JP2003515541A - 遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物 - Google Patents
遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0487—Metallocenes, i.e. complexes based on a radioactive metal complexed by two cyclopentadienyl anions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
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- C07F17/00—Metallocenes
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物が記載されている。遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物を製造する方法も記載されている。本発明の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物は、モノアミン輸送体に対する親和性を示し、診断薬および／または治療薬として有用である。
Description
【０００１】
本発明は、復員軍人省下での政府の支援によって部分的になされたものである
（Ｍｅｒｉｔ Ｒｅｖｉｅｗ Ａｗａｒｄ ｔｏ Ｒ．Ｂ．Ｉｎｎｉｓ，Ｅｎｔ
ｉｔｌｅｄ 「ＳＰＥＣＴ Ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｔｒａ
ｎｓｐｏｒｔｅｒｓ」）。
（Ｍｅｒｉｔ Ｒｅｖｉｅｗ Ａｗａｒｄ ｔｏ Ｒ．Ｂ．Ｉｎｎｉｓ，Ｅｎｔ
ｉｔｌｅｄ 「ＳＰＥＣＴ Ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｔｒａ
ｎｓｐｏｒｔｅｒｓ」）。
【０００２】
発明の分野
本発明は、新規の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物に関
する。本発明はまた、遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物を
製造する方法に関する。遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物
は、モノアミン輸送体に対する親和性を示し、例えばパーキンソン病などの種々
の臨床診断法において有用である。
する。本発明はまた、遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物を
製造する方法に関する。遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物
は、モノアミン輸送体に対する親和性を示し、例えばパーキンソン病などの種々
の臨床診断法において有用である。
【０００３】
発明の背景
放射線沃化化合物は、ドーパミン輸送体（ＤＡＴ）を撮像するために用いられ
てきた。β−カルボメトキシ−３β−（４−ヨードフェニル）トロパン（β−Ｃ
ＩＴまたはＲＴＩ−５５）は、ホモジネート結合試験によるインビトロプローブ
のために125Ｉで、そしてシングルフォトン発光コンピューター断層Ｘ線写真法
（ＳＰＥＣＴ）イメージングのために123Ｉで標識付けされてきた（ニューメヤ
ー（Ｎｅｕｍｅｙｅｒ）ら：「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」３４：３１４４〜３１
４６（１９９１）、キャロル（Ｃａｒｒｏｌｌ）ら：「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
」３４：２７１９〜２７２５（１９９１））。Ｎ−オメガ−フルオロアルキル12 3 Ｉ−アリールトロパン誘導体およびＮ−123Ｉ−アリルヨード−またはクロロ−
置換アリールトロパン誘導体もＤＡＴイメージングのために用いられてきた（米
国特許第５，３１０，９１２号、グッドマン（Ｇｏｏｄｍａｎ）ら：「Ｊ．Ｎｕ
ｃｌ．Ｍｅｄ．」３３：８９０（１９９２）、グッドマン（Ｇｏｏｄｍａｎ）ら
：「Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．」３７：１５３５〜１５４２（１９９４）、マリソ
ン（Ｍｅｌｉｓｏｎ）ら：「Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．」３６：２２９０〜２２９
７（１９９５）、フィッシュマン（Ｆｉｓｈｍａｎ）ら：「Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅ
ｎｃｅ−Ｎｅｔ１：Ａｒｔｉｃｌｅ＃１００１０」（１９９６）、フィッシュマ
ン（Ｆｉｓｈｍａｎ）ら：「Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．」３８：１４４〜１５０（
１９８７）、フィッシュマン（Ｆｉｓｈｍａｎ）ら：「Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．
」３５：８７Ｐ（１９９５）、エルマレー（Ｅｌｍａｌｅｈ）ら：「Ｊ．Ｎｕｃ
ｌ．Ｍｅｄ．」３７：１１９７〜１２０２（１９９６）、米国特許第５，８６４
，０３８号、米国特許第５，８５３，６９６号）。しかし、沃化トレーサーは使
うのに高価である。さらに、123Ｉは容易には入手できない。実際、北米ではサ
イクロトロンの少数のみが123Ｉを商業生産しているにすぎない。
てきた。β−カルボメトキシ−３β−（４−ヨードフェニル）トロパン（β−Ｃ
ＩＴまたはＲＴＩ−５５）は、ホモジネート結合試験によるインビトロプローブ
のために125Ｉで、そしてシングルフォトン発光コンピューター断層Ｘ線写真法
（ＳＰＥＣＴ）イメージングのために123Ｉで標識付けされてきた（ニューメヤ
ー（Ｎｅｕｍｅｙｅｒ）ら：「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」３４：３１４４〜３１
４６（１９９１）、キャロル（Ｃａｒｒｏｌｌ）ら：「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
」３４：２７１９〜２７２５（１９９１））。Ｎ−オメガ−フルオロアルキル12 3 Ｉ−アリールトロパン誘導体およびＮ−123Ｉ−アリルヨード−またはクロロ−
置換アリールトロパン誘導体もＤＡＴイメージングのために用いられてきた（米
国特許第５，３１０，９１２号、グッドマン（Ｇｏｏｄｍａｎ）ら：「Ｊ．Ｎｕ
ｃｌ．Ｍｅｄ．」３３：８９０（１９９２）、グッドマン（Ｇｏｏｄｍａｎ）ら
：「Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．」３７：１５３５〜１５４２（１９９４）、マリソ
ン（Ｍｅｌｉｓｏｎ）ら：「Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．」３６：２２９０〜２２９
７（１９９５）、フィッシュマン（Ｆｉｓｈｍａｎ）ら：「Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅ
ｎｃｅ−Ｎｅｔ１：Ａｒｔｉｃｌｅ＃１００１０」（１９９６）、フィッシュマ
ン（Ｆｉｓｈｍａｎ）ら：「Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．」３８：１４４〜１５０（
１９８７）、フィッシュマン（Ｆｉｓｈｍａｎ）ら：「Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．
」３５：８７Ｐ（１９９５）、エルマレー（Ｅｌｍａｌｅｈ）ら：「Ｊ．Ｎｕｃ
ｌ．Ｍｅｄ．」３７：１１９７〜１２０２（１９９６）、米国特許第５，８６４
，０３８号、米国特許第５，８５３，６９６号）。しかし、沃化トレーサーは使
うのに高価である。さらに、123Ｉは容易には入手できない。実際、北米ではサ
イクロトロンの少数のみが123Ｉを商業生産しているにすぎない。
【０００４】
Ｎ2Ｓ2フェニルトロパン共役化合物もドーパミン輸送体のＳＰＥＣＴイメージ
ングにおいて用いるために探求されてきた。こうした化合物には、３β−４（ク
ロロフェニル）トロパンの２β位で共役されたＮ2Ｓ2キレートの99mＴｃ錯体（
ＴＲＯＤＡＴ−１）、β−カルボメトキシ−３β−（４−クロロフェニル）トロ
パンのＮ2Ｓ2キレート類似体のＮ−置換99mＴｃ錯体（ＣＦＴ）−（テクネピン
）および３β−（４−ヨードフェニル）トロパンの２β位で共役されたＮ2Ｓ2キ
レートの99mＴｃ錯体（β−ＣＩＴ−ＢＡＴ）が挙げられる（クング（Ｋｕｎｇ
）ら：「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．」２３：１５２７〜１５３０（１９９
６）、マドラス（Ｍａｄｒａｓ）ら：「Ｓｙｎａｐｓｅ」２２：２３９〜２４６
（１９９６）、タマグナン（Ｔａｍａｇｎａｎ）ら：「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ．」３７：４３５３〜４３５６（１９９６）、モズレー（Ｍｏｚｌｅ
ｙ）ら：「Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．」３９：２０６９〜２０７６（１９９８）、
クシュナー（Ｋｕｓｈｎｅｒ）ら：「Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．」４０：１５０〜
１５８（１９９９））。しかし、Ｎ2Ｓ2キレート系には、Ｎ2Ｓ2フェニルトロパ
ン共役化合物の高い親油性および大きい分子量のゆえに非特異的結合の問題があ
る。Ｎ2Ｓ2キレート系のもう一つの欠点は、Ｔｃ＝Ｏ錯体のシン／アンチ異性で
あり、それは、製品の混合物につながることが多く、放射線トレーサーの有効性
を低下させる。
ングにおいて用いるために探求されてきた。こうした化合物には、３β−４（ク
ロロフェニル）トロパンの２β位で共役されたＮ2Ｓ2キレートの99mＴｃ錯体（
ＴＲＯＤＡＴ−１）、β−カルボメトキシ−３β−（４−クロロフェニル）トロ
パンのＮ2Ｓ2キレート類似体のＮ−置換99mＴｃ錯体（ＣＦＴ）−（テクネピン
）および３β−（４−ヨードフェニル）トロパンの２β位で共役されたＮ2Ｓ2キ
レートの99mＴｃ錯体（β−ＣＩＴ−ＢＡＴ）が挙げられる（クング（Ｋｕｎｇ
）ら：「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．」２３：１５２７〜１５３０（１９９
６）、マドラス（Ｍａｄｒａｓ）ら：「Ｓｙｎａｐｓｅ」２２：２３９〜２４６
（１９９６）、タマグナン（Ｔａｍａｇｎａｎ）ら：「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ．」３７：４３５３〜４３５６（１９９６）、モズレー（Ｍｏｚｌｅ
ｙ）ら：「Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．」３９：２０６９〜２０７６（１９９８）、
クシュナー（Ｋｕｓｈｎｅｒ）ら：「Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．」４０：１５０〜
１５８（１９９９））。しかし、Ｎ2Ｓ2キレート系には、Ｎ2Ｓ2フェニルトロパ
ン共役化合物の高い親油性および大きい分子量のゆえに非特異的結合の問題があ
る。Ｎ2Ｓ2キレート系のもう一つの欠点は、Ｔｃ＝Ｏ錯体のシン／アンチ異性で
あり、それは、製品の混合物につながることが多く、放射線トレーサーの有効性
を低下させる。
【０００５】
シクロペンタジエニル金属−トリカルボニル[ＣｐＭ（ＣＯ）3]と２β−カル
ボメトキシ−３β−ｐ−ヨードフェニルトロパンの誘導体の共役化合物は、ドー
パミン輸送体活性のために研究されてきた（ニューメヤー（Ｊ．Ｌ．Ｎｅｕｍｅ
ｙｅｒ）ら：米国特許第５，７００，４４６号：Ｄｅｃ．２３（１９９７）、タ
マグナン（Ｇ．Ｔａｍａｇｎａｎ）ら：「Ｑｕａｒｔ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．
」４２：３９（１９９８）、ゾゴビ（Ｓ．Ｓ．Ｚｏｇｈｂｉ）ら：「Ｊ．Ｎｕｃ
ｌ．Ｍｅｄ．」３８：１００Ｐ（１９９７））。こうした共役化合物において、
シクロペンタジエニル金属−トリカルボニル[ＣｐＭ（ＣＯ）3]部分は、リバー
スエステル結合によってトロパン部分の２−位で結合される。[Ｃｐ99mＴｃ（Ｃ
Ｏ）3]が３β−位でエーテル結合を介して結合されているシクロペンタジエニル
金属−トリカルボニル[Ｃｐ99mＴｃ（ＣＯ）3]とトロパノールの共役化合物も記
載されている（米国特許第５，５３８，７１２号）。しかし、こうした化合物は
合成するのが難しいことが多く、好ましくない副反応につながりうる過酷な反応
条件下で製造しなければならない。
ボメトキシ−３β−ｐ−ヨードフェニルトロパンの誘導体の共役化合物は、ドー
パミン輸送体活性のために研究されてきた（ニューメヤー（Ｊ．Ｌ．Ｎｅｕｍｅ
ｙｅｒ）ら：米国特許第５，７００，４４６号：Ｄｅｃ．２３（１９９７）、タ
マグナン（Ｇ．Ｔａｍａｇｎａｎ）ら：「Ｑｕａｒｔ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．
」４２：３９（１９９８）、ゾゴビ（Ｓ．Ｓ．Ｚｏｇｈｂｉ）ら：「Ｊ．Ｎｕｃ
ｌ．Ｍｅｄ．」３８：１００Ｐ（１９９７））。こうした共役化合物において、
シクロペンタジエニル金属−トリカルボニル[ＣｐＭ（ＣＯ）3]部分は、リバー
スエステル結合によってトロパン部分の２−位で結合される。[Ｃｐ99mＴｃ（Ｃ
Ｏ）3]が３β−位でエーテル結合を介して結合されているシクロペンタジエニル
金属−トリカルボニル[Ｃｐ99mＴｃ（ＣＯ）3]とトロパノールの共役化合物も記
載されている（米国特許第５，５３８，７１２号）。しかし、こうした化合物は
合成するのが難しいことが多く、好ましくない副反応につながりうる過酷な反応
条件下で製造しなければならない。
【０００６】
従って、これらの以前の努力にもかかわらず、モノアミン輸送体活性を示す安
定で容易に入手できる（ａｃｃｅｓｓｉｂｌｅ）化合物が技術上なお必要とされ
ている。以下に記載したような本発明はこうした要求に答えるものである。
定で容易に入手できる（ａｃｃｅｓｓｉｂｌｅ）化合物が技術上なお必要とされ
ている。以下に記載したような本発明はこうした要求に答えるものである。
【０００７】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の遷
移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物を提供する。
移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物を提供する。
【化１７】
【０００８】
本発明は、上で例示したような式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）お
よび（ＶＩＩ）の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物を調製
する方法も提供する。
よび（ＶＩＩ）の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物を調製
する方法も提供する。
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の治
療的に有効な量の少なくとも一種の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン
共役化合物および薬学的に許容できる担体を含むモノアミン輸送体活性に関連し
た疾患の治療のための薬剤組成物をさらに提供する。
療的に有効な量の少なくとも一種の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン
共役化合物および薬学的に許容できる担体を含むモノアミン輸送体活性に関連し
た疾患の治療のための薬剤組成物をさらに提供する。
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の薬
学的に許容できる量の少なくとも一種の放射線同位遷移金属−シクロペンタジエ
ニル−トロパン共役化合物を哺乳動物に投与する工程と、その後前記放射線同位
遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物（複数を含む）の摂取を
監視する工程とを含む放射線診断法をさらに提供する。
学的に許容できる量の少なくとも一種の放射線同位遷移金属−シクロペンタジエ
ニル−トロパン共役化合物を哺乳動物に投与する工程と、その後前記放射線同位
遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物（複数を含む）の摂取を
監視する工程とを含む放射線診断法をさらに提供する。
【００１１】
本発明の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物は中性で親油
