JP2003523182A5 - - Google Patents
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Description
【特許請求の範囲】
【請求項1】 (a)少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントと、ニューロン限定サイレンサー因子に結合する少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントとを有するサイレンサー誘導領域、および(b)該サイレンサー誘導領域と機能的に連結されていて該サイレンサー誘導領域により調節され、かつ少なくとも1つのヌクレオチド配列の上流にあるプロモーターを含んでなり、前記少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントと前記少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントが互いから500ヌクレオチド以内に配置されている単離された発現ベクターであって、非低酸素細胞に組み込まれたときに前記少なくとも1つのヌクレオチド配列の発現がサイレンシングされ、該細胞が低酸素にされたときに該サイレンシングされた発現が逆転される、前記単離された発現ベクター。
【請求項2】 (a)少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントと、ヒトシナプシン遺伝子由来の少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントとを有するサイレンサー誘導領域、および(b)該サイレンサー誘導領域と機能的に連結されていて該サイレンサー誘導領域により調節され、かつ少なくとも1つのヌクレオチド配列の上流にあるプロモーターを含んでなり、前記少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントと前記少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントが互いから500ヌクレオチド以内に配置されている単離された発現ベクターであって、非低酸素細胞に組み込まれたときに前記少なくとも1つのヌクレオチド配列の発現がサイレンシングされ、該細胞が低酸素にされたときに該サイレンシングされた発現が逆転される、前記単離された発現ベクター。
【請求項3】 (a)少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントと、配列番号2の配列を有する少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントとを含むサイレンサー誘導領域、および(b)該サイレンサー誘導領域と機能的に連結されていて該サイレンサー誘導領域により調節され、かつ少なくとも1つのヌクレオチド配列の上流にあるプロモーターを含んでなり、前記少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントと前記少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントが互いから500ヌクレオチド以内に配置されている単離された発現ベクターであって、非低酸素細胞に組み込まれたときに前記少なくとも1つのヌクレオチド配列の発現がサイレンシングされ、該細胞が低酸素にされたときに該サイレンシングされた発現が逆転される、前記単離された発現ベクター。
【請求項4】 (a)ヒトホスホグリセリン酸キナーゼ遺伝子由来の少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントと、ニューロン限定サイレンサー因子に結合する少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントとを有するサイレンサー誘導領域、および(b)該サイレンサー誘導領域と機能的に連結されていて該サイレンサー誘導領域により調節され、かつ少なくとも1つのヌクレオチド配列の上流にあるプロモーターを含んでなり、前記少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントと前記少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントが互いから500ヌクレオチド以内に配置されている単離された発現ベクターであって、非低酸素細胞に組み込まれたときに前記少なくとも1つのヌクレオチド配列の発現がサイレンシングされ、該細胞が低酸素にされたときに該サイレンシングされた発現が逆転される、前記単離された発現ベクター。
【請求項5】 (a)配列番号1の配列を有する少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントと、ニューロン限定サイレンサー因子に結合する少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントとを有するサイレンサー誘導領域、および(b)該サイレンサー誘導領域と機能的に連結されていて該サイレンサー誘導領域により調節され、かつ少なくとも1つのヌクレオチド配列の上流にあるプロモーターを含んでなり、前記少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントと前記少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントが互いから500ヌクレオチド以内に配置されている単離された発現ベクターであって、非低酸素細胞に組み込まれたときに前記少なくとも1つのヌクレオチド配列の発現がサイレンシングされ、該細胞が低酸素にされたときに該サイレンシングされた発現が逆転される、前記単離された発現ベクター。
