JP2003511358A - １以上の化合物の製造およびスクリーニングのための方法 - Google Patents

１以上の化合物の製造およびスクリーニングのための方法

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Abstract

(57)【要約】 化学的な実在物、特にコンビナトリアルライブラリーの合成、分離およびスクリーニングを連続的に行うための方法が記述される。この方法は、バルクの固定相（例えば、シリカゲル、酸化アルミニウム、セルロース等、例えば裏打ち上に配置された）を、合成、分離およびスクリーニングを行うために利用する。記述された技術は、合成から化学化合物の試験までのすばやいルートを可能にする。スクリーニングは、反応後処理の必要なく行うことができる。好ましいスクリーニング方法は、化合物の生物学的活性を測定するために用いられるものである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は有機化合物、特に多数の有機化合物の製造およびスクリーニングの分
野に関する。従って、本発明は薬物候補のリード構造の迅速な製造およびスクリ
ーニングの分野において特に関連する。本発明は、１以上の化合物の製造および
スクリーニングのための方法を提供する。その方法において、１以上の化合物は
連続的に製造され、分離されおよび次いでスクリーニングされる。任意に化合物
は分析される。本発明の興味ある特徴の一つは、合成、分離およびスクリーニン
グが１つの同じバルクの材料中で行われることである。これは単調で退屈な単離
および精製を避けることができ、一方、同時に、製造された化合物を行われるス
クリーニングのために十分に単離できる点において興味深い利点を提供する。
【０００２】 （発明の背景） 現在、合成、分離およびスクリーニングの３つの基本領域を合わせる公知の方
法は知られていない。これらの領域において部分的に達成している他の技術は、
固相パラレル／コンビナトリアル合成をベースとし、それにより合成、洗浄によ
る精製、および時には、しかし希に、生物学的評価を行う（例えば「Combinator
ial Chemistry: Synthesis and Application」eds. S. R. WilsonおよびA. W. C
zarnik, John Wiley & Sons Inc., NY, 1997参照）。これらの方法には付属部品
、および時には支持体へのおよび支持体からの開裂反応を必要とする。さらに、
関連する反応は固相化学に適用可能なものに限定される。大部分の反応は溶液中
で起こるので、合成化学の通常の範囲はここでいくらか限定される。反応はしば
しば、大過剰な試薬の１つを使用することにより完了される。精製は通常、樹脂
または固体支持体を連続的に洗浄することにより達成される。これらのアッセイ
の結果にどのように変化をもたらすか知られていないが、生物学的試験を固体支
持体に依然として結合している化合物に行う。例えば、WO94/08051参照。スポッ
ト-合成には、紙支持体上での化合物の合成を含む（R. Frank, Tetrahedron (19
92) 48,9217-9232）。生物学的スクリーニングはそのとき、支持体上で行うこと
ができる。しかし、化合物の精製は、支持体の十分な洗浄に完全に依存している
。さらに、技術は一次元的であり、方法が分離工程を欠くので、反応は定量的で
なければ高収率でなければならない。
【０００３】 溶液化学が、上記欠点の幾つかを試し、克服するのに用いられている。 しかし、溶液中で合成された化合物をスクリーニングするためには、化合物は
しばしば単離される必要がある。さらに、精製の方法は、しばしば複雑で、金属
イオン封鎖剤、抽出、カラムクロマトグラフィー等の使用を必要とする。溶液お
よび固相の両方において、化学を最適化することが重要である。化学的確認はラ
イブラリー合成においてネックと考えられ、資源の実質的な浪費でありうる。今
日の技術はしばしば非常に複雑で、時間がかかり、かつ統合するのが困難である
。高価な装置が、新規な化合物をスクリーニングするという最終目的を達成する
のに通常必要である。
【０００４】 バイオオートグラフィーは、混合物からの化合物の分離と、それらの結果の生
物学的試験の両方を包含する。例えば、P. J. Houghton ら, Pharm. Pharmacol.
Lett. (1997), 7, 96-98。この技術は、我々の知る限りでは、合成と組み合わ
されていない。これは、天然物の同定と単離において広く用いられている。化合
物はその後インシトゥーにスクリーニングされる。
【０００５】 US 6,029,498には、マイクロ波の影響下でクロマトグラフ工程を行う方法と、
それに適合させたクロマトグラフカラムが記述されている。 Bjorseth ら, Science, Vol 215,1 January 1982, pp 87-89には、複雑なサン
プル中の成分を薄層クロマトグラフィープレートで分離し、それらの突然変異誘
発性効果がサルモネラ菌アッセイを用いることによりプレート上で直接示される
技術が記述されている。
【０００６】 Espinosa-Aguirre ら, Mutation Research 359 (1996) 133-140には、Bjorset
hらに記述された技術を用いることによる、細菌性突然変異原の検出が記述され
ている。 従って、上記議論から、コンビナトリアル合成とバイオアッセイまたは他のそ
のようなスクリーニング手順との両方用に調整されたシステムを提供するという
技術に対する向上でありうることが解る。
【０００７】 （発明の要旨） 本発明は、同じバルクの固定相中の１以上の化合物の合成およびスクリーニン
グのための新規方法を提供し、その方法は、（ａ）バルクの固定相において直接
行われる化学反応による化合物の合成、（ｂ）同じバルクの固定相中の化合物の
分離、および（ｃ）バルクの固定相中または上の分離された化合物の直接的なス
クリーニングの連続工程からなる。代わりに、分離された化合物を、固定相中ま
たは上に存在するとき直接に、または単離されたサンプルとして分析することが
できる。
【０００８】 （発明の記載） 時間のかかるのを減らし、かつより費用効率のよい、１以上の化学的化合物、
特に化学的化合物のライブラリーの合成およびスクリーニングの方法を発展させ
る試みにおいて、同じバルクの固定相における合成、分離およびスクリーニング
からなる新規な方法が発展した。 新規な方法は、（ａ）バルクの固定相中で直接行われる化学反応による化合物
の合成、（ｂ）同じバルクの固定相中の化合物の分離および（ｃ）バルクの固定
