JP2003514878A - コンビナトリアル・ライブラリーを合成するための装置および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 各化合物の化学組成が簡単に追跡される、複数の化合物を含むコンビナトリアル・ライブラリーを合成するための装置および方法。予め決められたプロトコルに従う合成の間、フレームに空間的に配列された固相支持体上で、ライブラリー化合物が合成され、各固相支持体が一連のユニークな二次元空間または三次元空間アドレスを通り抜け、それによって各化合物の化学組成が合成の際いかなる時点においても決定され得ることになる。固相支持体は、中空の管状ランタンとギヤを含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 １．発明の分野 本発明は、コンビナトリアル・ライブラリーの分野に関する。より詳しくは、
本発明は固相支持体のアレイを利用して、化合物のコンビナトリアル・ライブラ
リーを生産するための合成方法、さらにその方法を実施するのに使用する装置に
関する。

【０００２】 ２．発明の背景 本出願の第２節中、またはどの節でのいかなる参考文献の引用若しくは特定も
、そのような参考文献が本発明に対して先行技術として利用できるという自認と
して、解釈されるべきではない。

【０００３】 コンビナトリアル・ライブラリーは、より小さいサブユニットまたはモノマー
から成る多種化合物の収集物である。コンビナトリアル・ライブラリーでは、い
ろいろなサイズの数百種から数千種の範囲の化合物が利用できる。様々なライブ
ラリー種類があり、例えばペプチド、炭水化物、オリゴヌクレオチドおよび小型
有機分子等のような化合物から成るオリゴマー性およびポリマー性のライブラリ
ーを含む。そのようなライブラリーは様々な用途を有し、例えば、受容体分子を
結合することができるか、または興味ある生物活性を媒介することができるリガ
ントを同定し、特徴づけること等である。

【０００４】 ライブラリー化合物は、いかなる種類のサブユニットまたはモノマーからのい
かなる種類の分子をも含むことができ、モノマーがどのような種類の化学結合（
共有結合、イオン結合、配位結合、キレート結合等）によってでも化学的に接続
されたポリマーをも含むが、当業者が認識するように固相支持体の上で合成され
得る。本明細書で使用する「ポリマー」という用語は、ヘテロポリマーと慣例通
りに呼ぶそれらの化合物を含む。すなわち、モノマーが反復する化学結合若しく
は構造によって連結された、変化するモノマーから成る任意の大型分子である。
この種の本発明のポリマーは、アミノ酸、アミノ酸ヒドロキシル、アミノ・イソ
シアネート、ジアミン、ヒドロキシカルボン酸、オキシカルボニルカルボン酸、
アミノアルデヒド、ニトロアミン、チオアルキルおよびハロアルキルを含むが、
これらに限定されない、ニ官能性または異核分子を含むことができるサブユニッ
ト類またはモノマー類から成る。

【０００５】 本発明の開示において、「モノマー」、「サブユニット」および「構築単位」
という用語は、交換可能なものとして使用されて、固相支持体の上に形成される
、分子の化学構築単位のいかなる種類のものをも意味することになる。

【０００６】 固相支持体上で化合物のライブラリーを合成するための様々な手法が、公知で
ある。通常、固相支持体は、ライブラリーの化合物を形成するためにサブユニッ
トまたはモノマーと結合するように官能基化された表面を備えるポリマー性物体
である。１つのライブラリーの合成には、通常多数の固相支持体が関与する。公
知である固相支持体としては、他にもあるが、ポリスチレン樹脂ビーズ、木綿糸
およびテトラフルオロエチレン樹脂（「PTFE」）の膜シートが挙げられる。

【０００７】 コンビナトリアル・ライブラリーを作製するために、化合物の１つまたはそれ
以上のサブユニットと、さらに１つまたはそれ以上の試薬と、固相支持体を慎重
に制御され、かつ化学反応の予め決められた順序で反応させる。言い換えると、
ライブラリー・サブユニットは、固相支持体の上で「育てられる」ことになる。
そのライブラリーが大きいほど、より多くの数の反応が必要とされ、ライブラリ
ーを構成する多種の化合物の化学組成を追跡し続ける作業が複雑になる。このよ
うに、多数の化合物の効率的な生産を容易にする一方、化合物を作製するのに必
要な多くの反応ステップの簡便な追跡を可能にする方法と装置を持つことは、重
要である。

【０００８】 コンビナトリアル・ライブラリーを作製する１つの方法は、Lamらへの米国特
許第5,510,240号（Lam 240号特許）に記載されており、その開示の全体を引用と
して本明細書に組み込む。より詳しくは、Lam 240号特許に樹脂ビーズ上でバイ
オ・オリゴマーのコンビナトリアル・ライブラリーを合成するスプリット・ミッ
クス法が明らかにされており、その特定の実施の形態においてライブラリーは、
バイオ・オリゴマーがそれらから成るモノマー・サブユニットの全ての可能な組
み合わせを含む。バイオ・オリゴマーの同一化学種を含んでいる、いくつかの樹
脂ビーズがあるかもしれないけれども、各樹脂ビーズはバイオ・オリゴマーの１
つの化学種だけを含む。

【０００９】 分割可能な固相支持体上でコンビナトリアル・ライブラリーを作製する方法の
別の例は、Leblへの米国特許第5,688,696号（Lebl 696号特許）に記載されてお
り、その開示の全体を引用として本明細書に組み込む。Lebl 696号に開示され
た方法においては、試験化合物の一組の予め決められた化学種の各々が予め決め
られた数（好ましくは、１つだけ）の固相支持体の上に存在する。各固相支持体
は単一の化学種である試験化合物だけを持つ。

【００１０】 ライブラリー合成のステップを記録するために、ラジオ周波数識別（「RFID」
）による確認を使用することもまた、知られている。例えば、米国特許5,741,46
2号、5,770,455号および5,751,629号、さらにWO 98／15826も同様に参照するこ
と。

【００１１】 反応ゾーンの３次元アレイを用いるコンビナトリアル・ライブラリーの合成の
ための方法および装置は、GlaxoのWO 99／32219（「Glaxo出願」）に提供されて
いる。この出願は、複数のホールを有する積重ね可能なフレームを開示している
。固体支持体の働きをする膜は、積重ねられたフレームの間に閉じ込められ、こ
れらの膜はフレーム・ホールでむき出しにされている。代わりの実施の形態では
、支持体ビーズの周りを試薬が流れ過ぎることを可能にする流通篩上に固体支持
体ビーズを配置する。試薬類を最上部からポンプで流し込み、底部で空にするか
、或いは底部からポンプで流し込み、最上部で空にする。開示されている装置は
、合成ステップの間、試薬をＸ−Ｚ平面で支持体群に、またはＹ−Ｚ平面で支持
体群に送達することを可能にする。

【００１２】 Glaxo出願も、支持体の３次元（Ｘ−Ｙ−Ｚ）アレイを採用する。しかし、固
体支持体が積重ねられた、真性のウェルを有する封じ込め装置を使う代わりに、
Glaxo法は、積重ね可能な２次元（Ｘ−Ｙ）フレームを採用する。Glaxo出願は、
積重ね可能なフレーム構造の２つの別個の実施の形態を開示している。１つの実
施の形態では、積重ねたフレーム間に膜をはさみ込み、フレームは複数のホール
を有する。膜は、フレーム間に保持された固相支持体である。フレーム・ホール
は、膜をむき出しにしている。膜の層を試薬が通り抜けて、アレイの垂直な「カ
ラム」で、他の膜に接触できるように膜も、ホールを有する。別の実施の形態で
は、膜の代わりに篩を持ち、自由な固体支持体がフレームの間で各篩の上に配置
される。その篩は、試薬が３次元アレイの最上部から底部に垂直に流れて、篩の
上で静置されている固相支持体の垂直カラムに接触することを可能にする。

【００１３】 しかしながら、Glaxoの装置と方法の主要な欠点は、合成が完了した後、篩の
上で懸垂された膜であれ、固相支持体ビーズであれ、固体支持体がその空間的な
同一性を保持しながら、簡単には積重ねたアレイから自由にされないということ
である。支持体に接近して、そして各支持体の同一性を保持するなんらかの手段
を提供するために、フレームを一つずつバラバラにしなければならない。これに
より、ライブラリーの商業的生産用としては、開示された装置の魅力を低減する
面倒な追加のステップが必要となる。

【００１４】 化合物のライブラリーを生産するために使用することができる方法が当該技術
に存在するけれども、商業上の使用のために化合物の大きいライブラリーを素早
く、しかも最小限のコストで構築する効果的な方法および装置の必要性がまだあ
る。このように、商業上化合物の大きいライブラリーを効果的に作製する目的で
、合成プロセスの一部として、固相支持体の２次元または３次元アレイを使用す
る、代替となる合成方法の必要性がまだある。

【００１５】 さらに、２次元または３次元アレイを合成の道具として使用して、極めて大き
いライブラリー（例えば、100,000を超える化合物）を効率的に合成するための
装置および方法の必要性がまだある。

【００１６】 ３. 発明の概要 本発明は、固相支持体の２次元または３次元アレイを用い、商業的に化合物の
ライブラリーを合成するのに使用できる方法および装置を提供する。当業者によ
く理解されているように、化合物は共有結合で結ばれたサブユニットのモノマー
から成る。本明細書で使用する、サブユニットは構築単位とも言われる。特に、
約100,000と200,000の間の化合物を有する大きいライブラリーを生産するのに商
業的に使用できる方法が提供される。化合物のライブラリーを合成するための方
法および装置のいくつかの実施の形態が、ここで本発明に従って提供される。