【請求項6】 (a)低酸素誘導因子-1に結合する少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントと、ニューロン限定サイレンサー因子に結合する少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントとを含むサイレンサー誘導領域、および(b)該サイレンサー誘導領域と機能的に連結されていて該サイレンサー誘導領域により調節され、かつ少なくとも1つのヌクレオチド配列の上流にあるプロモーターを含んでなり、前記少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントと前記少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントが互いから500ヌクレオチド以内に配置されている単離された発現ベクターであって、非低酸素細胞に組み込まれたときに前記少なくとも1つのヌクレオチド配列の発現がサイレンシングされ、該細胞が低酸素にされたときに該サイレンシングされた発現が逆転される、前記単離された発現ベクター。
【請求項7】 (a)少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントと、ニューロン限定サイレンサー因子に結合する少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントとを有するサイレンサー誘導領域、および(b)該サイレンサー誘導領域と機能的に連結されていて該サイレンサー誘導領域により調節され、かつ少なくとも1つのヌクレオチド配列の上流にあるウイルスプロモーターを含んでなり、前記少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントと前記少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントが互いから500ヌクレオチド以内に配置されている単離された発現ベクターであって、非低酸素細胞に組み込まれたときに前記少なくとも1つのヌクレオチド配列の発現がサイレンシングされ、該細胞が低酸素にされたときに該サイレンシングされた発現が逆転される、前記単離された発現ベクター。
【請求項8】 (a)少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントと、ニューロン限定サイレンサー因子に結合する少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントとを有するサイレンサー誘導領域、および(b)該サイレンサー誘導領域と機能的に連結されていて該サイレンサー誘導領域により調節され、かつ少なくとも1つのヌクレオチド配列の上流にある哺乳動物プロモーターを含んでなり、前記少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントと前記少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントが互いから500ヌクレオチド以内に配置されている単離された発現ベクターであって、非低酸素細胞に組み込まれたときに前記少なくとも1つのヌクレオチド配列の発現がサイレンシングされ、該細胞が低酸素にされたときに該サイレンシングされた発現が逆転される、前記単離された発現ベクター。
【請求項9】 (a)少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントと、ニューロン限定サイレンサー因子に結合する少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントとを有するサイレンサー誘導領域、および(b)該サイレンサー誘導領域と機能的に連結されていて該サイレンサー誘導領域により調節され、かつ少なくとも1つのヌクレオチド配列の上流にある細胞型特異的プロモーターを含んでなり、前記少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントと前記少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントが互いから500ヌクレオチド以内に配置されている単離された発現ベクターであって、非低酸素細胞に組み込まれたときに前記少なくとも1つのヌクレオチド配列の発現がサイレンシングされ、該細胞が低酸素にされたときに該サイレンシングされた発現が逆転される、前記単離された発現ベクター。
【請求項10】 (a)少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントと、ニューロン限定サイレンサー因子に結合する少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントとを有するサイレンサー誘導領域、および(b)該サイレンサー誘導領域と機能的に連結されていて該サイレンサー誘導領域により調節され、かつ少なくとも1つのヌクレオチド配列の上流にあるプロモーターを含んでなり、前記少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントと前記少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントが互いから500ヌクレオチド以内に配置されている単離された発現ベクターであって、前記ベクターは非低酸素細胞に組み込まれたときに前記少なくとも1つのヌクレオチド配列の発現がサイレンシングされ、該細胞が低酸素にされたときに該サイレンシングされた発現が逆転されるものであり、かつ前記ヌクレオチド配列は、アデノシンデアミナーゼ、アンギオポエチン、アポトーシスインヒビタータンパク質、アンギオスタチン、B細胞CLL/リンパ腫、カタラーゼ、デオキシリボヌクレアーゼ、DT-ジアホラーゼ、エンドスタチン、エリトロポエチン、繊維芽細胞増殖因子、フマジリン、β-グロビン、グルタチオンペルオキシダーゼ、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージ-コロニー刺激因子、熱ショック転写因子、肝細胞増殖因子、インターフェロン、組織メタロプロテイナーゼ阻害剤、一酸化窒素シンターゼ、血小板由来増殖因子、プロリフェリン、ソマトメジンC、スーパーオキシドジスムターゼ、サーバイビン(survivin)、チミジンキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、腫瘍タンパク質p53、ウロキナーゼ、および血管内皮増殖因子からなる群より選択される遺伝子の機能性コード領域である、前記単離された発現ベクター。
