JP2003522184A5

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Publication number: JP2003522184A5
Application number: JP2001557901A
Authority: JP
Filing date: 2001-02-01
Publication date: 2008-02-14

Description

【特許請求の範囲】
【請求項１】構造：
【化１】

［式中、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^１７が存在せず、
Ｘ^６は、アルギニン、アラニン、ロイシン、グリシン、リシン、プロリン、アスパラギン、セリン、ヒスチジン、ニトロアルギニン、ノルロイシン、またはデス−アミノ−アルギニン、或いはそれらの誘導体のいずれかであり、ここで該誘導体は対応するＤ−アミノ酸であり；
Ｘ^７は、システイン、ホモシステイン、またはペニシラミン、或いはそれらの誘導体のいずれかであり、ここで該誘導体は対応するＤ−アミノ酸であり；
Ｘ^８は、メチオニン、ノルロイシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニンスルホキシド、またはメチオニンスルホン、或いはそれらの誘導体のいずれかであり、ここで該誘導体は対応するＮ−アルキル−アミノ酸であり；
Ｘ^９は、ロイシン、イソロイシン、バリン、アラニン、またはメチオニンのいずれかであり；
Ｘ^１０は、グリシン、アラニン、ロイシン、ノルロイシン、シクロヘキシルアラニン、アスパラギン、セリン、サルコシン、γ−アミノ酪酸、Ｄ−ロイシン、Ｄ−ノルロイシン、またはＤ−プロリン、或いはそれらの誘導体のいずれかであり、ここで該誘導体は対応するＮ−アルキル−アミノ酸であり；
Ｘ^１１は、アルギニン、リシン、シトルリン、ヒスチジン、またはニトロアルギニン、或いはそれらの誘導体のいずれかであり、ここで該誘導体は対応するＮ−アルキル−アミノ酸であり；
Ｘ^１２は、バリン、ロイシン、イソロイシン、アラニン、またはメチオニンのいずれかであり；
Ｘ^１３は、フェニルアラニン、チロシン、Ｄ−（ｐ−ベンゾイルフェニルアラニン）、トリプトファン、（１’）−および（２’）−ナフチルアラニン、シクロヘキシルアラニン、または各置換基がＯ−アルキル、アルキル、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｆ、Ｉ、およびＢｒからなる群から独立に選択される一および多置換フェニルアラニンのいずれかであり；
Ｘ^１４は、アルギニン、リシン、ヒスチジン、またはノルアルギニンのいずれかであり；
Ｘ^１５は、プロリン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、またはサルコシンのいずれかであり；
Ｘ^１６は、システイン、ホモシステイン、またはペニシラミン、或いはそれらの誘導体のいずれかであり、ここで該誘導体は対応するＤ−アミノ酸であり；
Ｚ^１は、任意に存在する保護基であり、存在する場合に、Ｎ末端アミノ基に共有結合しており；
Ｚ^２は、任意に存在する保護基であり、存在する場合に、Ｃ末端カルボキシ基に共有結合している］
を有する任意に置換されたペプチド、または該ペプチドの標識誘導体、或いは該ペプチドまたは該標識誘導体の医薬的に許容される塩。
【請求項２】検出可能な標識が、存在する場合に、^１２５Ｉである請求項１に記載のペプチド。
【請求項３】該ペプチドが検出可能な標識を含まない請求項２に記載のペプチド。
【請求項４】Ｚ^１が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３であり、Ｚ^２が−ＮＨ_２である請求項３に記載のペプチド。
【請求項５】該ペプチドが、配列番号２８、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号４０、配列番号６３または配列番号６７のいずれかである請求項３に記載のペプチド、或いは該ペプチドの医薬的に許容される塩。
【請求項６】メラニン濃縮ホルモン受容体に結合し得る化合物を選別する方法であって、
ａ）該受容体に、該化合物および請求項２に記載のペプチドを提供する工程、および
ｂ）該ペプチドの該受容体への結合を阻害する該化合物の能力を測定する工程、
を包含し、
ここで該化合物が、該ペプチドの該受容体への結合を阻害する場合に、該化合物は該受容体に結合し得ると同定される、前記方法。
【請求項７】構造：
【化２】