相中または上の分離した化合物の直接のスクリーニングからなる連続工程からな
る。そのうえ、分離された化合物は、固定相中もしくは上で、または単離された
サンプルとして、いずれかで分析されることができる。分析は、分離工程の前ま
たは後のいずれかで行うことができるが、多くの場合、後で行われる。
【０００９】 用語「固定相」は、吸着性および非吸着性を有している、合着性または非合着
性の材料を意味することを意図する。固定相は、粒子、繊維、ゲル等からなるこ
とができる。本発明の好ましい具体例において、利用する固定相は、どうも多孔
性であり、そのため、分離工程において、および可能ならまた、スクリーニング
工程においても、そこに存在する化合物がいくらか移動することができる。
【００１０】 固定相は、シリカゲル、酸化アルミニウム、セルロース、イオン交換材料、グ
ラファイト、モレキュラーシーブおよびポリアクリルアミドゲルのようなポリマ
ーから選択されるのが好ましい。 吸着性材料のより詳細な例は、フロロジル（Florosil）、セファデックス（Se
phadex）およびカイセルグル（Kieselguhr）である。 吸着性材料の他の適当な例は、B. FriedおよびJ. Sherma による「Thin-Layer
Chromatography」（第4版, Chromatographic Science Series Volume 81, Marc
el Dekker, Inc., New York, 1999, Viii+499pp.）に記述されている。固定相は
、加えて、ポリマー性結合剤または石膏／ポリマー結合剤ならびに標識を含んで
もよい。
【００１１】 用語「バルクの固定相」は、所望の、すなわち三次元の物体のような形に配置
した、やや明確な部分の固定相を意味することを意図する。バルクの固定相を十
分に利用するために、シート様形式にバルクを配置し、それにより、異なる領域
のバルク（分離工程中の最適な分割）中の化合物を最適に幾何学的に分離するこ
とができることが有利である。材料は、例えば、マトリックス、シート、布の形
態または膜（特に、ポリマー性材料に適切）として、配置することができる。さ
らに、固定相は、ほとんど同様またはほとんど異なる性質さえ有する異なる材料
２またはそれ以上からなることができる。固定相は、合成、分離またはスクリー
ニング工程（またはいずれかの分析工程、例えばＵＶ表示器を用いるとき、また
は分析がＵＶ検出を伴うとき）の実行を穏やかにするように、他の構成要素も含
むことができる。
【００１２】 本発明の１具体例において、バルクの固定相は、異なる材料、材料の混合物ま
たはその組み合わせからなり、サンドイッチ構造のように垂直に、または水平の
いずれかに、明確な隣接した領域中に配置される。これらの場合、分離工程によ
り、化合物を１つの固定相材料から別の固定相材料へ導くことができると考えら
れる。しかし、目下のところ、バルクの固定相は、分離工程における界面効果を
除去するために、肉眼で見えるレベルで比較的均質であるべきであると考えられ
ている。
【００１３】 バルクの固定相はシート様形態が好ましいので、バルク、特に、固定相が非合
着性粒子もしくは繊維または柔軟なもしくは脆性なゲルからなるバルクを支持す
るために必要または望ましい。本発明の好ましい具体例において、バルクの固定
相はガラスのシートもしくはプレート、プラスチック、繊維状材料、紙、金属ま
たは、たとえばアルミニウム被覆紙のようなそれらの混合物のような不活性裏打
ちの上または間に分散される。
【００１４】 裏打ちのサイズおよび形は、分割の観点からのみ重要である。裏打ちの１０ｃ
ｍ×１０ｃｍサイズのプレートまたはシートが、大部分の目的に対してしばしば
適切である。しかし、裏打ちのより大きな、例えば２０ｃｍ×２０ｃｍのプレー
トまたはシートにより、少なくとも４０の異なるパラレル合成、分離およびスク
リーニングを可能とする。裏打ちは、４角、長方形または円形のような異なる形
を有することができる。その場合、合成された化合物の分離には異なる技術を適
用しなければならない。例えば、円形裏打ちには、放射状のクロマトグラフィー
技術が必要である。
【００１５】 不活性裏打ちの上にまたは間に分散されるとき、バルクの固定相の層の厚さは
、普通は１０μｍ〜５ｍｍ、好ましくは１０μｍ〜２ｍｍ、より好ましくは１０
０μｍ〜２５０μｍである。５ｍｍより厚い厚さでは、普通は、合成および分離
の両工程の間に、厚みの方向に化合物の所望でない移動が生じ、同時にスクリー
ニングの工程において化合物の不十分な移動が生じる。
【００１６】 本発明の１具体例において、合わせたバルクの固定相および裏打ちは、ガラス
裏打ちを有するシリカゲル薄層クロマトグラフィープレートからなる。本発明の
別の具体例において、合わせたバルクの固定相および裏打ちは、アルミニウム裏
打ちを有するシリカゲル薄層クロマトグラフィープレートからなる。本発明のさ
らに別の具体例において、合わせたバルクの固定相および裏打ちは、プラスチッ
ク裏打ちを有するシリカゲル薄層クロマトグラフィープレートからなる。これら
の３つの具体例について、分離工程は、概して液相クロマトグラフィーを関連さ
せる。
【００１７】 本発明のさらなる具体例において、バルクの固定相は、２つのガラスまたはプ
ラスチックの裏打ちプレートの間に封入されたポリアクリルアミドゲルからなる
。この具体例に関して、分離工程は概して電気泳動を関連させる。 バルクの固定相の別の配置は、例えば、シートまたは円柱として、形成される
ことができる自己支持するゲルとしてである。そのようなゲルは、スクリーニン
グの前に薄片に切断することができる（以下参照）。
【００１８】 化合物はバルクの固定相中で直接合成されることが、この方法の特徴である。
反応混合物は、必要な化学試薬をバルクの固定相上の明確な領域に導入すること
により得られる。化学試薬は、単独で、または反応のための触媒のような他の化
学試薬と一緒のいずれかで、濃縮された化学薬品自体として、または適切な濃度
の溶液中のいずれかで、バルクの固定相上に導入することができる。溶液は、メ
タノール、エタノール、酢酸エチル、ジクロロメタン、エチルエーテル、アセト
ニトリル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ピリジン、N，N-ジメチ
ルホルムアミド、メチルスルホキシドおよび水のような化学試薬と親和性の異な
る溶媒１以上を含んでもよい。溶媒または試薬も固定相または裏打ちに有害な効
果を有さない場合も挙げられる（適切であれば）。
【００１９】 本発明において、用語「化学試薬」は、触媒ならびに基質および酵素を含む有
機および無機化学薬品を包含することを意図する。バルクの固定相上の化学試薬
