JP2003522017A - 流体マイクロシステムから懸濁状微小粒子を排出する方法および装置 - Google Patents
流体マイクロシステムから懸濁状微小粒子を排出する方法および装置Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は流体マイクロシステム（１０）から懸濁状微小粒子を包含する流体流を排出する方法に関する。本発明によると、マイクロシステムの排出チャネル（１４）の終端で、前記流体流は少なくとも１つのアウトプット流と統合されて排出流を形成し、前記排出流は導通要素（１９）を介して導通される。また、本発明は、本法を実施するためのフローアウトプット装置を備えたマイクロシステムに関する。
Description
【０００１】
本発明は、流体マイクロシステム（fluidic microsystem）から懸濁状微小粒
子（suspended microparticles）を排出する方法、特に前記マイクロシステムか
ら前記微小粒子を排出するための方法、並びに、流体マイクロシステムからの微
小粒子の流出（flow output）を測定および／または処理するための方法に関す
る。また、本発明は、懸濁状微小粒子の制御された排出のために設計されたマイ
クロシステム、及び、マイクロシステムから懸濁状微小粒子を排出するための排
出装置に関する。
子（suspended microparticles）を排出する方法、特に前記マイクロシステムか
ら前記微小粒子を排出するための方法、並びに、流体マイクロシステムからの微
小粒子の流出（flow output）を測定および／または処理するための方法に関す
る。また、本発明は、懸濁状微小粒子の制御された排出のために設計されたマイ
クロシステム、及び、マイクロシステムから懸濁状微小粒子を排出するための排
出装置に関する。
【０００２】
生物学的微小粒子または合成微小粒子の操作（manipulation）のための流体マ
イクロシステムは、一般に知られている。前記マイクロシステムは、通常１以上
のインプットチャネル、懸濁状微小粒子（例えば、生物学的細胞）を有する流体
を受容および／または案内するためのチャネル構成、並びに１以上のアウトプッ
トチャネルを含む。前記チャネル構成は、一般的にミリメートル未満の範囲（例
えば、約１００〜５００μｍの範囲）の大きさ（dimensions）を有する。例えば
チャネル構成において、前記懸濁状微小粒子は特性評価され、および／または、
電気的および／または光学的に操作される。前記微小粒子を含む懸濁液は、チャ
ネル構成において自由に調節可能な流速を有し、これは特に実施される操作およ
び／または特性評価ステップに依存する。典型的流速は、１０ｍｍ／Ｓ以下の範
囲である。従来のシステムにおいて、接続ライン（いわゆるチュービング）は実
際のマイクロシステムの終端としての前記アウトプットチャネルに接続され、そ
の接続ラインにおいて、前記微小粒子は更なるプロセシングまたは採集などのた
めに各々の排水チャネルから排出される。これらの接続ラインは、典型的には約
２〜８ｃｍの長さを有する。これは例えば２５４μｍの内径においては約１〜４
μｌに相当する。細胞は接続ラインにおいて、前記チャネル構成の操作における
速度と本質的に同じ速度を有する、従ってポンプ速度に依存してマイクロシステ
ムの排出口(outlet)から接続ラインの終端まで約３〜６０分間の通過時間を必要
とする。
イクロシステムは、一般に知られている。前記マイクロシステムは、通常１以上
のインプットチャネル、懸濁状微小粒子（例えば、生物学的細胞）を有する流体
を受容および／または案内するためのチャネル構成、並びに１以上のアウトプッ
トチャネルを含む。前記チャネル構成は、一般的にミリメートル未満の範囲（例
えば、約１００〜５００μｍの範囲）の大きさ（dimensions）を有する。例えば
チャネル構成において、前記懸濁状微小粒子は特性評価され、および／または、
電気的および／または光学的に操作される。前記微小粒子を含む懸濁液は、チャ
ネル構成において自由に調節可能な流速を有し、これは特に実施される操作およ
び／または特性評価ステップに依存する。典型的流速は、１０ｍｍ／Ｓ以下の範
囲である。従来のシステムにおいて、接続ライン（いわゆるチュービング）は実
際のマイクロシステムの終端としての前記アウトプットチャネルに接続され、そ
の接続ラインにおいて、前記微小粒子は更なるプロセシングまたは採集などのた
めに各々の排水チャネルから排出される。これらの接続ラインは、典型的には約
２〜８ｃｍの長さを有する。これは例えば２５４μｍの内径においては約１〜４
μｌに相当する。細胞は接続ラインにおいて、前記チャネル構成の操作における
速度と本質的に同じ速度を有する、従ってポンプ速度に依存してマイクロシステ
ムの排出口(outlet)から接続ラインの終端まで約３〜６０分間の通過時間を必要
とする。
【０００３】
そのような長い通過時間は、懸濁状微小粒子の再現可能な（reproducible）更
なるプロセシングに不利である。例えば、細胞のクローニングに要求されるよう
な単一細胞分離の確立のためには約１０〜６０秒程度の非常に短い時間での処理
が要求される。また加えて、沈降現象も一端の役割を演じるものであり、通過時
間があまりに長い場合に細胞回復率を確実に減らすものである。
なるプロセシングに不利である。例えば、細胞のクローニングに要求されるよう
な単一細胞分離の確立のためには約１０〜６０秒程度の非常に短い時間での処理
が要求される。また加えて、沈降現象も一端の役割を演じるものであり、通過時
間があまりに長い場合に細胞回復率を確実に減らすものである。
【０００４】
次に続くシステムへの透過において生じる微小粒子のフローを測定および／ま
たは処理する、マイクロシステムからの懸濁状微小粒子の急速、且つ再現可能な
排出は、当然行われる技術的努力では以前は解決されなかった課題である。
たは処理する、マイクロシステムからの懸濁状微小粒子の急速、且つ再現可能な
排出は、当然行われる技術的努力では以前は解決されなかった課題である。
【０００５】
流体力学的焦点化（hydrodynamic focusing）における、いわゆる包囲フロー
原理（enveloping flow principle）は、流体工学において既知の事象である。
流体力学的焦点化は検体粒子の整列を可能とし、且つ特定の分析的および調製的
な課題のための粒子および細胞の分離を可能とするものである（A. Radbruch in
Flow Cytometry and Cell Sorting, Springer Verlag, Berlin 1992を参照のこ
と）。包囲フロー原理の実施のために、粒子を有する流体フロー（fluid flow）
は、同軸のノズルデザインの外側の包囲フローにより囲まれる。包囲フローは流
体フローよりも非常に大きい速度を有さなければならず、それゆえに流体力学的
焦点化が起こり得る。包囲フローの流速は、流体の流速より一般的に数千倍大き
い。流体フローは、包囲フローにより伴出（entrained）される。流体力学的焦
点化の使用は、巨大な（macroscopic）実験装置に限定される。包囲フローの高
速度要求性のためにマイクロシステムの流動状態もまた上記のノズルデザインと
関連して上流側が影響されるだろうとのことから、それはマイクロシステム技術
には適用できない。また一方、マイクロシステムのチャネル構成の流動状態にお
けるこの種の外的且つ再現不可能な干渉は望ましくない。
原理（enveloping flow principle）は、流体工学において既知の事象である。
流体力学的焦点化は検体粒子の整列を可能とし、且つ特定の分析的および調製的
な課題のための粒子および細胞の分離を可能とするものである（A. Radbruch in
Flow Cytometry and Cell Sorting, Springer Verlag, Berlin 1992を参照のこ
と）。包囲フロー原理の実施のために、粒子を有する流体フロー（fluid flow）
は、同軸のノズルデザインの外側の包囲フローにより囲まれる。包囲フローは流
体フローよりも非常に大きい速度を有さなければならず、それゆえに流体力学的
焦点化が起こり得る。包囲フローの流速は、流体の流速より一般的に数千倍大き
い。流体フローは、包囲フローにより伴出（entrained）される。流体力学的焦
点化の使用は、巨大な（macroscopic）実験装置に限定される。包囲フローの高
速度要求性のためにマイクロシステムの流動状態もまた上記のノズルデザインと
関連して上流側が影響されるだろうとのことから、それはマイクロシステム技術
には適用できない。また一方、マイクロシステムのチャネル構成の流動状態にお
けるこの種の外的且つ再現不可能な干渉は望ましくない。
【０００６】
さらに、包囲フロー原理に基づく既知の微構造フロースイッチが存在する（G.
