JP2003508091A - ガンマ−カルボキシグルタメート含有コノペプチド - Google Patents
ガンマ−カルボキシグルタメート含有コノペプチドInfo
- Publication number
- JP2003508091A JP2003508091A JP2001522256A JP2001522256A JP2003508091A JP 2003508091 A JP2003508091 A JP 2003508091A JP 2001522256 A JP2001522256 A JP 2001522256A JP 2001522256 A JP2001522256 A JP 2001522256A JP 2003508091 A JP2003508091 A JP 2003508091A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- xaa
- leu
- arg
- asn
- ile
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/43504—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from invertebrates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は、γ−カルボキシグルタメート含有コノペプチド、その誘導体または医薬上許容される塩、ならびに神経学的疾患および精神医学的疾患の治療を包含するそれらの使用、例えば、抗痙攣剤、神経保護剤として、あるいは痛みの管理用途に関する。さらに本発明は、コノペプチドをコードする核酸配列およびプロペプチドをコードする核酸配列ならびにプロペプチドに関する。
Description
【０００１】
本発明は、メリーランド州ベセスダのアメリカ国立予防衛生研究所の国立一般
医学研究所（National Institute of General Medical Sciences）によって授け
られた助成金番号ＧＭ４８６７７下の政府援助によりなされた。合衆国政府は本
発明にある種の権利を有する。
医学研究所（National Institute of General Medical Sciences）によって授け
られた助成金番号ＧＭ４８６７７下の政府援助によりなされた。合衆国政府は本
発明にある種の権利を有する。
【０００２】
本発明は、γ−カルボキシグルタメート含有コノペプチド（conopeptide）、
その誘導体または医薬上許容される塩、ならびに神経学的疾患および精神医学的
疾患の治療を包含するそれらの使用、例えば、抗痙攣剤、神経保護剤として、あ
るいは痛みの管理用途に関する。さらに本発明は、コノペプチドをコードする核
酸配列およびプロペプチドをコードする核酸配列ならびにプロペプチドに関する
。
その誘導体または医薬上許容される塩、ならびに神経学的疾患および精神医学的
疾患の治療を包含するそれらの使用、例えば、抗痙攣剤、神経保護剤として、あ
るいは痛みの管理用途に関する。さらに本発明は、コノペプチドをコードする核
酸配列およびプロペプチドをコードする核酸配列ならびにプロペプチドに関する
。
【０００３】
本発明の背景を説明するために、また特に、実施に関するさらなる詳細を提供
する場合において、本明細書中で用いる刊行物および他の資料は、出典明示して
本明細書の一部とみなし、利便性のため、以下の本文中では著者および日付によ
って参照して、添付の参考文献リストにおいて各々分類した。
する場合において、本明細書中で用いる刊行物および他の資料は、出典明示して
本明細書の一部とみなし、利便性のため、以下の本文中では著者および日付によ
って参照して、添付の参考文献リストにおいて各々分類した。
【０００４】
コーヌス（Conus）は、被食体に毒液を注入する捕食性海洋腹足動物（巻貝）
の属である。有毒なイモガイ（cone snail）は、高度に発達した毒液器官を用い
て、有毒なコノトキシンのそれらのカクテルをそれらの被食体にデリバリーする
。Conus Magusのごとき捕魚性種において、該イモガイは、そのサイホン中の化
学的感覚器を用いて魚の存在を検知し、閉められる場合その口を十分に延ばし、
毒液を含有する中空の銛様の歯を放つ。これは、魚を不動とさせ、イモガイが付
属のフィラメントを介してその口にそれを巻き込むのを可能とする。コーヌスお
よびそれらの毒液に関する一般的な情報については、ウエブサイトアドレス htt
p://grimwade.biochem.unimelb.edu.au/cone/ referenc.htmlを参照されたし。
被食体捕捉は、特殊なイオンチャネルおよび受容体サブタイプを標的とするペプ
チドの精巧な蓄積を通して達成される。各コーヌス種の毒液は、５０〜２００ペ
プチドのユニークな組を含有するらしい。毒液の組成は、種間および各種内の個
々の巻貝間で大きく異なり、各々は、その被食体を麻痺させるように最適に進化
している。毒液の有効成分は、小さなペプチド毒素、典型的には長さが１２〜３
０個のアミノ酸残基で、高密度のジスルフィド結合のために典型的には高度に制
限されたペプチドである。
の属である。有毒なイモガイ（cone snail）は、高度に発達した毒液器官を用い
て、有毒なコノトキシンのそれらのカクテルをそれらの被食体にデリバリーする
。Conus Magusのごとき捕魚性種において、該イモガイは、そのサイホン中の化
学的感覚器を用いて魚の存在を検知し、閉められる場合その口を十分に延ばし、
毒液を含有する中空の銛様の歯を放つ。これは、魚を不動とさせ、イモガイが付
属のフィラメントを介してその口にそれを巻き込むのを可能とする。コーヌスお
よびそれらの毒液に関する一般的な情報については、ウエブサイトアドレス htt
p://grimwade.biochem.unimelb.edu.au/cone/ referenc.htmlを参照されたし。
被食体捕捉は、特殊なイオンチャネルおよび受容体サブタイプを標的とするペプ
チドの精巧な蓄積を通して達成される。各コーヌス種の毒液は、５０〜２００ペ
プチドのユニークな組を含有するらしい。毒液の組成は、種間および各種内の個
々の巻貝間で大きく異なり、各々は、その被食体を麻痺させるように最適に進化
している。毒液の有効成分は、小さなペプチド毒素、典型的には長さが１２〜３
０個のアミノ酸残基で、高密度のジスルフィド結合のために典型的には高度に制
限されたペプチドである。
【０００５】
該毒液は、分離される場合、ある範囲の生物学的活性を示し；マウスに注射さ
れる場合、それらはある範囲のショックないし抑制の生理学的な応答を得る非常
に多数の異なるペプチドよりなる。最近の研究の焦点となっている毒液の麻痺性
成分は、α−、ω−およびμ−コノトキシンである。これらのコノトキシンの全
てが、神経伝達を妨害することによって作用するが、各々は、プロセスの異なる
点を標的として、これを達成する。該α−コノトキシンは、ニコチン性のリガン
ド感受性（ligand gated）チャネルを標的とし、該μ−コノトキシンは、電位依
存性（voltage-gated）ナトリウムチャネルを標的とし、ω−コノトキシンは、
電位依存性カルシウムチャネルを標的とする（Oliveraら、１９８５）。例えば
、結合は、α−、αＡ−およびφ−コノトキシンとニコチン性リガンド感受性イ
オンチャネルとの間；ω−コノトキシンと電位依存性カルシウムチャネルとの間
；μ−コノトキシンと電位依存性ナトリウムチャネルとの間；δ−コノトキシン
と電位依存性ナトリウムとの間；κ−コノトキシンと電位依存性カリウムチャネ
ルとの間；コナントキン（conantokin）とリガンド感受性グルタミン酸（ＮＭＤ
Ａ）チャネルとの間で確立されている。
れる場合、それらはある範囲のショックないし抑制の生理学的な応答を得る非常
に多数の異なるペプチドよりなる。最近の研究の焦点となっている毒液の麻痺性
成分は、α−、ω−およびμ−コノトキシンである。これらのコノトキシンの全
てが、神経伝達を妨害することによって作用するが、各々は、プロセスの異なる
点を標的として、これを達成する。該α−コノトキシンは、ニコチン性のリガン
ド感受性（ligand gated）チャネルを標的とし、該μ−コノトキシンは、電位依
存性（voltage-gated）ナトリウムチャネルを標的とし、ω−コノトキシンは、
電位依存性カルシウムチャネルを標的とする（Oliveraら、１９８５）。例えば
、結合は、α−、αＡ−およびφ−コノトキシンとニコチン性リガンド感受性イ
オンチャネルとの間；ω−コノトキシンと電位依存性カルシウムチャネルとの間
；μ−コノトキシンと電位依存性ナトリウムチャネルとの間；δ−コノトキシン
と電位依存性ナトリウムとの間；κ−コノトキシンと電位依存性カリウムチャネ
ルとの間；コナントキン（conantokin）とリガンド感受性グルタミン酸（ＮＭＤ
Ａ）チャネルとの間で確立されている。
【０００６】
しかしながら、これらのペプチドの少数だけの構造および機能が現在決定され
ている。機能が決定されたペプチドでは、３つのクラスの標的：電位依存性イオ
ンチャネル；リガンド感受性イオンチャネルおよびＧプロテイン結合受容体が評
価された。
ている。機能が決定されたペプチドでは、３つのクラスの標的：電位依存性イオ
ンチャネル；リガンド感受性イオンチャネルおよびＧプロテイン結合受容体が評
価された。
【０００７】
電位依存性イオンチャネルを標的とするコーヌスのペプチドには、ナトリウム
チャネルの不活性化を遅延させるもの、ならびにナトリウムチャネル、カルシウ
ムチャネルおよびカリウムチャネルに特異的なブロッカーが含まれる。リガンド
感受性イオンチャネルを標的とするペプチドには、ＮＭＤＡおよびセロトニン受
容体のアンタゴニスト、ならびに競合的および非競合的なニコチン性受容体アン
タゴニストが含まれる。Ｇ−タンパク受容体に作用するペプチドには、ニューロ
テンシンおよびバソプレシンの受容体アゴニストが含まれる。コノトキシンの新
しい医薬上の選択性は、少なくとも部分的に、ジスルフィド・ループ内の超可変
性アミノ酸と結合した特異的ジスルフィド結合骨格によって規定される（概説に
つきMcIntoshら、１９９８参照）。
チャネルの不活性化を遅延させるもの、ならびにナトリウムチャネル、カルシウ
ムチャネルおよびカリウムチャネルに特異的なブロッカーが含まれる。リガンド
感受性イオンチャネルを標的とするペプチドには、ＮＭＤＡおよびセロトニン受
容体のアンタゴニスト、ならびに競合的および非競合的なニコチン性受容体アン
タゴニストが含まれる。Ｇ−タンパク受容体に作用するペプチドには、ニューロ
テンシンおよびバソプレシンの受容体アゴニストが含まれる。コノトキシンの新
しい医薬上の選択性は、少なくとも部分的に、ジスルフィド・ループ内の超可変
性アミノ酸と結合した特異的ジスルフィド結合骨格によって規定される（概説に
つきMcIntoshら、１９９８参照）。
【０００８】
コナントキン（conatokin）は構造的にユニークである。十分に特徴づけられ
ているコーヌス毒液由来のコノトキシンとは対照的に、大部分のコナントキンは
ジスルフィド結合を含まない。しかしながら、それらは普通ではない修飾された
アミノ酸であるγ−カルボキシグルタミン酸残基を４−５個含む。この修飾アミ
ノ酸の出現は翻訳後にビタミンＫ依存性の反応によりグルタメートから誘導され
るが、神経ペプチドにおいては見られなかったものである。コナントキンがＮ−
メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）アゴニスト活性を有し、その結果、Ｎ
ＭＤＡ受容体を標的とすることが確認されている。コナントキンは、カイネート
（kainate）により媒介されるイベントに影響することなく、グルタメート（ま
たはＮＭＤＡ）により媒介される細胞内Ｃａ２＋およびｃＧＭＰの増加を抑制す
る（Chandler et al., 1993）。これらのペプチドはＮＭＤＡのポリアミン応答
により作用するが、これらのポリペプチドの神経化学的プロファイルはすでに記
載されている非競争的ＮＭＤＡアンタゴニストとは異なっている（Skolnick et
al., 1992）。
ているコーヌス毒液由来のコノトキシンとは対照的に、大部分のコナントキンは
ジスルフィド結合を含まない。しかしながら、それらは普通ではない修飾された
アミノ酸であるγ−カルボキシグルタミン酸残基を４−５個含む。この修飾アミ
ノ酸の出現は翻訳後にビタミンＫ依存性の反応によりグルタメートから誘導され
るが、神経ペプチドにおいては見られなかったものである。コナントキンがＮ−
メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）アゴニスト活性を有し、その結果、Ｎ
ＭＤＡ受容体を標的とすることが確認されている。コナントキンは、カイネート
（kainate）により媒介されるイベントに影響することなく、グルタメート（ま
たはＮＭＤＡ）により媒介される細胞内Ｃａ２＋およびｃＧＭＰの増加を抑制す
る（Chandler et al., 1993）。これらのペプチドはＮＭＤＡのポリアミン応答
により作用するが、これらのポリペプチドの神経化学的プロファイルはすでに記
載されている非競争的ＮＭＤＡアンタゴニストとは異なっている（Skolnick et
al., 1992）。
【０００９】
中枢神経系（ＣＮＳ）に対する虚血性ダメージは広範または局部的な虚血状態
のいずれからも生じ得る。広範な虚血は、脳全体への血流が一定時間停止する状
態で生じ、例えば、心停止により生じ得る。局部的な虚血は、脳の一部がその正
常な血液供給を失った状態で生じ得、例えば、脳血管の血栓塞栓による閉塞、外
傷性頭部または脊髄傷害、浮腫あるいはは脳または脊髄の腫瘍により生じ得る。
広範および局部的虚血状態はいずれも、たとえ広範な虚血状態が一時的であって
も、あるいは局部的な状態が非常に限られた領域に影響する場合であっても、広
範囲にわたる神経ダメージを潜在的に引き起こす可能性を有する。
のいずれからも生じ得る。広範な虚血は、脳全体への血流が一定時間停止する状
態で生じ、例えば、心停止により生じ得る。局部的な虚血は、脳の一部がその正
常な血液供給を失った状態で生じ得、例えば、脳血管の血栓塞栓による閉塞、外
傷性頭部または脊髄傷害、浮腫あるいはは脳または脊髄の腫瘍により生じ得る。
広範および局部的虚血状態はいずれも、たとえ広範な虚血状態が一時的であって
も、あるいは局部的な状態が非常に限られた領域に影響する場合であっても、広
範囲にわたる神経ダメージを潜在的に引き起こす可能性を有する。
【００１０】
癲癇は再発性の脳機能の発作性疾患であり、異常で過剰な脳ニューロンの放電
により引き起こされる意識、運動活性、感覚現象の変化または不適切な挙動の、
突然の短時間の発作により特徴づけられる。痙攣性発作は発作形態の最もありふ
れたものであり、意識および運動制御の喪失、ならびにすべての四肢の緊張性ま
たは間代性痙攣から開始するが、再発性痙攣パターンは癲癇といえる。一次的ま
たは特発性癲癇は、痙攣の原因が特定できない場合の癲癇をいう。二次的または
徴候的癲癇は、それが外傷、腫瘍、感染、進行性の異常、脳血管疾患、または種
々の代謝状態のごとき因子と関連がある場合の疾患をいう。癲癇性痙攣は部分的
痙攣（局部的、局所的痙攣）または全身性痙攣（発作性または非発作性）に分類
される。部分的痙攣のクラスは、単純部分的痙攣、複合部分的痙攣および二次的
に全身化される部分的痙攣を包含する。全身性痙攣のクラスは、アブサンス痙攣
、異型アブサンス痙攣、筋間代性痙攣、間代性痙攣、緊張性痙攣、緊張性−間代
性痙攣（grand mal）および非緊張性痙攣を包含する。項痙攣特性を有する治療
薬が痙攣の治療に使用されている。痙攣を停止させ、あるいは抑制するために使
用される大部分の治療薬は、少なくとも、痙攣病巣からの興奮の拡散を抑制し、
起爆および正常な神経の凝集機能の破壊を防止する効果により作用する。使用さ
れている伝統的な項痙攣剤は、フェニトイン、フェノバルビタール、プリミドン
、カルバマゼピン、エトスクシミド、クロナゼパムおよびバルプロエートを包含
する。ラモトリギン、フェルルバメート、ガバペンチンおよびトピラメートを包
含する数種の新規な化学的に多様な項痙攣剤の市販が最近是認された。痙攣およ
びその治療に関するさらなる詳細については、Rall & Schleifer (1985) および The Merck Manual (1992)参照。
により引き起こされる意識、運動活性、感覚現象の変化または不適切な挙動の、
突然の短時間の発作により特徴づけられる。痙攣性発作は発作形態の最もありふ
れたものであり、意識および運動制御の喪失、ならびにすべての四肢の緊張性ま
たは間代性痙攣から開始するが、再発性痙攣パターンは癲癇といえる。一次的ま
たは特発性癲癇は、痙攣の原因が特定できない場合の癲癇をいう。二次的または
徴候的癲癇は、それが外傷、腫瘍、感染、進行性の異常、脳血管疾患、または種
々の代謝状態のごとき因子と関連がある場合の疾患をいう。癲癇性痙攣は部分的
痙攣（局部的、局所的痙攣）または全身性痙攣（発作性または非発作性）に分類
される。部分的痙攣のクラスは、単純部分的痙攣、複合部分的痙攣および二次的
に全身化される部分的痙攣を包含する。全身性痙攣のクラスは、アブサンス痙攣
、異型アブサンス痙攣、筋間代性痙攣、間代性痙攣、緊張性痙攣、緊張性−間代
性痙攣（grand mal）および非緊張性痙攣を包含する。項痙攣特性を有する治療
薬が痙攣の治療に使用されている。痙攣を停止させ、あるいは抑制するために使
用される大部分の治療薬は、少なくとも、痙攣病巣からの興奮の拡散を抑制し、
起爆および正常な神経の凝集機能の破壊を防止する効果により作用する。使用さ
れている伝統的な項痙攣剤は、フェニトイン、フェノバルビタール、プリミドン
、カルバマゼピン、エトスクシミド、クロナゼパムおよびバルプロエートを包含
する。ラモトリギン、フェルルバメート、ガバペンチンおよびトピラメートを包
含する数種の新規な化学的に多様な項痙攣剤の市販が最近是認された。痙攣およ
びその治療に関するさらなる詳細については、Rall & Schleifer (1985) および The Merck Manual (1992)参照。
【００１１】
（Ｓ）−グルタミン酸（Ｇｌｕ）はＣＮＳにおける主要な興奮性神経伝達物質
であり、他の興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）は４種の異なるクラスの受容体を介して
作用する。Ｍ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）、（ＲＳ）−２−アミ
ノ−３−（ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（Ａ
ＭＰＡ）およびカイネート（Kainate）受容体と命名された３つの異種クラスの
イオノトロピック（ionotropic）なＥＡＡ受容体のほかに、異種クラスのＧ−プ
ロテインカップルドＥＡＡ受容体（ｍＧｌｕＲ）は神経シグナリングプロセスに
おいて重要な機能を有することが示されている。現在、ｉＧｌｕＲならびにｍＧ
ｌｙＲは健康なＣＮＳならびに疾患のあるＣＮＳにおいて重要な役割を果たして
おり、これらの受容体のすべてのサブタイプは多くの疾病における潜在的な治療
標的であることが一般的に同意されている。概説としてはBrauner-Osborne et a
l (2000)参照。
であり、他の興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）は４種の異なるクラスの受容体を介して
作用する。Ｍ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）、（ＲＳ）−２−アミ
ノ−３−（ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（Ａ
ＭＰＡ）およびカイネート（Kainate）受容体と命名された３つの異種クラスの
イオノトロピック（ionotropic）なＥＡＡ受容体のほかに、異種クラスのＧ−プ
ロテインカップルドＥＡＡ受容体（ｍＧｌｕＲ）は神経シグナリングプロセスに
おいて重要な機能を有することが示されている。現在、ｉＧｌｕＲならびにｍＧ
ｌｙＲは健康なＣＮＳならびに疾患のあるＣＮＳにおいて重要な役割を果たして
おり、これらの受容体のすべてのサブタイプは多くの疾病における潜在的な治療
標的であることが一般的に同意されている。概説としてはBrauner-Osborne et a
l (2000)参照。
【００１２】
ｉＧｌｕＲおよび８つのサブタイプのｍＧｌｕＲの異なるサブユニットのクロ
ーニングは大きなブレイクスルーを提供する。現在、６種のＮＭＤＡ受容体サブ
ユニット（ＮＲ１、ＮＲ２Ａ−ＮＲ２Ｄ、およびＮＲ３Ａ）がクローン化され、
一次構造に関して特徴づけられており、４種のＡＭＰＡサブユニット（ｉＧｌｕ
Ｒ１−４）も同様に特徴づけられており、ＫＡ−優先的受容体に対するブロック
を構築する５種のサブユニット（ｉＧｌｕＲ５−７、ＫＡ１、およびＫＡ２）が
同定されている。すべての生理学的ｉＧｌｕＲではないとしてもその大部分がヘ
テロテトラマーまたはペンタマー構造を有しているが、ＣＮＳ中の機能的なＮＭ
ＤＡ、ＡＭＰＡ、およびＫＡ受容体の数は不明である。現在、７ＴＭ ｍＧｌｕ
Ｒの８つのサブタイプが特徴づけられいるが、さらなるｍＧｌｕＲのサブタイプ
が同定されうることを示唆する証拠はない。本明細書に開示された構造的にユニ
ークな直鎖状コナントキンペプチドは、ｉＧｌｕＲおよびｍＧｌｕＲを活性化、
ブロックまたはアロステリックに修飾しうる一連のリガンドを提供するものであ
り、それらは慢性および急性疾患および症状、特に、頭部傷害、卒中、ハンチン
トン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、ＡＬＳ、癲癇、分裂病、痛み、不
安症、エイズ関連痴呆、脊髄傷害を治療するための必須の薬理学的道具および潜
在的な治療薬を提供するも。
ーニングは大きなブレイクスルーを提供する。現在、６種のＮＭＤＡ受容体サブ
ユニット（ＮＲ１、ＮＲ２Ａ−ＮＲ２Ｄ、およびＮＲ３Ａ）がクローン化され、
一次構造に関して特徴づけられており、４種のＡＭＰＡサブユニット（ｉＧｌｕ
Ｒ１−４）も同様に特徴づけられており、ＫＡ−優先的受容体に対するブロック
を構築する５種のサブユニット（ｉＧｌｕＲ５−７、ＫＡ１、およびＫＡ２）が
同定されている。すべての生理学的ｉＧｌｕＲではないとしてもその大部分がヘ
テロテトラマーまたはペンタマー構造を有しているが、ＣＮＳ中の機能的なＮＭ
ＤＡ、ＡＭＰＡ、およびＫＡ受容体の数は不明である。現在、７ＴＭ ｍＧｌｕ
Ｒの８つのサブタイプが特徴づけられいるが、さらなるｍＧｌｕＲのサブタイプ
が同定されうることを示唆する証拠はない。本明細書に開示された構造的にユニ
ークな直鎖状コナントキンペプチドは、ｉＧｌｕＲおよびｍＧｌｕＲを活性化、
ブロックまたはアロステリックに修飾しうる一連のリガンドを提供するものであ
り、それらは慢性および急性疾患および症状、特に、頭部傷害、卒中、ハンチン
トン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、ＡＬＳ、癲癇、分裂病、痛み、不
安症、エイズ関連痴呆、脊髄傷害を治療するための必須の薬理学的道具および潜
在的な治療薬を提供するも。
【００１３】
例えば、ＮＭＤＡ受容体は広スペクトルのＣＮＳ疾患に関与している。例えば
、卒中または外傷性傷害により引き起こされる脳虚血の間に、過剰量の興奮性ア
ミノ酸であるグルタメートが、ダメージを受けたあるいは酸素枯渇したニューロ
ンから放出される。この過剰なグルタメートはＮＭＤＡ受容体に結合し、該受容
体はリガンド感受性のイオンチャンネルを開き、そのことにより、Ｃａ２＋流入
を可能にし、高レベルの細胞内Ｃａ２＋を生じさせ、蛋白、ＤＮＡおよび膜の分
解を引き起こすカスケードを活性化させ、細胞の死を導く。興奮毒性（excitoto
xicity）として知られるこの現象は、低血糖症および心停止から癲癇にいたるま
での他の疾患に関連した神経学的ダメージの原因でありうるとも考えられる。さ
らに、ハンチントン病、パーキンソン病およびアルツハイマー病の慢性神経変性
における同様の関与を示す報告がある。
、卒中または外傷性傷害により引き起こされる脳虚血の間に、過剰量の興奮性ア
ミノ酸であるグルタメートが、ダメージを受けたあるいは酸素枯渇したニューロ
ンから放出される。この過剰なグルタメートはＮＭＤＡ受容体に結合し、該受容
体はリガンド感受性のイオンチャンネルを開き、そのことにより、Ｃａ２＋流入
を可能にし、高レベルの細胞内Ｃａ２＋を生じさせ、蛋白、ＤＮＡおよび膜の分
解を引き起こすカスケードを活性化させ、細胞の死を導く。興奮毒性（excitoto
xicity）として知られるこの現象は、低血糖症および心停止から癲癇にいたるま
での他の疾患に関連した神経学的ダメージの原因でありうるとも考えられる。さ
らに、ハンチントン病、パーキンソン病およびアルツハイマー病の慢性神経変性
における同様の関与を示す報告がある。
【００１４】
パーキンソン病は進行性の神経変性疾患である。該疾病の病因は多くの場合に
おいて不明であるが、酸化的ストレスに関する仮説がある。パーキンソン病患者
に存在している神経の病状は黒質中の着色ドパミンニューロンの過度の変性であ
る。これらのニューロンは通常、尾状核および果核を支配している。それらの変
性は尾状核および果核における神経伝達物質ドパミンの著しい損失を引き起こす
。このドパミンの損失ならびに尾状核および果核におけるニューロンの調節の損
失は、パーキンソン病の証明となる運動緩徐、硬直、およびふるえを導く。パー
キンソン病に関する動物モデルが開発されており（Zigmond et al., 1987）、抗
パーキンソン病薬の試験に使用されている（Ungerstedt et al., 1973）。
おいて不明であるが、酸化的ストレスに関する仮説がある。パーキンソン病患者
に存在している神経の病状は黒質中の着色ドパミンニューロンの過度の変性であ
る。これらのニューロンは通常、尾状核および果核を支配している。それらの変
性は尾状核および果核における神経伝達物質ドパミンの著しい損失を引き起こす
。このドパミンの損失ならびに尾状核および果核におけるニューロンの調節の損
失は、パーキンソン病の証明となる運動緩徐、硬直、およびふるえを導く。パー
