JP2002541226A - 固相化学ライブラリーのためのコードスキーム - Google Patents

固相化学ライブラリーのためのコードスキーム

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JP2002541226A JP2000610606A JP2000610606A JP2002541226A JP 2002541226 A JP2002541226 A JP 2002541226A JP 2000610606 A JP2000610606 A JP 2000610606A JP 2000610606 A JP2000610606 A JP 2000610606A JP 2002541226 A JP2002541226 A JP 2002541226A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は物理的に異なるグループに分離できる複数の構築物を含む化学ライブラリーの一例を提供する。各グループの構築物は、他の総てのグループの構築物の物理特性とは物理的に異なる、少なくとも一つの共通した物理特性を有する。これらの物理特性はそのグループを試験し得る様式を表す。これらの構築物は特にビーズ−リンカー−タグ−リガンド系である。これらの物理特性は特にビーズの大きさまたは密度である。好ましくは、ビーズの物理特性は用いられたリンカーのタイプの指標となり、これにより特定のアッセイで用いるのに好適な構築物の認識が容易となる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
本発明は概してコンビナトリアル化学の分野に関し、特に固相化学ライブラリ
ーのコードスキームに関する。より詳細には、本発明は、構築物を種々のグルー
プに物理的に分けることができるよう、異なる物理特性を有する構築物を作製す
ることに関する。
【０００２】 新規な化学物質、特に医薬剤の研究分野における最近の動向は、薬剤発見の新
しいリード化合物の有望なソースとしての、いわゆる「化学ライブラリー」の製
造に集中している。化学ライブラリーとは、意図的に作り出された異なる分子の
集合であり、これは合成的または生合成的に製造して、種々の形式で生物学的活
性に関してスクリーニングすることがでる。化学ライブラリーの例としては、可
溶性分子のライブラリー；樹脂ビーズ、シリカチップその他の固相支持体につな
ぎとめられた化合物のライブラリー；またはバクテリオファージその他の生物学
的ディスプレーベクターに展示された組換えペプチドライブラリーが挙げられる
。
【０００３】 本発明が特に注目するのは、典型的には樹脂ビーズの形態をとる、個々の固相
支持体につなぎとめられた化学ライブラリーである。化合物がつなぎとめられる
個々の固相支持体を利用する化学ライブラリーの作出のためには種々の技術が提
案されている。かかる方法の一つに、固相支持体が複数の反応容器に入れられる
「個別」法がある。次に、これらの固相支持体上で種々の化学物質を合成するが
、固相支持体は反応容器内に残る。合成プロセスが完了した後、各固相支持体上
の化学化合物は、固相支持体が除かれた反応容器を確認することにより容易に同
定できる。所定の反応容器内で固相支持体を維持する必要があることから、得ら
れる化学ライブラリーの大きさは用いる反応容器の数によって制限される。
【０００４】 化学ライブラリーの大きさを極めて大きくする試みにおいて、混合・分割法が
開発された。混合・分割法では、固相支持体を個々の反応容器に入れ、各々の固
相支持体上で第１の構成ブロックを合成する。次に、固相支持体をともに混合し
、反応容器に再分配し、そこで固相支持体上に第２の構成ブロックを合成する。
これらの固相支持体を再び混合、再分配し、そこで固相支持体上にさらなる構成
ブロックを合成してもよい。このプロセスは必要に応じて多数回繰り返すことが
できる。混合・分割法の例は、米国特許第５，５０３，８０５号に概して記載さ
れている。なお、この開示内容の全体は引用することにより本明細書の一部とさ
れる。
【０００５】 ペプチドの固相合成における分割合成の一例として、樹脂支持体のバッチ（典
型的には樹脂小ビーズ）はｎ個の画分に分割し、個別の反応で各アリコートに１
個の単量体アミノ酸を結合させ、次に総ての樹脂粒子をともに十分に混合すれば
よい。このプロトコールを全部でｘ回繰り返すことでeometric分布までの確率集
合が得られる。さらに、hypergdsによって支配されるように、可能性のあるリガ
ンド(ligan)ｎｘ個の異なる分子の大部分を確実に表示するには、比較的多数の
ビーズを用いなければならない。典型的な値は所望のリガンド数の約１０倍のビ
ーズである。
【０００６】 混合・分割化学ライブラリーが作製されれば、化合物を固相支持体から切断し
て、その化合物が所望の結果をもたらすかどうかを調べる試験を行えばよい。も
し所望の結果を示したら、その特定の化合物を同定する必要がある。しかし、固
相支持体は合成プロセス中１回以上混合・分割されたので、固相支持体上に化合
物の同定を試みることが可能である。
【０００７】 その後さらに詳細に記載されているように、標識と化合物とを結合させる提案
もされており、この場合、それらはそれらのコンビナトリアル工程を通じて進行
する。例えば、これらの化合物が樹脂ビーズにつなぎとめられている場合、この
問題に対する先行技術の対策としては、合成の各ブロック結合工程と一致するビ
ーズに化学識別タグを結合させることを含むものであった。各タグの同定された
特性は、次に、特定の合成工程でどの結合ブロックが結合したかを意味する。次
に、ビーズ上のタグのセットを読み取ることで、ビーズ上のリガンドの全体の構
造を同定することができ、結果としてビーズをコード化できる。
【０００８】 化合物のコンビナトリアル・ライブラリーを作製するもう一つの方法は、個別
法と混合・分割法の双方によって利用される技術を含む。このハイブリッド法に
よれば、固相支持体を個別の位置に置き、各々の固相支持体上で、それらをそれ
らの個別の位置内に留めたままで化学物質セットを合成する。リガンドコードは
また、各々の固相支持体にも結合させ、これを用い、それらの個別の位置でそれ
らの固相支持体上に合成された化学物質を同定することもできる。次にこれらの
固相支持体を混合・分割し、そこでさらに別の化学物質が各々の固相支持体上に
合成される。次に、直前の構成ブロックが付加された場合には、固相支持体の位
置を知ることにより、またリガンドコードを読み取って付加された化合物を同定
する（なお、これらの固相支持体はそれらの個別の位置にある）ことによって各
々の固相支持体上の化学化合物を同定してもよい。かかる技術は概してＰＣＴ国
際出願ＰＣＴ／ＵＳ９７／０５７０１およびH. Mario Geysen, et al., Isotope
or Mass Encoding of Combinatorial Libraries, Chem. & Biol. Vol. III, No
.8, pp. 679-688, August 1996に記載されており、これらの開示内容の全体は引
用することにより本明細書の一部とされる。
【０００９】 これまでに記載されているように、固相支持体はともに混合した後に反応容器
に再分配されることから、固相支持体上で合成された場合にはリガンドの成分を
同定する必要がある。このように化学合成工程を同定して、固相支持体上で合成
された最終の化合物を同定することができる。この合成プロセスを記録するため
に種々のコードスキームが提案されている。かかる技術の一つとしてパラレルコ
ード法があり、ここではリガンドの構築とともにタグの連続的構築を行う。これ
らのタグはバイナリータグとして用いられ、各ビーズの反応履歴を記録する。次
にこのコードは、電子捕獲キャピラリー・ガスクロマトグラフィーによって単一
のビーズから直接読み取ることができる。かかるプロセスは概して、Michael H.