Blankenstein in the publication "Microfabricated flow system for magnet
ic cell and particle separation" in Sci. & Clin. Appl. Magn. Carriers, e
ds. Hafeli et al., Plenum Press, New York, 1997を参照のこと）。図７に図
示したように、フロースイッチ10'において検体フローＰは、マイクロシステム
のチャネル構成、例えば分離断面12'において分離した包囲フローＨを伴う。磁
気的分離装置11'は、分離断面12'上に提供される。複数の排水チャネル14'が前
記分離断面12'に接続され、検体の特定のフラクションおよび包囲フローが分離
装置11'の機能に従い、これらのチャネルに導かれる。フロースイッチの使用は
、マイクロシステムの内部の流体集束フロー（fluid convergence flows）また
は流体分離に限定される。アウトプットチャネルの大きさは、付加される検体お
よび包囲フローのパラメータを決定する。マイクロシステムから懸濁状微小粒子
を排出する上述の課題は、フロースイッチにより解決できない。
Blankenstein in the publication "Microfabricated flow system for magnet
ic cell and particle separation" in Sci. & Clin. Appl. Magn. Carriers, e
ds. Hafeli et al., Plenum Press, New York, 1997を参照のこと）。図７に図
示したように、フロースイッチ10'において検体フローＰは、マイクロシステム
のチャネル構成、例えば分離断面12'において分離した包囲フローＨを伴う。磁
気的分離装置11'は、分離断面12'上に提供される。複数の排水チャネル14'が前
記分離断面12'に接続され、検体の特定のフラクションおよび包囲フローが分離
装置11'の機能に従い、これらのチャネルに導かれる。フロースイッチの使用は
、マイクロシステムの内部の流体集束フロー（fluid convergence flows）また
は流体分離に限定される。アウトプットチャネルの大きさは、付加される検体お
よび包囲フローのパラメータを決定する。マイクロシステムから懸濁状微小粒子
を排出する上述の課題は、フロースイッチにより解決できない。
【０００７】
検体フローのセンタリング（centering）または偏向（deflection）は、流体
力学的焦点化および上述のフロースイッチにより実施される。しかしながら、マ
イクロシステムの排出口で（即ち、特に巨大なシステムとのインターフェイスで
）微小粒子懸濁液を抽出もしくは集束させる上述の課題は、このような方法では
解決されない。
力学的焦点化および上述のフロースイッチにより実施される。しかしながら、マ
イクロシステムの排出口で（即ち、特に巨大なシステムとのインターフェイスで
）微小粒子懸濁液を抽出もしくは集束させる上述の課題は、このような方法では
解決されない。
【０００８】
本発明の目的は、流体マイクロシステムから懸濁状微小粒子を排出するための
改善された方法および適切なシステムを提供することであり、特にそれは強力で
、シンプルなデザインを有し、且つマイクロシステムの機能にいかなるネガティ
ブな効果も及ぼさずに粒子の急速な排出を保証し（特にそこで優勢なフロー状態
を保証し）、且つ異なる適用に容易に適応できるものである。本発明は、微小粒
子の損失が若干もしくは全くない、マイクロシステムまたはマイクロキャピラリ
ーシステムから微小粒子の排出を流体フローにより達成することを特に意図する
ものである。
改善された方法および適切なシステムを提供することであり、特にそれは強力で
、シンプルなデザインを有し、且つマイクロシステムの機能にいかなるネガティ
ブな効果も及ぼさずに粒子の急速な排出を保証し（特にそこで優勢なフロー状態
を保証し）、且つ異なる適用に容易に適応できるものである。本発明は、微小粒
子の損失が若干もしくは全くない、マイクロシステムまたはマイクロキャピラリ
ーシステムから微小粒子の排出を流体フローにより達成することを特に意図する
ものである。
【０００９】
また、本発明の目的は特に懸濁状微小粒子を排出する際に除去または分離され
る懸濁液の性状に影響を与えることである。懸濁液は、その物理的な組成に関し
て、および／または、粒子密度（希釈）に関して変更される。従って、本発明の
目的はまた、懸濁液アウトプットを測定するためにマイクロシステムからの懸濁
液アウトプットにおいて粒子密度を調整する方法を提供することである。本発明
の更なる目的は、アウトプットされた微小粒子を提供すること、および微小粒子
フローを処理することを含む。
る懸濁液の性状に影響を与えることである。懸濁液は、その物理的な組成に関し
て、および／または、粒子密度（希釈）に関して変更される。従って、本発明の
目的はまた、懸濁液アウトプットを測定するためにマイクロシステムからの懸濁
液アウトプットにおいて粒子密度を調整する方法を提供することである。本発明
の更なる目的は、アウトプットされた微小粒子を提供すること、および微小粒子
フローを処理することを含む。
【００１０】
これらの目的は、請求項１、１２または２５に記載の特徴を有する方法および
装置により解決される。本発明の有益な態様および適用は、従属クレームにおい
て定義される。
装置により解決される。本発明の有益な態様および適用は、従属クレームにおい
て定義される。
【００１１】
本発明の基本的なアイデアは、流体マイクロシステムから懸濁状微小粒子を有
する流体フローを排出する方法を考案することから成り、前記流体フローは総フ
ローとして排出される排出フロー（discharge flow）を形成するためにマイクロ
システムのアウトプットチャネルの終端で少なくとも一つのアウトプットフロー
（output flow）と組み合わせられる。流体力学的焦点化およびフロースイッチ
の従来の技術と対照的に、マイクロシステム中の流動状態に影響されることなく
該システム中で懸濁状微小粒子の操作および／または特性評価後に前記排出フロ
ーが形成される。排出フローは特徴的な大きさの適切な導通要素（例えば、チュ
ービング、パイプラインなど）を介して配送される、その大きさは排出フロー（
例えば、測定、貯蔵または操作装置）に対応するため構成要素のパラメータに適
応させられる。
する流体フローを排出する方法を考案することから成り、前記流体フローは総フ
ローとして排出される排出フロー（discharge flow）を形成するためにマイクロ
システムのアウトプットチャネルの終端で少なくとも一つのアウトプットフロー
（output flow）と組み合わせられる。流体力学的焦点化およびフロースイッチ
の従来の技術と対照的に、マイクロシステム中の流動状態に影響されることなく
該システム中で懸濁状微小粒子の操作および／または特性評価後に前記排出フロ
ーが形成される。排出フローは特徴的な大きさの適切な導通要素（例えば、チュ
ービング、パイプラインなど）を介して配送される、その大きさは排出フロー（
例えば、測定、貯蔵または操作装置）に対応するため構成要素のパラメータに適
応させられる。
【００１２】
流体フローを排出する方法は、導通要素の終端で微小粒子の密度およびそれら
の供給（provision）が所定の方法で調整される測定（量設定、dosing）方法で
ある。本発明は、初めて流体マイクロシステムの操作に要求されるフローの速度
を互いに自由および独立に調整することを可能にするものである。前記マイクロ
システムにおいて、微小粒子懸濁液は比較的低流速状態で存在する（上記参照）
。前記マイクロシステムからのアウトプット後、流速は適用に従う特定の方法で
増加されなければならない。流体力学的焦点化の包囲フロー原理とは対照的に、
流体フローおよびアウトプットフローの流速は同様の値を有する。アウトプット
フローの流速は、流体フローの流速未満の値、それと同一もしくは越える値であ
ってもよい。しかしながら、焦点化（例えば、数千以上の係数）におけるような
、速度の多大な相違は達成されない。流体フローおよびアウトプットフローの流
速の比率は、典型的な適用では０．１〜５００の範囲、好ましくは３００未満で
ある。本発明の懸濁液供与量（suspension dosage）の慣性は、かかる流量比に
おいて好ましくは特に低値である。特に各個別の微小粒子が流体フローと共に通
過した後、アウトプットフローの粒子フリー容積は個別に調節可能である。流体
フローの粒子シーケンスは、一般的に約１００ｍｓ〜１ｓまでの時間範囲におい
て、１つの微小粒子を含む。かかる時間範囲は、少なくとも一つのアウトプット
フローの流速を調整することを可能にする。関連する課題によって、個々の粒子
は、より速く又はより遅くマイクロシステムから除去される。このように過去に
おいて未解決であったマイクロシステム技術の課題が今回初めて解決される。
の供給（provision）が所定の方法で調整される測定（量設定、dosing）方法で
ある。本発明は、初めて流体マイクロシステムの操作に要求されるフローの速度
を互いに自由および独立に調整することを可能にするものである。前記マイクロ
システムにおいて、微小粒子懸濁液は比較的低流速状態で存在する（上記参照）
。前記マイクロシステムからのアウトプット後、流速は適用に従う特定の方法で