【請求項11】 (a)少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントと、ニューロン限定サイレンサー因子に結合する少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントとを有するサイレンサー誘導領域、および(b)該サイレンサー誘導領域と機能的に連結されていて該サイレンサー誘導領域により調節され、かつ少なくとも1つのヌクレオチド配列の上流にあるプロモーターを含んでなり、前記少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントと前記少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントが互いから500ヌクレオチド以内に配置されている単離された発現ベクターであって、前記ベクターは非低酸素細胞に組み込まれたときに前記少なくとも1つのヌクレオチド配列の発現がサイレンシングされ、該細胞が低酸素にされたときに該サイレンシングされた発現が逆転されるものであり、かつ前記発現ベクターは、Kozak配列、転写終結配列、ポリアデニル化配列およびmRNA分解配列からなる群より選択される配列をさらに1以上有する、前記単離された発現ベクター。
【請求項12】 (a)少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントと、ニューロン限定サイレンサー因子に結合する少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントとを有するサイレンサー誘導領域、および(b)該サイレンサー誘導領域と機能的に連結されていて該サイレンサー誘導領域により調節され、かつ少なくとも1つのヌクレオチド配列の上流にあるプロモーターを含んでなり、前記少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントと前記少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントが互いから500ヌクレオチド以内に配置されている単離された発現ベクターであって、前記ベクターは非低酸素細胞に組み込まれたときに前記少なくとも1つのヌクレオチド配列の発現がサイレンシングされ、該細胞が低酸素にされたときに該サイレンシングされた発現が逆転されるものであり、かつ前記発現ベクターはアデノ随伴ウイルス粒子内に封入されている、前記単離された発現ベクター。
【請求項13】 (a)少なくとも1つのNF-κB応答エレメントと、ニューロン限定サイレンサー因子に結合する少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントとを有するサイレンサー誘導領域、および(b)該サイレンサー誘導領域と機能的に連結されていて該サイレンサー誘導領域により調節され、かつ少なくとも1つのヌクレオチド配列の上流にあるプロモーターを含んでなり、少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントと少なくとも1つのNF-κB応答エレメントが互いから500ヌクレオチド以内に配置されている単離された発現ベクターであって、NF-κBのNF-κB応答エレメントへの結合をもたらす条件に供された細胞に組み込まれたときに前記少なくとも1つのヌクレオチド配列の発現がサイレンシングされ、該細胞を該条件から除いたときに該サイレンシングされた発現が逆転される、前記単離された発現ベクター。
【請求項14】 (a)サイレンサーエレメント、(b)誘導エレメント、および(c)該サイレンサーエレメントと該誘導エレメントに機能的に連結されていて該サイレンサーエレメントと該誘導エレメントにより調節され、かつ少なくとも1つのヌクレオチド配列の上流にあるプロモーターを含んでなる単離された発現ベクターであって、真核細胞に組み込まれたときに前記サイレンサーエレメントは少なくとも1つのヌクレオチド配列の発現を可逆的に抑制する、前記単離された発現ベクター。
【請求項15】 (a)少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントと、少なくとも1つのサイレンサーエレメントとを有するサイレンサー誘導領域、および(b)該サイレンサー誘導領域と機能的に連結されていて該サイレンサー誘導領域により調節され、かつ少なくとも1つのヌクレオチド配列の上流にあるプロモーターを含んでなる単離された発現ベクターであって、非低酸素細胞に組み込まれたときに前記少なくとも1つのヌクレオチド配列の発現がサイレンシングされ、該細胞が低酸素にされたときに該サイレンシングされた発現が逆転される、前記単離された発現ベクター。
【請求項16】 プロモーターがウイルスプロモーターである、請求項15に記載の単離された発現ベクター。
【請求項17】 プロモーターが哺乳動物プロモーターである、請求項15に記載の単離された発現ベクター。
