JP2003520209A - 受容体負荷投与量を含む治療剤の長期送達システム及び方法 - Google Patents

受容体負荷投与量を含む治療剤の長期送達システム及び方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、治療剤を該治療剤の長期維持投与量とともに該治療剤の初回投与量を必要としている患者に投与するシステム及び方法を提供する。本発明は、該治療剤の該長期維持投与量を定常状態又はゼロ次方式で投与することができる皮下植込剤形を開示している。治療剤の初回投与量を該治療剤の長期放出剤形とともに、及び任意により該治療剤の受容体負荷投与量とともに投与するシステム及び方法は、様々な疾患や障害の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】技術分野 本発明は、治療剤を長期間にわたってかかる治療剤を必要としている患者に治
療剤の初回投与量とともに投与するシステム及び方法に関する。特に、本発明の
システム及び方法は、初回投与量を薬剤送達の当該技術において既知の方法によ
って投与することができるとともに、治療剤を長期間にわたって投与するために
少なくとも1種の非腐食性皮膚植込用剤形を用いるものである。有利には、本発
明の非腐食性皮下植込用剤形によって、非腐食性皮下植込用剤形の寿命につれて
治療剤が定常状態又はゼロ次放出され、よって医療提供者が患者を見る必要があ
る回数を減少させるとともに長期治療法の患者のコンプライアンスが高められる
。本発明のシステムと方法によって有益に治療することができる疾患/障害には
、嗜癖障害; 精神障害; 感染症; 心臓血管疾患; 呼吸器疾患; 炎症症状; 免疫系
疾患; 自己免疫疾患; 骨疾患; 及びがんが含まれるがこれらに限定されない。
【０００２】発明の背景 患者のコンプライアンスは、治療剤の初回投与量に続いて長期治療法を必要と
する疾患/障害を治療する努力において医療提供者が直面する疾患/障害治療に対
して最も重要な態様の1つである。過去においては、医療提供者は、監督せずに
薬を使っている患者に頼らなければならず、極端な場合には、患者が薬を使って
いることを監督するために家庭を訪問しなけならない。従って、治療法の長期管
理は、患者と医療提供者の両者に重荷であり、患者のためにしばしば移動/訪問
すること、治療剤をしばしば投与すること及び治療剤をしばしば再充填すること
が必要であり、結果として患者と医療提供者に対するコストが高くなる。従って
、長期治療法の患者のコンプライアンスは、長期治療投与によって根絶又は制御
し得る疾患/障害を治療するのには関連が不十分である。 更に、治療剤の長期投与の使用によって効果的に治療することができるいくつ
かの疾患/障害は、長期治療と同時に投与される治療剤の初回投与量から利益を
受ける。特に、嗜癖障害は、その組合わせから利益を受ける。初回投与量は、患
者が極めて苛酷となり得る初期離脱症状を克服することを援助する働きをするも
のであり、長期治療は、回復している患者が薬剤使用に戻らないように援助する
。
【０００３】 特に、麻薬中毒患者の長期治療は、医療の差し迫った問題である。ヘロインや
他の麻薬中毒は、米国において医療の深刻な問題である。1998年の政府による数
は、米国におけるオピオイド嗜癖者が800,000人を超えると推定され、その数は
増えていると思われる（McCaffery, B., Publications of the Department of J
ustice, U.S. Navy, 1993, 3）。現在の麻薬中毒の治療方法は、2つのグループ:
(1)オピエートアゴニスト治療（嗜癖者が用いた麻薬を薬剤として認可された安
全な麻薬で置き換える）及び(2)『薬物を含まない』非アゴニスト治療に分ける
ことができる。後述される麻薬拮抗剤（麻薬受容体遮断剤としても既知）は、2
番目のタイプの治療の成果を改善するために用いられてきた。 麻薬中毒の治療に用いられる麻薬アゴニスト又はオピエートアゴニストとして
は、メサドン、LAAM（L-α-アセチルメタドール）、ごく最近ではブプレノルフ
ィンが含まれる。メサドンは、最初、1965年にDole & Nyswanderによってヘロイ
ン嗜癖者がその使用を減少させる援助をし、よってヘロイン使用に伴う犯罪と他
のコストを減少させる方法として記載された。今日、合衆国では、メサドン維持
に対する患者が112,000人であると推定されている。LAAM、最近ではブプレノル
フィンが麻薬中毒を治療する麻薬代替品として研究されている。これらの代替品
は、ヘロインの使用を減少させること及び薬物使用に伴う犯罪及びHIVや他の感
染症の拡散を減少させることを含む一定の目標の達成に有効であった。しかしな
がら、多くの医師、患者、及び一般の人々は、ヘロインを他の嗜癖麻薬に置き換
える方法が長期治療の理想的な形でないことを知っている。
【０００４】 薬物を含まない治療プログラムは、米国全体に知られ、嗜癖治療の最も一般的
な形であることを示している。解毒後、患者は個別治療か又はグループ治療の形
でカウンセリングを受けることができる。患者は、通常、アルコールや他の気分
を変える薬物を避ける契約をすると共に麻薬取締り集会又は他の12段階のサポー
トグループに参加するように予定される。しばしば、患者は、回復速度を高める
ために監視回復住居又は治療共同体に収容される。しかしながら、この治療強度
でさえ、長期回復の成功率は遅く、再発は全部に共通している。 麻薬拮抗剤（ナルトレキソン、ナロキソン、シクラゾシン、又はナルメフェン
）は、1978年以来薬物を含まない治療プログラムの成功率を高めるために用いら
れた。これらの化合物は、脳内において麻薬のオピエート受容体を遮断すること
により作用し、よって患者が麻薬使用を再発した場合には患者に麻薬のいかなる
作用も感じさせない。忠実に投与した場合、麻薬拮抗剤は、再発を防止しかつ麻
薬中毒を治療するのに非常に有効である。
【０００５】 このカテゴリーにおいて最も一般的に用いられる薬剤はナルトレキソンであり
、これは麻薬拮抗剤として用いられる経口剤形でFDAによって認可されている。5
0 mgの推奨投与量が経口で用いられた場合、24時間完全に遮断する。薬物を含ま
ない治療において患者のコンプライアンスを確実にするためには1週間に3回投与
し得る。特に患者が裁判所の命令の治療に供された場合、又は嗜癖者が非常に動
機付けられている他の同様の状態において、ナルトレキソンの有効性が実験によ
り確認された（TaiらNIDA Treatment Workshop『ナルトレキソン ヘロイン中毒
のアンタゴニスト治療』, Nov. 12-13, 1997）。しかしながら、実社会の設定に
おいては、ナルトレキソンの有効性は非常に低い。患者による自己投与において
不本意な又は目的のあるノンコンプライアンスは、経口投与ナルトレキソンの用
途を制限してきた。従って、この薬剤はたいていの治療設定においてはまれに用
いられてきた。
【０００６】 麻薬拮抗剤の有効性を高めるために、多くの送達系が試みられた。 1. ナルトレキソンペレット Gooberman & Malmbergにより1 gのナルトレキソ