J. Ohlmeyer et al., Complex Synthetic Chemcal Libraries Indexed with Mol
ecular Tags, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 90, pp. 10922-10926, Decem
ber 1993に記載されており、この開示内容の全体は引用することにより本明細書
の一部とされる。
【００１０】 もう一つのコード戦略では、高周波メモリータグと呼ばれるマイクロエレクト
ニック・デバイスの使用を提案している。このタグは固相支持体に包埋すること
ができ、独自のバイナリーコードを伴っている。コードを読み取るには、このチ
ップをコンピューター・インターフェース・トランシーバーの近くに置き（これ
によりチップに電源が入る）、その識別タグを読み取り、ＲＦパルスでトランシ
ーバーにコードを送信する。かかる技術は概して、A.W. Czamik, Encooding Sta
tegies and Combinatorial Chemistry, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 94,
pp. 12738-12739, November 1997に記載されており、この開示内容の全体は引
用することにより本明細書の一部とされる。
【００１１】 コンビナトリアル・ライブラリー周辺では、様々な化学者によって課せられる
要求のために複雑さが増している場合が多く、ここではどのリガンドが陽性の結
果を示すか決定するために異なるタイプのアッセイが望まれることが多い。例え
ば、化学者にもよるが、コンビナトリアル・ライブラリーは直接的結合アッセイ
、菌叢アッセイ、溶液アッセイなどに適合することが必要とされる場合がある。
結果として複数のライブラリーを作製する必要があり、ここでは各々、同一の、
しかし異なるプロセスを用いて構築されたリガンドセットを含み、従って各々の
ライブラリーでは異なるタイプのアッセイを用いることができる。化学ライブラ
リーを評価するために異なるタイプのアッセイを使用することは概して、Daniol
os, A. et al., Pigment Cells Res., 3, 38-43 (1990); Jayawickreme, C.K.,
Proc. Natl. Acad. Sci. 91, 1614-1618;およびLam, Kit S., et al., "The 'On
e-Bead-One-Compound' Combinatrial Library Method", Chem. Rev, 1997, 97,
411-448に記載されており、この開示内容の全体は引用することにより本明細書
の一部とされる。
【００１２】 容易に分かるであろうが、同一のリガンドで複数のライブラリーを構築するに
はコストも時間もかかる。従って、各グループが適当なアッセイ形式に適するよ
うに、グループに分離できる単一のライブラリーを構築する方法を提供すること
が望ましい。さらに詳しくは、結合成分の結合様式を同定する方法を提供するこ
とが望ましく、これによりどのプロセスを用いて特定の構築物を試験すればよい
かを決定することができる。一つの態様では、構築物のグループを分離して種々
の態様の構築物を同定するための可能性の数を増すさらなる方法を提供すること
が望ましい。
【００１３】
【発明の概要】
本発明は化学ライブラリーの一例、化学ライブラリーの作製方法、および化学
ライブラリーの評価方法を提供する。一つの具体例では、化学ライブラリーは、
物理的に異なるグループに分けることができる複数の構築物を含んでなる。各グ
ループの構築物は、他の総てのグループの構築物の物理特性とは物理的に異なる
少なくとも一つの共通した物理特性を有する。このように、これらの構築物はそ
れらの共通した物理特性に基づいて異なるグループへ容易に分けることができる
。
【００１４】 利用できる物理特性の例としては、大きさ、密度、幾何学構造、色、磁性、電
荷、屈折率など、ならびに米国特許第５，７０８，１５３号（この開示内容は引
用することにより本明細書の一部とされる）に記載のものが挙げられる。一つの
特定の態様では、物理特性はカテゴリーに分類することができる。このように、
少なくとも一つのグループのカテゴリーが他のグループのものと異なっていれば
よい。一例として、一つのカテゴリーが大きさであって、他の一つのカテゴリー
が密度であってもよい。従って、化学ライブラリーは同じタイプ内の異なる物理
特性および／または異なるタイプの物理特性を有する構築物を持ち得る。このよ
うに、異なる物理特性の可能性の数を著しく高めることができる。
【００１５】 もう一つの特定の態様では、各構築物は複数の成分が結合している固相支持体
を含んでなる。かかる成分としては、例えば、リガンド成分および少なくとも一
つの結合成分が挙げられる。いくつかの場合では、構築物はまた１以上のリガン
ドコード成分を含み得る。好ましくは各グループの構築物は本質的に同じ様式で
構築された結合成分を有する。このように（すなわち、結合成分の構築様式を知
ることによって）、各グループの共通した物理特性は、そのグループを試験し得
るプロセスを表し、リガンド成分を評価するのに用いるべき特定のタイプのアッ
セイを決定することができる。従って、各グループの結合成分の構築様式は各グ
ループに独自のものであることが好ましい。一度構築物が分離および試験される
と、陽性とみなされた個々の構築物を（適当であれば）解読してリガンドを決定
することができる。
【００１６】 一つの特定の態様では、リガンド成分は３つの異なる構成ブロックからなる。
さらに、各リガンドコード成分は各固相支持体上の２つの構成ブロックを決定す
るために読み取り可能である。このように、リガンドコードを用い、固相支持体