性の化合物である。本発明の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化
合物はモノアミン輸送体活性を有する。すなわち、モノアミン輸送体に対する親
和性を示す。本発明の好ましい実施形態において、本発明の遷移金属−シクロペ
ンタジエニル−トロパン共役化合物は、約２０ｎＭ未満、好ましくは約１．５ｎ
Ｍ未満、より好ましくは約１０ｎＭ未満のモノアミン輸送体に対する親和性を示
す。モノアミン輸送体は、好ましくは、ドーパミン輸送体、セロトニン輸送体ま
たはノルエピネフリン輸送体、より好ましくは、ドーパミン輸送体またはセロト
ニン輸送体、最も好ましくはドーパミン輸送体である。本発明によると、遷移金
属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物は、少なくとも三種の成分、す
なわち、遷移金属、シクロペンタジエニル基およびトロパン部分を含む。
性の化合物である。本発明の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化
合物はモノアミン輸送体活性を有する。すなわち、モノアミン輸送体に対する親
和性を示す。本発明の好ましい実施形態において、本発明の遷移金属−シクロペ
ンタジエニル−トロパン共役化合物は、約２０ｎＭ未満、好ましくは約１．５ｎ
Ｍ未満、より好ましくは約１０ｎＭ未満のモノアミン輸送体に対する親和性を示
す。モノアミン輸送体は、好ましくは、ドーパミン輸送体、セロトニン輸送体ま
たはノルエピネフリン輸送体、より好ましくは、ドーパミン輸送体またはセロト
ニン輸送体、最も好ましくはドーパミン輸送体である。本発明によると、遷移金
属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物は、少なくとも三種の成分、す
なわち、遷移金属、シクロペンタジエニル基およびトロパン部分を含む。
【００１２】
遷移金属
遷移金属（Ｍ）は、以下で記載するようなシクロペンタジエニル（Ｃｐ）部分
との化合物を形成することが可能ないかなる遷移金属であってもよい。本発明に
よると、遷移金属は、上述したような遷移金属の放射性同位元素または放射性同
位体であってもよい。好ましくは、遷移金属放射性同位体は、約１００〜５１１
ｋｅＶのエネルギー範囲および約３０分〜約２．５日の半減期で、ごく僅かな粒
子放射である一次ガンマ放射を提供する。本発明の好ましい実施形態において、
遷移金属は、テクネチウム（Ｔｃ）、レニウム（Ｒｅ）、マンガン（Ｍｎ）ある
いはそれらの放射性同位元素または放射性同位体（例えば、99mＴｃ、94mＴｃ、 186 Ｒｅ、188Ｒｅ、56Ｍｎ）である。当業者によって理解されるように、遷移金
属（Ｍ）は、シクロペンタジエニル部分との金属−配位子錯体を形成させるため
に、例えば、一酸化炭素（ＣＯまたはカルボニル）、ＣＨ3ＣＮ、ＮＯおよびア
ルキルまたはアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）などの種
々の配位子と結合させてもよい（例えば、ＣｐＭ（ＣＯ）3）。
との化合物を形成することが可能ないかなる遷移金属であってもよい。本発明に
よると、遷移金属は、上述したような遷移金属の放射性同位元素または放射性同
位体であってもよい。好ましくは、遷移金属放射性同位体は、約１００〜５１１
ｋｅＶのエネルギー範囲および約３０分〜約２．５日の半減期で、ごく僅かな粒
子放射である一次ガンマ放射を提供する。本発明の好ましい実施形態において、
遷移金属は、テクネチウム（Ｔｃ）、レニウム（Ｒｅ）、マンガン（Ｍｎ）ある
いはそれらの放射性同位元素または放射性同位体（例えば、99mＴｃ、94mＴｃ、 186 Ｒｅ、188Ｒｅ、56Ｍｎ）である。当業者によって理解されるように、遷移金
属（Ｍ）は、シクロペンタジエニル部分との金属−配位子錯体を形成させるため
に、例えば、一酸化炭素（ＣＯまたはカルボニル）、ＣＨ3ＣＮ、ＮＯおよびア
ルキルまたはアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）などの種
々の配位子と結合させてもよい（例えば、ＣｐＭ（ＣＯ）3）。
【００１３】
シクロペンタジエニル基
シクロペンタジエニル基は、当業者によって認識されているように、以下の一
般式のいかなる置換または非置換芳香族Ｃ5Ｈ5アニオンであってもよい。
般式のいかなる置換または非置換芳香族Ｃ5Ｈ5アニオンであってもよい。
【化１８】
【００１４】
可能な置換基には、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ア
シルおよびカルボキシレート基が挙げられるが、それらに限定されない。上述し
たように、シクロペンタジエニル基は、以下の式の遷移金属−シクロペンタジエ
ニル化合物を形成するために遷移金属と反応することができる。
シルおよびカルボキシレート基が挙げられるが、それらに限定されない。上述し
たように、シクロペンタジエニル基は、以下の式の遷移金属−シクロペンタジエ
ニル化合物を形成するために遷移金属と反応することができる。
【化１９】
式中、ｐは０〜３の整数、好ましくは３であり、Ｍおよび配位子は、それぞれ
上述した通りである。遷移金属−シクロペンタジエニル化合物のシクロペンタジ
エニル基は、それぞれ上述したような遷移金属または金属−配位子錯体に共有で
または非共有結合してもよい。こうした共有結合および非共有結合は、当技術分
野で知られているこうしたいかなる結合手段であってもよい。
上述した通りである。遷移金属−シクロペンタジエニル化合物のシクロペンタジ
エニル基は、それぞれ上述したような遷移金属または金属−配位子錯体に共有で
または非共有結合してもよい。こうした共有結合および非共有結合は、当技術分
野で知られているこうしたいかなる結合手段であってもよい。
【００１５】
トロパン部分
本発明の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物のトロパン部
分は、以下の基本構造を有するいかなるトロパンであってもよい。
分は、以下の基本構造を有するいかなるトロパンであってもよい。
【化２０】
【００１６】
本発明によると、トロパン部分の二環式環系は、飽和または不飽和であってよ
い。また、本発明によると、トロパン部分は、置換されていても、置換されてい
なくてもよい。さらに、本発明によると、トロパン部分は、二以上の位置で置換
されてよい。本発明の好ましい実施形態において、以下で記載するような直結遷
移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物のトロパン部分は、不飽和
二環式環系、より好ましくは、以下の一般式の不飽和二環式環系を含む。
い。また、本発明によると、トロパン部分は、置換されていても、置換されてい
なくてもよい。さらに、本発明によると、トロパン部分は、二以上の位置で置換
されてよい。本発明の好ましい実施形態において、以下で記載するような直結遷
移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物のトロパン部分は、不飽和
二環式環系、より好ましくは、以下の一般式の不飽和二環式環系を含む。
【化２１】
【００１７】
本発明のもう一つの好ましい実施形態において、以下に記載したように、側鎖
遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物のトロパン部分は、飽和
二環式環系を含む。上述したようにトロパン部分は、置換されていても、置換さ
れていなくてもよい。適する置換基の例には、直鎖または分岐、飽和または不飽
和のエステル、エーテルおよびアルコール、ならびに置換または非置換アリール
基が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の好ましい実施形態において
、トロパン部分は、直鎖または分岐、飽和または不飽和のエステル、エーテルお
よびアルコールで２−位において置換されている。本発明のもう一つの好ましい
実施形態において、以下に記載したように、側鎖遷移金属−シクロペンタジエニ
ル−トロパン共役化合物のトロパン部分は、置換または非置換アリール基、より
好ましくは置換フェニル基で３−位において置換されている。可能なアリール置
換基には、ヒドロキシ、飽和および不飽和アルコキシド、ハロ（例えば、Ｉ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｆ）、アミノ、カルボキシル、カルボキシレートおよびニトロ基また
はそれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。
遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物のトロパン部分は、飽和
二環式環系を含む。上述したようにトロパン部分は、置換されていても、置換さ
れていなくてもよい。適する置換基の例には、直鎖または分岐、飽和または不飽
和のエステル、エーテルおよびアルコール、ならびに置換または非置換アリール
基が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の好ましい実施形態において
、トロパン部分は、直鎖または分岐、飽和または不飽和のエステル、エーテルお
よびアルコールで２−位において置換されている。本発明のもう一つの好ましい
実施形態において、以下に記載したように、側鎖遷移金属−シクロペンタジエニ
ル−トロパン共役化合物のトロパン部分は、置換または非置換アリール基、より
好ましくは置換フェニル基で３−位において置換されている。可能なアリール置
換基には、ヒドロキシ、飽和および不飽和アルコキシド、ハロ（例えば、Ｉ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｆ）、アミノ、カルボキシル、カルボキシレートおよびニトロ基また
はそれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。
【００１８】
直結遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物および側鎖遷移金
属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物 本発明によると、遷移金属−シクロペンタジエニル化合物は、それぞれ上述し
たように、トロパン部分に直接または間接に結合されてよい。遷移金属−シクロ
ペンタジエニル化合物が共有結合によってトロパン部分に直接結合されている場
合、「直結（ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ）」遷移金属−シクロペンタジエニル−トロ
パン共役化合物が生じる。本発明の好ましい実施形態において、遷移金属−シク
ロペンタジエニル化合物は、３位でトロパン部分に直接結合されている。本発明
の直結遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物は、当技術分野で
知られているいかなる手段によっても製造してよい。好ましくは、直結遷移金属
−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物は、所望の遷移金属−シクロペン
タジエニル−トロパン共役化合物を生成させるのに十分な条件下で遷移金属−シ
クロペンタジエニル化合物と、脱離性基（例えば、Ｂ（ＯＨ）2）によって所望
の結合位置で置換されたトロパン部分との反応によって製造してよい。例えば、
直結遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物は、Ｓｕｚｕｋｉカ
ップリング条件、Ｓｔｉｌｌｅカップリング条件または「Ｍｉｎｕｔｏｌｏ−Ｋ
ａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ」反応条件下で製造してよい。好ましくは、直
結遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物は、「Ｍｉｎｕｔｏｌ
ｏ−Ｋａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ」反応条件下で製造される（ミヌトロ（
Ｍｉｎｕｔｏｌｏ）ら：「Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ」１８：２５１９〜
２５３０（１９９９））。
属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物 本発明によると、遷移金属−シクロペンタジエニル化合物は、それぞれ上述し
たように、トロパン部分に直接または間接に結合されてよい。遷移金属−シクロ
ペンタジエニル化合物が共有結合によってトロパン部分に直接結合されている場
合、「直結（ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ）」遷移金属−シクロペンタジエニル−トロ
パン共役化合物が生じる。本発明の好ましい実施形態において、遷移金属−シク
ロペンタジエニル化合物は、３位でトロパン部分に直接結合されている。本発明
の直結遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物は、当技術分野で
知られているいかなる手段によっても製造してよい。好ましくは、直結遷移金属
−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物は、所望の遷移金属−シクロペン
タジエニル−トロパン共役化合物を生成させるのに十分な条件下で遷移金属−シ
クロペンタジエニル化合物と、脱離性基（例えば、Ｂ（ＯＨ）2）によって所望
の結合位置で置換されたトロパン部分との反応によって製造してよい。例えば、
直結遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物は、Ｓｕｚｕｋｉカ
ップリング条件、Ｓｔｉｌｌｅカップリング条件または「Ｍｉｎｕｔｏｌｏ−Ｋ
ａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ」反応条件下で製造してよい。好ましくは、直
結遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物は、「Ｍｉｎｕｔｏｌ
ｏ−Ｋａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ」反応条件下で製造される（ミヌトロ（
Ｍｉｎｕｔｏｌｏ）ら：「Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ」１８：２５１９〜
２５３０（１９９９））。
【００１９】
遷移金属−シクロペンタジエニル部分がリンカー基によってトロパン部分に間
接的に結合されている場合、「側鎖」遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパ
ン共役化合物が生じる。側鎖遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化
合物のリンカー基は、それぞれ上述したように遷移金属−シクロペンタジエニル
化合物およびトロンパン部分を合わせて共有結合することが可能ないかなる基で
あってもよい。当業者によって理解されるように、リンカー基の長さは異なって
よい。適するリンカー基の例には、アルケニル、飽和または不飽和のケトン、エ
ステル、酸、アミド、グリコール、スルホキシド、スルホニルおよびベンゾイル
基が挙げられるが、それらに限定されない。本発明によると、それぞれ上述した
ようなトロンパンへの遷移金属−シクロペンタジエニル化合物の結合は、最終化
合物の受容体−結合特性の最小摂動をもたらす。
接的に結合されている場合、「側鎖」遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパ
ン共役化合物が生じる。側鎖遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化
合物のリンカー基は、それぞれ上述したように遷移金属−シクロペンタジエニル
化合物およびトロンパン部分を合わせて共有結合することが可能ないかなる基で
あってもよい。当業者によって理解されるように、リンカー基の長さは異なって
よい。適するリンカー基の例には、アルケニル、飽和または不飽和のケトン、エ
ステル、酸、アミド、グリコール、スルホキシド、スルホニルおよびベンゾイル
基が挙げられるが、それらに限定されない。本発明によると、それぞれ上述した
ようなトロンパンへの遷移金属−シクロペンタジエニル化合物の結合は、最終化
合物の受容体−結合特性の最小摂動をもたらす。
【００２０】
本発明の好ましい実施形態において、結合は上述したようにトロパン部分の窒
素原子を介して、すなわち、８位で起きる。もう一つの好ましい実施形態におい
て、結合はトロパン部分の３位で起きる。「側鎖」遷移金属−シクロペンタジエ
ニル−トロパン共役化合物は、当技術分野で知られているいかなる手段によって