の組み合わせが、所望の反応または反応タイプを行うのに必要な成分を提供する
ことに注意することが重要である。固定相の材料は化学反応において幾分関連す
るかもしれないことに注意すべきであると言われる（以下参照）。
【００２０】 本発明は、例えば、酸化反応、還元反応、置換反応、誘導体化反応、脱離反応
、共有結合の形成を生じる反応および酵素反応から選択されるがそれに限定され
ない、数多くの化学反応を伴う。 本発明の１つの特に興味深い具体例において、化学反応は、反応混合物からな
るバルクの固定相をマイクロ波放射に暴露すること、例えば、固定相を、マイク
ロ波オーブンまたは自動式のマイクロ波装置のようなマイクロ波空洞中に配置す
ることにより、補助される。
【００２１】 化学反応の反応速度は、マイクロ波エネルギーの吸収および熱エネルギーの発
生における増加により、マイクロ波補助化反応の反応速度を増加させるために、
極性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはメチルスルホキシドの存
在下に、反応を行うことにより、さらに増加させることができる。
【００２２】 本発明の１具体例において、固定相の材料は化学反応に関与する。これらの例
において、固定相は、所望の反応に関連した触媒、捕捉剤等を含むことができる
。固定相の「官能性」は、もちろん、その材料または特定の固定相を構成する材
料の特性に左右される。例えば、シリカゲルは過剰な試薬の分解（実施例３（ｉ
ｉ））またはＨＣｌを除去する原因である。ある場合において、固定相はある特
性を得るために分離工程に関して、例えば逆相微粒子材料を用いることにより、
変性されることができる。
【００２３】 化学試薬を溶液中のバルクの固定相上に導入するとき、溶媒または溶媒の混合
物は、溶媒中の化学試薬の溶解性ならび以下の化学反応の反応速度を最適化する
ために選択されるべきである。試薬は別々に加えられるのが適当であり、そのた
め反応は試薬が固定相の制御された環境に加えられる前には起こらない。２以上
の試薬を予め合わせることが可能であるが、全体の方法に関して（特に再生に関
して）、反応が固定相中で進行することが重要であることが言われる。さらに、
分離工程を行う前に失活試薬を加えることが適切であると考えられているので、
反応がしばらくの間進行した後、多くの１以上の試薬を加えることが可能である
。しかし、後者は普通は試薬としては必要がなく、普通は分離工程において化合
物から分離される。
【００２４】 本発明の好ましい具体例において、異なる化学反応が同じバルクの固定相中で
並行に行われ、ライブラリーの化合物を供給する。所望の化合物の合成に関連す
る異なる化学試薬を、明確な領域のバルクの固定相に導入して、所望の化合物を
生じる反応混合物を供給する。ライブラリーの化合物は、１以上の化合物を生じ
る目的の反応混合物を供給することを意図する同じ領域のバルクに、異なる化学
試薬を加えることにより、または好ましくは唯一つの化合物を生じる幾つかの反
応混合物を提供することを意図する異なる領域のバルクに化学試薬を加えること
のいずれかにより、製造することができることに注目される。上記可能性は合わ
せることができ、それにより多数の別々の領域のバルクの固定相の各々の中に、
幾つかの化合物を提供することができることが理解される。
【００２５】 これは、合成工程の間、反応混合物の移動は実質的には起こらないので、合成
は三次元のバルクの「１次元」（Ｘ軸と定義される−参照図３）において行われ
ると考えられることが明らかであると言える。 化合物の分離は、反応混合物の化合物の少なくとも１つ、例えば、反応生成物
、副生成物または未使用化学試薬を、バルクの固定相中に移動させることにより
、行われる。
【００２６】 移動は受動的であるが、しばしば、例えば、クロマトグラフ手段（溶離液）の
適用により、または電場（電気泳動）の適用により、強制される。 適用されたクロマトグラフ手段は、固定相の特質および裏打ちの形に左右され
る。化合物の分離は、薄層クロマトグラフィー、紙クロマトグラフィーおよびカ
ラムクロマトクロマトグラフィー中のような液相の存在下に行うことができる。
【００２７】 液相は、溶媒または溶媒および任意な１以上の補助剤の混合物からなる。液相
の例は、酢酸エチル／ヘキサン、メタノール／ジクロロメタン／アンモニア、メ
タノール／アセトニトリル／リン酸アンモニウムおよびｎ−ブタノール／ピリジ
ン／水／氷酢酸の混合物である。
【００２８】 代わりに、分離は、ゲル電気泳動またはその組み合わせの中のような電場の存
在下で行うことができる。化合物の分離は、１以上の方向において、１回以上行
うことができる。化学反応またはパラレル合成された化学反応は、バルクの固定
相中の化合物を１方向に移動させ、バルクの固定相を乾燥し、次いで第２の分離
の前にバルクの固定相を90度回転させることにより、２方向に分離することがで
きる。異なる方向での分離は、化合物の異なる性質により、行うことができる。
例えば、分離は、化合物の電荷により１方向に、および化合物のサイズにより別
の方向に行われる。
【００２９】 上記の後、化合物の分離は、普通は、Ｘ軸に非並行な方向に行われる（Ｙ軸と
して定義される−参照図３）ようである。所望でない領域または範囲は、固定相
の頂点上に他の媒体を圧縮させることにより、固定相を溶媒で飽和させると同時
に、別の媒体、たとえばフィルター紙上に移動または合体させることができる。
【００３０】 図4に示すように、合成および分離工程は、スクリーニングの前のさらなる合
成および/または分離工程の後で行ってもよい。上述のように、さらなる分離工
程は、第１の分離の方向に関して実質的に並行または非並行である方向に行うこ
とができる。 バルクの固定相中に含まれる分離した化合物のスクリーニングは、生物学的、
化学的または生化学的方法等：バイオオートグラフィー技術、オーバーレイ技術
、免疫染色、オートラジオグラフィー技術、酵素的分析、誘導体化、受容体結合
アッセイ、リポーター遺伝子アッセイ（Reporter Gene Assay）、細胞増殖アッ
セイ、生理学的アッセイ、一過性の形質移入およびメラニン色素転置アッセイを
用いて行うことができる。光の吸収における変化によりまたは切断された基質に
よる蛍光の検出による触媒活性の検出のような分析方法も用いることができる。
しかし、好ましい具体例において、スクリーニング工程には、化合物の生物学的
効果を測定するためのアッセイも含まれる。このことは、スクリーニングは微生
物または酵素のいずれか、好ましくは微生物を含むことが好ましいことを意味す
る。
【００３１】 プレート上でのスクリーニングは、通常の方法、例えば、バイオオートグラフ