［式中、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^１７が存在せず、
Ｘ^６は、アルギニン、Ｄ−アルギニン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−プロリン、Ｄ−セリン、またはＤ−アスパラギンのいずれかであり；
Ｘ^７は、システインであり；
Ｘ^８は、メチオニン、ノルロイシン、またはＮ−メチルノルロイシンのいずれかであり；
Ｘ^９は、ロイシンであり；
Ｘ^１０は、グリシン、アラニン、ロイシン、ノルロイシン、アスパラギン、セリン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−プロリン、γ−アミノ酪酸、またはサルコシンのいずれかであり；
Ｘ^１１は、アルギニンであり；
Ｘ^１２は、バリンであり；
Ｘ^１３は、フェニルアラニン、（２’）−ナフチルアラニン、ｐ−フルオロ−フェニルアラニン、チロシン、またはシクロヘキシルアラニンであり；
Ｘ^１４は、アルギニンであり；
Ｘ^１５は、プロリンまたはサルコシンのいずれかであり；
Ｘ^１６は、システインまたはＤ−システインのいずれかであり；
Ｚ^１は、任意に存在する保護基であり、存在する場合に、Ｎ末端アミノ基に共有結合しており；
Ｚ^２は、任意に存在する保護基であり、存在する場合に、Ｃ末端カルボキシ基に共有結合している］
を有する任意に修飾されたペプチド、または該ペプチドの標識誘導体、或いは該ペプチドまたは該標識誘導体の医薬的に許容される塩。
【請求項８】検出可能な標識が、存在する場合に、放射性標識または発光標識のいずれかである、請求項７に記載のペプチド。
【請求項９】該ペプチドが、配列番号７、配列番号１５、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２７、配列番号３０、配列番号３９、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５６、配列番号５７、配列番号６２、配列番号６５、配列番号６６または配列番号７７のいずれかである請求項８に記載のペプチド、該ペプチドの標識誘導体、或いは該ペプチドまたは該標識誘導体の医薬的に許容される塩（ここで、標識誘導体は存在する場合に放射性標識である）。
【請求項１０】該ペプチドが配列番号７である請求項９に記載のペプチド、該ペプチドの標識誘導体、或いは該ペプチドまたは該標識誘導体の医薬的に許容される塩。
【請求項１１】メラニン濃縮ホルモン受容体に結合し得る化合物を選別する方法であって、
ａ）該受容体に、該化合物および請求項８に記載のペプチドを提供する工程、および
ｂ）該ペプチドの該受容体への結合を阻害する該化合物の能力を測定する工程、
を包含し、
ここで該化合物が、該ペプチドの該受容体への結合を阻害する場合に、該化合物は該受容体に結合し得ると同定される、前記方法。
【請求項１２】メラニン濃縮ホルモン受容体に結合し得る化合物を選別する方法であって、
ａ）該受容体に、前記化合物および請求項９に記載のペプチドを提供する工程、および
ｂ）該ペプチドの該受容体への結合を阻害する該化合物の能力を測定する工程、
を包含し、
ここで該化合物が、該ペプチドの該受容体への結合を阻害する場合に、該化合物は該受容体に結合し得ると同定される、前記方法。
【請求項１３】構造：
【化３】

［式中、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５およびＸ^１７が存在せず、
Ｘ^６は、アルギニン、Ｄ−アルギニン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−プロリン、Ｄ−セリン、またはＤ−アスパラギンのいずれかであり；
Ｘ^７は、システインであり；
Ｘ^８は、メチオニン、ノルロイシン、またはＮ−メチルノルロイシンのいずれかであり；
Ｘ^９は、ロイシンであり；
Ｘ^１０は、グリシン、アラニン、ロイシン、ノルロイシン、アスパラギン、セリン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−プロリン、γ−アミノ酪酸、またはサルコシンのいずれかであり；
Ｘ^１１は、アルギニンであり；
Ｘ^１２は、バリンであり；
Ｘ^１３は、フェニルアラニン、（２’）−ナフチルアラニン、ｐ−フルオロ−フェニルアラニン、チロシン、またはシクロヘキシルアラニンであり；
Ｘ^１４は、アルギニンであり；
Ｘ^１５は、プロリンまたはサルコシンのいずれかであり；
Ｘ^１６は、システインまたはＤ−システインのいずれかであり；
Ｚ^１は、任意に存在する保護基であり、存在する場合に、Ｎ末端アミノ基に共有結合しており；
Ｚ^２は、任意に存在する保護基であり、存在する場合に、Ｃ末端カルボキシ基に共有結合している］
を有するペプチド類似体、または該ペプチドの医薬的に許容される塩。
【請求項１４】該ペプチドが、配列番号７、配列番号１５、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２７、配列番号３０、配列番号３９、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５６、配列番号５７、配列番号６２、配列番号６５、配列番号６６または配列番号７７のいずれかである請求項１３に記載のペプチド、或いは医薬的に許容されるその塩。
【請求項１５】該ペプチドが配列番号７である請求項１４に記載のペプチド、または該ペプチドの医薬的に許容される塩。
【請求項１６】配列番号８のアミノ酸配列からなる任意に置換されたペプチド、または該ペプチドの標識誘導体、或いは該ペプチドまたは該標識誘導体の医薬的に許容される塩。
【請求項１７】該ペプチドが配列番号８のアミノ酸配列からなる、請求項１６に記載のペプチド。
【請求項１８】メラニン濃縮ホルモン受容体に結合し得る化合物を選別する方法であって、
ａ）該受容体に、該化合物および請求項１６に記載のペプチドを提供する工程、および
ｂ）該ペプチドの該受容体への結合を阻害する該化合物の能力を測定する工程、
を包含し、
ここで該化合物が、該ペプチドの該受容体への結合を阻害する場合に、該化合物は該受容体に結合し得ると同定される、前記方法。 [Claims]
1. Structure:
Embedded image