【００１７】 本発明に従う第１の実施の形態では、平行合成を提供するために固相支持体の
３次元アレイを使用する。この３次元アレイを提供する装置の１つの形態は、そ
の中で別々の固相支持体が配置され、カラム状に積重ねることができる複数のウ
ェルを有する封じ込め器具である。その装置の別の形態では、規則正しいＸ−Ｙ
アレイに配列した固相支持体を有する複数の２次元フレームを積重ねることによ
って３次元アレイが形成される。そのフレームは、規則正しいＸ−Ｙアレイに配
列した複数のホールを有し、そして、固相支持体はこれらのホールに摩擦でかみ
合わせられるか、またはインターロックされ、合成の間、一時的に支持体をフレ
ームに保持できる。別法として、支持体は望むときにフレームから容易く切り出
すことができるような様式で物理的にフレームに取り付けることができる。この
３次元アレイと関連して、本発明に従えば、それらの装置の特定の形態が開示さ
れるが、二重に穴を開けられたホールを有する３次元封じ込めプレート、２次元
フレーム・ホールに摩擦かみ合わせされるか、またはインターロックされるよう
に設計されたギヤ形状の固相支持体（「ギヤ」）、ランタン形状の固相支持体（
「ランタン」）、および複数のウェルを有する封じ込め器具とともに使用される
、環状支持体を含む。

【００１８】 特定の実施の形態において、そのシステムは、積重ね可能な複数の２次元フレ
ーム；Ｘ−Ｙアレイ中で２次元フレームの各々に切断可能なコネクターよって物
理的に取り付けられた複数の固体支持体；切断可能なコネクターを切断するため
の手段；およびフレームのスタックを分解することなくフレームから固体支持体
を取り出すための手段とを含み、スタックに組み立てられたとき、２次元フレー
ムが固相支持体の３次元（Ｘ−Ｙ−Ｚ）アレイを形成する。

【００１９】 そのシステムは複数のチャネルであって、各チャネルが試薬をＺ方向で固相支
持体の垂直カラムに導くことを可能にする開口部を持つものをさらに含んでよい
。

【００２０】 別の特定の実施の形態において、前記システムは、複数の固相支持体;複数の
２次元フレーム（最初の各２次元フレームが、２次元フレームの行（Ｘ方向）ま
たは列（Ｙ方向）を含むサブフレームにバラバラにすることができる）；前記フ
レームに前記複数の固体支持体を取り付けるための手段；フレームを前記２次元
フレームの行（Ｘ方向）または列（Ｙ方向）を含むサブフレームに分割し、そし
てサブフレームを新しいグループにシャッフルする（そこで、最初の２次元フレ
ームの唯１つのサブフレームがサブフレームの各新しいグループで見出される）
手段；および、構築単位を有する試薬を収容する複数の反応器であって、各反応
器が少なくとも１つの２次元フレームによる完全な浸漬を可能にするように大き
さを合わせられたものを含む。

【００２１】 本発明に従って、特定の合成方法が提供され、それは固相支持体の３次元配置
を有する装置で使用することができる。好ましい方法は、Ｘ−Ｙ層の間で、Ｚ方
向にある固相支持体上のライブラリー化合物に、モノマーまたはサブユニット多
様性を提供する。その方法は、Ｘ−Ｚ層にある固相支持体と反応する試薬を提供
すること；Ｙ−Ｚ層にある固相支持体と反応する試薬を提供すること；およびそ
れらの空間的関係を保持しながら、固相支持体のカラムを回収することを含む。

【００２２】 支持体の３次元アレイを用いるこの第一の方法例の明確な特徴は、一旦アレイ
が形成されると、支持体は一般に以降の合成ステップの間、移動されないことで
ある。支持体と反応する試薬は、アレイに持ってこられ、そして、通常、特定の
試薬が３次元アレイ中の支持体の一つのサブセットにだけ送達される。さらに、
化合物のライブラリーのサイズは、３次元アレイのサイズによって制限される。

【００２３】 この実施の形態の特定の様式において、その方法は、２次元フレームの層を積
重ねることによって固相支持体の３次元アレイを形成する（そこで、各２次元フ
レームは、切断可能なコネクターよって物理的に取り付けられた固相支持体のＸ
−Ｙアレイを有し、該２次元フレームに取り付けられた各固相支持体が同一の構
築単位を有するが、３次元アレイ中の固体支持体の各Ｘ−Ｙ層は異なる構築単位
を有する）こと；Ｚ方向で固相支持体の垂直カラムに試薬を導くチャネルを提供
すること；支持体の３次元アレイのＸ方向で、固相支持体の行にチャネルを通し
て試薬を送達して、構築単位を固相支持体に取り付けること；支持体の３次元ア
レイのＹ方向で、固相支持体の列にチャネルを通して試薬を送達して、構築単位
を固相支持体に取り付けること；および切断可能なコネクターを切断することを
含む。

【００２４】 前記様式は、さらに固相支持体の空間的関係を保持しながら、取り付けられた
化合物を有する固相支持体のカラムを回収することを含むことができる。

【００２５】 本発明に従う第２の実施の形態において、第１の実施の形態の場合のように、 同一の積重ね可能なフレームが使用される。固相支持体のＸ−Ｙアレイを有す
るフレームを３次元アレイ（「スタック」）に積重ねる。単一の３次元アレイの
代わりに、この第２の実施の形態では、化合物ライブラリーの作製に備えてＮ倍
数のスタックが形成される。

【００２６】 第１の合成ステップで、１〜Ｎと番号を付けた各スタックを１〜Ｎの別個の反
応器にそれぞれ、完全に浸侵させるが、各反応器は別々の試薬を有しサブユニッ
トはスタック中にある各支持体に取り付けられる。各スタックがその反応器から
取り出された後、最初のスタックの各々の唯一の層（フレーム）を取り、これら
の層を合わせて新しいスタックを形成することによって、第１のランダム化が起
こる。このように、最初のスタックの各々からの第１層またはフレームが集めら
れて、第１の新しいスタックを作り、最初のスタックの各々からの第２層または
フレームが集められて、第２の新しいスタックを作る。古いスタックの各々の全
ての最初のフレームがＮ数の新しいスタックのセットへ移されるまで、この再シ
ャフルプロセスを繰り返す。その後、第２の合成ステップで、１〜Ｎの新しいス
タックの各々を一組の反応器に浸侵させるが、各反応器は異なる試薬を有する。

【００２７】 第２のランダム化ステップにおいて、支持体の空間的同一性をそのまま保ちな
がら、新しいスタックの各々から固相支持体の１つの垂直カラムを取り出し、再
び組み立てて３次元支持体の新しいグループを作製する。新しいスタックの各々
から支持体の別の垂直カラムを取り出し、再グループ化して３次元支持体の別の
グループを作製する。新しいスタックアレイにある全ての支持体がＮ数の新しい
３次元支持体に再グループ化されてしまうまで、このプロセスを繰り返す。この
再グループ化、すなわちランダム化ステップで、唯一の支持体の垂直のカラムを
新しいスタックの各々から取り出し、支持体の新しいグループを作る。第３、か
つ最終的な合成ステップで、支持体の新しいグループをそれぞれ、１〜Ｎの別個
の反応器に入れるが、各反応器は異なる試薬を有する。

【００２８】 この第２の実施の形態で使用される装置は、第１の実施の形態で使用されるも
のと同一である。フレームと固相支持体の好ましい形態は、Ｘ−Ｙ矩形順に配列
された複数のホールを有する２次元フレームである。好ましい装置は、複数のホ
ールに摩擦によりかみ合わせられたか、またはシンターロックされたギヤ若しく
はランタンを含む。さらに、３次元スタックの浸漬のために十分に大きいキャパ
シティーを有する反応器が必要である。

【００２９】 この第２の実施の形態の明確な特徴は、以下の通りである。(a) 多くのＮ数３
次元の最初のスタックが形成される；（b）第１の実施の形態１とは対照的に、
最初のスタックは、取り付けられたサブユニットを持たない；（c）フレームが
再シャフルされ、支持体の垂直のカラムが再グループ化される合成プロセスの間
、固体支持体が移動されるので、固体支持体は最初の３次元アレイから外れる；
および（d）スタックが試薬／反応器に持ってこられるので、各３次元スタック
にある全ての固体支持体が合成ステップの間、試薬に完全に浸漬される。第２の
実施の形態は、化合物ライブラリーの大規模生産の役に立つ、というのはユニー
クな化合物の最終的な数が、最初のスタックの数Ｎに基づくからである。

【００３０】 この実施の形態の特定の様式では、その方法は、固相支持体が取り付けられた
のＸ−Ｙアレイを有する２次元フレームの層を積重ねることによって、固相支持
体の３次元アレイを有するＮ数の最初のスタックを形成すること；１〜Ｎ数のス
タックの各々を１〜Ｎ数の試薬に浸漬して、単一スタックにある固相支持体の全
てに単一種類のサブユニットを加える（ここで、各スタックは、固体支持体に付
加された異なるサブユニットを有する）こと；Ｎ個の最初のスタックをシャフル
することによって、固相支持体の３次元アレイを有する、Ｎ個の新しいスタック
を形成する（そこで、新しいスタックの各々は、最初のスタックの各々から２次
元フレームの唯一のＸ−Ｙ層を有する）こと；および、Ｎ個の新しいスタックを
１〜Ｎの第２セットの試薬に浸漬して、固体支持体の各々に第２の種類のサブユ
ニットを付加すること、以上を含む。

【００３１】 前記様式は、３次元フレームの新しいスタックの各々から支持体のカラムを自
由にすること；自由にされた支持体のカラムをシャフルして、新しい最終的なス
タックを形成する（そこで、最初の新しいスタックの唯一のカラムが、新しい最
終的なスタックの各々で見出される）こと；および、Ｎ個の新しい最終的なスタ
ックを１〜Ｎの第３セットの試薬に浸漬して、固体支持体の各々に第３の種類の
サブユニットを付加すること、以上をさらに含むことができる。