増加されなければならない。流体力学的焦点化の包囲フロー原理とは対照的に、
流体フローおよびアウトプットフローの流速は同様の値を有する。アウトプット
フローの流速は、流体フローの流速未満の値、それと同一もしくは越える値であ
ってもよい。しかしながら、焦点化（例えば、数千以上の係数）におけるような
、速度の多大な相違は達成されない。流体フローおよびアウトプットフローの流
速の比率は、典型的な適用では０．１〜５００の範囲、好ましくは３００未満で
ある。本発明の懸濁液供与量（suspension dosage）の慣性は、かかる流量比に
おいて好ましくは特に低値である。特に各個別の微小粒子が流体フローと共に通
過した後、アウトプットフローの粒子フリー容積は個別に調節可能である。流体
フローの粒子シーケンスは、一般的に約１００ｍｓ〜１ｓまでの時間範囲におい
て、１つの微小粒子を含む。かかる時間範囲は、少なくとも一つのアウトプット
フローの流速を調整することを可能にする。関連する課題によって、個々の粒子
は、より速く又はより遅くマイクロシステムから除去される。このように過去に
おいて未解決であったマイクロシステム技術の課題が今回初めて解決される。
【００１３】
アウトプットフローを生じさせるために、本発明の好適な態様によってマイク
ロシステムの排出チャネルの終端に開く、少なくとも一つのアウトプットチャネ
ルを有するフローアウトプット装置が使用される。好ましくは複数のアウトプッ
トチャネルが使用され、これらのチャネルは異なる方向から流体フローに案内さ
れる。前記少なくとも一つのアウトプットフローの最も重要な目的は、マイクロ
システムの終端での流体フローへの液体所定量の流体付加（fluidic addition）
からなる。アウトプットフローの流量率（単位時間当たりの容積流量）を調整す
ることによって、マイクロシステムの排出口での検体容積が所望の値に調整され
る。好ましくは、少なくとも一つのアウトプットフローが形成され、その流速は
流体フローの流速未満であり、及びそのポンプ速度は流体フローのポンプ速度よ
り大きい。本発明によれば、流体フローの希釈はマイクロシステムの排出口で供
給される。
ロシステムの排出チャネルの終端に開く、少なくとも一つのアウトプットチャネ
ルを有するフローアウトプット装置が使用される。好ましくは複数のアウトプッ
トチャネルが使用され、これらのチャネルは異なる方向から流体フローに案内さ
れる。前記少なくとも一つのアウトプットフローの最も重要な目的は、マイクロ
システムの終端での流体フローへの液体所定量の流体付加（fluidic addition）
からなる。アウトプットフローの流量率（単位時間当たりの容積流量）を調整す
ることによって、マイクロシステムの排出口での検体容積が所望の値に調整され
る。好ましくは、少なくとも一つのアウトプットフローが形成され、その流速は
流体フローの流速未満であり、及びそのポンプ速度は流体フローのポンプ速度よ
り大きい。本発明によれば、流体フローの希釈はマイクロシステムの排出口で供
給される。
【００１４】
別の機能によれば、前記少なくとも一つのアウトプットフローは、懸濁状微小
粒子を処理することにおいても役立つ。そのため、前記アウトプットフローは少
なくとも一つの処理溶液（例えば、洗浄溶液、培養培地または保存溶液）により
形成される。好ましくは複数のアウトプットチャネルが提供され、それは種々の
方向から様々な処理溶液を案内するためであり、同時または連続して下流の流体
フローと組み合わせられる。
粒子を処理することにおいても役立つ。そのため、前記アウトプットフローは少
なくとも一つの処理溶液（例えば、洗浄溶液、培養培地または保存溶液）により
形成される。好ましくは複数のアウトプットチャネルが提供され、それは種々の
方向から様々な処理溶液を案内するためであり、同時または連続して下流の流体
フローと組み合わせられる。
【００１５】
本発明の別の態様において、その流速が規定値を有し、また流体フローの流速
より大きくなるようにアウトプットフローのポンプ速度が調整される。この態様
において、フローアウトプット装置自身は、マイクロシステムのフロー状態を調
整するためのポンプ装置として使用でき、マイクロシステムのチャネル構成にお
いて前記ポンプ装置を置換え（replacing）、または補助（relieving）する。
より大きくなるようにアウトプットフローのポンプ速度が調整される。この態様
において、フローアウトプット装置自身は、マイクロシステムのフロー状態を調
整するためのポンプ装置として使用でき、マイクロシステムのチャネル構成にお
いて前記ポンプ装置を置換え（replacing）、または補助（relieving）する。
【００１６】
また、本発明の目的は、受容するためのチャネル構成および／または懸濁状微
小粒子を有する流体のフロースルーおよび流体フローを案内する少なくとも一つ
の排出チャネルを有する流体マイクロシステムを提供することであり、そこには
前記排出チャネルの終端で開くアウトプットフローを案内する少なくとも一つの
アウトプットチャネルを有する少なくとも一つのフローアウトプット装置が前記
排出チャネルの終端に提供される。
小粒子を有する流体のフロースルーおよび流体フローを案内する少なくとも一つ
の排出チャネルを有する流体マイクロシステムを提供することであり、そこには
前記排出チャネルの終端で開くアウトプットフローを案内する少なくとも一つの
アウトプットチャネルを有する少なくとも一つのフローアウトプット装置が前記
排出チャネルの終端に提供される。
【００１７】
前記流体フローおよびアウトプットフローが集束するように、マイクロシステ
ム排出（microsystem discharge）の終端に少なくとも一つのアウトプットチャ
ネルの入口（mouth）が好適に設計される。排出フローの更なる希釈のための付
加的なアウトプットチャネルをその終端に有する少なくとも一つの付加的なフロ
ーアウトプット装置が供給される導通要素（例えば、チューブまたはパイプの形
で）は、前記フローアウトプット装置の下流端に接続される。
ム排出（microsystem discharge）の終端に少なくとも一つのアウトプットチャ
ネルの入口（mouth）が好適に設計される。排出フローの更なる希釈のための付
加的なアウトプットチャネルをその終端に有する少なくとも一つの付加的なフロ
ーアウトプット装置が供給される導通要素（例えば、チューブまたはパイプの形
で）は、前記フローアウトプット装置の下流端に接続される。
【００１８】
前記マイクロシステムの好適な態様によると、前記少なくとも一つのアウトプ
ットチャネルは、排出チャネル中に、または排出チャネルの終端に開放する側流
（side influx）を形成する。粒子の焦点化は存在しないので、流体力学的焦点
化において形成される環形流（ring-shaped influx）が生じず、そして代わりに
チャネル構造の平坦状態様（a planar embodiment）を効果的に提供することが
可能である。特に、フローアウトプット装置のデザインの単純化および小型化（
miniaturizability）に関して利点がある。複数のアウトプットチャネルが提供
される場合、それらは好ましくは側面部流（lateral influxes）として１つの平
面において配置される。また、複数のフローアウトプット装置は、それらの目的
に応じて非対称に配置することができ、および／または、フローの方向に沿って
相互に一定距離だけ離間してもよい。
ットチャネルは、排出チャネル中に、または排出チャネルの終端に開放する側流
（side influx）を形成する。粒子の焦点化は存在しないので、流体力学的焦点
化において形成される環形流（ring-shaped influx）が生じず、そして代わりに
チャネル構造の平坦状態様（a planar embodiment）を効果的に提供することが
可能である。特に、フローアウトプット装置のデザインの単純化および小型化（
miniaturizability）に関して利点がある。複数のアウトプットチャネルが提供
される場合、それらは好ましくは側面部流（lateral influxes）として１つの平
面において配置される。また、複数のフローアウトプット装置は、それらの目的
に応じて非対称に配置することができ、および／または、フローの方向に沿って
相互に一定距離だけ離間してもよい。
【００１９】
本発明の別の態様によれば、前記マイクロシステムは前記マイクロシステムの
前記フローアウトプット装置に配置された測定または保存装置を備えている。例
えばタイタープレートまたは細胞培養プレートが前記保存装置として提供される
。
前記フローアウトプット装置に配置された測定または保存装置を備えている。例
えばタイタープレートまたは細胞培養プレートが前記保存装置として提供される
。
【００２０】
また、本発明の対象は懸濁状微小粒子を排出するためのフローアウトプット装
置それ自体であり、それは流出する流体フローを希釈するために流体マイクロシ
ステムの排出口に配置できる。フローの希釈は、流体フローを１以上のアウトプ
ットフローと組み合わせることによりフロー中に流れる流体フローの粒子密度を
減少させることに関連する事象と理解される。
置それ自体であり、それは流出する流体フローを希釈するために流体マイクロシ
ステムの排出口に配置できる。フローの希釈は、流体フローを１以上のアウトプ
ットフローと組み合わせることによりフロー中に流れる流体フローの粒子密度を
