JP2003513038A - ホスホジエステラーゼ４阻害剤の投与法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、阻害剤の吸収速度または血漿濃度の上昇速度を減少させることにより、一度に投与することができ、患者により許容されるＰＤＥ４阻害剤の用量を増大させる方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、全身的暴露量（例えば、曲線の下の面積）を増大させつつ、副作用
を避ける方法で、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）イソ酵素を阻害する薬剤
での改良された患者の治療法に関する。この方法は、血漿中の薬剤の増大速度に
おける減少および／薬剤吸収の開始の遅延を含む。結果は、薬剤の所定用量で、
即時放出型処方からの血漿濃度で起こる副作用を、発生率または重度において防
止または実質的に軽減することができるか、またはすべてではなくても１または
それ以上のこれに伴う場合のある副作用を回避しながら、薬剤の用量を実質的に
増加させることができる。

【０００２】 （背景技術） 環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、偏在する細胞内の第二
のメッセンジャー、アデノシン３’，５’−モノホスフェート（ｃＡＭＰ）およ
びグアノシン３’，５’−モノホスフェート（ｃＧＭＰ）を加水分解して対応す
る不活性な５’−モノホスフェート代謝物にする酵素のファミリーを代表するも
のである。少なくとも１０の異なるＰＤＥイソ酵素のクラスが存在すると考えら
れ、それぞれは独自の物理的および動力学的特徴を有し、それぞれは異なる遺伝
子ファミリーの産物を代表する。これらはアラビア数字１〜１０を用いて区別さ
れる。

【０００３】 本発明において目的とする酵素は、その様々な形態すべておよびすべての細胞
におけるその分布の完全な領域におけるＰＤＥ４イソ酵素である。これは、ｃＧ
ＭＰに対する活性がほとんどない（Ｋｍ＞１００μＭ）、低Ｋｍ（ｃＡＭＰ Ｋ
ｍ＝１−５μＭ）ｃＡＭＰ−選択的酵素である。 炎症の治療において、また気管支拡張薬として使用されるテオフィリン（ｔｈ
ｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）およびペントキシフィリン（ｐｅｎｔｏｘｙｆｙｌｌｉ
ｎ）などの最近のＰＤＥ阻害剤は、あらゆる組織において無差別にＰＤＥイソ酵
素を阻害する。これらの化合物は、あらゆる組織においてすべてのＰＤＥイソ酵
素クラスを非選択的に阻害するようであるので、副作用を示す。標的とされる疾
患はかかる化合物により有効に治療されるが、望ましくない二次的効果が生じ、
これを回避するかまたは最小限に抑えることができれば、この方法のある疾患を
治療する全体的な治療効果は増大する。

【０００４】 ＰＤＥ阻害剤の副作用特性を改善する新規方法は、１つのＰＤＥイソ酵素、す
なわち、目的とする細胞の組織において優勢であるＰＤＥイソ酵素のみを抑制す
る化合物の新規生成法をデザインすることである。免疫および炎症細胞において
優勢なｃＡＭＰ ＰＤＥイソ酵素は、ＰＤＥ４である。これは、気管平滑筋にお
けるｃＡＭＰ量の主なレギュレーターでもある。したがって、ＰＤＥ４の選択的
抑制により、免疫および炎症細胞、ならびに気管平滑筋におけるｃＡＭＰ量が増
大する。これは、抗炎症効果ならびに気管支拡張に至る。これらの治療効果のい
ずれかまたは両方は、喘息およびＣＯＰＤを包含するがこれに限定されないさま
ざまな疾患の治療において有用である。ＰＤＥ４阻害剤、特にＰＤＥ４−特異性
阻害剤は、炎症の分野における他の疾患（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎
症性腸疾患、慢性関節リウマチ）の治療においても有用であり、腫瘍壊死因子お
よび認識障害（例えば、多発性梗塞性痴呆、認識不全、または発作）に関連して
影響をおよぼす。

【０００５】 理論的には、イソ酵素選択性ＰＤＥ阻害剤は非選択的阻害剤よりも改善されて
いなければならないが、現在までに試験された選択性阻害剤は、不適当または標
的とされていない組織において目的とするイソ酵素の阻害が拡大しているために
、またはこれらが他のＰＤＥイソ酵素と交差反応性を有するために、副作用がな
いわけではない。例えば、抗鬱薬として開発された選択性ＰＤＥ４阻害剤ロリプ
ラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）に関する臨床的研究において、これは向精神作用を有
し、胃腸管への影響、例えば胸焼け、吐き気および嘔吐を起こすことがわかる。
多発性梗塞性痴呆の治療を目的とするもう一つ別のＰＤＥ４阻害剤であるデンブ
フィリン（ｄｅｎｂｕｆｙｌｌｉｎｅ）の副作用も、胸焼け、吐き気および嘔吐
を包含することが指摘されている。これらの副作用は、中枢神経系および胃腸管
系の特定の領域におけるＰＤＥ４阻害の結果として起こると考えられる。

【０００６】 今日まで、あらゆる可能な投与量で望ましくない副作用が完全にない化合物を
同定することはできていないが、少なくとも１つの化合物、すなわち、シス−４
−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シク
ロヘキサン−１−カルボン酸が従来のＰＤＥ４阻害剤よりも許容されるようであ
ることが明らかになった。アリフロ（Ａｒｉｆｌｏ）がこの化合物の登録商標で
ある。このアリフロは改善された治癒比を有し、ある用量でＣＯＰＤにおいて有
効な治療効果を達成するために経口投与することができるが、即時放出型経口錠
剤を用いて投薬量が増えると共に血漿濃度が増大するにつれ、望ましくない副作
用、例えばＣＮＳ活性が原因であるものが現れ始めることが判明している。