【００３２】 本発明に従う第３の実施の形態は、「ソート・アンド・コンバイン（分類して
、組み合わせる）」合成方法で、２次元フレームを使用する。フレームを３次元
アレイに積み重なることは、しない。その代わりに、２次元フレームをコンビナ
トリアル・ライブラリー合成の間に分割する。この第３の実施の形態の方法は、
ロッドを必要としないので、オートメーションによって実行することができ、約
100,000と200,000の間の化合物を有する大きいライブラリーを生成させるために
使われる。

【００３３】 この方法では、Ｑ数の２次元フレームを選ぶ。その２次元フレームは、行と列
を持つ。固体支持体は、第１の合成ステップのために試薬中に配置される。この
ように単一のサブユニットと反応された固体支持体は、フレーム・ホールに配置
され、そのフレームが同一のサブユニットを有する支持体のカラムを持つが、カ
ラムの間では、サブユニットの多様性があるようにされる。この配置により、第
１のランダム化が提供される。各々Ｑ数のフレームが、初めに同じように調製さ
れる。次に、第２の合成ステップで、そのＱのフレームが各々異なる試薬を有す
る１〜Ｑの反応器に配置される。反応器から取り出された後、Ｑ数のフレームは
、サブフレームに分割されて、第２のランダム化が提供される。最初のフレーム
の各々から唯一のサブフレームを取ることによって、Ｍ個の新グループのサブフ
レームは、再グループ化される。Ｍは、フレームがそれに分割されたサブフレー
ムの数を表す。Ｍ個の新グループのサブフレームは、各々異なる試薬を有する１
〜Ｍ個の反応器に浸漬される。最終的な合成の後、支持体はサブフレームから取
り外されて、ラベルをつけられた開裂プレートに配置される。

【００３４】 ライブラリー中のユニークな化合物の総数は、Ｑ×Ｍ×Ｎであり、そこで、Ｎ
が最初の２次元フレーム中に存在するカラムの数であり、そして、Ｑは任意に選
ばれる。ライブラリーのサイズは、３つの変数Ｑ、ＭおよびＮの選択によって制
御されることになる。

【００３５】 この実施の形態で使用される好ましい装置は、２次元フレームである。ギヤの
ような固相支持体は、フレーム中にある多数のフレームに摩擦によりかみ合わせ
られるか、またはインターロックされる。フレームのさらなる特徴は、サブフレ
ームに簡単に分割可能でなければならないということである。サブフレームのグ
ループを受け入れるキャパシティーを持つ反応器が、必要である。その上に、本
発明の好ましい実施の形態に従えば、ＲＩＦＤチップを有する２行のサブフレー
ムが開示される。

【００３６】 この第３の方法形態の明確な特徴は、以下の通りである。(a) 合成に使用する
フレーム数Ｑをユーザーが選択；（b）フレームが分割され、再グループ化され
る合成プロセスの間、固体支持体が移動されるので、固体支持体は最初の２次元
アレイから外れる；および（c）フレームまたはフレーム群が試薬／反応器に持
ってこられるので、各２次元フレームまたは２次元サブフレーム中にある全ての
固体支持体が合成ステップの間、試薬に完全に浸漬される。第３の実施の形態は
、化合物ライブラリーの大規模生産の役に立つ、というのはユニークな化合物の
最終的な数が、最初のフレームの数Ｑに基づくからである。

【００３７】 この実施の形態の特定の様式では、その方法は、支持体のＸ−Ｙアレイを有す
るＱ数の２次元フレームを提供する（ここで、各カラム（Ｙ方向）中の支持体は
、取り付けられた同一の構築単位を有するが、カラム間の支持体に取り付けられ
た構築単位には多様性がある）こと；１〜Ｑの２次元フレームの各々を異なる試
薬を有する１〜Ｑの反応器にそれぞれ浸漬して、固体支持体の各々に第２の種類
のサブユニットを付加する；各２次元フレームを等しいサブセットに分割して、
サブフレームを得ること；サブフレームを新しいグループのサブフレームに再グ
ループ化する（そこで、新しいグループは、最初の２次元フレームの各々からの
唯一のサブフレームを）；および、サブフレームの新しいグループの各々を各々
が異なる試薬を含む、一組の反応器に浸漬して、各固体支持体に第3の種類のサ
ブユニットを付加すること、以上を含む。

【００３８】 前記様式は、支持体の空間的情報を保持しながら、サブフレームから固体支持
体を取り外すことをさらに含むことができる。

【００３９】 ３つの方法形態の全ては、フレームに保持された支持体の２次元若しくは３次
元アレイを使用して、固相支持体上での平行合成を容易にし、さらに特定の支持
体上で生産された化合物の空間的同定および合成履歴を提供する。

【００４０】 本発明に従えば、上記で記載された様々な実施の形態に使用される装置の互換
性がある。例えば、支持体、フレーム、ロッドおよびフレームからの支持体を取
り出すための器具は、交換可能である。２次元フレーム用としての固体支持体の
ギヤ設計は、本発明に従って提供される。二重に穴をあけられたホールを有する
３次元封じ込めプレートとＲＦＩＤチップの新しい具体例が、本発明に従って提
供される。

【００４１】 次に、図面の簡単な説明を参照するが、これは本発明に係るコンビナトリアル
・ライブラリーを作製する装置および方法のいくつかの具体例を図示しようとす
るものである。図面および続く詳細な説明は、単に例示的であることを目的とし
ており、付随する特許請求の範囲に規定される本発明の範囲を限定しようとする
ものではない。

【００４２】 ５．発明の詳述 本発明に従う方法および装置の詳細な説明は、図面を参照して以下に提供され
る。 Ａ. ３次元アレイを提供するように積重ねたフレームを用いる化合物の合成 固体支持体を合成する１つの方法は、同時係属しているBaumらの米国特許出願
番号09／082038に開示されたが、その開示の全体を引用により組み込む。(“Bau
m出願)、（３次元アレイを利用する方法についての議論は、Baum出願、６頁、段
落１および１０頁、段落２を参照）。その方法は、複数の垂直ウェルを有する封
じ込め装置を使用する。自由な固相支持体が、各ウェルに「積重ねられる」、各
支持体は、ウェル内で隣接する支持体に物理的に接触している。（「一つまたは
それ以上のウェル中にある複数のカラムに配列された複数の別々の支持体」の議
論については、Baum出願、４〜６頁、特に５頁の最上部、４〜５行を参照。また
、図１２〜１７、２３〜２９を参照のこと、それは複数のウェルを含んでいる３
次元装置の様々な具体例を記載しているが、そこでは、支持体が積重ねられてい
る。さらに図見出しを提供している６〜７頁と、８〜４１頁にあるそれらの図の
説明を参照）。封じ込め構造での支持体の積重ねによって、封じ込め装置内での
支持体の３次元空間的配列の全体が提供される。このように、積重ねた後に、３
次元アレイ中にある各支持体は、アレイ中でそのＸ−Ｙ−Ｚ位置によって同定さ
れる。一旦支持体がウェル内部に配置されると、合成プロセスのステップの間、
支持体と反応するように試薬がウェルのセットに導かれる。重要なことは、封じ
込め装置の開放性ウェル構造のために、合成ステップが完了したとき、各支持体
の空間的な同一性を保持しながら、支持体を簡単にウェルから回収することがで
きる。

【００４３】 前記方法の特定のステップを実行している例は、図１に図示されている。固体
支持体１０は、自由で、封じ込めウェル中で垂直に積重ねることができる種類で
なければならない。その固体支持体は、様々な種類であってよく、同時係属して
いるBaumらの米国特許出願番号09／082038に開示されたものや、同様に公知であ
るものを含むがこれら限定されない。（Baum出願、そこで、「別々である」か、
または自由な支持体を積重ねたウェル中に含まれた固体支持体の具体例を記載す
る図１２〜１７、２５〜２８；図見出しと８〜４１頁にあるそれらの図の説明を
提供している６〜７頁；そして、支持体の可能な形状を議論している２１頁、段
落１〜２を参照）。下記の例で使用した固体支持体は、図１３に示す市販のChir
on（カイロン）・ランタンである。

【００４４】 図１ａに示すように、各々異なる試薬（Ｒｌ）を含んでいる６個のフラスコ（
２０ａ−ｆ）がある。第１の合成ステップとして、９６のランタン１０を各フラ
スコに入れて、反応した総数５７６のランタンを提供する。フラスコ中の試薬は
、ランタンの官能基化された表面に結合して、それによって第１の合成中間体を
形成する。異なる試薬を有する６個のフラスコに入れることによって、６つの異
なる種類の合成中間体が形成されることが分かる。

【００４５】 次に、図１ｂで示すように、９６のランタンを最初のフラスコ２０ａから取り
出し、封じ込め装置３５中で支持体の第１のＸ−Ｙ層（Ｚ＝１）として、９６の
垂直のウェル４５に分配する。次のフラスコ２０ｂからのランタンを同様に分配
して、封じ込め装置内で支持体の第２の層を形成する。残っているフラスコ２０
ｃ−ｆの各々から、全てのランタンを層毎に封じ込め装置に分配するまでこのプ
ロセスが繰り返される。

【００４６】 封じ込め装置３５は、試薬に不活性であって、適当な構造上の剛性を提供する
ことができる材料で作られていなければならない。積重ね可能な固体支持体の適
当な選択で３次元封じ込め装置として、各ウェルの深さが約２mlである標準９６
−ウェルプレートを使用することができる。封じ込め装置の平面図を示す図１ｃ
に提供されるように、その装置はＸ−Ｙ平面上、８×１２配列で配置された総数
９６ウェルを有する。アレイのＺ垂直方向では、ウェルが図１ｄに示す、異なる
試薬の総数を収容する深さを持たなければならない。示した例では、６つの異な
る試薬を有する６個のフラスコがあるので、ウェルの深さは少なくとも６つのラ
ンタンを収容せねばならない。最終的に、６つのランタンの垂直スタックが各ウ
ェルにあることになり、そして、各環は異なるサブユニット、モノマーまたは構
築単位を取り付けられたことになる。例であるランタンを含む、いかなる積重ね
可能な固体支持体１０の構成または構造も、ウェル４５内で支持体の相対的移動
を防止するような寸法で設計されなければならない。