ンを含有する植込ペレットが開発された（『オピエート依存症のためのデポナル
トレキソン植込剤: 2000人を超える患者における臨床実験、血漿レベル、オピエ
ート攻撃結果』, 国際アルコール依存症及び嗜癖会議年次総会, カイロ, 1997年
5月17-22日）。ナルトレキソンをきつく圧縮したペレットで準備し、これを皮膚
の下に挿入し、40〜80日間薬剤を徐々に放出させる。放出速度は十分に確立され
てなく、非効率であり患者間でかなりばらつきがあると思われる。FDA認可製剤
ではない。この送達系による問題の1つは、ペレットが寿命の終わりに液化する
傾向があり、除去をほとんど不可能にする。更に、一次放出システムであるので
、必要とされる初期レベルが高いことからペレットが毒性の危険がほとんどなく
長期にわたってナルトレキソンを放出することができることはないと思われる。
一次放出システムにおいては、作用の持続を高める唯一の方法は、全投与量、従
って、ペレットのサイズを大きくすることである。1000 mgより多い投与量は、
多くの問題を提起する。まず、ペレットが崩壊する場合に毒性の危険が大きい。
第2に、大きなペレットは、皮下挿入と患者による受容に対する攻撃が著しい。
【０００７】 2. ナルトレキソンマイクロスフェア - このシステムにおいては、ナルトレキ
ソンを含有するマイクロスフェアは、患者に筋肉内注射される。はじめは1970年
頃に国立薬物乱用研究所によって開発され、一部の患者において実験された。マ
イクロスフェアは、炎症を伴う問題を引き起こすことがわかった（Chiangら, 臨
床薬理学と治療法, 1984, 36, 704）。マイクロスフェアにおける主な問題は、
ナルトレキソンが一旦注入されるとすぐに体内から除去することができないこと
である。従って、深刻な事故又は骨破壊の場合のように医学的理由のために麻薬
を必要とする場合、マイクロスフェアがなお体内で活性である限り、彼又は彼女
は麻薬系鎮痛剤からの利益を得ることができない。また、ナルトレキソンマイク
ロスフェアを除去することができないことは、生じることが既知であるナルトレ
キソンに対するアレルギー反応がある場合には問題である。 マイクロスフェアは、アルコール中毒者を治療する小さな試験で用いられてい
る。殿筋に注射すると、約20日間最大が1 ng/mlより高い血中濃度を生じた。放
出全体にゼロ次はなかった。むしろ、約40日間一様に減少した（Kranzlerら, ア
ルコール中毒症: 臨床と実験, 1998, 22, 1074）。 薬物乱用科学によって30日間ナルトレキソンを送達するマイクロスフェア注射
用剤形（NALTREL(登録商標)）を含む臨床試験の開始が公表された（http://www.
drugabusesciences.com/products.asp）。このシステムに伴う問題は、上で述べ
た。更に、ナルトレキソンは、患者間で変動する速度で除去される。この患者間
の可変性は、すべての患者、特にナルトレキソンの血中濃度が最も速く減少する
患者において完全な遮断を確実にするために後続の注射が投与されることを必要
とするために薬剤の蓄積と毒性の危険により著しい問題を生じることがある。し
かしながら、代謝の遅い患者は、血流になお多量のナルトレキソンがあり、後続
の注射がおそらく過剰投与量の状態に押し込んでしまう。
【０００８】 3. 生分解性植込剤 - 持続性植込剤が設計され、Sidmanにより特許となった（
米国特許第4,351,337号）。この植込剤は、薬剤がポリ-α-アミノ酸構造の中に
取込まれている。その構造は、生分解性であり、体内で徐々に溶解する。薬剤は
、ポリ-α-アミノ酸のマトリックス中に取込まれてから、加水分解により徐々に
放出させてもよく、ポリ-α-アミノ酸の閉鎖構造内に含めてから拡散させること
もできる。また、薬剤は、加水分解と拡散双方の組合わせによって放出させるこ
ともできる。該特許には、特に、ナルトレキソンを含む麻薬拮抗剤がそのような
送達システムとともに用いることができると述べられている。実施例3、4及び5
には、ナルトレキソンがそのようなシステムとともに用いることができることを
開示されているが、放出がゼロ次で行われ得ることは開示されてなく示唆もない
。
【０００９】 Sidmanの米国特許第4,450,150号には、植込用ポリ（グルタミン酸-グルタミン
酸エチル）構造が用いられている。特に、実施例1には21.1 mgのナルトレキソン
を含有する棒状植込剤が記載されている。24日間ゼロ次近くの放出速度を証明す
ることができ、ナルトレキソンのわずか1/3が24日以内に放出されたので薬剤放
出が長く続くことができると推定した。しかしながら、その発明においては重大
な欠点がある。まず、植込剤は24日有効であることがわかっただけである。第2
に、植込剤は本来腐食性装置である。薬剤をポリ（グルタミン酸-グルタミン酸
エチル）構造に組込む場合、植込剤の表面積が時間が経つにつれて少しずつ小さ
くなるためにゼロ次になり得ない。この構造は24日放出を証明したが、長期のゼ
ロ次放出には適していない。また、薬剤はポリ（グルタミン酸-グルタミン酸エ
チル）構造内に封入されていてもよい。ある時点で、構造は腐食するにちがいな
く、それからゼロ次になり得ない。第3に、植込剤が除去されるべきでないよう
に設計されているという事実は、後続の植込剤が毒性の問題を生じ得ることを意
味している。送達サイクルの終わりの送達サイクルは、常に放出速度が落ちる。
ある時点で、放出速度は、治療値又は最低有効濃度（MEC）より低下する。この
時点で、患者がナルトレキソンを必要とする場合には、新しい植込剤によって放
出した用量と古いものからの残留用量の相加作用が血流中の濃度を毒性レベルに
押し進めるために他の植込剤を挿入することは危険である。
【００１０】 4. 経皮送達システム 皮膚を介してナロキソン（Narcan）のような麻薬拮抗
剤の投与量を送達することが見込まれている経皮送達システムは、Glierら（米
国特許第4,806,341号）によって開発された。しかしながら、このシステムは、
患者が簡単に取り出し得るので上で確認された有効性の基準の一部に取り組むも
のではない。従って、有効性や患者のコンプライアンスの点でナルトレキソンの
経口投与については著しい改善がない。 従って、従来の開示に基づき、治療剤を該治療剤の初回投与量とともに長期間
にわたって送達するシステム及び方法が求められている。背景技術が特に麻薬拮
抗剤の領域において調べられているが、この調査は、決して限定するものでなく
、本発明のシステム及び方法に求められていることを具体的に説明するものであ
る。
【００１１】発明の要約 本発明のシステム及び方法は、治療剤の長期維持送達とともに初回投与量を必
要とする治療剤を送達する従来技術の送達システムの上記欠点に取り組むもので
ある。特に、本発明のシステム及び方法は、オピオイド中毒、アルコール中毒及
び他の中毒の治療においてナルトレキソン又は他の麻薬拮抗剤を投与するのに有
効である。 本発明の目的は、治療剤の1回の投与により患者において少なくとも6ヶ月間疾