減少させることに関連する事象と理解される。
【００２１】
本発明の重要な特徴は、アウトプット流体フローの供与量がマイクロシステム
における微小粒子の操作および／または特性評価に基づくということである。例
えば誘電フィールドケージ（dielectric field cages）もしくはフィールドバリ
アを使用したジエレクトロホレティック（dielectrophoretic）処理、光学的な
力（光学的ピンセット）での転位（displacements）もしくは測定、電気泳動的
もしくは電気浸透的プロセスのような操作および／または特性評価は、従来の全
ての包囲フロー技術とは対照的に流体フローが少なくとも一つのアウトプットフ
ローと集束する前に起きる。例えば、最初に微小粒子は本来既知のフィールドバ
リアを使用して空間的に分離され、そしてマイクロシステムのチャネル構成にお
いて処理される。微小粒子は、各々特定位置で測定される。フィールドバリアの
解放（releasing）は、排出チャネルを介したチャネル構成の流速（すなわち、
比較的低輸送速度で）で微小粒子の除去を生じる。低輸送速度がマイクロシステ
ムにおいて望ましいが（例えば、誘電フィールドケージを充填するために）、適
用によってフローアウトプット装置において確立される輸送速度（流速）は上昇
する。分離状態で試験される微小粒子が如何なる損失もなく、そして短い輸送時
間を達成して、操作または測定の後でさえも分離されたままであるとの利点がア
ウトプットフローの供給により保証される。これは生物学的細胞の操作、特に単
一細胞の保管（depositing）に特別な効果を提供する。
における微小粒子の操作および／または特性評価に基づくということである。例
えば誘電フィールドケージ（dielectric field cages）もしくはフィールドバリ
アを使用したジエレクトロホレティック（dielectrophoretic）処理、光学的な
力（光学的ピンセット）での転位（displacements）もしくは測定、電気泳動的
もしくは電気浸透的プロセスのような操作および／または特性評価は、従来の全
ての包囲フロー技術とは対照的に流体フローが少なくとも一つのアウトプットフ
ローと集束する前に起きる。例えば、最初に微小粒子は本来既知のフィールドバ
リアを使用して空間的に分離され、そしてマイクロシステムのチャネル構成にお
いて処理される。微小粒子は、各々特定位置で測定される。フィールドバリアの
解放（releasing）は、排出チャネルを介したチャネル構成の流速（すなわち、
比較的低輸送速度で）で微小粒子の除去を生じる。低輸送速度がマイクロシステ
ムにおいて望ましいが（例えば、誘電フィールドケージを充填するために）、適
用によってフローアウトプット装置において確立される輸送速度（流速）は上昇
する。分離状態で試験される微小粒子が如何なる損失もなく、そして短い輸送時
間を達成して、操作または測定の後でさえも分離されたままであるとの利点がア
ウトプットフローの供給により保証される。これは生物学的細胞の操作、特に単
一細胞の保管（depositing）に特別な効果を提供する。
【００２２】
本発明は、以下の効果を提供する。懸濁状微小粒子（例えば、生物学的細胞も
しくは細胞構成要素、生物学的および合成成分を有する合成粒子もしくは複合粒
子、巨大分子もしくは巨大分子集合体）は、若干もしくは全く損失することなく
マイクロシステムの排出口でのアウトプットフローの使用によりマイクロシステ
ムから除去される。マイクロシステムの排出口より上流側の流速に如何なる干渉
も与えず、アウトプットフローの流量率は増大される。マイクロシステムからの
排出後の粒子懸濁液の流速の増加により、粒子とチャネル隔壁間の相互作用のリ
スクが減る。例えば、細胞接着が防止できる。本発明は、例えばマイクロシステ
ムにおいて１μｍ／ｓ〜１０ｍｍ／ｓの範囲の低速度フローで特に効果的に適用
できる。本発明によれば、マイクロシステムからの排出における粒子懸濁液の速
度は、マイクロシステムからの粒子の効果的および急速な排出のためにできるだ
け高値に増大し得る。例えば、ペリスタル型ポンプは本目的に適している。一例
として、懸濁液の速度は１−２０μｌ／ｈから７０−２８０μｌ／ｈにまで加速
できた。しかしながら、高速度のフロー条件ではペリスタル型ポンプの脈動（ｐ
ｕｌｓａｔｉｏｎ）が、フローアウトプット装置の上流の粒子のフローに影響す
る（例えば、誘電フィールドケージにおいて微小粒子を保持する際の撹乱）。
しくは細胞構成要素、生物学的および合成成分を有する合成粒子もしくは複合粒
子、巨大分子もしくは巨大分子集合体）は、若干もしくは全く損失することなく
マイクロシステムの排出口でのアウトプットフローの使用によりマイクロシステ
ムから除去される。マイクロシステムの排出口より上流側の流速に如何なる干渉
も与えず、アウトプットフローの流量率は増大される。マイクロシステムからの
排出後の粒子懸濁液の流速の増加により、粒子とチャネル隔壁間の相互作用のリ
スクが減る。例えば、細胞接着が防止できる。本発明は、例えばマイクロシステ
ムにおいて１μｍ／ｓ〜１０ｍｍ／ｓの範囲の低速度フローで特に効果的に適用
できる。本発明によれば、マイクロシステムからの排出における粒子懸濁液の速
度は、マイクロシステムからの粒子の効果的および急速な排出のためにできるだ
け高値に増大し得る。例えば、ペリスタル型ポンプは本目的に適している。一例
として、懸濁液の速度は１−２０μｌ／ｈから７０−２８０μｌ／ｈにまで加速
できた。しかしながら、高速度のフロー条件ではペリスタル型ポンプの脈動（ｐ
ｕｌｓａｔｉｏｎ）が、フローアウトプット装置の上流の粒子のフローに影響す
る（例えば、誘電フィールドケージにおいて微小粒子を保持する際の撹乱）。
【００２３】
流体力学的なポンプ原理の使用は、粒子の急速な排出により適している。例え
ば、液体は液体が充填されたリザーバーからフローアウトプット装置まで送られ
る、前記リザーバーはそれに接続したスロットルバルブを備えたコンプレッサー
を介して低過圧で作用する。従って、流入する粒子懸濁液に如何なるネガティブ
な効果も及ぼさずに２５μｌ／ｓ（０．８バール過圧までのワーキングレンジを
有する）、または一般的に２μｌ／ｓ（０．１バール過圧までのワーキングレン
ジを有する）までの非常に高い流量率がマイクロシステムにおいて達成できる。
ば、液体は液体が充填されたリザーバーからフローアウトプット装置まで送られ
る、前記リザーバーはそれに接続したスロットルバルブを備えたコンプレッサー
を介して低過圧で作用する。従って、流入する粒子懸濁液に如何なるネガティブ
な効果も及ぼさずに２５μｌ／ｓ（０．８バール過圧までのワーキングレンジを
有する）、または一般的に２μｌ／ｓ（０．１バール過圧までのワーキングレン
ジを有する）までの非常に高い流量率がマイクロシステムにおいて達成できる。
【００２４】
しかしながら、懸濁液密度の減少も生じる。この懸濁液密度の減少は、流体力
学的焦点化における粒子整列と区別されることになっている。マイクロシステム
中の個々の微小粒子の操作および／または特性評価の後、それらはすでに排出口
で一列に整列配置されるか、もしくは分離される。しかしながら、懸濁液密度の
減少は、例えば液滴（drops）の形で１もしくは数個の粒子を包含している流体
量の容積を連結された測定装置の受容容積に適合するように供給できることを意
味する。所定の液滴径がフローアウトプット装置の下流の導通要素の終端で形成
されるので単一細胞保管に有益である。
学的焦点化における粒子整列と区別されることになっている。マイクロシステム
中の個々の微小粒子の操作および／または特性評価の後、それらはすでに排出口
で一列に整列配置されるか、もしくは分離される。しかしながら、懸濁液密度の
減少は、例えば液滴（drops）の形で１もしくは数個の粒子を包含している流体
量の容積を連結された測定装置の受容容積に適合するように供給できることを意
味する。所定の液滴径がフローアウトプット装置の下流の導通要素の終端で形成
されるので単一細胞保管に有益である。
【００２５】
懸濁液密度の減少は、流体の合流（fluid coupling）における許容度をも緩や
かにする。例えば、ソーティングプロセスの結果としてデッドボリュームがマイ
クロシステムの粒子操作の排出フローにおいて発生する場合、それらは懸濁液の
希釈により補正される。
かにする。例えば、ソーティングプロセスの結果としてデッドボリュームがマイ
クロシステムの粒子操作の排出フローにおいて発生する場合、それらは懸濁液の
希釈により補正される。
【００２６】
別の重要な効果は、流体フローへの処理溶液の付加である。マイクロシステム
の懸濁液容積と比較して、処理溶液は非常に大きい容積で使用される。異なるア
ウトプットフローは、異なる処理溶液から効果的に構成され、そして異なる流量
率で随意に供給される。排出される微小粒子の処理は定量的に調整し得る。
の懸濁液容積と比較して、処理溶液は非常に大きい容積で使用される。異なるア
ウトプットフローは、異なる処理溶液から効果的に構成され、そして異なる流量
率で随意に供給される。排出される微小粒子の処理は定量的に調整し得る。
【００２７】
本発明のフローアウトプット装置は、流体フローおよびアウトプットフローの
集束の幾何学的形状（geometry）に関して如何なる制限もないので、任意のマイ
クロシステムに容易に適合させることができる。特に、流体フローがアウトプッ
トフローによって完全に包囲されることは不可欠な事象ではない。また、排出フ