を個別の位置に置いたまま、合成された第１の２つの構成ブロックを決定するこ
とができる。次に、これらの固相支持体を混合・分割し、そこで第３の構成ブロ
ックを固相支持体上に合成してもよい。第３の構成ブロックはそれ自体公知であ
る。従って、その化学組成物を作製するのに用いた構成ブロックは、リガンドコ
ード成分を評価することによって容易に決定でき、一方、リガンド成分の結合様
式はその構築物の物理特性に基づいて決定することがきでる。
【００１７】 本発明はさらに、化学ライブラリーの製造方法の一例を提供する。本方法は、
複数の固相支持体グループを用いるが、ここで、各グループは、他のグループの
固相支持体の物理特性とは異なる少なくとも一つの共通した物理特性を有する複
数の固相支持体を含む。本方法は少なくとも一つの結合成分を各々の固相支持体
に結合させることで進行する。結合成分の結合様式は他のグループと比べて各グ
ループに独自のものである。さらに、各固相支持体上にリガンドを、各グループ
の固相支持体が同一のリガンドを受容するように合成する。このように、結合成
分の結合様式が容易に同定できる化学ライブラリーが作製される。結合成分の結
合様式を同定することは、リガンドを評価するためにグループを試験し得るプロ
セスが、固相支持体が属するグループの共通した物理特性を知ることによって容
易に決定できるという点で有利である。所望により、１以上のリガンドコード成
分を結合させてもよい。その結果、典型的には試験化合物が陽性の結果を示した
後にリガンド成分を解読することによって特定のリガンドを同定することができ
る。
【００１８】 試験可能なプロセスが確認できる物理特性としては、大きさ、幾何学構造、密
度、色、磁性、電荷、および屈折率などが挙げられる。これまでに記載されたよ
うに、物理特性はカテゴリーに分類できるが、物理特性は所定のカテゴリー内ま
たはあるカテゴリーにわたって異なっていてもよい。一つの特定の態様では、グ
ループを試験し得るプロセスとしては、直接結合アッセイ、菌叢アッセイ、およ
び溶液アッセイなどが挙げられる。
【００１９】 一つの特定の工程では、合成工程前に複数の固相支持体を物理的に個別の位置
に置く。各々の位置は各々のグループに由来する少なくとも一つの固相支持体で
提供される。この配置を用いて、固相支持体が個別の位置にある状態で、１以上
の構成ブロックを各固相支持体上で合成することができる。この配置では、リガ
ンドコード成分は構成ブロックを表すことが好ましい。構成ブロックを合成した
後、好ましくはこれらの固相支持体を混合して複数の容器に割り当て、そこで各
々の固相支持体上でさらなる構成ブロックを合成する。この方法では、リガンド
は、リガンドコードを用いて最初の構成ブロックを決定することで同定すること
ができる。さらに、各グループを試験し得るプロセスは、各々のグループの共通
した物理特性を決定することによって容易に決定することができる。このように
、固相支持体は、各グループが異なるアッセイを用いて試験されるグループへと
分けることができる。陽性の結果が得られれば、リガンドはリガンドコードを読
み取ることによって決定できる。
【００２０】 本発明はさらに、化学ライブラリーを評価する方法の一例を提供する。この方
法によれば、少なくとも一つの共通した物理特性によって分類される複数の構築
物が提供される。これらの構築物はそれらのタイプに基づいてグループに分離さ
れている。分離後、各々のグループを評価することができ、各グループは評価プ
ロセスに役立つ情報を含んでいる。例えば、各グループはリガンドを評価するた
めに異なるアッセイの実施を必要としてもよい。さらに詳しくは、あるグループ
の構築物は、本質的に同じ様式で構築された結合成分を有してもよく、これによ
り各グループの共通した物理特性はそのグループを試験し得るプロセスを表す。
【００２１】 一つの特定の態様では、物理特性は密度である。この方法では、これらの構築
物は、異なる密度を有する液体中に構築物を入れ、次いで、各液体の上部まで上
がってきた構築物を取り出すことによって分けることができる。もう一つの例と
しては、少なくとも一つの物理特性が大きさであってもよい。この構成では、構
築物を篩にかけ、大きな構築物が他の構築物の上へ来るように振盪してもよい。
次に、その大きな構築物を、好ましくは大きさに基づいて識別できるピッキング
・デバイスを用いて集合体から取り出せばよい。
【００２２】 もう一つの具体例では、本発明は、少なくとも２つの異なる化学ライブラリー
を含んでなる化学ライブラリー系の一例を提供する。各化学ライブラリーは少な
くとも２つの構成ブロックが結合している複数の固相支持体を含んでなる。各ラ
イブラリーの固相支持体は、各固相支持体が属するライブラリーの同定を可能と
する、ライブラリーに共通の独自の物理特性を有する。この方法では、これらの
ライブラリーを組み合わせて試験を助けてもよい。所望であれば、特定の固相支
持体が由来するライブラリーは、その物理特性を評価することにより容易に決定
することができる。固相支持体の物理特性は、好ましくは大きさ、幾何学構造、
密度、色、磁性、電荷、および屈折率からなる群から選択される。
【００２３】 本発明はさらに、２つ以上の異なる化学ライブラリーを評価する方法の一例を
提供する。本方法によれば、少なくとも２つの異なる化学ライブラリーが提供さ
れ、各ライブラリーは少なくとも２つの構成ブロックが結合している複数の固相
支持体を含んでなる。さらに、各ライブラリーの固相支持体はそのライブラリー
に共通した独自の物理特性を有する。この２つのライブラリーを合わせて複合ラ
イブラリーを形成し、この複合ライブラリーの陽性結果を調べる。陽性の結果が
認められれば、固相支持体の物理特性に基づいて固相支持体が属するライブラリ
ーが同定される。
【００２４】
【具体例の詳細な説明】