【００４７】 支持体が３次元アレイ配列に配置されると、第２の合成ステップが起こる。図
２で示すように、１２のウェルからなる行である、アレイのＸ方向にあるウェル
の第１の行に試薬Ｒ２(Ａ)を導く。試薬は、各ランタンの特定のモノマーに結合
して、 第２の合成中間体を創製する。プロセスを続けて、図３に示すように封
じ込め装置の連続した行にＲ２(Ｈ)からＲ２(Ｂ)の異なる試薬を導く。このステ
ップの終わりには、アレイ中、４８の異なる化合物が形成される。

【００４８】 第３の合成ステップは、異なるセットの試薬（Ｒ３(Ａ)からＲ３(Ｌ)）を取る
ことによって、そして、アレイのＹ方向で示した８つのウェルの列グループに続
けて試薬を導くことにより前のステップを繰り返す。それら試薬は、第２の合成
中間体と反応して、第３かつ最終的な合成生成物を創製する。このステップの終
わりに、Ｘ−Ｙ−Ｚコンビナトリアル・アレイの各要素を表している総数５７６
の異なる化合物がある。

【００４９】 図４に示す最後のステップは、封じ込め装置３５内の固体支持体（ランタン）
を６つの別個の９６ウェルプレート３８ａ−ｆに移送することである。各プレー
トは、支持体の最初の３次元アレイの単一のＸ−Ｙ層だけを受け入れる。このよ
うに、支持体の最上部のＸ−Ｙ層をプレート３８ａに移す。その次に下にある支
持体のＸ−Ｙ層をプレート３９ｂへ移す。プロセスは、全ての層が移されてしま
うまで繰り返される。その移送は、支持体の空間的な関係を保持する様式で実行
されなければならない。新しいプレート３８ａ−ｆは、どのＸ−Ｙ層が含まれる
か同定するために正しくラベルされねばならない。このように、移したランタン
の各々は、支持体のＸ−Ｙ Ｚアレイにおけるその最初の位置によって同定され
る。

【００５０】 ランタンが単一層の９６ウェルプレートへ移された後で、まだランタンに取り
付けられている化合物は、これらのプレート内に保存されるかもしれない。或い
は、開裂溶液を使用して化合物をランタンから切り出してもよい。開裂後、化合
物は別のプレート上へ抽出され、乾燥され、そしてそれらが公知の方法において
適しているかもしれない、生物学的なスクリーニングまたは他の目的のために調
製され得る。

【００５１】 要約すると、その合成システムは：(a) 支持体の３次元のアレイ；（b）自由
な固体支持体；（c）Ｘ−Ｙ配列にある複数の開口ウェルを備える封じ込め装置
；および（d）一旦、合成のラウンドが完了すると、３次元アレイ最上部または
底部、ウェルから支持体の垂直Zカラムアレイを取り出す手段、以上を含む。

【００５２】 前記合成方法は：(a) 自由な固体支持体を提供すること；（b）複数開口ウェ
ルを有する封じ込め装置を提供すること；(c) 自由な固体支持体をウェルに積重
ねて、支持体の３次元アレイを創製すること；（d）試薬を３次元アレイの部分
に送達すること；および（e）垂直Ｚカラムにある支持体を取り出すこと、以上
を含む。

【００５３】 上記のシステムを使用する合成の特定の方法は：(a) 支持体のＸ−Ｙ層であっ
て、その全てが取り付けられた１つの構築単位と、３次元アレイのＺ垂直方向に
あるＸ−Ｙ層間で構築単位の多様性を有するものを提供すること；（b）最初に
３次元アレイのＸ−Ｚ層に、次にＹ−Ｚ層に試薬を提供することによって、ラン
ダム化と合成を提供すること；および、(c) ウェル開口を通して、支持体の垂直
カラムを全て一度に取り出し、それによって支持体の空間的な情報を保存するこ
と、以上を含む。

【００５４】 本発明の１つの実施の形態に従えば、支持体の単一、３次元アレイを使用する
コンビナトリアル合成の上記方法の変法が、提供される。この実施の形態で、支
持体の３次元アレイの形成が異なる。自由な固体支持体を別個のウェル封じ込め
装置に積重ねることに対比して、この変法では、支持体のフレームは、一緒に積
重ねられて、支持体の３次元アレイを提供する。各２次元フレームが、支持体の
単一のＸ−Ｙ層を定義する。積重ねられたとき、フレームはそれら自身の固体支
持体試薬封じ込めの区画を形成する。したがって、別個の封じ込め装置は必要で
ない。

【００５５】 支持体は、一時的になんらかの機械的な手段（例えば、摩擦によるかみ合わせ
またはインターロック）でフレーム・ホールに取り付けるか、或いは支持体がフ
レームに物理的に取り付けられることになる、但し支持体は簡単にフレームから
切り出せる様式においてである。

【００５６】 図５を参照すると、単一の、３次元スタックのフレーム７６の一例が、ホール
に摩擦によりかみ合わせられたか、またはインターロックされた固相支持体とし
て働くギヤを有するフレームとして、示されている。単一の３次元スタック７６
だけが、この合成例で使用される。その合成方法は、開口ウェル３次元封じ込め
装置で使用されたプロセスとほとんど同一である。第１の合成ステップで、単層
またはフレームにある全ての支持体を１種類の試薬と反応させて、層の多様性を
創り出す。単一の構築単位が全ての支持体に取り付けられたフレームを作る、い
くかの方法がある。そこで支持体が摩擦によりかみ合わせられているか、または
インターロックされているホールを備えるフレームと共に自由な固体支持体を使
用すると仮定して、第１の方法は、フラスコのような反応器で反応されたランタ
ンやギヤのような自由な固体支持体を使うことである。それから、固体支持体を
フレーム中のホールに挿入し、そこに摩擦によるかみ合わせか、なんらかの他の
手段で保持することである。第２の方法は、まず固体支持体をフレームに挿入し
て、全体のフレームを反応器に浸漬することである。フレームが取り付けられた
一体化支持体を有すると仮定して、反応器への全体のフレームの浸漬は、１つの
選択肢である。

【００５７】 各フレームは、それ自身の試薬に浸漬されなければならない。フレーム層を積
重ねることによって、支持体アレイのＺ方向での層間におけるモノマーまたは構
築単位の多様性が提供される。

【００５８】 一旦フレームが積重ねられてしまうと、合成とランダム化のステップは、自由
な固体支持体とウェル封じ込め装置を使用する３次元アレイの場合と同一である
。唯一の違いは、アレイから固体支持体の垂直カラムを取り出す最後のステップ
であるかもしれない。固体支持体が摩擦によるかみ合わせ、またはインターロッ
クによってフレームに取り付けられている場合、３次元アレイのＺ方向にある支
持体の個々のカラムを取り出す手段を使われなければならない。ランタンが固体
支持体として使われる場合、環の単一の垂直カラムを捕えるために、ロッドをラ
ンタンのホールを通して挿入する。図７で示すように、ロッド８２は一端に停止
端９０を持つ。ロッドの他端は、ランタンのホールを通して挿入され、それから
積重ねたフレームからランタンの垂直カラムを自由にするために引き出される。
かくしてロッド上に捕捉されたランタンは、空間的にそのままであり、ラベルさ
れて、保存される。その上に、各環を取り出し、単層開裂プレートに配置して、
さらにラベルをつけてもよい。固体支持体がフレームと一体化している場合、な
んらかの切断器具で フレームから支持体を切断する介在ステップがなければな
らない。

【００５９】 このようにして、前記システムは：(a) ３次元積重ね可能なフレーム；（b）
支持体を２次元フレームに一時的に取り付けるための手段；(c) 固体支持体の３
次元空間的な関係を保持して、３次元スタックを解体することなくして、固体支
持体を取り出す手段；および、（d）Ｚ方向で垂直カラム中に試薬を導き、支持
体がチャネルに導かれた試薬に接触し、反応することを可能にするチャネル手段
、以上を含む。

【００６０】 その合成方法は、ここで上記に記載されたものと同一である。唯一の違いは、
支持体がフレームと一体化している場合、随意的な切断ステップの付加である。
この方法の明確な特徴は、試薬が積重ねた３次元アレイに持ってこられることで
ある。形成された最終的な化合物は、それらの３次元空間的な位置によって同定
される。

【００６１】 Ｂ. 積重ねたフレームとロッドを使用するスプリット・ミックス（分割して混
合）合成 本発明の別の実施の形態に従って、図５に示すフレームの多重スタックを使う
方法が開示される。その方法は：(a) フレームに取り付けられた複数の支持体を
有するフレームを積重ね、複数の同一の積重ねたフレームを形成すること；（b
）各スタックを別個の反応器に浸漬して、フレームのスタック中にある固体支持
体の全てに１つの構築単位を取り付けることを含む第１の合成ステップを提供す
ること；(c) 例えば、フレームの最初のスタックの各々の各第１層がフレームの
新しいスタックにグループ化され、フレームの最初のスタックの各々の各第２層
がフレームの新しいスタックにグループ化され、そしてフレームの最初のスタッ
クの全てがフレームの新しいスタックに再シャフルされるまで、このプロセスを
繰り返すように、最初のスタックを再シャフルすること；（d）これらの新しい
を各々その反応器に浸漬して、合成の第３のステップを提供することを含む、第
２の合成ステップを提供すること；（e）Ｚ方向で各カラムの他の支持体とそれ
ら支持体との空間的な関係を保持する様式でもって、各３次元スタックから支持
体のカラムを自由にすることにより二度目にスタックを再シャフルし、そして第
１回で再シャフルしたスタックから支持体の対応するカラムをグループ化して、
新しい最終スタックを形成すること；および(f) 新しい最終的なスタックの各々
をそれ自身の反応器に浸漬することによる第３の合成ステップを提供すること、
以上を含む。