患/障害を治療するのに十分な血漿レベルの該治療剤が得られるシステムを提供
することである。従って、本発明のドラッグデリバリーシステムは、非腐食性皮
下植込用剤形にほとんど組込まれ得る薬剤の投与量により少なくとも6ヶ月間治
療剤の有効なレベルを与えるのに十分効率のよいものでなければならない。この
放出持続は、特に嗜癖を治療するために用いられる製剤に対して、患者の不十分
な通常のコンプライアンスにより最初の6〜12ヶ月以内に再発がしばしば起こる
。本発明の好ましいシステムは、植込剤用剤形がヒドロゲルチューブの形にある
ときである。好ましいヒドロゲルチューブは、治療すべき疾患/障害に従って治
療剤を速く又は遅く放出するように調節し得る。
【００１２】 本発明の目的は、更に、治療剤の負荷投与量とともに本発明の治療剤の非腐食
性皮下植込用剤形を用いることである。負荷投与量は、当業者に既知の投与法の
形、例えば、経口、非経口、静脈内又は皮下植込剤を用いることができる。 本発明の他の目的は、必要とされる持続時間具体的な患者の血流に拮抗剤の最
低有効濃度（MEC）を与える、例えば、ナルトレキソン又は他の麻薬拮抗剤の治
療剤を送達する最適投与量と速度を提供することである。本発明のシステムは、
少なくとも2つの治療相を特定させなければならず、それぞれがそれ自体の最低
血清濃度をもつので、植込装置に対してそれ自体の送達速度がある。治療剤、例
えば、麻薬拮抗剤ナルトレキソンに対して特定された最適放出速度プロファイル
は、経口、皮下又は筋肉内注射、多重放出速度を与えることができるヒドロゲル
植込剤、シラスチックチューブ又は浸透圧ポンプ植込剤のような非腐食性送達装
置の皮下挿入物を含む異なるタイプの剤形を組み合わせる方法によって誘導させ
ることができる。
【００１３】発明の詳細な説明 本発明は、治療剤の負荷投与量を、該治療剤を長期間にわたって放出する皮下
植込剤形と同時にそのような治療法を必要としている患者に投与するシステム及
び方法を記載するものである。本発明のシステム及び方法によって有益に治療す
ることができる疾患/障害には、嗜癖障害、例えば、麻薬中毒、アルコール中毒
又は渇望又はニコチン中毒; 精神病; 感染症、例えば、手術後感染症; 心臓血管
疾患; 呼吸器疾患、例えば、結核; 炎症症状、例えば、慢性関節リウマチ; 免疫
系疾患、例えば、過敏症; 自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症; 骨疾患; 又は
腫瘍に起因するがん又は腫瘍に起因しないがんが含まれる。 本発明の皮下植込剤形は、当業者に既知の剤形、例えば、非腐食性植込剤を用
いることができる。皮下植込用剤形は、次の理由によって長期薬剤投与に多くの
利点を与える。 1. 薬剤の投与において患者による活発な関与が求められていることを除く特
定の方法において薬剤を患者に投与する; 2. 治療持続の間、最低有効濃度（MEC）より高い薬剤レベルを与える投与量と
投与速度で薬剤を投与する; 3. 毒性の変化をできるだけ少なくしかつシステムの効率とコストを最大にす
るMECに近い薬剤レベルを与える投与量と投与速度で薬剤を投与する; 4. 肝臓への初回通過暴露をできるだけ少なくし、肝毒性の可能性を減少させ
る; 及び 5. 腸及び肝初回通過代謝を低下させ、全身系の利用可能性を高める。
【００１４】 特に、非腐食性皮下植込剤形は、次の理由によって腐食性剤形より多くの利点
を与える。 1. 皮下剤形によって投与される薬剤と適合しない他の治療剤を投与しなければ
ならない非常事態の場合に熟練した医師によって除去し得る; 2. 送達速度がMECより低下した場合に除去し得るので、後続の植込剤を不要な薬
剤蓄積の危険を含めずに挿入し得る; 及び 3. 薬剤に対するアレルギー反応が生じる場合には除去し得る。 更に、皮下植込用剤形は、ヒドロゲル、シラスチックチューブ又は浸透圧装置
の形を用いることができる。本発明の好ましい剤形は、非腐食性ヒドロゲルであ
る。薬剤放出速度を予測制御し得る薄壁をもつ小円筒植込剤は、ヒドロゲルと呼
ばれる種類の化合物を用いて構築され得る。これらの化合物は、生体適合性であ
り、生分解に抵抗し、微生物増殖を援助しない。種々のメタクリル酸エステル、
例えば、ヒドロキシエチルメタクリレート又はヒドロキシプロピルメタクリレー
トからなり、水を取込んでいるポリマーマトリックスを形成するために共重合さ
れる。マトリックスの水充填孔は、薬剤分子を内部から周囲のバルク液に拡散さ
せることができる。バルク液が体内の細胞を取り囲んでいる腸液である場合、放
出された薬剤は血液循環に吸収され、そこから薬剤が薬理作用を示す体内の作用
部位まで送達されると考えられる。
【００１５】 指定された放出速度を得るために平衡水分（EWC）を調整することは可能であ
る。本発明の次の説明は、Kuzmaによって記載された手順を用いて開発された（K
uzmaら,『ヒドロゲル皮下植込剤からの長期薬剤送達』, 議事録, タンパク質/ぺ
プチド制御放出送達に関する放出制御学会カンファレンス, バルチモア メリー
ランド Aug. 21-22, 1996; Kuzmaら,米国特許第5,266,325号）。Kuzmaによって
記載されたように2-ヒドロキシメチルアクリレート（HEMA）、メタクリル酸、又
は1,1,1トリメチロールプロパントリメチルアクリレート（TMPTMA）の単独重合
体が調製され、相対濃度は平衡水分（EWC）のある値を与えるのに必要とされる
範囲内にある。EWC値により、所望される濃度-時間プロファイルを与えると考え
られる範囲内の試験管内速度が得られる。 本発明のシステム及び方法における治療剤の初回投与量は、当業者に既知の薬
剤投与方法の形、例えば、経口、非経口、静脈内又は皮下植込剤を用いることが
できる。好ましい投与方法は、治療すべき疾患/障害及び治療法に選ばれた治療
剤に対して変化する。
【００１６】 本発明の方法は、治療剤の所望の血漿レベルを得るために必要される治療剤の
所望の投与量及び皮下植込剤形の6〜12ヶ月の寿命の間に疾患/障害を効果的に治
療するのに必要とされる対応する送達速度を求めるものである。本発明の方法に
おいては、少なくとも2相の薬剤投与: 受容体負荷投与量（RLD）及び維持相（MP
）がある。任意により、本発明の方法は、投与開始に初回投与量（ILD）として
既知の第3相を含んでもよい。これらの相のそれぞれに最適な薬剤送達を求める
方法を示す説明を麻薬拮抗剤、ナルトレキソンについて示す。 相I（ILD）- 1〜2日目。植込剤を投与した直後に、血流に達する前の速度制御
膜と周囲の組織を介して薬剤が拡散する1又は2日の遅滞時間があってもよい。こ
の時間の間に、植込剤からの薬剤が有効レベルに達するまで、有効レベルを急速
に与える初回投与量として急速に利用できる薬剤源を投与し得る。この初回投与
量は、1又は2日間経口で投与され得る。また、植込剤の1つが急速に溶解する薬
剤コートで被覆されていてもよい。
【００１７】 相II（RLD）- 2〜30日目。この期間の薬剤用量は、相Iより少なく、相IIIより