キンソン病に関する動物モデルが開発されており（Zigmond et al., 1987）、抗
パーキンソン病薬の試験に使用されている（Ungerstedt et al., 1973）。
【００１５】
ドパミン前駆体であるＬ−ドパ（Dopa）はパーキンソン病の徴候を治療するた
めに現在選択されている治療薬である。しかしながら、この薬剤の連続使用およ
び病気の進行に伴って有意な副作用が生じるので、新規治療薬の開発が重要であ
る。最近、グルタメート受容体のＮＭＤＡサブタイプに対するアンタゴニストが
潜在的な抗パーキンソン薬として提案された（Boman, 1989; Greenamyre and O'
Brien, 1991; Olney et al., 1987）。さらに、パーキンソン病の動物モデルに
おいて、ＮＭＤＡ受容体のアンタゴニストはＬ−ドパおよびＤ１ドパミン受容体
刺激を促進する（Starr, 1995）。これらのデータは、ＮＭＤＡ受容体アンタゴ
ニストが、Ｌ−ドパ必要量を減少させ、そのことにより望ましくない副作用を現
象させることにより、パーキンソン病におけるＬ−ドパ治療の有効な補助剤であ
りうることを示唆する。さらに、ＮＭＤＡ受容体のアンタゴニストはフリーラジ
カルにより媒介されるニューロンの死を抑制することが示されている。よって、
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、徴候を緩和する以外にドパミンニューロンの
さらなる変性を防止しうる。最後に、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、動物モ
デルにおいてＬ−ドパまたはＤ１ドパミン受容体により誘導された対側性回転を
促進することが示されている。
めに現在選択されている治療薬である。しかしながら、この薬剤の連続使用およ
び病気の進行に伴って有意な副作用が生じるので、新規治療薬の開発が重要であ
る。最近、グルタメート受容体のＮＭＤＡサブタイプに対するアンタゴニストが
潜在的な抗パーキンソン薬として提案された（Boman, 1989; Greenamyre and O'
Brien, 1991; Olney et al., 1987）。さらに、パーキンソン病の動物モデルに
おいて、ＮＭＤＡ受容体のアンタゴニストはＬ−ドパおよびＤ１ドパミン受容体
刺激を促進する（Starr, 1995）。これらのデータは、ＮＭＤＡ受容体アンタゴ
ニストが、Ｌ−ドパ必要量を減少させ、そのことにより望ましくない副作用を現
象させることにより、パーキンソン病におけるＬ−ドパ治療の有効な補助剤であ
りうることを示唆する。さらに、ＮＭＤＡ受容体のアンタゴニストはフリーラジ
カルにより媒介されるニューロンの死を抑制することが示されている。よって、
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、徴候を緩和する以外にドパミンニューロンの
さらなる変性を防止しうる。最後に、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、動物モ
デルにおいてＬ−ドパまたはＤ１ドパミン受容体により誘導された対側性回転を
促進することが示されている。
【００１６】
痛み、特に持続性の痛みは多くの相互作用成分が関与する複合的な現象である
。しかしながら、多くの研究は、持続性の痛みにおけるＮＭＤＡ受容体の役割を
示しており、さらに、ＮＭＤＡアンタゴニストが持続性の痛みの動物モデルにお
いて有効であることを示している。例えば、ＰＣＴ出願公開ＷＯ９８／０３１８
９参照。
。しかしながら、多くの研究は、持続性の痛みにおけるＮＭＤＡ受容体の役割を
示しており、さらに、ＮＭＤＡアンタゴニストが持続性の痛みの動物モデルにお
いて有効であることを示している。例えば、ＰＣＴ出願公開ＷＯ９８／０３１８
９参照。
【００１７】
ＮＭＤＡ受容体の神経精神医学的関与も認識されている。動物の麻酔剤フェン
シクリジンによるＮＭＤＡ受容体Ｃａ２＋チャンネルのブロックは、ヒトにおい
て分裂病に類似した精神病的状態を作り出す（Johmson et al., 1990）。さらに
、ＮＭＤＡ受容体は特定のタイプの空間学習にも関与している（Bliss et al.,
1993）。さらに、多くの研究が、薬剤またはエタノールの耽溺および強制的使用
に関連した現象におけるＮＭＤＡ受容体の役割を示している。さらに、ＮＭＤＡ
受容体のアンタゴニストは耽溺関連現象、例えば、耐性、感作、身体的依存およ
び渇望の治療に有用でありうる（概説としては、Popik et al., 1995; Spanagel
and Zieglgangsberger, 1997; Trujillo and Akil, 1995参照）。
シクリジンによるＮＭＤＡ受容体Ｃａ２＋チャンネルのブロックは、ヒトにおい
て分裂病に類似した精神病的状態を作り出す（Johmson et al., 1990）。さらに
、ＮＭＤＡ受容体は特定のタイプの空間学習にも関与している（Bliss et al.,
1993）。さらに、多くの研究が、薬剤またはエタノールの耽溺および強制的使用
に関連した現象におけるＮＭＤＡ受容体の役割を示している。さらに、ＮＭＤＡ
受容体のアンタゴニストは耽溺関連現象、例えば、耐性、感作、身体的依存およ
び渇望の治療に有用でありうる（概説としては、Popik et al., 1995; Spanagel
and Zieglgangsberger, 1997; Trujillo and Akil, 1995参照）。
【００１８】
ＮＭＤＡアンタゴニストがＨＩＶ感染の治療に有用でありうることを示唆する
数系統の証拠がある。第１に、ニューロトキシンおよびＮＭＤＡアゴニストであ
るキノリン酸のレベルがＨＩＶ陽性対象の脳脊髄液中（Heyes et al., 1989）お
よびネズミのレトロウイルスにより誘導された免疫不全症候群において（Sei et
al., 1996）上昇する。第２に、ＨＩＶ−１のエンベロープ糖蛋白はＮＭＤＡ受
容体機能を変化させる（Sweetnam et al., 1993）。第３に、ＮＭＤＡアンタゴ
ニストはＧＰ−１２０の効果および神経毒性を低下させることができる（Muller
et al., 1996; Raber et al., 1996; Nishida et al., 1996）。第４に、ＧＰ
−１２０およびグルタメートは相乗的に作用してインビトロにおいて毒性を発揮
する（Lipton et al., 1991）。そして最後に、ＮＭＤＡアンタゴニストである
メマンチンはインビトロにおいてグリア細胞のＨＩＶ感染に対する防御をする（
Rytik et al., 1991）。ＨＩＶ感染治療におけるＮＭＤＡアンタゴニストの使用
に関する概説として、Lipton(1994; 1996)参照。
数系統の証拠がある。第１に、ニューロトキシンおよびＮＭＤＡアゴニストであ
るキノリン酸のレベルがＨＩＶ陽性対象の脳脊髄液中（Heyes et al., 1989）お
よびネズミのレトロウイルスにより誘導された免疫不全症候群において（Sei et
al., 1996）上昇する。第２に、ＨＩＶ−１のエンベロープ糖蛋白はＮＭＤＡ受
容体機能を変化させる（Sweetnam et al., 1993）。第３に、ＮＭＤＡアンタゴ
ニストはＧＰ−１２０の効果および神経毒性を低下させることができる（Muller
et al., 1996; Raber et al., 1996; Nishida et al., 1996）。第４に、ＧＰ
−１２０およびグルタメートは相乗的に作用してインビトロにおいて毒性を発揮
する（Lipton et al., 1991）。そして最後に、ＮＭＤＡアンタゴニストである
メマンチンはインビトロにおいてグリア細胞のＨＩＶ感染に対する防御をする（
Rytik et al., 1991）。ＨＩＶ感染治療におけるＮＭＤＡアンタゴニストの使用
に関する概説として、Lipton(1994; 1996)参照。
【００１９】
ＰＣＴ出願公開ＷＯ９８／０３１８９は、コナントキン（Conantokin）と命名
されたコノペプチド（conopeptide）が上記の各疾病ならびに特に、気分障害、
尿失禁、ジストニーおよび睡眠障害を包含する数種の他の疾病の治療に有用であ
ることを示している。米国特許第５８４４０７７号もまた、無痛誘導および神経
保護のためのコナントキンの使用を開示している。
されたコノペプチド（conopeptide）が上記の各疾病ならびに特に、気分障害、
尿失禁、ジストニーおよび睡眠障害を包含する数種の他の疾病の治療に有用であ
ることを示している。米国特許第５８４４０７７号もまた、無痛誘導および神経
保護のためのコナントキンの使用を開示している。
【００２０】
抗痙攣剤、神経保護剤、神経精神医学的薬剤または無痛剤として有用なさらな
る化合物の同定が望まれる。
る化合物の同定が望まれる。
【００２１】発明の概要
本発明は、γ−カルボキシスルタメート含有コノペプチド、その誘導体または
医薬上許容される塩、ならびに神経学的および精神医学的疾患の治療あるいは痛
みの管理を包含するそれらの使用、例えば、抗痙攣薬、神経保護剤としての使用
に指向される。さらに本発明は、コノペプチドをコードする核酸配列およびプロ
ペプチドをコードする核酸配列ならびにプロペプチドに指向される。
医薬上許容される塩、ならびに神経学的および精神医学的疾患の治療あるいは痛
みの管理を包含するそれらの使用、例えば、抗痙攣薬、神経保護剤としての使用
に指向される。さらに本発明は、コノペプチドをコードする核酸配列およびプロ
ペプチドをコードする核酸配列ならびにプロペプチドに指向される。
【００２２】
より詳細には、本発明は、下記アミノ酸配列を有するγ−カルボキシグルタメ
ート含有コノペプチドに指向される：
ート含有コノペプチドに指向される：
【００２３】
コノペプチド JG001: Gly-Xaa1-Asp-Xaa1-Val-Ser-Gln-Met-Ser-Xaa2-Xaa1-Ile-
Leu-Arg-Xaa1-Leu-Glu-Leu-Gln-Xaa2 (配列番号：1); コナントキン-G[L5Y]: Gly-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Xaa3-Gln-Xaa1-Asn-Gln-Xaa1-Leu-I
le-Arg-Xaa1-Xaa2-Ser-Asn (配列番号：2); コナントキン-G[G1A]: Ala-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Leu-Gln-Xaa1-Asn-Gln-Xaa1-Leu-Il
e-Arg-Xaa1-Xaa2-Ser-Asn (配列番号：3); コナントキン-G[L11A]: Gly-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Leu-Gln-Xaa1-Asn-Gln-Xaa1-Ala-I
le-Arg-Xaa1-Xaa2-Ser-Asn (配列番号：4); コナントキン-G[L11A, I12A]: Gly-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Leu-Gln-Xaa1-Asn-Gln-Xaa1 -Ala-Ala-Arg-Xaa1-Xaa2-Ser-Asn (配列番号：5); コナントキン-G[I12A]: Gly-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Leu-Gln-Xaa1-Asn-Gln-Xaa1-Leu-A
la-Arg-Xaa1-Xaa2-Ser-Asn (配列番号：6); コナントキン-G[S16A, N17A]: Gly-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Leu-Gln-Xaa1-Asn-Gln-Xaa1 -Leu-Ile-Arg-Xaa1-Xaa2-Ala-Ala (配列番号：7); コナントキン-G[E2D]: Gly-Asp-Xaa1-Xaa1-Leu-Gln-Xaa1-Asn-Gln-Xaa1-Leu-Ile
-Arg-Xaa1-Xaa2-Ser-Asn (配列番号：8); コナントキン-G[E2dD]: Gly-D-Asp-Xaa1-Xaa1-Leu-Gln-Xaa1-Asn-Gln-Xaa1-Leu-
Ile-Arg-Xaa1-Xaa2-Ser-Asn (配列番号：9); コナントキン-G-desG1: Xaa1-Xaa1-Xaa1-Leu-Gln-Xaa1-Asn-Gln-Xaa1-Leu-Ile-A
rg-Xaa1-Xaa2-Ser-Asn (配列番号：10); コナントキン-G-desG1/E2: Xaa1-Xaa1-Leu-Gln-Xaa2-Asn-Gln-Xaa1-Leu-Ile-Arg
-Xaa1-Xaa2-Ser-Asn (配列番号：11); コナントキン-G[E2Q]: Gly-Gln-Xaa1-Xaa1-Leu-Gln-Xaa1-Asn-Gln-Xaa1-Leu-Ile
-Arg-Xaa1-Xaa2-Ser-Asn (配列番号：12); コナントキン-G[G1S]: Ser-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Leu-Gln-Xaa1-Asn-Gln-Xaa1-Leu-Il
e-Arg-Xaa1-Xaa2-Ser-Asn (配列番号：13); コナントキン-G[K15A]: Gly-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Leu-Gln-Xaa1-Asn-Gln-Xaa1-Leu-I
le-Arg-Xaa1-Ala-Ser-Asn (配列番号：14); コナントキン-G[L5V, K15A]: Gly-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Val-Gln-Xaa1-Asn-Gln-Xaa1-
Leu-Ile-Arg-Xaa1-Ala-Ser-Asn (配列番号：15); コノペプチド-A: Gly-Glu-Asp-Xaa1-Val-Ser-Gln-Met-Ser-Xaa2-Xaa1-Ile-Leu-A
rg-Xaa1-Leu-Xaa2-Xaa2-Xaa2-Xaa2 (配列番号：16); コノペプチド-R2: Xaa3-Xaa3-Xaa1-Xaa1-Asp-Arg-Leu-Arg-Arg-Xaa4-Leu-Ala-As
n-Ser-Lys-Lys (配列番号：17); コノペプチド-O1: Ile-Xaa1-Xaa1-Gly-Leu-Ile-Xaa1-Asp-Leu-Xaa1-Thr-Ala-Arg
-Xaa1-Arg-Asn-Ser (配列番号：18); コノペプチド-O1A: Ile-Xaa1-Xaa1-Gly-Leu-Ile-Xaa1-Asp-Leu-Xaa1-Thr-Val-Ar
g-Xaa1-Arg-Asn-Ser (配列番号：19); コノペプチド-O2: Arg-Asp-Xaa1-Xaa1-Leu-Arg-Xaa1-Asp-Val-Xaa1-Thr-Ile-Leu
-Xaa1-Leu-Glu-Arg-Asn (配列番号：20); コノペプチド-O2A: Ser-Asp-Xaa1-Xaa1-Leu-Leu-Arg-Xaa1-Asp-Val-Xaa1-Thr-Va
l-Leu-Xaa1-Leu-Glu-Arg-Asn (配列番号：21); コノペプチド-O2B: Arg-Asp-Xaa1-Xaa1-Leu-Leu-Arg-Xaa1-Asp-Val-Xaa1-Thr-Il
e-Leu-Xaa1-Leu-Glu-Arg-Asn (配列番号：22); コノペプチド-Ar: Gly-Phe-Xaa1-Xaa1-Asp-Arg-Xaa1-Ile-Ala-Xaa1-Leu-Ala-Asn
-Xaa1-Leu-Xaa1-Xaa1-Ile (配列番号：23); コノペプチド-Lv1: Gly-Asn-Xaa1-Asp-His-Arg-Xaa1-Ile-Ala-Xaa1-Thr-Ile-Arg
-Xaa1-Leu-Gln-Val-Leu-Leu-Xaa2-Xaa1-Xaa2-Asp (配列番号：24); コノペプチド-Lv2: Gly-Xaa3-Xaa1-Xaa1-Asp-Arg-Xaa1-Ile-Ala-Xaa1-Asn-Ile-A
rg-Xaa1-Leu-Asp-Val-Ala-Gly-Xaa2-Xaa1-Asn-Asp (配列番号：25); コノペプチド-Lv3: Gly-Xaa3-Xaa1-Xaa1-Asp-Arg-Xaa1-Ile-Ala-Xaa1-Asn-Ile-A
rg-Xaa1-Leu-Gln-Val-Gln-Xaa1-Xaa2-Xaa1-Asn-Asp (配列番号：26); コノペプチド-Qc2: Gly-Xaa3-Xaa1-Xaa1-Asp-Arg-Xaa1-Val-Ala-Xaa1-Thr-Val-A
rg-Xaa1-Leu-Xaa1-Val-Ala (配列番号：27); コノペプチド-Im1: Gly-Xaa3-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Arg-Xaa1-Ile-Ala-Xaa1-Thr-Val-
Arg-Xaa1-Leu-Xaa1-Xaa1-Ala (配列番号：28); コノペプチド-Im2: Gly-Xaa4-Xaa1-Xaa1-Asp-Arg-Xaa1-Ile-Ala-Xaa1-Thr-Val-A
rg-Xaa1-Leu-Xaa1-Xaa1-Ile (配列番号：29); コノペプチド-Im3: Gly-Xaa3-Xaa1-Xaa1-Asp-Arg-Xaa1-Ile-Leu-Xaa1-Thr-Val-S
er-Xaa1-Leu-Xaa1-Xaa1-Ile (配列番号：30); コノペプチド-Em: Gly-Xaa3-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Arg-Xaa1-Val-Ala-Xaa1-Thr-Val-A
rg-Xaa1-Leu-Xaa1-Xaa1-Ala (配列番号：31); コノペプチド-Ca3: Cys-Leu-Xaa1-Xaa1-Val-Leu-Xaa1-Ile-Val-Xaa1-Thr-Ile-As
n-Xaa1-Leu-Asp-Xaa1-Ile (配列番号：32); コノペプチド-Ca4: Cys-Leu-Xaa1-Xaa1-Val-Leu-Xaa1-Ile-Val-Xaa1-Thr-Ile-As
n-Xaa1-Leu-Asp-Xaa2-Ile (配列番号：33); コノペプチド-Ca5: Cys-Leu-Xaa1-Xaa1-Val-Leu-Xaa1-Ile-Val-Xaa1-Thr-Met-As
n-Xaa1-Leu-Asp-Xaa2-Ile (配列番号：34); コノペプチド-Vr1: Gly-Xaa3-Xaa1-Xaa1-Asp-Arg-Xaa1-Ile-Ala-Xaa1-Thr-Val-A
rg-Xaa1-Leu-Xaa1-Val-Ala (配列番号：35); コノペプチド-Vr2: Gly-Xaa3-Xaa1-Xaa1-Asp-Arg-Xaa1-Ile-Ala-Xaa1-Thr-Val-A
rg-Xaa1-Leu-Xaa1-Xaa1-Ala (配列番号：36); コノペプチド-Cn: Gly-Xaa1-Xaa5-Xaa1-Val-Gly-Asn-Ile-Xaa5-Xaa1-Ile-Val-Ar
g-Gln-Gln-Xaa1-Cys-Ile-Arg-Asn-Asn-Asn-Asn-Arg-Xaa5-Xaa4-Cys-Xaa5-Xaa2 (
配列番号：37); コノペプチド-Cn2: Gly-Xaa1-Xaa5-Xaa1-Val-Gly-Asn-Ile-Xaa5-Xaa1-Ile-Val-A
rg-Gln-Gln-Xaa1-Cys-Ile-Arg-Asn-Asn-Asn-Asn-Arg-Xaa5-Xaa4-Cys-Xaa5-Xaa2
(配列番号：38); コノペプチド-Cj1: Asp-Xaa1-Xaa5-Xaa1-Xaa3-Ala-Xaa1-Ala-Ile-Arg-Xaa1-Xaa3 -Gln-Leu-Xaa2-Xaa3-Gly-Xaa2-Ile (配列番号：39); コノペプチド-Cj2: Gly-Xaa1-Asp-Xaa1-Xaa3-Ala-Xaa1-Gly-Ile-Arg-Xaa1-Xaa3-
Gln-Leu-Ile-His-Gly-Xaa2-Ile (配列番号：40); コノペプチド-Cx: Gly-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Val-Ala-Xaa2-Met-Ala-Ala-Xaa1-Ile-Al
a-Arg-Xaa1-Asn-Ala-Ala-Xaa2 (配列番号：41);
Leu-Arg-Xaa1-Leu-Glu-Leu-Gln-Xaa2 (配列番号：1); コナントキン-G[L5Y]: Gly-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Xaa3-Gln-Xaa1-Asn-Gln-Xaa1-Leu-I
le-Arg-Xaa1-Xaa2-Ser-Asn (配列番号：2); コナントキン-G[G1A]: Ala-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Leu-Gln-Xaa1-Asn-Gln-Xaa1-Leu-Il
e-Arg-Xaa1-Xaa2-Ser-Asn (配列番号：3); コナントキン-G[L11A]: Gly-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Leu-Gln-Xaa1-Asn-Gln-Xaa1-Ala-I
le-Arg-Xaa1-Xaa2-Ser-Asn (配列番号：4); コナントキン-G[L11A, I12A]: Gly-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Leu-Gln-Xaa1-Asn-Gln-Xaa1 -Ala-Ala-Arg-Xaa1-Xaa2-Ser-Asn (配列番号：5); コナントキン-G[I12A]: Gly-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Leu-Gln-Xaa1-Asn-Gln-Xaa1-Leu-A
la-Arg-Xaa1-Xaa2-Ser-Asn (配列番号：6); コナントキン-G[S16A, N17A]: Gly-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Leu-Gln-Xaa1-Asn-Gln-Xaa1 -Leu-Ile-Arg-Xaa1-Xaa2-Ala-Ala (配列番号：7); コナントキン-G[E2D]: Gly-Asp-Xaa1-Xaa1-Leu-Gln-Xaa1-Asn-Gln-Xaa1-Leu-Ile
-Arg-Xaa1-Xaa2-Ser-Asn (配列番号：8); コナントキン-G[E2dD]: Gly-D-Asp-Xaa1-Xaa1-Leu-Gln-Xaa1-Asn-Gln-Xaa1-Leu-
Ile-Arg-Xaa1-Xaa2-Ser-Asn (配列番号：9); コナントキン-G-desG1: Xaa1-Xaa1-Xaa1-Leu-Gln-Xaa1-Asn-Gln-Xaa1-Leu-Ile-A
rg-Xaa1-Xaa2-Ser-Asn (配列番号：10); コナントキン-G-desG1/E2: Xaa1-Xaa1-Leu-Gln-Xaa2-Asn-Gln-Xaa1-Leu-Ile-Arg
-Xaa1-Xaa2-Ser-Asn (配列番号：11); コナントキン-G[E2Q]: Gly-Gln-Xaa1-Xaa1-Leu-Gln-Xaa1-Asn-Gln-Xaa1-Leu-Ile
-Arg-Xaa1-Xaa2-Ser-Asn (配列番号：12); コナントキン-G[G1S]: Ser-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Leu-Gln-Xaa1-Asn-Gln-Xaa1-Leu-Il
e-Arg-Xaa1-Xaa2-Ser-Asn (配列番号：13); コナントキン-G[K15A]: Gly-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Leu-Gln-Xaa1-Asn-Gln-Xaa1-Leu-I
le-Arg-Xaa1-Ala-Ser-Asn (配列番号：14); コナントキン-G[L5V, K15A]: Gly-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Val-Gln-Xaa1-Asn-Gln-Xaa1-
Leu-Ile-Arg-Xaa1-Ala-Ser-Asn (配列番号：15); コノペプチド-A: Gly-Glu-Asp-Xaa1-Val-Ser-Gln-Met-Ser-Xaa2-Xaa1-Ile-Leu-A
rg-Xaa1-Leu-Xaa2-Xaa2-Xaa2-Xaa2 (配列番号：16); コノペプチド-R2: Xaa3-Xaa3-Xaa1-Xaa1-Asp-Arg-Leu-Arg-Arg-Xaa4-Leu-Ala-As
n-Ser-Lys-Lys (配列番号：17); コノペプチド-O1: Ile-Xaa1-Xaa1-Gly-Leu-Ile-Xaa1-Asp-Leu-Xaa1-Thr-Ala-Arg
-Xaa1-Arg-Asn-Ser (配列番号：18); コノペプチド-O1A: Ile-Xaa1-Xaa1-Gly-Leu-Ile-Xaa1-Asp-Leu-Xaa1-Thr-Val-Ar
g-Xaa1-Arg-Asn-Ser (配列番号：19); コノペプチド-O2: Arg-Asp-Xaa1-Xaa1-Leu-Arg-Xaa1-Asp-Val-Xaa1-Thr-Ile-Leu
-Xaa1-Leu-Glu-Arg-Asn (配列番号：20); コノペプチド-O2A: Ser-Asp-Xaa1-Xaa1-Leu-Leu-Arg-Xaa1-Asp-Val-Xaa1-Thr-Va
l-Leu-Xaa1-Leu-Glu-Arg-Asn (配列番号：21); コノペプチド-O2B: Arg-Asp-Xaa1-Xaa1-Leu-Leu-Arg-Xaa1-Asp-Val-Xaa1-Thr-Il