【請求項18】 プロモーターが細胞型特異的プロモーターである、請求項15に記載の単離された発現ベクター。
【請求項19】 前記ヌクレオチド配列が、単球化学誘因タンパク質-1 (MCP-1)、間質細胞誘導因子1 (SDF-1)、エオタキシン、Myo D、アデノシンデアミナーゼ、アンギオポエチン、アポトーシスインヒビタータンパク質、アンギオスタチン、B細胞CLL/リンパ腫、カタラーゼ、デオキシリボヌクレアーゼ、DT-ジアホラーゼ、エンドスタチン、エリトロポエチン、繊維芽細胞増殖因子、フマジリン、β-グロビン、グルタチオンペルオキシダーゼ、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージ-コロニー刺激因子、熱ショック転写因子、肝細胞増殖因子、インターフェロン、組織メタロプロテイナーゼ阻害剤、一酸化窒素シンターゼ、血小板由来増殖因子、プロリフェリン、ソマトメジンC、スーパーオキシドジスムターゼ、サーバイビン(survivin)、チミジンキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、腫瘍タンパク質p53、ウロキナーゼ、および血管内皮増殖因子からなる群より選択される遺伝子の機能性コード領域である、請求項15に記載の単離された発現ベクター。
【請求項20】 前記発現ベクターが、Kozak配列、転写終結配列、ポリアデニル化配列およびmRNA分解配列からなる群より選択される配列をさらに1以上含む、請求項15に記載の単離された発現ベクター。
【請求項21】 前記発現ベクターが、アデノ随伴ウイルス、レンチウイルス、レトロウイルス、およびアデノウイルスからなる群より選択される粒子内に封入されている、請求項15に記載の単離された発現ベクター。
【請求項22】 (a)少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントと、配列番号17の配列を有する少なくとも1つのサイレンサーエレメントとを含むサイレンサー誘導領域、および(b)該サイレンサー誘導領域と機能的に連結されていて該サイレンサー誘導領域により調節され、かつ少なくとも1つのヌクレオチド配列の上流にあるプロモーターを含んでなる単離された発現ベクターであって、非低酸素細胞に組み込まれたときに前記少なくとも1つのヌクレオチド配列の発現がサイレンシングされ、該細胞が低酸素にされたときに該サイレンシングされた発現が逆転される前記単離された発現ベクター。
【請求項23】 (a)少なくとも1つのNF-κB応答エレメントと少なくとも1つのサイレンサーエレメントとを有するサイレンサー誘導領域、および(b)該サイレンサー誘導領域と機能的に連結されていて該サイレンサー誘導領域により調節され、かつ少なくとも1つのヌクレオチド配列の上流にあるプロモーターを含んでなる単離された発現ベクターであって、NF-κBのNF-κB応答エレメントへの結合をもたらす条件に供された細胞に組み込まれたときに前記少なくとも1つのヌクレオチド配列の発現がサイレンシングされ、該細胞を該条件から除いたときに該サイレンシングされた発現が逆転される、前記単離された発現ベクター。
【請求項1】 (a)少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントと、ニューロン限定サイレンサー因子に結合する少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントとを有するサイレンサー誘導領域、および(b)該サイレンサー誘導領域と機能的に連結されていて該サイレンサー誘導領域により調節され、かつ少なくとも1つのヌクレオチド配列の上流にあるプロモーターを含んでなり、前記少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントと前記少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントが互いから500ヌクレオチド以内に配置されている単離された発現ベクターであって、非低酸素細胞に組み込まれたときに前記少なくとも1つのヌクレオチド配列の発現がサイレンシングされ、該細胞が低酸素にされたときに該サイレンシングされた発現が逆転される、前記単離された発現ベクター。
【請求項2】 (a)少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントと、ヒトシナプシン遺伝子由来の少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントとを有するサイレンサー誘導領域、および(b)該サイレンサー誘導領域と機能的に連結されていて該サイレンサー誘導領域により調節され、かつ少なくとも1つのヌクレオチド配列の上流にあるプロモーターを含んでなり、前記少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントと前記少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントが互いから500ヌクレオチド以内に配置されている単離された発現ベクターであって、非低酸素細胞に組み込まれたときに前記少なくとも1つのヌクレオチド配列の発現がサイレンシングされ、該細胞が低酸素にされたときに該サイレンシングされた発現が逆転される、前記単離された発現ベクター。
【請求項3】 (a)少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントと、配列番号2の配列を有する少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントとを含むサイレンサー誘導領域、および(b)該サイレンサー誘導領域と機能的に連結されていて該サイレンサー誘導領域により調節され、かつ少なくとも1つのヌクレオチド配列の上流にあるプロモーターを含んでなり、前記少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントと前記少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントが互いから500ヌクレオチド以内に配置されている単離された発現ベクターであって、非低酸素細胞に組み込まれたときに前記少なくとも1つのヌクレオチド配列の発現がサイレンシングされ、該細胞が低酸素にされたときに該サイレンシングされた発現が逆転される、前記単離された発現ベクター。