本明細書において「構築物」とは、いくつかのタイプの固相支持体、１以上の
結合成分、１以上のリガンド、および所望により１以上のリガンドコード成分を
いずれかの組合せで含んでなる共有結合体をいう。
【００２５】 「リガンドコード成分」とは、固相支持体と結合でき、かつ、リガンド（これ
もまたその固相支持体に結合している）を構築するのに用いられた少なくとも１
種の化学物質に関する情報を含む成分をいう。
【００２６】 「リガンド」とは、目的とする化学反応生成物をいう。最終目的が構築物の他
の部分からのリガンドの識別および／または切断である場合には、リガンドはよ
り大きな構築物の一部であってもよい。
【００２７】 「結合成分」とは、一つの構築物の２つの部分をともに結合するのに好適な共
有結合または分子部分をいう。
【００２８】 「固相支持体」とは、コンビナトリアル化学合成が実施可能な１以上の材料を
いい、これにはビーズ、固相面、固相基質、粒子、ペレット、ディスク、キャピ
ラリー、中空繊維、ニードル、充実繊維、セルロースビーズ、多孔質ガラスビー
ズ、シリカゲル、所望によりジビニルベンゼンで架橋したポリスチレンビーズ、
グラフト共重合ビーズ、ポリアクリルアミドビーズ、ラテックスビーズ、ジメチ
ルアクリルアミドビーズ、所望により架橋したＮ，Ｎ’−ビス−アクリロイルエ
チレンジアミン、疎水性ポリマーであるフレレンで被覆した支持体および低分子
量非架橋ポリスチレンなどの可溶性支持体が含まれる。
【００２９】 本発明は、異なるグループに分離できる異なる物理特性を有する構築物の一例
を提供する。グループの分離を可能とする物理特性は所定のグループ内の構築物
の特定の特徴または態様の同定を助ける。例えば、共通した物理特性を用いて、
リガンドをスクリーニングした際にグループを試験し得るプロセスを同定するこ
とができる。他の例としては、グループの共通した物理特性を用いて、合成プロ
セスで用いられた特定の構成ブロックを同定することができる。さらに他の例と
しては、共通した物理特性を用いて、２つ以上のライブラリーを組み合わせた後
、構築物が属する特定のライブラリーを同定することができる。
【００３０】 本発明の構築物は、構築物を少なくとも一つの共通した物理特性を有するグル
ープに分けることができる広範な物理特性を持つよう構築できる。例えば、使用
できる物理特性としては、大きさ、密度、幾何学構造、色、磁性、電荷、屈折率
などが挙げられる。便宜には、物理特性はタイプに分類できる。例えば、一つの
タイプは大きさであってもよく、もう一つのタイプは密度であってもよい。本発
明は各タイプ内または異なるタイプにわたる違いを用いることができる。例えば
構築物は、それらの大きさに基づいて異なるグループに分離できるように種々の
大きさを持つように構築することができる。他の例としては、構築物のいくつか
は異なる大きさを持ち、他の構築物は異なる幾何学構造を持つ。従って、所定の
タイプおよび／または種々のタイプ内の違いに基づいて種々の物理特性の組合せ
を提供することができる。
【００３１】 本発明とともに用いることのできる異なる物理特性の例は図１Ａ〜１Ｃに示さ
れている。図１Ａでは、固相支持体は４つのグループに分類され、各グループは
異なる大きさを持つ。次に種々の技術を用いて構築物を異なるグループに分ける
ことができる。例えば、異なる大きさの篩を用いて異なる大きさの構築物を篩い
分けしてもよい。あるいは、大きな構築物が上へ来るように構築物を振盪しても
よい。１９９９年１月２９日出願の米国特許出願第０９／２４０，７５８号（こ
の開示内容の全体は引用することにより本明細書の一部とされる）に記載される
ものなどのビーズピッキング装置を用いて最も大きな構築物を取り出してもよい
。次にこれらの構築物は再び振盪して、各々のグループのためにこのプロセスを
繰り返してもよい。その他の可能性のある分離技術としては、マグネット、蛍光
活性細胞分別、および当技術分野で公知のその他の分離技術が挙げられる。
【００３２】 構築物を分けるもう一つのスキームが図１Ｂに示されている。このスキームに
よれば、各グループの構築物は凡例Ｐ１〜Ｐ４で示されるように異なる密度を持
つ固相支持体を有する。構築物をグループに分けるには、構築物を所定の密度を
有する溶液中に入れると、最も低い密度を有するグループが溶液の上部まで上が
って来る。次にこれらの構築物を溶液から取り出せばよい。その後、次に大きな
密度を持つグループが溶液の上部に来るまで溶液の密度を高める。以降、このプ
ロセスをグループが分離されるまで繰り返す。
【００３３】 図１Ｃは構築物を異なるグループに分けるもう一つの例を示している。図１Ｃ
では、構築物は異なるタイプに分類される。例えば、グループ１および２は密度
によって分類され、グループ３は形状によって分類され、グループ４は大きさに
よって分類される。さらに、グループ１および２の構築物は同一タイプ内で異な
っている。さらに詳しくはグループ１はグループ２とは異なる密度を有する。次
に種々の技術を用いて構築物をそれらの個々のグループに分けることができる。
例えば、光学的検出を用いて大きさと形状の違いを決定してもよい。密度の違い
は、上述のように、異なる密度の溶液を用いて検出できる。また、上述のように
振盪法を用いてもよい。
【００３４】 固相支持体をグループに分類することの一つの利点は、各グループが異なるア
ッセイを用いて試験できることにある。このように、種々のアッセイとともに使
用できる一つのライブラリーを作製できるので、複数のライブラリーを構築する
必要はない。これは構築物の結合成分が固相支持体上で構築される様式を表す各
グループの物理特性を割り当てることによって最良に達成される。この原理を示
すために、典型的な構築物１０が図２Ａに示されている。構築物１０は固相支持
体１２を含み、これに結合成分１４、リガンドコード成分１６、およびリガンド