ィー技術、オートラジオグラフィースクリーニング、免疫学的検定または酵素阻
害技術を用いて行うことができる。プレートは、活性な構造または相互作用を検
出するための特定な蛍光プローブを用いて噴霧されることができる。分離した化
合物は、プレートのマトリックスから、スクリーニング工程の最初の相のとして
の膜またはフィルター紙上に移動または吸収移転される（図３）。吸収移転で用
いられる典型的な膜には、それには限定されないが、ポリビニリデンジフロライ
ドまたはニトロセルロースを含み、スクリーニングは通常のとおり行うことがで
き、促進拡散およびスクリーニングの間の洗浄工程という利点が加えられる。ス
クリーニングは、吸収移転技術には限定されず、他の混合手順、例えばＴＬＣを
免疫ブロット法および競合的ＥＬＩＳＡを提携させて用いるＥＬＩＳＡＧＲＡＭ
も用いることができる。
【００３２】 活性または不活性の区域が検出され、この情報はさらなる研究に用いられる。 スクリーニングには、分析方法により、またはライブラリー中の化合物のさら
なる相互作用を必要とする物理的な方法のいずれかにより、ライブラリー中の最
適な性質を探すことを関連させることができる。スクリーニングの他の形態を行
うことができるが、「Combinatorial Chemistry: Synthesis and Application」
eds. S. R. WilsonおよびA. W. Czarnik, John Wiley & Sons Inc., NY, 1997、
「High Throughput Screening」ed. J. P. Devlin, Marcel Dekker Inc., NY, 1
997、「Analytical Methods in Combinatorial Chemistry」B. Yang, Technomic
Inc., 2000、「Combinatorial Peptide Library Protocols」ed. S. Cabilly,
Humana Press, Totowa, NJ, 1998およびC. P. Woodbury Jr, ら, J. Chromatogr
. B, (1999) 725,113-137に記述のものには限定されない。
【００３３】 化合物のスクリーニングは、化合物が依然固定相中にあっても始められること
に注目すべきである。実際用いられるスクリーニング方法によって、化合物また
は少なくとも適当な量の化合物は移動され、もの（細菌、酵素等）の付近に達す
ることができ、それにより化合物は相互作用することができる。したがって、化
合物は実際にバルクの固定相の表面に達し、または固定相に隣接した媒体中に移
動さえすることが理解される。この現象は、化合物が「Ｚ軸」に並行に移動する
と予想される図3および4に示される。
【００３４】 バルクの固定相をより小さい部分に分割すること、例えば、固定相の一部を裏
打ちから切断または削ることにより、裏打ちの有るまたは無いバルクを分割する
こともでき、そのような部分をスクリーニング工程に用いることが可能であるこ
とを意味する。しかし、バルクの固定相は、この方法の間、本質的に無傷である
ことが望ましい。
【００３５】 分離された化合物は、バルクの固定相中または単離されたサンプルとして任意
工程において分析されることができる。分析の異なる方法には、これには限定さ
れないが、紫外線での照射、例えば紫外または赤外検出での濃度計測、ラマン分
光法、電気化学検出、質量分析法、例えばMALDI（Matrix assisted Laser Desor
ption Ionization）、SALDI（Surface assisted Laser Desorption Ionization
）および分離された化合物がB. FriedおよびJ. Shermaによる「Thin-Layer Chro
matography」（4th ed., Chromatographic Science Series Volume 81, Marcel
Dekker, Inc., New York, 1999, Viii+499pp.）に記述されたような誘導化によ
り通常染色される色素方法を含む。紫外線光の使用には、合成された化合物が発
色団からなることを必要とする。濃度計測は、定量目的で用いることができるの
で、有利である。ＭＡＬＤＩおよびＳＡＬＤＩも、特性付け目的でバルクの固定
相の表面上に用いることができる。必要であれば、例えば、濃度計またはＦＩＤ
（水素炎イオン化検出器）の使用により、分析も定量に用いられる。定量化はコ
ンビナトリアルおよびパラレル合成において大いに問題がある。
【００３６】 しかし、放射性同位元素標識、酵素標識または蛍光体標識のようなシグナル製
造システムも、用いることができる。任意の分析工程を、合成工程および分離工
程の間に、または分離工程およびスクリーニング工程の間のいずれかに行うこと
ができる。化合物の分析（例えば破壊的方法により）は、二重の固定相の化合物
に行うこともできる。 本発明は、標的分子の変性（合成-例えば、誘導体化）がは、標的分子誘導体
の分離および最終的なスクリーニングの後で行われる数多くの技術分野において
用いることができる。
【００３７】 従って、本発明の方法に関連する化学反応のための試薬（基質）として、天然
化合物の代謝産物、発酵生成物および異なる供給源からの未知の化合物、触媒な
らびに農薬および除草剤のような農薬薬品を用いることができる。用いられる更
なる基質は、ジオキシン、多環式芳香族炭化水素およびポリ塩素化ビフェニル、
爆発物およびそれらの分解生成物、薬物、例えば、麻酔薬、鎮痛薬、CNS興奮薬
および精神安定剤である。
【００３８】 本発明の１具体例において、この方法は、アリールピペラジン、スルホンアミ
ド、アミノ酸、アミド、アルコールおよびアミノアルコール、アルデヒド、アミ
ノアルデヒドのライブラリーならびに多成分反応から誘導された化合物のライブ
ラリーのようなコンビナトリアルライブラリーの合成およびスクリーニングにお
いて用いられる。
【００３９】 本発明の特定な具体例において、その方法は、薬物開発のためのリード化合物
の発見および最適化に用いられる。 反応のさらなる具体例において、その方法は、マイクロ波補助反応におけるよ
うな、反応条件の最適化に用いられる。
【００４０】 本発明のさらなる具体例において、開示された方法は、金属カチオン、例えば
Ｎｉ2+、Ｃｕ2+、Ｃｏ2+、Ｆｅ2+、Ｆｅ3+と一緒になった有機または無機アニオ
ン、有毒なアニオン、例えば砒酸塩（エステル）、亜砒酸塩（エステル）、アジ
化物およびシアン化物、有機または無機カチオン、例えばアルキルアミン、アル
カリ金属イオンおよびアルカリ土類金属イオン、一般の無機アニオン、例えば塩