【請求項4】 (a)ヒトホスホグリセリン酸キナーゼ遺伝子由来の少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントと、ニューロン限定サイレンサー因子に結合する少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントとを有するサイレンサー誘導領域、および(b)該サイレンサー誘導領域と機能的に連結されていて該サイレンサー誘導領域により調節され、かつ少なくとも1つのヌクレオチド配列の上流にあるプロモーターを含んでなり、前記少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントと前記少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントが互いから500ヌクレオチド以内に配置されている単離された発現ベクターであって、非低酸素細胞に組み込まれたときに前記少なくとも1つのヌクレオチド配列の発現がサイレンシングされ、該細胞が低酸素にされたときに該サイレンシングされた発現が逆転される、前記単離された発現ベクター。
【請求項5】 (a)配列番号1の配列を有する少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントと、ニューロン限定サイレンサー因子に結合する少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントとを有するサイレンサー誘導領域、および(b)該サイレンサー誘導領域と機能的に連結されていて該サイレンサー誘導領域により調節され、かつ少なくとも1つのヌクレオチド配列の上流にあるプロモーターを含んでなり、前記少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントと前記少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントが互いから500ヌクレオチド以内に配置されている単離された発現ベクターであって、非低酸素細胞に組み込まれたときに前記少なくとも1つのヌクレオチド配列の発現がサイレンシングされ、該細胞が低酸素にされたときに該サイレンシングされた発現が逆転される、前記単離された発現ベクター。
【請求項6】 (a)低酸素誘導因子-1に結合する少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントと、ニューロン限定サイレンサー因子に結合する少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントとを含むサイレンサー誘導領域、および(b)該サイレンサー誘導領域と機能的に連結されていて該サイレンサー誘導領域により調節され、かつ少なくとも1つのヌクレオチド配列の上流にあるプロモーターを含んでなり、前記少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントと前記少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントが互いから500ヌクレオチド以内に配置されている単離された発現ベクターであって、非低酸素細胞に組み込まれたときに前記少なくとも1つのヌクレオチド配列の発現がサイレンシングされ、該細胞が低酸素にされたときに該サイレンシングされた発現が逆転される、前記単離された発現ベクター。
【請求項7】 (a)少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントと、ニューロン限定サイレンサー因子に結合する少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントとを有するサイレンサー誘導領域、および(b)該サイレンサー誘導領域と機能的に連結されていて該サイレンサー誘導領域により調節され、かつ少なくとも1つのヌクレオチド配列の上流にあるウイルスプロモーターを含んでなり、前記少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントと前記少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントが互いから500ヌクレオチド以内に配置されている単離された発現ベクターであって、非低酸素細胞に組み込まれたときに前記少なくとも1つのヌクレオチド配列の発現がサイレンシングされ、該細胞が低酸素にされたときに該サイレンシングされた発現が逆転される、前記単離された発現ベクター。
【請求項8】 (a)少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントと、ニューロン限定サイレンサー因子に結合する少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントとを有するサイレンサー誘導領域、および(b)該サイレンサー誘導領域と機能的に連結されていて該サイレンサー誘導領域により調節され、かつ少なくとも1つのヌクレオチド配列の上流にある哺乳動物プロモーターを含んでなり、前記少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントと前記少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントが互いから500ヌクレオチド以内に配置されている単離された発現ベクターであって、非低酸素細胞に組み込まれたときに前記少なくとも1つのヌクレオチド配列の発現がサイレンシングされ、該細胞が低酸素にされたときに該サイレンシングされた発現が逆転される、前記単離された発現ベクター。