成分１８が結合している。結合成分１４を一つだけ示しているが、これ以外の数
および配置の結合成分も提供できることは明らかであろう。例えば、結合成分は
リガンドコード成分１６とリガンド成分１８の間に提供してもよい。かかる構築
物はＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９７／０５７０１に記載されており、この開示
内容の全体は引用することにより本明細書の一部とされる。構築物１１のもう一
つの例は図２Ｂに示されており、固相支持体１２’と１対の結合成分１３を含み
、この結合成分を用いてリガンドコード成分１５およびリガンド１７に結合して
いる。かかる構築物は例えば米国特許第５，７７０，３５８号に記載されており
、この開示内容の全体は引用することにより本明細書の一部とされる。さらに本
発明とともに使用できるその他のタイプの構築物も存在すると考えられる。考察
を便宜にするため、以下、構築物１０と表記する。
【００３５】 構築物１０の構築様式、特に結合成分の数、タイプおよび配置にもよるが、合
成の後にリガンド成分１８をスクリーニングするには種々のアッセイが必要とさ
れる。例えば直接結合アッセイ、菌叢アッセイ、溶液アッセイなどはいずれも、
上記で引用することにより本明細書の一部とされたDaniolos, A. et al. Pigmen
t Cells Res., 3, 38-43 (1990); Jayawickreme, C.K., Proc. Natl. Acad. Sci
. 91, 1614-1618;およびLam, Kit S., et al., "The 'One-Bead-One-Compound'
Combinatorial Library Methods", Chem. Rev, 1997, 97, 411-448に概して記載
されているような異なるタイプおよび／または配置の結合成分を使用するもので
ある。菌叢アッセイでは、典型的にはアガロース溶液中の合成ビーズをメラニン
保有細胞などの細胞を含むプレートに注ぐ。アガロースを固化した後、プレート
を紫外線に曝してスキャンする。次に、立体顕微鏡を用いて応答領域上の個々の
ビーズを同定し、これを取り出す。直接結合アッセイでは、結合した標的を直接
的視覚化（例えば、着色標的）によるか、または標的に共有結合させた酵素、放
射性核種、蛍光プローブまたは色素などのリポーター群を用いて間接的に検出す
る。溶液アッセイでは、リガンドを固相支持体から液相へ切断し、ここで生物学
的アッセイを実施することができる。かかるアッセイとしては、例えば、放射性
標識されたリガンドを用いる競合受容体結合アッセイ、種々の酵素アッセイ、細
胞に基づくシグナル変換アッセイ、抗菌アッセイ、抗ウイルスアッセイおよび抗
癌アッセイが挙げられる。
【００３６】 典型的には、結合成分およびリガンドコード成分は合成プロセスの前に固相支
持体１２に結合させる。このように、固相支持体１２は結合成分の結合様式を同
定するのに使用できる独自の物理特性を伴って提供される。一度固相支持体が適
当なリガンドコード成分と結合成分とともに提供されると、合成プロセスが進行
して固相支持体へリガンド成分１８が合成される。以下にさらに詳細に記載する
が、各グループが独立に評価できるように各々のグループの固相支持体へ同一セ
ットのリガンドを合成することが好ましい。
【００３７】 ここで図３を参照すれば、構築物の処理方法の一例が示されている。工程２０
で示されるように、各々同一セットのリガンドを有する複数のタイプの構築物が
まさに記載のものと同様にして作製される。工程２２では、構築物はタイプに基
づいて、すなわちそのグループに独自の共通した物理特性に基づいてグループに
物理的に分離される。一度構築物を物理的に分離すれば、各々のグループに対し
てアッセイを選択する。アッセイのタイプは工程２４で示されるようなグループ
に共通した物理特性に基づいて決定することができる。工程２６では、選択され
たアッセイを各グループの構築物について実施してリガンドをスクリーニングす
る。所望により工程２７に示されるように、陽性の結果を示す構築物を解読して
リガンドを同定する。
【００３８】 ここで図４を参照すれば、異なる物理特性によって定義される構築物のグルー
プを有する化学ライブラリーを構築する方法の一例が示されている。しかしなが
ら、上述のように、本発明の分離技術は広範な構築物とともに使用できると考え
られる。図４のプロセスはある部分、上記で引用することにより本明細書の一部
とされたＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９７／０５７０１、および上記で引用する
ことにより本明細書の一部とされたH. Mario Geysen, et al., Isotope or Mass
Encoding of Combinatorial Libraries, Chem. & Biol. III, No. 8, pp.679-6
88, August 196に記載されている。図４に示されているプロセスは複数のウェル
３０を有するプレート２８を使用する。示されているようにウェル３０は１０列
１０段に並べて計１００ウェルとする。図４に示されているように複数の固相支
持体３２は各々のウェル内に置く。各々の固相支持体３２は好ましくはすでに１
以上の結合成分および１以上のリガンドコード成分を含む。結合成分の結合様式
は固相支持体の物理特性によって同定される。図４Ａに示されているように、ウ
ェル３０は参照番号Ｐ１〜Ｐ４で示される４種の異なる密度を有する固相支持体
３２を含む。もう一つのグループの固相支持体は他の固相支持体よりも著しく大
きな大きさを有する。
【００３９】 固相支持体３２の大きさは具体的用途によって異なり、約１μｍ〜約５００μ
ｌｍの範囲の大きさであり得る。各ウェル３０は好ましくは各々のグループに完