化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、亜硫酸塩（エステル）および燐酸塩（エス
テル）の分析において、および水汚染物、ジオキシン、多環式芳香族炭化水素、
ポリ塩素化ビフェニル、爆発物およびそれらの分解生成物、有機酸、生体分子、
例えば蛋白質、ペプチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、オリゴデオキシヌクレオチドおよび
オリゴリボヌクレオチド、ならびにラジカル捕捉剤および酸化剤／抗酸化剤の分
析において用いられ、さらに、この方法は、キラル分析および使用のための支持
体材料の開発において、ならびに、麻酔薬、鎮痛薬、ＣＮＳ興奮薬、精神安定剤
のような薬物の合成および分離において、用いることができる。
【００４１】 本発明は、化学的化合物の合成およびスクリーニングのための、かかる時間の
より少なく、かつ費用効率のよい方法をが開示している。本発明の主たる利点は
、、スクリーニングが、化学反応が行われたのと同じ媒体中で行われ、反応混合
物の前述の後処理が必要でないことにある。本発明のさらなる利点は、関連する
化学反応の最適化が必要でないこと、および副生成物および未使用化学試薬を同
時に試験することにより、きわめて重要な情報を得ることができることである。
【００４２】 本発明は、以下の実施例にさらに開示されている。実施例は、本発明を限定す
ることを意図せず、本発明の説明のみに供給される。
【００４３】 （実施例） 実施例１ 合成 ５μｌ、０．０６ｍｍｏｌのピロリジンを、単一スポットとして、プラスチッ
ク裏打ちされたＴＬＣプレート（２０×５０ｍｍ、０．２５ｍｍ厚さ、シリカゲ
ル６０Ｆ２５４）に加えた。５μｌ、０．０４ｍｍｏｌのベンジルブロマイドを
その後同じ領域に加えた。別の実験において、反応物を溶液中、例えばジクロロ
メタン中の０．１Ｍ溶液中のプレートに加え、溶媒をプレートから蒸発させた。
以下のスキームは、ピロリジンとベンジルブロマイドの反応を示す。
【００４４】
【化１】
【００４５】 分離 ＴＬＣプレートを１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2で溶離した。溶媒をその後プレ
ートから蒸発させた。スポットを波長２５４ｎｍの紫外線光で非破壊的な方法で
視覚化した。スポットを必要であれば、例えば、複製プレートにニンヒドリン染
色試薬を用いることにより、誘導体化による破壊的様式でも視覚化することがで
き、生成物領域が交差相関される。
【００４６】 任意の分析 生成物スポットは質量分析によりプレート上で直接分析することができる。代
わりに、複製プレートからのスポットは、最初にプレートから所望の領域を削り
、その基体を適当な溶媒中で溶解させ、生成物をろ過することにより分析される
。 ごく普通の分析、例えば、ＮＭＲ、ＧＣＭＳ等をそのとき行うことができる。
【００４７】 スクリーニング スクリーニングを抗菌活性のスクリーニング用の標準的な方法に従い行った：
細菌を使用前に標準的なＮＡプレート（ジフコ・バクト・ニュートリエント・ブ
ロス・アガロース（Difco Bacto Nutrient Broth agarose））ｐＨ7上で産出し
た。シー・プラーク・アガロース（Sea Plaque Agarose）（低ゲル化温度アガロ
ース、２０ｇ、ＦＭＣ バイオプロダクツ（FMC Bio Products））および８ｇの
炭素源、ＢＵＧＭ（バイオログ・ユニバーサル・グロース・メディウム（Biolog
Universal Growth Medium））を１Ｌの蒸留水中で混合し、家庭用マイクロ波オ
ーブン中で１０分間照射した。媒体を冷却させ、３５℃で水浴中で保管した。こ
の媒体に、ｍＬあたり約１〜１０×１０5細胞の最終濃度を生じる２ｍＬの濃縮
細菌懸濁液（ｍＬあたり約１〜１０×１０8細胞）を加えた。
【００４８】 約３０ｍＬのこの媒体を用い、ペトリ皿中のＴＬＣプレート（１０×１０ｃｍ
）上に注ぎ、プレートを３０℃でインキュベートした。標準物質（１ｍｇ／ｍＬ
メタノール中溶液１０μＬ）をＴＬＣプレートに加えた。スルファグァニジン、
スルファピリジン、スルファチアゾール、スルファチアゾール、スルファジアジ
ン、サルファメトキサゾールおよびアンフォテリシンを含む典型的な参照標準物
質を用いた。
【００４９】 細菌セラチア‐マルセッセンス（Serracia marcescens）を含む寒天ゲルを４
０℃でＴＬＣプレート上に注いだ。赤く着色したゲルを冷却し、プレートを室温
で一晩放置した。次の日、白色阻害区域が生成物の周囲で明白に視覚化され、生
成物がこの菌種に対して抗細菌活性を有することを示した。未反応ベンジルブロ
マイドはまた、この菌種に対していくらかの活性を示した。
【００５０】 実施例２ 並行な合成 第２アミンおよび第３アミンのライブラリー（図１１）を、対応する出発材料
と実施例１に記述の方法論を用いて並行に合成した。これらは、アルミニウム裏
打ちされたＴＬＣプレート（５０×５０ｍｍ、０．２５ｍｍ厚さ、シリカゲル６
０Ｆ２５４）上で５μｌのベンジルブロマイドとのそれらの反応により、第１ア
ミンおよび第２アミン（１０μｌ）から合成された。第１アミンは、同じアッセ
イにおいて同時にスクリーニングされうる第２アミンおよび第３アミンの両方の
混合物を提供した。合成後、生成物を実施例１Ｂにおけるように溶離により分離
した。分析およびスクリーニングを先と同様に行った。反応スキームを以下に示
す。
【００５１】
【化２】
【００５２】 実施例３ （ｉ）マイクロ波補助パラレル合成 ピペラジンのライブラリー（図１２）を並行に実施例１における仕方と同様に
合成した。これらは、１−アリールピペラジンから合成された。ＣＨ2Ｃｌ2また
はＤＭＳＯ中の１−アリールピペラジン１ｍｍｏｌ溶液の１００μｌをＣＨ2Ｃ
ｌ2またはＤＭＳＯ中のベンジルハライド誘導体１ｍｍｏｌ溶液の５０μｌと反
応させた。この場合マイクロ波放射を用いて反応を最適化した。ガラス−裏打ち
されたＴＬＣプレート（１００×１００ｍｍ、２ｍｍ厚さ、シリカゲル６０Ｆ２
５４）上に試薬を加えた後、プレートを家庭用マイクロ波オーブン（エレクトロ
ラックス（Electrolux）ＮＦ４８８４）中に配置した。プレートを約５８５Ｗで
５分間照射して反応を促進した。ビーカーの５０ｍＬ水をプレートの近くに配置
し、ヒートシンクとして作用させた。水は一部のマイクロ波エネルギーを吸収し
、反応により吸収されたエネルギーを調和して細かくするのに用いた。プレート
を冷却後、実施例１におけるように生成物を分離し、スクリーニングし、セラチ
ア種の成長阻害を示す生成物を生じた。以下のスキームは実施例３で概説した反
応を説明する。