e-Leu-Xaa1-Leu-Glu-Arg-Asn (配列番号：22); コノペプチド-Ar: Gly-Phe-Xaa1-Xaa1-Asp-Arg-Xaa1-Ile-Ala-Xaa1-Leu-Ala-Asn
-Xaa1-Leu-Xaa1-Xaa1-Ile (配列番号：23); コノペプチド-Lv1: Gly-Asn-Xaa1-Asp-His-Arg-Xaa1-Ile-Ala-Xaa1-Thr-Ile-Arg
-Xaa1-Leu-Gln-Val-Leu-Leu-Xaa2-Xaa1-Xaa2-Asp (配列番号：24); コノペプチド-Lv2: Gly-Xaa3-Xaa1-Xaa1-Asp-Arg-Xaa1-Ile-Ala-Xaa1-Asn-Ile-A
rg-Xaa1-Leu-Asp-Val-Ala-Gly-Xaa2-Xaa1-Asn-Asp (配列番号：25); コノペプチド-Lv3: Gly-Xaa3-Xaa1-Xaa1-Asp-Arg-Xaa1-Ile-Ala-Xaa1-Asn-Ile-A
rg-Xaa1-Leu-Gln-Val-Gln-Xaa1-Xaa2-Xaa1-Asn-Asp (配列番号：26); コノペプチド-Qc2: Gly-Xaa3-Xaa1-Xaa1-Asp-Arg-Xaa1-Val-Ala-Xaa1-Thr-Val-A
rg-Xaa1-Leu-Xaa1-Val-Ala (配列番号：27); コノペプチド-Im1: Gly-Xaa3-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Arg-Xaa1-Ile-Ala-Xaa1-Thr-Val-
Arg-Xaa1-Leu-Xaa1-Xaa1-Ala (配列番号：28); コノペプチド-Im2: Gly-Xaa4-Xaa1-Xaa1-Asp-Arg-Xaa1-Ile-Ala-Xaa1-Thr-Val-A
rg-Xaa1-Leu-Xaa1-Xaa1-Ile (配列番号：29); コノペプチド-Im3: Gly-Xaa3-Xaa1-Xaa1-Asp-Arg-Xaa1-Ile-Leu-Xaa1-Thr-Val-S
er-Xaa1-Leu-Xaa1-Xaa1-Ile (配列番号：30); コノペプチド-Em: Gly-Xaa3-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Arg-Xaa1-Val-Ala-Xaa1-Thr-Val-A
rg-Xaa1-Leu-Xaa1-Xaa1-Ala (配列番号：31); コノペプチド-Ca3: Cys-Leu-Xaa1-Xaa1-Val-Leu-Xaa1-Ile-Val-Xaa1-Thr-Ile-As
n-Xaa1-Leu-Asp-Xaa1-Ile (配列番号：32); コノペプチド-Ca4: Cys-Leu-Xaa1-Xaa1-Val-Leu-Xaa1-Ile-Val-Xaa1-Thr-Ile-As
n-Xaa1-Leu-Asp-Xaa2-Ile (配列番号：33); コノペプチド-Ca5: Cys-Leu-Xaa1-Xaa1-Val-Leu-Xaa1-Ile-Val-Xaa1-Thr-Met-As
n-Xaa1-Leu-Asp-Xaa2-Ile (配列番号：34); コノペプチド-Vr1: Gly-Xaa3-Xaa1-Xaa1-Asp-Arg-Xaa1-Ile-Ala-Xaa1-Thr-Val-A
rg-Xaa1-Leu-Xaa1-Val-Ala (配列番号：35); コノペプチド-Vr2: Gly-Xaa3-Xaa1-Xaa1-Asp-Arg-Xaa1-Ile-Ala-Xaa1-Thr-Val-A
rg-Xaa1-Leu-Xaa1-Xaa1-Ala (配列番号：36); コノペプチド-Cn: Gly-Xaa1-Xaa5-Xaa1-Val-Gly-Asn-Ile-Xaa5-Xaa1-Ile-Val-Ar
g-Gln-Gln-Xaa1-Cys-Ile-Arg-Asn-Asn-Asn-Asn-Arg-Xaa5-Xaa4-Cys-Xaa5-Xaa2 (
配列番号：37); コノペプチド-Cn2: Gly-Xaa1-Xaa5-Xaa1-Val-Gly-Asn-Ile-Xaa5-Xaa1-Ile-Val-A
rg-Gln-Gln-Xaa1-Cys-Ile-Arg-Asn-Asn-Asn-Asn-Arg-Xaa5-Xaa4-Cys-Xaa5-Xaa2
(配列番号：38); コノペプチド-Cj1: Asp-Xaa1-Xaa5-Xaa1-Xaa3-Ala-Xaa1-Ala-Ile-Arg-Xaa1-Xaa3 -Gln-Leu-Xaa2-Xaa3-Gly-Xaa2-Ile (配列番号：39); コノペプチド-Cj2: Gly-Xaa1-Asp-Xaa1-Xaa3-Ala-Xaa1-Gly-Ile-Arg-Xaa1-Xaa3-
Gln-Leu-Ile-His-Gly-Xaa2-Ile (配列番号：40); コノペプチド-Cx: Gly-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Val-Ala-Xaa2-Met-Ala-Ala-Xaa1-Ile-Al
a-Arg-Xaa1-Asn-Ala-Ala-Xaa2 (配列番号：41);
【００２４】
式中、Ｘａａ１はＧｌｕまたはγ−カルボキシグルタミン酸（Ｇｌａ）；Ｘａ
ａ２はＬｙｓ、ｎｏｒ−Ｌｙｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌｙ
ｓまたはＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−Ｌｙｓ；Ｘａａ３はＴｙｒ、モノ−ハロ−Ｔ
Ｙｒ、ジ−ハロ−Ｔｙｒ、Ｏ−スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒまたはニト
ロ−Ｔｙｒ；Ｘａａ４はＴｒｐ（ＤまたはＬ）またはハロ−Ｔｒｐ（ＤまたはＬ
）；Ｘａａ５はＰｒｏまたはヒドロキシ−Ｐｒｏである。好ましくは、ハロは塩
素、臭素またはヨウ素であり、より好ましくは、Ｔｙｒについてはヨウ素であり
、Ｔｒｐについては臭素である。Ｃ末端はカルボキシルまたはアミドを含む。好
ましいＣ末端を本明細書の表３２に示す。その表は本発明のコノペプチドの並置
比較を示すものである。さらに、コノペプチドＪＧ００１のＣ末端はトリペプチ
ドＧｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇを含んでいてもよい。
ａ２はＬｙｓ、ｎｏｒ−Ｌｙｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌｙ
ｓまたはＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−Ｌｙｓ；Ｘａａ３はＴｙｒ、モノ−ハロ−Ｔ
Ｙｒ、ジ−ハロ−Ｔｙｒ、Ｏ−スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒまたはニト
ロ−Ｔｙｒ；Ｘａａ４はＴｒｐ（ＤまたはＬ）またはハロ−Ｔｒｐ（ＤまたはＬ
）；Ｘａａ５はＰｒｏまたはヒドロキシ−Ｐｒｏである。好ましくは、ハロは塩
素、臭素またはヨウ素であり、より好ましくは、Ｔｙｒについてはヨウ素であり
、Ｔｒｐについては臭素である。Ｃ末端はカルボキシルまたはアミドを含む。好
ましいＣ末端を本明細書の表３２に示す。その表は本発明のコノペプチドの並置
比較を示すものである。さらに、コノペプチドＪＧ００１のＣ末端はトリペプチ
ドＧｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇを含んでいてもよい。
【００２５】
さらに本発明は、このコノペプチドの誘導体または医薬上許容される塩あるい
はその誘導体にも指向される。誘導体の例は、例えば、表３２に示すように、コ
ノペプチドの最初の２−４残基以外のＸａａ１残基におけるγ−カルボキシグル
タミン酸がこれらの位置でいずれかのアミノ酸Ｘにより置換されているが、それ
らのＮＭＤＡアンタゴニスト活性が不利な影響を受けないものを包含する。かか
る置換の例は、Ｓｅｒ、Ａｌａ、ＧｌｕおよびＴｙｒを包含するが、これらに限
らない。他の誘導体は、ペプチド構造中のアミノ酸を修飾することにより得られ
る。修飾アミノ酸はRoberts et al. (1983)に記載されたものを包含する。他の
誘導体は、１またはそれ以上の残基が欠失されているペプチドを包含する。活性
を消失させることなく１ないし５個のＣ末端アミノ酸残基を欠失させうることが
見出された。上記ペプチド中の１またはそれ以上のさらなる部位において、アミ
ノ酸を別のアミノ酸に置換することができ、ペプチドの１またはそれ以上の特性
をモジュレーションすることができる。好ましくは、この種の置換は保存的なも
のであり、すなわち、１のアミノ酸を類似の形態および電荷のアミノ酸に置きか
えるものである。保存的置換は当該分野においてよく知られており、例えば：ア
ラニンをグリシンに、アルギニンをリジンに、アスパラギンをグルタミンまたは
ヒスチジンに、グリシンをプロリンに、ロイシンをバリンまたはイソロイシンに
、セリンをスレオニンに、フェニルアラニンをチロシンに等である。
はその誘導体にも指向される。誘導体の例は、例えば、表３２に示すように、コ
ノペプチドの最初の２−４残基以外のＸａａ１残基におけるγ−カルボキシグル
タミン酸がこれらの位置でいずれかのアミノ酸Ｘにより置換されているが、それ
らのＮＭＤＡアンタゴニスト活性が不利な影響を受けないものを包含する。かか
る置換の例は、Ｓｅｒ、Ａｌａ、ＧｌｕおよびＴｙｒを包含するが、これらに限
らない。他の誘導体は、ペプチド構造中のアミノ酸を修飾することにより得られ
る。修飾アミノ酸はRoberts et al. (1983)に記載されたものを包含する。他の
誘導体は、１またはそれ以上の残基が欠失されているペプチドを包含する。活性
を消失させることなく１ないし５個のＣ末端アミノ酸残基を欠失させうることが
見出された。上記ペプチド中の１またはそれ以上のさらなる部位において、アミ
ノ酸を別のアミノ酸に置換することができ、ペプチドの１またはそれ以上の特性
をモジュレーションすることができる。好ましくは、この種の置換は保存的なも
のであり、すなわち、１のアミノ酸を類似の形態および電荷のアミノ酸に置きか
えるものである。保存的置換は当該分野においてよく知られており、例えば：ア
ラニンをグリシンに、アルギニンをリジンに、アスパラギンをグルタミンまたは
ヒスチジンに、グリシンをプロリンに、ロイシンをバリンまたはイソロイシンに
、セリンをスレオニンに、フェニルアラニンをチロシンに等である。
【００２６】
さらにこれらの誘導体は、Ａｒｇ残基がＬｙｓ、オルニチン、ホモアルギニン
、ｎｏｒ−Ｌｙｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ，Ｎ，
Ｎ−トリメチル−Ｌｙｓまたはいずれかの合成塩基性アミノ酸により；Ｌｙｓ残
基がＡｒｇ、オルニチン、ホモアルギニン、ｎｏｒ−Ｌｙｓ、またはいずれかの
合成塩基性アミノ酸により；Ｔｙｒ残基がメタ−Ｔｙｒ、オルト−Ｔｙｒ、ｎｏ
ｒ−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ジ−ハロ−Ｔｙｒ、Ｏ−スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ
−ホスホ−Ｔｙｒ、ニトロ−Ｔｙｒまたはいずれかの合成ヒドロキシ含有アミノ
酸により；Ｓｅｒ残基がＴｈｒまたはいずれかの合成ヒドロキシル化アミノ酸に
より；Ｔｈｒ残基がＳｅｒまたはいずれかの合成ヒドロキシル化アミノ酸により
；Ｐｈｅ残基がいすれかの合成芳香族アミノ酸により；Ｔｒｐ残基がＴｒｐ（Ｄ
）、ｎｅｏ−Ｔｒｐ、ハロ−Ｔｒｐ（ＤまたはＬ）またはいずれかの芳香族合成
アミノ酸により置換されていてもよいペプチド；ならびにＡｓｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈ
ｒまたはＨｙｐ残基が糖鎖付加されていてもよいペプチドを包含する。ハロゲン
はヨード、クロロ、フルオロまたはブロモであってよく；好ましくは、ハロゲン
置換Ｔｙｒについてはヨードであり、ハロゲン置換Ｔｒｐについてはブロモであ
る。Ｔｙｒ残基は３−ヒドロキシルまたは２−ヒドロキシル異性体で置換されて
いてもよく（それぞれメタ−Ｔｙｒまたはオルト−Ｔｙｒ）、対応Ｏ−スルホ−
およびＯ−ホスホ−誘導体で置換されていてもよい。アミノ酸残基はいずれかの
合成アミノ酸、例えば、ＧｌｙおよびＡｌａのテトラゾリル誘導体で置換されて
いてもよい。Ｍｅｔ残基はノルロイシン（Ｎｌｅ）で置換されていてもよい。脂
肪族アミノ酸を、非天然脂肪族分枝または直鎖状側鎖ＣｎＨ２ｎ＋２（ｎ＝８ま
で）を有する合成誘導体により置換してもよい。
、ｎｏｒ−Ｌｙｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ，Ｎ，
Ｎ−トリメチル−Ｌｙｓまたはいずれかの合成塩基性アミノ酸により；Ｌｙｓ残
基がＡｒｇ、オルニチン、ホモアルギニン、ｎｏｒ−Ｌｙｓ、またはいずれかの
合成塩基性アミノ酸により；Ｔｙｒ残基がメタ−Ｔｙｒ、オルト−Ｔｙｒ、ｎｏ
ｒ−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ジ−ハロ−Ｔｙｒ、Ｏ−スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ
−ホスホ−Ｔｙｒ、ニトロ−Ｔｙｒまたはいずれかの合成ヒドロキシ含有アミノ
酸により；Ｓｅｒ残基がＴｈｒまたはいずれかの合成ヒドロキシル化アミノ酸に
より；Ｔｈｒ残基がＳｅｒまたはいずれかの合成ヒドロキシル化アミノ酸により
；Ｐｈｅ残基がいすれかの合成芳香族アミノ酸により；Ｔｒｐ残基がＴｒｐ（Ｄ
）、ｎｅｏ−Ｔｒｐ、ハロ−Ｔｒｐ（ＤまたはＬ）またはいずれかの芳香族合成
アミノ酸により置換されていてもよいペプチド；ならびにＡｓｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈ
ｒまたはＨｙｐ残基が糖鎖付加されていてもよいペプチドを包含する。ハロゲン
はヨード、クロロ、フルオロまたはブロモであってよく；好ましくは、ハロゲン
置換Ｔｙｒについてはヨードであり、ハロゲン置換Ｔｒｐについてはブロモであ
る。Ｔｙｒ残基は３−ヒドロキシルまたは２−ヒドロキシル異性体で置換されて
いてもよく（それぞれメタ−Ｔｙｒまたはオルト−Ｔｙｒ）、対応Ｏ−スルホ−
およびＯ−ホスホ−誘導体で置換されていてもよい。アミノ酸残基はいずれかの
合成アミノ酸、例えば、ＧｌｙおよびＡｌａのテトラゾリル誘導体で置換されて
いてもよい。Ｍｅｔ残基はノルロイシン（Ｎｌｅ）で置換されていてもよい。脂
肪族アミノ酸を、非天然脂肪族分枝または直鎖状側鎖ＣｎＨ２ｎ＋２（ｎ＝８ま
で）を有する合成誘導体により置換してもよい。
【００２７】
合成芳香族アミノ酸の例は、ニトロ−Ｐｈｅ、４−置換−Ｐｈｅを包含するが
これらに限られず、置換基はＣ１−Ｃ３アルキル、カルボキシ、ヒドロキシメチ
ル、スルホメチル、ハロ、フェニル、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−ＳＯ３Ｈおよび−Ｎ
ＨＡｃである。合成ヒドロキシ含有アミノ酸の例は、例えば、４−ヒドロキシメ
チル−Ｐｈｅ、４−ヒドロキシフェニル−Ｇｌｙ、２，６−ジメチル−Ｔｙｒお
よび５−アミノ−Ｔｙｒを包含するが、これらに限られない。合成塩基性アミノ
酸の例は、Ｎ−１−（２−ピラゾリニル）−Ａｒｇ、２−（４−ピペリニル）−
Ｇｌｙ、２−（４−ピペリニル）−Ａｌａ、２−［３−（２Ｓ）ピロリニニル）
−Ｇｌｙおよび２−［３−（２Ｓ）ピロリニニル）−Ａｌａを包含するが、これ
らに限られない。これらおよび他の合成塩基性アミノ酸、合成ヒドロキシ含有ア
ミノ酸または合成芳香族アミノ酸はBuilding Block Index, Version 3.0 (1999
Catalog)の４−４７ページ（ヒドロキシ含有アミノ酸および芳香族アミノ酸に関
して）および６６−８７ページ（塩基性アミノ酸に関して）に記載されている。
さらにRSP Amino Acid Analogues, Inc., Worcester, MAから利用可能なhttp//w
ww.amino-acids.comも参照。これらを出典明示により本明細書に一体化させる。
合成アミノ酸の例は、カルボキシル、ホスフェート、スルホネートのごとき酸性
官能基を有する誘導体ならびにOrnstein et al. (1993)および米国特許第５３３
１００１号（出典明示により本明細書に一体化させる）に記載のごとき合成テト
ラゾリル誘導体、ならびに下記スキーム１−３に示す誘導体を包含する。
これらに限られず、置換基はＣ１−Ｃ３アルキル、カルボキシ、ヒドロキシメチ
ル、スルホメチル、ハロ、フェニル、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−ＳＯ３Ｈおよび−Ｎ
ＨＡｃである。合成ヒドロキシ含有アミノ酸の例は、例えば、４−ヒドロキシメ
チル−Ｐｈｅ、４−ヒドロキシフェニル−Ｇｌｙ、２，６−ジメチル−Ｔｙｒお
よび５−アミノ−Ｔｙｒを包含するが、これらに限られない。合成塩基性アミノ
酸の例は、Ｎ−１−（２−ピラゾリニル）−Ａｒｇ、２−（４−ピペリニル）−
Ｇｌｙ、２−（４−ピペリニル）−Ａｌａ、２−［３−（２Ｓ）ピロリニニル）
−Ｇｌｙおよび２−［３−（２Ｓ）ピロリニニル）−Ａｌａを包含するが、これ
らに限られない。これらおよび他の合成塩基性アミノ酸、合成ヒドロキシ含有ア
ミノ酸または合成芳香族アミノ酸はBuilding Block Index, Version 3.0 (1999
Catalog)の４−４７ページ（ヒドロキシ含有アミノ酸および芳香族アミノ酸に関
して）および６６−８７ページ（塩基性アミノ酸に関して）に記載されている。
さらにRSP Amino Acid Analogues, Inc., Worcester, MAから利用可能なhttp//w
ww.amino-acids.comも参照。これらを出典明示により本明細書に一体化させる。
合成アミノ酸の例は、カルボキシル、ホスフェート、スルホネートのごとき酸性
官能基を有する誘導体ならびにOrnstein et al. (1993)および米国特許第５３３
１００１号（出典明示により本明細書に一体化させる）に記載のごとき合成テト
ラゾリル誘導体、ならびに下記スキーム１−３に示す誘導体を包含する。
【００２８】
【化１】
【００２９】
【化２】
【００３０】
【化３】
【００３１】
所望により、本発明のコノペプチドにおいては、Ａｓｎ残基は修飾されてＮ−
グリカンを含んでいてもよく、ＳｅｒおよびＴｈｒおよびＨｙｐ残基は修飾され
てＯ−グリカン（例えば、ｇ−Ｎ、ｇ−Ｓ、ｇ−Ｔおよびｇ−Ｈｙｐ）を含んで
いてもよい。本発明によれば、グリカンはいずれかのＮ−、Ｓ−またはＯ−結合
した単−、二−、三−、多−またはオリゴ糖を意味し、それらは当該技術分野で
知られている合成または酵素法によって天然または修飾アミノ酸のいずれかのヒ
ドロキシ、アミノまたはチオール基に結合することができる。グリカンを構成す
る単糖には、Ｄ−アロース、Ｄ−アルトロース、Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノー
ス、Ｄ−グロース、Ｄ−イドース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−タロース、Ｄ−ガラ
クトサミン、Ｄ−グルコサミン、Ｄ−Ｎ−アセチル−グルコサミン（ＧｌｃＮＡ
ｃ）、Ｄ−Ｎ−アセチル−ガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）、Ｄ−フコースまた
はＤ−アラビノースが含まれ得る。これらの糖は、例えば１またはそれを超える
Ｏ−硫酸、Ｏ−リン酸、Ｏ−アセチル、またはシアル酸のごとき酸性基ならびに
これらの組合せで、構造的に修飾されていてもよい。グリカンには、Ｄ−ペニシ
ラミン２,５およびそのハロゲン化誘導体のごとき同様のポリヒドロキシ基また
はポリプロピレングリコール誘導体も含まれ得る。グリコシド結合はベータであ
って１−４または１−３、好ましくは１−３である。グリカンとアミノ酸との間
の結合はアルファまたはベータであってもよく、好ましくはアルファであって１
−である。
グリカンを含んでいてもよく、ＳｅｒおよびＴｈｒおよびＨｙｐ残基は修飾され
てＯ−グリカン（例えば、ｇ−Ｎ、ｇ−Ｓ、ｇ−Ｔおよびｇ−Ｈｙｐ）を含んで
いてもよい。本発明によれば、グリカンはいずれかのＮ−、Ｓ−またはＯ−結合
した単−、二−、三−、多−またはオリゴ糖を意味し、それらは当該技術分野で
知られている合成または酵素法によって天然または修飾アミノ酸のいずれかのヒ
ドロキシ、アミノまたはチオール基に結合することができる。グリカンを構成す
る単糖には、Ｄ−アロース、Ｄ−アルトロース、Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノー
ス、Ｄ−グロース、Ｄ−イドース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−タロース、Ｄ−ガラ
クトサミン、Ｄ−グルコサミン、Ｄ−Ｎ−アセチル−グルコサミン（ＧｌｃＮＡ
ｃ）、Ｄ−Ｎ−アセチル−ガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）、Ｄ−フコースまた
はＤ−アラビノースが含まれ得る。これらの糖は、例えば１またはそれを超える
Ｏ−硫酸、Ｏ−リン酸、Ｏ−アセチル、またはシアル酸のごとき酸性基ならびに
これらの組合せで、構造的に修飾されていてもよい。グリカンには、Ｄ−ペニシ
ラミン２,５およびそのハロゲン化誘導体のごとき同様のポリヒドロキシ基また
はポリプロピレングリコール誘導体も含まれ得る。グリコシド結合はベータであ
って１−４または１−３、好ましくは１−３である。グリカンとアミノ酸との間
の結合はアルファまたはベータであってもよく、好ましくはアルファであって１
−である。
【００３２】
コアＯ−グリカンは、Van de Steenら（１９９８）（出典明示して本明細書の
一部とみなす）によって記載されている。ムチン型Ｏ−結合オリゴ糖はＧａｌＮ
Ａｃ残基によってＳｅｒまたはＴｈｒ（または本ペプチドの他のヒドロキシル化
残基）に結合している。単糖形成ブロックおよびこの第１のＧａｌＮＡｃ残基に
結合した結合は「コアグリカン」と定義され、そのうちの８つが同定されている
。各コアグリカンについてグリコシド結合の型（向きおよび結合性）は定義され
る。好適なグリカンおよびグリカン・アナログは、１９９９年１０月１９日に出
願された米国出願番号０９/４２０,７９７号および１９９９年１０月１９日に出
願されたＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９９／２４３８０号（ＰＣＴ出願公開ＷＯ
００／２３０９２）（共に出典明示により本明細書に一体化させる）にさらに記
載されている。好ましいグリカンはＧａｌ（β１→３）ＧａｌＮＡｃ（α１→）
である。
一部とみなす）によって記載されている。ムチン型Ｏ−結合オリゴ糖はＧａｌＮ
Ａｃ残基によってＳｅｒまたはＴｈｒ（または本ペプチドの他のヒドロキシル化
残基）に結合している。単糖形成ブロックおよびこの第１のＧａｌＮＡｃ残基に
結合した結合は「コアグリカン」と定義され、そのうちの８つが同定されている
。各コアグリカンについてグリコシド結合の型（向きおよび結合性）は定義され
る。好適なグリカンおよびグリカン・アナログは、１９９９年１０月１９日に出
願された米国出願番号０９/４２０,７９７号および１９９９年１０月１９日に出
願されたＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９９／２４３８０号（ＰＣＴ出願公開ＷＯ
００／２３０９２）（共に出典明示により本明細書に一体化させる）にさらに記
載されている。好ましいグリカンはＧａｌ（β１→３）ＧａｌＮＡｃ（α１→）
である。
【００３３】
より詳細には、本発明は、本発明のコノペプチドをコードする核酸またはこれ
らのコノペプチドの前駆体ペプチドをコードする核酸、ならびに前駆体ペプチド
にも指向される。例えば、ＪＧ００１の前駆体ペプチドをコードする核酸配列は
配列番号：（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：）４４に示され、その前駆体ペプチドは配列番
号：４５に示され、ＬＧ００１をコードする核酸配列は配列番号：４４のヌクレ
オチド２２２から２８２までを含む。本発明の他のコノペプチドの前駆体ペプチ
ドをコードする核酸は表４−３１に示される。
らのコノペプチドの前駆体ペプチドをコードする核酸、ならびに前駆体ペプチド
にも指向される。例えば、ＪＧ００１の前駆体ペプチドをコードする核酸配列は
配列番号：（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：）４４に示され、その前駆体ペプチドは配列番
号：４５に示され、ＬＧ００１をコードする核酸配列は配列番号：４４のヌクレ
オチド２２２から２８２までを含む。本発明の他のコノペプチドの前駆体ペプチ
ドをコードする核酸は表４−３１に示される。
【００３４】
さらに本発明は、本発明に記載のこれらのペプチドまたは核酸の使用にも指向
され、神経学的および精神医学的疾患の治療用途、例えば、抗痙攣薬、神経保護
剤としての使用、あるいは痛みの管理用途が包含される。
され、神経学的および精神医学的疾患の治療用途、例えば、抗痙攣薬、神経保護
剤としての使用、あるいは痛みの管理用途が包含される。
【００３５】好ましい具体例の詳細な説明
本発明は、γ−カルボキシグルタメート含有コノペプチド、その誘導体または
医薬上許容される塩に関する。さらに本発明は、神経学的および精神医学的疾患
の治療のためのこのペプチド、その誘導体または医薬上許容される塩の使用、例
えば、抗痙攣薬、神経保護剤としての使用、あるいは痛みの管理のための使用、
例えば、無痛薬としての使用にも関する。本明細書の神経学的疾患および精神医
学的疾患は、The Merck Manual of Diagnosis and Therapyにおいて一緒にグル
ープ分けされたような疾患を包含するものとし、ＰＣＴ出願公開ＷＯ９８／０３
１８９（出典明示により本明細書に一体化させる）において議論された疾患を包