[Where,
X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ , X ⁵ and X ¹⁷ are not present;
X ⁶ is arginine, alanine, leucine, glycine, lysine, proline, asparagine, serine, histidine, nitro arginine, norleucine or des - amino - arginine, or is any of their derivatives, wherein the derivative corresponding D-amino acids;
X ⁷ is cysteine, homocysteine or penicillamine, or is any of their derivatives, wherein the derivative is in the corresponding D- amino acids;
X ⁸ is methionine, norleucine, leucine, isoleucine, valine, methionine sulfoxide or methionine sulfone, or is any of their derivatives, wherein the derivative corresponding N- alkyl - an amino acid;
X ⁹ is located leucine, isoleucine, valine, alanine or either methionine;
X ¹⁰ is glycine, alanine, leucine, norleucine, cyclohexylalanine, asparagine, serine, sarcosine, .gamma.-aminobutyric acid, is a D- leucine, D- norleucine or D- proline, or any of their derivatives, wherein Wherein said derivative is the corresponding N-alkyl-amino acid;
X ¹¹ is arginine, lysine, citrulline, histidine or nitro arginine, or is any of their derivatives, wherein the derivative corresponding N- alkyl - an amino acid;
X ¹² is located valine, leucine, isoleucine, alanine or either methionine;
X ¹³ is phenylalanine, tyrosine, D- (p-benzoylphenylalanine), tryptophan, (1 ′)-and (2 ′)-naphthylalanine, cyclohexylalanine, or each substituent is O-alkyl, alkyl, OH, NO ₂ , any of mono- and polysubstituted phenylalanines independently selected from the group consisting of NH ₂ , F, I, and Br;
X ¹⁴ is any of arginine, lysine, histidine, or noarginine;
X ¹⁵ is not proline, alanine, valine, leucine, isoleucine, be either methionine or sarcosine;
X ¹⁶ is cysteine, homocysteine or penicillamine, or is any of their derivatives, wherein the derivative is in the corresponding D- amino acids;
Z ¹ is an optional protecting group, and when present, is covalently linked to the N-terminal amino group;
Z ² is an optional protecting group, and when present, is covalently attached to the C-terminal carboxy group.
Or a labeled derivative of said peptide, or a pharmaceutically acceptable salt of said peptide or said labeled derivative.
2. The peptide of claim 1, wherein the detectable label, when present, is ¹²⁵ I.
3. The peptide of claim 2, wherein said peptide does not contain a detectable label.
4. The peptide according to claim ₃ , wherein Z ¹ is —C (O) CH ₃ and Z ² is —NH ₂ .
5. The peptide of any one of SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 63 or SEQ ID NO: 67. Item 4. The peptide according to item 3, or a pharmaceutically acceptable salt of the peptide.
6. A method for selecting a compound capable of binding to a melanin-concentrating hormone receptor, comprising:
a) providing the compound and the peptide of claim 2 to the receptor; and b) measuring the ability of the compound to inhibit the binding of the peptide to the receptor.
,
Wherein said compound is identified as capable of binding to said receptor if said compound inhibits binding of said peptide to said receptor.
7. Structure:
Embedded image