【００５３】
【化３】
【００５４】 （ｉｉ）マイクロ波補助パラレル合成 スルホンアミドのライブラリー（図１３）を並行に、実施例３ｉにおける仕方
と同様に合成した。これらは、１−アリールピペラジンから合成した。 ＣＨ2Ｃｌ2中の１−アリールピペラジンの１ｍｍｏｌ溶液の４μｌを、ＣＨ2
Ｃｌ2中のアリールスルホニルハライド誘導体の１ｍｍｏｌ溶液８μｌと反応さ
せた。この場合マイクロ波放射を用いて反応を最適化した（図７）。ガラス−裏
打ちされたＴＬＣプレート（２００×２００ｍｍ、０．２５ｍｍ厚さ、シリカゲ
ル６０Ｆ２５４）上に試薬を加えた後、プレートを家庭用マイクロ波オーブン（
エレクトロラックスＮＦ４８８４）中に配置した。プレートを約５８５Ｗで５分
間照射した。５０ｍＬ水のビーカーをプレートの近くに配置し、ヒートシンクと
して作用させた。水は一部のマイクロ波エネルギーを吸収し、反応により吸収さ
れたエネルギーを調和して細かくするのに用いた。プレートを冷却後、実施例１
におけるように生成物を分離し、スクリーニングした（図８）。過剰なスルホニ
ルハライドを有利に対応するスルホン酸に分解して、分析およびスクリーニング
を容易にした。幾つかの生成物はセラチア種に対する活性を示した。以下のスキ
ームは、このタイプの反応の代表である。
【化４】
【００５５】 実施例４ パラレル合成 モノおよびビススルホンアミドのライブラリー（図１４）を並行に実施例２に
おける仕方と同様に合成した。これらは１−アリールピペラジンから合成された
。ＣＨ2Ｃｌ2中の１−アリールピペラジンの１ｍｍｏｌ溶液の５μｌを、ガラス
−裏打ちされたＴＬＣプレート（５０×１００ｍｍ、０．２５ｍｍ厚さ、シリカ
ゲル６０Ｆ２５４）上でＣＨ2Ｃｌ2中のビススルホニルハライド誘導体の１ｍｍ
ｏｌ溶液の１０μｌと反応させた。生成物を実施例１におけるように分離し、ス
クリーニングした。いくつかの生成物はセラチア種の成長阻害を示した。以下の
スキームは、モノおよびビススルホンアミドの両方の合成を示す。
【化５】
【００５６】 実施例５ 脱保護 Ｎ−Ｂｏｃ保護されたアミン、アミドおよびアミノ酸（１０ｍｇ）のライブラ
リーを以下の方法で脱保護した。合成後、ガラス−裏打ちされたＴＬＣプレート
（５０×１００ｍｍ、０．２５ｍｍ厚さ、シリカゲル６０Ｆ２５４）上の基体を
、５８５Ｗで１０分間家庭用マイクロ波オーブン（エレクトロラックスＮＦ４８
８４）中でマイクロ波放射に付し、脱保護を促進させた。ビーカーの水（５０ｍ
Ｌ）をプレートの近くに配置し、ヒートシンクとして作用させた。水は一部のマ
イクロ波エネルギーを吸収し、反応により吸収されたエネルギーを調和して細か
くするのに用いた。脱保護された化合物（図１５）をその後プレート上で分離し
、実施例１におけるようにスクリーニングした。典型的な脱保護を以下に示す。
【化６】
【００５７】 実施例６ 酸化 アルコール、アルデヒド、アミノアルコールおよびアミノアルデヒドのライブ
ラリー（ＣＨ2Ｃｌ2中１ｍｍｏｌ溶液５μｌ）をジョーンズ試薬（ＣｒＯ3／Ｈ2 ＳＯ4、アセトン中１ｍｍｏｌ溶液１０μｌ）で酸化した。基体をガラス−裏打
ちされたＴＬＣプレート（５０×１００ｍｍ、０．２５ｍｍ厚さ、シリカゲル６
０Ｆ２５４）に加え、過剰なジョーンズ試薬を加えた。ＴＬＣプレートをその後
５８５Ｗで１０分間家庭用マイクロ波オーブン（エレクトロラックスＮＦ４８８
４）中で照射して、酸化を補助した。ビーカーの水（５０ｍＬ）をプレートの近
くに配置し、ヒートシンクとして作用させた。水は一部のマイクロ波エネルギー
を吸収し、反応により吸収されたエネルギーを調和して細かくするのに用いた。
生じたケトン、カルボン酸およびアミノ酸（図１６）をその後プレート上で分離
し、実施例１におけるようにスクリーニングした。典型的な酸化を以下に示す。
【化７】
【００５８】 実施例７ 酸化および同時の脱保護 Ｎ−Ｂｏｃ保護されたアミノアルコールおよびアミノアルデヒドのライブラリ
ー（ＣＨ2Ｃｌ2中の１ｍｍｏｌ溶液５μｌ）を同時に脱保護し、ジョーンズ試薬
（ＣｒＯ3／Ｈ2ＳＯ4、アセトン中１ｍｍｏｌ溶液１０μｌ）で酸化した。基体
をガラス−裏打ちされたＴＬＣプレート（５０×１００ｍｍ、０．２５ｍｍ厚さ
、シリカゲル６０Ｆ２５４）に加え、過剰なジョーンズ試薬を加えた。ＴＬＣプ
レートをその後５８５Ｗで１０分間家庭用マイクロ波オーブン（エレクトロラッ
クスＮＦ４８８４）中で照射し、酸化と脱保護の両方を促進させた。ビーカーの
水（５０ｍＬ）をプレートの近くに配置し、ヒートシンクとして作用させた。水
は一部のマイクロ波エネルギーを吸収し、反応により吸収されたエネルギーを調
和して細かくするのに用いた。生じた脱保護したアミノ酸（図１７）をその後、
実施例１におけるようにプレート上で分離し、スクリーニングした。同時の酸化
／脱保護スキームを以下に示す。
【化８】
【００５９】 実施例８ （ｉ）多成分反応 Passerini反応をベースとするライブラリー（図１８）を、ガラス−裏打ちさ
れたＴＬＣプレート（５０×１００ｍｍ、０．２５ｍｍ厚さ、シリカゲル６０Ｆ
２５４）上で、５８５Ｗで５分間家庭用マイクロ波オーブン（エレクトロラック
スＮＦ４８８４）中でのマイクロ波照射の補助を用いて、幾つかのアルデヒド（
ＣＨ2Ｃｌ2中１ｍｍｏｌ溶液１０μｌ）およびイソシアニド（ＣＨ2Ｃｌ2中１ｍ
ｍｏｌ溶液１０μｌ）との種々のカルボン酸（ＣＨ2Ｃｌ2中１ｍｍｏｌ溶液１０
μｌ）の反応により合成した。ビーカーの水（５０ｍＬ）をプレートの近くに配
置し、ヒートシンクとして作用させた。水は一部のマイクロ波エネルギーを吸収
し、反応により吸収されたエネルギーを調和して細かくするのに用いた。生成物
をその後実施例１Ｂにおけるように分離し、生成物スポットを実施例１における
ようにセラチア‐マルセッセンスに対しスクリーニングした。複製プレートを同
様のスクリーン中でバシラスサチリス（Bacillus subtilis）に対してスクリー
ニングした（図９）。この場合、メチレンブルーをインキュベーションの後に寒
天ゲル上に噴霧し、阻害区域の同定を促進させた。活性な領域は青色の背景の上
で白色区域として見られた。Passerini反応を以下に示す。
【化９】
【００６０】 （ｉｉ）多成分反応 Ｕｇｉ反応をベースとしたライブラリー（図１９）を、ガラス−裏打ちされた
ＴＬＣプレート（５０×１００ｍｍ、０．２５ｍｍ厚さ、シリカゲル６０Ｆ２５
４）上で、５８５Ｗで５分間家庭用マイクロ波オーブン（エレクトロラックスＮ
Ｆ４８８４）中でのマイクロ波照射の補助を用いて、幾つかのアルデヒド（Ｍｅ
ＯＨ中１ｍｍｏｌ溶液１０μｌ）、アミン（ＭｅＯＨ中１ｍｍｏｌ溶液１０μｌ
）およびイソシアニド（ＭｅＯＨ中１ｍｍｏｌ溶液１０μｌ）との種々のカルボ