全なリガンドセットが確実にできるのに十分な各グループ由来の固相支持体を含
む。
【００４０】 図４に戻って、ウェル３０の各列は参照番号Ａ１〜Ａ１０で示され、１０列の
各々は参照番号Ｂ１〜Ｂ１０で示される。これらの参照番号は各々のウェルに導
入される特定の化学物質を模式的に示すために与えられるものである。例えば、
第１のウェルにおいて、各々の固相支持体は第１の２つの構成ブロックとしてＡ １ とＢ１を受容する。実施上、各々のウェルにどの化学物質が供給されるかを示
す表を保持するのが好ましい。
【００４１】 第１の２つの構成ブロックが固相支持体上に合成された後、それらの固相支持
体をプール３４に移行して、そこでそれらを十分に混合する。混合後、プール３
４内の固相支持体を通常１０個の反応容器３６に等分する。各々の反応容器３６
を参照番号Ｃ１〜Ｃ１０で模式的に示す。これらの参照番号は関連の反応容器３
６に加えられる第３の構成ブロックを示す。図４Ｂに示されているように、反応
容器３６の数はウエル３０の数の１０分の１であるので、各反応容器は約１０倍
の数の固相支持体３２を受容する。１０×１０の出発マトリックス＋１×１０の
最終マトリックスで示されるが、他の種々の大きさのマトリックスが使用できる
ことは明らかであろう。例えば、最終マトリックスも１０×１０のマトリックス
であってよい。
【００４２】 第３の構成ブロックを各々の固相支持体上に合成した後、固相支持体をスクリ
ーニングして陽性結果を決定することができる。実施されるスクリーニングのタ
イプはその構築物が属するグループによって異なる。従って、各々の反応容器３
６内で固相支持体をスクリーニングする前に、各グループの共通した物理特性に
基づいて固相支持体をグループに物理的に分ける。固相支持体３２を個々のグル
ープに分ける場合、それらの反応容器３６に対する固相支持体３２のつながりが
維持されているので、最後の構成ブロックは依然として同定可能である。
【００４３】 固相支持体３２をそれらのカテゴリーに分ける方法の一例は、まず反応容器３
６を振盪し、次にビーズ・ピッカーを用いて他の構築物の上に来るより大きな固
相支持体を取り出す。次に各々の反応容器３６に溶液を導入して、最小密度の構
築物を液体の上部に上がってくるようにする。これらは上層から取り除くことが
でき、溶液の密度を高めて次の構築物が上部に上がって来るようにする。このプ
ロセスを総ての構築物がグループに分離されるまで繰り返す。
【００４４】 次に各々のグループを特定のグループに好適なアッセイを用いてスクリーニン
グしてもよい。陽性の結果が認めれれば、固相支持体上のリガンドコード成分を
用いて第１の２つの構成ブロックを同定すればよく、第３の構成ブロックはそれ
が取り出される反応容器３６に基づいて決定される。このように、リガンドは当
技術分野で公知の技術を用いて容易に同定され得る。
【００４５】 本発明のもう一つの適用は、２つ以上の異なるライブラリーを組み合わせてプ
ロセスにおける次の工程をより有効にすることができ、同時に所定の構築物が由
来するライブラリーを同定することができることである。例えば、２つ以上のラ
イブラリーはスクリーニング前に組み合わせて図５に示されているようにスクリ
ーニングプロセスをより有効にすることができる。
【００４６】 このプロセスは２つ以上の異なるライブラリーを準備することで始まる。なお
、便宜に表示するためにライブラリーＡおよびＮを示す。一般にライブラリーが
異なれば方法は異なる。例えば、これらのライブラリーは、一方のライブラリー
の構成ブロックおよび／または化学物質が他方のライブラリーとは異なるという
点で異なり得る。他の例としては、ライブラリーはそれらが異なる時点で作製さ
れたという点で異なる。さらに他の例としては、リガンドコード表示はライブラ
リー間で異なる。さらに他の例としては、ライブラリーはライブラリー内の共通
したリガンドセットを除いて異なるものであってもよい。
【００４７】 工程５０に示されているように、総てのライブラリーを組み合わせて混合する
。工程５２に示されているように、次に全ライブラリーを陽性結果に関してスク
リーニングする。１以上の陽性結果が認められる場合、その陽性を示した構築物
の物理特性を評価して、工程５４に示されているように構築物が由来するライブ
ラリーを決定する。このように、複数のライブラリーである最初のスクリーニン
グを実施して大量の構築物をスクリーニングするのに要される時間と労力を軽減
する。
【００４８】 以上、理解を明確にする目的で本発明は詳細に説明されている。しかし、本発
明の範囲内である種の変更や改変が実施できると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】 本発明の大きさが異なる４つのグループの構築物の模式図である。
【図１Ｂ】 本発明の密度が異なる４つのグループの構築物を示す。
【図１Ｃ】 本発明の、４つのグループのうちの少なくともいくつかで密度、形状、および
大きさが異なる４つのグループの構築物を示す。
【図２Ａ】 本発明の構築物の一例の模式図である。
【図２Ｂ】 本発明の他の構築物の模式図である。
【図３】 本発明の化学ライブラリー評価法の一例の模式図である。
【図４】 本発明の化学ライブラリー製造法のプロセスの模式図である。
【図４Ａ】 図４の個々のウェルの拡大図である（ラインＡ）。
【図４Ｂ】 図４の反応容器の拡大図である（ラインＢ）。
【図５】 本発明の２つ以上の異なるライブラリーの組合せとその後の評価を示す模式図