含する。さらに本発明は、コノペプチドおよびプロペプチドをコードする核酸配
列、ならびにそのプロペプチドにも指向される。
医薬上許容される塩に関する。さらに本発明は、神経学的および精神医学的疾患
の治療のためのこのペプチド、その誘導体または医薬上許容される塩の使用、例
えば、抗痙攣薬、神経保護剤としての使用、あるいは痛みの管理のための使用、
例えば、無痛薬としての使用にも関する。本明細書の神経学的疾患および精神医
学的疾患は、The Merck Manual of Diagnosis and Therapyにおいて一緒にグル
ープ分けされたような疾患を包含するものとし、ＰＣＴ出願公開ＷＯ９８／０３
１８９（出典明示により本明細書に一体化させる）において議論された疾患を包
含する。さらに本発明は、コノペプチドおよびプロペプチドをコードする核酸配
列、ならびにそのプロペプチドにも指向される。
【００３６】
より詳細には、本発明は、癲癇の治療および緩和のためのこれらの化合物の使
用ならびに一般的な抗痙攣薬としてのこれらの化合物の使用に指向される。また
本発明は、典型的には卒中、脳脊髄の事故、脳または脊髄の外傷、心筋梗塞、物
理的な外傷、溺水、窒息、周産期仮死、または低血糖イベントの後に生じる低酸
素症、無酸素症または虚血の状態に関連した神経毒性傷害の低減のためのこれら
の化合物の使用にも指向される。さらに本発明は、アルツハイマー病、老人性痴
呆、筋萎縮性側索硬化、多発性硬化、パーキンソン病、ハンチントン病、ダウン
症候群、コルサコフ病、分裂病、エイズ痴呆、多発性梗塞性痴呆、Binswanger痴
呆および制御されない発作に関連した神経のダメージに関連した神経変性を治療
するためのこれらの化合物の使用にも指向される。また本発明は、耽溺、薬剤渇
望、アルコール乱用、モルヒネ耐性、オピオイド耐性およびバルビツレート耐性
のごとき化学物質中毒を治療するためのこれらの化合物の使用にも指向される。
さらに本発明は、不安症、成人のうつ病、そううつ病、強迫観念性障害、分裂病
および気分障害（双極性障害、単極性うつ病、気分変調および季節的な気分障害
）のごとき精神医学的疾患の治療に指向される。これらの化合物は眼疾の治療に
も有用である。また本発明は、ジストニー（運動障害）、睡眠障害、筋弛緩およ
び尿失禁のごときさらなる神経学的疾患の治療にも指向される。さらに、これら
の化合物は記憶／認識促進、すなわち記憶、学習または認識の欠陥の治療にも有
用である。また本発明はＨＩＶ感染の治療にも有用である。最後に、本発明は、
痛みの管理、例えば無痛剤としてのこれらの化合物の使用、および偏頭痛、急性
の痛みまたは持続性の痛みの治療のためのこれらの化合物の使用にも指向される
。これらの化合物は予防的に使用でき、さらに偏頭痛に関連した徴候の緩和にも
使用できる。
用ならびに一般的な抗痙攣薬としてのこれらの化合物の使用に指向される。また
本発明は、典型的には卒中、脳脊髄の事故、脳または脊髄の外傷、心筋梗塞、物
理的な外傷、溺水、窒息、周産期仮死、または低血糖イベントの後に生じる低酸
素症、無酸素症または虚血の状態に関連した神経毒性傷害の低減のためのこれら
の化合物の使用にも指向される。さらに本発明は、アルツハイマー病、老人性痴
呆、筋萎縮性側索硬化、多発性硬化、パーキンソン病、ハンチントン病、ダウン
症候群、コルサコフ病、分裂病、エイズ痴呆、多発性梗塞性痴呆、Binswanger痴
呆および制御されない発作に関連した神経のダメージに関連した神経変性を治療
するためのこれらの化合物の使用にも指向される。また本発明は、耽溺、薬剤渇
望、アルコール乱用、モルヒネ耐性、オピオイド耐性およびバルビツレート耐性
のごとき化学物質中毒を治療するためのこれらの化合物の使用にも指向される。
さらに本発明は、不安症、成人のうつ病、そううつ病、強迫観念性障害、分裂病
および気分障害（双極性障害、単極性うつ病、気分変調および季節的な気分障害
）のごとき精神医学的疾患の治療に指向される。これらの化合物は眼疾の治療に
も有用である。また本発明は、ジストニー（運動障害）、睡眠障害、筋弛緩およ
び尿失禁のごときさらなる神経学的疾患の治療にも指向される。さらに、これら
の化合物は記憶／認識促進、すなわち記憶、学習または認識の欠陥の治療にも有
用である。また本発明はＨＩＶ感染の治療にも有用である。最後に、本発明は、
痛みの管理、例えば無痛剤としてのこれらの化合物の使用、および偏頭痛、急性
の痛みまたは持続性の痛みの治療のためのこれらの化合物の使用にも指向される
。これらの化合物は予防的に使用でき、さらに偏頭痛に関連した徴候の緩和にも
使用できる。
【００３７】
コノペプチド、それらの誘導体およびそれらの塩は、Frings聴源発作感受性マ
ウスおよび症候群特異的発作の動物モデルにおいて抗痙攣活性を有する。これら
のペプチドは動物の痛みのモデルにおいても活性を有する。さらにこれらのペプ
チドは神経毒性からの防御に関するインビトロアッセイにおいて活性を有する。
これらのペプチドはパーキンソン病に関する動物モデルにおいても活性を有する
。よって、本発明のペプチドは、抗痙攣薬、神経保護剤、無痛剤として、痛みの
管理および神経変性疾患の治療のために有用である。さらに後で説明するように
ペプチドを患者に投与する。
ウスおよび症候群特異的発作の動物モデルにおいて抗痙攣活性を有する。これら
のペプチドは動物の痛みのモデルにおいても活性を有する。さらにこれらのペプ
チドは神経毒性からの防御に関するインビトロアッセイにおいて活性を有する。
これらのペプチドはパーキンソン病に関する動物モデルにおいても活性を有する
。よって、本発明のペプチドは、抗痙攣薬、神経保護剤、無痛剤として、痛みの
管理および神経変性疾患の治療のために有用である。さらに後で説明するように
ペプチドを患者に投与する。
【００３８】
これらのペプチドは十分に小さいので化学合成されうる。該ペプチドを調製す
るための一般的な化学合成はＰＣＴ出願公開ＷＯ９８／０３１８９に記載されて
いる。完全な固相法、部分固相方、フラグメント縮合または古典的な溶液中での
カップリングのごとき適当な方法によりペプチドが合成される。また、自動合成
装置を用いてペプチドが合成される。ＰＣＴ出願公開ＷＯ９８／０３１８９に記
載の方法を用いて特定のコーヌス（conus）種から単離精製することによっても
本発明のコノペプチドを得ることができる。
るための一般的な化学合成はＰＣＴ出願公開ＷＯ９８／０３１８９に記載されて
いる。完全な固相法、部分固相方、フラグメント縮合または古典的な溶液中での
カップリングのごとき適当な方法によりペプチドが合成される。また、自動合成
装置を用いてペプチドが合成される。ＰＣＴ出願公開ＷＯ９８／０３１８９に記
載の方法を用いて特定のコーヌス（conus）種から単離精製することによっても
本発明のコノペプチドを得ることができる。
【００３９】
本発明のコノトキシンペプチドはイモガイからの精製によって得ることができ
るが、個々の巻貝から得ることができるコノトキシンペプチドの量は非常に少量
であるため、所望の実質的に純粋なコノトキシンペプチドは、固相戦略を用いる
化学合成によって商業的に価値ある量にて現実には最良に得る。例えば、単一の
イモガイからの収量は約１０マイクログラム以下のコノトキシンペプチドであり
得る。「実質的に純粋」とは、該ペプチドが同一タイプの他の生物学的分子の実
質的な不存在下にて存在することを意味し；それは好ましくは少なくとも約８５
％純度、好ましくは少なくとも約９５％純度の量で存在する。生物学的に活性な
コノトキシンペプチドの化学合成は、もちろんアミノ酸配列の正確な決定の過程
に依存する。
るが、個々の巻貝から得ることができるコノトキシンペプチドの量は非常に少量
であるため、所望の実質的に純粋なコノトキシンペプチドは、固相戦略を用いる
化学合成によって商業的に価値ある量にて現実には最良に得る。例えば、単一の
イモガイからの収量は約１０マイクログラム以下のコノトキシンペプチドであり
得る。「実質的に純粋」とは、該ペプチドが同一タイプの他の生物学的分子の実
質的な不存在下にて存在することを意味し；それは好ましくは少なくとも約８５
％純度、好ましくは少なくとも約９５％純度の量で存在する。生物学的に活性な
コノトキシンペプチドの化学合成は、もちろんアミノ酸配列の正確な決定の過程
に依存する。
【００４０】
また、コノトキシンペプチドは当該技術分野でよく知られている組換えＤＮＡ
技術によっても産生できる。かかる技術はSambrookら（１９８９）によって記載
されている。このようにして産生したペプチドを単離し、要すれば還元し、酸化
させて正確なジスルフィド結合を形成させる。
技術によっても産生できる。かかる技術はSambrookら（１９８９）によって記載
されている。このようにして産生したペプチドを単離し、要すれば還元し、酸化
させて正確なジスルフィド結合を形成させる。
【００４１】
本発明のコノペプチドは、イオノトロピックなグルタメート（またはＥＡＡ）
受容体（ｉＧｌｕＲ、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体およびＫＡ受容体を包含
）ならびにＧ−プロテインカップルドグルタメート（またはＥＡＡ）受容体（ｍ
ＧｌｕＲ）を包含する興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）受容体のアンタゴニストである
ことが見出されている。例えば、コノペプチドＪＧ００１は、ＮＭＤＡ受容体サ
ブユニットのアンタゴニストであることがわかり、抗痙攣剤、神経保護剤、無痛
剤として、痛みの管理および神経変性疾患の治療に有用である。本発明のコノペ
プチドならびにそれらの誘導体および塩は、興奮性アミノ酸受容体の過剰刺激か
ら生じる神経学的疾患および精神医学的疾患を治療する薬剤として特に有用であ
る。すなわち、本発明は、興奮性アミノ酸あるいはＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受
容体およびＫＡ受容体のごときイオノトロピックなＥＡＡ受容体のアゴニスト、
またはＧ−プロテインカップルドＥＡＡ受容体のアゴニストによる神経細胞の過
剰な興奮に病態生理が関連している疾患に、特に関係している。よって、本発明
のコノペプチドは癲癇の治療および緩和に有用であり、一般的な抗痙攣薬として
も有用である。これらの症状における本発明のコノペプチドの使用は、治療を要
する患者に治療上有効量のコノペプチドを投与することを含む。本発明のコノペ
プチドを用いて発作を治療し、発作の影響を減じ、発作を防止することができる
。
受容体（ｉＧｌｕＲ、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体およびＫＡ受容体を包含
）ならびにＧ−プロテインカップルドグルタメート（またはＥＡＡ）受容体（ｍ
ＧｌｕＲ）を包含する興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）受容体のアンタゴニストである
ことが見出されている。例えば、コノペプチドＪＧ００１は、ＮＭＤＡ受容体サ
ブユニットのアンタゴニストであることがわかり、抗痙攣剤、神経保護剤、無痛
剤として、痛みの管理および神経変性疾患の治療に有用である。本発明のコノペ
プチドならびにそれらの誘導体および塩は、興奮性アミノ酸受容体の過剰刺激か
ら生じる神経学的疾患および精神医学的疾患を治療する薬剤として特に有用であ
る。すなわち、本発明は、興奮性アミノ酸あるいはＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受
容体およびＫＡ受容体のごときイオノトロピックなＥＡＡ受容体のアゴニスト、
またはＧ−プロテインカップルドＥＡＡ受容体のアゴニストによる神経細胞の過
剰な興奮に病態生理が関連している疾患に、特に関係している。よって、本発明
のコノペプチドは癲癇の治療および緩和に有用であり、一般的な抗痙攣薬として
も有用である。これらの症状における本発明のコノペプチドの使用は、治療を要
する患者に治療上有効量のコノペプチドを投与することを含む。本発明のコノペ
プチドを用いて発作を治療し、発作の影響を減じ、発作を防止することができる
。
【００４２】
本発明のコノペプチドは、典型的には卒中、脳血管の事故、脳または脊髄の外
傷、心筋梗塞、物理的外傷、溺水、窒息、周産期仮死または低血糖イベントの後
の低酸素症、無酸素症または虚血の状態に関連する神経学的傷害の軽減にも有用
である。神経学的傷害を軽減するために、低酸素症、無酸素症、または虚血状態
発生から２４時間以内に治療上有効量のコノペプチドを患者に投与して、コノペ
プチドが、患者が経験するであろうＣＮＳダメージを有効に最小化すべきである
。
傷、心筋梗塞、物理的外傷、溺水、窒息、周産期仮死または低血糖イベントの後
の低酸素症、無酸素症または虚血の状態に関連する神経学的傷害の軽減にも有用
である。神経学的傷害を軽減するために、低酸素症、無酸素症、または虚血状態
発生から２４時間以内に治療上有効量のコノペプチドを患者に投与して、コノペ
プチドが、患者が経験するであろうＣＮＳダメージを有効に最小化すべきである
。
【００４３】
さらにコノペプチドは、アルツハイマー病、老人性痴呆、筋萎縮性側索硬化、
多発性硬化、パーキンソン病、ハンチントン病、ダウン症候群、コルサコフ病、
分裂病、エイズ痴呆、多発性梗塞性痴呆、Binswanger痴呆および制御されない発
作に関連した神経のダメージの治療に有用である。かかる症状を経験している患
者への治療上有効量のコノペプチドの投与は、患者がさらなる神経変性を経験す
ることを防止し、あるいは神経変性の発生速度を低下させることに役立つであろ
う。さらに、慣用的な治療薬に付加してコノペプチドを投与して、使用が必要な
かかる薬剤の量を減少させることができる。
多発性硬化、パーキンソン病、ハンチントン病、ダウン症候群、コルサコフ病、
分裂病、エイズ痴呆、多発性梗塞性痴呆、Binswanger痴呆および制御されない発
作に関連した神経のダメージの治療に有用である。かかる症状を経験している患
者への治療上有効量のコノペプチドの投与は、患者がさらなる神経変性を経験す
ることを防止し、あるいは神経変性の発生速度を低下させることに役立つであろ
う。さらに、慣用的な治療薬に付加してコノペプチドを投与して、使用が必要な
かかる薬剤の量を減少させることができる。
【００４４】
また本発明のコノペプチドは、化学物質中毒（耽溺、薬剤渇望、アルコール乱
用、モルヒネ耐性、オピオイド耐性およびバルビツレート耐性のごとき）、不安
症、成人のうつ病、そううつ病、強迫観念性障害、分裂病および気分障害（双極
性障害、単極性障害、気分変調および季節的な気分障害）、ジストニー（運動障
害）、睡眠障害、筋弛緩および尿失禁、ＨＩＶ感染ならびに眼疾の治療に有用で
ある。これらの症状の治療において、治療上有効量のコノペプチドを患者に投与
して、症状を完全に治療するか、あるいは症状の影響を緩和する。さらに、コノ
ペプチドは、記憶／認識の向上（記憶、学習または認識の欠陥を治療）にも有用
であり、そのような場合において、治療上有効量のコノペプチドを投与して記憶
または認識を向上させる。
用、モルヒネ耐性、オピオイド耐性およびバルビツレート耐性のごとき）、不安
症、成人のうつ病、そううつ病、強迫観念性障害、分裂病および気分障害（双極
性障害、単極性障害、気分変調および季節的な気分障害）、ジストニー（運動障
害）、睡眠障害、筋弛緩および尿失禁、ＨＩＶ感染ならびに眼疾の治療に有用で
ある。これらの症状の治療において、治療上有効量のコノペプチドを患者に投与
して、症状を完全に治療するか、あるいは症状の影響を緩和する。さらに、コノ
ペプチドは、記憶／認識の向上（記憶、学習または認識の欠陥を治療）にも有用
であり、そのような場合において、治療上有効量のコノペプチドを投与して記憶
または認識を向上させる。
【００４５】
本発明のコノペプチドは痛みの管理、例えば無痛剤として、偏頭痛、急性の痛
みまたは持続性の痛みの治療において有用である。本発明のコノペプチドを予防
的に用いることもでき、あるいは偏頭痛に関連した徴候を緩和し、あるいは急性
または持続性の痛みを治療することもできる。これらの使用には、治療上有効量
のコノペプチドを投与して痛みを克服あるいは軽減する。
みまたは持続性の痛みの治療において有用である。本発明のコノペプチドを予防
的に用いることもでき、あるいは偏頭痛に関連した徴候を緩和し、あるいは急性
または持続性の痛みを治療することもできる。これらの使用には、治療上有効量
のコノペプチドを投与して痛みを克服あるいは軽減する。
【００４６】
コノペプチドＪＧ００１抗痙攣効果が動物モデルにおいて示された。げっ歯類
において、ＪＧ００１は、最大電気ショックにより引き起こされる最大以上（su
permaximal）の緊張性伸展性発作ならびに皮下（ｓ．ｃ．）ペンチレンテトラゾ
ールまたはピクロトキシンにより誘導される閾値発作に対して有効である。以下
にさらに詳細に説明するように、コノペプチドＪＧ００１は保護指数（protecti
ve index）２０を有することがわかった。コノペプチドＪＧ００１はアカゲザル
の中心前回および中心後回への水酸化アルミニウム注射により誘導された限局性
発作に対しても有効である。コノペプチドＪＧ００１は、難治性の複合的な部分
発作を有する患者に投与された場合、発作頻度および程度を著しく低下させるこ
とができる。よって、コノペプチドＪＧ００１は抗痙攣薬として有用である。そ
のうえ、癲癇治療薬としてのコノペプチドの臨床的有用性は、全身性の緊張性−
間代性発作および複合的な部分発作にも関する。
において、ＪＧ００１は、最大電気ショックにより引き起こされる最大以上（su
permaximal）の緊張性伸展性発作ならびに皮下（ｓ．ｃ．）ペンチレンテトラゾ
ールまたはピクロトキシンにより誘導される閾値発作に対して有効である。以下
にさらに詳細に説明するように、コノペプチドＪＧ００１は保護指数（protecti
ve index）２０を有することがわかった。コノペプチドＪＧ００１はアカゲザル
の中心前回および中心後回への水酸化アルミニウム注射により誘導された限局性
発作に対しても有効である。コノペプチドＪＧ００１は、難治性の複合的な部分
発作を有する患者に投与された場合、発作頻度および程度を著しく低下させるこ
とができる。よって、コノペプチドＪＧ００１は抗痙攣薬として有用である。そ
のうえ、癲癇治療薬としてのコノペプチドの臨床的有用性は、全身性の緊張性−
間代性発作および複合的な部分発作にも関する。
【００４７】
コノペプチドの神経保護効果は研究用動物モデルにおいて示される。このモデ
ルにおいて、コノペプチドＪＧ００１はインビトロにおける海馬切片に対する低
酸素ダメージに対して保護効果を示す。新生ラットにおいて、コノペプチドＪＧ
００１は、両側頚動脈結さつおよび低酸素症後の皮質梗塞サイズおよび海馬壊死
量を減少させる。よって、コノペプチドＪＧ００１は神経保護剤として有用であ
る。他の抗痙攣薬は神経保護効果を示しうるが（Aldrete et al., 1979; Abiko
et al., 1986; Nehlig et al., 1990）、しばしばこれらの効果はかなりの毒性
に関連した高く臨床的に達成可能な用量においてのみ生じる（Troupin et al.,
1986; Wong et al., 1986）。対照的に、コノペプチドＪＧ００１は、動物およ
びヒトにより十分に耐えられる用量で抗痙攣効果および神経保護効果の両方を示
す。
ルにおいて、コノペプチドＪＧ００１はインビトロにおける海馬切片に対する低
酸素ダメージに対して保護効果を示す。新生ラットにおいて、コノペプチドＪＧ
００１は、両側頚動脈結さつおよび低酸素症後の皮質梗塞サイズおよび海馬壊死
量を減少させる。よって、コノペプチドＪＧ００１は神経保護剤として有用であ
る。他の抗痙攣薬は神経保護効果を示しうるが（Aldrete et al., 1979; Abiko
et al., 1986; Nehlig et al., 1990）、しばしばこれらの効果はかなりの毒性
に関連した高く臨床的に達成可能な用量においてのみ生じる（Troupin et al.,
1986; Wong et al., 1986）。対照的に、コノペプチドＪＧ００１は、動物およ
びヒトにより十分に耐えられる用量で抗痙攣効果および神経保護効果の両方を示
す。
【００４８】
コノペプチドＪＧ００１の無痛または抗−痛み活性は、痛みの動物モデルおよ
び持続的の痛みの動物モデルにおいて示される。これらのモデルにおいて、コノ
ペプチドＪＧ００１は（ａ）神経傷害モデルの研究において有効であり；（ｂ）
長期投与されたアヘン性の無痛剤に対する耐性を低下させることにおいて有効で
あり；（ｃ）ＮＭＤＡ受容体活性を阻害することにおいて有効であり、それゆえ
小さな径の一次、二次ペインファイバー（pain fiber）によるサブスタンスＰの
放出を阻害する。よって、コノペプチドＪＧ００１は無痛剤および抗−痛み剤と
して、急性および持続性の痛みの治療に有用である。コノペプチドＪＧ００１は
、耽溺、モルヒネ／アヘン／オピオイド耐性またはバルビツレート耐性の治療に
も有用である。
び持続的の痛みの動物モデルにおいて示される。これらのモデルにおいて、コノ
ペプチドＪＧ００１は（ａ）神経傷害モデルの研究において有効であり；（ｂ）
長期投与されたアヘン性の無痛剤に対する耐性を低下させることにおいて有効で
あり；（ｃ）ＮＭＤＡ受容体活性を阻害することにおいて有効であり、それゆえ
小さな径の一次、二次ペインファイバー（pain fiber）によるサブスタンスＰの
放出を阻害する。よって、コノペプチドＪＧ００１は無痛剤および抗−痛み剤と
して、急性および持続性の痛みの治療に有用である。コノペプチドＪＧ００１は
、耽溺、モルヒネ／アヘン／オピオイド耐性またはバルビツレート耐性の治療に
も有用である。
【００４９】
コノペプチドＪＧ００１の抗−神経変性疾患活性または神経保護活性は、パー
キンソン病の動物モデルにおいて示される。コノペプチドＪＧ００１は、ドパミ
ン枯渇により誘導される挙動の欠陥を逆転させることにおいて有用である。コノ
ペプチドＪＧ００１は挙動の能力、特に運動活性の向上を示す。コノペプチドＪ
Ｇ００１は、ドパミン枯渇により誘導される挙動の欠陥の逆転においてＬ−ＤＯ
ＰＡの効果を高める。よって、コノペプチドＪＧ００１は有効な神経保護剤であ
り、抗−神経変性疾患薬である。
キンソン病の動物モデルにおいて示される。コノペプチドＪＧ００１は、ドパミ
ン枯渇により誘導される挙動の欠陥を逆転させることにおいて有用である。コノ
ペプチドＪＧ００１は挙動の能力、特に運動活性の向上を示す。コノペプチドＪ
Ｇ００１は、ドパミン枯渇により誘導される挙動の欠陥の逆転においてＬ−ＤＯ
ＰＡの効果を高める。よって、コノペプチドＪＧ００１は有効な神経保護剤であ
り、抗−神経変性疾患薬である。
【００５０】
筋肉の制御に対するコノペプチドＪＧ００１の効果は動物において示される。
低用量において、コノペプチドＪＧ００１は尿道のレベルにおいて排泄を妨げる
効果を有する。高用量において、コノペプチドＪＧ００１はすべての低い尿管活
性を無くすことにおいて有効である。動物を用いた研究において、コノペプチド
ＪＧ００１は、他のＮＭＤＡアゴニストと比較した場合、膀胱よりも緊張した括
約筋に対する抑制効果において差別的である。よって、コノペプチドＪＧ００１
を投与して、特に、脊髄傷害患者における膀胱／括約筋共同運動障害を選択的に
抑制することができ、それゆえ、尿失禁および筋肉弛緩の治療に有用である。
低用量において、コノペプチドＪＧ００１は尿道のレベルにおいて排泄を妨げる
効果を有する。高用量において、コノペプチドＪＧ００１はすべての低い尿管活
性を無くすことにおいて有効である。動物を用いた研究において、コノペプチド
ＪＧ００１は、他のＮＭＤＡアゴニストと比較した場合、膀胱よりも緊張した括
約筋に対する抑制効果において差別的である。よって、コノペプチドＪＧ００１
を投与して、特に、脊髄傷害患者における膀胱／括約筋共同運動障害を選択的に
抑制することができ、それゆえ、尿失禁および筋肉弛緩の治療に有用である。
【００５１】
さらに、上記の医薬用途のほかに、本発明の数種のコノペプチドは農業用途を
有する。食虫（worm-hunting）コーヌス種由来のコノペプチドは、残基２が一貫
して芳香族性であるという点で、魚を食べる種のペプチドとは異なる。これらの
ペプチドトキシンは無脊椎動物のグルタメート受容体に指向され、それゆえ、農
業用途、例えば、線虫、寄生虫および他の虫の制御用途を有する。
有する。食虫（worm-hunting）コーヌス種由来のコノペプチドは、残基２が一貫
して芳香族性であるという点で、魚を食べる種のペプチドとは異なる。これらの
ペプチドトキシンは無脊椎動物のグルタメート受容体に指向され、それゆえ、農
業用途、例えば、線虫、寄生虫および他の虫の制御用途を有する。
【００５２】
有効成分として本発明の化合物を含有する医薬組成物は、慣用的な医薬調剤技
術に従って調製できる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第１
８版（１９９０，Mack Publishing Co.社，Easton，PA）を参照されたし。典型
的には、治療上有効量の有効成分は医薬上許容される担体と混合されるであろう
。担体は、投与、例えば静脈内、経口または非経口、に望ましい製剤の形態に依
存して非常に様々な形態を取ることができる。該組成物は、さらに、抗酸化剤、
安定化剤、保存料等を含有できる。
術に従って調製できる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第１
８版（１９９０，Mack Publishing Co.社，Easton，PA）を参照されたし。典型
的には、治療上有効量の有効成分は医薬上許容される担体と混合されるであろう
。担体は、投与、例えば静脈内、経口または非経口、に望ましい製剤の形態に依
存して非常に様々な形態を取ることができる。該組成物は、さらに、抗酸化剤、
安定化剤、保存料等を含有できる。
【００５３】
「医薬組成物」とは、医薬投与につき適当な物理的に別々の統一性のある部分
を意味する。「投与単位形態における医薬組成物」とは、医薬投与につき適当な
物理的に別々の統一性のある単位を意味し、各々は、担体と組み合わせたおよび
／または包被内に入れられた活性化合物の毎日用量、複数（４回まで）またはサ