ン酸（ＭｅＯＨ中１ｍｍｏｌ溶液１０μｌ）の反応により合成した。ビーカーの
水（５０ｍＬ）をプレートの近くに配置し、ヒートシンクとして作用させた。水
は一部のマイクロ波エネルギーを吸収し、反応により吸収されたエネルギーを調
和して細かくするのに用いた。分離後、生成物スポットを実施例１におけるよう
にスクリーニングした。複製プレートを上記のようにバシラスサチリスに対して
スクリーニングした（図１０）。Ｕｇｉ反応を以下に示す。
【００６１】
【化１０】
【００６２】 本発明を、その好ましい具体例を参照して詳細に示しかつ記述したが、形態お
よび詳細における種々の変更は、本発明の意図および範囲から離れることなく、
その中でなされることは当該分野の当業者により理解されるであろう。したがっ
て、そうでないと明記がない場合、図およびここに示されたいずれの寸法の装置
も、可能な寸法の例として用いられ、限定するものではない。同様に、そうでな
いと明記がない場合、図およびここに示された方法の工程のいずれの順番も、可
能な順番の例として用いられ、限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の方法において用いられる固定相の適当なバルクの例、すなわち、固定
相２、典型的にはシリカゲル、を有する、アルミニウム裏打ち、３で支持された
、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレート、１を示す。
【図２】 ＴＬＣプレートが本発明内でどのように利用されるかを示す。合成は、ＴＬＣ
プレートの局在化領域（Ａ〜Ｄ）上に１以上の化学試薬を供給することにより行
われる。分離は、ＴＬＣプレートを適当な液相で溶離することにより行い、１以
上の化合物（例えば、反応生成物、副生成物、不使用試薬等）を含む反応混合物
を分離する。分離は通常、化合物をバルクの固定相中で移動させるように行う。
分離された反応混合物は、スポットＡ１、Ｂ１、Ｃ１、Ｃ２、Ｄ１、Ｄ２で表さ
れる。スクリーニングは、多くの可能な技術、例えば以下でさらに議論されるオ
ーバーレイ技術の一つにより行われる。ここに加えて、分離された化合物は、非
破壊的手段または破壊的手段のいずれかにより分析されることができる。ある例
では、分析は興味ある化合物を有するスポットの小さいアリコートに対して行わ
れる。例では、スポットＢ１、Ｃ１およびＣ２は生物学的活性を示し、Ｂ１は最
も活性が強い。
【図３】 化合物の合成は、Ｘ軸に沿って行われ（Ａ）、合成された化合物の分離はＹ軸
に沿って起こり（Ｂ）、分離された化合物のスクリーニングはＺ軸に沿って、化
合物の移動（transferral）または拡散により、別の媒体の中へまたは上へ起こ
る（Ｃ）、本発明の方法の１具体例の３次元表示を示す。
【図４】 多重合成および分離工程をＸ−およびＹ軸において行い（Ａ）（Ｂ）（Ｃ）、
次いでＺ−軸を通じて移動または拡散により別の媒体の中へまたは上へスクリー
ニングを行う（Ｄ）、本発明の方法の１具体例の３次元的表示を示す。
【図５】 ＴＬＣプレート上でグラム陰性菌（セラチア‐マルセッセンス）およびグラム
陽性菌（バシラス‐サチリス）のそれぞれに対して分離した化合物（スルホンア
ミド参照物質）のスクリーニングを示す。活性な領域は影響を受けていない領域
と比べて白またはオフホワイトの領域として見られる。
【図６】 セラチア‐マルセッセンスの最小成長阻害を測定するための、４つの活性な成
分のＴＬＣプレート上の濃度勾配を示す。プレートは、アッセイの前にＵＶ光で
視覚化され（Ａ）、アッセイの後で示される（Ｂ）。
【図７】 ＴＬＣ上の合成および分離後の多数のスルホンアミドと、マイクロ波放射あり
（Ａ）および無し（Ｂ）の両方でその合成の比較を示す。
【図８】 ＴＬＣ上で分離後合成されたピペラジンのライブラリー（Ａ）および続くＴＬ
Ｃプレート上での生物学的スクリーニング（Ｂ）を示す。分離はプレートの上お
よび底から中間に溶離することにより達成される。
【図９】 ＴＬＣ上での合成および分離後のα−（アシルオキシ）カルボキサミドのライ
ブラリー（Passerini反応）（Ａ）、ならびにグラム陰性菌（セラチア‐マルセ
ッセンス）（Ｂ）およびグラム陽性菌（バシラス‐サチリス）（Ｃ）それぞれに
対する化合物の続く生物学的スクリーニングを示す。
【図１０】 ＴＬＣ上での合成および分離後のα−アミノアシルアミド（Ｕｇｉ反応）のラ
イブラリー（Ａ）、ならびにグラム陰性菌（セラチア‐マルセッセンス）（Ｂ）
およびグラム陽性菌（バシラス‐サチリス）（Ｃ）それぞれに対する化合物の続
く生物学的スクリーニングを示す。
【図１１】 合成された第二アミンおよび第三アミンのライブラリーを示す。
【図１２】 合成された１−アリールピペラジンのライブラリーを示す。
【図１３】 合成されたスルホンアミドのライブラリーを示す。
【図１４】 合成されたモノ−およびビススルホンアミドの混合ライブラリーを示す。
【図１５】 合成されたアミン、アミドおよびアミノ酸の混合ライブラリーを示す。
【図１６】 合成されたケトン、カルボン酸およびアミノ酸の混合ライブラリーを示す。
【図１７】 合成されたアミノ酸のライブラリーを示す。
【図１８】 Passerini反応を経て合成されたα−（アシルオキシ）カルボキサミドのライ
ブラリーを示す。
【図１９】 Ｕｇｉ反応を経て合成されたα−アミノアシルアミドのライブラリーを示す。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年８月１８日（２００１．８．１８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 209/62 Ｃ０７Ｃ 209/62 211/27 211/27 231/00 231/00 303/38 303/38 311/15 311/15 Ｇ０１Ｎ 21/78 Ｇ０１Ｎ 21/78 Ｃ Ｚ 27/447 30/26 Ａ 30/26 30/48 Ｈ 30/48 Ｊ Ｋ Ｔ 30/93 30/93 Ｃ０７Ｄ 207/06 // Ｃ０７Ｄ 207/06 Ｇ０１Ｎ 27/26 ３１５Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 2G054 AA02 BB02 BB03 EA03 EA04 4C069 AA01 4H006 AA02 AA05 AC44 AC46 AC52 AC61 AD17 BB11 BB12 BB14 BB17 BB21 BB24 BC10 BE33

Claims (36)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 方法が、（ａ）バルクの固定相中で行われる化学反応による