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 エイチ．マリオ、ギーセン アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ピー．オ ー．ボックス、13398、ファイブ、ムーア、 ドライブ、グラクソスミスクライン内 Ｆターム(参考） 2G045 AA40 FA11 FA34 FA36 GC06 GC08 GC09 GC12 4B063 QA01 QA18 QQ20 QR74 QS15 QX01 QX02 4G075 AA22 AA39 BA05 BA10 CA12 CA42 CA80 DA01 4H006 AA02 AC90 AD10

Claims (42)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 物理的に異なるグループに分けることができる複数の構築物を含む化学ライブ
    ラリーであって、ここで各グループ内の構築物は他の総てのグループの構築物の
    物理特性とは物理的に異なる少なくとも一つの共通した物理特性を有し、この各
    グループの共通した物理特性が、そのグループを試験し得るプロセスを表す、化
    学ライブラリー。
  2. 【請求項２】 構築物の物理特性が、大きさ、密度、幾何学構造、色、磁性、電荷、および屈
    折率からなる群から選択される、請求項１に記載のライブラリー。
  3. 【請求項３】 物理特性がカテゴリーに分類し得るものであり、少なくとも一つのグループの
    カテゴリーが他のグループのものとは異なる、請求項１に記載のライブラリー。
  4. 【請求項４】 一つのカテゴリーが大きさであって、他の一つのカテゴリーが密度である、請
    求項３に記載のライブラリー。
  5. 【請求項５】 各構築物が、リガンド成分、少なくとも一つの結合成分、および少なくとも一
    つのリガンドコード成分を含む複数の成分が結合している固相支持体を含んでな
    る、請求項１に記載のライブラリー。
  6. 【請求項６】 各グループの構築物が、本質的に同じ様式で構築された結合成分を有する、請
    求項５に記載のライブラリー。
  7. 【請求項７】 各グループの結合成分の構築様式が各グループに独自のものである、請求項６
    に記載のライブラリー。
  8. 【請求項８】 リガンド成分が少なくとも２つの構成ブロックからなり、各固相支持体上の１
    以上の構成ブロックを決定するために各リガンドコード成分が読み取り可能であ
    る、請求項５に記載のライブラリー。
  9. 【請求項９】 複数の固相支持体； 各固相支持体へ合成された少なくとも２つの構成ブロックを含んでなる化学化
    合物 を含んでなる固相支持体系であって、 該固相支持体が物理的に異なるグループに分けることができ、各グループの固
    相支持体が他の総てのグループの固相支持体の物理特性とは物理的に異なる少な
    くとも一つの共通した物理特性を有し、この各グループの共通した物理特性が、
    そのグループを試験し得るプロセスを表す、系。
  10. 【請求項１０】 固相支持体の物理特性が、大きさ、幾何学構造、密度、色、磁性、電荷、およ
    び屈折率からなる群から選択される、請求項９に記載の系。
  11. 【請求項１１】 物理特性がカテゴリーに分類し得るものであり、一つのグループのカテゴリー
    が他のグループのカテゴリーとは異なるものである、請求項９に記載の系。
  12. 【請求項１２】 一つのカテゴリーが大きさであって、もう一つのカテゴリーが密度である、請
    求項１１に記載の系。
  13. 【請求項１３】 各固相支持体に結合した少なくとも一つのリガンドコードをさらに含んでなり
    、少なくとも一つの構成ブロックを同定するためにそれが読み取り可能である、
    請求項９に記載の系。
  14. 【請求項１４】 各化学化合物が第１、第２および第３の構成ブロックを含んでなり、第１およ
    び第２の構成ブロックを同定するために各リガンドコードが読み取り可能である
    、請求項１３に記載の系。
  15. 【請求項１５】 固相支持体にリガンドコードを結合させるために少なくとも一つのリンカーを
    さらに含んでなる、請求項１３に記載の系。
  16. 【請求項１６】 各グループの固相支持体が、本質的に同じ様式で構築されたリンカーを有する
    、請求項１５に記載の系。
  17. 【請求項１７】 各グループのリンカーの構築様式が各グループに独自のものである、請求項１
    ６に記載の系。
  18. 【請求項１８】 化学ライブラリーの作製方法であって、 複数の固相支持体グループを準備し、ここで、各グループは、他のグループの
    固相支持体の物理特性とは異なる少なくとも一つの共通した物理特性を有する複
    数の固相支持体を含み； 少なくとも一つの結合成分を固相支持体の各々に結合させ、その結合成分の結
    合様式が他のグループと比べて各グループに独自なものであり；さらに 各固相支持体上にリガンドを、各グループの固相支持体が同一のリガンドセッ
    トを受容するように合成すること を含んでなる、方法。
  19. 【請求項１９】 各グループの共通した物理特性が、そのグループを試験し得るプロセスを表す
    、請求項１８に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 グループを試験し得るプロセスが、直接結合アッセイ、菌叢アッセイ、および
    溶液アッセイからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 大きさ、幾何学構造、密度、色、磁性、電荷、および屈折率からなる群から物
    理特性を選択することをさらに含んでなる、請求項１８に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 物理特性がカテゴリーに分類し得るものであり、一つのグループのカテゴリー