ブマルチプル（４０回より下）の毎日用量を含有する。該組成物が毎日用量、ま
たは毎日用量の半分または１／３または１／４を含むかは、該医薬組成物が、１
日当り１回または例えば、２、３または４回投与されるべきかに依存するであろ
う。
を意味する。「投与単位形態における医薬組成物」とは、医薬投与につき適当な
物理的に別々の統一性のある単位を意味し、各々は、担体と組み合わせたおよび
／または包被内に入れられた活性化合物の毎日用量、複数（４回まで）またはサ
ブマルチプル（４０回より下）の毎日用量を含有する。該組成物が毎日用量、ま
たは毎日用量の半分または１／３または１／４を含むかは、該医薬組成物が、１
日当り１回または例えば、２、３または４回投与されるべきかに依存するであろ
う。
【００５４】
本明細書に用いられる「塩」とは、無機または有機の酸および／または塩基、
好ましくは塩基塩で形成された酸性および／または塩基性塩を示す。特に、本発
明の化合物を医薬として使用する場合、医薬上許容される塩が好ましいが、他の
塩は、例えば、これらの化合物を処理するのに、または医薬タイプでない使用を
意図する場合に有用性を見出せる。これらの化合物の塩は、技術が認識されてい
る手法によって調製できる。
好ましくは塩基塩で形成された酸性および／または塩基性塩を示す。特に、本発
明の化合物を医薬として使用する場合、医薬上許容される塩が好ましいが、他の
塩は、例えば、これらの化合物を処理するのに、または医薬タイプでない使用を
意図する場合に有用性を見出せる。これらの化合物の塩は、技術が認識されてい
る手法によって調製できる。
【００５５】
かかる医薬上許容される塩の例には、限定されるものではないが、各々、塩酸
塩、硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩および酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピ
オン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレ
イン酸塩、メタンスルホン酸塩、イソチオン酸塩、酢酸テオフィリン、サリチル
酸塩等のごとき無機および有機の付加塩が含まれる。低級アルキル四級アンモニ
ウム塩等も適当である。
塩、硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩および酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピ
オン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレ
イン酸塩、メタンスルホン酸塩、イソチオン酸塩、酢酸テオフィリン、サリチル
酸塩等のごとき無機および有機の付加塩が含まれる。低級アルキル四級アンモニ
ウム塩等も適当である。
【００５６】
本明細書に用いる「医薬上許容される」担体なる用語は、非毒性の、不活性固
体の、半固形液体の充填剤、希釈剤、カプセル化物質、いずれかのタイプの処方
補助剤、または単に、セイラインのごとき無菌水性媒体を意味する。医薬上許容
される担体として機能できる物質のいつらかの例は、ラクトース、グルコースお
よびスクロースのごとき糖、コーンスターチおよび馬鈴薯デンプンのごときデン
プン、セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロ
ースおよび酢酸セルロースのごときその誘導体；粉末トラガカントゴム；メルト
、ゼラチン、タルク；カカオ脂および坐薬ワックスのごとき賦形剤；落花生油、
べにばな油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油のごとき油；プ
ロピレングリコールのごときグリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニト
ールおよびポリエチレングリコールのごときポリオール；オレイン酸エチルおよ
びラウリン酸エチルのごときエステル、寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化
アルミニウムのごとき緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張性セー
ライン、リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびに医薬処方
において用いられる他の非毒性の適合性物質である。
体の、半固形液体の充填剤、希釈剤、カプセル化物質、いずれかのタイプの処方
補助剤、または単に、セイラインのごとき無菌水性媒体を意味する。医薬上許容
される担体として機能できる物質のいつらかの例は、ラクトース、グルコースお
よびスクロースのごとき糖、コーンスターチおよび馬鈴薯デンプンのごときデン
プン、セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロ
ースおよび酢酸セルロースのごときその誘導体；粉末トラガカントゴム；メルト
、ゼラチン、タルク；カカオ脂および坐薬ワックスのごとき賦形剤；落花生油、
べにばな油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油のごとき油；プ
ロピレングリコールのごときグリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニト
ールおよびポリエチレングリコールのごときポリオール；オレイン酸エチルおよ
びラウリン酸エチルのごときエステル、寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化
アルミニウムのごとき緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張性セー
ライン、リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびに医薬処方
において用いられる他の非毒性の適合性物質である。
【００５７】
また、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのごとき湿潤
剤、乳化剤および滑沢剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、
香味剤および芳香剤、保存剤および抗酸化剤は、処方者の判断により該組成物中
に存在できる。医薬上許容される抗酸化剤の例には、限定されるものではないが
、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸水
素ナトリウム、硫酸ナトリウム等のごとき水溶性抗酸化剤；アスコルビルパルチ
メート、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）またはブチルヒドロキシトルエ
ン（ＢＨＴ）、レクチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロール等のご
とき油可溶性抗酸化剤；およびクエン酸、チレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、
ソルビトール、酒石酸、リン酸等のごとき金属キレート化剤が含まれる。
剤、乳化剤および滑沢剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、
香味剤および芳香剤、保存剤および抗酸化剤は、処方者の判断により該組成物中
に存在できる。医薬上許容される抗酸化剤の例には、限定されるものではないが
、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸水
素ナトリウム、硫酸ナトリウム等のごとき水溶性抗酸化剤；アスコルビルパルチ
メート、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）またはブチルヒドロキシトルエ
ン（ＢＨＴ）、レクチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロール等のご
とき油可溶性抗酸化剤；およびクエン酸、チレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、
ソルビトール、酒石酸、リン酸等のごとき金属キレート化剤が含まれる。
【００５８】
経口投与に関しては、化合物をカプセル剤、丸薬、錠剤、トローチ剤、メルト
剤、散剤、懸濁剤または乳剤のごとき固体または液体の調製物に処方化し得る。
経口投与形態で組成物を調製することにおいては、いずれかの通常の医薬媒体を
用いることができ、これは例えば、（例えば、懸濁剤、エリキシル剤および液剤
のごとき）経口液体調製物の場合においては、水、グリコール、油剤、アルコー
ル、香味剤、保存料、着色剤、懸濁化剤等；あるいは（例えば、散剤、カプセル
剤および錠剤のごとき）経口固体調製物の場合においては、デンプン、糖、希釈
剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のごとき担体である。投与におけるそ
れらの簡便性のために、錠剤およびカプセル剤は最も有利な投与単位形態を表し
、その場合、固体医薬担体を明らかに用いる。所望ならば、錠剤は標準的な技術
によって糖衣または腸溶衣をかけ得る。活性薬剤をカプセル化して、それが血液
脳関門を通過することを許容すると同時に胃腸管を安定に通過させ得る。例えば
、ＷＯ９６／１１６９８を参照されたし。
剤、散剤、懸濁剤または乳剤のごとき固体または液体の調製物に処方化し得る。
経口投与形態で組成物を調製することにおいては、いずれかの通常の医薬媒体を
用いることができ、これは例えば、（例えば、懸濁剤、エリキシル剤および液剤
のごとき）経口液体調製物の場合においては、水、グリコール、油剤、アルコー
ル、香味剤、保存料、着色剤、懸濁化剤等；あるいは（例えば、散剤、カプセル
剤および錠剤のごとき）経口固体調製物の場合においては、デンプン、糖、希釈
剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のごとき担体である。投与におけるそ
れらの簡便性のために、錠剤およびカプセル剤は最も有利な投与単位形態を表し
、その場合、固体医薬担体を明らかに用いる。所望ならば、錠剤は標準的な技術
によって糖衣または腸溶衣をかけ得る。活性薬剤をカプセル化して、それが血液
脳関門を通過することを許容すると同時に胃腸管を安定に通過させ得る。例えば
、ＷＯ９６／１１６９８を参照されたし。
【００５９】
非経口投与に関しては、化合物を医薬担体に溶解して、液剤または懸濁剤とし
て投与できる。安定な担体の例示は水、生理食塩水、デキストロース溶液、フラ
クトース溶液、エタノール、または動物、植物もしくは合成起源の油剤である。
また、担体には、他の成分、例えば、保存剤、懸濁化剤、可溶化剤、緩衝剤等も
含まれ得る。また、化合物を髄腔内投与する場合、それらを脳脊髄液に溶解でき
る。
て投与できる。安定な担体の例示は水、生理食塩水、デキストロース溶液、フラ
クトース溶液、エタノール、または動物、植物もしくは合成起源の油剤である。
また、担体には、他の成分、例えば、保存剤、懸濁化剤、可溶化剤、緩衝剤等も
含まれ得る。また、化合物を髄腔内投与する場合、それらを脳脊髄液に溶解でき
る。
【００６０】
様々な投与経路が利用可能である。選択された特定の様式は、選択された特定
の薬物、治療されるべき疾患状態の重篤度および治療上の効力のために必要とさ
れる用量にもちろん依存するであろう。本発明の方法は、一般的に言えば、医学
的に許容できるいずれの様式の投与を用いても実施でき、臨床的に許容できない
副作用を生じることなく、活性化合物の有効レベルを生じるいずれの様式も意味
する。かかる投与様式には、経口、直腸、舌下、局所、鼻、経皮または非経口の
経路が含まれる。「非経口」なる用語は、皮下、静脈内、硬膜外、潅注、筋肉内
、放出ポンプまたは注入が含まれる。
の薬物、治療されるべき疾患状態の重篤度および治療上の効力のために必要とさ
れる用量にもちろん依存するであろう。本発明の方法は、一般的に言えば、医学
的に許容できるいずれの様式の投与を用いても実施でき、臨床的に許容できない
副作用を生じることなく、活性化合物の有効レベルを生じるいずれの様式も意味
する。かかる投与様式には、経口、直腸、舌下、局所、鼻、経皮または非経口の
経路が含まれる。「非経口」なる用語は、皮下、静脈内、硬膜外、潅注、筋肉内
、放出ポンプまたは注入が含まれる。
【００６１】
例えば、本発明による活性薬剤の投与は、いずれの適当なデリバリー手段を用
いても達成でき、 （ａ）ポンプ（例えば、LauerおよびHatton（１９９３）、Zimmら（１９８４）
ならびにEttingerら（１９７８）参照）； （ｂ）マイクロカプセル化（例えば、米国特許第４,３５２,８８３号；第４,３
５３,８８８号および米国特許第５,０８４,３５０号参照）； （ｃ）持続性放出ポリマー埋込み剤（例えば、米国特許第４,８８３,６６６号参
照）； （ｄ）マクロカプセル化（例えば、米国特許第５,２８４,７６１号、第５,１５
８,８８１号、第４,９７６,８５９号および第４,９６８,７３３号ならびに公開
されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９２／１９１９５、ＷＯ９５／０５４５２参照）； （ｅ）ＣＮＳに対する裸のまたは非カプセル化の細胞移植（例えば、米国特許第
５,０８２,６７０号および第５,６１８,５３１号参照）； （ｆ）皮下、静脈内、動脈内、筋肉内もしくは他の適当な部位への注射；あるい
は （ｇ）カプセル剤、液剤、錠剤、丸剤または持続性放出製剤における経口投与 が含まれる。
いても達成でき、 （ａ）ポンプ（例えば、LauerおよびHatton（１９９３）、Zimmら（１９８４）
ならびにEttingerら（１９７８）参照）； （ｂ）マイクロカプセル化（例えば、米国特許第４,３５２,８８３号；第４,３
５３,８８８号および米国特許第５,０８４,３５０号参照）； （ｃ）持続性放出ポリマー埋込み剤（例えば、米国特許第４,８８３,６６６号参
照）； （ｄ）マクロカプセル化（例えば、米国特許第５,２８４,７６１号、第５,１５
８,８８１号、第４,９７６,８５９号および第４,９６８,７３３号ならびに公開
されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９２／１９１９５、ＷＯ９５／０５４５２参照）； （ｅ）ＣＮＳに対する裸のまたは非カプセル化の細胞移植（例えば、米国特許第
５,０８２,６７０号および第５,６１８,５３１号参照）； （ｆ）皮下、静脈内、動脈内、筋肉内もしくは他の適当な部位への注射；あるい
は （ｇ）カプセル剤、液剤、錠剤、丸剤または持続性放出製剤における経口投与 が含まれる。
【００６２】
本発明の１つの具体例において、活性薬剤は、ＣＮＳ、好ましくは、脳室、脳
実質、髄腔または他の適当なＣＮＳ位置、最も好ましくは髄腔内に直接的にデリ
バリーされる。
実質、髄腔または他の適当なＣＮＳ位置、最も好ましくは髄腔内に直接的にデリ
バリーされる。
【００６３】
あるいは、ターゲティング（targeting）治療を用いて、抗体または細胞特異
的リガンドのごときターゲティング・システムの使用によって、さらにとりわけ
、ある種のタイプの細胞に活性薬剤をデリバリーできる。ターゲティングは、種
々の理由、例えば、薬剤が許容できない毒性がある場合、余りにも高用量を必要
とする場合、または標的細胞に入ることができない場合に望ましい。
的リガンドのごときターゲティング・システムの使用によって、さらにとりわけ
、ある種のタイプの細胞に活性薬剤をデリバリーできる。ターゲティングは、種
々の理由、例えば、薬剤が許容できない毒性がある場合、余りにも高用量を必要
とする場合、または標的細胞に入ることができない場合に望ましい。
【００６４】
また、ペプチドである活性薬剤は、活性薬剤をコードするＤＮＡ配列を患者の
体内、とりわけ脊髄領域に移植するために設計された細胞に導入する細胞ベース
のデリバリーシステムにて投与できる。適当なデリバリーシステムは、米国特許
第５,５５０,０５０号およびＰＣＴ出願公開ＷＯ９２／１９１９５、 ＷＯ９４
／２５５０３、 ＷＯ９５／０１２０３、 ＷＯ９５／０５４５２、 ＷＯ９６／
０２２８６、 ＷＯ９６／０２６４６、 ＷＯ９６／４０８７１、 ＷＯ９６／４
０９５９およびＷＯ９７／１２６３５に記載されている。適当なＤＮＡ配列は、
開示された配列および公知の遺伝暗号に基づいて、各活性薬剤について合成によ
り調製できる。
体内、とりわけ脊髄領域に移植するために設計された細胞に導入する細胞ベース
のデリバリーシステムにて投与できる。適当なデリバリーシステムは、米国特許
第５,５５０,０５０号およびＰＣＴ出願公開ＷＯ９２／１９１９５、 ＷＯ９４
／２５５０３、 ＷＯ９５／０１２０３、 ＷＯ９５／０５４５２、 ＷＯ９６／
０２２８６、 ＷＯ９６／０２６４６、 ＷＯ９６／４０８７１、 ＷＯ９６／４
０９５９およびＷＯ９７／１２６３５に記載されている。適当なＤＮＡ配列は、
開示された配列および公知の遺伝暗号に基づいて、各活性薬剤について合成によ
り調製できる。
【００６５】
活性薬剤は、好ましくは、治療上有効量にて投与される。活性化合物の「治療
上有効量」または単に「有効量」とは、いずれの医学的治療にも適用できる適当
な利益／リスク比にて、痛みを軽減するか、または鎮痛を導入するのに十分な量
を意味する。活性薬剤は好ましくは治療有効量で投与する。投与される実際の量
、ならびに投与の速度および時間経過は、治療すべき症状の性質および程度に依
存するであろう。治療の処方箋、例えば、投与量、時期等に関する決定は、一般
医師または専門家の責任の範囲内にあり、典型的には治療すべき障害、個々の患
者の症状、デリバリー部位、投与方法、および実践者に知られている他の因子を
考慮する。技術およびプロトコールの例は、Remington's Pharmaceutical Scien
cesに見出すことができる。
上有効量」または単に「有効量」とは、いずれの医学的治療にも適用できる適当
な利益／リスク比にて、痛みを軽減するか、または鎮痛を導入するのに十分な量
を意味する。活性薬剤は好ましくは治療有効量で投与する。投与される実際の量
、ならびに投与の速度および時間経過は、治療すべき症状の性質および程度に依
存するであろう。治療の処方箋、例えば、投与量、時期等に関する決定は、一般
医師または専門家の責任の範囲内にあり、典型的には治療すべき障害、個々の患
者の症状、デリバリー部位、投与方法、および実践者に知られている他の因子を
考慮する。技術およびプロトコールの例は、Remington's Pharmaceutical Scien
cesに見出すことができる。
【００６６】
用量を調節して所望薬剤レベルを局所的または全身的に達成することができる
。典型的には、本発明の活性薬剤は、約０．００１ｍｇ／ｋｇないし約２５０ｍ
ｇ／ｋｇの範囲、好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇないし約１００ｍｇ／ｋｇ
の範囲、より好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇないし約７５ｍｇ／ｋｇの範囲で
それらの効果を示す。１日にサブ用量（sub-dose）を複数回投与して適当な用量
を投与することができる。典型的には、用量またはサブ用量は約０．１ｍｇない
し約５００ｍｇの有効成分を単位投与形態あたり含有する。より好ましい用量は
単位投与形態あたり約０．５ｍｇないし約１００ｍｇの有効成分を含有する。か
かる用量で対象における応答が不十分な場合には、患者の耐性が許容する程度の
さらに高い用量（あるいは異なる、より局所的なデリバリー経路により有効な高
用量）を用いてもよい。化合物の適切な全身レベルを達成するために、例えば２
４時間の連続的な投与あるいは１日に複数回の投与が企図される。
。典型的には、本発明の活性薬剤は、約０．００１ｍｇ／ｋｇないし約２５０ｍ
ｇ／ｋｇの範囲、好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇないし約１００ｍｇ／ｋｇ
の範囲、より好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇないし約７５ｍｇ／ｋｇの範囲で
それらの効果を示す。１日にサブ用量（sub-dose）を複数回投与して適当な用量
を投与することができる。典型的には、用量またはサブ用量は約０．１ｍｇない
し約５００ｍｇの有効成分を単位投与形態あたり含有する。より好ましい用量は
単位投与形態あたり約０．５ｍｇないし約１００ｍｇの有効成分を含有する。か
かる用量で対象における応答が不十分な場合には、患者の耐性が許容する程度の
さらに高い用量（あるいは異なる、より局所的なデリバリー経路により有効な高
用量）を用いてもよい。化合物の適切な全身レベルを達成するために、例えば２
４時間の連続的な投与あるいは１日に複数回の投与が企図される。
【００６７】
痛みの治療では、投与経路がまさにＣＮＳであるならば、意図される用量は、
１日当り約１ｎｇないし約１００ｍｇ、好ましくは１日当り約１００ｎｇないし
約１０ｍｇ、より好ましくは１日当り約１μｇないし約１００μｇである。末梢
的に投与されるならば、意図される用量は、いくらかより高く、１日当り約１０
０ｎｇないし約１０００ｍｇ、好ましくは１日当り約１０μｇないし約１００ｍ
ｇ、より好ましくは１日当り約１００μｇないし約１０ｍｇである。コノペプチ
ドが連続輸液により（例えば、ポンプデリバリー、生分解性ポリマーデリバリー
または細胞に基づくデリバリーにより）デリバリーされる場合には、ボーラス（
bolus）デリバリーよりも低い用量が企図される。
１日当り約１ｎｇないし約１００ｍｇ、好ましくは１日当り約１００ｎｇないし
約１０ｍｇ、より好ましくは１日当り約１μｇないし約１００μｇである。末梢
的に投与されるならば、意図される用量は、いくらかより高く、１日当り約１０
０ｎｇないし約１０００ｍｇ、好ましくは１日当り約１０μｇないし約１００ｍ
ｇ、より好ましくは１日当り約１００μｇないし約１０ｍｇである。コノペプチ
ドが連続輸液により（例えば、ポンプデリバリー、生分解性ポリマーデリバリー
または細胞に基づくデリバリーにより）デリバリーされる場合には、ボーラス（
bolus）デリバリーよりも低い用量が企図される。
【００６８】
有利には、組成物を投与単位として処方し、各単位は一定量の有効成分を供給
するように適合させられる。錠剤、被覆錠剤、カプセル、アンプルおよび坐薬は
本発明による投与形態の例である。
するように適合させられる。錠剤、被覆錠剤、カプセル、アンプルおよび坐薬は
本発明による投与形態の例である。
【００６９】
有効成分が有効量を構成すること、すなわち、適切で有効な投与量が１または
複数の単位用量に使用される剤形と矛盾しないことのみが必要である。正確な個
々の用量ならびに１日の投与量は、ヒトまたは動物に使用する場合は医師または
獣医師の指示の下、標準的な医学原理に従って決定される。
複数の単位用量に使用される剤形と矛盾しないことのみが必要である。正確な個
々の用量ならびに１日の投与量は、ヒトまたは動物に使用する場合は医師または
獣医師の指示の下、標準的な医学原理に従って決定される。
【００７０】
一般的には、医薬組成物は、組成物全体に対して約０．０００１ないし９９重
量％、好ましくは約０．００１ないし５０重量％、より好ましくは約０．０１な
いし１０重量％の有効成分を含むであろう。活性薬剤のほかに、医薬組成物およ
び医薬は他の薬理学的に活性のある化合物を含むこともできる。他の薬理学的に
活性のある化合物の例は、臨床医学の主な領域のすべてにおける無痛剤、サイト
カインおよび治療薬を包含するが、これらに限らない。本発明の化合物は、他の
薬理学的に活性のある化合物とともに使用される場合、薬剤カクテルの形態でデ
リバリーされてもよい。カクテルは、本発明とともに、別の薬剤または作用剤と
ともに有用であるいずれかの化合物の混合物である。この具体例において、共通
の投与担体（例えば、ピル、錠剤、インプラント、ポンプ、注射可能溶液等）は
、効能を高める付加的な作用剤と混合された本発明の化合物を含むであろう。カ
クテルの個々の薬剤はそれぞれ治療上有効量で投与される。治療上有効量は上記
パラメータにより決定されるであろうが、いずれの場合にも、一定期間薬剤が必
要とされる身体の領域において薬剤の一定レベルを確立する量であって、所望効
果を達成することにおいて有効な量である。
量％、好ましくは約０．００１ないし５０重量％、より好ましくは約０．０１な
いし１０重量％の有効成分を含むであろう。活性薬剤のほかに、医薬組成物およ
び医薬は他の薬理学的に活性のある化合物を含むこともできる。他の薬理学的に
活性のある化合物の例は、臨床医学の主な領域のすべてにおける無痛剤、サイト
カインおよび治療薬を包含するが、これらに限らない。本発明の化合物は、他の
薬理学的に活性のある化合物とともに使用される場合、薬剤カクテルの形態でデ
リバリーされてもよい。カクテルは、本発明とともに、別の薬剤または作用剤と
ともに有用であるいずれかの化合物の混合物である。この具体例において、共通
の投与担体（例えば、ピル、錠剤、インプラント、ポンプ、注射可能溶液等）は
、効能を高める付加的な作用剤と混合された本発明の化合物を含むであろう。カ
クテルの個々の薬剤はそれぞれ治療上有効量で投与される。治療上有効量は上記
パラメータにより決定されるであろうが、いずれの場合にも、一定期間薬剤が必
要とされる身体の領域において薬剤の一定レベルを確立する量であって、所望効
果を達成することにおいて有効な量である。
【００７１】
本発明の実施には、特記されない限り、化学、分子生物学、微生物学、組換え
ＤＮＡ、遺伝子学、免疫学、細胞生物学、細胞培養およびトランスジェニックバ
イオロジーを使用し、それらは当業者内にある。例えば、Maniatisら、１９８２
；Sambrookら、１９８９；Ausubelら、１９９２；Glover、１９８５；Anand、１
９９２；GuthrieおよびFink、１９９１；HarlowおよびLane、１９８８；Jakoby
およびPastan、１９７９；Nucleic Acid Hybridization（B. D. HamesおよびS.