も製造してよい。例えば、タマグナン（Ｇ．Ｔａｍａｇｎａｎ）ら：「Ｑｕａｒ
ｔ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．」４２：３９（１９９８）を参照すること。好まし
くは、「側鎖」遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物は、それ
ぞれ以下で記載するように求電子性付加反応または求核付加反応によって製造さ
れる。従って、遷移金属−シクロペンタジエニル錯体はリンカー基で官能化され
、その後、それぞれ以下で記載するように遷移金属−シクロペンタジエニル−ト
ロパン共役化合物を生成させるのに十分な条件下でトロパン部分と反応する。あ
るいは、トロパン部分は、リンカー基で官能化されてよく、その後、それぞれ上
述したように遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物を生成させ
るのに十分な条件下で遷移金属−シクロペンタジエニル化合物と反応してよい。
当業者によって認識されるように、「十分な条件下」は、求電子性付加反応条件
または求核付加反応条件あるいは当技術分野で知られているその他の適するカッ
プリング反応条件を含む。
素原子を介して、すなわち、８位で起きる。もう一つの好ましい実施形態におい
て、結合はトロパン部分の３位で起きる。「側鎖」遷移金属−シクロペンタジエ
ニル−トロパン共役化合物は、当技術分野で知られているいかなる手段によって
も製造してよい。例えば、タマグナン（Ｇ．Ｔａｍａｇｎａｎ）ら：「Ｑｕａｒ
ｔ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．」４２：３９（１９９８）を参照すること。好まし
くは、「側鎖」遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物は、それ
ぞれ以下で記載するように求電子性付加反応または求核付加反応によって製造さ
れる。従って、遷移金属−シクロペンタジエニル錯体はリンカー基で官能化され
、その後、それぞれ以下で記載するように遷移金属−シクロペンタジエニル−ト
ロパン共役化合物を生成させるのに十分な条件下でトロパン部分と反応する。あ
るいは、トロパン部分は、リンカー基で官能化されてよく、その後、それぞれ上
述したように遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物を生成させ
るのに十分な条件下で遷移金属−シクロペンタジエニル化合物と反応してよい。
当業者によって認識されるように、「十分な条件下」は、求電子性付加反応条件
または求核付加反応条件あるいは当技術分野で知られているその他の適するカッ
プリング反応条件を含む。
【００２１】
本発明の好ましい実施形態において、それぞれ上述したような直結および側鎖
遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物の両方は、対応するフェ
ロセントロパン前駆物質、すなわち、ダブル配位子連鎖移動反応条件下で遷移金
属−シクロペンタジエニル錯体が対称または非対称フェロセン[（Ｃｐ）2Ｆｅま
たはＣｐＦｅＣｐ’]部分で置き換えられている遷移金属−シクロペンタジエニ
ル−トロパン化合物を処理することにより製造してよい（スプラドー（Ｓｐｒａ
ｄａｕ）ら：「Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ」１７：２００９（１９９８）
。
遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物の両方は、対応するフェ
ロセントロパン前駆物質、すなわち、ダブル配位子連鎖移動反応条件下で遷移金
属−シクロペンタジエニル錯体が対称または非対称フェロセン[（Ｃｐ）2Ｆｅま
たはＣｐＦｅＣｐ’]部分で置き換えられている遷移金属−シクロペンタジエニ
ル−トロパン化合物を処理することにより製造してよい（スプラドー（Ｓｐｒａ
ｄａｕ）ら：「Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ」１７：２００９（１９９８）
。
【００２２】
本発明の好ましい実施形態において、直結遷移金属−シクロペンタジエニル−
トロパン化合物は式（Ｉ）の化合物である。
トロパン化合物は式（Ｉ）の化合物である。
【化２２】
式（Ｉ）中、Ｒ1はＣＯ2Ｒ2またはＣＨ2ＯＲ2、好ましくはＣＯ2Ｒ2、最も好
ましくはＣＯ2ＣＨ3であり、ＲおよびＲ2は独立して、Ｈ、直鎖もしくは分岐の
Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ6〜Ｃ12ア
リール、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12ヘテロシクロアルキルまたはＣ1
〜Ｃ12ヘテロ芳香族基（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも一種で
ある）、好ましくは、直鎖もしくは分岐のＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニ
ルまたはＣ2〜Ｃ8アルキニル基、より好ましくはメチル基であり、Ｑは置換また
は非置換ＣｐＭ（ＣＯ）3であり、ＭはＲｅ、Ｔｃ、Ｍｎまたはそれらの放射性
同位体、好ましくは、Ｒｅ、Ｔｃまたはそれらの放射性同位体であり、Ｃｐはシ
クロペンタジエニル基である。
ましくはＣＯ2ＣＨ3であり、ＲおよびＲ2は独立して、Ｈ、直鎖もしくは分岐の
Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ6〜Ｃ12ア
リール、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12ヘテロシクロアルキルまたはＣ1
〜Ｃ12ヘテロ芳香族基（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも一種で
ある）、好ましくは、直鎖もしくは分岐のＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニ
ルまたはＣ2〜Ｃ8アルキニル基、より好ましくはメチル基であり、Ｑは置換また
は非置換ＣｐＭ（ＣＯ）3であり、ＭはＲｅ、Ｔｃ、Ｍｎまたはそれらの放射性
同位体、好ましくは、Ｒｅ、Ｔｃまたはそれらの放射性同位体であり、Ｃｐはシ
クロペンタジエニル基である。
【００２３】
本発明によると、上述したような直結遷移金属−シクロペンタジエニル−トロ
パン共役化合物は、上述したような式（Ｉ）の遷移金属−シクロペンタジエニル
−トロパン共役化合物を生成させるのに十分な条件下で式（ＩＩ）の化合物を遷
移金属−シクロペンタジエニル化合物と、反応させることにより製造することが
できる。
パン共役化合物は、上述したような式（Ｉ）の遷移金属−シクロペンタジエニル
−トロパン共役化合物を生成させるのに十分な条件下で式（ＩＩ）の化合物を遷
移金属−シクロペンタジエニル化合物と、反応させることにより製造することが
できる。
【化２３】
式中、ＲおよびＲ1は、それぞれ式（Ｉ）に関して上述した通りであり、Ｌは
Ｂ（ＯＨ）2である。
Ｂ（ＯＨ）2である。
【００２４】
本発明のもう一つの好ましい実施形態において、直結遷移金属−シクロペンタ
ジエニル−トロパン共役化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物である。
ジエニル−トロパン共役化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物である。
【化２４】
式（ＩＩＩ）中、Ｒ1はＣＯ2Ｒ2またはＣＨ2ＯＲ2、好ましくはＣＯ2Ｒ2、最
も好ましくはＣＯ2ＣＨ3であり、ＲおよびＲ2は独立して、Ｈ、直鎖もしくは分
岐のＣ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ6〜Ｃ 12 アリール、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12ヘテロシクロアルキルまたは
Ｃ1〜Ｃ12ヘテロ芳香族基（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも一
種である）、好ましくは、直鎖もしくは分岐のＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アル
ケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル基、より好ましくはメチル基であり、Ｑは置換また
は非置換ＣｐＭ（ＣＯ）3であり、ＭはＲｅ、Ｔｃ、Ｍｎまたはそれらの放射性
同位体、好ましくは、Ｒｅ、Ｔｃまたはそれらの放射性同位体であり、Ｃｐはシ
クロペンタジエニル基である。
も好ましくはＣＯ2ＣＨ3であり、ＲおよびＲ2は独立して、Ｈ、直鎖もしくは分
岐のＣ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ6〜Ｃ 12 アリール、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12ヘテロシクロアルキルまたは
Ｃ1〜Ｃ12ヘテロ芳香族基（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも一
種である）、好ましくは、直鎖もしくは分岐のＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アル
ケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル基、より好ましくはメチル基であり、Ｑは置換また
は非置換ＣｐＭ（ＣＯ）3であり、ＭはＲｅ、Ｔｃ、Ｍｎまたはそれらの放射性
同位体、好ましくは、Ｒｅ、Ｔｃまたはそれらの放射性同位体であり、Ｃｐはシ
クロペンタジエニル基である。
【００２５】
本発明によると、上述したような式（ＩＩＩ）の直結遷移金属−シクロペンタ
ジエニル−トロパン共役化合物は、式（Ｉ）の直結遷移金属−シクロペンタジエ
ニル−トロパン共役化合物を十分な条件下で還元することにより製造することが
できる。当業者によって理解されるように、「十分な条件下」は、トロパン部分
のＣ2〜Ｃ3二重結合のみを選択的に還元することが可能な当技術分野で知られて
いる適切ないかなる還元方法も含む。
ジエニル−トロパン共役化合物は、式（Ｉ）の直結遷移金属−シクロペンタジエ
ニル−トロパン共役化合物を十分な条件下で還元することにより製造することが
できる。当業者によって理解されるように、「十分な条件下」は、トロパン部分
のＣ2〜Ｃ3二重結合のみを選択的に還元することが可能な当技術分野で知られて
いる適切ないかなる還元方法も含む。
【００２６】
本発明の好ましい実施形態において、側鎖遷移金属−シクロペンタジエニル−
トロパン共役化合物は、式（ＩＶ）の化合物である。
トロパン共役化合物は、式（ＩＶ）の化合物である。
【化２５】
式（ＩＶ）中、Ｑは置換または非置換ＣｐＭ（ＣＯ）3であり、ＭはＲｅ、Ｔ
ｃ、Ｍｎまたはそれらの放射性同位体、好ましくは、ＭはＲｅ、Ｔｃまたはそれ
らの放射性同位体であり、Ｃｐはシクロペンタジエニル基であり、Ｇは、Ｒ1が
ＣＯ2ＣＨ3またはＣＨ2ＯＨである時、ＧはＣ（Ｏ）ではないことを条件として
、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｒ2ＮＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ（Ｏ）
−、−ＳＯ2−、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｏ−（ＣＨ2
）s−、好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＣＨ＝ＣＨ−であ
り、ｒは１〜４の整数、好ましくは、ｒは１であり、ｓは０〜４の整数（但し、
ｒ＋ｓ＜８）、好ましくは、ｓは３であり（但し、ｒ＋ｓ＝４）、Ｊは−（ＣＨ 2 ）n−であり、ｎは１〜８の整数、好ましくは、ｎは１〜４の整数、最も好まし
くは、ｎは３であり、Ｒ1はＣＯ2Ｒ2またはＣＨ2ＯＲ3、好ましくは、ＣＨ2ＯＨ
またはＣＯ2ＣＨ3であり、Ｒ2およびＲ4は独立して、Ｈ、直鎖もしくは分岐のＣ 1 〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ6〜Ｃ12アリ
ール、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12ヘテロシクロアルキルまたはＣ1〜
Ｃ12ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも一
種である）、好ましくは、直鎖もしくは分岐のＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アル
ケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル基、より好ましくはメチル基であり、Ｒ3は、Ｈ、
−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）t−Ｏ−（ＣＨ2）v−、直鎖もしくは分岐のＣ1〜Ｃ12ア
ルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ3 〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12ヘテロシクロアルキルまたはＣ1〜Ｃ12ヘテロ
芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも一種である）
、好ましくは、直鎖もしくは分岐のＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ 2 〜Ｃ8アルキニル基、より好ましくはメチル基であり、ｔは１〜４の整数、好ま
しくは、ｔは１であり、ｖは０〜４の整数であり（但し、ｔ＋ｖ＜８）、好まし
くは、ｖは３であり（但し、ｔ＋ｖ＝４）、Ａｒは置換または非置換フェニル基
、好ましくはｐ−クロロフェニル基である。
ｃ、Ｍｎまたはそれらの放射性同位体、好ましくは、ＭはＲｅ、Ｔｃまたはそれ
らの放射性同位体であり、Ｃｐはシクロペンタジエニル基であり、Ｇは、Ｒ1が
ＣＯ2ＣＨ3またはＣＨ2ＯＨである時、ＧはＣ（Ｏ）ではないことを条件として
、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｒ2ＮＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ（Ｏ）
−、−ＳＯ2−、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｏ−（ＣＨ2
）s−、好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＣＨ＝ＣＨ−であ
り、ｒは１〜４の整数、好ましくは、ｒは１であり、ｓは０〜４の整数（但し、
ｒ＋ｓ＜８）、好ましくは、ｓは３であり（但し、ｒ＋ｓ＝４）、Ｊは−（ＣＨ 2 ）n−であり、ｎは１〜８の整数、好ましくは、ｎは１〜４の整数、最も好まし
くは、ｎは３であり、Ｒ1はＣＯ2Ｒ2またはＣＨ2ＯＲ3、好ましくは、ＣＨ2ＯＨ
またはＣＯ2ＣＨ3であり、Ｒ2およびＲ4は独立して、Ｈ、直鎖もしくは分岐のＣ 1 〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ6〜Ｃ12アリ
ール、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12ヘテロシクロアルキルまたはＣ1〜
Ｃ12ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも一
種である）、好ましくは、直鎖もしくは分岐のＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アル
ケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル基、より好ましくはメチル基であり、Ｒ3は、Ｈ、
−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）t−Ｏ−（ＣＨ2）v−、直鎖もしくは分岐のＣ1〜Ｃ12ア
ルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ3 〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12ヘテロシクロアルキルまたはＣ1〜Ｃ12ヘテロ
芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも一種である）
、好ましくは、直鎖もしくは分岐のＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ 2 〜Ｃ8アルキニル基、より好ましくはメチル基であり、ｔは１〜４の整数、好ま
しくは、ｔは１であり、ｖは０〜４の整数であり（但し、ｔ＋ｖ＜８）、好まし