多い。この相の高い血清レベルは、2つのために働く。まず、選ばれた具体的な
治療剤については、長期維持投与量が一定（ゼロ次）速度で徐々に薬剤を放出す
る。これにより、薬剤を送達する最も効率のよい最も長く作用する手段が与えら
れる。しかしながら、定常状態と呼ばれるプラトーに達するまで血漿レベルが徐
々に上昇する欠点がある。定常状態に達する時間は、薬剤の半減期、体内から脱
離する薬剤の半分にかかる時間の基準の関数である。薬剤が定常状態に達するた
めには約6半減期かかる。下記の麻薬拮抗剤に示されるように、ナルトレキソン
の有効半減期はほとんど100時間である。そのようにナルトレキソンが定常状態
に達する前に約20日間かかる。この時間の間に、追加の薬剤源が薬剤受容体を飽
和し続ける受容体投与量として投与されることが不可欠である。この負荷投与量
の第2の理由は、特に嗜癖を治療するために用いられる薬剤については渇望や他
の離脱症状を防止することである。
【００１８】 相III（MP）- 1〜12ヶ月。この期間の間に、MECが下がり、本発明のシステム
が効率のよいゼロ次方式での定常状態でMECより高い血漿濃度を維持するように
調整され得る。 これらの相のそれぞれで薬剤送達を最適化する方法は、投与される治療剤の薬
物速度論及び薬力学特性や臨床所見の分析に基づいている。次の説明には、まず
、一度に投与される薬剤の実際の投与量を6ヶ月から12ヶ月まで十分な血漿レベ
ルを維持させることができる最適薬剤送達量を送達する方法の説明が含まれる。
これに続いて、ドラッグデリバリーシステムがどのように最適化され得るかが薬
剤と体内の受容体懸濁部位との相互作用の薬物速度論と臨床所見に基づいて記載
される。
【００１９】 十分な血中濃度が相I及び相IIで得られた後、理想的な送達システムによりMEC
より高い長時間一定の血中濃度が与えられる。本発明の目的は、治療剤が最大持
続時間所望される治療効果をもつことを確実にする最適速度と最適レベルで薬剤
を送達させるドラッグデリバリーシステムを与えることである。理想的な送達シ
ステムは、MPにおいてゼロ次供給、即ち、一定速度を与えることが一般的に一致
している。このMP（相III）は、選ばれた治療剤のMECより高い定常状態の血漿レ
ベルを維持するのに十分なゼロ次供給を与えなければならない。この倹約した『
薬剤節約』供給は、剤形の1回の投与が可能な最長期間有効な維持レベルを与え
ることを可能にする。理想的には、1年以上薬剤を放出するシステムをもつこと
が有利である。ナルトレキソンの文献において用いうる薬物速度論データの説明
に基づいて、本発明の好適実施態様の少なくとも6ヶ月間が可能である。 次の説明は、本発明に従って治療剤のMECを求めるのに必要な段階を示すもの
である。更に、次の説明は、当業者が治療剤をそのような治療剤を必要としてい
る患者に長期間放出する剤形を処方ためにMEC計算データをどのように用いるか
を説明するものである。次の説明、特に麻薬拮抗剤、更に特に麻薬拮抗剤、ナル
トレキソンに関する説明は、本発明のシステム及び方法を限定するものでなく、
限定する解釈をすべきでなく、むしろ本発明のシステム及び方法の新規性及び有
用性を説明するためのものである。当業者は、本明細書に記載されたシステムと
方法を様々な治療剤に適用することができることが予想される。
【００２０】相III（MP）の投与量の定量 本発明の概念を用いる下で開示される文献で用いうる薬物速度論データの説明
から、治療剤が本発明のシステムと方法と共に約6ヶ月〜約12ヶ月の間ほとんど
ゼロ次方式で送達し得ることが証明される。 一定の血漿クリアランス（CL）に対して所望される定常状態、最低有効血漿濃
度（MEC）に達するのに必要とされる一定の期間（T）にわたって連続的に送達さ
れる投与量（D）の送達（D/T）のゼロ次速度は、周知の式で示される。 （D/T）＝ CL×MEC ナルトレキソン、周知の麻薬拮抗剤の血漿半減期が約2〜約10時間であり、対
応する血漿クリアランスが約2〜約4リットル/分であると従来技術は述べている
（Chiangら, 臨床薬理学と治療法, 1984, 36, 704; Willetteら, eds.,『麻薬拮
抗剤: ナルトレキソンの薬化学と徐放性製剤』, NIDA Research Monograph 28,
1981）。従って、2 ng/mlのMECを得るのに必要な維持投与量は、次の式を用いて
計算することができる。 D/T ＝（3リットル/分×60分/時×24時/日）（2 mcg/リットル）＝ 8.64 mg/日
かかる投与量は、6ヶ月間有効レベルを与えるゼロ次制御放出植込剤形で1.56 g
の投与量を必要とする。この必要とされる投与量は、現在の植込用剤形技術にお
いて可能なものより多い。本発明の教示を用いるいくつかの従来技術の研究の説
明から、定常状態の投与量がかなり少なく、よって一定投与量が長い期間有効レ
ベルを与えることを可能にすることが証明される。
【００２１】 重要な新しい情報がLeeによって示された（Leeら, J. Nucl. Med. 1998, 29,
1207）。11Cカルボフェンテニルによる新しい陽電子放射断層撮影法（PET）技術
を用いて、脳内のμオピエート受容体がナルトレキソンによって占められる（オ
ピオイドの作用を遮断する）場合、受容体からナルトレキソンの解離に続いて約
72時間の半減期に対応する単一指数衰退が0.0096/hrの一次速度定数に対応する
ことが最近開示された。ヒト脳におけるオピオイド受容体に対するナルトレキソ
ン占有の時間経過は、以前のほとんどの血中濃度によって予想されたものより非
常に長いことがわかった。50 mgの経口ナルトレキソンによるオピエート受容体
の％遮断は、48時間90〜100％であり、単一指数衰退が続く。Leeは、これはナル
トレキソン血漿濃度の時間曲線の第3指数相において（ナルトレキソンの100 mg
投与後の24〜72時間において）Verebeyと共同研究者によって見出された96時間
の長い半減期と同じであると指摘している。 Verebeyらがオピオイド受容体と長い終末脱離相と関連させたことは注目すべ
きである。彼等は、維持相において有効な血漿レベルを与えるのに必要とされる
投与量（D/T）の評価の終末半減期に注意を払わなかった。後続の論文では、D/T
を11.8 g/kg/hrであると推定した（Koganら, Res. Com. Chem. Path. & Pharmac
ol., 1977, 18, 29）。これは、72 kgの人の20.4 mg/日の一日量、又は6ヶ月間3
.67 gの全投与量に対応する。また、これは現在用いうるドラッグデリバリーシ
ステムにおいては不可能である。
【００２２】 本発明の開示を用いるこれらのデータの説明は、次を前提としている。 1. Verebeyらによって見出された終末血漿濃度は、1回の投与後の終末指数相
、及び連続（ゼロ次）投与後の定常状態で生じる、脳オピオイド受容体と全身系
血漿コンパートメント間の分配平衡を表している; 2. 従って、血漿中の終末半減期（t1/2(3)）は受容体から解離するナルトレキ
ソンの半減期を表している。この概念によって、Leeらによって用いられる11C P