J. Higgins編 １９８４）；Transcription And Translation（B. D. Hamesおよ
びS. J. Higgins編 １９８４）；Culture Of Animal Cells（R. I. Freshney、A
lan R. Liss、Inc.、１９８７）；Immobilized Cells And Enzymes（IRL Press
、１９８６）；B. Perbal、A Practical Guide To Molecular Cloning（１９８
４）；論文、Methods In Enzymology（Academic Press、Inc.、N.Y.）；Gene Tr
ansfer Vectors For Mammalian Cells（J. H. MillerおよびM. P. Calos編、１
９８７、Cold Spring Harbor Laboratory）；Methods In Enzymology、第１５４
および１５５巻（Wuら編）、Immunochemical Methods In Cell And Molecular B
iology（MayerおよびWalker編、Academic Press、London、１９８７）；Handboo
k Of Experimental Immunology、Volumes I-IV（D. M. WeirおよびC. C. Blackw
ell編、１９８６）；Riott、Essential Immunology、第６版、Blackwell Scient
ific Publications、Oxford、１９８８；Hoganら、Manipulating the Mouse Emb
ryo、(Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、N.Y.、１
９８６）参照。
ＤＮＡ、遺伝子学、免疫学、細胞生物学、細胞培養およびトランスジェニックバ
イオロジーを使用し、それらは当業者内にある。例えば、Maniatisら、１９８２
；Sambrookら、１９８９；Ausubelら、１９９２；Glover、１９８５；Anand、１
９９２；GuthrieおよびFink、１９９１；HarlowおよびLane、１９８８；Jakoby
およびPastan、１９７９；Nucleic Acid Hybridization（B. D. HamesおよびS.
J. Higgins編 １９８４）；Transcription And Translation（B. D. Hamesおよ
びS. J. Higgins編 １９８４）；Culture Of Animal Cells（R. I. Freshney、A
lan R. Liss、Inc.、１９８７）；Immobilized Cells And Enzymes（IRL Press
、１９８６）；B. Perbal、A Practical Guide To Molecular Cloning（１９８
４）；論文、Methods In Enzymology（Academic Press、Inc.、N.Y.）；Gene Tr
ansfer Vectors For Mammalian Cells（J. H. MillerおよびM. P. Calos編、１
９８７、Cold Spring Harbor Laboratory）；Methods In Enzymology、第１５４
および１５５巻（Wuら編）、Immunochemical Methods In Cell And Molecular B
iology（MayerおよびWalker編、Academic Press、London、１９８７）；Handboo
k Of Experimental Immunology、Volumes I-IV（D. M. WeirおよびC. C. Blackw
ell編、１９８６）；Riott、Essential Immunology、第６版、Blackwell Scient
ific Publications、Oxford、１９８８；Hoganら、Manipulating the Mouse Emb
ryo、(Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、N.Y.、１
９８６）参照。
【００７２】実施例
本発明は以下の実施例においてさらに詳記されるが、それは例示的な方法によ
って提供するもので、何ら本発明を限定することを意図するものではない。当該
技術分野でよく知られている標準的な技術、または特に後記される技術を利用し
た。
って提供するもので、何ら本発明を限定することを意図するものではない。当該
技術分野でよく知られている標準的な技術、または特に後記される技術を利用し
た。
【００７３】
実施例１コノペプチドＪＧ００１をコードするＤＮＡの単離
コノペプチドＪＧ００１をコードするＤＮＡを慣用的方法により単離し、クロ
ーン化した。Conus autisiacusの毒液導管ｍＲＮＡを用い、プライマーＣＣｏｎ
８を順方向プライマーとし、プライマーＬｉｂＵを逆方向プライマーとして用い
る逆転写−ＰＣＲによりＤＮＡを単離した。これらのプライマーの配列を以下に
示す： ＣＣｏｎ８：ＣＡＧＧＡＴＣＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＴＧＧＴＧＣＣＣＣＴＧＧＴ
Ｇ（配列番号：４２）および ＬｉｂＵ：ＡＡＧＣＴＣＧＡＧＴＡＡＣＡＡＣＧＣＡＧＡＧＴ ＤＮＡ配列およびその対応アミノ酸配列を、配列番号：４４および配列番号：４
５にそれぞれ示す。Ｃ末端ＧＫＲを加工して成熟ペプチド中のＣ末端アミドとす
る。
ーン化した。Conus autisiacusの毒液導管ｍＲＮＡを用い、プライマーＣＣｏｎ
８を順方向プライマーとし、プライマーＬｉｂＵを逆方向プライマーとして用い
る逆転写−ＰＣＲによりＤＮＡを単離した。これらのプライマーの配列を以下に
示す： ＣＣｏｎ８：ＣＡＧＧＡＴＣＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＴＧＧＴＧＣＣＣＣＴＧＧＴ
Ｇ（配列番号：４２）および ＬｉｂＵ：ＡＡＧＣＴＣＧＡＧＴＡＡＣＡＡＣＧＣＡＧＡＧＴ ＤＮＡ配列およびその対応アミノ酸配列を、配列番号：４４および配列番号：４
５にそれぞれ示す。Ｃ末端ＧＫＲを加工して成熟ペプチド中のＣ末端アミドとす
る。
【００７４】
実施例２Frings聴源性発作感受性マウスにおけるコノペプチドＪＧ００１のインビボ活性
インビボにおけるコノペプチドＪＧ００１の抗痙攣活性を、White et al. (19
92)により記載されたようにしてFrings聴源性発作感受性マウスにおいて分析し
た。コノペプチドＪＧ００１に関する結果を表１−３に示す。
92)により記載されたようにしてFrings聴源性発作感受性マウスにおいて分析し
た。コノペプチドＪＧ００１に関する結果を表１−３に示す。
【００７５】
【表１】
【００７６】
【表２】
【００７７】
【表３】
【００７８】
コノペプチドＪＧ００１は有効用量（ＥＤ５０）４６．７９ｐｍｏｌであり、
９５％の信頼性区間は３３．８２−５８．３３ｐｍｏｌであった。さらに、コノ
ペプチドＪＧ００１は特性用量（ＴＤ５０）１０００ｐｍｏｌ（８匹中３匹に対
して毒性）であった。神経毒性を除去するに要する用量は有効用量の２０倍より
も多かった（ＴＤ５０／ＥＤ５０＝１０００／４６．７９＝２１．３７＝保護指
数，ＰＩ）。典型的な抗発作薬物治療の治療用量は毒性用量に近い（典型的なＰ
Ｉ＝２ないし３）。コノペプチドＪＧ００１に関する保護指数が高いので、この
ペプチドは従前の抗痙攣剤よりもよく耐えられるものである。
９５％の信頼性区間は３３．８２−５８．３３ｐｍｏｌであった。さらに、コノ
ペプチドＪＧ００１は特性用量（ＴＤ５０）１０００ｐｍｏｌ（８匹中３匹に対
して毒性）であった。神経毒性を除去するに要する用量は有効用量の２０倍より
も多かった（ＴＤ５０／ＥＤ５０＝１０００／４６．７９＝２１．３７＝保護指
数，ＰＩ）。典型的な抗発作薬物治療の治療用量は毒性用量に近い（典型的なＰ
Ｉ＝２ないし３）。コノペプチドＪＧ００１に関する保護指数が高いので、この
ペプチドは従前の抗痙攣剤よりもよく耐えられるものである。
【００７９】
実施例３ＣＦ Ｎｏ．１マウスにおけるコノペプチドＪＧ００１のインビボ活性
コノペプチドＪＧ００１のインビボにおける抗痙攣活性を、White et al. (19
95)により記載されたようにして、最大電気ショック、皮下ペンチレンテトラゾ
ール（メトラゾール）発作閾値および閾値緊張性伸展試験を用いて、ＣＦ Ｎｏ
．１マウスにおいて分析する。コノペプチドＪＧ００１は抗痙攣活性を有するこ
とがわかる。
95)により記載されたようにして、最大電気ショック、皮下ペンチレンテトラゾ
ール（メトラゾール）発作閾値および閾値緊張性伸展試験を用いて、ＣＦ Ｎｏ
．１マウスにおいて分析する。コノペプチドＪＧ００１は抗痙攣活性を有するこ
とがわかる。
【００８０】
実施例４
ペンチレンテトラゾールにより誘導される閾値発作モデルにおけるコノペプチド
ＪＧ００１のインビボ活性 時間感覚をおいたペンチレンテトラゾールの輸液（White et al., 1995）を用
いてコノペプチドＪＧ００１のインビボにおける活性を分析する。効果のピーク
に至るまでの時間において、痙攣溶液（１０Ｕ．Ｓ．Ｐ．ユニット／ｍｌのヘパ
リンナトリウム含有０．９％セイライン中０．５％ペンチレンテトラゾール）を
尾の静脈中に０．３４ｍｌ／分の一定速度で輸液する。各処理薬剤または対照動
物に関して、輸液開始から最初のひきつりおよび間代の発生までの時間（秒）を
記録する。各終点までの時間を、各マウスについて体重１ｋｇあたりのペンチレ
ンテトラゾールのｍｇ数に変換し、平均値および標準偏差を計算する。コノペプ
チドＪＧ００１はi.v. ペンチレンテトラゾール発作閾値を上昇させる。
ＪＧ００１のインビボ活性 時間感覚をおいたペンチレンテトラゾールの輸液（White et al., 1995）を用
いてコノペプチドＪＧ００１のインビボにおける活性を分析する。効果のピーク
に至るまでの時間において、痙攣溶液（１０Ｕ．Ｓ．Ｐ．ユニット／ｍｌのヘパ
リンナトリウム含有０．９％セイライン中０．５％ペンチレンテトラゾール）を
尾の静脈中に０．３４ｍｌ／分の一定速度で輸液する。各処理薬剤または対照動
物に関して、輸液開始から最初のひきつりおよび間代の発生までの時間（秒）を
記録する。各終点までの時間を、各マウスについて体重１ｋｇあたりのペンチレ
ンテトラゾールのｍｇ数に変換し、平均値および標準偏差を計算する。コノペプ
チドＪＧ００１はi.v. ペンチレンテトラゾール発作閾値を上昇させる。
【００８１】
実施例５パーキンソン病動物モデルにおけるコノペプチドＪＧ００１のインビボ活性
コノペプチドの抗パーキンソン潜在能力を、黒質線状体ドパミン系の一側性傷
害を有するラットにおいて試験する。神経トキシン６−ヒドロキシドパミン（６
−ＯＨＤＡ）を麻酔下ラットの右の黒質に局所注射することにより一側性傷害を
作成する。ラットを２週間回復させ、その後、麻酔し、ガイドカニューレを脳中
に移植し、右側の脳室に至らしめる。ガイドカニューレはその中にスタイレット
を有し、開放されている。１週間後、ラットを筒状のPlexiglas（登録商標）ケ
ージに入れ、スタイレットを除去し、次いで、輸液カニューレをガイドに挿入す
る。輸液カニューレを輸液ポンプ上のシリンジに装着し、該ポンプでコノペプチ
ドＪＧ００１（０．５ｍＭ、５．０ｍＭまたは５０ｍＭ）または対照担体が、注
入総体積２μｌ（１ｎｍｏｌ／２マイクロｌ）、流速１マイクロｌ／分でデリバ
リーされる。コノペプチドＪＧ００１注入から１５分後、Ｌ−Ｄｏｐａ（４ｍｇ
／ｋｇ ｉｐ）を注入する。次いで、ドパミン枯渇半球に対する対側性および同
側性の完全回旋（full rotation）の数を、２時間にわたり１０分ごとに２分間
数える。ラットのビデオも作成して、処置の挙動増強作用を追跡する。試験化合
物は、ドパミン枯渇により誘導された挙動の欠陥を逆転させることがわかる。上
記試験のほかに、ＳＦＫ ３８３９３と組み合わせたコノペプチドＪＧ００１の
インビボ活性を、ＳＦＫ ３８３９３のインビボ活性と比較する。ＳＦＫ ３８３
９３とコノペプチドＪＧ００１との組み合わせは活性増加を示すことがわかる。
害を有するラットにおいて試験する。神経トキシン６−ヒドロキシドパミン（６
−ＯＨＤＡ）を麻酔下ラットの右の黒質に局所注射することにより一側性傷害を
作成する。ラットを２週間回復させ、その後、麻酔し、ガイドカニューレを脳中
に移植し、右側の脳室に至らしめる。ガイドカニューレはその中にスタイレット
を有し、開放されている。１週間後、ラットを筒状のPlexiglas（登録商標）ケ
ージに入れ、スタイレットを除去し、次いで、輸液カニューレをガイドに挿入す
る。輸液カニューレを輸液ポンプ上のシリンジに装着し、該ポンプでコノペプチ
ドＪＧ００１（０．５ｍＭ、５．０ｍＭまたは５０ｍＭ）または対照担体が、注
入総体積２μｌ（１ｎｍｏｌ／２マイクロｌ）、流速１マイクロｌ／分でデリバ
リーされる。コノペプチドＪＧ００１注入から１５分後、Ｌ−Ｄｏｐａ（４ｍｇ
／ｋｇ ｉｐ）を注入する。次いで、ドパミン枯渇半球に対する対側性および同
側性の完全回旋（full rotation）の数を、２時間にわたり１０分ごとに２分間
数える。ラットのビデオも作成して、処置の挙動増強作用を追跡する。試験化合
物は、ドパミン枯渇により誘導された挙動の欠陥を逆転させることがわかる。上
記試験のほかに、ＳＦＫ ３８３９３と組み合わせたコノペプチドＪＧ００１の
インビボ活性を、ＳＦＫ ３８３９３のインビボ活性と比較する。ＳＦＫ ３８３
９３とコノペプチドＪＧ００１との組み合わせは活性増加を示すことがわかる。
【００８２】
実施例６痛みのモデルにおけるコノペプチドＪＧ００１のインビボ活性
コノペプチドＪＧ００１の抗−痛み活性は数種の動物モデルにおいて示される
。これらのモデルは神経傷害モデル（Chaplan, et al., 1997）、ラットにおけ
るホルマリン皮下注射に対する侵害受容応答（Codene, 1993）およびＮＭＤＡに
より誘導される持続性の痛みモデル（Liu, et al., 1997）を包含する。これら
の各モデルにおいて、コノペプチドおよびコノペプチド誘導体が無痛特性を有す
ることがわかる。
。これらのモデルは神経傷害モデル（Chaplan, et al., 1997）、ラットにおけ
るホルマリン皮下注射に対する侵害受容応答（Codene, 1993）およびＮＭＤＡに
より誘導される持続性の痛みモデル（Liu, et al., 1997）を包含する。これら
の各モデルにおいて、コノペプチドおよびコノペプチド誘導体が無痛特性を有す
ることがわかる。
【００８３】
より詳細には、この研究は、侵害受容性およびニューロパシー性の痛みのマウ
スモデルにおけるコノペプチドＪＧ００１の鞘内投与の効果を評価するものであ
る。侵害受容性の痛みに関して、炎症性の痛みについての２つの別個の試験にお
いてコノペプチドＪＧ００１の効果を研究する。第１の試験はホルマリン試験で
あり、比較的短時間ではあるが容易に定量できる信頼性のある痛みの挙動が得ら
れるので理想的である。痛みの挙動には２つの段階があり、２番目のものは大体
において後ろ足のホルマリンにより生じた炎症の結果であると考える。ホルマリ
ン注射１０分前にコノペプチドＪＧ００１を投与する。しり込みの回数および／
または注射後舐めている時間をモニターする。第１の段階は一次求心神経の直接
活性化によるものと考えられ、脊髄中の長期の変化にあまり依存しないので、コ
ノペプチドＪＧ００１は第２の段階における痛みの挙動の程度に対して最大の影
響を及ぼすと考えられる。
スモデルにおけるコノペプチドＪＧ００１の鞘内投与の効果を評価するものであ
る。侵害受容性の痛みに関して、炎症性の痛みについての２つの別個の試験にお
いてコノペプチドＪＧ００１の効果を研究する。第１の試験はホルマリン試験で
あり、比較的短時間ではあるが容易に定量できる信頼性のある痛みの挙動が得ら
れるので理想的である。痛みの挙動には２つの段階があり、２番目のものは大体
において後ろ足のホルマリンにより生じた炎症の結果であると考える。ホルマリ
ン注射１０分前にコノペプチドＪＧ００１を投与する。しり込みの回数および／
または注射後舐めている時間をモニターする。第１の段階は一次求心神経の直接
活性化によるものと考えられ、脊髄中の長期の変化にあまり依存しないので、コ
ノペプチドＪＧ００１は第２の段階における痛みの挙動の程度に対して最大の影
響を及ぼすと考えられる。
【００８４】
完全フロイントのアジュバントを後ろ足に注射された動物における力学的およ
び熱的な閾値についても研究する。これにより、後ろ足の腫れを包含する局所的
な炎症ならびに力学的および熱的閾値の大きな低下が生じ、それらは注射後２４
時間以内に検出される。コノペプチドを与えられたラットにおける閾値の変化を
、担体を鞘内注射されたラットのそれと比較する。
び熱的な閾値についても研究する。これにより、後ろ足の腫れを包含する局所的
な炎症ならびに力学的および熱的閾値の大きな低下が生じ、それらは注射後２４
時間以内に検出される。コノペプチドを与えられたラットにおける閾値の変化を
、担体を鞘内注射されたラットのそれと比較する。
【００８５】
長期にわたってＮＭＤＡ受容体により媒介される変化の、ニューロパシー性（
すなわち、神経傷害により誘導される）挙動に対する貢献を評価するために、痛
みに関するSelzerモデルをマウス用に改変したものを使用する。坐骨神経の部分
横断面を最初に作成する。これにより、部分的に脱神経された後ろ足の力学的お
よび熱的閾値も有意に低下する。一般的に、力学的変化がより大きい。それらは
術後ほぼ３日後にピークとなり、数ヶ月継続する。
すなわち、神経傷害により誘導される）挙動に対する貢献を評価するために、痛
みに関するSelzerモデルをマウス用に改変したものを使用する。坐骨神経の部分
横断面を最初に作成する。これにより、部分的に脱神経された後ろ足の力学的お
よび熱的閾値も有意に低下する。一般的に、力学的変化がより大きい。それらは
術後ほぼ３日後にピークとなり、数ヶ月継続する。
【００８６】
重要な問題は、痛みモデルが確立された後に薬剤が有効かどうか、あるいは薬
剤が前処理として使用される場合にのみ有効かどうか、ということである。明ら
かに、臨床的必要性は、痛みが生じた後に薬剤が有効であることである。この問
題に取りかかるために、炎症（ＣＦＡ）または神経傷害が確立された後にコノペ
プチドＪＧ００１が繰り返し投与される動物について研究する。これらの実験に
おいて、コノペプチドＪＧ００１を鞘内経路（ｉ．ｔ．）で毎日注射する。傷害
が誘発された後に２ないし４週間にわたり力学的および熱的閾値の測定を繰り返
し（それぞれ、自由に運動する動物におけるvon Frey毛髪およびHargreaveの試
験で測定）、測定される痛みの変化を経時的にモニターする。
剤が前処理として使用される場合にのみ有効かどうか、ということである。明ら
かに、臨床的必要性は、痛みが生じた後に薬剤が有効であることである。この問
題に取りかかるために、炎症（ＣＦＡ）または神経傷害が確立された後にコノペ
プチドＪＧ００１が繰り返し投与される動物について研究する。これらの実験に
おいて、コノペプチドＪＧ００１を鞘内経路（ｉ．ｔ．）で毎日注射する。傷害
が誘発された後に２ないし４週間にわたり力学的および熱的閾値の測定を繰り返
し（それぞれ、自由に運動する動物におけるvon Frey毛髪およびHargreaveの試
験で測定）、測定される痛みの変化を経時的にモニターする。
【００８７】
実施例７コノペプチドをコードするＤＮＡの単離
実施例１記載のような、あるいはOlivera et al. (1996)に記載されたような
当該分野においてよく知られた一般的手順を用いる慣用的方法に従ってコノペプ
チドをコードするＤＮＡを単離し、クローン化した。別法として、慣用的方法を
用いてコーヌス（Conus）毒液導管からｃＤＮＡライブラリーを調製した。Ｍ１
３ユニバーサルプライミング部位およびＭ１３逆ユニバーサルプライミング部位
にほぼ対応するプライマを用い、慣用的方法により単一クローンからＤＮＡを増
幅した。約３００−５００ヌクレオチドのサイズを有するクローンを配列決定し
、実施例１で単離されたコノペプチドＪＧ００１に類似の既知コノペプチドに対
する配列類似性に関してスクリーニングした。ＤＮＡ配列によりコードされるプ
ロペプチド配列および成熟トキシンの配列を配列番号：４−３１に示す。これら
のページに示したＤＮＡ配列に基づいて、成熟トキシンをコードするＤＮＡ配列
も調製した。本発明のコノペプチドの並置比較を表３２に示す。
当該分野においてよく知られた一般的手順を用いる慣用的方法に従ってコノペプ
チドをコードするＤＮＡを単離し、クローン化した。別法として、慣用的方法を
用いてコーヌス（Conus）毒液導管からｃＤＮＡライブラリーを調製した。Ｍ１
３ユニバーサルプライミング部位およびＭ１３逆ユニバーサルプライミング部位
にほぼ対応するプライマを用い、慣用的方法により単一クローンからＤＮＡを増
幅した。約３００−５００ヌクレオチドのサイズを有するクローンを配列決定し
、実施例１で単離されたコノペプチドＪＧ００１に類似の既知コノペプチドに対
する配列類似性に関してスクリーニングした。ＤＮＡ配列によりコードされるプ
ロペプチド配列および成熟トキシンの配列を配列番号：４−３１に示す。これら
のページに示したＤＮＡ配列に基づいて、成熟トキシンをコードするＤＮＡ配列
も調製した。本発明のコノペプチドの並置比較を表３２に示す。
【００８８】
表４
コノペプチドＪＧ００１のＤＮＡ（配列番号：４４）およびアミノ酸（配列番号
：４５）配列 ctg tat ctg ctg gtg ccc ctg gtg acc ttc cac cta atc cta ggc acg Leu Tyr Leu Leu Val Pro Leu Val Thr Phe His Leu Ile Leu Gly Thr ggc aca cta gat cat gga ggc gca ctg act gaa cgc cgt tcg gct gat Gly Thr Leu Asp His Gly Gly Ala Leu Thr Glu Arg Arg Ser Ala Asp gcc aca gcg ctg aaa cct gaa cct gtc cgc ctg cag aaa tcc gct gcc Ala Thr Ala Leu Lys Pro Glu Pro Val Arg Leu Gln Lys Ser Ala Ala cgc agc acc gac gac aat ggc aag gac cag ttg act cag atg aag agg Arg Ser Thr Asp Asp Asn Gly Lys Asp Gln Leu Thr Gln Met Lys Arg att ctc aaa aaa cga gga aac aaa gcc aga ggc gaa gac gaa gtt tca Ile Leu Lys Lys Arg Gly Asn Lys Ala Arg Gly Glu Asp Glu Val Ser cag atg tcg aag gag att cta aga gaa cta gaa cta cag aaa gga aaa Gln Met Ser Lys Glu Ile Leu Arg Glu Leu Glu Leu Gln Lys Gly Lys aga taatcaagct gggtgttcca cgtgacacac gtcagttcta aagtctccag atagaccgtt ccctattttt gccacactct ttctttctct tttcatttaa gtccccaaat cttttatgtt tattctcacg taatgaattt agttgtagaa tttttagggg gaagggtgtg gggggtgcaa actgtatcat gcataaataa tgtgatttca aggaagaaat tttgcagatc cctgcacagg aagtcgttaa aggcaaattg tatgaataac caaattcaat ttgaatcaat aaagaaccca ctaaacgaaa aaaaaaaaaa aaaaaa
：４５）配列 ctg tat ctg ctg gtg ccc ctg gtg acc ttc cac cta atc cta ggc acg Leu Tyr Leu Leu Val Pro Leu Val Thr Phe His Leu Ile Leu Gly Thr ggc aca cta gat cat gga ggc gca ctg act gaa cgc cgt tcg gct gat Gly Thr Leu Asp His Gly Gly Ala Leu Thr Glu Arg Arg Ser Ala Asp gcc aca gcg ctg aaa cct gaa cct gtc cgc ctg cag aaa tcc gct gcc Ala Thr Ala Leu Lys Pro Glu Pro Val Arg Leu Gln Lys Ser Ala Ala cgc agc acc gac gac aat ggc aag gac cag ttg act cag atg aag agg Arg Ser Thr Asp Asp Asn Gly Lys Asp Gln Leu Thr Gln Met Lys Arg att ctc aaa aaa cga gga aac aaa gcc aga ggc gaa gac gaa gtt tca Ile Leu Lys Lys Arg Gly Asn Lys Ala Arg Gly Glu Asp Glu Val Ser cag atg tcg aag gag att cta aga gaa cta gaa cta cag aaa gga aaa Gln Met Ser Lys Glu Ile Leu Arg Glu Leu Glu Leu Gln Lys Gly Lys aga taatcaagct gggtgttcca cgtgacacac gtcagttcta aagtctccag atagaccgtt ccctattttt gccacactct ttctttctct tttcatttaa gtccccaaat cttttatgtt tattctcacg taatgaattt agttgtagaa tttttagggg gaagggtgtg gggggtgcaa actgtatcat gcataaataa tgtgatttca aggaagaaat tttgcagatc cctgcacagg aagtcgttaa aggcaaattg tatgaataac caaattcaat ttgaatcaat aaagaaccca ctaaacgaaa aaaaaaaaaa aaaaaa
【００８９】
表５
ＣｏｎＧ［Ｌ５Ｖ，Ｋ１５Ａ］のＤＮＡ（配列番号：４６）およびアミノ酸（配