【０００７】 この潜在的な限界への取り組みは主にアリフロの投薬量および達成される血漿
中濃度を、付随する副作用を引き起こすことなく増大することができる方法を明
らかにすることから始められた。この研究の目的は、副作用を生じることなく該
化合物の全身的暴露量または血漿レベルを増大させることによりより大きな治療
効果を得ることができるかどうかを確認することであった。アリフロの吸収の開
始を遅らせるか、血漿レベルの上昇速を減少させるか、あるいはその両方により
、副作用を回避するかまたは最小限に抑えつつ、アリフロの投薬量と、その結果
としての血漿濃度の増大が、血中濃度を増大しうることが見いだされた。効果は
、本発明を１つの可能な態様、制御または持続性放出型処方を使用することによ
り達成された。制御放出型処方により、初期の治療的に有効な血漿レベルを達成
し、これらの血漿レベルを長期間維持しながら、別の方法でＰＤＥ４を阻害する
薬剤を投与することができる量の数倍の単一剤型において投与することが可能に
なる。したがって、本発明は、薬剤の血漿中の増加速度を減少させるか、または
薬剤の吸収の開始を遅らせる（該事象は組み合わせることもできる）ことにより
、副作用を回避するかまたは最小限に抑えつつＰＤＥ４を抑制する薬剤を投与す
るための新規方法を提供する。これはまた、同じ薬剤を即時放出型製剤として投
与した場合または即時に吸収される場合と比較して、これに伴う副作用を実質的
に回避するかまたは増大させないで薬剤の投与量を増大させる手段を提供するこ
ともできる。

【０００８】 （発明の開示） 第一の態様において、本発明は、一時点での治療において投与されるよりもＰ
ＤＥ４を抑制する薬剤の用量または全身的暴露を少なくとも２倍増大させ、１ま
たはそれ以上の副作用の重度を軽減するかまたは発生をなくすかまたは回避する
方法であって、前記薬剤と、検出可能な量の前記薬剤の血漿中への出現を遅らせ
、結果としての前記薬剤の血漿濃度の増加速度が同じ量の薬剤を含む同じ経路で
投与された即時放出型処方よりも少なくとも１０％少ない制御放出型処方を形成
できる少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含んでなる制御放出型製剤
を処方し、患者に前記処方を投与することを含む方法に関する。

【０００９】 第二の態様において、本発明は、ＰＤＥ４を抑制する薬剤の１またはそれ以上
の副作用の重度を軽減するかまたは発生をなくすかまたは回避する方法であって
、同じ量の薬剤を含む同じ経路により投与された即時放出型処方よりも前記薬剤
の血漿濃度の増加速度が少なくとも１０％小さくなるような処方および／または
方法で薬剤を投与することを含む方法に関する。

【００１０】 さらに別の態様において、本発明はＰＤＥ４を抑制する薬剤の１またはそれ以
上の副作用の重度を軽減するかまたは発生をなくすかまたは回避する方法であっ
て、同じ経路により投与される同じ量の薬剤を含む即時放出型処方と比べて、前
記薬剤の検出可能な量の血漿中への出現を遅らせ、前記薬剤の血漿濃度の増加速
度が少なくとも約１０％減少する処方および／または方法で該薬剤を投与するこ
とを含む方法に関する。

【００１１】 さらにもう一つ別の態様にいて、本発明は一時点での治療において投与される
ＰＤＥ４を抑止する薬剤の用量または全身的暴露を少なくとも約２倍増大させ、
１またはそれ以上の副作用の重度を軽減するかまたは発生をなくすかまたは回避
する方法であって、前記薬剤の血漿濃度の増加速度を同じ経路で投与される同じ
量の薬剤を含む即時放出処方よりも少なくとも約１０％減少させるような方法で
薬剤と少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤とを含んでなる処方を投与す
る方法に関する。

【００１２】 もう一つ別の態様において、本発明は、ＰＤＥ４を抑制する薬剤を、即時放出
型処方として投与された場合にＰＤＥ４の抑制に関連する副作用を引き起こすよ
うな該薬剤を投与することにより治療できる疾患にかかっているかまたはかかり
やすい患者に投与するための改善法であって、改善が、血漿中の該薬剤の出現に
より測定される吸収の開始を遅らせ、同じ経路により投与される同じ量の薬剤を
含む即時放出型処方よりも前記薬剤の血漿濃度における増加速度を少なくとも約
１０％減少させる処方として該薬剤を処方することを含む方法に関する。

【００１３】 さらにもう一つ別の態様において、本発明は、即時放出型製剤として投与され
た場合に、ＰＤＥ４の抑制に関連する副作用を引き起こすＰＤＥ４を抑制する薬
剤により治療可能な疾患にかかっているかまたはかかりやすい患者にＰＤＥ４を
抑制する薬剤を投与する改善された方法であって、改善が、血漿中の前記阻害剤
の検出可能な量の出現により測定される吸収の開始を遅らせ、同じ経路により投
与される同じ量の阻害剤を含む即時放出型処方と比較して血漿濃度における上昇
速度が少なくとも約１０％減少する製剤として該薬剤を処方することを含む方法
に関する。

【００１４】 さらにもう一つ別の態様において、本発明は、同じかまたはより少ない量の前
記薬剤を含む即時放出型処方を投与することに関連する１またはそれ以上の副作
用の重度を軽減するか、または発生をなくすかまたは回避しながら、患者に投与
することができるＰＤＥ４を抑制する薬剤の用量または全身的暴露を増大させる
改良された方法であって、血漿中の前記薬剤の検出可能な量の出現により測定さ
れる吸収の開始を遅らせる制御放出型処方として該薬剤を処方することを含む改
善の結果、同じ経路により投与される即時放出型処方よりも前記薬剤の血漿濃度
における増加速度が少なくとも約１０％減少させる方法に関する。