ET法より非常に簡便でコストが低い他の麻薬拮抗剤の受容体解離半減期を得るた
めに、血漿濃度-時間データのみを用いた代替的方法が得られる。実際に、受容
体からの解離が最も遅い分布段階である薬剤に用いうる; 3. 脳受容体と全身系血漿が終末指数相が生じるときに分配平衡にあるので、
受容体コンパートメントの分布量は終末相の分布量（V3）と同じである; 4. 脳受容体からのナルトレキソンの消失を示すクリアランス期間は、次式 Cl3 ＝ V3 × k3 （式中、V3及びk3は血漿濃度時間曲線から計算される。） を用いて求められる; 及び 5. 定常状態の分配平衡が生じる場合、受容体への投与速度は受容体からの拮
抗剤の消失速度に等しい。維持投与量（D/T）は、次式 D/T ＝ MEC × V3 × k3 から計算される。
【００２３】 本発明の教示から、血漿クリアランスの推定値、従って、一定のMECに達する
のに必要とされる維持投与量が実際に従来技術によって教示された速度より非常
に少ないことがわかる。更に、本発明の教示から、ゼロ次維持投与量を用いて定
常平衡に達するのに必要とされる時間が従来技術で教示された時間より長いこと
が証明される。 本発明によって、患者間の固有の変動性を伴うオピオイド受容体の少なくとも
98％遮断を得るために約250〜約1500μg/日の維持投与量が必要であることが教
示される。
【００２４】相II濃度基準 更に、本発明の教示は、定常状態が直ちに起こらず分配平衡に達する期間を必
要とする事実を考慮している。約3.3半減期の期間は、90％の受容体占有レベル
を得ることが必要である。ナルトレキソンについては、維持量が分配平衡の90％
占有レベルに対応する血漿レベルに達するように設定される場合には、このレベ
ルに達する時間は、約10日間にほぼ等しい3.3×72時間として計算される。ナル
トレキソンによる98％占有率に達するためには、約20日を必要とする。分配平衡
に達するのに必要なこの期間は、本発明の受容体負荷投与量が治療剤を送達する
新規で有効なシステム及び方法を提供するのに必要である。
【００２５】可変量基準 維持投与量が定常状態に達するために必要とされる全期間にわたって十分な遮
断レベルを得るために、2又は3種類の挿入物が同時に挿入される。1つは、短期
間（例えば、2週間〜2ヶ月）高い初回量を与える。これは、血漿と脳において定
常状態の分布レベルに達するのに遅い維持速度を伴って植込剤が用いられる時間
（10〜20日）の間に血漿と脳レベルが約100％受容体占有率より著しく高くなる
ことを確実にするために受容体負荷投与量として働く。 最初の1〜2ヶ月の間に高いレベルを維持するのに更に有利である。この期間中
、嗜癖者は、おそらく通常の麻薬投与量より多量に用いて植込剤の遮断力を試験
すると思われる。この調整期間中に患者が受容体の遮断に打ち勝つことを妨害す
ることが重要である。更に、オピオイド受容体が初期治療相（相I及びII）で完
全に遮断されない場合には、ナルトレキソンを受けている一部の患者は渇望を減
少させるためにヘロインを用いることができる。その被検者における次の臨床実
験はこの問題を示している。
【００２６】実施例1 K.R. は、約6年間ヘロイン中毒による問題をもつ41歳の白人男性である。URD
を行い（ウルトララピッドデトキシ又は麻酔援助オピエート解毒）、1 gのナル
トレキソンと12.5 mgのトリアンプシナロンを含有するナルトレキソンペレット
を同時に挿入した。他の患者においては、このペレットは、ヘロイン又は他の麻
薬の自己投与の多幸を多量でさえ完全に遮断することがわかった。しかしながら
、患者は、解毒後持続的な離脱症状があり、ヘロインを用いた。これにより彼は
多幸を受けなかったが離脱症状とともに気持ちよく感じたことが彼によって報告
された。彼はこれを一定の基準でし続け、ヘロインが離脱症状、特に低エネルギ
ー、食欲低下、又は不眠症を確実に少なくすると言った。ナルトレキソンペレッ
トの有効性と経口投与で達成され得るナルトレキソンの高い血中濃度とを比較す
るために研究を行った。
【００２７】 低ナルトレキソン血中レベルを与える位置のナルトレキソンペレットのみにお
いて、一連の6回の注射を含む静脈内（IV）投与を30分間行い、3回は正常食塩水
であり、3回は全投与量50 mgの硫酸モルヒネであった。臨床評価は、離脱症状の
穏やかな軽減を示したが多幸を示さなかった。1 mgのナロキソン（Narcan）を投
与すると、50 mgのモルフィネの全量の作用を逆転することを示し、結果として
離脱症状のベースラインレベルに戻った。次に相IIの実験においては、患者に10
0 mgの経口ナルトレキソンを投与した。約5時間後、ナルトレキソンの血中レベ
ルが高い場合、同じ実験を繰り返した。この第2相において、4回の注射、硫酸モ
ルヒネ（125 mg）で2回、正常食塩水で2回投与した。このとき離脱症状の主観的
又は客観的変化もなく、多幸もなかった。モルフィネとナロキソン（Narcan 2 m
g）を逆にした場合、離脱症状の変化はなかった。第2の実験においては、多量の
ナルトレキソンをペレットの補充として経口薬で送達した。この場合、50 mgの
硫酸モルフィネの投与量とでさえ、遮断作用のオーバーライドもなく、離脱症状
の軽減又は多幸の誘導もなかった。
【００２８】 本実験においては、多幸の高揚感が少量のナルトレキソンによって遮断された
としても多量のナルトレキソンが渇望に打ち勝つために必要であった。これらの
結果を説明することができる機序がいくつか可能である。1つは、高いレベルの
ナルトレキソンが遮断に必要である他の作用部位に渇望が一部関係していること
である。代替的説明は、渇望がなお『高揚感』作用よりオピエート受容体の高い
レベルの占有率で生じることである。Verebeyらのデータは、オピエートの高レ
イティングが1回の投与後に被検者がヘロイン投与量を喜んで費やす量と相関す
る『嗜好』レイティングより長く遮断されたことが示している（Verebeyら, 臨
床薬理学と治療法1976, 315）。これらの結果から、高いレベルのナルトレキソ
ンは機序に無関係に後者の作用に必要であることが示される。条件反射の消失が
初期相の治療ではそのように重要であるので、多相ドラッグデリバリーシステム
が必要である（O'Brienら,『行動治療プログラムにおけるナルトレキソン』, NI
DA Research Monograph 1976, 136; O'Brienら, J. Clin. Psychiatry, 1984, 4
5, 53; Taiら, NIDA Treatment Workshop『ナルトレキソン - ヘロイン中毒のア
ンタゴニスト治療』, Nov. 12-13, 1997）。相II（1〜2ヶ月）は、麻薬高揚感を
阻止するのに必要とされる最低限より高いレベルを与える。これは、ナルトレキ
ソン遮断をオーバーライドするために多量を用いる試みの邪魔をすることを行わ
せる。一部の患者には治療の初期に生じる渇望症状に打ち勝つために高いレベル
が必要なことであり、条件反射の消失は治療プログラムの行動成分において開始