列番号：４７）配列 cgacgtgtct tcccctgccc tctctgtctt cctgactgca gccttgagcc acccagccgt catctctacc atcgacttca ccctgattgg cg atg cac ctg tac acg tat ctg Met His Leu Tyr Thr Tyr Leu tat ctg ctg gtg ccc ctg gtg acc ttc cac cta atc cta ggc acg ggc Tyr Leu Leu Val Pro Leu Val Thr Phe His Leu Ile Leu Gly Thr Gly aca cta gat gat gga ggc gca ctg act gaa cgc cgt tca gct gac gcc Thr Leu Asp Asp Gly Gly Ala Leu Thr Glu Arg Arg Ser Ala Asp Ala aca gcg ctg aaa gct gag cct gtc ctc ctg cag aaa tcc gct gcc cgc Thr Ala Leu Lys Ala Glu Pro Val Leu Leu Gln Lys Ser Ala Ala Arg agc acc gac gac aat ggc aag gac agg ttg act cag atg aag agg att Ser Thr Asp Asp Asn Gly Lys Asp Arg Leu Thr Gln Met Lys Arg Ile ctc aaa cag cga gga aac aaa gcc aga ggc gaa gaa gaa gtt caa gag Leu Lys Gln Arg Gly Asn Lys Ala Arg Gly Glu Glu Glu Val Gln Glu aat cag gaa ttg atc aga gaa gca agt aat gga aaa aga taatcaagct Asn Gln Glu Leu Ile Arg Glu Ala Ser Asn Gly Lys Arg gggtgttcca cgttataccc gtcagttcta aaatccccag atagatcgtt ccctattttt gccacattct ttctttctct tttcatttaa ttccccaaat ttttcatgtt tattctcacg taatgaattt aattgtagaa tttttaggag gaatggtgtg tgtgtgtgta tggtgcaaac tgtatcatac ataaataatg cgaatttaag gaaagacatt ttgcaagatt caatgcacaa gaaagtcgtt aaagacaaat tgtatg
列番号：４７）配列 cgacgtgtct tcccctgccc tctctgtctt cctgactgca gccttgagcc acccagccgt catctctacc atcgacttca ccctgattgg cg atg cac ctg tac acg tat ctg Met His Leu Tyr Thr Tyr Leu tat ctg ctg gtg ccc ctg gtg acc ttc cac cta atc cta ggc acg ggc Tyr Leu Leu Val Pro Leu Val Thr Phe His Leu Ile Leu Gly Thr Gly aca cta gat gat gga ggc gca ctg act gaa cgc cgt tca gct gac gcc Thr Leu Asp Asp Gly Gly Ala Leu Thr Glu Arg Arg Ser Ala Asp Ala aca gcg ctg aaa gct gag cct gtc ctc ctg cag aaa tcc gct gcc cgc Thr Ala Leu Lys Ala Glu Pro Val Leu Leu Gln Lys Ser Ala Ala Arg agc acc gac gac aat ggc aag gac agg ttg act cag atg aag agg att Ser Thr Asp Asp Asn Gly Lys Asp Arg Leu Thr Gln Met Lys Arg Ile ctc aaa cag cga gga aac aaa gcc aga ggc gaa gaa gaa gtt caa gag Leu Lys Gln Arg Gly Asn Lys Ala Arg Gly Glu Glu Glu Val Gln Glu aat cag gaa ttg atc aga gaa gca agt aat gga aaa aga taatcaagct Asn Gln Glu Leu Ile Arg Glu Ala Ser Asn Gly Lys Arg gggtgttcca cgttataccc gtcagttcta aaatccccag atagatcgtt ccctattttt gccacattct ttctttctct tttcatttaa ttccccaaat ttttcatgtt tattctcacg taatgaattt aattgtagaa tttttaggag gaatggtgtg tgtgtgtgta tggtgcaaac tgtatcatac ataaataatg cgaatttaag gaaagacatt ttgcaagatt caatgcacaa gaaagtcgtt aaagacaaat tgtatg
【００９０】
表６
コノペプチドＲ２のＤＮＡ（配列番号：４８）およびアミノ酸（配列番号：４９
）配列 tat ctg ctg gtg ccc ctg gtg acc ttc cac cta atc cta ggc acg ggc Tyr Leu Leu Val Pro Leu Val Thr Phe His Leu Ile Leu Gly Thr Gly aca cta cat cat gga ggc gca ctg act gaa cgc cgt tcg act gac gcc Thr Leu His His Gly Gly Ala Leu Thr Glu Arg Arg Ser Thr Asp Ala aca gca ctg aaa cct gaa cct gtc ctc ctg cag aaa tcc tct gcc cgc Thr Ala Leu Lys Pro Glu Pro Val Leu Leu Gln Lys Ser Ser Ala Arg agc acc gac gac aat ggc aac gac agg ttg act cag atg aag agg att Ser Thr Asp Asp Asn Gly Asn Asp Arg Leu Thr Gln Met Lys Arg Ile ctc aaa aag cga gga aac acg gcc aga tac tac gaa gaa gat aga ttg Leu Lys Lys Arg Gly Asn Thr Ala Arg Tyr Tyr Glu Glu Asp Arg Leu cgg aga tgg cta gcg aac tcg aag aag taggaaaaag ataatcaagc Arg Arg Trp Leu Ala Asn Ser Lys Lys tgggtgttcc atgtgacact cgtcagttct aaagtcccca gacagatcgt tccctatttt tgccatattc tttctttctc ttttcattta a
）配列 tat ctg ctg gtg ccc ctg gtg acc ttc cac cta atc cta ggc acg ggc Tyr Leu Leu Val Pro Leu Val Thr Phe His Leu Ile Leu Gly Thr Gly aca cta cat cat gga ggc gca ctg act gaa cgc cgt tcg act gac gcc Thr Leu His His Gly Gly Ala Leu Thr Glu Arg Arg Ser Thr Asp Ala aca gca ctg aaa cct gaa cct gtc ctc ctg cag aaa tcc tct gcc cgc Thr Ala Leu Lys Pro Glu Pro Val Leu Leu Gln Lys Ser Ser Ala Arg agc acc gac gac aat ggc aac gac agg ttg act cag atg aag agg att Ser Thr Asp Asp Asn Gly Asn Asp Arg Leu Thr Gln Met Lys Arg Ile ctc aaa aag cga gga aac acg gcc aga tac tac gaa gaa gat aga ttg Leu Lys Lys Arg Gly Asn Thr Ala Arg Tyr Tyr Glu Glu Asp Arg Leu cgg aga tgg cta gcg aac tcg aag aag taggaaaaag ataatcaagc Arg Arg Trp Leu Ala Asn Ser Lys Lys tgggtgttcc atgtgacact cgtcagttct aaagtcccca gacagatcgt tccctatttt tgccatattc tttctttctc ttttcattta a
【００９１】
表７
コノペプチドＡのＤＮＡ（配列番号：５０）およびアミノ酸（配列番号：５１）
配列 ctg tat ctg ctg gtg ccc ctg gtg acc ttc cac cta atc gta ggc acg Leu Tyr Leu Leu Val Pro Leu Val Thr Phe His Leu Ile Val Gly Thr ggc aca gta gat cat gga ggc gca ctg act gaa cgc cgt tcg gct gat Gly Thr Val Asp His Gly Gly Ala Leu Thr Glu Arg Arg Ser Ala Asp gcc aca gcg ctg aaa cct gaa cct gtc cgc ctg cag aaa tcc gct gcc Ala Thr Ala Leu Lys Pro Glu Pro Val Arg Leu Gln Lys Ser Ala Ala cgc agc acc gac gac aat ggc aag gac cag ttg act cag atg aag agg Arg Ser Thr Asp Asp Asn Gly Lys Asp Gln Leu Thr Gln Met Lys Arg att ctc aaa aaa cga gga aac aaa gcc aga ggc gaa gac gaa gtt tca Ile Leu Lys Lys Arg Gly Asn Lys Ala Arg Gly Glu Asp Glu Val Ser cag atg tcg aag gag att cta aga gaa cta aaa aaa aaa aaa aa Gln Met Ser Lys Glu Ile Leu Arg Glu Leu Lys Lys Lys Lys
配列 ctg tat ctg ctg gtg ccc ctg gtg acc ttc cac cta atc gta ggc acg Leu Tyr Leu Leu Val Pro Leu Val Thr Phe His Leu Ile Val Gly Thr ggc aca gta gat cat gga ggc gca ctg act gaa cgc cgt tcg gct gat Gly Thr Val Asp His Gly Gly Ala Leu Thr Glu Arg Arg Ser Ala Asp gcc aca gcg ctg aaa cct gaa cct gtc cgc ctg cag aaa tcc gct gcc Ala Thr Ala Leu Lys Pro Glu Pro Val Arg Leu Gln Lys Ser Ala Ala cgc agc acc gac gac aat ggc aag gac cag ttg act cag atg aag agg Arg Ser Thr Asp Asp Asn Gly Lys Asp Gln Leu Thr Gln Met Lys Arg att ctc aaa aaa cga gga aac aaa gcc aga ggc gaa gac gaa gtt tca Ile Leu Lys Lys Arg Gly Asn Lys Ala Arg Gly Glu Asp Glu Val Ser cag atg tcg aag gag att cta aga gaa cta aaa aaa aaa aaa aa Gln Met Ser Lys Glu Ile Leu Arg Glu Leu Lys Lys Lys Lys
【００９２】
表８
コノペプチドＯ１のＤＮＡ（配列番号：５２）およびアミノ酸（配列番号：５３
）配列 gcg atg caa ctg tac acg tat ctg tat ctg ctg gtg tcc ctg gtg acc Met Gln Leu Tyr Thr Tyr Leu Tyr Leu Leu Val Ser Leu Val Thr ttc cac cta atc cta ggc acg ggc aca cta gat cat gga ggc cca ctg Phe His Leu Ile Leu Gly Thr Gly Thr Leu Asp His Gly Gly Pro Leu act gaa cgc cgt tcg gct gac gcc aca gcg ctg gaa gct gag cct gtc Thr Glu Arg Arg Ser Ala Asp Ala Thr Ala Leu Glu Ala Glu Pro Val ctc ctg cag aaa tcc gct gcc cgc agc acc gac gac aat ggc aag gac Leu Leu Gln Lys Ser Ala Ala Arg Ser Thr Asp Asp Asn Gly Lys Asp agg ttg act caa atg agg agg att ctc aaa aag caa gga aac acg gct Arg Leu Thr Gln Met Arg Arg Ile Leu Lys Lys Gln Gly Asn Thr Ala aga att gag gaa ggt ctg ata gag gat ctg gag act gct aga gaa cgc Arg Ile Glu Glu Gly Leu Ile Glu Asp Leu Glu Thr Ala Arg Glu Arg aac agt gga aaa aga taatcaagct gagtgttcca cgtgacactc gtcagttcta Asn Ser Gly Lys Arg aagtcccaga taaatcgttc cctattttgc cacattcttt cttcctcttt tcgtttaatt ccccaaatct ttcatgttta tt
）配列 gcg atg caa ctg tac acg tat ctg tat ctg ctg gtg tcc ctg gtg acc Met Gln Leu Tyr Thr Tyr Leu Tyr Leu Leu Val Ser Leu Val Thr ttc cac cta atc cta ggc acg ggc aca cta gat cat gga ggc cca ctg Phe His Leu Ile Leu Gly Thr Gly Thr Leu Asp His Gly Gly Pro Leu act gaa cgc cgt tcg gct gac gcc aca gcg ctg gaa gct gag cct gtc Thr Glu Arg Arg Ser Ala Asp Ala Thr Ala Leu Glu Ala Glu Pro Val ctc ctg cag aaa tcc gct gcc cgc agc acc gac gac aat ggc aag gac Leu Leu Gln Lys Ser Ala Ala Arg Ser Thr Asp Asp Asn Gly Lys Asp agg ttg act caa atg agg agg att ctc aaa aag caa gga aac acg gct Arg Leu Thr Gln Met Arg Arg Ile Leu Lys Lys Gln Gly Asn Thr Ala aga att gag gaa ggt ctg ata gag gat ctg gag act gct aga gaa cgc Arg Ile Glu Glu Gly Leu Ile Glu Asp Leu Glu Thr Ala Arg Glu Arg aac agt gga aaa aga taatcaagct gagtgttcca cgtgacactc gtcagttcta Asn Ser Gly Lys Arg aagtcccaga taaatcgttc cctattttgc cacattcttt cttcctcttt tcgtttaatt ccccaaatct ttcatgttta tt
【００９３】
表９
コノペプチドＯ１ＡのＤＮＡ（配列番号：５４）およびアミノ酸（配列番号：５
５）配列 gcg atg caa ctg tac acg tat ctg tat ctg ctg gtg ctc ctg gtg acc Met Gln Leu Tyr Thr Tyr Leu Tyr Leu Leu Val Leu Leu Val Thr ttc cac cta atc cta ggc aca ggc aca cta gat cat gga ggc gca ctg Phe His Leu Ile Leu Gly Thr Gly Thr Leu Asp His Gly Gly Ala Leu act gaa cgc cgt tcg gct gac gcc aca gcg cag aaa cct gag cct gtc Thr Glu Arg Arg Ser Ala Asp Ala Thr Ala Gln Lys Pro Glu Pro Val ctc ctg cag aaa tcc gct gcc cgc agc acc gac gac agt ggc aag gac Leu Leu Gln Lys Ser Ala Ala Arg Ser Thr Asp Asp Ser Gly Lys Asp agg ttg act cag atg aag agg att ctc aaa aag caa gga aac acg gct Arg Leu Thr Gln Met Lys Arg Ile Leu Lys Lys Gln Gly Asn Thr Ala aga atc gaa gaa ggt ctg ata gag gat ctg gag act gtt aga gaa cgc Arg Ile Glu Glu Gly Leu Ile Glu Asp Leu Glu Thr Val Arg Glu Arg aac agt gga aaa aga taatcaagct gagtgttcca cgtgacactc gtcagttcta Asn Ser Gly Lys Arg aagtcccaga taaatcgttc cctattttgc catattcttt ctttctgtct tcatttaatt ccccaaatct ttcatgttta tt
５）配列 gcg atg caa ctg tac acg tat ctg tat ctg ctg gtg ctc ctg gtg acc Met Gln Leu Tyr Thr Tyr Leu Tyr Leu Leu Val Leu Leu Val Thr ttc cac cta atc cta ggc aca ggc aca cta gat cat gga ggc gca ctg Phe His Leu Ile Leu Gly Thr Gly Thr Leu Asp His Gly Gly Ala Leu act gaa cgc cgt tcg gct gac gcc aca gcg cag aaa cct gag cct gtc Thr Glu Arg Arg Ser Ala Asp Ala Thr Ala Gln Lys Pro Glu Pro Val ctc ctg cag aaa tcc gct gcc cgc agc acc gac gac agt ggc aag gac Leu Leu Gln Lys Ser Ala Ala Arg Ser Thr Asp Asp Ser Gly Lys Asp agg ttg act cag atg aag agg att ctc aaa aag caa gga aac acg gct Arg Leu Thr Gln Met Lys Arg Ile Leu Lys Lys Gln Gly Asn Thr Ala aga atc gaa gaa ggt ctg ata gag gat ctg gag act gtt aga gaa cgc Arg Ile Glu Glu Gly Leu Ile Glu Asp Leu Glu Thr Val Arg Glu Arg aac agt gga aaa aga taatcaagct gagtgttcca cgtgacactc gtcagttcta Asn Ser Gly Lys Arg aagtcccaga taaatcgttc cctattttgc catattcttt ctttctgtct tcatttaatt ccccaaatct ttcatgttta tt
【００９４】
表１０
コノペプチドＯ２のＤＮＡ（配列番号：５６）およびアミノ酸（配列番号：５７
）配列 gcg atg caa ctg tac acg tat ctg tat ctg ctg gtg ccc ctg gtg acc Met Gln Leu Tyr Thr Tyr Leu Tyr Leu Leu Val Pro Leu Val Thr ttc cac cta atc cta ggc acg ggc aca cta gat cat gga ggc gca ctg Phe His Leu Ile Leu Gly Thr Gly Thr Leu Asp His Gly Gly Ala Leu act gaa cgc cgt tcg gct gac gcc aca gcg ctg aaa cct gag cct gtc Thr Glu Arg Arg Ser Ala Asp Ala Thr Ala Leu Lys Pro Glu Pro Val ctc ctg cag aaa tcc gct gcc cgc agc acc gac gac aat ggc aag gac Leu Leu Gln Lys Ser Ala Ala Arg Ser Thr Asp Asp Asn Gly Lys Asp agg ttg act cag atg aag ggg att ctc aaa aag cga gga aac acg gct Arg Leu Thr Gln Met Lys Gly Ile Leu Lys Lys Arg Gly Asn Thr Ala aga cgc gac gaa gag cta cga gag gat gta gag act att tta gaa ctc Arg Arg Asp Glu Glu Leu Arg Glu Asp Val Glu Thr Ile Leu Glu Leu gaa agg aat gga aaa aga taatcaagct gagtgttcca cgtgacactc Glu Arg Asn Gly Lys Arg gtcagttcta aagtcccaga taatcgttcc ctattttgcc acattctttc ttcctctttt catttattcc ccaaatcttt catgtttatt
）配列 gcg atg caa ctg tac acg tat ctg tat ctg ctg gtg ccc ctg gtg acc Met Gln Leu Tyr Thr Tyr Leu Tyr Leu Leu Val Pro Leu Val Thr ttc cac cta atc cta ggc acg ggc aca cta gat cat gga ggc gca ctg Phe His Leu Ile Leu Gly Thr Gly Thr Leu Asp His Gly Gly Ala Leu act gaa cgc cgt tcg gct gac gcc aca gcg ctg aaa cct gag cct gtc Thr Glu Arg Arg Ser Ala Asp Ala Thr Ala Leu Lys Pro Glu Pro Val ctc ctg cag aaa tcc gct gcc cgc agc acc gac gac aat ggc aag gac Leu Leu Gln Lys Ser Ala Ala Arg Ser Thr Asp Asp Asn Gly Lys Asp agg ttg act cag atg aag ggg att ctc aaa aag cga gga aac acg gct Arg Leu Thr Gln Met Lys Gly Ile Leu Lys Lys Arg Gly Asn Thr Ala aga cgc gac gaa gag cta cga gag gat gta gag act att tta gaa ctc Arg Arg Asp Glu Glu Leu Arg Glu Asp Val Glu Thr Ile Leu Glu Leu gaa agg aat gga aaa aga taatcaagct gagtgttcca cgtgacactc Glu Arg Asn Gly Lys Arg gtcagttcta aagtcccaga taatcgttcc ctattttgcc acattctttc ttcctctttt catttattcc ccaaatcttt catgtttatt
【００９５】
表１１
コノペプチドＯ２ＡのＤＮＡ（配列番号：５８）およびアミノ酸（配列番号：５
９）配列 gcg atg caa ctg tac acg tat ctg tat ctg ctg gtg ccc ctg gtg acc Met Gln Leu Tyr Thr Tyr Leu Tyr Leu Leu Val Pro Leu Val Thr ttc cac cta atc cta ggc acg ggc aca cta gat cat gga ggc gca ctg Phe His Leu Ile Leu Gly Thr Gly Thr Leu Asp His Gly Gly Ala Leu act gaa cgc cgt tcg ggt gac gcc aca gcg ctg aaa cct gag cct gtc Thr Glu Arg Arg Ser Gly Asp Ala Thr Ala Leu Lys Pro Glu Pro Val ctc ctg cag aaa tcc gct gcc cgc agc acc gac gac agt ggc aag gac Leu Leu Gln Lys Ser Ala Ala Arg Ser Thr Asp Asp Ser Gly Lys Asp agg ttg act cag atg aag agg att ctc aaa aag caa gga aac acg gct Arg Leu Thr Gln Met Lys Arg Ile Leu Lys Lys Gln Gly Asn Thr Ala aaa agc gac gaa gag cta cta cga gag gat gta gag act gtt tta gaa Lys Ser Asp Glu Glu Leu Leu Arg Glu Asp Val Glu Thr Val Leu Glu ctc gaa agg aat gga aaa aga taatcaagct gagtgttcca cgtgacactc Leu Glu Arg Asn Gly Lys Arg gtcagttcta aagtcccaga taaatcgttc cctattttgc cacattcctt tcctttctcc ttttcattta attccccaaa tctttcatgt ttatt