[Where,
X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ , X ⁵ and X ¹⁷ are not present;
X ⁶ is arginine, D- arginine, D- norleucine, D- proline, be either D- serine or D- asparagine;
X ⁷ is cysteine;
X ⁸ is methionine, be either norleucine or N- methyl norleucine;
X ⁹ is an leucine;
X ¹⁰ is glycine, alanine, leucine, norleucine, aspartic, serine, D- norleucine, D- proline, .gamma.-amino There acid or any of sarcosine;
X ¹¹ is arginine;
X ¹² is valine;
X ¹³ is phenylalanine, (2 ′)-naphthylalanine, p-fluoro-phenylalanine, tyrosine, or cyclohexylalanine;
X ¹⁴ is arginine;
X ¹⁵ is either proline or sarcosine;
X ¹⁶ is either cysteine or D-cysteine;
Z ¹ is an optional protecting group, and when present, is covalently linked to the N-terminal amino group;
Z ² is an optional protecting group, and when present, is covalently attached to the C-terminal carboxy group.
Or a labeled derivative of the peptide, or a pharmaceutically acceptable salt of the peptide or the labeled derivative.
8. The peptide of claim 7, wherein the detectable label, if present, is either a radioactive or luminescent label.
9. The peptide comprises SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 66 or SEQ ID NO: 77 9. The peptide of claim 8, a labeled derivative of the peptide, or a pharmaceutically acceptable salt of the peptide or the labeled derivative, wherein the labeled derivative, if present, is a radiolabel.
10. The peptide according to claim 9, wherein the peptide is SEQ ID NO: 7, a labeled derivative of the peptide, or a pharmaceutically acceptable salt of the peptide or the labeled derivative.
11. A method for selecting a compound capable of binding to a melanin-concentrating hormone receptor, comprising:
a) providing the compound and the peptide of claim 8 to the receptor; and b) measuring the ability of the compound to inhibit the binding of the peptide to the receptor.
,
Wherein said compound is identified as capable of binding to said receptor if said compound inhibits binding of said peptide to said receptor.
12. A method for selecting a compound capable of binding to a melanin-concentrating hormone receptor, comprising:
a) providing the compound and the peptide of claim 9 to the receptor; and b) measuring the ability of the compound to inhibit binding of the peptide to the receptor;
,
Wherein said compound is identified as capable of binding to said receptor if said compound inhibits binding of said peptide to said receptor.
13. Structure:
Embedded image

[Where,
X ¹ , X ² , X ³ , X ⁴ , X ⁵ and X ¹⁷ are not present;
X ⁶ is arginine, D- arginine, D- norleucine, D- proline, be either D- serine or D- asparagine;
X ⁷ is cysteine;
X ⁸ is methionine, be either norleucine or N- methyl norleucine;
X ⁹ is an leucine;
X ¹⁰ is glycine, alanine, leucine, norleucine, aspartic, serine, D- norleucine, D- proline, .gamma.-amino There acid or any of sarcosine;
X ¹¹ is arginine;
X ¹² is valine;
X ¹³ is phenylalanine, (2 ′)-naphthylalanine, p-fluoro-phenylalanine, tyrosine, or cyclohexylalanine;
X ¹⁴ is arginine;
X ¹⁵ is either proline or sarcosine;
X ¹⁶ is either cysteine or D-cysteine;
Z ¹ is an optional protecting group, and when present, is covalently linked to the N-terminal amino group;
Z ² is an optional protecting group, and when present, is covalently attached to the C-terminal carboxy group.
Or a pharmaceutically acceptable salt of said peptide.
14. The peptide comprises SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 66 or SEQ ID NO: 77 14. The peptide according to claim 13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
15. The peptide according to claim 14, wherein the peptide is SEQ ID NO: 7, or a pharmaceutically acceptable salt of the peptide.
16. An optionally substituted peptide consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8, a labeled derivative of the peptide, or a pharmaceutically acceptable salt of the peptide or the labeled derivative.
17. The peptide according to claim 16, wherein said peptide consists of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8.
18. A method for selecting a compound capable of binding to a melanin-concentrating hormone receptor, comprising:
a) providing the compound and the peptide of claim 16 to the receptor; and b) measuring the ability of the compound to inhibit binding of the peptide to the receptor.
,
Wherein said compound is identified as capable of binding to said receptor if said compound inhibits binding of said peptide to said receptor.