されている。薬物速度論の理由で、遅い維持投与量によって定常状態の分布レベ
ルに達するまで高いレベルも必要である。0.56 mg/日のゼロ次量で薬剤を送達す
る皮下製剤は、脳レベルと平衡である場合、約10〜30日後に完全な受容体占有率
を生じるのに必要とされる濃度より高い約7.5 ng/mlの定常状態レベルを与える
。
【００２９】相I濃度基準 有効な血中濃度に直ちに到達させるために、50〜100 mgの『負荷投与量』は、
1〜3日間経口投与することができ、皮下投与剤形に組込むこともできる。負荷投
与量の量は、下記式によって示される。 負荷投与量 ＝ 分布量×MEC この量は、最初の数日間に薬剤を与える直接放出の円筒挿入物の外部に被覆する
ことができる。 ナルトレキソンの上記計算は、クリアランス値とMECについての文献からの値
、更に認められた臨床反応に対する脳占有率に関する実験に基づいている。徹底
的な蓄積データとナルトレキソンの最適供給量を与える我々の概念的な方法の組
合わせは、長く持続する治療効果を与える当該技術の状態の進歩を示している。
一定の投与量が薬剤の有効量を与える時間を最大にするために送達を最適化する
この一般法は、ナルトレキソン、ナルメフェン、又はシクロジンを含むがこれら
に限定されない麻薬拮抗剤に適用できる。拮抗剤は、ヒドロゲル、シラスチック
チューブ又は浸透圧装置のような送達速度が制御されかつ試験管内放出速度によ
って予想され得る腐食性又は非腐食性植込用挿入物で皮下投与される。ナルトレ
キソン投与を最適化するこの新しい方法の好ましい実施態様は次の通りである。
【００３０】 上記円筒ポリマーチューブをヒドロゲル化合物から製造し、±5 mgの無水ナル
トレキソン塩基（Mallinkrodt）とステアリン酸、NFを充填した。長さ約35 mmの
植込剤をつくるためにチューブの両端を閉じた。約10 mlの溶離媒体を含有する
溶離バイアルにヒドロゲルを37℃で入れることにより種々のEWC（37.7％; 40.4
％; 46.0％; 60.6%; 65.8％）のヒドロゲルの試験管内放出を測定し、有効HPLC
分析により分析した。それぞれの組成を有する3種類の植込剤を試験した。平均
放出速度を毎週得た。時間の関数としてプロットした平均速度を図1に示す。最
終送達システムには、負荷投与（相II）のための1以上の植込剤の皮下植込と長
期維持（相III）のための1以上の植込剤の植込を必要とする。これらの植込剤の
うちの1つは、直接初回投与量（相I）で被覆することができる。また、開始投与
量、例えば、50〜100 mgのナルトレキソン錠剤/1〜2日は、経口投与し得る。 本発明を構成する数値範囲の例を下表に示す。
【００３１】
【００３２】 植込剤の最終組成は、志願者において試験された植込剤から得られる血漿濃度を
実験で測定することにより求められる。モルヒネ攻撃は、臨床有効性を確証する
とともにMECとして働くナルトレキソン濃度値の範囲を求めるために選ばれた志
願者/患者において行われ得る。 これらのデータは、最終剤形を最適化するために用いられる。このシステムは
、投薬法全体を個々の剤形の数や量を変化させることにより個別化させることが
できる。このようにして、治療を個々の患者の要求に対して調整し得る。 上記説明から、当業者は本発明の本質的な特徴を容易に確かめることができ、
真意又は範囲から逸脱することなく、本発明の様々な変更や修正を種々の使用及
び条件に適応させることができ、その変更や修正は本発明によって包含される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 平衡水分（％EWC）の異なる％値をもつ種々のヒドロゲル皮下植込剤形からの
ナルトレキソンの試験管内放出速度を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 11/00 11/00 19/00 19/00 25/00 25/00 25/30 25/30 25/32 25/32 25/34 25/34 25/36 25/36 29/00 29/00 31/00 31/00 35/00 35/00 37/00 37/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 バー ウィリアム エイチ アメリカ合衆国 バージニア州 23220 リッチモンド グローヴ アヴェニュー 2413 (72)発明者 コールマン ピーター アール アメリカ合衆国 バージニア州 23221 リッチモンド オールド カナル ロード 23 (72)発明者 ヴェリンズ ジョン ビー アメリカ合衆国 バージニア州 23235 リッチモンド ロバート アール サーク ル 2703 Ｆターム(参考） 4C076 AA09 AA44 AA94 AA97 BB01 BB13 BB15 BB16 BB32 CC01 CC04 CC07 CC11 CC15 CC27 CC31 EE12 FF31 4C086 AA01 AA02 BC27 CB23 MA05 NA12 NA13 ZA01 ZA18 ZA36 ZA59 ZA96 ZB07 ZB11 ZB26 ZB31 ZC39

Claims (78)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 治療剤を該治療剤を必要としている患者に投与するシステム
    であって、 該治療剤を含有する少なくとも1種の受容体負荷剤形; 及び 該治療剤を含有する少なくとも1種の長期放出剤形 を含み、該受容体負荷剤形と該長期放出剤形がほとんど同時に投与される、前記
    システム。
  2. 【請求項２】 少なくとも1種の該受容体負荷剤形が経口剤形、非経口剤形
    （筋肉内又は皮下）、静脈内剤形、少なくとも1種の該長期放出剤形上のコーテ
    ィング及び植込用剤形からなる群より選ばれる、請求項1記載のシステム。
  3. 【請求項３】 少なくとも1種の該長期放出剤形が非腐食性皮下植込剤形で
    ある、請求項1記載のシステム。
  4. 【請求項４】 該非腐食性皮下植込剤形がヒドロゲル、シラスチックチュー
    ブ及び浸透圧ポンプからなる群より選ばれる、請求項3記載のシステム。
  5. 【請求項５】 少なくとも1種の該長期放出剤形が非腐食性ヒドロゲル皮下
    植込剤形である、請求項4記載のシステム。
  6. 【請求項６】 少なくとも1種の長期放出剤形が種々のメタクリル酸エステ
    ルのコポリマーからつくられた非腐食性ヒドロゲル皮下植込剤形である、請求項
    5記載のシステム。
  7. 【請求項７】 該治療剤が嗜癖障害、精神障害、感染症、心臓血管疾患、呼
    吸器疾患、炎症症状、免疫系疾患、自己免疫疾患、骨疾患及びがんからなる群よ
    り選ばれた疾患や障害を治療するのに有効である、請求項1記載のシステム。
  8. 【請求項８】 該障害が麻薬中毒、アルコール中毒及び渇望並びにニコチン
    中毒からなる群より選ばれる、請求項7記載のシステム。
  9. 【請求項９】 該障害が麻薬中毒である、請求項8記載のシステム。