【００１５】 （図面の記載） 図１は、放出錠剤の形態において投与されたいくつかの用量についてのアリフ
ロの血漿レベルを表すグラフである。 図２は即時放出型錠剤として投与されたいくつかの異なる用量のアリフロに関
連する有害な事象を表す棒グラフである。 図３は、アリフロを含有する２種のＣＲ処方および１種のＩＲ処方についての
時間特性に対する定常状態血漿濃度の平均のグラフである。

【００１６】 （発明を実施するための最良の形態） ＰＤＥ４−抑制薬剤を使用する場合の療法における改良は、該薬剤の吸収の開
始を遅らせることおよび／または該阻害剤の吸収速度を減少させることにあるこ
とが見いだされた。いずれかまたは両方の方法により、２つのことが達成される
：１）これらにより、１つの時点で投与される薬剤の合計量を増大させることが
でき、その結果、血漿濃度または全身性暴露が増大する；および２）このさらに
高い用量により、副作用のほとんどまたはすべてが回避されるか、またはずっと
少ない薬剤を含有する即時放出型製剤と比較して、その発生率および／または重
度が実質的に軽減される。明らかに、即時放出型製剤と等しい用量の副作用の発
生率または重度を回避するかまたは軽減するためにも本発明を適用することがで
きる。

【００１７】 治療指数の増加（より多くの薬剤で、より少ない副作用）に関して、即時放出
型製剤と比較して、所定の時間に投与されるＰＤＥ４−抑制薬剤の量を少なくと
も約２倍増大させることができる。実際、６０ｍｇの制御放出型経口錠剤では、
２０ｍｇの即時放出型経口製剤により生じるよりも副作用が少ないことが判明し
ている。ＰＤＥ阻害剤の一回の用量を２または３倍に増大させることが可能であ
ることが証明されており、賦形剤が選択的に選択され、最適化され、投与形路が
最適化され、薬剤の物理的形態を考慮するか、またはこれらおよび他の可能な要
因の１またはそれ以上の組合せを考慮するならば、４または５倍増加させること
が可能である。

【００１８】 本発明は、ＰＤＥ４イソ酵素を抑制する薬剤を含み、即時放出型製剤として投
与された場合に多少副作用を引き起こす処方を投与することを含む。このような
薬剤の好ましいサブグループは、特異的にＰＤＥ４を抑制するものである。より
好ましいグループは、米国特許第５９９８４２８号および対応するＰＣＴ出願番
号ＷＯ９５／００１３９（１９９５年１月５日公開）にさらに詳細に記載されて
いる、約０．１またはそれ以上のＩＣ_５０比（高／低結合）を有する薬剤である
。この米国特許は本発明の一部として参照される。本発明の実施を制限すること
なく、これらの処方中に含まれる他のＰＤＥ４阻害剤の例は次のものを包含する
： 本発明において有用ないくつかの化合物例は、米国特許第５５５２４３８号（
１９９６年９月３日発行）に記載されている。この特許およびこれに開示されて
いる化合物は本発明の一部として参照される。米国特許第５５５２４３８号に開
示されている特に目的とする化合物は、シス−４−シアノ−４−［３−（シクロ
ペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸お
よびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理的形態である。

【００１９】 ＡｓｔｒａからのＡＷＤ−１２−２８１（Hofgen, Nら、15th EFMC Int Symp
Med Chem(Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98）;ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳ
ＥＲＭ）と称する９−ベンジルアデニン誘導体；Chiroscience and Schering-Pl
oughからのＤ−４４１８；ＣＩ−１０１８と同定されたベンゾジアゼピンＰＤＥ
４阻害剤（ＰＤ−１６８７８７；Parke-Davis/Warner-Lambert）；協和発酵がＷ
Ｏ９９１６７６６において開示しているベンゾジオキソール誘導体；Ｎａｐｐか
らのＶ−１１２９４Ａ（Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Re
sp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393）；ロ
フルミラスト（ＣＡＳ参照番号１６２４０１−３２−３）およびByk-Guldenから
のフタラジノン（ＷＯ９９４７５０５）；またはＴ−４４０と同定された化合物
（Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1): 16
2）。これらの化合物のいずれかまたはすべては本明細書に記載する方法から利
益を得る。

【００２０】 本発明によりもたらされる改良は、血漿濃度により測定される薬剤の活性部分
の増加速度の減少および／または薬剤または薬剤の活性部分の前駆体の吸収の遅
延のいずれかをするような方法で阻害剤の放出、吸収、投与または転換を調節す
ることである。増加速度の減少および／または吸収の開始の遅延を測定するため
の比較の基準は、同じ経路により、同じ時間および同じ部分を使用した同じ条件
下で投与された即時放出型処方である。

【００２１】 任意の数の手段がこれらの目的を達成することができる。いくつかの例は；制
御放出型製剤；被覆ビーズ技術；カプセルマイクロポンプ技術；ランプ注入；チ
キソトロピー製剤の投与などのデポー効果を有する懸濁液またはビヒクルである
。この種類の処方の作り方を記載し、示唆する例および方法は、Remington's Ph
armaceutical Sciences, 18版, Mack Publishing Co. Easton, Pennsylvania, U
.S.A. 18042またはその後の増補、あるいはDrugs and Pharmaceutical Sciences
, v 29 and "Controlled Drug Delivery: Fundamentals and Applications, Sec
ond Edition"、Joseph R. RobinsonおよびVincent H. Lee編、Marcel Dekker In
c.出版から入手可能である。