くは、ｖは３であり（但し、ｔ＋ｖ＝４）、Ａｒは置換または非置換フェニル基
、好ましくはｐ−クロロフェニル基である。
【００２７】
本発明によると、上述したような式（ＩＶ）の側鎖遷移金属−シクロペンタジ
エニル−トロパン共役化合物は、式（ＩＶ）の側鎖遷移金属−シクロペンタジエ
ニル−トロパン共役化合物を生成させるのに十分な条件下で、式（Ｖ）のトロパ
ン部分を遷移金属−シクロペンタジエニル化合物と反応させることにより製造す
ることができる。
エニル−トロパン共役化合物は、式（ＩＶ）の側鎖遷移金属−シクロペンタジエ
ニル−トロパン共役化合物を生成させるのに十分な条件下で、式（Ｖ）のトロパ
ン部分を遷移金属−シクロペンタジエニル化合物と反応させることにより製造す
ることができる。
【化２６】
式中、Ｒ1およびＡｒは、それぞれ式（ＩＶ）において上述した通りである。
本発明によると、「十分な条件下」は、上述したような適切なあらゆる求電子性
付加反応条件または求核付加反応条件あるいはカップリング反応条件を含む。
本発明によると、「十分な条件下」は、上述したような適切なあらゆる求電子性
付加反応条件または求核付加反応条件あるいはカップリング反応条件を含む。
【００２８】
本発明の好ましい実施形態において、側鎖遷移金属−シクロペンタジエニル−
トロパン共役化合物は、式（ＶＩ）の化合物である。
トロパン共役化合物は、式（ＶＩ）の化合物である。
【化２７】
式（ＶＩ）中、Ｑは置換または非置換ＣｐＭ（ＣＯ）3であり、ＭはＲｅ、Ｔ
ｃ、Ｍｎまたはそれらの放射性同位体、好ましくは、Ｒｅ、Ｔｃまたはそれらの
放射性同位体であり、Ｃｐはシクロペンタジエニル基であり、Ｇは、直接結合、
−Ｃ（Ｏ）−、−Ｒ2ＮＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ2−
、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｏ−（ＣＨ2）s−、好まし
くは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ｒは１〜４
の整数、好ましくは、ｒは１であり、ｓは０〜４の整数（但し、ｒ＋ｓ＜８）、
好ましくは、ｓは３であり（但し、ｒ＋ｓ＝４）、Ｊは−（ＣＨ2）n−であり、
ｎは１〜８の整数、好ましくは、ｎは１〜４の整数、最も好ましくは、ｎは３で
あり、Ｒ1はＣＯ2Ｒ2またはＣＨ2ＯＲ3、好ましくは、ＣＨ2ＯＨまたはＣＯ2Ｃ
Ｈ3であり、Ｒ2およびＲ4は独立して、Ｈ、直鎖もしくは分岐のＣ1〜Ｃ12アルキ
ル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ3〜Ｃ 12 シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12ヘテロシクロアルキルまたはＣ1〜Ｃ12ヘテロ芳香
族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも一種である）、好
ましくは、直鎖もしくは分岐のＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜
Ｃ8アルキニル基、より好ましくはメチル基であり、Ｒ3は、Ｈ、−ＣＨ2−Ｏ−
（ＣＨ2）t−Ｏ−（ＣＨ2）v−、直鎖もしくは分岐のＣ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜
Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ3〜Ｃ12シクロ
アルキル、Ｃ3〜Ｃ12ヘテロシクロアルキルまたはＣ1〜Ｃ12ヘテロ芳香族基であ
り（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも一種である）、好ましくは
、直鎖もしくは分岐のＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキ
ニル基、より好ましくはメチル基であり、ｔは１〜４の整数、好ましくは、ｔは
１であり、ｖは０〜４の整数であり（但し、ｔ＋ｖ＜８）、好ましくは、ｖは３
であり（但し、ｔ＋ｖ＝４）、Ａｒは置換または非置換フェニル基、好ましくは
ｐ−クロロフェニル基である。
ｃ、Ｍｎまたはそれらの放射性同位体、好ましくは、Ｒｅ、Ｔｃまたはそれらの
放射性同位体であり、Ｃｐはシクロペンタジエニル基であり、Ｇは、直接結合、
−Ｃ（Ｏ）−、−Ｒ2ＮＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ2−
、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｏ−（ＣＨ2）s−、好まし
くは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ｒは１〜４
の整数、好ましくは、ｒは１であり、ｓは０〜４の整数（但し、ｒ＋ｓ＜８）、
好ましくは、ｓは３であり（但し、ｒ＋ｓ＝４）、Ｊは−（ＣＨ2）n−であり、
ｎは１〜８の整数、好ましくは、ｎは１〜４の整数、最も好ましくは、ｎは３で
あり、Ｒ1はＣＯ2Ｒ2またはＣＨ2ＯＲ3、好ましくは、ＣＨ2ＯＨまたはＣＯ2Ｃ
Ｈ3であり、Ｒ2およびＲ4は独立して、Ｈ、直鎖もしくは分岐のＣ1〜Ｃ12アルキ
ル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ3〜Ｃ 12 シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12ヘテロシクロアルキルまたはＣ1〜Ｃ12ヘテロ芳香
族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも一種である）、好
ましくは、直鎖もしくは分岐のＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜
Ｃ8アルキニル基、より好ましくはメチル基であり、Ｒ3は、Ｈ、−ＣＨ2−Ｏ−
（ＣＨ2）t−Ｏ−（ＣＨ2）v−、直鎖もしくは分岐のＣ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜
Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ3〜Ｃ12シクロ
アルキル、Ｃ3〜Ｃ12ヘテロシクロアルキルまたはＣ1〜Ｃ12ヘテロ芳香族基であ
り（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも一種である）、好ましくは
、直鎖もしくは分岐のＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキ
ニル基、より好ましくはメチル基であり、ｔは１〜４の整数、好ましくは、ｔは
１であり、ｖは０〜４の整数であり（但し、ｔ＋ｖ＜８）、好ましくは、ｖは３
であり（但し、ｔ＋ｖ＝４）、Ａｒは置換または非置換フェニル基、好ましくは
ｐ−クロロフェニル基である。
【００２９】
本発明によると、上述したような側鎖遷移金属−シクロペンタジエニル−トロ
パン共役化合物は、式（ＶＩ）の側鎖遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパ
ン共役化合物を生成させるのに十分な条件下で、式（Ｘ）のトロパン誘導体化合
物を遷移金属−シクロペンタジエニル化合物と反応させることにより製造するこ
とができる。
パン共役化合物は、式（ＶＩ）の側鎖遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパ
ン共役化合物を生成させるのに十分な条件下で、式（Ｘ）のトロパン誘導体化合
物を遷移金属−シクロペンタジエニル化合物と反応させることにより製造するこ
とができる。
【化２８】
式中、Ｒ1およびＡｒは、それぞれ式（ＶＩ）において上述した通りである。
本発明によると、「十分な条件下」は、適切なあらゆるカップリング反応条件（
例えば、Ｐｄカップリング）を含む。
本発明によると、「十分な条件下」は、適切なあらゆるカップリング反応条件（
例えば、Ｐｄカップリング）を含む。
【００３０】
本発明は、式（ＶＩＩ）の側鎖遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共
役化合物も提供する。
役化合物も提供する。
【化２９】
式（ＶＩＩ）中、Ｑは置換または非置換ＣｐＭ（ＣＯ）3であり、ＭはＲｅ、
Ｔｃ、Ｍｎまたはそれらの放射性同位体、好ましくは、Ｒｅ、Ｔｃまたはそれら
の放射性同位体であり、Ｃｐはシクロペンタジエニル基であり、Ｇは、−Ｃ（Ｏ
）−、−Ｒ2ＮＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、−ＯＣ
（Ｏ）−または−Ｐｈ−Ｃ（Ｏ）−、好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）
−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｐｈ−Ｃ（Ｏ）−、より好ましくは−Ｐｈ−Ｃ（Ｏ
）−であり、Ｒ1はＣＯ2Ｒ2またはＣＨ2ＯＲ3、好ましくは、ＣＨ2ＯＨまたはＣ
Ｏ2ＣＨ3であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は独立して、Ｈ、直鎖もしくは分岐の
Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ6〜Ｃ12ア
リール、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12ヘテロシクロアルキルまたはＣ1
〜Ｃ12ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも
一種である）、好ましくは、直鎖もしくは分岐のＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8ア
ルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル基、より好ましくはメチル基であり、Ａｒは置換
または非置換フェニル基である。
Ｔｃ、Ｍｎまたはそれらの放射性同位体、好ましくは、Ｒｅ、Ｔｃまたはそれら
の放射性同位体であり、Ｃｐはシクロペンタジエニル基であり、Ｇは、−Ｃ（Ｏ
）−、−Ｒ2ＮＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、−ＯＣ
（Ｏ）−または−Ｐｈ−Ｃ（Ｏ）−、好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）
−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｐｈ−Ｃ（Ｏ）−、より好ましくは−Ｐｈ−Ｃ（Ｏ
）−であり、Ｒ1はＣＯ2Ｒ2またはＣＨ2ＯＲ3、好ましくは、ＣＨ2ＯＨまたはＣ
Ｏ2ＣＨ3であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は独立して、Ｈ、直鎖もしくは分岐の
Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ6〜Ｃ12ア
リール、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12ヘテロシクロアルキルまたはＣ1
〜Ｃ12ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも
一種である）、好ましくは、直鎖もしくは分岐のＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8ア
ルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル基、より好ましくはメチル基であり、Ａｒは置換
または非置換フェニル基である。
【００３１】
本発明によると、上述したような式（ＶＩＩ）の側鎖遷移金属−シクロペンタ
ジエニル−トロパン共役化合物は、適切な貴金属触媒の存在下で式（ＶＩＩＩ）
の置換求核トロパン部分を式（ＩＸ）の金属−シクロペンタジエニル化合物と十
分な条件下で反応させることにより製造することができる。
ジエニル−トロパン共役化合物は、適切な貴金属触媒の存在下で式（ＶＩＩＩ）
の置換求核トロパン部分を式（ＩＸ）の金属−シクロペンタジエニル化合物と十
分な条件下で反応させることにより製造することができる。
【化３０】
式（ＶＩＩＩ）中、Ｒ5、Ｒ1、ＡｒおよびＧは、それぞれ式（ＶＩＩ）におい
て上述した通りであり、Ｘはハロゲン（例えば、弗素、塩素、臭素、沃素）、好
ましくは塩素または臭素である。式（ＩＸ）中、Ｍは上述した通りであり、Ｍ’
は有機金属基である。適切な有機金属基の例には、トリアルキルスタニルなどの
形態のもの、好ましくはトリブチルスタニルまたはトリメチルスタニルが挙げら
れるが、それらに限定されない。本発明によると、「適切な貴金属触媒」は、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の種類などの零価パラジ
ウム錯体が挙げられるが、それらに限定されない。本発明によると、「十分な条
件下」は、適切なあらゆる求核付加反応条件または、例えば、Ｓｔｉｌｌｅ型カ
ップリングなどのカップリング反応条件を含む。
て上述した通りであり、Ｘはハロゲン（例えば、弗素、塩素、臭素、沃素）、好
ましくは塩素または臭素である。式（ＩＸ）中、Ｍは上述した通りであり、Ｍ’
は有機金属基である。適切な有機金属基の例には、トリアルキルスタニルなどの
形態のもの、好ましくはトリブチルスタニルまたはトリメチルスタニルが挙げら
れるが、それらに限定されない。本発明によると、「適切な貴金属触媒」は、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の種類などの零価パラジ
ウム錯体が挙げられるが、それらに限定されない。本発明によると、「十分な条
件下」は、適切なあらゆる求核付加反応条件または、例えば、Ｓｔｉｌｌｅ型カ
ップリングなどのカップリング反応条件を含む。
【００３２】
上述したように、遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物の遷
移金属は、遷移金属の放射性同位体であってよい。従って、本発明は、種々の放
射線診断法または放射線治療法において放射線診断薬として用いることができる
放射線同位遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物も提供する。
こうした放射線同位遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物は、
当技術分野で知られているいかなる手段によっても製造してよい。例えば、スプ
ラドー（Ｔ．Ｗ．Ｓｐｒａｄａｕ）ら：「Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ」１
７：２００９〜２０１７（１９９８）を参照すること。
移金属は、遷移金属の放射性同位体であってよい。従って、本発明は、種々の放
射線診断法または放射線治療法において放射線診断薬として用いることができる
放射線同位遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物も提供する。
こうした放射線同位遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物は、
当技術分野で知られているいかなる手段によっても製造してよい。例えば、スプ
ラドー（Ｔ．Ｗ．Ｓｐｒａｄａｕ）ら：「Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ」１
７：２００９〜２０１７（１９９８）を参照すること。
【００３３】
本発明によると、放射線診断法は、薬学的に許容できる量の、本発明の少なく
とも一種の放射線同位遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物を
哺乳動物に投与し、その後、放射線同位遷移金属−シクロペンタジエニル−トロ
パン共役化合物の摂取を監視する。放射線同位遷移金属−シクロペンタジエニル
−トロパン共役化合物の混合物を用いることができる。放射線同位遷移金属−シ
クロペンタジエニル−トロパン共役化合物の摂取は、例えば、ＳＰＥＣＴイメー
ジングなどの核医学イメージング技術を含む当技術分野で知られているいかなる
手段によっても監視することができる。放射線同位遷移金属−シクロペンタジエ
ニル−トロパン共役化合物は、原液で、あるいは薬学的に許容できる担体と組み
合わせて投与してよい。当業者によって理解されるように、薬学的に許容できる
量は状況に応じて決定される。考慮されるべき要素には、放射線同位体の種類、
投与方式（例えば、静脈内注射、経口投与、非経口投与）、および放射線診断を
適用しようとする人の身体的特性などが挙げられるが、それらに限定されない。
本発明によると、放射線診断法は、単独で、あるいは他の放射線診断法および／
または治療の方法または処置と合わせて用いることができる。