【００６２】 図５には、その装置の特定の実施の形態を使用する前記方法の特定の例が提供
されている。４８のホールを有するフレームが、示されている。描かれた固体支
持体は、ギヤの形状をしており、摩擦によるかみ合わせ、またはインターロック
によりホール内に配置される。特定の例で示すように、２７,６４８の化合物を
持つ複雑なライブラリーが、固相支持体上で合成されるが、そこで化合物は、３
次元アレイに最終的に配列されており、さらに各化合物はユニークな３次元空間
的アドレスを持つ。この例では、固相支持体がギヤから成り、それはさらに詳細
に下記で説明される。

【００６３】 図５で示すように、ギヤ形状の固体支持体７０（「ギヤ」）をプラスチックの
ギヤ・フレーム７２２配置する。各フレームは６×８配列のホールを有し、それ
らホールは４８の挿入されたギヤを有する。総数２４のフレーム７２を一緒に積
重ね、３次元スタック７６を提供する。この例では、２４の同一の３次元セット
のスタック７４が作られる。総数２４のスタック、各スタックに２４のフレーム
、および各フレームに４８のギヤがあるとすると、その２４のスタックにあるギ
ヤの総数は２７,６４８である。各スタックは、１１５２のギヤを有する。

【００６４】 総数２４のスタックを形成した後、合成の第１ラウンドのためにこれらのスタ
ックの各々をそれ自身の反応器に浸漬する。２４のスタックがあるので、２４の
対応する反応器があり、各反応器はギヤに取り付けられる、ユニークなサブユニ
ット、モノマーまたは構築単位を含む。第１の合成が完成した後、スタック中の
これらの１１５２のギヤの各々は、単一の構築単位を取り付けられた。

【００６５】 合成の第１ラウンドが完了した後、２４の最初のスタックを新しいスタックに
再シャフルすることによって第１のランダム化ステップがあとに続く。図６で図
示されるように、２４の最初のフレーム・スタック７４の第１セットにあるフレ
ーム７２は予め決められたパターンで第２セットのフレーム・スタック７８２歳
配置される。第２セットのスタック７８では、全てのフレームの数が合わなけれ
ばならないので、再び２４のフレーム・スタックがあり、そして、各スタックは
２４のフレームから成る。

【００６６】 図６に示す、予め決められたパターンの特定の例において、最初のフレーム・
スタック・セット７４のフレーム・スタックの各々の一番上のフレームを新しい
フレーム・スタックに配列し、新しく再シャフルしたフレーム・スタック７８中
で表されるラベル（rl,cl）によって同定される。同様に、最初のフレーム・ス
タック７４の第２層フレームを新しいフレーム・スタックに配列し、ラベル（rl
,c2）によって同定される。このようにして、第２セットのフレーム・スタック
７８中の各フレーム・スタックが、最初のセットのフレーム・スタック７４中の
各フレーム・スタックから、唯一のギヤ・フレーム７２を含むように、最初のス
タック７４中の全てのギヤフレームを再配置する。

【００６７】 フレーム・スタックの再シャフルの後で、新しいスタック７８のセット中の新
しいスタックの各々８０を合成の第２ラウンドのためにその反応器中に配置する
。合成の第１ラウンドと同様に、各々が１つの試薬を有する２４の反応器があり
、その２４の反応器の第２セット中には、繰り返される試薬はない。

【００６８】 図７で示すように、ギヤ７０をギヤ・フレーム７２およびフレーム・スタック
８０から自由にして、ロッド８２に配置するが、それによってギヤ・カラム８４
が形成される。フレーム・スタック８０の各々は、ロッド８２に配置された４８
のギヤ・カラム８４を生み出す。

【００６９】 図７で図示される第２のランダム化ステップの後で、ギヤ・カラム８４を１グ
ループのギヤ・カラム８６に配列する。ギヤ・カラム８６の各グループは、２４
セットの一度再シャフルしたフレーム・スタック８０の各々から唯一のギヤ・カ
ラムを含む。この再配列により、２４の新しいグループが結果として得られ、各
グループは４８のギヤ・カラムからなる。ギヤ・カラムの解放は、停止端９０を
持つ一端を有するロッド８２を使用して、手作業で行ってもよい。他のロッド端
をホールを通して各ギヤに挿入する。

【００７０】 次いで、第３、かつ最終的な合成のラウンドで、ギヤ・カラム８６のグループ
の各々を第３の試薬と反応させる。その合成方法は、前の合成ステップを繰り返
すものであり、すなわち、２４のグループの新しく形成されたセットの各グルー
プをそれ自身の反応器に配置して、そこでは２４の反応器のどれにも同じ試薬が
ない。

【００７１】 合成の第３ラウンドが完了した後、ギヤをそれぞれのロッド８２の上で保存す
るか、或いはそれらのロッドから取り出し、単層Ｘ−Ｙプレート中に、将来のプ
ロセッシング（例えば、開裂および抽出）のために配置する。ギヤの二次元空間
のアドレスによって、各ギヤ上にある化合物の化学組成を決定することができる
。この例では、化合物の全ライブラリーを保存するには複数のプレートが要求さ
れるので、３次元空間的な同定を提供するためには、ラベルが第３成分を提供し
なければならない。

【００７２】 装置の好ましい実施の形態では、Chiron・ランタン若しくはギヤか、他の類似
した支持体をフレーム中のホールに配置して、摩擦によるかみ合わせ、またはイ
ンターロックによってその場所に保持する。フレームから支持体を取り出すため
の手段は、支持体が摩擦によるかみ合わせによってフレームに取り付けられてい
るかどうか、或いは、支持体が物理的に取り付けられるかどうかに依存して、い
くつかの方式で提供され得る。支持体がフレーム中に摩擦によるかみ合わせ、ま
たはインターロックによってある場合、他の支持体に対する支持体の空間的な関
係を保存しながら、支持体をフレームから取り外さなければならない。支持体が
物理的にフレームに取り付けられている場合、支持体は最初に切断し、その後フ
レームから自由にされなければならない。

【００７３】 様々な道具を使用して、ギヤをフレームのホールから押し出すか、または引き
抜かくことができる。すでに説明したそのような道具の１つは、図７に示すよう
な停止端９０を有するロッド８２である。ギヤ、ランタンまたは別の形状であれ
、支持体は、中央を通すホールを備えるものとして設計される。１つのロッド端
を使用し、支持体ホールの垂直線を通してロッドを配置する。ロッドの停止端は
、支持体の小さいホールを通り抜けることができないので、支持体の垂直カラム
はロッドに引っかかり、ロッドの先端を引くことによってフレームから自由にさ
れることができる。支持体をロッド上に便宜的に保存してもよく、或いは、支持
体をラベルし、後で支持体から各ユニークな化合物を開裂するために保存しても
よい。

【００７４】 フレームと支持体の特定の設計によるが、最終のステップでフレームから別々
の支持体を自由にするための多くの考えられる変法がある。いくつかは、同時係
属の出願番号09／082038に記載されている。（ウェルから支持体を取り出すため
の様々な具体例についてはBaum出願の図２５〜２８、および付随する説明につい
ては、３５〜４０頁を参照）。

【００７５】 支持体が切断可能な薄いコネクターによって物理的にフレームに取り付けられ
ている場合、最初に支持体を取り外しの前にフレームから切り出さねばならない
。これは、手作業で切断器具を用いてコネクターを切断するか、或いは自動化さ
れた切断器具を用いてコネクターを切断することによって達成できる。

【００７６】 ランタン１０のようにギヤ７０は、その表面にポリスチレンの薄層を備えるポ
リプロピレンで作られており、該表面は化合物ライブラリーを合成する際に使用
される試薬と反応するように官能基化されている。図８で示すように、ギヤ７０
は、ギヤ７０の周囲のまわりで均一に間隔をあけた１０個の短い、外側に突出す
るフィンを備える管状構造物から成る。ギヤ７０の外径は、約４.０mmから６.０
mmで、好ましくは約５.０mmである。ライブラリー・サブユニットは、ギヤ７０
全ての表面で合成される。

【００７７】 ギヤ７０と使用するのに適当なギヤ・フレームの１種類は、図９に示されてい
る。ギヤ・フレーム９２は、高密度ポリエチレンまたはポリプロピレンで作られ
ている。ギヤ・フレーム９２は、８×１２のアレイに配列された９６の開口を含
む。開口は、ギヤ・フレーム９２の厚みを通して広がり、ロッドがギヤ７０とギ
ヤ・フレーム９２の両方を通り抜けることができる。勿論、９６の開口より多い
か、またはより少ないギヤ・フレームを製造してもよい。ギヤ７０は、ギヤ・フ
レーム９２の開口に、摩擦によるかみ合わせか、またはインターロックによって
保持される。ギヤ・フレーム９２も、ギヤ・フレーム９２内でギヤ・フレーム９
２とギヤ７０の同一性を確かめるために、一つまたはそれ以上のラジオ周波数識
別（ＲＦＩＤ）チップを備えていてもよい。

【００７８】 さらにもう一つの実例では、固相支持体を三次元アレイに維持するための容器
として、そして様々な反応ステップのための反応器としての両方で機能するプレ
ートの使用を通して、固相支持体の取扱いが最小になる。この例では、５７６の
化合物を有するコンビナトリアル・ライブラリーが固相支持体上で合成され、そ
れは個々の固相支持体環に切断されるチューブを含む。上記で議論され、図１０
に示されるように、チューブ環は構造的にランタンに似ており、後者は約７.８m
mの外径、約６.９mmの内孔径、および約３.１mmの高さを持つ管状構造物を有す
る。各チューブ環は、約１５μmolの化合物（平均分子量４００での化合物約６m
gである）を保持する。

