負に帯電した対イオンと会合した状態で見出される。電荷平衡対イオンＸ⁻ については、多様な可能性が存在する。こうした対イオンの代表例には、以下の
：酢酸イオン、アジピン酸イオン、アミノサリチル酸イオン、無水メチレンクエ
ン酸イオン、アスコルビン酸イオン、アスパラギン酸イオン、安息香酸イオン、
ベンゼンスルホン酸イオン、重炭酸イオン、重硫酸イオン、臭化物イオン、クエ
ン酸イオン、樟脳酸イオン、樟脳スルホン酸イオン、炭酸イオン、塩化物イオン
、ジグルコン酸イオン、エデト酸イオン、エディシレート、エストレート、エタ
ンスルホン酸イオン、フマル酸イオン、グルコヘプタン酸イオン、グルコン酸イ
オン、グルタミン酸イオン、グリセロリン酸イオン、グリコール酸イオン、ヒド
ロキシナフトエ酸イオン、２−ヒドロキシエタンスルホン酸イオン、ヨウ化物イ
オン、乳酸イオン、ラクトビオン酸イオン、リンゴ酸イオン、マレイン酸イオン
、マンデル酸イオン、メチレンビス（サリチル酸）イオン、ムチン酸イオン、メ
タンスルホン酸イオン、ナパジシル酸イオン、ナプシル酸イオン、パモ酸イオン
、パントテン酸イオン、ペクチン酸イオン、リン酸イオン／二リン酸イオン、ポ
リガラクツロン酸イオン、プロピオン酸イオン、サリチル酸イオン、ステアリン
酸イオン、コハク酸イオン、硫酸イオン、酒石酸イオン、トリフレート、トシル
酸イオンおよびウンデカン酸イオンがある。他のアニオン種は、当業者には明ら
かであろう。

【００１４】 好ましい対イオンは、クロリドである。 結晶性化合物の好ましい形態は、ＮＥＰ溶媒和化合物形である。 化合物は、以下の非限定例に従って製造することができる。

【００１５】 実施例１ Ａ．合成

【００１６】

【化３】 ＢＯＣ保護側鎖１（１９９７年２月２０日発行のＰＣＴ ＷＯ９７／０６１５
４の技術に従って調製したもの）を酢酸中の乾燥塩化水素の１Ｎ溶液 １．５Ｌ
に溶解した（３０分）。気体の発生が観察され、反応生成物がゆっくりと晶出し
た。濾過した後、（酢酸およびヘキサンで）洗浄し、乾燥させて、１３７ｇの非
溶媒和生成物を得た。

【００１７】 Ｂ．再結晶手順 ＮＥＰ溶媒和化合物 Ｎ−エチルピロリドン（２５０ｍＬ）中の上記生成物（５０ｇ）のスラリーを
４５℃に加熱して、完全に溶解させた。トルエン（２５０ｍＬ）を得られた溶液
にゆっくりと添加した。４０℃で４０分間熟成させた後、固体を生じ、その混合
物を放置して、周囲温度に冷却した。さらに４時間熟成させた後、生成物を濾過
して、１／１のＮＥＰ／トルエンおよびトルエンで洗浄し、真空下で乾燥させて
、ＮＥＰ溶媒和化合物を生じた（収率８０％）。

【図面の簡単な説明】

【図１】 ＮＥＰ溶媒和化合物としての化合物Ｉの粉末Ｘ線回折パターンである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 コンラツド，カレン・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 ウイリアムズ，ジヨン・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C069 AA20 BC14 BD06

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 塩酸塩ＮＥＰ溶媒和化合物としての結晶性２Ｓ−ｃｉｓ−３
   −［［（４−メルカプト−２−ピロリジニル）−カルボニル］アミノ］安息香酸
   。
2. 【請求項２】 図１に従う粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１に記載
   の結晶性２Ｓ−ｃｉｓ−３−［［（４−メルカプト−２−ピロリジニル）−カル
   ボニル］アミノ］安息香酸またはその製薬上許容され得る塩もしくは溶媒和化合
   物。
3. 【請求項３】 粉末Ｘ線回折パターン： 【表１】 を有する、請求項１に記載の結晶性２Ｓ−ｃｉｓ−３−［［（４−メルカプト−
   ２−ピロリジニル）カルボニル］アミノ］安息香酸またはその製薬上許容され得
   る塩もしくは溶媒和化合物。