とも一種の放射線同位遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物を
哺乳動物に投与し、その後、放射線同位遷移金属−シクロペンタジエニル−トロ
パン共役化合物の摂取を監視する。放射線同位遷移金属−シクロペンタジエニル
−トロパン共役化合物の混合物を用いることができる。放射線同位遷移金属−シ
クロペンタジエニル−トロパン共役化合物の摂取は、例えば、ＳＰＥＣＴイメー
ジングなどの核医学イメージング技術を含む当技術分野で知られているいかなる
手段によっても監視することができる。放射線同位遷移金属−シクロペンタジエ
ニル−トロパン共役化合物は、原液で、あるいは薬学的に許容できる担体と組み
合わせて投与してよい。当業者によって理解されるように、薬学的に許容できる
量は状況に応じて決定される。考慮されるべき要素には、放射線同位体の種類、
投与方式（例えば、静脈内注射、経口投与、非経口投与）、および放射線診断を
適用しようとする人の身体的特性などが挙げられるが、それらに限定されない。
本発明によると、放射線診断法は、単独で、あるいは他の放射線診断法および／
または治療の方法または処置と合わせて用いることができる。
【００３４】
本発明の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物は、種々の薬
剤組成物中でも用いてよい。こうした薬剤組成物は、パーキンソン病および鬱病
に限定されないが、それらを含むモノアミン輸送体活性に関連した疾患の治療に
おいて用いることができる。本発明によると、こうした薬剤組成物は、治療的に
有効な量の上述したような本発明の少なくとも一種の遷移金属−シクロペンタジ
エニル−トロパン共役化合物および薬学的に許容できる担体を含む。本発明によ
ると、遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物の混合物も用いて
よい。本発明の薬剤組成物は、例えば、固体、液体、懸濁液または乳化液であっ
てよい。本発明によると、薬剤組成物は、徐放性製剤または持効性製剤で提供で
きる。
剤組成物中でも用いてよい。こうした薬剤組成物は、パーキンソン病および鬱病
に限定されないが、それらを含むモノアミン輸送体活性に関連した疾患の治療に
おいて用いることができる。本発明によると、こうした薬剤組成物は、治療的に
有効な量の上述したような本発明の少なくとも一種の遷移金属−シクロペンタジ
エニル−トロパン共役化合物および薬学的に許容できる担体を含む。本発明によ
ると、遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物の混合物も用いて
よい。本発明の薬剤組成物は、例えば、固体、液体、懸濁液または乳化液であっ
てよい。本発明によると、薬剤組成物は、徐放性製剤または持効性製剤で提供で
きる。
【００３５】
薬学的に許容できる担体は、例えば、レミントン（「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓ
ｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄｉｔ．１９８５）に記載され
たような当技術分野で知られているあらゆる担体、添加剤、安定剤などであって
よい。薬学的に許容できる担体の選択は、当業者によって認識されているように
、例えば、遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物、薬剤組成物
を受領する人の身体的特性および投与方式（例えば、静脈内注射、経口投与、非
経口投与）などに応じて異なる。当業者によって認識されているような治療的に
有効な量も状況に応じて決定される。考慮されるべき要素には、治療しようとす
る疾患（例えば、パーキンソン病、鬱病）、疾患を患う人の身体的特性および遷
移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物などが挙げられるが、それ
らに限定されない。本発明の薬剤組成物は、それぞれ上述したような遷移金属−
シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物および薬学的に許容できる担体の単
純な混合に限定されないが、それを含む当技術分野で知られているいかなる手段
によっても調製することができる。
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓ
ｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄｉｔ．１９８５）に記載され
たような当技術分野で知られているあらゆる担体、添加剤、安定剤などであって
よい。薬学的に許容できる担体の選択は、当業者によって認識されているように
、例えば、遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物、薬剤組成物
を受領する人の身体的特性および投与方式（例えば、静脈内注射、経口投与、非
経口投与）などに応じて異なる。当業者によって認識されているような治療的に
有効な量も状況に応じて決定される。考慮されるべき要素には、治療しようとす
る疾患（例えば、パーキンソン病、鬱病）、疾患を患う人の身体的特性および遷
移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物などが挙げられるが、それ
らに限定されない。本発明の薬剤組成物は、それぞれ上述したような遷移金属−
シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物および薬学的に許容できる担体の単
純な混合に限定されないが、それを含む当技術分野で知られているいかなる手段
によっても調製することができる。
【００３６】
本発明を例示するために以下の実施例を提示する。しかし、本発明がこれらの
実施例に記載された特定の条件または詳細事項に限定されるべきでないことは理
解されるべきである。
実施例に記載された特定の条件または詳細事項に限定されるべきでないことは理
解されるべきである。
【００３７】
実施例
実施例１
Ｎ−（４−オキソ−４−トリカルボニルシクロペンタジエニルレニオ）−２β
−ヒドロキシメチル−３β−（４−クロロフェニル）−ノルトロパン（１ａ）の
合成
−ヒドロキシメチル−３β−（４−クロロフェニル）−ノルトロパン（１ａ）の
合成
【化３１】
還流凝縮器が装備された１０ｍＬの丸底フラスコ内で、（４−ブロモブタノイ
ル）シクロペンタジエニルトリカルボニルレニウム（３６０ｍｇ、０．７２０ミ
リモル）および沃化カリウム（５０ｍｇ）を２β−ヒドロキシメチル−３−（４
−クロロフェニル）ノルトロパン（１００ｍｇ、０．３６ミリモル）およびトリ
エチルアミン（３ｍＬ）のトルエン（１．７ｍＬ）溶液に逐次添加した。混合物
をアルゴン雰囲気下で６時間にわたり還流した。室温に冷却後、ロータリーエバ
ポレータで溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラム（２％Ｅｔ3Ｎ／４８％Ｅ
ｔ2Ｏ／５０％へキサン）で精製して、茶色がかった油として所望の製品１４５
ｍｇ（５８％）が生じた。1Ｈ・ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ
７．２９（ｍ、４Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．７
６（１Ｈ、ｍ）、３．３７（３Ｈ、ｓ）、３．３０（１Ｈ、ｍ）、３．１０（２
Ｈ、ｍ）、２．８４（３Ｈ、ｂｒ）、２．６８〜２．４０（４Ｈ、ｍ）、２．３
０（１Ｈ、ｍ）、２．１０（２Ｈ、ｍ）。
ル）シクロペンタジエニルトリカルボニルレニウム（３６０ｍｇ、０．７２０ミ
リモル）および沃化カリウム（５０ｍｇ）を２β−ヒドロキシメチル−３−（４
−クロロフェニル）ノルトロパン（１００ｍｇ、０．３６ミリモル）およびトリ
エチルアミン（３ｍＬ）のトルエン（１．７ｍＬ）溶液に逐次添加した。混合物
をアルゴン雰囲気下で６時間にわたり還流した。室温に冷却後、ロータリーエバ
ポレータで溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラム（２％Ｅｔ3Ｎ／４８％Ｅ
ｔ2Ｏ／５０％へキサン）で精製して、茶色がかった油として所望の製品１４５
ｍｇ（５８％）が生じた。1Ｈ・ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ
７．２９（ｍ、４Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．７
６（１Ｈ、ｍ）、３．３７（３Ｈ、ｓ）、３．３０（１Ｈ、ｍ）、３．１０（２
Ｈ、ｍ）、２．８４（３Ｈ、ｂｒ）、２．６８〜２．４０（４Ｈ、ｍ）、２．３
０（１Ｈ、ｍ）、２．１０（２Ｈ、ｍ）。
【００３８】
実施例２
２−カルボメトキシ−３−（トリカルボニルシクロペンタジエニルレニオ）−
トロプ−２−エン（１ｂ）の合成
トロプ−２−エン（１ｂ）の合成
【化３２】
Ｐｄ2（ｄｂａ）3（８ｍｇ）、Ａｓ（Ｃ6Ｈ5）3（２０ｍｇ）、ＬｉＣｌ（２
５ｍｇ）および８−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−８−ア
ザ−ビシクロ[３．２．１]オクト−２−エン−２−カルボン酸メチルエステル（
１６５ｍｇ、０．５ミリモル、ブスト（Ｗｕｓｔ）ら：「Ｄｅａｕｔｓｃｈｅ
Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｆｕｒ Ｎｕｃｌｅａｒｍｅｄｉｚｉｎｅ」Ｖ．３
６，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊａｈｒｅｓｔａｇｕｎｇ，Ｌｅｉｐｚｉｇ
，Ｇｅｒｍａｙ（１９９８））の無水脱気Ｎ−メチルピロリドン（３ｍＬ）溶液
に、Ｎ−メチルピロリドン（２ｍＬ）中のトリメチルスタニル−シクロペンタジ
エニルトリカルボニルレニウム（３２０ｍｇ、０．６ミリモル）を添加した。反
応を室温で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を水で洗浄し、乾
燥し、濃縮した。シリカゲルカラム（へキサン／エーテル／トリエチルアミン、
７０／３０／５）を通して、得られた油を精製し、茶色がかった油として所望の
製品１４５ｍｇ（５５％）が生じた。1Ｈ・ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
：δ５．４８（ｍ、２Ｈ）、５．２７（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３
．６８（ｄ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．４０
（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｄ、
１Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）。
５ｍｇ）および８−メチル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−８−ア
ザ−ビシクロ[３．２．１]オクト−２−エン−２−カルボン酸メチルエステル（
１６５ｍｇ、０．５ミリモル、ブスト（Ｗｕｓｔ）ら：「Ｄｅａｕｔｓｃｈｅ
Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｆｕｒ Ｎｕｃｌｅａｒｍｅｄｉｚｉｎｅ」Ｖ．３
６，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊａｈｒｅｓｔａｇｕｎｇ，Ｌｅｉｐｚｉｇ
，Ｇｅｒｍａｙ（１９９８））の無水脱気Ｎ−メチルピロリドン（３ｍＬ）溶液
に、Ｎ−メチルピロリドン（２ｍＬ）中のトリメチルスタニル−シクロペンタジ
エニルトリカルボニルレニウム（３２０ｍｇ、０．６ミリモル）を添加した。反
応を室温で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を水で洗浄し、乾
燥し、濃縮した。シリカゲルカラム（へキサン／エーテル／トリエチルアミン、
７０／３０／５）を通して、得られた油を精製し、茶色がかった油として所望の
製品１４５ｍｇ（５５％）が生じた。1Ｈ・ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
：δ５．４８（ｍ、２Ｈ）、５．２７（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３
．６８（ｄ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．４０
（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｄ、
１Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）。
【００３９】
実施例３
３−（４−クロロフェニル）−８−（３−トリカルボニルレナトシクロペンタ
ジエニルオキシ−カルボニルプロピル）−８−アザ−ビシクロ[３．２．１]オク
タン−２−カルボン酸メチルエステル（１ｂ）の合成
ジエニルオキシ−カルボニルプロピル）−８−アザ−ビシクロ[３．２．１]オク
タン−２−カルボン酸メチルエステル（１ｂ）の合成
【化３３】
【００４０】
還流凝縮器が装備された丸底フラスコ内で、４−ブロモベンジルブチレート（
１．３ｇ、５ミリモル）および沃化カリウム（ＫＩ）（１ｇ）を２β−カルボメ
トキシ−３β−（４−クロロフェニル）ノルトロパン（１．２６ｇ、４．５ミリ
モル）およびトリエチルアミン（５ｍＬ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に逐次添
加した。混合物をアルゴン雰囲気下で一晩還流状態で加熱した。室温に冷却後、
真空で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラム（Ｒf＝０．１４、２％Ｅｔ3Ｎ
／１８％Ｅｔ2Ｏ／８０％へキサン）で精製して、無色の油１．６５ｇ（８０％
）が生じた。３−（４−クロロフェニル）−８−（４−ベンジルブチレート）−
８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−２−カルボン酸メチルエステル（４６
０ｍｇ、１ミリモル）をＭｅ（ＯＨ）（２５ｍＬ）に溶解し、２５ｍｇのＰｄ／
Ｃ３％を添加した。反応を３５ｐｓｉ（２４１ｋＰａ）のＨ2雰囲気内で振とう
した。２４時間後に、フラスコをパージし、セライトを通して濾過によって触媒
を除去し、溶媒を真空で除去した。生成物（３．５ｇ、９５％）をそれ自体次の
工程のために用いた。[Ｅｔ4Ｎ2][Ｂｒ3Ｒｅ（ＣＯ）3]（５０．０ｍｇ、０．０
６５ミリモル）を乾燥ＣＨ3ＣＮ（２．０ｍＬ）に溶解し、ＡｇＯＴｆ（５３．
４ｍｇ、０．２０８ミリモル）で一度に処理した。混合物を５分にわたり攪拌し
、コットンプラグが装着されたパスツールピペットを用いて濾過によってＡｇＢ
ｒ沈殿物を除去した。中間体（４０．４ｍｇ、０．１１０ミリモル）およびトリ
エチルアミン（３６．０μＬ、０．２６０ミリモル）を含有する前もって調製さ
れた乾燥ＣＨ3ＣＮ（１．０ｍＬ）溶液に、得られた無色溶液を直接添加し、白
色沈殿物が生成した。その後、ポリマー担持ジアゾシクロペンタジエン（１０２
．５ｍｇ、０．１９５ミリモル、１９０ミリモルＣｐＮ2／ｇポリマー）を懸濁
液に一度に添加した。フラスコに凝縮器を装備し、混合物をアルゴン雰囲気下で
８０℃において４５分にわたり加熱した。室温に冷却後、混合物を窒素の流れの
下で濃縮し、シリカゲルカラム（２％Ｅｔ3Ｎ／１３％ＥｔＯＡｃ／８０％へキ
サン）で精製して、淡黄色油として所望の生成物３８．１ｍｇ（７０％）が生じ
た。1Ｈ・ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．
２１（ｄｄ、４Ｈ、Ｊ1＝８．１Ｈｚ、Ｊ2＝８．７Ｈｚ）、５．１２（ｓ、２Ｈ
）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４３（３Ｈ、ｓ）、３．３７（１Ｈ、ｍ）、２
．９０（２Ｈ、ｍ）、２．５０（４Ｈ、ｍ）、２．２５（２Ｈ、ｍ）、２．００
（２Ｈ、ｍ）、１．７０（４Ｈ、ｍ）。
１．３ｇ、５ミリモル）および沃化カリウム（ＫＩ）（１ｇ）を２β−カルボメ
トキシ−３β−（４−クロロフェニル）ノルトロパン（１．２６ｇ、４．５ミリ
モル）およびトリエチルアミン（５ｍＬ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に逐次添
加した。混合物をアルゴン雰囲気下で一晩還流状態で加熱した。室温に冷却後、
真空で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラム（Ｒf＝０．１４、２％Ｅｔ3Ｎ
／１８％Ｅｔ2Ｏ／８０％へキサン）で精製して、無色の油１．６５ｇ（８０％
）が生じた。３−（４−クロロフェニル）−８−（４−ベンジルブチレート）−
８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−２−カルボン酸メチルエステル（４６