    が他のグループのカテゴリーとは異なるものである、請求項１８に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 一つのカテゴリーが大きさで、もう一つのカテゴリーが密度である、請求項２
    ２に記載の系。
  24. 【請求項２４】 合成工程の前に、複数の固相支持体を、各位置が各々のグループに由来する少
    なくとも一つの固相支持体を含むように、物理的に異なる位置へ配置することを
    さらに含んでなる、請求項１８に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 合成工程が各固相支持体上に２つの構成ブロックを合成する（ただし、これら
    の固相支持体は異なる位置にある）ことを含んでなり、少なくとも一つのリガン
    ドコード成分を固相支持体に結合させることをさらに含んでなり、このリガンド
    コード成分が２つの構成ブロックを表す、請求項２４に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 ２つの構成ブロックを合成した後に固相支持体を組み合わせ、固相支持体を混
    合し、さらに固相支持体を複数の容器に割り当てることをさらに含んでなる、請
    求項２５に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 第３の構成ブロックを容器内にて各々の固相支持体上に合成することをさらに
    含んでなる、請求項２６に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 化学ライブラリーの評価方法であって、 少なくとも一つの共通した物理特性によって分類される複数の構築物を準備し
    ； 構築物をそれらのタイプに基づいて各グループに分離し；さらに 各グループの構築物に対して異なるアッセイを実施すること を含んでなる、方法。
  29. 【請求項２９】 物理特性が密度であり、分離工程が、異なる密度を有する液体中に構築物を入
    れ、次いで、各液体の上部まで上がってきた構築物を取り出すことを含んでなる
    、請求項２８に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 少なくとも一つの物理特性が大きさであり、より大きな構築物が他の構築物の
    上へ来るように構築物を振盪することをさらに含んでなる、請求項２８に記載の
    方法。
  31. 【請求項３１】 各構築物が、結合成分、リガンドコード成分およびリガンド成分を含む複数の
    成分を含んでなる、請求項２８に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 各グループの構築物が、各グループの共通した物理特性がそのグループを試験
    し得るプロセスを表すように、本質的に同じ様式で構築された結合成分を有する
    、請求項３１に記載のライブラリー。
  33. 【請求項３３】 各グループの結合成分の構築様式が各グループに独自のものである、請求項３
    ２に記載のライブラリー。
  34. 【請求項３４】 各グループの構築物が本質的に同じリガンド成分を含む、請求項２８に記載の
    方法。
  35. 【請求項３５】 アッセイが、直接結合アッセイ、菌叢アッセイ、および溶液アッセイからなる
    群から選択される、請求項２８に記載の方法。
  36. 【請求項３６】 化学ライブラリーの処理方法であって、 少なくとも一つの共通した物理特性によって分類される複数の構築物を準備し
    、ここで各タイプは同じリガンドセットを含み； 構築物をそれらのタイプに基づいて各グループに分離し；さらに 各グループの構築物に対して異なるアッセイを実施すること を含んでなる、方法。
  37. 【請求項３７】 物理特性が密度であり、分離工程が、異なる密度を有する液体中に構築物を入
    れ、次いで、各液体の上部まで上がってきた構築物を取り出すことを含んでなる
    、請求項３６に記載の方法。
  38. 【請求項３８】 少なくとも一つの物理特性が大きさであり、より大きな構築物が他の構築物の
    上へ来るように構築物を振盪することをさらに含んでなる、請求項３６に記載の
    方法。
  39. 【請求項３９】 少なくとも２つの化学ライブラリーを含んでなる化学ライブラリー系であって
    、 各化学ライブラリーは、その上へ少なくとも２つの構成ブロックが結合される
    複数の固相支持体を含んでなり、 各ライブラリーの固相支持体がそのライブラリーに共通した独自の物理特性を
    有し、これによって各固相支持体が属するライブラリーを同定することができる
    、系。
  40. 【請求項４０】 固相支持体の物理特性が、大きさ、幾何学構造、密度、色、磁性、電荷、およ
    び屈折率からなる群から選択される、請求項３９に記載の系。
  41. 【請求項４１】 ２つ以上の異なる化学ライブラリーの評価方法であって、 少なくとも２つの異なる化学ライブラリーを準備し、ここで各ライブラリーは
    その上に少なくとも２つの構成ブロックが結合している複数の固相支持体を含ん
    でなり、各ライブラリーの固相支持体はそのライブラリーに共通した独自の物理
    特性を有し； この２つのライブラリーを合わせて複合ライブラリーを形成し； この複合ライブラリーの陽性の結果を調べ；さらに 物理特性に基づいて、各陽性結果がどのライブラリーに属するかを調べる ことを含んでなる、方法。
  42. 【請求項４２】 固相支持体の物理特性が、大きさ、幾何学構造、密度、色、磁性、電荷、およ
    び屈折率からなる群から選択される、請求項４１に記載の系。
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