【００２２】 例えば、多形体、溶媒和物、水和物などとしての薬剤の投与；あるいはプロド
ラッグ、または塩等の使用により、吸収の開始を遅らせるかまたは増加速度を減
少させるために薬剤の物理形態を操作することもできる。 投与形路は重要な因子ではない。本発明は投与経路に関係ない用途を有する。
経口、口腔内、経鼻、吸入、座剤、ＩＶ注射、皮下または筋肉内注射により投与
される処方に対して最も有効である。ロウ膏、軟膏、および経皮貼付技術等の局
所製剤、ならびにＩＰ注射または眼用製剤にも適用できる。

【００２３】 血漿濃度の増加の開始を少なくとも１０分遅らせることが好ましいが、１０か
ら４５分の間、例えば３０分、またはそれ以上（１時間またはそれ以上）も有用
であり、実施可能である。この遅延の時間調節は、制御放出型錠剤等の好ましい
製剤だけでなく、本発明の実施のあらゆる形態に適用される。即時放出型（ＩＲ
）錠剤に対して測定される吸収の開始に関連して測定することができるが、ＩＲ
処方は唯一の可能な基準である。

【００２４】 薬剤の血漿濃度の増加速度の１０％減少は、所定の量の薬剤についての副作用
の発生または重度の防止または軽減、あるいは一時点または滴定または注入技術
を使用した場合のいずれかで投与された薬剤の量の増加についての閾値である。
かかる減少は、同じ経路により投与された即時放出型処方と比較することにより
測定される。例えば、摂取法として経口投与が選択されるならば、即時放出型錠
剤またはカプセルが増加速度における１０％減少を測定するための基準である。
増加速度をさらに減少させることも本発明の範囲内に含まれ、すなわち、１５−
２５％または２０−２５％を包含する１０−２５％、またはそれ以上のパーセン
テージも含まれる。

【００２５】 本発明の目的のために、約１ｍｇ〜２００ｍｇの間、より好ましくは５〜１０
０ｍｇの間、最も好ましくは５または１０〜６０ｍｇの活性成分を含む製品を製
造することが好ましい。これらの範囲内のさらに好ましい用量は、製剤あたり１
０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０または９０ｍｇである。

【００２６】 吸収の増加速度の減少および／または開始の遅延のための好ましい方法は、制
御放出技術である。これは、活性成分が担体から放出される期間を調節し、延長
する賦形剤を用いて薬剤を処方することを含む。本発明において「制御放出（Ｃ
Ｒ）」なる用語を使用する。このタイプの処方は、持続性放出処方または非即時
放出デリバリーシステムとして記載される場合もある。「制御放出」とは、その
薬剤量の一部が、一時的または経時的に連続して放出される放出特性を有するこ
とを特徴とする任意の処方におよぶことを意図する。また、該処方がおかれた環
境において選択的に溶解する外部バリヤまたはコーティングの結果、薬剤の初期
放出が遅らされる処方、または該処方がはじめに導入された環境においては分解
しないが、その後、別の環境に移動し、ここで外部コーティングが溶解または分
解し、その後、薬剤が経時的に放出される処方も包含する。さらに説明するため
に、これらのデリバリーシステムは：ｉ）遅延放出、ｉｉ）制御または延長放出
、ｉｉｉ）部位特異性放出、またはｉｖ）レセプター放出として特徴づけること
ができる。これらの異なるシステムのさらに詳細な説明は、Remington's Pharma
ceutical Sciences, 18版、Mack Publishing Co. Easton, Pennsylvania, U.S.A
. 18042またはその後の増補、あるいはDrugs and Pharmaceutical Sceinces, v2
9; "Controlled Drug Delivery: Fundamentals and Applications, Second Edit
ion", Joseph R. RobinsonおよびVincent H. Lee編、Marcel Dekker Inc.出版に
記載されている。

【００２７】 本発明の好ましい態様は、経口遅延放出型処方である。これらのシステムは、
カプセル封入溶解製品またはマトリックス溶解製品により例示されるように、溶
解依存性であってもよい。あるいは、これらは浸透圧系またはイオン交換樹脂を
用いて処方することもできる。最も好ましい方法は、マトリックス溶解技術に基
づいて経口制御放出型製品を提供することである。

【００２８】 吸収の開始の遅延および吸収速度の減少は、公知のＰＤＥ４阻害剤が患者に充
分許容されない即時放出型錠剤の３倍の薬剤量を含む経口ＣＲ製剤において投与
された場合に副作用が軽減されることと相関していた。ＣＲ錠剤で、吸収速度が
減少することも観察され、血漿濃度における増加速度が減少することに反映され
るが、即時放出型錠剤における副作用に関連するＣ_ｍａｘを越えるＣ_ｍａｘが数
時間後に得られた。すなわち、即時放出型錠剤が患者に投与された場合、Ｃ_{ｍａ ｘ} と副作用は非常によく相関する。このような相関関係は、ＣＲ処方については
、高いＣ_ｍａｘが得られた場合においても観察されなかった。ＣＲ処方について
観察された結果が、これらの観察結果の一方または両方に依存または関連するか
、あるいはもう一つ別の要因または要因の組合せ、例えばＴ_ｍａｘ、ｋａ、Ｔｌ
ａｇ（吸収ラグ時間）、または他の要因または現象に関連するかどうかは明らか
ではない。根元的なメカニズムがどのようなものであるかに関わらず、結果は、
特定の時点で投与されたＰＤＥ４阻害剤の量を著しく増大させ、集団の一部にお
いてＰＤＥ４阻害剤に関連する寛容性攻撃を避けることが可能であるということ
である。そして目的の疾患において治療効果をもたらす血漿レベルに達する。