０ｍｇ、１ミリモル）をＭｅ（ＯＨ）（２５ｍＬ）に溶解し、２５ｍｇのＰｄ／
Ｃ３％を添加した。反応を３５ｐｓｉ（２４１ｋＰａ）のＨ2雰囲気内で振とう
した。２４時間後に、フラスコをパージし、セライトを通して濾過によって触媒
を除去し、溶媒を真空で除去した。生成物（３．５ｇ、９５％）をそれ自体次の
工程のために用いた。[Ｅｔ4Ｎ2][Ｂｒ3Ｒｅ（ＣＯ）3]（５０．０ｍｇ、０．０
６５ミリモル）を乾燥ＣＨ3ＣＮ（２．０ｍＬ）に溶解し、ＡｇＯＴｆ（５３．
４ｍｇ、０．２０８ミリモル）で一度に処理した。混合物を５分にわたり攪拌し
、コットンプラグが装着されたパスツールピペットを用いて濾過によってＡｇＢ
ｒ沈殿物を除去した。中間体（４０．４ｍｇ、０．１１０ミリモル）およびトリ
エチルアミン（３６．０μＬ、０．２６０ミリモル）を含有する前もって調製さ
れた乾燥ＣＨ3ＣＮ（１．０ｍＬ）溶液に、得られた無色溶液を直接添加し、白
色沈殿物が生成した。その後、ポリマー担持ジアゾシクロペンタジエン（１０２
．５ｍｇ、０．１９５ミリモル、１９０ミリモルＣｐＮ2／ｇポリマー）を懸濁
液に一度に添加した。フラスコに凝縮器を装備し、混合物をアルゴン雰囲気下で
８０℃において４５分にわたり加熱した。室温に冷却後、混合物を窒素の流れの
下で濃縮し、シリカゲルカラム（２％Ｅｔ3Ｎ／１３％ＥｔＯＡｃ／８０％へキ
サン）で精製して、淡黄色油として所望の生成物３８．１ｍｇ（７０％）が生じ
た。1Ｈ・ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．
２１（ｄｄ、４Ｈ、Ｊ1＝８．１Ｈｚ、Ｊ2＝８．７Ｈｚ）、５．１２（ｓ、２Ｈ
）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４３（３Ｈ、ｓ）、３．３７（１Ｈ、ｍ）、２
．９０（２Ｈ、ｍ）、２．５０（４Ｈ、ｍ）、２．２５（２Ｈ、ｍ）、２．００
（２Ｈ、ｍ）、１．７０（４Ｈ、ｍ）。
【００４１】
実施例４
３β−（４−クロロフェニル）−８−（３−トリカルボニル−[99mＴｃ]テク
ネタトシクロペンタジエニルカルボニルプロピル）−８−アザ−ビシクロ[３．
２．１]オクタン−２β−カルボン酸メチルエステルの調製
ネタトシクロペンタジエニルカルボニルプロピル）−８−アザ−ビシクロ[３．
２．１]オクタン−２β−カルボン酸メチルエステルの調製
【化３４】
【００４２】
99Ｍｏ／99mＴｃ発生剤の溶離によって得られた[99mＴｃ]過テクネチウム酸ナ
トリウムの水溶液を加熱マントル上で暖めつつ窒素ガスの流れの下で蒸発乾固し
た。乾燥99mＴｃ（５７．６ｍＣｉ）過テクネチウム酸ナトリウムに、５００μ
Ｌのメタノール、９．０５ｍｇの３β−（４−クロロフェニル）−８−（３−シ
クロペンタジエニルフェラトシクロペンタジエニルカルボニルプロピル）−８−
アザ−ビシクロ[３．２．１]オクタン−２β−カルボン酸メチルエステル、６．
９９ｍｇのクロミウムヘキサカルボニルおよび２．１２ｇの三塩化クロムを添加
した。容器を密封し、３５分で８５℃から１５４℃まで加熱し、１５４〜１５６
℃で１０分にわたり保持した。室温に冷却後、内容物を別のガラス容器に移し、
窒素ガスを用いた蒸発によってメタノールを除去した。ジクロロメタンによるシ
リカ固相抽出カートリッジに内容物を移し、ヘキサン／トリエチルアミン（９５
／５）で溶離した。溶媒を蒸発させ、ヘキサン／トリエチルアミン（９５／５）
からヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン（９０／５／５）への傾斜で溶離
させるシリカゲル６０（１５ｇ）での重力カラムクロマトグラフィーによって残
留物を精製した。生成物を含有する放射性分画を貯め、溶媒を蒸発させた。０．
４ｍＬのエタノールと、０．１ｍｇ／ｍＬのＬ−アスコルビン酸を含有する０．
９％塩化ナトリウム溶液８ｍＬで残留物を再構成した。最終生成物は、１．０ｍ
Ｌ／分のメタノール／水／トリエチルアミン（８０／２０／０．２）によるＣ18 カラム（４．６ｘ２５０ｍｍ）での逆相高圧液体クロマトグラフィーによって決
定して、７．４５ｍＣｉ（収率１４．４％、ディケイ補正）、放射化学的純度＞
９９．９％であった。
トリウムの水溶液を加熱マントル上で暖めつつ窒素ガスの流れの下で蒸発乾固し
た。乾燥99mＴｃ（５７．６ｍＣｉ）過テクネチウム酸ナトリウムに、５００μ
Ｌのメタノール、９．０５ｍｇの３β−（４−クロロフェニル）−８−（３−シ
クロペンタジエニルフェラトシクロペンタジエニルカルボニルプロピル）−８−
アザ−ビシクロ[３．２．１]オクタン−２β−カルボン酸メチルエステル、６．
９９ｍｇのクロミウムヘキサカルボニルおよび２．１２ｇの三塩化クロムを添加
した。容器を密封し、３５分で８５℃から１５４℃まで加熱し、１５４〜１５６
℃で１０分にわたり保持した。室温に冷却後、内容物を別のガラス容器に移し、
窒素ガスを用いた蒸発によってメタノールを除去した。ジクロロメタンによるシ
リカ固相抽出カートリッジに内容物を移し、ヘキサン／トリエチルアミン（９５
／５）で溶離した。溶媒を蒸発させ、ヘキサン／トリエチルアミン（９５／５）
からヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン（９０／５／５）への傾斜で溶離
させるシリカゲル６０（１５ｇ）での重力カラムクロマトグラフィーによって残
留物を精製した。生成物を含有する放射性分画を貯め、溶媒を蒸発させた。０．
４ｍＬのエタノールと、０．１ｍｇ／ｍＬのＬ−アスコルビン酸を含有する０．
９％塩化ナトリウム溶液８ｍＬで残留物を再構成した。最終生成物は、１．０ｍ
Ｌ／分のメタノール／水／トリエチルアミン（８０／２０／０．２）によるＣ18 カラム（４．６ｘ２５０ｍｍ）での逆相高圧液体クロマトグラフィーによって決
定して、７．４５ｍＣｉ（収率１４．４％、ディケイ補正）、放射化学的純度＞
９９．９％であった。
【００４３】
実施例５
３β−（４−クロロフェニル）−８−（４−シクロペンタジエニルトリカルボ
ニルレニウム−ブチル）−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−２β−カル
ボン酸メチルエステル（１ｄ）の調製
ニルレニウム−ブチル）−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−２β−カル
ボン酸メチルエステル（１ｄ）の調製
【化３５】
【００４４】
２β−カルボメトキシ−３β−（４−クロロフェニル）ノルトロパン（４９．
８ｍｇ、０．１７８ミリモル）および４−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−１−
（シクロペンタジエニルトリカルボニルレニウム）−ブタン（１００ｍｇ、０．
１７８ミリモル）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２５０μ
Ｌ、１．７９ミリモル）およびＫＩ（６．５ｍｇ、０．０４５ミリモル）を逐次
添加した。その後、混合物を加熱して還流させ、一晩攪拌した。溶液が室温にな
った後、すべての揮発性材料を真空で除去した。精製（２％Ｅｔ3Ｎ／２８％Ｅ
ｔ2Ｏ／７０％へキサン中でＲf０．２４）すると、黄色油として所望の生成物（
６１ｍｇ、５１％）が生じた。
８ｍｇ、０．１７８ミリモル）および４−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−１−
（シクロペンタジエニルトリカルボニルレニウム）−ブタン（１００ｍｇ、０．
１７８ミリモル）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２５０μ
Ｌ、１．７９ミリモル）およびＫＩ（６．５ｍｇ、０．０４５ミリモル）を逐次
添加した。その後、混合物を加熱して還流させ、一晩攪拌した。溶液が室温にな
った後、すべての揮発性材料を真空で除去した。精製（２％Ｅｔ3Ｎ／２８％Ｅ
ｔ2Ｏ／７０％へキサン中でＲf０．２４）すると、黄色油として所望の生成物（
６１ｍｇ、５１％）が生じた。
【００４５】
1Ｈ・ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）：δ７．２３（ＡＡ’ＸＸ’のＡＡ
’、２Ｈ、ＪAX＝８．５９Ｈｚ、ＪAA＝２．２９Ｈｚ）、７．１８（ＡＡ’ＸＸ
’のＸＸ’、２Ｈ、ＪAX＝８．５４Ｈｚ、ＪXX＝２．５９Ｈｚ）、５．２４（ｍ
、４Ｈ）、３．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１２、３．２９Ｈｚ）、３．４８（
ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．６３、３．３２Ｈｚ）、２．９７
（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．８０、５．０６Ｈｚ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．
５４（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．３７、２．９９Ｈｚ）、２．３９（ｍ、２Ｈ）、
２．２５（ＡＢｔ、２Ｈ、ＪAB＝１２．１９Ｈｚ、Ｊ＝６．６８Ｈｚ）、２．０
９（ｔｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．７０、７．１０、４．０９Ｈｚ）、１．９９（ｔ
ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．７６、６．５７、４．６６Ｈｚ）、１．７１（ｄｄｄ、
１Ｈ、Ｊ＝１３．３５、９．４５、４．２８Ｈｚ）、１．６５（ｄｄｄｄ、１Ｈ
、Ｊ＝１２．４５、４．７４、３．４０、１．１８Ｈｚ）、１．６１（ｄｄｄ、
１Ｈ、Ｊ＝１３．３９、９．４３、４．２８Ｈｚ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）、１
．４３（ｍ、２Ｈ）。13Ｃ・ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１２５ＭＨｚ）：δ１９４．
６、１７１．９、１４１．８、１３１．４、１２８．７、１２８．０、１１１．
８、８３．６、８２．９、８２．８、６２．９、６１．３、５２．９、５２．８
、５１．０、３４．０、３３．８、２９．２、２８．５、２７．９、２６．０。
ＭＳ（ＥＩ、７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（相対強度）６６９（Ｍ＋、６２）、６３８（
９）、６１０（１４）、４５８（５１）、４２９（３８）、２９２（１００）、
９７（５６）。Ｃ37Ｈ29ＣｌＮＯ5 187Ｒｅに関するＨＲＭＳ計算値：６６９．１
２９２。実測値：６６９．１２９７。
’、２Ｈ、ＪAX＝８．５９Ｈｚ、ＪAA＝２．２９Ｈｚ）、７．１８（ＡＡ’ＸＸ
’のＸＸ’、２Ｈ、ＪAX＝８．５４Ｈｚ、ＪXX＝２．５９Ｈｚ）、５．２４（ｍ
、４Ｈ）、３．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１２、３．２９Ｈｚ）、３．４８（
ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．６３、３．３２Ｈｚ）、２．９７
（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．８０、５．０６Ｈｚ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．
５４（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．３７、２．９９Ｈｚ）、２．３９（ｍ、２Ｈ）、
２．２５（ＡＢｔ、２Ｈ、ＪAB＝１２．１９Ｈｚ、Ｊ＝６．６８Ｈｚ）、２．０
９（ｔｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．７０、７．１０、４．０９Ｈｚ）、１．９９（ｔ
ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．７６、６．５７、４．６６Ｈｚ）、１．７１（ｄｄｄ、
１Ｈ、Ｊ＝１３．３５、９．４５、４．２８Ｈｚ）、１．６５（ｄｄｄｄ、１Ｈ
、Ｊ＝１２．４５、４．７４、３．４０、１．１８Ｈｚ）、１．６１（ｄｄｄ、
１Ｈ、Ｊ＝１３．３９、９．４３、４．２８Ｈｚ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）、１
．４３（ｍ、２Ｈ）。13Ｃ・ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１２５ＭＨｚ）：δ１９４．
６、１７１．９、１４１．８、１３１．４、１２８．７、１２８．０、１１１．
８、８３．６、８２．９、８２．８、６２．９、６１．３、５２．９、５２．８
、５１．０、３４．０、３３．８、２９．２、２８．５、２７．９、２６．０。
ＭＳ（ＥＩ、７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（相対強度）６６９（Ｍ＋、６２）、６３８（
９）、６１０（１４）、４５８（５１）、４２９（３８）、２９２（１００）、
９７（５６）。Ｃ37Ｈ29ＣｌＮＯ5 187Ｒｅに関するＨＲＭＳ計算値：６６９．１
２９２。実測値：６６９．１２９７。
【００４６】
実施例６
８−メチル−３β−[４−カルボニル−（シクロペンタジエニルトリカルボニ
ルレニウム）−フェニル]−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−２β−カ
ルボン酸メチルエステル（１ｃ）の合成
ルレニウム）−フェニル]−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−２β−カ
ルボン酸メチルエステル（１ｃ）の合成
【化３６】
シクロペンタジエニルトリカルボニルレニウムカルボニルクロリド（３８．５
ｍｇ、９６．８μモル）およびベンジルクロロ−ビス−（トリフェニルホスフィ
ノ）パラジウム（０．３７ｍｇ、０．４８μモル）のクロロホルム（１ｍＬ）溶
液に、クロロホルム（１ｍＬ）溶液として８−メチル−３β−[４−（トリメチ
ル−スタナニル）−フェニル]−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−２−
カルボン酸メチルエステル（４２．９ｍｇ、０．１０２ミリモル）を添加した。
フラスコに還流凝縮器を装備し、溶液を加熱して、１時間にわたり、あるいはパ
ラジウムブラックが溶液から沈殿するまで還流させた。室温に冷却後、黄色溶液
をシリカカラム上に直接置いた。精製（２％Ｅｔ3Ｎ／６８％Ｅｔ2Ｏ／３０％へ
キサン中でＲf０．２４）すると、白色固体として所望の生成物（５５ｍｇ、９
２％）が生じた。1Ｈ・ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）：δ７．７２（ＡＡ
’ＸＸ’のＡＡ’、２Ｈ、ＪAX＝８．３２Ｈｚ、ＪAA＝１．９５Ｈｚ）、７．３
５（ＡＡ’ＸＸ’のＸＸ’、２Ｈ、ＪAX＝８．３５Ｈｚ、ＪXX＝２．１５Ｈｚ）
、６．０６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ）、５．４４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝２．３
０Ｈｚ）、３．６０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．５６、２．９２Ｈｚ）、３．５１（
ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．６９、
５．２０Ｈｚ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．５
２、２．７８Ｈｚ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１３
（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．２
９、９．５１、４．１４Ｈｚ）。13Ｃ・ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１２５ＭＨｚ）：
δ１９２．０、１８９．３、１７１．９、１４８．９、１３４．８、１２８．３
、１２７．６、９６．１、８９．７、８９．６、８５．２、６５．２、６２．１
、５２．５、５１．２、４１．９、３３．９、３３．７、２５．８、２５．１。
ＭＳ（ＥＩ、７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（相対強度）６２１（Ｍ+、２４）、９７（５
３）、８３（１００）。Ｃ25Ｈ24ＮＯ6 187Ｒｅに関するＨＲＭＳ計算値：６２１
．１１６１。実測値：６２１．１１５５。
ｍｇ、９６．８μモル）およびベンジルクロロ−ビス−（トリフェニルホスフィ
ノ）パラジウム（０．３７ｍｇ、０．４８μモル）のクロロホルム（１ｍＬ）溶
液に、クロロホルム（１ｍＬ）溶液として８−メチル−３β−[４−（トリメチ