    化合物の合成、（ｂ）同じバルクの固定相中の化合物の分離および（ｃ）バルク
    の固定相中または上の分離した化合物のスクリーニングの連続工程からなり、化
    合物がバルクの固定相中で取り扱われる１以上の化合物の製造およびスクリーニ
    ングの方法。
  2. 【請求項２】 バルクの固定相中の分離された化合物または化合物の単離さ
    れたサンプルのさらなる分析からなる請求項１による方法。
  3. 【請求項３】 化学反応が、化学試薬を含む反応混合物を関連させる請求項
    １または２による方法。
  4. 【請求項４】 化学試薬のバルクの固定相への導入が、化合物を生じる反応
    混合物を提供する先の請求項のいずれかによる方法。
  5. 【請求項５】 化合物が、化学反応に関連する化学試薬を、バルクの固定相
    上に導入し、それにより反応混合物を生じることによりバルクの固定相中で合成
    される先の請求項のいずれかによる方法。
  6. 【請求項６】 各々の化学試薬が、個別にバルクの固定相上に導入される先
    の請求項のいずれかによる方法。
  7. 【請求項７】 各々の化学試薬が、溶液中のバルクの固定相上に導入される
    先の請求項のいずれかによる方法。
  8. 【請求項８】 溶液が１以上の溶媒からなる先の請求項のいずれかによる方
    法。
  9. 【請求項９】 反応混合物が、バルクの固定相中の明確な領域に局在化され
    る先の請求項のいずれかによる方法。
  10. 【請求項１０】 １以上の化合物の特定な合成に関連する化学試薬が、バル
    クの固定相上の明確な領域に導入される先の請求項のいずれかによる方法。
  11. 【請求項１１】 １以上の化合物の種々の合成が、並行に、別々の、明確な
    領域の同じバルクの固定相上に行われる先の請求項のいずれかによる方法。
  12. 【請求項１２】 同じバルクの固定相上のさらなる化合物の合成が、異なる
    化合物のライブラリーを提供する請求項１１による方法。
  13. 【請求項１３】 化学反応が、マイクロ波放射により補助される先の請求項
    のいずれかによる方法。
  14. 【請求項１４】 化学反応が、反応混合物からなるバルクの固定相を、マイ
    クロ波空洞中に配置することによりマイクロ波放射に暴露される請求項１３によ
    る方法。
  15. 【請求項１５】 固定相が、シリカゲル、酸化アルミニウム、セルロース、
    グラファイト、モレキュラーシーブおよびポリマーからなる先の請求項のいずれ
    かによる方法。
  16. 【請求項１６】 固定相がシリカゲルである請求項１５による方法。
  17. 【請求項１７】 固定相が酸化アルミニウムである請求項１５による方法。
  18. 【請求項１８】 固定相がポリアクリルアミドである請求項１５による方法
    。
  19. 【請求項１９】 バルクの固定相が、不活性な裏打ち上に、または間に分散
    される先の請求項のいずれかによる方法。
  20. 【請求項２０】 不活性な裏打ちが、ガラス、プラスチック、繊維状の材料
    、紙、金属またはアルミニウム被覆紙のようなその混合物からなる請求項１９に
    よる方法。
  21. 【請求項２１】 不活性な裏打ち上にまたは間に分散されたときのバルクの
    固定相の層の厚さが、１０μｍ〜５ｍｍ、好ましくは１０μｍ〜２ｍｍ、より好
    ましくは１００μｍ〜２５０μｍである請求項１５〜２０のいずれかによる方法
    。
  22. 【請求項２２】 合わせたバルクの固定相と不活性な裏打ちが、プラスチッ
    ク裏打ちを有するシリカゲル薄層クロマトグラフィープレートである請求項１５
    、１６、１９〜２１のいずれかによる方法。
  23. 【請求項２３】 合わせたバルクの固定相と不活性な裏打ちが、ガラス裏打
    ちを有するシリカゲル薄層クロマトグラフィープレートである請求項１５、１６
    、１９〜２１のいずれかによる方法。
  24. 【請求項２４】 分離が、反応混合物の成分の少なくとも幾つかをバルクの
    固定相中に移動させることにより行われる先の請求項のいずれかによる方法。
  25. 【請求項２５】 化合物が、クロマトグラフ手段の適用によりバルクの固定
    相中で移動される請求項２４による方法。
  26. 【請求項２６】 化合物の分離が、液相の存在下に行われる請求項２４また
    は２５による方法。
  27. 【請求項２７】 液相が、溶媒または溶媒および任意な１以上の補助剤の混
    合物である請求項２６による方法。
  28. 【請求項２８】 液相が、酢酸エチル／ヘキサン、メタノール／ジクロロメ
    タン／アンモニア、メタノール／アセトニトリル／リン酸アンモニウムおよびｎ
    −ブタノール／ピリジン／水／氷酢酸からなる請求項２７による方法。
  29. 【請求項２９】 化合物が、電場の存在下に分離される請求項２４または２
    ５による方法。
  30. 【請求項３０】 化合物が、電気泳動により分離される請求項２９による方
    法。
  31. 【請求項３１】 化合物が、生物学的、化学的または生化学的方法の手段に
    よりスクリーニングされる先の請求項のいずれかによる方法。
  32. 【請求項３２】 生物学的、化学的および生化学的方法が、バイオオートグ
    ラフィー技術、オーバーレイ技術、免疫染色、オートラジオグラフィー技術、酵
    素的分析、誘導体化、受容体結合アッセイ、リポーター遺伝子アッセイ、細胞増
    殖アッセイ、生理学的アッセイ、一過性の形質移入またはメラニン色素転置から
    選択される請求項３１による方法。
  33. 【請求項３３】 化合物が、光の吸収における変化によりまたは切断された
    基質による蛍光の検出による触媒活性の検出のような分析方法を用いることによ
    りスクリーニングされる先の請求項のいずれかによる方法。
  34. 【請求項３４】 化合物のコンビナトリアルライブラリーの合成、分離およ
    びスクリーニングのための先の請求項のいずれかによる使用。
  35. 【請求項３５】 コンビナトリアルライブラリーの化合物が、多成分反応に
    より合成される請求項３４による使用。
  36. 【請求項３６】 コンビナトリアルライブラリーが、アリールピペラジン、
    スルホンアミド、アミノ酸、アミド、アルコール、アミノアルコール、アルデヒ
    ドおよびアミノアルデヒドのような化合物からなる請求項３４または３５による
    使用。
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