  10. 【請求項１０】 該治療剤が麻薬拮抗剤である、請求項9記載のシステム。
  11. 【請求項１１】 該麻薬拮抗剤がナルトレキソン、ナロキソン、シクラゾシ
    ン及びナルメフェンからなる群より選ばれる、請求項10記載のシステム。
  12. 【請求項１２】 該麻薬拮抗剤がナルトレキソンである、請求項11記載のシ
    ステム。
  13. 【請求項１３】 治療剤を該治療剤を必要としている患者に投与するシステ
    ムであって、 該治療剤を含有する少なくとも1種の初期負荷剤形; 該治療剤を含有する少なくとも1種の受容体負荷剤形; 及び 該治療剤を含有する少なくとも1種の長期放出剤形 を含み、少なくとも1種の該初期負荷剤形、少なくとも1種の該受容体負荷剤形及
    び少なくとも1種の該長期放出剤形をほとんど同時に投与する、前記システム。
  14. 【請求項１４】 少なくとも1種の該初期負荷剤形及び少なくとも1種の該受
    容体負荷剤形が経口剤形、非経口剤形（筋肉内又は皮下）、静脈内剤形、少なく
    とも1種の該長期放出剤形上のコーティング及び植込用剤形からなる群より独立
    して選ばれる、請求項13記載のシステム。
  15. 【請求項１５】 少なくとも1種の該長期放出剤形が非腐食性皮下植込剤形
    である、請求項14記載のシステム。
  16. 【請求項１６】 該非腐食性皮下植込剤形がヒドロゲル、シラスチックチュ
    ーブ及び浸透圧ポンプからなる群より選ばれる、請求項15記載のシステム。
  17. 【請求項１７】 少なくとも1種の長期放出剤形が非腐食性ヒドロゲル皮下
    植込剤形である、請求項16記載のシステム。
  18. 【請求項１８】 少なくとも1種の長期放出剤形が、種々のメタクリル酸エ
    ステルのコポリマーからつくられた非腐食性ヒドロゲル皮下植込剤形である、請
    求項17記載のシステム。
  19. 【請求項１９】 該治療剤が嗜癖障害、精神障害、感染症、心臓血管疾患、
    呼吸器疾患、炎症症状、免疫系疾患、自己免疫疾患、骨疾患及びがんからなる群
    より選ばれた疾患や障害を治療するのに有効である、請求項13記載のシステム。
  20. 【請求項２０】 該障害が麻薬中毒、アルコール中毒及び渇望並びにニコチ
    ン中毒からなる群より選ばれる、請求項19記載のシステム。
  21. 【請求項２１】 該障害が麻薬中毒である、請求項20記載のシステム。
  22. 【請求項２２】 該治療剤が麻薬拮抗剤である、請求項21記載のシステム。
  23. 【請求項２３】 該麻薬拮抗剤がナルトレキソン、ナロキソン、シクラゾシ
    ン及びナルメフェンからなる群より選ばれる、請求項22記載のシステム。
  24. 【請求項２４】 該麻薬拮抗剤がナルトレキソンである、請求項23記載のシ
    ステム。
  25. 【請求項２５】 治療剤を必要としている患者を治療する方法であって、 該治療剤を含有する少なくとも1種の受容体負荷剤形を投与する段階; 及び 該治療剤を含有する少なくとも1種の長期放出剤形を投与する段階 を含み、少なくとも1種の該受容体負荷剤形と少なくとも1種の該長期放出剤形が
    ほとんど同時に投与される、前記方法。
  26. 【請求項２６】 少なくとも1種の該受容体負荷剤形が経口剤形、非経口剤
    形（筋肉内又は皮下）、静脈内剤形、少なくとも1種の該長期放出剤形上のコー
    ティング及び植込用剤形からなる群より選ばれる、請求項25記載の方法。
  27. 【請求項２７】 少なくとも1種の該長期放出剤形が非腐食性皮下植込剤形
    である、請求項26記載の方法。
  28. 【請求項２８】 該非腐食性皮下植込剤形がヒドロゲル、シラスチックチュ
    ーブ及び浸透圧ポンプからなる群より選ばれる、請求項27記載の方法。
  29. 【請求項２９】 少なくとも1種の長期放出剤形が非腐食性ヒドロゲル皮下
    植込剤形である、請求項28記載の方法。
  30. 【請求項３０】 少なくとも1種の長期放出剤形が、種々のメタクリル酸エ
    ステルのコポリマーからつくられた非腐食性ヒドロゲル皮下植込剤形である、請
    求項29記載の方法。
  31. 【請求項３１】 該治療剤が嗜癖障害、精神障害、感染症、心臓血管疾患、
    呼吸器疾患、炎症症状、免疫系疾患、自己免疫疾患、骨疾患及びがんからなる群
    より選ばれた疾患や障害を治療するのに有効である、請求項25記載の方法。
  32. 【請求項３２】 該障害が麻薬中毒、アルコール中毒及び渇望並びにニコチ
    ン中毒からなる群より選ばれる、請求項31記載の方法。
  33. 【請求項３３】 該障害が麻薬中毒である、請求項32記載の方法。
  34. 【請求項３４】 該治療剤が麻薬拮抗剤である、請求項33記載の方法。
  35. 【請求項３５】 該麻薬拮抗剤がナルトレキソン、ナロキソン、シクラゾシ
    ン及びナルメフェンからなる群より選ばれる、請求項34記載の方法。
  36. 【請求項３６】 該麻薬拮抗剤がナルトレキソンである、請求項35記載の方
    法。
  37. 【請求項３７】 治療剤を必要としている患者を治療する方法であって、 該治療剤を含有する少なくとも1種の初期負荷剤形を投与する段階; 該治療剤を含有する少なくとも1種の受容体負荷剤形を投与する段階; 及び 該治療剤を含有する少なくとも1種の長期放出剤形を投与する段階 を含み、前記初期負荷剤形、前記受容体負荷剤形及び前記長期放出剤形がほとん
    ど同時に投与される、前記方法。
  38. 【請求項３８】 少なくとも1種の該初期負荷剤形及び少なくとも1種の該受
    容体負荷剤形が経口剤形、非経口剤形（筋肉内又は皮下）、静脈内剤形、少なく
    とも1種の該長期放出剤形上のコーティング及び植込用剤形からなる群より独立
    して選ばれる、請求項37記載の方法。
  39. 【請求項３９】 少なくとも1種の該長期放出剤形が非腐食性皮下植込剤形
    である、請求項38記載の方法。
  40. 【請求項４０】 該非腐食性皮下植込剤形がヒドロゲル、シラスチックチュ
    ーブ及び浸透圧ポンプからなる群より選ばれる、請求項39記載の方法。
  41. 【請求項４１】 少なくとも1種の該長期放出剤形が非腐食性ヒドロゲル皮
    下植込剤形である、請求項40記載の方法。
  42. 【請求項４２】 少なくとも1種の該長期放出剤形が、種々のメタクリル酸
    エステルのコポリマーからつくられた非腐食性ヒドロゲル皮下植込剤形である、
    請求項41記載の方法。
  43. 【請求項４３】 該治療剤が嗜癖障害、精神障害、感染症、心臓血管疾患、
    呼吸器疾患、炎症症状、免疫系疾患、自己免疫疾患、骨疾患及びがんからなる群
    より選ばれた疾患や障害を治療するのに有効である、請求項37記載の方法。
  44. 【請求項４４】 該障害が麻薬中毒、アルコール中毒及び渇望並びにニコチ
    ン中毒からなる群より選ばれる、請求項43記載の方法。
  45. 【請求項４５】 該障害が麻薬中毒である、請求項44記載の方法。