ル−スタナニル）−フェニル]−８−アザビシクロ[３．２．１]オクタン−２−
カルボン酸メチルエステル（４２．９ｍｇ、０．１０２ミリモル）を添加した。
フラスコに還流凝縮器を装備し、溶液を加熱して、１時間にわたり、あるいはパ
ラジウムブラックが溶液から沈殿するまで還流させた。室温に冷却後、黄色溶液
をシリカカラム上に直接置いた。精製（２％Ｅｔ3Ｎ／６８％Ｅｔ2Ｏ／３０％へ
キサン中でＲf０．２４）すると、白色固体として所望の生成物（５５ｍｇ、９
２％）が生じた。1Ｈ・ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ）：δ７．７２（ＡＡ
’ＸＸ’のＡＡ’、２Ｈ、ＪAX＝８．３２Ｈｚ、ＪAA＝１．９５Ｈｚ）、７．３
５（ＡＡ’ＸＸ’のＸＸ’、２Ｈ、ＪAX＝８．３５Ｈｚ、ＪXX＝２．１５Ｈｚ）
、６．０６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ）、５．４４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝２．３
０Ｈｚ）、３．６０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．５６、２．９２Ｈｚ）、３．５１（
ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．６９、
５．２０Ｈｚ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．５
２、２．７８Ｈｚ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１３
（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．２
９、９．５１、４．１４Ｈｚ）。13Ｃ・ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１２５ＭＨｚ）：
δ１９２．０、１８９．３、１７１．９、１４８．９、１３４．８、１２８．３
、１２７．６、９６．１、８９．７、８９．６、８５．２、６５．２、６２．１
、５２．５、５１．２、４１．９、３３．９、３３．７、２５．８、２５．１。
ＭＳ（ＥＩ、７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（相対強度）６２１（Ｍ+、２４）、９７（５
３）、８３（１００）。Ｃ25Ｈ24ＮＯ6 187Ｒｅに関するＨＲＭＳ計算値：６２１
．１１６１。実測値：６２１．１１５５。
【００４７】
実施例７
遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物１ａ、１ｂ、１ｃ、１
ｄおよび１ｅに対するドーパミン輸送体結合試験
ｄおよび１ｅに対するドーパミン輸送体結合試験
【化３７】
【００４８】
タマグナン（Ｔａｍａｇｎａｎ）ら：「Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏ
ｌｏｇｙ，Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」８０：９１〜１０３（１
９９９）に記載された方法に準拠して、ドーパミン輸送体（ＤＡＴ）、セロトニ
ン輸送体（５−ＨＴＴ）およびノルエピネフリン（ＮＥＴ）に対する化合物１ａ
、１ｂ、１ｃ、１ｄおよび１ｅの結合親和性（平均±ＳＥＭ）をそれぞれラット
線条体組織およびラット皮質組織において評価した。結果を以下の表１にまとめ
ている。β−ＣＩＴは対照として同時に試験した。
ｌｏｇｙ，Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」８０：９１〜１０３（１
９９９）に記載された方法に準拠して、ドーパミン輸送体（ＤＡＴ）、セロトニ
ン輸送体（５−ＨＴＴ）およびノルエピネフリン（ＮＥＴ）に対する化合物１ａ
、１ｂ、１ｃ、１ｄおよび１ｅの結合親和性（平均±ＳＥＭ）をそれぞれラット
線条体組織およびラット皮質組織において評価した。結果を以下の表１にまとめ
ている。β−ＣＩＴは対照として同時に試験した。
【００４９】
【表１】
【００５０】
前の議論および実施例は特定の好ましい実施形態の詳細な説明を単に提示して
いるだけであることが理解されるべきである。本発明の精神および範囲を逸脱せ
ずに種々の修正および均等物をなすことができることは当業者に対して明らかで
あろう。今まで論じたか、または引用したすべての特許、雑誌記事および他の文
書は全体的に本明細書に引用して援用する。
いるだけであることが理解されるべきである。本発明の精神および範囲を逸脱せ
ずに種々の修正および均等物をなすことができることは当業者に対して明らかで
あろう。今まで論じたか、または引用したすべての特許、雑誌記事および他の文
書は全体的に本明細書に引用して援用する。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ０７Ｆ 13/00 Ａ６１Ｋ 49/02 Ｂ
Ｃ
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ
，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，
ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ
Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ
，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，
ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ
Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ
，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，
ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 イニス，ロバート ビー．
アメリカ合衆国，メリーランド 20878，
ゲイザーズバーグ，マホガニー サークル
15705，アパートメント ＃404
Ｆターム(参考） 4C085 HH05 KA29 KB07 KB09 KB10
LL13
4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 DA31
MA01 MA04 NA14 ZA02 ZC02
4H050 AA01 AA02 AA03 AB21 WA19
WA27 WB11 WB21
Claims (36)
- 【請求項１】 遷移金属、シクロペンタジエニル基およびトロパン部分を含
む、遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物。 - 【請求項２】 式（Ｉ）の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役
化合物 【化１】 （式中、Ｒ1はＣＯ2Ｒ2またはＣＨ2ＯＲ2であり、ＲおよびＲ2は独立して、Ｈ、
直鎖もしくは分岐のＣ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アル
キニル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12ヘテロシク
ロアルキルまたはＣ1〜Ｃ12ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、Ｏ
およびＳの少なくとも一種である）、Ｑは置換または非置換ＣｐＭ（ＣＯ）3で
あり、ＭはＲｅ、Ｔｃ、Ｍｎまたはそれらの放射性同位体であり、Ｃｐはシクロ
ペンタジエニル基である）。 - 【請求項３】 Ｒ1がＣＯ2Ｒ2である請求項２に記載の遷移金属−シクロペ
ンタジエニル−トロパン共役化合物。 - 【請求項４】 Ｒ2がメチル基である請求項３に記載の遷移金属−シクロペ
ンタジエニル−トロパン共役化合物。 - 【請求項５】 Ｒがメチル基であり、ＱがＣｐＲｅ（ＣＯ）3である請求項
４に記載の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物。 - 【請求項６】 ＭがＲｅ、ＴｃまたはＭｎの放射性同位体である請求項２に
記載の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物。 - 【請求項７】 Ｒ1がＣＨ2ＯＲ2である請求項２に記載の遷移金属−シクロ
ペンタジエニル−トロパン共役化合物。 - 【請求項８】 遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物を生
成させるのに十分な条件下で遷移金属−シクロペンタジエニル化合物とトロパン
部分を反応させる工程を含む遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化
合物を製造する方法。 - 【請求項９】 式（ＩＩ）のトロパン誘導体化合物を遷移金属−シクロペン
タジエニル化合物と、式（Ｉ）の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共
役化合物を生成させるのに十分な条件下で反応させる工程を含む遷移金属−シク
ロペンタジエニル−トロパン共役化合物を製造する方法 【化２】 （式中、Ｒ1はＣＯ2Ｒ2またはＣＨ2ＯＲ2であり、ＲおよびＲ2は独立して、Ｈ、
直鎖もしくは分岐のＣ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アル
キニル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12ヘテロシク
ロアルキルまたはＣ1〜Ｃ12ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、Ｏ
およびＳの少なくとも一種である）、ＬはＢ（ＯＨ）2である） 【化３】 （式中、Ｒ1はＣＯ2Ｒ2またはＣＨ2ＯＲ2であり、ＲおよびＲ2は独立して、Ｈ、
直鎖もしくは分岐のＣ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アル
キニル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12ヘテロシク
ロアルキルまたはＣ1〜Ｃ12ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、Ｏ
およびＳの少なくとも一種である）、Ｑは置換または非置換ＣｐＭ（ＣＯ）3で
あり、ＭはＲｅ、Ｔｃ、Ｍｎまたはそれらの放射性同位体であり、Ｃｐはシクロ
ペンタジエニル基である）。 - 【請求項１０】 薬学的に許容できる量の請求項６に記載の化合物を哺乳動
物に投与する工程と、前記化合物の摂取を監視する工程とを含む放射線診断法。 - 【請求項１１】 治療的に有効な量の請求項１の化合物および薬学的に許容
できる担体を含むモノアミン輸送体活性に関連した疾患の治療のための薬剤組成
物。 - 【請求項１２】 式（ＩＩＩ）の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパ
ン共役化合物 【化４】 （式中、Ｒ1はＣＯ2Ｒ2またはＣＨ2ＯＲ2であり、ＲおよびＲ2は独立して、Ｈ、
直鎖もしくは分岐のＣ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アル
キニル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12ヘテロシク
ロアルキルまたはＣ1〜Ｃ12ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、Ｏ
およびＳの少なくとも一種である）、Ｑは置換または非置換ＣｐＭ（ＣＯ）3で
あり、ＭはＲｅ、Ｔｃ、Ｍｎまたはそれらの放射性同位体であり、Ｃｐはシクロ
ペンタジエニル基である）。 - 【請求項１３】 Ｒ1がＣＯ2Ｒ2である請求項１２に記載の遷移金属−シク
ロペンタジエニル−トロパン共役化合物。 - 【請求項１４】 Ｒ2がメチル基である請求項１３に記載の遷移金属−シク
ロペンタジエニル−トロパン共役化合物。 - 【請求項１５】 Ｒがメチル基であり、ＱがＣｐＲｅ（ＣＯ）3である請求
項１４に記載の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物。 - 【請求項１６】 ＭがＲｅ、ＴｃまたはＭｎの放射性同位体である請求項１
２に記載の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物。 - 【請求項１７】 Ｒ1がＣＨ2ＯＲ2である請求項１２に記載の遷移金属−シ
クロペンタジエニル−トロパン共役化合物。 - 【請求項１８】 式（Ｉ）の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共
役化合物を、式（ＩＩＩ）の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化
合物を生成させるのに十分な条件下で還元する工程を含む遷移金属−シクロペン
タジエニル−トロパン共役化合物を製造する方法 【化５】 （式中、Ｒ1はＣＯ2Ｒ2またはＣＨ2ＯＲ2であり、ＲおよびＲ2は独立して、Ｈ、
直鎖もしくは分岐のＣ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アル
キニル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12ヘテロシク
ロアルキルまたはＣ1〜Ｃ12ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、Ｏ
およびＳの少なくとも一種である）、Ｑは置換または非置換ＣｐＭ（ＣＯ）3で
あり、ＭはＲｅ、Ｔｃ、Ｍｎまたはそれらの放射性同位体であり、Ｃｐはシクロ
ペンタジエニル基である） 【化６】 （式中、Ｒ1はＣＯ2Ｒ2またはＣＨ2ＯＲ2であり、ＲおよびＲ2は独立して、Ｈ、
直鎖もしくは分岐のＣ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アル
キニル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12ヘテロシク
ロアルキルまたはＣ1〜Ｃ12ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、Ｏ
およびＳの少なくとも一種である）、Ｑは置換または非置換ＣｐＭ（ＣＯ）3で
あり、ＭはＲｅ、Ｔｃ、Ｍｎまたはそれらの放射性同位体であり、Ｃｐはシクロ
ペンタジエニル基である）。 - 【請求項１９】 薬学的に許容できる量の請求項１６に記載の化合物を哺乳
動物に投与する工程と、前記化合物の摂取を監視する工程とを含む放射線診断法
。 - 【請求項２０】 治療的に有効な量の請求項１２の化合物および薬学的に許
容できる担体を含むモノアミン輸送体活性に関連した疾患の治療のための薬剤組
成物。 - 【請求項２１】 式（ＩＶ）の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン
共役化合物 【化７】 （式中、Ｑは置換または非置換ＣｐＭ（ＣＯ）3であり、ＭはＲｅ、Ｔｃ、Ｍｎ
またはそれらの放射性同位体であり、Ｃｐはシクロペンタジエニル基であり、Ｇ
は、Ｒ1がＣＯ2ＣＨ3またはＣＨ2ＯＨである時、ＧがＣ（Ｏ）ではないことを条
件として、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｒ2ＮＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−
Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｏ−
（ＣＨ2）s−であり、ｒは１〜４の整数であり、ｓは０〜４の整数であり（但し
、ｒ＋ｓ＜８）、Ｊは−（ＣＨ2）n−であり、ｎは１〜８の整数であり、Ｒ1は
ＣＯ2Ｒ2またはＣＨ2ＯＲ3であり、Ｒ2およびＲ4は独立して、Ｈ、直鎖もしくは
分岐のＣ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ6〜
Ｃ12アリール、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12ヘテロシクロアルキルまた
はＣ1〜Ｃ12ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少な
くとも一種である）、Ｒ3は、Ｈ、−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）t−Ｏ−（ＣＨ2）v−
、直鎖もしくは分岐のＣ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12ア
ルキニル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12ヘテロシ