【００２９】 本発明において例示される制御放出型製剤は、即時放出型製剤と比較して、処
方中に含まれる薬剤量を著しく増加させる一方、副作用を回避するのに必要な制
御放出型特性を提供する任意の数または種類の物質から賦形剤を選択することに
より調製することができる。限定されることを意図しないが、好ましい方法は、
アクリル酸ポリマーベースのマトリックス溶解技術を使用することである。カー
ボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）はこれらの物質の非独占的名称である。これらはア
クリル酸をアリルシュクロースまたはペンタエリスリトールのアリルエーテルと
架橋させることにより調製される高分子量ポリマーである。かかるポリマーは、
アクリタマー（ａｃｒｉｔａｍｒ）またはカーボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）な
る名称でも知られている。該クラスの化学名およびＣＡＳ登録番号は、カルボキ
シポリメチレン［５４１８２−５７−９］である。カーボマーの例は、カーボマ
ー９１０［９１３１５−３２−１］、カーボマー９３４［９００７−１６−３］
、カーボマー９３４Ｐ［９００３−０１−４］およびカーボマー９４０［７６０
５０−４２−５］である。これらのポリマーは乾燥基準で計算して５６−６８％
のカルボン酸基を含む。放出速度を変更し、操作するために、異なる分子量の２
またはそれ以上のカーボマーのブレンドを使用することができる。例を以下に記
載する。加えて、好ましい処方は、結合剤、チラー（ｔｉｌｌｅｒ）、潤滑剤等
を含むことができる。

【００３０】 放出速度に影響を及ぼす好ましい賦形剤は、カーボマー、特に２またはそれ以
上の異なるカーボマーの組合せである。特に好ましいのは、カーボポールとして
知られ、BF goodrichにより製造されるものである。好ましいカーボマーは：カ
ーボマー９３４Ｐ（カーボポール９７４Ｐ）およびカーボマー９４１Ｐ（カーボ
ポール９７１Ｐ）である。 好ましい処方は、約１−２５重量％の間の薬剤を有し、好ましくは３−２０％
の量、所望により約５〜１５％の間の量である。他の具体的な量は、以下の実施
例に記載する。カーボマーに関して、制御放出型効果を実現するために、１また
はそれ以上を使用することができる。所定の処方において２種のカーボマーを使
用することが好ましい。前記の酸を含む好ましい処方を調製する場合、２種のカ
ーボマーの一方または両方が、それぞれ０−９％の範囲において使用される。こ
れらのパーセンテージは、重量／重量パーセンテージである。さらに特に好まし
いはカーボマーのパーセンテージを以下の実施例において記載する。 以下の実施例は、本発明の実施および使用法を説明するために記載する。これ
らは本発明の範囲をいかなるふうにも、いかなる程度にも限定することを意図す
るものではない。本発明者らが保有するものについては請求の範囲を参照くださ
い。

【００３１】 実施例１ 即時放出型処方 ヒトにおけるアリフロの寛容性を調査する試験において、患者において使用さ
れた即時放出型錠剤は、標準的手段により調製され、表１に記載する成分を含ん
でいた。

【００３２】 表１ 即時放出型錠剤 成分 配合量 配合量 配合量 アリフロ（登録商標） ５．０ １０．０ １５．０ ラクトース・一水和物 １１３．０ １０８ １０３ 微結晶セルロース ７０．０ ７０．０ ７０．０ 澱粉グリコール酸ナトリウム １０．０ １０．０ １０．０ ステアリン酸マグネシウム ２．０ ２．０ ２．０ オパドライホワイトOY-S-9603 ５．０ ５．０ ５．０ 錠剤全重量（ｍｇ） ２０５．０ ２０５ ２０５

【００３３】 実施例２ ＩＲ処方での治療および副作用の発生 健康な男性において、アリフロの安全性、寛容性および薬物動力学を調査する
ために、二重盲検プラセボ制御平行群研究を行った。 テオフィリンおよびテオフィリン誘導体に対してわかっている不耐性がない１
８〜４５才の９４人の健康な男性の喫煙しない対象を選択した。対象に、第１日
に２、４、７、１０、１５または２０ｍｇ／プラセボの単一量を投与し、４８時
間後に、対象に第１日と同じ用量を投与し、その後の６．５日間１日２回投与し
た。各薬は、実施例１に示したような賦形剤を含有し、製造された錠剤であった
。単一投薬と反復投薬期の間の期間は、薬剤レジメにしたがってプラセボを補給
した。 血液を採取した各時間での各用量の血漿レベルを図１に示す。 有害な事象用紙は投薬前に完成させ、その後は実験期間中１２時間間隔で、フ
ォローアップで再度行った。自発的に報告された有害な事象も記録した。 合計２３６の投薬後副作用が、薬剤治療を受けた９４人のうち６８人において
報告された。これらのうち１２例しか「重い」と分類されず、９人において起こ
った。これらとしては、吐き気、頭痛、嘔吐、消化不良、背部痛およびめまいが
挙げられた。用量により、最も頻繁に治療により発生する副作用を表２に示す。

【００３４】 表２ 副作用：ＩＲ処方 副作用 プラセボ ２０mg^＊ １５mg １０mg ７mg ４mg^＊ ２mg 頭痛 ６ ６ ５ ３ ６ ８ ３ めまい ５ ９ １ １ １ ２ ２ 吐き気 ３ １２ ６ ３ ０ ５ １ 嘔吐 ０ ７ １ ０ １ ２ １ 腹部痛 ０ ５ ０ ０ ２ ０ ０ 悪寒 ０ ３ ０ ０ ０ ０ ０ ＡＬＴ上昇 ３ ０ ２ ４ ０ １ ０ ＡＳＴ上昇 １ ０ ０ ２ ０ ０ ０ 投薬した 対象数 ２３ １８＃ ９ １０ ９ １６ ９ ＊投薬ミスの結果として使用を中止した対象を包含する。 ＃２０ｍｇの２群において実験を完了した患者はいない。