ローにおける微小粒子の如何なる焦点化も必要ではない。
集束の幾何学的形状（geometry）に関して如何なる制限もないので、任意のマイ
クロシステムに容易に適合させることができる。特に、流体フローがアウトプッ
トフローによって完全に包囲されることは不可欠な事象ではない。また、排出フ
ローにおける微小粒子の如何なる焦点化も必要ではない。
【００２８】
本発明によるフロー希釈を達成するために、アウトプットフローの流速をアウ
トプットチャネルの適切な横断面で非常に低く設定でき、そのため本質的にマイ
クロシステム上には如何なるフィードバック効果も存在しない。
トプットチャネルの適切な横断面で非常に低く設定でき、そのため本質的にマイ
クロシステム上には如何なるフィードバック効果も存在しない。
【００２９】
また、本発明は前記マイクロシステムにおいてネットフローがない、もしくは
それを無視できるマイクロシステムを使用することができ、そして微小粒子はチ
ャネル構成を介して電気もしくは磁気の力により移動する。
それを無視できるマイクロシステムを使用することができ、そして微小粒子はチ
ャネル構成を介して電気もしくは磁気の力により移動する。
【００３０】
本発明の付加的な詳細説明および長所が、図面を参照して以下に記載される、
すなわち、 図１は模式的な平面図によって本発明の方法によるマイクロシステムから懸濁
状微小粒子を排出するために設計されたフローアウトプット装置２０を備えた流
体マイクロシステム１０の構成要素を説明する図である。本明細書において、一
般に「流体マイクロシステム」という用語は、少なくとも一つのインプット、流
体を受容および／または案内するための一つのチャネル構成、特に一つの粒子懸
濁液、および少なくとも一つの排出口を有する装置に対して言及すると理解され
る。流入口（inlets）および排出口の間のチャネル構成を通って延びる液体ライ
ンは、適用により幾何学的デザイン（geometric designs）、大きさ及び断面形
（cross-sectional shapes）を有する。例えば液体ラインは、例えば半導体材料
またはプラスチックなどから作成された固体化キャリヤ（solid-state carrier
）（チップ）において構造を付与されたチャネルとして設計される。チャネル底
部はチップ材料により形成される、そしてチャネルカバーは例えばガラスもしく
はプラスチックなどから作成された適切なチップカバーにより形成される。また
一方、適切に形づくられ、且つ固体化キャリヤから突出するスペーサによりチャ
ネルの側壁が形成されることも可能である。さらに、粒子のジエレクトロホレテ
ィック操作の目的で高周波電界を形成するために、微小電極を流体マイクロシス
テムに設置し得る、また電気穿孔電極（electroporation electrodes）、ポンプ
装置、および測定装置のような操作装置も設置し得る。これらの構成要素自体は
マイクロシステム技術において既知なので、本明細書において詳細に説明する必
要はない。
すなわち、 図１は模式的な平面図によって本発明の方法によるマイクロシステムから懸濁
状微小粒子を排出するために設計されたフローアウトプット装置２０を備えた流
体マイクロシステム１０の構成要素を説明する図である。本明細書において、一
般に「流体マイクロシステム」という用語は、少なくとも一つのインプット、流
体を受容および／または案内するための一つのチャネル構成、特に一つの粒子懸
濁液、および少なくとも一つの排出口を有する装置に対して言及すると理解され
る。流入口（inlets）および排出口の間のチャネル構成を通って延びる液体ライ
ンは、適用により幾何学的デザイン（geometric designs）、大きさ及び断面形
（cross-sectional shapes）を有する。例えば液体ラインは、例えば半導体材料
またはプラスチックなどから作成された固体化キャリヤ（solid-state carrier
）（チップ）において構造を付与されたチャネルとして設計される。チャネル底
部はチップ材料により形成される、そしてチャネルカバーは例えばガラスもしく
はプラスチックなどから作成された適切なチップカバーにより形成される。また
一方、適切に形づくられ、且つ固体化キャリヤから突出するスペーサによりチャ
ネルの側壁が形成されることも可能である。さらに、粒子のジエレクトロホレテ
ィック操作の目的で高周波電界を形成するために、微小電極を流体マイクロシス
テムに設置し得る、また電気穿孔電極（electroporation electrodes）、ポンプ
装置、および測定装置のような操作装置も設置し得る。これらの構成要素自体は
マイクロシステム技術において既知なので、本明細書において詳細に説明する必
要はない。
【００３１】
マイクロシステムのチャネル構成の典型的大きさは、８００μｍ未満、好まし
くは５００μｍ（チャネル幅）および２００μｍ（チャネル体高）未満である。
くは５００μｍ（チャネル幅）および２００μｍ（チャネル体高）未満である。
【００３２】
図１に説明される本発明の態様において、流体マイクロシステム１０及びフロ
ーアウトプット装置２０は、チャネル隔壁を形成するスペーサ１７を介して基板
（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）上に共に設けられる。また、更にマイクロシステム１０
及びフローアウトプット装置２０をモジュラーユニット（下記参照）として互い
から分離して設計することも可能である。
ーアウトプット装置２０は、チャネル隔壁を形成するスペーサ１７を介して基板
（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）上に共に設けられる。また、更にマイクロシステム１０
及びフローアウトプット装置２０をモジュラーユニット（下記参照）として互い
から分離して設計することも可能である。
【００３３】
マイクロシステム１０はメインチャネル１２に接続している２つの流入口１１
ａ及び１１ｂを有し、一般的にシステム機能特異的なチャネル構成を意味するも
のである。メインチャネル１２は、その終端で不必要な流体もしくは分離された
流体および／または微小粒子成分を排泄するためのドレイン１３（いわゆる廃棄
物チャネル）、並びに、排出チャネル１４に分割される。望みの微小粒子を有す
る懸濁液（マイクロシステムから、例えば測定ユニット、保存ユニットもしくは
操作ユニットなどのアウトプットフローを受容するための連結構成要素にまで移
される）は、排出チャネル１４に案内される。従って、フローアウトプット装置
２０は、排出チャネル１４の終端に設けられる。
ａ及び１１ｂを有し、一般的にシステム機能特異的なチャネル構成を意味するも
のである。メインチャネル１２は、その終端で不必要な流体もしくは分離された
流体および／または微小粒子成分を排泄するためのドレイン１３（いわゆる廃棄
物チャネル）、並びに、排出チャネル１４に分割される。望みの微小粒子を有す
る懸濁液（マイクロシステムから、例えば測定ユニット、保存ユニットもしくは
操作ユニットなどのアウトプットフローを受容するための連結構成要素にまで移
される）は、排出チャネル１４に案内される。従って、フローアウトプット装置
２０は、排出チャネル１４の終端に設けられる。
【００３４】
フローアウトプット装置２０は、それぞれアウトプットフロー流入口１８ａ、
１８ｂから排出チャネル１４の終端まで伸長する２つのアウトプットチャネル１
６ａ、１６ｂを有する。排出およびアウトプットチャネルの各々のフローの方向
性が９０°未満の角度を形成する様式で、アウトプットチャネル１６ａ、１６ｂ
は排出チャネル１４の終端に開放する。開口部の後で、アウトプットチャネル１
６ａ、１６ｂは、排出口１５で終結する導通要素１９に進展する。アウトプット
チャネル１６ａ、１６ｂの配置（二角配置としても知られる）は、排出チャネル
１４の終端のフローの延長方向に対してカーブするアウトプットチャネル１６ａ
、１６ｂの鏡像対称性配置（mirror-symmetrical arrangement）によって特徴づ
けられるものである。
１８ｂから排出チャネル１４の終端まで伸長する２つのアウトプットチャネル１
６ａ、１６ｂを有する。排出およびアウトプットチャネルの各々のフローの方向
性が９０°未満の角度を形成する様式で、アウトプットチャネル１６ａ、１６ｂ
は排出チャネル１４の終端に開放する。開口部の後で、アウトプットチャネル１
６ａ、１６ｂは、排出口１５で終結する導通要素１９に進展する。アウトプット
チャネル１６ａ、１６ｂの配置（二角配置としても知られる）は、排出チャネル
１４の終端のフローの延長方向に対してカーブするアウトプットチャネル１６ａ
、１６ｂの鏡像対称性配置（mirror-symmetrical arrangement）によって特徴づ
けられるものである。
【００３５】
また、チャネル構造１０、２０はポンプ装置（図示せず）を備えており、それ
はマイクロシステム１０の流体輸送、ドレイン１３を介した不必要な流体の排出
、アウトプットチャネル１６ａ、１６ｂを介したアウトプットフローの輸送、並
びにアウトプットおよび排出フローから形成される排出フローの導通要素１９を
介した排出口１５に対する排出を確保するものである。これらのポンプ装置自体
は既知であり、例えばペリスタル型ポンプ、噴霧ポンプまたは電気浸透的に活性
な流体もしくは粒子による駆動（electro-osmotically active fluid or partic