【請求項9】 (a)少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントと、ニューロン限定サイレンサー因子に結合する少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントとを有するサイレンサー誘導領域、および(b)該サイレンサー誘導領域と機能的に連結されていて該サイレンサー誘導領域により調節され、かつ少なくとも1つのヌクレオチド配列の上流にある細胞型特異的プロモーターを含んでなり、前記少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントと前記少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントが互いから500ヌクレオチド以内に配置されている単離された発現ベクターであって、非低酸素細胞に組み込まれたときに前記少なくとも1つのヌクレオチド配列の発現がサイレンシングされ、該細胞が低酸素にされたときに該サイレンシングされた発現が逆転される、前記単離された発現ベクター。
【請求項10】 (a)少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントと、ニューロン限定サイレンサー因子に結合する少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントとを有するサイレンサー誘導領域、および(b)該サイレンサー誘導領域と機能的に連結されていて該サイレンサー誘導領域により調節され、かつ少なくとも1つのヌクレオチド配列の上流にあるプロモーターを含んでなり、前記少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントと前記少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントが互いから500ヌクレオチド以内に配置されている単離された発現ベクターであって、前記ベクターは非低酸素細胞に組み込まれたときに前記少なくとも1つのヌクレオチド配列の発現がサイレンシングされ、該細胞が低酸素にされたときに該サイレンシングされた発現が逆転されるものであり、かつ前記ヌクレオチド配列は、アデノシンデアミナーゼ、アンギオポエチン、アポトーシスインヒビタータンパク質、アンギオスタチン、B細胞CLL/リンパ腫、カタラーゼ、デオキシリボヌクレアーゼ、DT-ジアホラーゼ、エンドスタチン、エリトロポエチン、繊維芽細胞増殖因子、フマジリン、β-グロビン、グルタチオンペルオキシダーゼ、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージ-コロニー刺激因子、熱ショック転写因子、肝細胞増殖因子、インターフェロン、組織メタロプロテイナーゼ阻害剤、一酸化窒素シンターゼ、血小板由来増殖因子、プロリフェリン、ソマトメジンC、スーパーオキシドジスムターゼ、サーバイビン(survivin)、チミジンキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、腫瘍タンパク質p53、ウロキナーゼ、および血管内皮増殖因子からなる群より選択される遺伝子の機能性コード領域である、前記単離された発現ベクター。
【請求項11】 (a)少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントと、ニューロン限定サイレンサー因子に結合する少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントとを有するサイレンサー誘導領域、および(b)該サイレンサー誘導領域と機能的に連結されていて該サイレンサー誘導領域により調節され、かつ少なくとも1つのヌクレオチド配列の上流にあるプロモーターを含んでなり、前記少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントと前記少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントが互いから500ヌクレオチド以内に配置されている単離された発現ベクターであって、前記ベクターは非低酸素細胞に組み込まれたときに前記少なくとも1つのヌクレオチド配列の発現がサイレンシングされ、該細胞が低酸素にされたときに該サイレンシングされた発現が逆転されるものであり、かつ前記発現ベクターは、Kozak配列、転写終結配列、ポリアデニル化配列およびmRNA分解配列からなる群より選択される配列をさらに1以上有する、前記単離された発現ベクター。
【請求項12】 (a)少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントと、ニューロン限定サイレンサー因子に結合する少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントとを有するサイレンサー誘導領域、および(b)該サイレンサー誘導領域と機能的に連結されていて該サイレンサー誘導領域により調節され、かつ少なくとも1つのヌクレオチド配列の上流にあるプロモーターを含んでなり、前記少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントと前記少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントが互いから500ヌクレオチド以内に配置されている単離された発現ベクターであって、前記ベクターは非低酸素細胞に組み込まれたときに前記少なくとも1つのヌクレオチド配列の発現がサイレンシングされ、該細胞が低酸素にされたときに該サイレンシングされた発現が逆転されるものであり、かつ前記発現ベクターはアデノ随伴ウイルス粒子内に封入されている、前記単離された発現ベクター。