【００７９】 図１１には、本発明の第１の実施の形態で使用できる９６ウェルまたはホール
の３次元封じ込めプレート２００が図示されている。一般的に、そのようなプレ
ートは、９６またはそれ以上のホールを有することになる。二重に穴をあけられ
た第１のホール１３０と第２のホール１４０２注目すること。それら２つのホー
ルは、２つのホールを横切って、接続している。第１のホールは、固体支持体を
挿入して、内部で積重ねるためのチャネルまたはウェルであることを意図する。
第２のホールは、試薬が流れ過ぎる別個のチャネルを提供し、第１のチャネル中
で積重ねた固体支持の各々と接触することを意図する。ホール同士が相交わるの
で、第１と第２のチャネルの間に試薬が通過できる開口がある。後に、固体支持
体が回収される必要があるとき、一端に停止端を持つロッドを用いて、そのロッ
ドの第１端を第２のチャネルに挿入することによって、３次元アレイから支持体
の積重ねられたカラムを引っ張り出すことができ、そしてそのロッドの第２の端
でのベンドを用いて、第１のチャネル中に積重ねた支持体のカラムの端を捕える
。ロッドの第１の端を引っ張り、フレームから摩擦によりかみ合わせられたか、
インターロックされたギヤを自由にすることができる。

【００８０】 Ｃ．フレームを使用する「ソート・アンド・コンバイン」合成 本発明に従う、第３の実施の形態は、固体支持体のＮ行Ｍ列を有する２次元フ
レームを使用する「ソート・アンド・コンバイン（分類して、組み合わせる）」
合成から成る。この方法は、ユニークな化合物の数が100,000を超す、コンビナ
トリアル・ライブラリーの大規模生産にふさわしい。同一のモノマーまたは構築
単位を有する支持体を第１のカラムに配置し、全てのＮ場所を充填することによ
って、フレームを調製する。フレームの第２のカラムを全て同一のモノマーであ
るが、第１のカラムのモノマーと異なるものを有する別のセットの支持体で充填
する。このようにして、各カラムを支持体に取り付けられた異なるモノマーを有
する支持体で充填する。

【００８１】 上記のように調製したＱ数の同一のフレームを使用する場合、各々異なる試薬
を有するＱ反応器がなければならない。１からＱと番号を付けたフレームをそれ
自身の反応器に浸漬して、フレーム上の支持体が試薬と反応することを可能にす
る。このステップの後、１からＱの各フレームを反応器から取り出し、物理的に
最初のフレームの行のサブフレームに分割する。次に、全てのサブフレームをグ
ループ毎に、再び整理して、最初のＮ×Ｍフレームの各々の同一の番号をつけら
れた行１の全てが１つのグループのサブフレームに集められ、最初のフレームの
各々の行２の全てが、別のグループのサブフレームに集められ、そのように最後
まで、最初のＮ×Ｍフレームの各々のＮ番目行が１つのグループのサブフレーム
に集められることにする。リアセンブリの後、Ｎグループのサブフレームがある
。第２の合成ステップで、これらのグループの各々を、Ｎ数の異なる試薬に浸漬
して、Ｍ×Ｎ×Ｑ多様性を提供する。Ｑ（最初のフレームの数、さらには反応器
の数を表す）は、独立に選ばれる。

【００８２】 図１２には、本発明に係る方法を好ましく実施する例が提供される。その方法
を使用して、非常に複雑なライブラリー（すなわち、ライブラリーにつき約100,
000を超える化合物）を合成できるけれども、以下の例は簡略化された、それで
も、完全な前記方法の説明を提供するために、より小さいスケールの合成を説明
する。

【００８３】 この例では、わずか２７の異なる化合物のライブラリーが固相支持体上で合成
される。各最終化合物は、３つのサブユニットまたは構築単位（Ａ、ＢおよびＣ
）のみから成る。２７の化合物は、最終的に二次元空間アレイに配列され、そこ
で化合物の化学組成はそのユニークな二次元空間アドレスによって決定される。

【００８４】 多くの既知の種類の自由な、固体支持体をこの方法と共に用いてもよい。本発
明者らは、フレームにあるホールに摩擦によりかみ合わせられたChironランタン
とギヤを既に説明した。本発明者らは、この例で図１３に描かれたChironランタ
ン１０を使用すると仮定する。

【００８５】 図１２を参照して、合成の第１ラウンドでは、２７の同一ランタン１０を第１
の試薬Ａ、ＢまたはＣと、例えばLebl 696特許に記載されているような公知の
様式で反応させる。２７の固相支持体１０を３つの反応フラスコ２０ａ、２０ｂ
および２０ｃに均一に分配する。それらのフラスコは、より小さい容積を持つこ
と以外、本質的に反応器である。第１の合成ステップが完了した後、フラスコ２
０ａ中の９つのランタンには、Ａサブユニットが取り付き、フラスコ２０ｂ中の
９つのランタンには、Ｂサブユニットが取り付き、そして、フラスコ２０ｃ中の
９つのランタンには、Ｃサブユニットが取り付くことになる。

【００８６】 次に、各フラスコからの９つのランタングループを摩擦によるかみ合わせによ
って、３つのランタン・フレーム３０ａ、３０ｂおよび３０ｃのホールに再配列
する。各ランタン・フレームが各フラスコからの規則正しい配列にある等しい数
のランタンを提供されることが必要である。この場合、各フラスコＡ、Ｂおよび
Ｃは３つのランタンを差し出す。この例では、各フレーム３０ａ、３０ｂおよび
３０ｃがランタンの同一の２次元空間配置を持つ点に注意すること。各ランタン
・フレーム３０ａ−ｃについて、最初のフラスコ２０ａからのランタンを第１の
カラム（ｃ１）に配置し、第２のフラスコ２０ｂからのランタンをカラム（ｃ２
）に配置し、そして、第３のフラスコ２０ｃからのランタンを一番右側のカラム
（ｃ３）に配置する。これがうまく行く規則正しい配列の１つだけの例である点
に注意すること。各フレームが利用できる異なるフラスコの各々からの等しい数
のランタンが提供され、しかもその配置が規則正しく知られる限り、他の配列も
同様にうまく働く。

【００８７】 次に、第２の合成ステップで、各フレーム３０ａ、３０ｂおよび３０ｃをその
それぞれの反応器、４０ａ、４０ｂおよび４０ｃに浸漬することにより、これも
サブユニットＡ、ＢおよびＣを有する試薬の第２セットと反応させる。提供した
例では、サブユニットが第１の合成ステップと同じサブユニットであってよいこ
とに注意すること。しかし、その合成ステップの範囲内で、各反応器で提供され
る各サブユニットは、ユニークでなければならない。

【００８８】 合成の第２ラウンドの結果、ランタン・フレーム３０ａ、３０ｂ、３０ｃは、
９つの異なる２−サブユニット合成中間体を含む。フレーム３０ａでのランタン
は、次のように３つの異なる合成中間体を持つ：列ｃ１で（中間体ＡＡを有する
３つのランタン）；列ｃ２で（中間体ＡＢを有する３つのランタン）；そして、
カラムｃ３で（中間体ＡＣを有する３つのランタン）。フレーム３０ｂでのラン
タンは、次のように３つの異なる合成中間体を持つ：カラムｃ１で（中間体ＢＡ
を有する３つのランタン）；列ｃ２（中間体ＢＢを有する３つのランタン）；そ
して、列ｃ３で（中間体ＢＣを有する３つのランタン）。同様に、フレーム３０
ｃでのランタンは、次のように３つの異なる合成中間体を持つ：列ｃ１で（中間
体ＣＡを有する３つのランタン）；カラムｃ２で（中間体ＣＢを有する３つのラ
ンタン）；そして、カラムｃ３で（中間体ＣＣを有する３つのランタン）。

【００８９】 次のステップは、ランダム化を提供する。フレーム３０ａの各行は、サブフレ
ーム５０ａ、５０ｂおよび５０ｃと示される、それからより小さいサブフレーム
行にバラバラにされる。分割された各々のサブフレームは、３つの支持体を有す
る。フレーム３０ｂは、より小さいサブフレーム５２ａ、５２ｂおよび５２ｃに
バラバラにされる。さらに、同様にして、フレーム３０ｃはサブフレーム５４ａ
、５４ｂおよび５４ｃにバラバラにされる。同一の行から分割された全てのサブ
フレームが一緒にグループ化されるように、それらサブフレームを再グループ化
する。例えば、第１行からのサブフレーム、５０ａ、５２ａおよび５４ａを新し
いグループのサブフレーム６０ａにグループ化する。第２行からのサブフレーム
、５０ｂ、５２ｂおよび５４ｂを新しいグループのサブフレーム６０ｂにグルー
プ化する。同様に、第３行からのサブフレーム、５０ｃ、５２ｃおよび５４ｃを
新しいグループのサブフレーム６０ｃにグループ化する。

【００９０】 第３の合成ステップで、新しいグループのサブフレーム、６０ａ、６０ｂおよ
び６０ｃの各々を反応器４０ａ、４０ｂおよび４０ｃにそれぞれ浸漬する。この
例では、合成の第２ラウンドで使用されたのと同じ反応器が、再びこの合成の第
３ラウンドで使用される点に注意すること。代わりに、異なるサブユニットを有
する他の反応器（図示せず）、例えばＨ、ＩおよびＪを用いてもよい。合成の第
３ラウンドの後、構築単位Ａ、ＢおよびＣの可能な３つの単位の組み合わせ２７
の全てが合成されることになる。各化合物は、唯一の１つのランタンに取り付け
られ、そして位置されることになる。

【００９１】 代替的な実施の形態では、分割可能な大きいフレームの代わりにより小さいフ
レームを使ってもよい。すなわち、この例では３つのランタン・フレーム３０ａ
−ｃ（各々について９つのランタンを含むのに適している）を使うよりはむしろ
、９つのより小さいフレーム（各々について３つのランタンを含むのに適してい
る）を使うことができる。