le drives）などを含む。更なる例には、静水圧に基づくポンプ装置が含まれる
。
はマイクロシステム１０の流体輸送、ドレイン１３を介した不必要な流体の排出
、アウトプットチャネル１６ａ、１６ｂを介したアウトプットフローの輸送、並
びにアウトプットおよび排出フローから形成される排出フローの導通要素１９を
介した排出口１５に対する排出を確保するものである。これらのポンプ装置自体
は既知であり、例えばペリスタル型ポンプ、噴霧ポンプまたは電気浸透的に活性
な流体もしくは粒子による駆動（electro-osmotically active fluid or partic
le drives）などを含む。更なる例には、静水圧に基づくポンプ装置が含まれる
。
【００３６】
本発明によるマイクロシステムのチャネルは、一般的に約２０〜５０μｍのチ
ャネル体高および約２００〜８００μｍのチャネル幅を有する。前記チャネルの
フローの設定速度は、好ましくは５０〜１０００μｍ／ｓの範囲であり、１〜２
０μｌ／ｈの範囲のポンプ速度に相当する。アウトプットチャネル１６ａ、１６
ｂは、排出チャネル１４より大きい断面の大きさを有する。チャネル幅は、一般
的には５μｍ〜５００μｍの範囲である。
ャネル体高および約２００〜８００μｍのチャネル幅を有する。前記チャネルの
フローの設定速度は、好ましくは５０〜１０００μｍ／ｓの範囲であり、１〜２
０μｌ／ｈの範囲のポンプ速度に相当する。アウトプットチャネル１６ａ、１６
ｂは、排出チャネル１４より大きい断面の大きさを有する。チャネル幅は、一般
的には５μｍ〜５００μｍの範囲である。
【００３７】
図１によるマイクロシステム１０は、以下のように作動する。例えば、マイク
ロシステム１０は、懸濁状微小粒子を特定の物質の影響（例えば、抗体）に反応
する能力に関して分離するために使用される。分離される微小粒子を有する流体
または有効成分を有する溶液は、流入口１１ａ、１１ｂを介して添加される。メ
インチャネル１２において、微小粒子と有効成分間の相互作用、および実際の分
離操作が生じる。例えば、前記分離操作は次の工程を含む。最初に微小粒子は、
それ自身は公知であるフィールドバリアを使用することにより、分離および整列
配置される。それから、測定が個々の微小粒子において実行される（例えば、誘
電体ローテーションの測定）。メインチャネル１２の終端のフィールドバリアは
、測定の結果によりドレイン１３または排出チャネル１４への微小粒子の偏向を
確立する。従来のシステムによる排出チャネル１４からの微小粒子の排出におい
ては輸送速度が低水準のままであるとの課題があり、本発明において前記課題は
フローアウトプット装置２０の動作により解決される。
ロシステム１０は、懸濁状微小粒子を特定の物質の影響（例えば、抗体）に反応
する能力に関して分離するために使用される。分離される微小粒子を有する流体
または有効成分を有する溶液は、流入口１１ａ、１１ｂを介して添加される。メ
インチャネル１２において、微小粒子と有効成分間の相互作用、および実際の分
離操作が生じる。例えば、前記分離操作は次の工程を含む。最初に微小粒子は、
それ自身は公知であるフィールドバリアを使用することにより、分離および整列
配置される。それから、測定が個々の微小粒子において実行される（例えば、誘
電体ローテーションの測定）。メインチャネル１２の終端のフィールドバリアは
、測定の結果によりドレイン１３または排出チャネル１４への微小粒子の偏向を
確立する。従来のシステムによる排出チャネル１４からの微小粒子の排出におい
ては輸送速度が低水準のままであるとの課題があり、本発明において前記課題は
フローアウトプット装置２０の動作により解決される。
【００３８】
フローアウトプット装置２０の流入口１８ａ、１８ｂから排出チャネル１４の
終端までのアウトプットチャネル１６ａ、１６ｂにおいて、アウトプットフロー
は、排出チャネル１４の流体フローと比較して高ポンプ速度で流される。前記流
体フローは排出フローを形成するため、前記アウトプットフローに統合される。
前記排出フローは、排出チャネル１４から導通要素１９の排出口１５まで微小粒
子を運搬する。このように供給されるアウトプットフローにより導通要素１９の
縁への微小粒子の接着および沈降は防止される。排出チャネル１４の終端に到来
する微小粒子は、排出口１５に所定の速度で確実に運搬される。これは、特に細
胞培養プレートのリザーバーにおける微小粒子の保管を促進する。
終端までのアウトプットチャネル１６ａ、１６ｂにおいて、アウトプットフロー
は、排出チャネル１４の流体フローと比較して高ポンプ速度で流される。前記流
体フローは排出フローを形成するため、前記アウトプットフローに統合される。
前記排出フローは、排出チャネル１４から導通要素１９の排出口１５まで微小粒
子を運搬する。このように供給されるアウトプットフローにより導通要素１９の
縁への微小粒子の接着および沈降は防止される。排出チャネル１４の終端に到来
する微小粒子は、排出口１５に所定の速度で確実に運搬される。これは、特に細
胞培養プレートのリザーバーにおける微小粒子の保管を促進する。
【００３９】
流体フローおよびアウトプットフローから構成される全体の排出フローが運搬
される付加的なチュービングまたはホース要素は、上記の接着または沈降の問題
が生じることのないフローアウトプット装置２０の排出口１５に接続できる。
される付加的なチュービングまたはホース要素は、上記の接着または沈降の問題
が生じることのないフローアウトプット装置２０の排出口１５に接続できる。
【００４０】
流体フローおよびアウトプットフローから構成される全体の排出フローは、規
定の懸濁液密度で供給される。例えば、液滴の形で１以上の粒子を有している流
体の一定量は、アウトプット装置またはチュービング要素の排出口に移動する。
下流の測定または保存装置の要求に応じて、これらの流体量の容積はフローアウ
トプット装置により調整できる。例えば、前記流体量（液滴）はハイスループッ
トスクリーニングシステムのタイタープレート上に分離および保管される。単一
細胞分離が好んで達成される。また、更に保存装置としての細胞培養プレート上
に細胞を分離および保管し得る。
定の懸濁液密度で供給される。例えば、液滴の形で１以上の粒子を有している流
体の一定量は、アウトプット装置またはチュービング要素の排出口に移動する。
下流の測定または保存装置の要求に応じて、これらの流体量の容積はフローアウ
トプット装置により調整できる。例えば、前記流体量（液滴）はハイスループッ
トスクリーニングシステムのタイタープレート上に分離および保管される。単一
細胞分離が好んで達成される。また、更に保存装置としての細胞培養プレート上
に細胞を分離および保管し得る。
【００４１】
図２は、「二角」配置のフローアウトプット装置２０の別の態様を示す図であ
る。マイクロシステム１０（ここには図示せず）の排出チャネル２１において、
微小粒子２１ａは矢印の方向に輸送される。アウトプットフロー２４は、ここで
示される矢印の方向に従って、アウトプットフロー流入口２２ａ、２２ｂから排
出チャネル２１の終端で開口するアウトプットチャネル２５ａ、２５ｂに流れる
。アウトプットフロー２４は、ペリスタル型ポンプ、噴霧ポンプまたは静水圧に
基づくポンプ装置により生成される。それらは排出チャネルの終端に粒子２１ａ
を伴出し、導通要素２６を介して排出口２７に案内される。
る。マイクロシステム１０（ここには図示せず）の排出チャネル２１において、
微小粒子２１ａは矢印の方向に輸送される。アウトプットフロー２４は、ここで
示される矢印の方向に従って、アウトプットフロー流入口２２ａ、２２ｂから排
出チャネル２１の終端で開口するアウトプットチャネル２５ａ、２５ｂに流れる
。アウトプットフロー２４は、ペリスタル型ポンプ、噴霧ポンプまたは静水圧に
基づくポンプ装置により生成される。それらは排出チャネルの終端に粒子２１ａ
を伴出し、導通要素２６を介して排出口２７に案内される。
【００４２】
フローアウトプット装置２０の排出口２７は、集束するアウトプットフロー２４
の交差するポイントに好適に配置される。対称性のチャネル整列において、これ
は排出チャネル２１の整列に対応する基準線上の位置に一致する。
の交差するポイントに好適に配置される。対称性のチャネル整列において、これ
は排出チャネル２１の整列に対応する基準線上の位置に一致する。
【００４３】
図３は、本発明のフローアウトプット装置の修正した一態様を示す。排出チャ
ネル３１の終端のフローアウトプット装置３０は、流入口３３から導通要素３５
の排出口３２まで導くただ１つのアウトプットチャネル３４を有する。上記の態
様のように、排出チャネル３１からの流体フローは、この非対称デザインにおい
てアウトプットチャネル３４のアウトプットフローに集束する。流体フローに包
含される微小粒子は共通の排出フローに伴出され、排出口３２に導かれる。驚く
べきことに、この非対称デザインにおいてさえ、導通要素３５の隔壁に対する微
小粒子の粘着が防止されることが見出された。
ネル３１の終端のフローアウトプット装置３０は、流入口３３から導通要素３５
の排出口３２まで導くただ１つのアウトプットチャネル３４を有する。上記の態
様のように、排出チャネル３１からの流体フローは、この非対称デザインにおい
てアウトプットチャネル３４のアウトプットフローに集束する。流体フローに包
含される微小粒子は共通の排出フローに伴出され、排出口３２に導かれる。驚く
べきことに、この非対称デザインにおいてさえ、導通要素３５の隔壁に対する微