【請求項13】 (a)少なくとも1つのNF-κB応答エレメントと、ニューロン限定サイレンサー因子に結合する少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントとを有するサイレンサー誘導領域、および(b)該サイレンサー誘導領域と機能的に連結されていて該サイレンサー誘導領域により調節され、かつ少なくとも1つのヌクレオチド配列の上流にあるプロモーターを含んでなり、少なくとも1つのニューロン限定サイレンサーエレメントと少なくとも1つのNF-κB応答エレメントが互いから500ヌクレオチド以内に配置されている単離された発現ベクターであって、NF-κBのNF-κB応答エレメントへの結合をもたらす条件に供された細胞に組み込まれたときに前記少なくとも1つのヌクレオチド配列の発現がサイレンシングされ、該細胞を該条件から除いたときに該サイレンシングされた発現が逆転される、前記単離された発現ベクター。
【請求項14】 (a)サイレンサーエレメント、(b)誘導エレメント、および(c)該サイレンサーエレメントと該誘導エレメントに機能的に連結されていて該サイレンサーエレメントと該誘導エレメントにより調節され、かつ少なくとも1つのヌクレオチド配列の上流にあるプロモーターを含んでなる単離された発現ベクターであって、真核細胞に組み込まれたときに前記サイレンサーエレメントは少なくとも1つのヌクレオチド配列の発現を可逆的に抑制する、前記単離された発現ベクター。
【請求項15】 (a)少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントと、少なくとも1つのサイレンサーエレメントとを有するサイレンサー誘導領域、および(b)該サイレンサー誘導領域と機能的に連結されていて該サイレンサー誘導領域により調節され、かつ少なくとも1つのヌクレオチド配列の上流にあるプロモーターを含んでなる単離された発現ベクターであって、非低酸素細胞に組み込まれたときに前記少なくとも1つのヌクレオチド配列の発現がサイレンシングされ、該細胞が低酸素にされたときに該サイレンシングされた発現が逆転される、前記単離された発現ベクター。
【請求項16】 プロモーターがウイルスプロモーターである、請求項15に記載の単離された発現ベクター。
【請求項17】 プロモーターが哺乳動物プロモーターである、請求項15に記載の単離された発現ベクター。
【請求項18】 プロモーターが細胞型特異的プロモーターである、請求項15に記載の単離された発現ベクター。
【請求項19】 前記ヌクレオチド配列が、単球化学誘因タンパク質-1 (MCP-1)、間質細胞誘導因子1 (SDF-1)、エオタキシン、Myo D、アデノシンデアミナーゼ、アンギオポエチン、アポトーシスインヒビタータンパク質、アンギオスタチン、B細胞CLL/リンパ腫、カタラーゼ、デオキシリボヌクレアーゼ、DT-ジアホラーゼ、エンドスタチン、エリトロポエチン、繊維芽細胞増殖因子、フマジリン、β-グロビン、グルタチオンペルオキシダーゼ、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージ-コロニー刺激因子、熱ショック転写因子、肝細胞増殖因子、インターフェロン、組織メタロプロテイナーゼ阻害剤、一酸化窒素シンターゼ、血小板由来増殖因子、プロリフェリン、ソマトメジンC、スーパーオキシドジスムターゼ、サーバイビン(survivin)、チミジンキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、腫瘍タンパク質p53、ウロキナーゼ、および血管内皮増殖因子からなる群より選択される遺伝子の機能性コード領域である、請求項15に記載の単離された発現ベクター。
【請求項20】 前記発現ベクターが、Kozak配列、転写終結配列、ポリアデニル化配列およびmRNA分解配列からなる群より選択される配列をさらに1以上含む、請求項15に記載の単離された発現ベクター。
【請求項21】 前記発現ベクターが、アデノ随伴ウイルス、レンチウイルス、レトロウイルス、およびアデノウイルスからなる群より選択される粒子内に封入されている、請求項15に記載の単離された発現ベクター。
【請求項22】 (a)少なくとも1つの低酸素応答エンハンサーエレメントと、配列番号17の配列を有する少なくとも1つのサイレンサーエレメントとを含むサイレンサー誘導領域、および(b)該サイレンサー誘導領域と機能的に連結されていて該サイレンサー誘導領域により調節され、かつ少なくとも1つのヌクレオチド配列の上流にあるプロモーターを含んでなる単離された発現ベクターであって、非低酸素細胞に組み込まれたときに前記少なくとも1つのヌクレオチド配列の発現がサイレンシングされ、該細胞が低酸素にされたときに該サイレンシングされた発現が逆転される前記単離された発現ベクター。
【請求項23】 (a)少なくとも1つのNF-κB応答エレメントと少なくとも1つのサイレンサーエレメントとを有するサイレンサー誘導領域、および(b)該サイレンサー誘導領域と機能的に連結されていて該サイレンサー誘導領域により調節され、かつ少なくとも1つのヌクレオチド配列の上流にあるプロモーターを含んでなる単離された発現ベクターであって、NF-κBのNF-κB応答エレメントへの結合をもたらす条件に供された細胞に組み込まれたときに前記少なくとも1つのヌクレオチド配列の発現がサイレンシングされ、該細胞を該条件から除いたときに該サイレンシングされた発現が逆転される、前記単離された発現ベクター。
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