【００９２】 次に、２７のランタン１０全てをそれぞれのサブフレームから取り外して、ウ
ェルの３行９列（３×９）アレイから成るプレート６５へ移す。それから、ウェ
ル毎に１つのユニークな化合物があるようにランタンから化合物を回収する。し
たがって、各化合物は、プレート内でユニークな位置または二次元空間アドレス
（すなわち、行（１−３）、列（１−９））を持つので、そのユニークな二次元
空間アドレスによって同定される。例えば、ｒ２，ｃ５のウェルに位置する化合
物は、ＢＢＢから成る化学組成を有することになる。したがって、二次元空間ア
ドレスにより、化合物の化学組成を決定することができる。

【００９３】 上記で説明したように、各ランタン１０は、合成の間、所定のパターンを経由
して、その究極的な位置または空間的アドレスが各ランタンに取り付けた化合物
の化学組成を明らかにすることになる。それに加えて、各化合物の空間的アドレ
スとそれに付随する化学組成は、様々な合成ラウンドまたは合成反応を含めて履
歴をも明らかにすることになる。例えば、３×９プレート内のその空間的アドレ
スから、化合物が合成の第１ラウンドにおいて、どのフラスコから始まったかを
決定できる。したがって、空間的アドレスは、化合物について豊富な役に立つ情
報を含む。

【００９４】 さらに、本方法は、固相支持体のいかなる特定のパターン、またはグループ化
にも限定されない。ライブラリー化合物のパターンと最終の空間的アドレスの間
の関係が決定できる限り、いかなる規則的な、無作為でないパターンまたはグル
ープ化を本方法に組み込んでもよい。例えば、本方法の代替的な実施の形態では
、最初のフラスコからの９つのランタンが、各３×３ランタン・フレームの第１
行（列よりも）を含むように、ランタンをまず配列してもよい。

【００９５】 ランタン１０は、公知であり、Chironから市販されている。ランタン１０は、
公知である他の固相支持体と同様に、その表面にポリスチレン薄層を備えるポリ
プロピレンから作られている。化合物ライブラリーを合成するのに使用する試薬
と反応するように、このポリスチレン表面を官能基化する。図１３に示すように
、ランタンは互いにくっつけられ、全体的な管状構造物を作り出す、４つの管状
の副構造物１２１，１２２，１２３および１２４から成る。ランタン１０は、約
５.０mmから約６.０mm、好ましくは約５.０mm近辺の外径と、約２.０mmから約３
.０mm、好ましくは２.５mm近辺の口径を有する内部孔を持つ。さらに、各ランタ
ンの高さは、約５mmである。それに加えて、各ランタン１０は、約１５μmolsの
化合物を保持する。ライブラリー・サブユニットは、外面と内面の両方を含めて
ランタンの全表面で合成される。ランタンが本方法の好ましい実施の形態で使用
されるけれども、物理的に操作可能ないかなる固相支持体でも本方法に組み込め
得ることは、当業者に理解されるであろう。個々の固相支持体環に切断されたチ
ューブを使用してもよい。

【００９６】 本方法で使用できるランタン・フレームの好ましい種類は、図１４ａと１４ｂ
に示されている。フレーム３２は、高密度ポリエチレン、ポリプロピレンまたは
他の化学的に耐性の材料から成り、おおよそ１８mm×８１mmの寸法である。フレ
ーム３２は、２×８のアレイに配列された１６のウェル３３を含み、そして、ウ
ェル３３はランタン１０を含むように必要な大きさにされている。それに加えて
、フレーム３２は、ナイフで切断する溝（図示せず）を含み、各々に少なくとも
２つのウェルを持っているサブフレームに分割されるか、またはバラバラにされ
ることを可能にする。選択肢として、フレーム３２内でフレーム３２とランタン
１０の同一性を記録するため公知である１つのラジオ周波数識別（ＲＦＩＤ）チ
ップ３４をフレーム３２は備えつけていてもよい。ＲＦＩＤチップ３４は、約１
１mmの長さであり、フレーム３２の一端に位置する。それに加えて、代わりとな
る様々な構造の支持体を本発明に組み込んでもよい。

【００９７】 要約すると、前記装置は：(a) サブフレームにバラバラにできる単一のフレー
ム；（b）反応器；および、(c) フレーム上で一時的に固体支持体を保持するた
めの手段、または支持体の切断を可能にする手段、以上を含む。

【００９８】 本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の形態で具
体化されるかもしれない。記載された実施の形態は、例示としてのみであり、制
限的に考慮されるべきでない。例えば、上記で記載された各実施例において、各
合成は、３ラウンドの反応を含む。しかしながら、望まれるコンビナトリアル・
ライブラリーによっては、３ラウンド未満を必要とするかもしれない。したがっ
て、本発明の範囲は付帯の特許請求の範囲に示されている。

【図面の簡単な説明】

【図１】 ａは、本発明の第１の実施の形態で使用される、６つの異なる試薬を有する６
個のフラスコ２０ａ〜２０ｆと９６の固体支持体を図示する。 ｂは、最初のフラスコから分配された後の固相支持体の第１層を示す封じ込め
ウェルの切取側面図を提供する。 ｃは、９６ウェルプレートの平面図を示す。 ｄは、各層が異なるサブユニットまたは構築単位を有する、固相支持体の６層
全てを含んでいるウェルを備える、封じ込め装置の別の切取側面図を示す。

【図２】 ９６ウェル封じ込め装置の図示と平面図の組み合わせであり、そこで、Ｒ２(
Ｈ)からＲ２(Ａ)は第２合成ステップにおいて、装置のアレイのＸ方向でウェル
の行に送達された、異なる試薬を表す。

【図３】 ９６ウェル封じ込め装置の図表と平面図の組み合わせであり、そこで、Ｒ３(
Ａ)からＲ３(Ｌ)は第３の最終合成ステップにおいて、装置のアレイのＹ方向で
ウェルの列に送達された、異なる試薬を表す。

【図４】 固相支持体の最終的な分配を図示している混成した側面図と斜視図であり、そ
こで、各支持体はユニークな化合物を提供し、各層は１層の開裂プレート３８ａ
−ｆに分配されている。

【図５】 単一フレームの斜視図であり、複数のホールに摩擦によりかみ合わせられるか
、インターロックされたギヤと、３次元アレイを提供しているフレームのスタッ
クと、総数２４のスタックからなる最初の「スタック」の完全なセットとを示す
。

【図６】 最初のスタックの各々から１つの層を取り出し、新しいスタックと一組の新し
いスタックを創製する第１のランダム化ステップを図示している斜視図である。

【図７】 本方法の第２のランダム化ステップを図示する斜視図であり、そこで、支持体
の単一のカラムが新しいスタックの各々から取り出されて、再グループ化され、
３次元アレイ中に支持体の新しいグループを形成し、そして各カラムは、それか
ら第３のランダム化ステップにおいて、試薬で処理される。

【図８】 Chironによって製造されたギヤ形状固体支持体（「ギヤ」）の平面図である。

【図９】 本発明の全ての実施の形態で使用することができるギヤ・フレームの平面図で
ある。

【図１０】 環として形成された固相支持体の斜視図である。

【図１１】 ウェル用の二重に穴をあけられたホールを有する３次元封じ込めプレートの平
面図である。

【図１２】 ２７のサブユニットを有するライブラリーを合成するのに使用される本発明の
実施の形態を図示している模式的な図である。

【図１３】 Chiron・ランタン固体支持体の斜視図である。

【図１４】 ａは、固相支持体を含めるために使用されるフレームであって、該フレームが
ＲＦＩＤチップを持つものの斜視図である。 ｂは、ａに示されるフレームの平面図である。

【符号の説明】

３２、７２、９２、３０ａ、３０ｂ、３０Ｃ：フレーム ５０ａ、５０ｂ、５０ｃ、５２ａ、５２ｂ、５２ｃ、５４ａ、５４ｂ、５４ｃ
：サブフレーム １３０、１４０：ホール ７０：ギヤ ８２：ロッド ４０ａ、４０ｂ、４０ｃ：反応器 ７４、７６、７８、８０：スタック ３４：ＲＦＩＤチップ １０、９６：固体支持体 ３５：封じ込め装置 ９０：停止端 ３３、４５：ウェル ３８ａ、３８ｂ、３８ｃ、３８ｅ、３８ｄ、３８ｅ、３８ｆ：ウェルプレート ８４：ギヤ・カラム ２０ａ、２０ｂ、２０ｃ、２０ｄ、２０ｅ、２０ｆ：フラスコ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マーティン・スムルシナ アメリカ合衆国アリゾナ州85737．トゥー ソン．エヌ・オラクル15102 10333 (72)発明者 エリク・ウェグルズィニアク アメリカ合衆国アリゾナ州85704．トゥー ソン．デイブレイク・シー・アール1550 (72)発明者 ピーター・ストロップ アメリカ合衆国アリゾナ州85718．トゥー ソン．イー・マンザニータアベニュー2701 (72)発明者 ゲアリー・エイ・フリン アメリカ合衆国アリゾナ州85737．トゥー ソン．クリフヴュープレイス9750 (72)発明者 スティーヴン・エイ・バウム アメリカ合衆国カリフォルニア州92024． エンシニータス．カーリエビオレータ1556 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AA04