小粒子の粘着が防止されることが見出された。
【００４４】
図４は「二角」配置の別の例を説明する、但し図２による態様と対照的に、こ
れは非対称デザインを有するものである。排出チャネル４１の終端のフローアウ
トプット装置４０は、それぞれ流入口４３ａ、４３ｂから導通要素４５を介して
排出口４６まで案内する狭いチャネル横断切片を有する第一アウトプットチャネ
ル４２ａおよび広いチャネル横断切片を有する第二アウトプットチャネル４２ｂ
を有する。符号番号４４は、ポンプ速度および排出チャネル４１からの流体フロ
ーとの集束部の幾何学的形状に関して非対称性に形成されるアウトプットフロー
を表す。
れは非対称デザインを有するものである。排出チャネル４１の終端のフローアウ
トプット装置４０は、それぞれ流入口４３ａ、４３ｂから導通要素４５を介して
排出口４６まで案内する狭いチャネル横断切片を有する第一アウトプットチャネ
ル４２ａおよび広いチャネル横断切片を有する第二アウトプットチャネル４２ｂ
を有する。符号番号４４は、ポンプ速度および排出チャネル４１からの流体フロ
ーとの集束部の幾何学的形状に関して非対称性に形成されるアウトプットフロー
を表す。
【００４５】
図４による非対称デザインにより、特定処理物質の流入（inflow）は（上記で
説明した態様においても可能であるように）、アウトプットフロー流入の物質の
量または方向性に関してアウトプットフロー４４で更に修正される。例えば、一
つのアウトプットフローに加えられる処理物質の量は、マイクロシステム１０（
図１を参照のこと）の測定もしくは作動状態の関数として変化させることができ
る。
説明した態様においても可能であるように）、アウトプットフロー流入の物質の
量または方向性に関してアウトプットフロー４４で更に修正される。例えば、一
つのアウトプットフローに加えられる処理物質の量は、マイクロシステム１０（
図１を参照のこと）の測定もしくは作動状態の関数として変化させることができ
る。
【００４６】
図５は２系連結フローアウトプット装置５０ａ、５０ｂが提供される模式的な
平面図において、本発明の別の態様を説明する図である。フローアウトプット装
置５０ａ、５０ｂは、フローの方向に連続的に配置される。第一のフローアウト
プット装置５０ａは、排出チャネル５１の終端に配置され、そしてインプット５
３ａ、５３ｄ及びアウトプットフロー５４ａ、５４ｄを案内するカーブしたアウ
トプットチャネルが設けられる。第二のフローアウトプット装置５０ｂは、導通
要素５５ａの排出口に搭載される。また、第二のフローアウトプット装置５０ｂ
は、流入口５３ｂ、５３ｃからのアウトプットフロー５４ｂ、５４ｃを案内する
カーブしたアウトプットチャネルを含む。流体フローおよびアウトプットフロー
から形成されるアウトプットフローは、排出口５２を通して配送される。
平面図において、本発明の別の態様を説明する図である。フローアウトプット装
置５０ａ、５０ｂは、フローの方向に連続的に配置される。第一のフローアウト
プット装置５０ａは、排出チャネル５１の終端に配置され、そしてインプット５
３ａ、５３ｄ及びアウトプットフロー５４ａ、５４ｄを案内するカーブしたアウ
トプットチャネルが設けられる。第二のフローアウトプット装置５０ｂは、導通
要素５５ａの排出口に搭載される。また、第二のフローアウトプット装置５０ｂ
は、流入口５３ｂ、５３ｃからのアウトプットフロー５４ｂ、５４ｃを案内する
カーブしたアウトプットチャネルを含む。流体フローおよびアウトプットフロー
から形成されるアウトプットフローは、排出口５２を通して配送される。
【００４７】
図５の態様において、種々の処理溶液、培養培地または保存溶液は、個々のア
ウトプットチャネルを介して供給し得る。図５のデザインも非対称またはアウト
プットチャネルの修正された開口部を介したものであってもよい。例えば、アウ
トプットチャネルは、導通要素５５ａ、５５ｂ上の特定の位置に定義されたプロ
トコルにより処理溶液を供給するために提供し得る。
ウトプットチャネルを介して供給し得る。図５のデザインも非対称またはアウト
プットチャネルの修正された開口部を介したものであってもよい。例えば、アウ
トプットチャネルは、導通要素５５ａ、５５ｂ上の特定の位置に定義されたプロ
トコルにより処理溶液を供給するために提供し得る。
【００４８】
図６は、アウトプットチャネルの開口部の修正の例を示す。図５と類似して、
２系連結フローアウトプット装置６０ａ、６０ｂが供給され、第一番目はフロー
の方向に関して同じ位置に配置される２つのアウトプットチャネルを有する。第
二のフローアウトプット装置６０ｂの場合、フローの方向に互いに一定距離だけ
ずれるようにアウトプットチャネルが配置される。例えば、側面部流の間の距離
は、μｍからｍｍの範囲である。
２系連結フローアウトプット装置６０ａ、６０ｂが供給され、第一番目はフロー
の方向に関して同じ位置に配置される２つのアウトプットチャネルを有する。第
二のフローアウトプット装置６０ｂの場合、フローの方向に互いに一定距離だけ
ずれるようにアウトプットチャネルが配置される。例えば、側面部流の間の距離
は、μｍからｍｍの範囲である。
【００４９】
本発明を実行するためのチャンネル構造は、上記で説明した態様との比較によ
り様々な様式に修正し得る。例えば、懸濁状微小粒子を排出するためのフローア
ウトプット装置は分離した構成要素として提供され得る、前記装置はマイクロシ
ステムの排出チャネル（例えば１４、図１を参照のこと）に搭載される。フロー
アウトプット装置は、約１〜２０ｍｍの大きさを有しており適当な手段（例えば
ピンセット）を必要とせずに手で容易にセットできる。例えば、プラスチック等
で作られた密封されたコネクタが、フローアウトプット装置構成要素およびマイ
クロシステムチップの間を結合するために提供される。
り様々な様式に修正し得る。例えば、懸濁状微小粒子を排出するためのフローア
ウトプット装置は分離した構成要素として提供され得る、前記装置はマイクロシ
ステムの排出チャネル（例えば１４、図１を参照のこと）に搭載される。フロー
アウトプット装置は、約１〜２０ｍｍの大きさを有しており適当な手段（例えば
ピンセット）を必要とせずに手で容易にセットできる。例えば、プラスチック等
で作られた密封されたコネクタが、フローアウトプット装置構成要素およびマイ
クロシステムチップの間を結合するために提供される。
【００５０】
本明細書で説明されるカーブしたアウトプットチャネルの形状からの変位（de
viation）に関して、他の直線またはカーブしたチャネルデザインもまた提供さ
れる。また、アウトプットフローは、それぞれの排出チャネルの終端で流体マイ
クロシステムと異なる平面に流出（disembogue）し得る。複数のアウトプットチ
ャネルを有するマイクロシステムに、又はマイクロシステムの排出口の終端にお
いても、本発明のフローアウトプット装置を搭載し得る。適用により、フローア
ウトプット装置のサイズおよびフローパラメータに関する付加的で実施可能な修
正がなされる。
viation）に関して、他の直線またはカーブしたチャネルデザインもまた提供さ
れる。また、アウトプットフローは、それぞれの排出チャネルの終端で流体マイ
クロシステムと異なる平面に流出（disembogue）し得る。複数のアウトプットチ
ャネルを有するマイクロシステムに、又はマイクロシステムの排出口の終端にお
いても、本発明のフローアウトプット装置を搭載し得る。適用により、フローア
ウトプット装置のサイズおよびフローパラメータに関する付加的で実施可能な修
正がなされる。
【００５１】
本発明の上記の態様によれば、フローアウトプット装置の導通要素（例えば、
図１の導通要素１９）に配置される粒子操作および／または流体操作のための付
加的な装置は可能である。例えば、これらの装置は導通要素の懸濁液フローに電
場を発生する付加的な電極を含む。本来公知の電界を扱う手段で電気浸透的なフ
ローが誘導でき、または電気泳動的な粒子分離が実行できる。かかる態様におい
て、１つの排出口（例えば、図１の排出口１５）の代わりに複数の排出口もまた
分離された粒子および／またはフローのための排出要素として導通要素の終端に
提供され得る。
図１の導通要素１９）に配置される粒子操作および／または流体操作のための付
加的な装置は可能である。例えば、これらの装置は導通要素の懸濁液フローに電
場を発生する付加的な電極を含む。本来公知の電界を扱う手段で電気浸透的なフ
ローが誘導でき、または電気泳動的な粒子分離が実行できる。かかる態様におい
て、１つの排出口（例えば、図１の排出口１５）の代わりに複数の排出口もまた
分離された粒子および／またはフローのための排出要素として導通要素の終端に
提供され得る。
【００５２】
本明細書の記載により開示され、図面で説明され、請求項において特徴付けさ
れた本発明の特徴は、個別にまたは任意の望ましい組み合わせにおいて、本発明
の様々な態様の実施に関連し得るものである。
れた本発明の特徴は、個別にまたは任意の望ましい組み合わせにおいて、本発明
の様々な態様の実施に関連し得るものである。
【図１】
図１はフローアウトプット装置を備えた本発明によるマイクロシステムの一態
様を示す図である。
様を示す図である。
【図２】
図２は本発明によるフローアウトプット装置の平面図である。
【図３】
図３は本発明によるフローアウトプット装置の他の態様の平面図である。
【図４】
図４は本発明によるフローアウトプット装置の他の態様の平面図である。
【図５】