【００３５】 図２は棒グラフの形態で表１の副作用データを表す。 １０ｍｇ以下で有害な事象の発生率はプラセボと区別できなかった。１５ｍｇ
で、嘔吐が１回発生した吐き気が見られた。これらの事象は第１日または反復投
薬期の第１日にのみ起こり、投薬週中に吐き気が長引くことはなかった。吐き気
は、プラセボに関しても報告された。２０ｍｇで、第１日および反復投薬期の第
１日の副作用は、該化合物が充分許容されないことを示し、実験を終了した。２
０ｍｇ群から１５ｍｇ群を区別する特性は、吐き気の発生率の増加だけでなく、
かなりの数の対象において嘔吐、めまい、腹痛および麻痺が発生したことであっ
た。

【００３６】 実施例３ 用量滴定研究 給食状態の健康な男性ボランティアにおいて、アリフロの用量の増加（毎日６
０ｍｇまで、分割量）の寛容性および薬物動態力学を調べるために、二重盲検、
プラセボ−制御、二段用量拡大研究を行った。 対象に、実施例のとおりに調製し、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ
および３０ｍｇ（またはプラセボ）を含有する即時放出型錠剤を一日二回、朝食
および夕食後、次の用量増加スケジュールにしたがって投与することにより実験
を行った。 １−３日 １０ｍｇのＳＢ−２０７４９９を一日二回またはプラセボを一日二回
４−６日 １５ｍｇのＳＢ−２０７４９９を一日二回またはプラセボを一日二回
７−９日 ２０ｍｇのＳＢ−２０７４９９を一日二回またはプラセボを一日二回
１０−１２日 ２５ｍｇのＳＢ−２０７４９９を一日二回またはプラセボを一日
二回 １３−１５日 ３０ｍｇのＳＢ−２０７４９９を一日二回またはプラセボを一日
二回 この実験により、用量増加レジメ（１０、１５、２０、２５および３０ｍｇを
一日二回、食物と共に３日間、各投薬レベルで実施例１のＩＲ処方と共に）を利
用することにより、充分許容される３０ｍｇｂｉｄの一日用量が達成されること
がしめされた。アリフロについての平均血漿レベルは、図１のグラフにおいて黒
丸と交差する実線で表される。

【００３７】 実施例４ 制御放出型処方−異なる薬剤量 ５の異なる薬剤濃度を含む１組の制御放出型錠剤を調製した。錠剤を表３に記
載した賦形剤を使用して次のようにして調製した。 ブレンド 表３に記載した成分を使用して、ブレンドを調製した。薬剤を除くすべての賦
形剤（ただし、ステアリン酸マグネシウムを除く）をブレンダー中に入れ、混合
した。ステアリン酸マグネシウムを添加し、さらに３分間ブレンドした。ブレン
ドプロセス中、賦形剤および薬剤を混合し、スクリーンを通し、再び混合した。 圧縮 およそ３５０ｍｇの各混合物を圧縮して錠剤にした。１０ｋｐの目標錠剤強度
を使用した。

【００３８】 表３ 錠剤の圧縮 成分 成分重量（ｍｇ） 薬剤（アリフロ） ２０ ３０ ４０ ５０ ６０ 二塩基性リン酸Ｃａ ２５９ ２４９ ２３９ ２２９ ２１９ カーボマー９３４Ｐ ９ ９ ９ ９ ９ カーボマー９４１Ｐ ９ ９ ９ ９ ９ ステアリン酸Ｍｇ ３ ３ ３ ３ ３ オパドライホワイト ７．５ ７．５ ７．５ ７．５ ７．５ ＯＹ−Ｓ−９６０３ 精製水 適量 適量 適量 適量 適量 錠剤総重量（ｍｇ） 307.5 307.5 307.5 307.5 307.5

【００３９】 オパドライホワイト（Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ）を精製水中に懸濁させ、こ
の懸濁液を使用して、錠剤をコートし；錠剤をコートした後に水を蒸発させ、最
終製品のどの部分にも含まれなかった。 これらの錠剤についての典型的なインビトロ溶解特性を表４に示す。

【００４０】 表４ 溶解特性 時間（ｈｒｓ） 放出％ ０ ０ １ ９ ３ ３８ ５ ６３ ８ ８３ １２ ９５

【００４１】 実施例５ 制御放出型処方 ３組の制御放出型処方を、実施例４に記載したブレンドおよび打錠技術を用い
て調製した。１組は、速い放出速度が得られるように処方した。第二および第三
の処方は、中程度およびゆっくりした放出速度が得られるように設計した。各錠
剤の組についての詳細を表５に示す。

【００４２】 表５ 錠剤成分 速い 中程度 ゆっくり ％ｗ／ｗ ％ｗ／ｗ ％ｗ／ｗ 薬剤（アリフロ） ５．４ ３．３ ０．０ 二塩基性リン酸カルシウム（無水物） ８８．０ ８８．５ ８８．５ カーボマー９３４Ｐ ５．４ ３．３ ０．０ カーボマー９４１Ｐ ０．０ １．６ ４．９ ステアリン酸マグネシウム １．０ １．０ １．０ オパドライホワイト ２．４ ２．４ ２．４ ＯＹ−Ｓ−９６０３ 精製水 適量 適量 適量

【００４３】 オパドライホワイトを精製水中に懸濁させ、懸濁液を使用して、錠剤をコート
し；錠剤をコートした後に水を蒸発させ、最終製品のどの部分にも含まれなかっ
た。 これらの処方は、表６に示すとおりのインビトロ溶解データ（放出％）を示し
た。