クロアルキルまたはＣ1〜Ｃ12ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、
ＯおよびＳの少なくとも一種である）、ｔは１〜４の整数であり、ｖは０〜４の
整数であり（但し、ｔ＋ｖ＜８）、Ａｒは置換または非置換フェニル基である）
。 - 【請求項２２】 ＱがＣｐＲｅ（ＣＯ）3であり、ｎが３であり、Ｒ1がＣＨ 2 ＯＨであり、Ａｒがｐ−クロロフェニルである請求項２１に記載の遷移金属−
シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物。 - 【請求項２３】 Ｇが−ＯＣ（Ｏ）−基である請求項２１に記載の遷移金属
−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物。 - 【請求項２４】 ＭがＲｅ、ＴｃまたはＭｎの放射性同位体である請求項２
１に記載の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物。 - 【請求項２５】 式（Ｖ）のトロパン部分を遷移金属−シクロペンタジエニ
ル化合物と、式（ＩＶ）の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合
物を生成させるのに十分な条件下で反応させる工程を含む遷移金属−シクロペン
タジエニル−トロパン共役化合物を製造する方法 【化８】 （式中、Ｒ1はＣＯ2Ｒ2またはＣＨ2ＯＲ3であり、Ｒ2は、Ｈ、直鎖もしくは分岐
のＣ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ6〜Ｃ12 アリール、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12ヘテロシクロアルキルまたはＣ 1 〜Ｃ12ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくと
も一種である）、Ｒ3は、Ｈ、−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）t−Ｏ−（ＣＨ2）v−、直
鎖もしくは分岐のＣ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキ
ニル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12ヘテロシクロ
アルキルまたはＣ1〜Ｃ12ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、Ｏお
よびＳの少なくとも一種である）、ｔは１〜４の整数であり、ｖは０〜４の整数
であり（但し、ｔ＋ｖ＜８）、Ａｒは置換または非置換フェニル基である） 【化９】 （式中、Ｑは置換または非置換ＣｐＭ（ＣＯ）3であり、ＭはＲｅ、Ｔｃ、Ｍｎ
またはそれらの放射性同位体であり、Ｃｐはシクロペンタジエニル基であり、Ｇ
は、Ｒ1がＣＯ2ＣＨ3またはＣＨ2ＯＨである時、ＧがＣ（Ｏ）ではないことを条
件として、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｒ2ＮＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−
Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｏ−
（ＣＨ2）s−であり、ｒは１〜４の整数であり、ｓは０〜４の整数であり（但し
、ｒ＋ｓ＜８）、Ｊは−（ＣＨ2）n−であり、ｎは１〜８の整数であり、Ｒ1は
ＣＯ2Ｒ2またはＣＨ2ＯＲ3であり、Ｒ2およびＲ4は独立して、Ｈ、直鎖もしくは
分岐のＣ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ6〜
Ｃ12アリール、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12ヘテロシクロアルキルまた
はＣ1〜Ｃ12ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少な
くとも一種である）、Ｒ3は、Ｈ、−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）t−Ｏ−（ＣＨ2）v−
、直鎖もしくは分岐のＣ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12ア
ルキニル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12ヘテロシ
クロアルキルまたはＣ1〜Ｃ12ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、
ＯおよびＳの少なくとも一種である）、ｔは１〜４の整数であり、ｖは０〜４の
整数であり（但し、ｔ＋ｖ＜８）、Ａｒは置換または非置換フェニル基である）
。 - 【請求項２６】 薬学的に許容できる量の請求項２４に記載の化合物を哺乳
動物に投与する工程と、前記化合物の摂取を監視する工程とを含む放射線診断法
。 - 【請求項２７】 治療的に有効な量の請求項２１の化合物および薬学的に許
容できる担体を含むモノアミン輸送体活性に関連した疾患の治療のための薬剤組
成物。 - 【請求項２８】 式（ＶＩ）の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン
共役化合物 【化１０】 （式中、Ｑは置換または非置換ＣｐＭ（ＣＯ）3であり、ＭはＲｅ、Ｔｃ、Ｍｎ
またはそれらの放射性同位体であり、Ｃｐはシクロペンタジエニル基であり、Ｇ
は、Ｒ1がＣＯ2ＣＨ3またはＣＨ2ＯＨである時、ＧがＣ（Ｏ）ではないことを条
件として、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｒ2ＮＣ（Ｏ）−、ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ
（Ｏ）−、−ＳＯ2−、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｏ−（
ＣＨ2）s−であり、ｒは１〜４の整数であり、ｓは０〜４の整数であり（但し、
ｒ＋ｓ＜８）、Ｊは−（ＣＨ2）n−であり、ｎは１〜８の整数であり、Ｒ1はＣ
Ｏ2Ｒ2またはＣＨ2ＯＲ3であり、Ｒ2およびＲ4は独立して、Ｈ、直鎖もしくは分
岐のＣ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ6〜Ｃ 12 アリール、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12ヘテロシクロアルキルまたは
Ｃ1〜Ｃ12ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なく
とも一種である）、Ｒ3は、Ｈ、−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）t−Ｏ−（ＣＨ2）v−、
直鎖もしくは分岐のＣ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アル
キニル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12ヘテロシク
ロアルキルまたはＣ1〜Ｃ12ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、Ｏ
およびＳの少なくとも一種である）、ｔは１〜４の整数であり、ｖは０〜４の整
数であり（但し、ｔ＋ｖ＜８）、Ａｒは置換または非置換フェニル基である）。 - 【請求項２９】 ＱがＣｐＲｅ（ＣＯ）3であり、ｎが３であり、Ｒ1がＣＨ 2 ＯＨであり、Ａｒがｐ−クロロフェニルである請求項２８に記載の遷移金属−
シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物。 - 【請求項３０】 Ｇが−ＯＣ（Ｏ）−基である請求項２８に記載の遷移金属
−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物。 - 【請求項３１】 ＭがＲｅ、ＴｃまたはＭｎの放射性同位体である請求項２
８に記載の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物。 - 【請求項３２】 式（Ｘ）のトロパン部分を遷移金属−シクロペンタジエニ
ル化合物と、式（ＶＩ）の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合
物を生成させるのに十分な条件下で反応させる工程を含む遷移金属−シクロペン
タジエニル−トロパン共役化合物を製造する方法 【化１１】 （式中、Ｒ1はＣＯ2Ｒ2またはＣＨ2ＯＲ3であり、Ｒ2は、Ｈ、直鎖もしくは分岐
のＣ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ6〜Ｃ12 アリール、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12ヘテロシクロアルキルまたはＣ 1 〜Ｃ12ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくと
も一種である）、Ｒ3は、Ｈ、−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）t−Ｏ−（ＣＨ2）v−、直
鎖もしくは分岐のＣ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキ
ニル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12ヘテロシクロ
アルキルまたはＣ1〜Ｃ12ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、Ｏお
よびＳの少なくとも一種である）、ｔは１〜４の整数であり、ｖは０〜４の整数
であり（但し、ｔ＋ｖ＜８）、Ａｒは置換または非置換フェニル基である） 【化１２】 （式中、Ｑは置換または非置換ＣｐＭ（ＣＯ）3であり、ＭはＲｅ、Ｔｃ、Ｍｎ
またはそれらの放射性同位体であり、Ｃｐはシクロペンタジエニル基であり、Ｇ
は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｒ2ＮＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ（Ｏ
）−、−ＳＯ2−、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｏ−（ＣＨ 2 ）s−であり、ｒは１〜４の整数であり、ｓは０〜４の整数であり（但し、ｒ＋
ｓ＜８）、Ｊは−（ＣＨ2）n−であり、ｎは１〜８の整数であり、Ｒ1はＣＯ2Ｒ 2 またはＣＨ2ＯＲ3であり、Ｒ2およびＲ4は独立して、Ｈ、直鎖もしくは分岐の
Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ6〜Ｃ12ア
リール、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12ヘテロシクロアルキルまたはＣ1
〜Ｃ12ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも
一種である）、Ｒ3は、Ｈ、−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）t−Ｏ−（ＣＨ2）v−、直鎖
もしくは分岐のＣ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニ
ル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12ヘテロシクロア
ルキルまたはＣ1〜Ｃ12ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、Ｏおよ
びＳの少なくとも一種である）、ｔは１〜４の整数であり、ｖは０〜４の整数で
あり（但し、ｔ＋ｖ＜８）、Ａｒは置換または非置換フェニル基である）。 - 【請求項３３】 薬学的に許容できる量の請求項３１に記載の化合物を哺乳
動物に投与する工程と、前記化合物の摂取を監視する工程とを含む放射線診断法
。 - 【請求項３４】 治療的に有効な量の請求項２８の化合物および薬学的に許
容できる担体を含むモノアミン輸送体活性に関連した疾患の治療のための薬剤組
成物。 - 【請求項３５】 式（ＶＩＩ）の遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパ
ン共役化合物 【化１３】 （式中、Ｑは置換または非置換ＣｐＭ（ＣＯ）3であり、ＭはＲｅ、Ｔｃ、Ｍｎ
またはそれらの放射性同位体であり、Ｃｐはシクロペンタジエニル基であり、Ｇ
は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｒ2ＮＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ
Ｏ2−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｐｈ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ1はＣＯ2Ｒ2または
ＣＨ2ＯＲ3であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は独立して、Ｈ、直鎖もしくは分岐
のＣ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ6〜Ｃ12 アリール、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12ヘテロシクロアルキルまたはＣ 1 〜Ｃ12ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくと
も一種である）、Ａｒは置換または非置換フェニル基である）。 - 【請求項３６】 式（ＶＩＩＩ）の求核置換トロパン部分を式（ＩＸ）の金
属−シクロペンタジエニル化合物と、式（ＶＩＩ）の遷移金属−シクロペンタジ
エニル−トロパン共役化合物の生成させるのに適切な貴金属触媒の存在下で反応
させる工程を含む遷移金属−シクロペンタジエニル−トロパン共役化合物を製造
する方法 【化１４】 （式中、Ｒ5、Ｒ1、ＡｒおよびＧは、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｒ2ＮＣ（Ｏ）−
、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｐｈ−
Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ1はＣＯ2Ｒ2またはＣＨ2ＯＲ3であり、Ｒ2およびＲ3は独
立して、Ｈ、直鎖もしくは分岐のＣ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ 2 〜Ｃ12アルキニル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12 ヘテロシクロアルキルまたはＣ1〜Ｃ12ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原
子はＮ、ＯおよびＳの少なくとも一種である）、Ｘはハロゲンである） 【化１５】 （式中、ＭはＲｅ、Ｔｃ、Ｍｎまたはそれらの放射性同位体であり、Ｍ’は有機
金属基である） 【化１６】 （式中、Ｑは置換または非置換ＣｐＭ（ＣＯ）3であり、ＭはＲｅ、Ｔｃ、Ｍｎ
またはそれらの放射性同位体であり、Ｃｐはシクロペンタジエニル基であり、Ｇ
は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｒ2ＮＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ
Ｏ2−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｐｈ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ1はＣＯ2Ｒ2または
ＣＨ2ＯＲ3であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は独立して、Ｈ、直鎖もしくは分岐
のＣ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ6〜Ｃ12 アリール、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ12ヘテロシクロアルキルまたはＣ 1 〜Ｃ12ヘテロ芳香族基であり（但し、ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳの少なくと
も一種である）、Ａｒは置換または非置換フェニル基である）。
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