図５は本発明によるフローアウトプット装置の他の態様の平面図である。
【図６】
図６は本発明によるフローアウトプット装置の他の態様の平面図である。
【図７】
図７は流体マイクロシステムの従来のフロースイッチを解説する図である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｇ０１Ｎ 37/00 １０１ Ｇ０１Ｎ 37/00 １０１
// Ｃ１２Ｑ 1/02 Ｃ１２Ｑ 1/02
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＫ，ＤＭ
，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，
ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ
Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ
，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，
ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ
，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，
ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 ミュラー、トールステン
ドイツ連邦共和国、12439 ベルリン、ハ
ルトリーゲルシュトラーセ 39
(72)発明者 シュネル、トーマス
ドイツ連邦共和国、10243 ベルリン、コ
ッペンシュトラーセ 65
(72)発明者 ハーゲドルン、ロルフ
ドイツ連邦共和国、13057 ベルリン、バ
ルティナー・シュトラーセ 16
Ｆターム(参考） 2G058 DA07
4B029 AA01 AA07 AA27 BB01 CC01
CC02 CC03 FA11 FA15 GA03
4B063 QA01 QA18 QQ05 QR74 QR83
QS39
4G057 AB11 AB37 AB38
4G068 AA07 AB17 AC17 AD21
Claims (25)
- 【請求項１】 流体マイクロシステム(10)から懸濁状微小粒子（21a）を有
する流体フローを排出する方法であって、前記流体フローは、前記マイクロシス
テムの少なくとも一つの排出チャネル（14、21、31、41、51）の終端において、
少なくとも１つのアウトプットフローと統合されて排出フローを形成し、且つ前
記排出フローが導通要素（19、26、35、45、55a、55b）を介して配送されること
を特徴とする方法。 - 【請求項２】 請求項１記載の方法であって、前記アウトプットフローが、
少なくとも一つのアウトプットチャネル（16a、16b、25a、25b、34、42a、42b）
を有する少なくとも一つのフローアウトプット装置（20、30、40、50a、50b）に
より生成され、前記アウトプットチャネルが前記排出チャネルの中に、または前
記排出チャネル（14、21、31、41、51）の終端に開放する方法。 - 【請求項３】 請求項１または２記載の方法であって、前記アウトプットフ
ローの流速が前記フローアウトプット装置（20、30、40、50a、50b）により設定
され、該流速が前記排出チャネルの流体の流速より低い方法。 - 【請求項４】 請求項１または２記載の方法であって、前記アウトプットフ
ローの流速が前記フローアウトプット装置（20、30、40、50a、50b）により設定
され、該流速が前記排出チャネルの流体の流速より高い方法。 - 【請求項５】 請求項１〜４の何れか１項に記載の方法であって、排出フロ
ーが前記フローアウトプット装置（20、30、40、50a、50b）により形成され、該
排出フローの前記微小粒子の密度もしくは濃度が初期の流体フローのそれより低
い方法。 - 【請求項６】 請求項１記載の方法であって、前記流体フローおよび第一ア
ウトプットフロー（54b、c）を含む前記排出フローが付加的なアウトプットフロ
ー（54b、c）と統合され、そして導通要素を介して配送される方法。 - 【請求項７】 請求項１〜６の何れか１項に記載の方法であって、前記微小
粒子を処理するための少なくとも一つの処理溶液が前記アウトプットフローを形
成するために使用される方法。 - 【請求項８】 請求項１〜７の何れか１項に記載の方法であって、単一細胞
保管が測定、操作または保存装置において達成され、流体の特定量が前記アウト
プットフローにより各々の微小粒子に供給され、該量が前記微小粒子を包含する
液滴として前記の測定、操作または保存装置に移送される方法。 - 【請求項９】 請求項８記載の方法であって、タイタープレートまたは細胞
培養プレート上で単一細胞保管が実行される方法。 - 【請求項１０】 請求項１〜９の何れか１項に記載の方法であって、前記微
小粒子の操作および／または特性評価が前記懸濁状微小粒子を有する前記流体フ
ローの排出前に前記流体マイクロシステムにおいて実行される方法。 - 【請求項１１】 請求項１〜１０の何れか１項に記載の方法であって、前記
微小粒子が生物学的細胞もしくは細胞構成要素、合成粒子、巨大分子および／ま
たは巨大分子集合体である方法。 - 【請求項１２】 懸濁状微小粒子（21a）を有する流体を受容および／また
は連続的に流すためのチャネル構成(12)、並びに、流体フローを案内するための
少なくとも一つの排出チャネル（14、21、31、41、51）を備えた流体マイクロシ
ステム(10)であって、 少なくとも一つのアウトプットフロー（24、44、54a-d）を案内するための少
なくとも一つのアウトプットチャネル（16a、16b、25a、25b、34、42a、42b）を
有する少なくとも一つのフローアウトプット装置を備え、前記アウトプットチャ
ネルは前記排出チャネルの終端に開放することを特徴とするマイクロシステム。 - 【請求項１３】 請求項１２記載のマイクロシステムであって、前記アウト
プットチャネルおよび前記排出チャネルが、流体フローおよびアウトプットフロ
ーから排出口（15、27、32、46、52）への排出フローを案内するための導通要素
（19、26、35、45、55a、55b）に集束するマイクロシステム。 - 【請求項１４】 請求項１３記載のマイクロシステムであって、複数のフロ
ーアウトプット装置（50a、50b）が前記排出チャネル（51）または前記導通要素
（55a）の下流に連続して提供されるマイクロシステム。 - 【請求項１５】 請求項１２〜１４の何れか１項に記載のマイクロシステム
であって、前記アウトプットフローおよび前記流体フローが互いに９０°未満の
角度で流れるように各アウトプットチャネルが方向付けされたマイクロシステム
。 - 【請求項１６】 請求項１２〜１５の何れか１項に記載のマイクロシステム
であって、各アウトプットチャネルが前記排出チャネルに集束的に開放する前記
アウトプットチャネルの終端においてカーブした形状を有するマイクロシステム
。 - 【請求項１７】 請求項１２〜１６の何れか１項に記載のマイクロシステム
であって、アウトプットチャネル（34）が、各々の排出チャネル（31）の終端の
片側の開放部に提供されるマイクロシステム。 - 【請求項１８】 請求項１２〜１６の何れか１項に記載のマイクロシステム
であって、２つのアウトプットチャネル（16a、16b、25a、25b、42a、42b）が、
前記排出チャネル（14、21、41）の終端の開放部に２つの向き合う側面部から提
供されるマイクロシステム。 - 【請求項１９】 請求項１７記載のマイクロシステムであって、２つのアウ
トプットチャネル（42a、42b）が前記排出チャネル（41）に対して非対称な形状
のチャネル弧（arcs）を形成するマイクロシステム。 - 【請求項２０】 請求項１２〜１９の何れか１項に記載のマイクロシステム
であって、前記フローアウトプット装置が制御可能なポンプ速度を有するポンプ
装置を備えたマイクロシステム。 - 【請求項２１】 請求項２０記載のマイクロシステムであって、前記ポンプ
装置が静水圧の適用に基づく装置であるマイクロシステム。 - 【請求項２２】 請求項１２〜２１の何れか１項に記載のマイクロシステム
であって、前記フローアウトプット装置が処理溶液を有する少なくとも一つのリ
ザーバーを備えるマイクロシステム。 - 【請求項２３】 請求項２２記載のマイクロシステムであって、前記処理溶
液が、洗浄溶液、保存溶液、培養培地および／または低温保存溶液（cryoconser
vative solutions）を含むマイクロシステム。 - 【請求項２４】 請求項１２〜２３の何れか１項に記載のマイクロシステム
であって、前記チャネル構成が固相化チップの一部であり、それに前記フローア
ウトプット装置が着脱可能に取り付けられたマイクロシステム。 - 【請求項２５】 懸濁状微小粒子を排出するために、流体マイクロシステム
に液密連結で取り付け可能な構成要素からなるフローアウトプット装置であって
、少なくとも１つのアウトプットチャネル（16a、16b、25a、25b、34、42a、42b
）を備え、前記アウトプットチャネルは第一に自由端部を有し、第二にポンプ装
置および／または処理溶液を有するリザーバーに対する連結部を備えることを特
徴とする装置。
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