【００４４】 表６ 時間についての放出特性 時間（ｈｒｓ） 速い 中程度 ゆっくり ０ ０ ０ ０ １ ２１ １５．３ ８ ２ ４１ ２８ １５ ３ ６８ ４３ ２２ ５ ９７ ６８ ３６ ８ １００ ８７ ５１ １２ １００ ９８ ６９ １８ − − ９０ ２４ − − １０１

【００４５】 実施例６ 制御放出型処方 ５種の異なる薬剤量を含む制御放出型錠剤を調製し、成分および薬剤量あたり
の各成分量を表７に示す。錠剤は、実施例３に記載したようにして調製した。

【００４６】 表７ 制御放出型処方製剤 錠剤コア成分 20mg 30mg 40mg 50mg 60mg アリフロ（登録商標） 20.0 30.0 40.0 50.0 60.0 二塩基性リン酸カルシウム 259.0 249.0 239.0 415.0 498.0 （無水物） カーボマー９３４Ｐ 9.0 9.0 9.0 15.0 18.0
（カーボポール９４７Ｐ） カーボマー９４１Ｐ 9.0 9.0 9.0 15.0 18.0
（カーボポール９７１Ｐ） ステアリン酸マグネシウム 3.0 3.0 3.0 5.0 6.0
錠剤コア総重量 300.0 300.0 300.0 500.0 600.0 被覆成分 ホワイトオパドライ 7.5 7.5 7.5 12.5 15.5
（ＯＹ−Ｓ−９６０３） 錠剤総重量 307.5 307,5 307.5 512.5 615.0

【００４７】 実施例７ ＩＲ錠剤とＣＲ錠剤の比較 第一の実験において、アリフロを慣用の即時放出型（ＩＲ）錠剤として単一お
よび複数（ｂｉｄ）量の範囲で投与した。１５ｍｇの錠剤（一回および繰り返し
投薬）は適当に充分許容されるが、一回の２０ｍｇ投薬はあまりに不十分であっ
たので、複数投薬は試みなかった。この寛容性の問題は、悪影響（主に胃腸管）
がＣ_ｍａｘまたはその付近で観察されたので、血漿濃度とある程度関連すること
が観察された。１５ｍｇＩＲ錠剤についてのＣ_ｍａｘは、約２時間で起こった。
ＩＲ錠剤においてアリフロの１５ｍｇ量はＣＯＰＤの治療において非常に有効で
あったが、ある種の喘息は即時放出型錠剤として送達された該量に対しては最適
に反応しなかった。１５ｍｇ ｂｉｄより高い一日量を達成するために、別の投
薬法が開発され、そのうちの一つは、ＩＲ錠剤に関してＣ_ｍａｘでの濃度に関連
したＧＩ副作用であるらしい問題をできるだけ克服しながら合計一日暴露量（曲
線の下の面積）を増大させることができる。ＩＲ錠剤の３０ｍｇ ｂｉｄレジメ
が寛容性の目標を達成することができるという観察と、用量を１０から３０ｍｇ
まで段階的に増加させる増加滴定法（ｕｐ−ｔｉｒａｔｉｏｎ ｒｅｇｉｍｅｎ
）に基づいてＣＲ処方を調査した（図３：黒丸と実線）。これは、ＰＤＥ４阻害
剤に関して新しい情報であり、すなわち、用量をゆっくりと増加させると、寛容
性攻撃のほとんどまたはすべてが回避され、同時に用量を増加させることができ
る。ＣＲ特性が、ＩＲ錠剤についてみられ、急速な濃度上昇および高い濃度ピー
ク、および関連する許容されない有害な効果から患者を保護するかどうかを調べ
るために、ＣＲ処方が次に開発された。

【００４８】 溶解特性の範囲を有する候補ＣＲ処方を比較した；前記表５において「中程度
」と確認された処方を使用した。ヒトにおける実験より、６０ｍｇ ｕｉｄまた
は３０ｍｇ ｂｉｄの反復法はどちらもよく許容され、ＡＵＣが増大することが
明らかになった（図１）。吸収の開始の遅延の程度（ラグ時間）、またはこれら
２種の処方のより優れた寛容性に貢献する上昇速度における減少は、測定するこ
とができなかった。この研究はまた、１またはそれ以上の他の薬物動力学的要因
（例えば、Ｔｍａｘ、ｋａなど）が観察される寛容性の向上に貢献する可能性を
否定しなかった。作用のメカニズムはまだ明らかでないが、結果は明らかである
：ＡＵＣは著しく増大し、副作用は著しく最小化されるかまたは全く存在しない
。さらに、全生体利用率（ＡＵＣ）は、実施例４に記載されたＣＲ錠剤中にアリ
フロを処方することによりあまり変わらなかった。表８は、ＩＲ処方として実施
例１に記載したものを使用したこれらの実験の結果を示す。

【００４９】

【表１】 薬物動態学（ＰＫ）データを、変動および範囲の平均、対象間定数として表す（
Ｔ_ｍａｘのメジアンおよび範囲）。 ＊食事とともに投与 図３は、２４時間にわたり選択された時点での血漿中のアリフロの濃度（ｎｇ
／ｍｌ）のグラフである。●と交わる実線は、実施例３の用量滴定実験から得ら
れたデータを表す。▲と交わる点線は、表８における「制御放出型」の下の第二
行のアリフロの３０ｍｇ制御放出型処方を投与した後のヒトにおいて観察される
血漿レベルを表す（錠剤：表５：中程度の放出速度）。最後に、▲で中断された
破線は、２つの３０ｍｇＣＲ錠剤；表８における「制御放出型」の下の第一行（
錠剤：表５：中程度の放出速度）を一度に投与した後のヒトにおいて観察される
血漿レベルを表す。