Claims (30)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 コンビナトリアル・ライブラリーを合成するためのシステム
   であって、 積重ね可能な複数の２次元フレーム； Ｘ−Ｙアレイ中で２次元フレームの各々に切断可能なコネクターによって物理
   的に取り付けられた複数の固体支持体； 切断可能なコネクターを切断するための手段；および、 フレームのスタックを分解することなくフレームから固体支持体を取り出すた
   めの手段 を含み、スタックに組み立てられたとき、２次元フレームが固相支持体の３次元
   （Ｘ−Ｙ−Ｚ）アレイを形成する前記システム。
2. 【請求項２】 各チャンネルが試薬をＺ方向で固相支持体の垂直カラムに導
   くことを可能にする開口部を有する複数のチャネルをさらに含む請求項１記載の
   システム。
3. 【請求項３】 チャンネルが各固体支持体中にあるホールによって提供され
   、ホールは、２次元フレームが積重ねられるときに整列されていることを特徴と
   する請求項２記載のシステム。
4. 【請求項４】 チャネル手段がＸ−Ｙアレイ中にある複数のホールを有する
   ２次元フレームによって提供され、ホールは、２次元フレームが積重ねられると
   きに整列されていることを特徴とする請求項２記載のシステム。
5. 【請求項５】 ２次元フレームがＸ−Ｙアレイにある複数の二重に穴をあけ
   られたホールを有し、該二重に穴をあけられたホールは、第１および第２のホー
   ルからなり、２つのホールが相交わり、該第１ホールは固体支持体が物理的に取
   り付けられたチャネルを提供し、該第２ホールは、３次元アレイ固相支持体のサ
   ブセットに試薬を送達するためのチャンネルを提供し、そして、取り出し手段は
   、一端上でベント・エルボーを有するロッドであることを特徴とする請求項４記
   載のシステム。
6. 【請求項６】 固体支持体がホールを有し、さらに各支持体にあるホールよ
   りより大きい１つの停止端を備えるロッドを含み、該ロッドは固体支持体を取り
   出すために支持体の垂直スタックのホールを通して挿入されることができること
   を特徴とする請求項１記載のシステム。
7. 【請求項７】 構築単位を有する試薬を収容するため複数の反応器であって
   、各反応器が少なくとも１つの２次元フレームによる完全な浸漬を可能にするよ
   うに大きさを合わせられたものをさらに含む、請求項１記載のシステム。
8. 【請求項８】 各フレームまたは固相支持体に取り付けられたＲＦＩＤチッ
   プをさらに含む請求項１記載のシステム。
9. 【請求項９】 コンビナトリアル・ライブラリーを合成するためのシステム
   であって、 複数の固相支持体; 複数の２次元フレーム、ここで最初の２次元フレームの各々が、２次元フレー
   ムの行（Ｘ方向）または列（Ｙ方向）を含むサブフレームにバラバラにすること
   ができる; 前記フレームに前記複数の固体支持体を取り付けるための手段； フレームを前記２次元フレームの行（Ｘ方向）または列（Ｙ方向）を含むサブ
   フレームに分割し、そしてサブフレームを新しいグループにシャッフルする手段
   、ここで最初の２次元フレームの唯１つのサブフレームがサブフレームの新しい
   グループの各々に見出される；および 構築単位を有する試薬を収容するための複数の反応器であって、各反応器が少
   なくとも１つの２次元フレームによる完全な浸漬を可能にするように大きさを合
   わせられたもの、 を含む前記システム。
10. 【請求項１０】 複数の支持体をフレームに取り付けるための手段が一時的
    なものであり、そして支持体のフレームの孔への摩擦かみ合わせによりに提供さ
    れる、請求項９記載のシステム。
11. 【請求項１１】 固体支持体がホールを有し、さらに各支持体にあるホール
    よりより大きい１つの停止端を備えるロッドを含み、該ロッドは固体支持体を取
    り出すために支持体の垂直スタックのホールを通して挿入される、請求項９記載
    のシステム。
12. 【請求項１２】 固体支持体が外側に突出する複数のフィンを備える管状構
    造物を有するギヤである、請求項９記載のシステム。
13. 【請求項１３】 ギヤがポリスチレンの表面を備え、約４.０mmから約６.０
    mmの外径を有するポリプロピレンから作られている、請求項１２記載のシステム
    。
14. 【請求項１４】 各ギヤの外径が約５.０mmである、請求項１３記載のシス
    テム。
15. 【請求項１５】 固体支持体が内部のボアホールと外径を有する環である、
    請求項９記載のシステム。
16. 【請求項１６】 環がポリスチレンの表面と、約７.８mmの外径、約６.９mm
    の内孔径および約３.１mmの高さとを有するポリプロピレンから作られている、
    請求項１５記載のシステム。
17. 【請求項１７】 フレームに前記複数の支持体を取り付けるための手段が支
    持体をフレームに連結する切断可能なコネクターである、請求項９記載のシステ
    ム。
18. 【請求項１８】 各フレーム、サブフレームまたは固相支持体に取り付けら
    れたＲＦＩＤチップをさらに含む、請求項９記載のシステム。
19. 【請求項１９】 コンビナトリアル・ライブラリーを合成するための方法で
    あって、 固相支持体が取り付けられたのＸ−Ｙアレイを有する２次元フレームの層を積
    重ねることによって、固相支持体の３次元アレイを有するＮ数の最初のスタック
    を形成すること； １〜Ｎ数のスタックの各々を１〜Ｎ数の試薬に浸漬して、単一スタック中にあ
    る固相支持体の全てに単一種類のサブユニットを付加すること、ここで、各スタ
    ックは、固体支持体に付加された異なるサブユニットを有する； Ｎ個の最初のスタックをシャフルすることによって、固相支持体の３次元アレ
    イを有するＮ個の新しいスタックを形成すること、ここで、新しいスタックの各
    々は、最初のスタックの各々から２次元フレームの唯一のＸ−Ｙ層を有する；お
    よび、 Ｎ個の新しいスタックを１〜Ｎ数の試薬の第２セットに浸漬して、固体支持体
    の各々に第２の種類のサブユニットを付加すること、 を含む前記方法。
20. 【請求項２０】 さらに、 ３次元フレームの新しいスタックの各々から支持体のカラムを自由にすること
    ；自由にされた支持体のカラムをシャフルし新しい最終的なスタックを形成する
    こと、ここで、最初の新しいスタックの唯一のカラムが、新しい最終的なスタッ
    クの各々に見出される；および、 Ｎ個の新しい最終的なスタックを１〜Ｎの第３セットの試薬に浸漬して、固体
    支持体の各々に第３の種類のサブユニットを付加すること、 を含む請求項１９記載のコンビナトリアル・ライブラリーを合成するための方法
    。
21. 【請求項２１】 取り出される他の固体支持体に対する固体支持体の空間的
    な関係を保持しながら、固相支持体の３次元アレイを有する、Ｎ個の新しいスタ
    ックの各々から固相支持体のサブセットを取り出すことをさらに含む、請求項１
    ９記載のコンビナトリアル・ライブラリーを合成するための方法。
22. 【請求項２２】 各フレームまたは固相支持体に取り付けられたＲＦＩＤチ
    ップをさらに含む請求項１９記載の方法。
23. 【請求項２３】 コンビナトリアル・ライブラリーを合成するための方法で
    あって、 支持体のＸ−Ｙアレイを有するＱ数の２次元フレームを提供すること、ここで
    、各カラム（Ｙ方向）中の支持体は取り付けられた同一の構築単位を有するが、
    カラム間の支持体に取り付けられた構築単位には多様性がある； １〜Ｑの２次元フレームの各々を異なる試薬を有する１〜Ｑの反応器にそれぞ
    れ浸漬して、固体支持体の各々に第２の種類のサブユニットを付加すること； 各２次元フレームを等しいサブセットに分割して、サブフレームを得ること； サブフレームを新しいグループのサブフレームに再グループ化すること、ここで
    新しいグループは、最初の２次元フレームの各々からの唯一のサブフレームを含
    む；および、 サブフレームの新しいグループの各々を各々が異なる試薬を含む、一組の反応
    器に浸漬して、各固体支持体に第３の種類のサブユニットを付加すること、 を含む前記方法。
24. 【請求項２４】 支持体の空間的情報を保持しながら、サブフレームから固
    体支持体を取り外すことをさらに含む請求項２３記載の方法。
25. 【請求項２５】 各フレームまたは固相支持体に取り付けられたＲＦＩＤチ
    ップをさらに含む請求項２３に記載の方法。
26. 【請求項２６】 コンビナトリアル・ライブラリーを合成する方法であって
    、 ２次元フレームの層を積重ねることによって固相支持体の３次元アレイを形成
    すること、ここで、各２次元フレームは、切断可能なコネクターよって物理的に
    取り付けられた固相支持体のＸ−Ｙアレイを有し、該２次元フレームに取り付け
    られた各固体支持体が同一の構築単位を有するが、３次元アレイ中の固体支持体
    の各Ｘ−Ｙ層は異なる構築単位を有する； Ｚ方向で固相支持体の垂直カラムに試薬を導くチャネルを提供すること； 支持体の３次元アレイのＸ方向で、固相支持体の列にチャネルを通して試薬を
    送達して、構築単位を固相支持体に取り付けること； 支持体の３次元アレイのＹ方向で、固相支持体の行にチャネルを通して試薬を
    送達して、構築単位を固相支持体に取り付けること；および、 切断可能なコネクターを切断すること、 を含む前記方法。
27. 【請求項２７】 固相支持体の空間的な関係を保持しながら、取り付けられ
    た化合物を有する固相支持体を回収することをさらに含む請求項２６記載の方法
    。
28. 【請求項２８】 固体支持体がホールを有し、さらに各支持体にあるホール
    よりより大きい１つの停止端を備えるロッドを使用してアレイから固体支持体を
    取り出すことを含み、該ロッドは支持体の垂直スタックのホールを通して挿入さ
    れることができる請求項２６記載の方法。
29. 【請求項２９】 固相支持体のＸ−Ｙ層を拾う真空圧を使用して、チャネル
    を通して固体支持体を同時に回収することをさらに含む請求項２６記載の方法。
30. 【請求項３０】 各フレームまたは固相支持体に取り付けられたＲＦＩＤチ
    ップをさらに含む請求項２６記載の方法。