  46. 【請求項４６】 該治療剤が麻薬拮抗剤である、請求項45記載の方法。
  47. 【請求項４７】 該麻薬拮抗剤がナルトレキソン、ナロキソン、シクラゾシ
    ン及びナルメフェンからなる群より選ばれる、請求項46記載の方法。
  48. 【請求項４８】 該麻薬拮抗剤がナルトレキソンである、請求項47記載の方
    法。
  49. 【請求項４９】 治療剤を該治療剤を必要としている患者に送達する方法で
    あって、 少なくとも6ヶ月間該患者の血流に該治療剤の最低有効濃度を与えるのに十分
    な該治療剤の最適投与量と最適送達速度を求める段階; 該治療剤を含有する少なくとも1種の受容体負荷剤形を投与し、該治療剤を含
    有する少なくとも1種の長期放出剤形から定常状態の最低有効濃度が得られるま
    で、少なくとも1種の該受容体負荷剤形から該患者の薬剤受容体を有効に負荷す
    るような速度で該治療剤を放出させる段階; 及び 該治療剤を含有する少なくとも1種の長期放出剤形を投与し、少なくとも1種の
    受容体負荷剤形と少なくとも1種の該長期放出剤形がほとんど同時に投与される
    段階 を含む、前記方法。
  50. 【請求項５０】 最適投与速度が、該治療剤が患者の体内の受容体を定常状
    態で脱離させる速度にほぼ等しいように計算される、請求項49記載の方法。
  51. 【請求項５１】 少なくとも1種の該長期放出剤形が実質的にゼロ次方式で
    該治療剤を放出させるように適応及び構成されている、請求項50記載の方法。
  52. 【請求項５２】 少なくとも1種の長期放出剤形が約6ヶ月〜12ヶ月間該治療
    剤を放出するように適応及び構成されている、請求項51記載の方法。
  53. 【請求項５３】 少なくとも1種の該受容体負荷剤形が経口剤形、非経口剤
    形（筋肉内又は皮下）、静脈内剤形、少なくとも1種の該長期放出剤形上のコー
    ティング及び植込用剤形からなる群より選ばれる、請求項52記載の方法。
  54. 【請求項５４】 少なくとも1種の該長期放出剤形が非腐食性皮下植込剤形
    である、請求項53記載の方法。
  55. 【請求項５５】 該非腐食性皮下植込剤形がヒドロゲル、シラスチックチュ
    ーブ及び浸透圧ポンプからなる群より選ばれる、請求項54記載の方法。
  56. 【請求項５６】 少なくとも1種の該長期放出剤形が非腐食性ヒドロゲル皮
    下植込剤形である、請求項55記載の方法。
  57. 【請求項５７】 少なくとも1種の該長期放出剤形が、種々のメタクリル酸
    エステルのコポリマーからつくられた非腐食性ヒドロゲル皮下植込剤形である、
    請求項56記載の方法。
  58. 【請求項５８】 該治療剤が嗜癖障害、精神障害、感染症、心臓血管疾患、
    呼吸器疾患、炎症症状、免疫系疾患、自己免疫疾患、骨疾患及びがんからなる群
    より選ばれた疾患や障害を治療するのに有効である、請求項49記載の方法。
  59. 【請求項５９】 該障害が麻薬中毒、アルコール中毒及び渇望並びにニコチ
    ン中毒からなる群より選ばれる、請求項58記載の方法。
  60. 【請求項６０】 該障害が麻薬中毒である、請求項59記載の方法。
  61. 【請求項６１】 該治療剤が麻薬拮抗剤である、請求項60記載の方法。
  62. 【請求項６２】 該麻薬拮抗剤がナルトレキソン、ナロキソン、シクラゾシ
    ン及びナルメフェンからなる群より選ばれる、請求項61記載の方法。
  63. 【請求項６３】 該麻薬拮抗剤がナルトレキソンである、請求項62記載の方
    法。
  64. 【請求項６４】 治療剤を該治療剤を必要としている患者に送達する方法で
    あって、 少なくとも6ヶ月間該患者の血流に該治療剤の最低有効濃度を与えるのに十分
    な該治療剤の最適投与量と最適送達速度を求める段階; 該治療剤を含有する少なくとも1種の初期負荷剤形を投与する段階; 該治療剤を含有する少なくとも1種の受容体負荷剤形を投与し、該治療剤を含
    有する少なくとも1種の長期放出剤形から定常状態の最低有効濃度が得られるま
    で、少なくとも1種の該受容体負荷剤形から該患者の薬剤受容体を有効に負荷す
    るような速度で該治療剤を放出させる段階; 及び 該治療剤を含有する少なくとも1種の長期放出剤形を投与し、少なくとも1種の
    受容体負荷剤形と少なくとも1種の該長期放出剤形がほとんど同時に投与される
    段階 を含む、前記方法。
  65. 【請求項６５】 該最適投与速度が、該治療剤が患者の体内の受容体を定常
    状態で脱離させる速度にほぼ等しいように計算される、請求項64記載の方法。
  66. 【請求項６６】 少なくとも1種の該長期放出剤形が実質的にゼロ次方式で
    該治療剤を放出させるように適応及び構成されている、請求項65記載の方法。
  67. 【請求項６７】 少なくとも1種の長期放出剤形が約6〜12ヶ月間該治療剤を
    放出するように適応及び構成されている、請求項66記載の方法。
  68. 【請求項６８】 少なくとも1種の該初期負荷剤形及び少なくとも1種の該受
    容体負荷剤形が、経口剤形、非経口剤形（筋肉内又は皮下）、静脈内剤形、少な
    くとも1種の該長期放出剤形上のコーティング及び植込用剤形からなる群より独
    立して選ばれる、請求項67記載の方法。
  69. 【請求項６９】 少なくとも1種の該長期放出剤形が非腐食性皮下植込剤形
    である、請求項68記載の方法。
  70. 【請求項７０】 該非腐食性皮下植込剤形がヒドロゲル、シラスチックチュ
    ーブ及び浸透圧ポンプからなる群より選ばれる、請求項69記載の方法。
  71. 【請求項７１】 少なくとも1種の該長期放出剤形が非腐食性ヒドロゲル皮
    下植込剤形である、請求項70記載の方法。
  72. 【請求項７２】 少なくとも1種の該長期放出剤形が、種々のメタクリル酸
    エステルのコポリマーからつくられた非腐食性ヒドロゲル皮下植込剤形である、
    請求項71記載の方法。
  73. 【請求項７３】 該治療剤が嗜癖障害、精神障害、感染症、心臓血管疾患、
    呼吸器疾患、炎症症状、免疫系疾患、自己免疫疾患、骨疾患及びがんからなる群
    より選ばれた疾患や障害を治療するのに有効である、請求項64記載の方法。
  74. 【請求項７４】 該障害が麻薬中毒、アルコール中毒及び渇望並びにニコチ
    ン中毒からなる群より選ばれる、請求項73記載の方法。
  75. 【請求項７５】 該障害が麻薬中毒である、請求項74記載の方法。
  76. 【請求項７６】 該治療剤が麻薬拮抗剤である、請求項75記載の方法。
  77. 【請求項７７】 該麻薬拮抗剤がナルトレキソン、ナロキソン、シクラゾシ
    ン及びナルメフェンからなる群より選ばれる、請求項76記載の方法。
  78. 【請求項７８】 該麻薬拮抗剤がナルトレキソンである、請求項77記載の方
    法。
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