【００５０】 実施例８ 食物の影響 アリフロ生体利用率および吸収速度に関する食物および制酸剤の影響を調べる
ために実験を計画した。第一の実験において、２つの場合に関して；絶食ならび
にＵＳ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ高脂肪朝
食後、対象（ｎ＝２８）に実施例７のとおりに調製した１５ｍｇのアリフロ即時
放出型錠剤を１個投与した。表９は、高脂肪朝食の詳細を記載する。

【００５１】 表９ トースト２枚；バター２０ｇ；ジャム５０ｇ； ベーコン２枚；目玉焼き２個（または液状卵８０ｍｌ） 約１２５ｇのフライドポテトの一部 ベーコン、卵、ポテトに加えた２０ｇのバター ６０％脂肪のクリームチーズ（例えば、フィラデルフィアチーズ）２０ｇまたは
２００ｍｌのレギュラー／フル−クリームミルク カフェイン不含コーヒーまたはフルーツティ、シュガー

【００５２】 治療はランダムにされ、一週間隔で投薬した。血液サンプルを投薬後４８時間
までに採取し、アリフロの血漿濃度（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定）を標準的薬
物動態学（ＰＫ）分析に付した。 高脂肪食は吸収速度を減少させる（Ｔｍａｘ×２時間、Ｃｍａｘ４０％）が、
自己選択食と比較して、生体利用率に対して影響しなかった（ＡＵＣ未変化）。

【図面の簡単な説明】

【図１】 放出錠剤の形態において投与されたいくつかの用量についてのア
リフロの血漿レベルを表すグラフである。

【図２】 即時放出型錠剤として投与されたいくつかの異なる用量のアリフ
ロに関連する有害な事象を表す棒グラフである。

【図３】 アリフロを含有する２種のＣＲ処方および１種のＩＲ処方につい
ての時間特性に対する定常状態血漿濃度の平均のグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 29/00 29/00 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ １２３ １２３ (31)優先権主張番号 ６０／１７９，８１７ (32)優先日 平成12年２月２日(2000．2．2) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ， ＢＧ，ＢＲ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＺ，ＥＥ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ， ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (71)出願人 スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ｐ．ｌ．ｃ． イギリス国 ティダブリュ８ ９ジーエ ス，ミドルセックス，ブレントフォード， グレート ウェスト ロード 980 (72)発明者 ロバート・ディ・マードック イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス (72)発明者 セオドア・ジェイ・トーフィー アメリカ合衆国19010ペンシルベニア州ブ リン・マー、マウント・プレザント・ロー ド823番 (72)発明者 バリー・ディ・ズスマン イギリス、エイエル６・９エイアール、ハ ートフォードシャー、ウェルウィン、ザ・ フリス Ｆターム(参考） 4C076 AA94 CC01 CC15 CC27 EE06A 4C084 AA02 AA17 DC41 NA14 NA15 ZA021 ZA591 ZA961 ZB111 ZC201 4C206 AA01 AA02 HA12 NA14 NA15 ZA02 ZA59 ZA96 ZB11 ZC20

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一時点で治療において投与された量よりもＰＤＥ４を阻害す
   る薬剤の投与量または全身的暴露量を少なくとも約２倍まで増大させ、１または
   それ以上の副作用の重度を軽減するかあるいはその発生を防止または回避する方
   法であって、該薬剤と、検出可能な量の該薬剤が血漿中へ出現するのを遅らせ、
   その結果、該薬剤の血漿中濃度の増加速度が、同じ経路により投与された同量の
   薬剤を含む即時放出型処方の増加速度よりも少なくとも約１０％小さい制御放出
   型製剤を形成できる少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤とを含む制御放出
   型製剤を処方し、前記処方を患者に投与することを含む方法。
2. 【請求項２】 ＰＤＥ４を阻害する薬剤の１またはそれ以上の副作用の重度
   を軽減するかあるいはその発生を防止または回避する方法であって、該薬剤の血
   漿中濃度の増加速度における減少が、同じ経路により投与された同量の薬剤を含
   む即時放出型処方の増加速度よりも少なくとも約１０％小さくなるような処方お
   よび／または方法において薬剤を投与することを含む方法。
3. 【請求項３】 ＰＤＥ４を阻害する薬剤の１またはそれ以上の副作用の重度
   を軽減するかあるいはその発生を防止または回避する方法であって、検出可能な
   量の該薬剤の血漿中への出現を遅らせ、該薬剤の血漿中濃度の増加速度における
   減少が同じ経路により投与された同量の薬剤を含む即時放出型処方の増加速度よ
   りも少なくとも約１０％小さくなるような処方および／または方法において薬剤
   を投与することを含む方法。
4. 【請求項４】 患者が喘息にかかっている請求項１ないし３のいずれか１つ
   に記載の方法。
5. 【請求項５】 患者が慢性閉塞性肺疾患にかかっている請求項１ないし３の
   いずれか１つに記載の方法。
6. 【請求項６】 処方が約１〜２５重量％の量の薬剤、約０〜約１０重量％の
   カーボポール９７１Ｐ、０〜１０重量％のカーボポール９７４Ｐ、およびさらに
   １００重量％にするための医薬上許容される賦形剤を含んでなる請求項１ないし
   ３のいずれか１つに記載の方法。
7. 【請求項７】 薬剤が１０〜６０ｍｇの量のシス−４−シアノ−４−［３−
   （シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カル
   ボン酸またはその塩、エステル、プロドラッグまたは物理的形態である請求項１
   ないし６のいずれか１つに記載の方法。
8. 【請求項８】 該薬剤がロフルミラストである請求項１ないし６のいずれか
   １つに記載の方法。