９）配列 gcg atg caa ctg tac acg tat ctg tat ctg ctg gtg ccc ctg gtg acc Met Gln Leu Tyr Thr Tyr Leu Tyr Leu Leu Val Pro Leu Val Thr ttc cac cta atc cta ggc acg ggc aca cta gat cat gga ggc gca ctg Phe His Leu Ile Leu Gly Thr Gly Thr Leu Asp His Gly Gly Ala Leu act gaa cgc cgt tcg ggt gac gcc aca gcg ctg aaa cct gag cct gtc Thr Glu Arg Arg Ser Gly Asp Ala Thr Ala Leu Lys Pro Glu Pro Val ctc ctg cag aaa tcc gct gcc cgc agc acc gac gac agt ggc aag gac Leu Leu Gln Lys Ser Ala Ala Arg Ser Thr Asp Asp Ser Gly Lys Asp agg ttg act cag atg aag agg att ctc aaa aag caa gga aac acg gct Arg Leu Thr Gln Met Lys Arg Ile Leu Lys Lys Gln Gly Asn Thr Ala aaa agc gac gaa gag cta cta cga gag gat gta gag act gtt tta gaa Lys Ser Asp Glu Glu Leu Leu Arg Glu Asp Val Glu Thr Val Leu Glu ctc gaa agg aat gga aaa aga taatcaagct gagtgttcca cgtgacactc Leu Glu Arg Asn Gly Lys Arg gtcagttcta aagtcccaga taaatcgttc cctattttgc cacattcctt tcctttctcc ttttcattta attccccaaa tctttcatgt ttatt
【００９６】
表１２
コノペプチドＯ２ＢのＤＮＡ（配列番号：６０）およびアミノ酸（配列番号：６
１）配列 gcg atg caa ctg tac acg tat ctg tat ctg ctg gtg ccc ctg gtg acc Met Gln Leu Tyr Thr Tyr Leu Tyr Leu Leu Val Pro Leu Val Thr ttc cac cta atc cta ggc acg ggc aca cta gat cat gga ggc gca ctg Phe His Leu Ile Leu Gly Thr Gly Thr Leu Asp His Gly Gly Ala Leu act gaa cgc cgt tcg gct gac gcc aca gcg ctg aaa cct gag cct gtc Thr Glu Arg Arg Ser Ala Asp Ala Thr Ala Leu Lys Pro Glu Pro Val ctc ctg cag aaa tcc gct gcc cgc agc acc gac gac aat ggc aag gac Leu Leu Gln Lys Ser Ala Ala Arg Ser Thr Asp Asp Asn Gly Lys Asp agg ttg act cag atg aag ggg att ctc aaa aag caa gga aac acg gct Arg Leu Thr Gln Met Lys Gly Ile Leu Lys Lys Gln Gly Asn Thr Ala aga cgc gac gaa gag cta cta cga gag gat gta gag act att tta gaa Arg Arg Asp Glu Glu Leu Leu Arg Glu Asp Val Glu Thr Ile Leu Glu ctc gaa agg aat gga aaa aga taatcaagct gagtgttcca cgtgacactc Leu Glu Arg Asn Gly Lys Arg gtcagttcta aagtcccaga taaatcgttc cctattttgc cacattcctt tcctttctcc ttttcattta attccccaaa tctttcatgt ttatt
１）配列 gcg atg caa ctg tac acg tat ctg tat ctg ctg gtg ccc ctg gtg acc Met Gln Leu Tyr Thr Tyr Leu Tyr Leu Leu Val Pro Leu Val Thr ttc cac cta atc cta ggc acg ggc aca cta gat cat gga ggc gca ctg Phe His Leu Ile Leu Gly Thr Gly Thr Leu Asp His Gly Gly Ala Leu act gaa cgc cgt tcg gct gac gcc aca gcg ctg aaa cct gag cct gtc Thr Glu Arg Arg Ser Ala Asp Ala Thr Ala Leu Lys Pro Glu Pro Val ctc ctg cag aaa tcc gct gcc cgc agc acc gac gac aat ggc aag gac Leu Leu Gln Lys Ser Ala Ala Arg Ser Thr Asp Asp Asn Gly Lys Asp agg ttg act cag atg aag ggg att ctc aaa aag caa gga aac acg gct Arg Leu Thr Gln Met Lys Gly Ile Leu Lys Lys Gln Gly Asn Thr Ala aga cgc gac gaa gag cta cta cga gag gat gta gag act att tta gaa Arg Arg Asp Glu Glu Leu Leu Arg Glu Asp Val Glu Thr Ile Leu Glu ctc gaa agg aat gga aaa aga taatcaagct gagtgttcca cgtgacactc Leu Glu Arg Asn Gly Lys Arg gtcagttcta aagtcccaga taaatcgttc cctattttgc cacattcctt tcctttctcc ttttcattta attccccaaa tctttcatgt ttatt
【００９７】
表１３
コノペプチドＡｒのＤＮＡ（配列番号：６２）およびアミノ酸（配列番号：６３
）配列 gg atc ctg tat ctg ctg gtg ccc ctg gtg gcc ttc aac cta atc gtt Ile Leu Tyr Leu Leu Val Pro Leu Val Ala Phe Asn Leu Ile Val ggc acg ggc aca cta gct cat gga ggc aca ctg act gaa cgc cgt ttg Gly Thr Gly Thr Leu Ala His Gly Gly Thr Leu Thr Glu Arg Arg Leu gct gat acc aca gcg ctg aaa cct gag cct gtc ctc ctt cag aaa tcc Ala Asp Thr Thr Ala Leu Lys Pro Glu Pro Val Leu Leu Gln Lys Ser gct gcc cgc agc acc aac aat aat ggc aag gac agg ttg act cag agg Ala Ala Arg Ser Thr Asn Asn Asn Gly Lys Asp Arg Leu Thr Gln Arg aag agg att ctc aaa aag cga gga aac atg gcc aga ggc ttc gaa gaa Lys Arg Ile Leu Lys Lys Arg Gly Asn Met Ala Arg Gly Phe Glu Glu gat aga gag att gcg gaa ttg gct aac gaa ctc gag gaa ata gga aaa Asp Arg Glu Ile Ala Glu Leu Ala Asn Glu Leu Glu Glu Ile Gly Lys aga taatcaagct gagtgttcca tgcgacactc gcagttctaa agtccccata Arg tagattgttc catatttttg acacgttctt cctttctcca gatagatcgt tccctatctc gag
）配列 gg atc ctg tat ctg ctg gtg ccc ctg gtg gcc ttc aac cta atc gtt Ile Leu Tyr Leu Leu Val Pro Leu Val Ala Phe Asn Leu Ile Val ggc acg ggc aca cta gct cat gga ggc aca ctg act gaa cgc cgt ttg Gly Thr Gly Thr Leu Ala His Gly Gly Thr Leu Thr Glu Arg Arg Leu gct gat acc aca gcg ctg aaa cct gag cct gtc ctc ctt cag aaa tcc Ala Asp Thr Thr Ala Leu Lys Pro Glu Pro Val Leu Leu Gln Lys Ser gct gcc cgc agc acc aac aat aat ggc aag gac agg ttg act cag agg Ala Ala Arg Ser Thr Asn Asn Asn Gly Lys Asp Arg Leu Thr Gln Arg aag agg att ctc aaa aag cga gga aac atg gcc aga ggc ttc gaa gaa Lys Arg Ile Leu Lys Lys Arg Gly Asn Met Ala Arg Gly Phe Glu Glu gat aga gag att gcg gaa ttg gct aac gaa ctc gag gaa ata gga aaa Asp Arg Glu Ile Ala Glu Leu Ala Asn Glu Leu Glu Glu Ile Gly Lys aga taatcaagct gagtgttcca tgcgacactc gcagttctaa agtccccata Arg tagattgttc catatttttg acacgttctt cctttctcca gatagatcgt tccctatctc gag
【００９８】
表１４
コノペプチドＬｖ１のＤＮＡ（配列番号：６４）およびアミノ酸（配列番号：６
５）配列 gg atc ctg tat ctg ctg gtg ccc ctg gtg gcc ttc cac cta atc cta Ile Leu Tyr Leu Leu Val Pro Leu Val Ala Phe His Leu Ile Leu ggc acg ggc atg cta gct cat gga gac gca ctg act gaa cgc cgt tca Gly Thr Gly Met Leu Ala His Gly Asp Ala Leu Thr Glu Arg Arg Ser gcg gac gcc aca gcg ctg aaa cct gag cct gtc ctc ctg cag aaa tct Ala Asp Ala Thr Ala Leu Lys Pro Glu Pro Val Leu Leu Gln Lys Ser gct gcc cgc agc act gac gac aat gac agg gac agg ttg act cag agg Ala Ala Arg Ser Thr Asp Asp Asn Asp Arg Asp Arg Leu Thr Gln Arg aag agg att ctc aaa aag cga gga aac ncg gcc aga ggc aac gaa gat Lys Arg Ile Leu Lys Lys Arg Gly Asn Xaa Ala Arg Gly Asn Glu Asp cat aga gag att gcg gag act atc aga gaa ctc caa gta cta tta aaa His Arg Glu Ile Ala Glu Thr Ile Arg Glu Leu Gln Val Leu Leu Lys gaa aaa gat taatcaagct gggtgttcca cttgacactc gtcagttcta Glu Lys Asp aagtccccag atagatcgtt ccctatctcg ag
５）配列 gg atc ctg tat ctg ctg gtg ccc ctg gtg gcc ttc cac cta atc cta Ile Leu Tyr Leu Leu Val Pro Leu Val Ala Phe His Leu Ile Leu ggc acg ggc atg cta gct cat gga gac gca ctg act gaa cgc cgt tca Gly Thr Gly Met Leu Ala His Gly Asp Ala Leu Thr Glu Arg Arg Ser gcg gac gcc aca gcg ctg aaa cct gag cct gtc ctc ctg cag aaa tct Ala Asp Ala Thr Ala Leu Lys Pro Glu Pro Val Leu Leu Gln Lys Ser gct gcc cgc agc act gac gac aat gac agg gac agg ttg act cag agg Ala Ala Arg Ser Thr Asp Asp Asn Asp Arg Asp Arg Leu Thr Gln Arg aag agg att ctc aaa aag cga gga aac ncg gcc aga ggc aac gaa gat Lys Arg Ile Leu Lys Lys Arg Gly Asn Xaa Ala Arg Gly Asn Glu Asp cat aga gag att gcg gag act atc aga gaa ctc caa gta cta tta aaa His Arg Glu Ile Ala Glu Thr Ile Arg Glu Leu Gln Val Leu Leu Lys gaa aaa gat taatcaagct gggtgttcca cttgacactc gtcagttcta Glu Lys Asp aagtccccag atagatcgtt ccctatctcg ag
【００９９】
表１５
コノペプチドＬｖ２のＤＮＡ（配列番号：６６）およびアミノ酸（配列番号：６
７）配列 gg atc ctg tat ctg ctg gtg ccc ctg gtg gcc ttc cac cta atc cta Ile Leu Tyr Leu Leu Val Pro Leu Val Ala Phe His Leu Ile Leu ggc acg ggc acg cta gct cat gga gac gca ctg ant gaa cgc cgt tcg Gly Thr Gly Thr Leu Ala His Gly Asp Ala Leu Xaa Glu Arg Arg Ser gct gac gcc aca gcg ctg aaa cct gag cct gtc ctc ctg cag aaa tcc Ala Asp Ala Thr Ala Leu Lys Pro Glu Pro Val Leu Leu Gln Lys Ser gct gcc cgc agc act gac gac aat gac agg gac agg ttg act cag agg Ala Ala Arg Ser Thr Asp Asp Asn Asp Arg Asp Arg Leu Thr Gln Arg aag agg att ctc aaa aag cga gga aac acg gcc aga ggc tac gaa gaa Lys Arg Ile Leu Lys Lys Arg Gly Asn Thr Ala Arg Gly Tyr Glu Glu gat aga gag att gcg gag aat att aga gaa ctc gat gta gca gga aaa Asp Arg Glu Ile Ala Glu Asn Ile Arg Glu Leu Asp Val Ala Gly Lys gaa aat gat taatgaagct gggtgttcca cttgacactc gtcagttcta Glu Asn Asp aagtccccag atagatcgtt ccctatctcg ag
７）配列 gg atc ctg tat ctg ctg gtg ccc ctg gtg gcc ttc cac cta atc cta Ile Leu Tyr Leu Leu Val Pro Leu Val Ala Phe His Leu Ile Leu ggc acg ggc acg cta gct cat gga gac gca ctg ant gaa cgc cgt tcg Gly Thr Gly Thr Leu Ala His Gly Asp Ala Leu Xaa Glu Arg Arg Ser gct gac gcc aca gcg ctg aaa cct gag cct gtc ctc ctg cag aaa tcc Ala Asp Ala Thr Ala Leu Lys Pro Glu Pro Val Leu Leu Gln Lys Ser gct gcc cgc agc act gac gac aat gac agg gac agg ttg act cag agg Ala Ala Arg Ser Thr Asp Asp Asn Asp Arg Asp Arg Leu Thr Gln Arg aag agg att ctc aaa aag cga gga aac acg gcc aga ggc tac gaa gaa Lys Arg Ile Leu Lys Lys Arg Gly Asn Thr Ala Arg Gly Tyr Glu Glu gat aga gag att gcg gag aat att aga gaa ctc gat gta gca gga aaa Asp Arg Glu Ile Ala Glu Asn Ile Arg Glu Leu Asp Val Ala Gly Lys gaa aat gat taatgaagct gggtgttcca cttgacactc gtcagttcta Glu Asn Asp aagtccccag atagatcgtt ccctatctcg ag
【０１００】
表１６
コノペプチドＬｖ３のＤＮＡ（配列番号：６８）およびアミノ酸（配列番号：６
９）配列 gg atc ctg tat ctg ntg gtg ccc ctg gtg gcc ttc cac cta atc cta Ile Leu Tyr Leu Xaa Val Pro Leu Val Ala Phe His Leu Ile Leu ggc acg ggc atg cta gct cat gga gac gca ctg act gaa cgc cgt ttg Gly Thr Gly Met Leu Ala His Gly Asp Ala Leu Thr Glu Arg Arg Leu gct gac gcc aca gcg ctg aaa cct gag cct gtc ctc ctg cag aaa tct Ala Asp Ala Thr Ala Leu Lys Pro Glu Pro Val Leu Leu Gln Lys Ser gct gcc cgc agc act gac gac aac ggc aag gac agg ttg act cag agg Ala Ala Arg Ser Thr Asp Asp Asn Gly Lys Asp Arg Leu Thr Gln Arg aag agg att ctc aaa aag cga gga aac ncg gcc aga ggc tac gaa gaa Lys Arg Ile Leu Lys Lys Arg Gly Asn Xaa Ala Arg Gly Tyr Glu Glu gat aga gag att gcg gag aat atc aga gaa ctc caa gta cag gaa aaa Asp Arg Glu Ile Ala Glu Asn Ile Arg Glu Leu Gln Val Gln Glu Lys gaa aat gat taatcaagct gggtgttcca cttgacactc gtcagttcta Glu Asn Asp aagtccccag atagatcgtt ccctatctcg ag
９）配列 gg atc ctg tat ctg ntg gtg ccc ctg gtg gcc ttc cac cta atc cta Ile Leu Tyr Leu Xaa Val Pro Leu Val Ala Phe His Leu Ile Leu ggc acg ggc atg cta gct cat gga gac gca ctg act gaa cgc cgt ttg Gly Thr Gly Met Leu Ala His Gly Asp Ala Leu Thr Glu Arg Arg Leu gct gac gcc aca gcg ctg aaa cct gag cct gtc ctc ctg cag aaa tct Ala Asp Ala Thr Ala Leu Lys Pro Glu Pro Val Leu Leu Gln Lys Ser gct gcc cgc agc act gac gac aac ggc aag gac agg ttg act cag agg Ala Ala Arg Ser Thr Asp Asp Asn Gly Lys Asp Arg Leu Thr Gln Arg aag agg att ctc aaa aag cga gga aac ncg gcc aga ggc tac gaa gaa Lys Arg Ile Leu Lys Lys Arg Gly Asn Xaa Ala Arg Gly Tyr Glu Glu gat aga gag att gcg gag aat atc aga gaa ctc caa gta cag gaa aaa Asp Arg Glu Ile Ala Glu Asn Ile Arg Glu Leu Gln Val Gln Glu Lys gaa aat gat taatcaagct gggtgttcca cttgacactc gtcagttcta Glu Asn Asp aagtccccag atagatcgtt ccctatctcg ag
【０１０１】
表１７
コノペプチドＱｃ２のＤＮＡ（配列番号：７０）およびアミノ酸（配列番号：７
１）配列 gg atc ctg tat ctg ctg gtg ccc ctg gtg gcc ttc cca cct aat cct Ile Leu Tyr Leu Leu Val Pro Leu Val Ala Phe Pro Pro Asn Pro agg cac ggg cac gct aag ctc atg gag acg caa ctg att gaa cgc cgt Arg His Gly His Ala Lys Leu Met Glu Thr Gln Leu Ile Glu Arg Arg tcg gct gac gcc aca gcg ctg aaa cct gag cct gtc ctc ctg cag aaa Ser Ala Asp Ala Thr Ala Leu Lys Pro Glu Pro Val Leu Leu Gln Lys tcc gct gcc cgc agc acg gac gac aac ggc aag gac agg ttg act cag Ser Ala Ala Arg Ser Thr Asp Asp Asn Gly Lys Asp Arg Leu Thr Gln atg aag agg att ctc aaa aag cga gga aac acg gcc aga ggc tac gaa Met Lys Arg Ile Leu Lys Lys Arg Gly Asn Thr Ala Arg Gly Tyr Glu gaa gat aga gag gtt gcg gag act gtc aga gaa ctc gaa gta gca gga Glu Asp Arg Glu Val Ala Glu Thr Val Arg Glu Leu Glu Val Ala Gly aaa aga aaa cga tta atc aag ctg ggt gtt cca ctt gac act cgt cag Lys Arg Lys Arg Leu Ile Lys Leu Gly Val Pro Leu Asp Thr Arg Gln ttc taaagtcacc agatagatcg ttccctat Phe
１）配列 gg atc ctg tat ctg ctg gtg ccc ctg gtg gcc ttc cca cct aat cct Ile Leu Tyr Leu Leu Val Pro Leu Val Ala Phe Pro Pro Asn Pro agg cac ggg cac gct aag ctc atg gag acg caa ctg att gaa cgc cgt Arg His Gly His Ala Lys Leu Met Glu Thr Gln Leu Ile Glu Arg Arg tcg gct gac gcc aca gcg ctg aaa cct gag cct gtc ctc ctg cag aaa Ser Ala Asp Ala Thr Ala Leu Lys Pro Glu Pro Val Leu Leu Gln Lys tcc gct gcc cgc agc acg gac gac aac ggc aag gac agg ttg act cag Ser Ala Ala Arg Ser Thr Asp Asp Asn Gly Lys Asp Arg Leu Thr Gln atg aag agg att ctc aaa aag cga gga aac acg gcc aga ggc tac gaa Met Lys Arg Ile Leu Lys Lys Arg Gly Asn Thr Ala Arg Gly Tyr Glu gaa gat aga gag gtt gcg gag act gtc aga gaa ctc gaa gta gca gga Glu Asp Arg Glu Val Ala Glu Thr Val Arg Glu Leu Glu Val Ala Gly aaa aga aaa cga tta atc aag ctg ggt gtt cca ctt gac act cgt cag Lys Arg Lys Arg Leu Ile Lys Leu Gly Val Pro Leu Asp Thr Arg Gln ttc taaagtcacc agatagatcg ttccctat Phe
【０１０２】
表１８
コノペプチドＩｍ１のＤＮＡ（配列番号：７２）およびアミノ酸（配列番号：７
３）配列 gg atc ctg tat ctg ctg gtg ccc ctg gtg acc ttc tac cta atc cta Ile Leu Tyr Leu Leu Val Pro Leu Val Thr Phe Tyr Leu Ile Leu ggc acg ggc acg cta ggt cat gga ggc gca ctg act gaa cgc cgt tcg Gly Thr Gly Thr Leu Gly His Gly Gly Ala Leu Thr Glu Arg Arg Ser gct gat gcc aca gca ctg aaa cct gag cct gtc ctt atg cag aaa tcc Ala Asp Ala Thr Ala Leu Lys Pro Glu Pro Val Leu Met Gln Lys Ser gtt gca cgc agc acc gac gac aat ggc aag gac agg ttc act cag acg Val Ala Arg Ser Thr Asp Asp Asn Gly Lys Asp Arg Phe Thr Gln Thr aag aga att ctc aaa aag cga gga aac acg gcc aga ggc tac gaa gaa Lys Arg Ile Leu Lys Lys Arg Gly Asn Thr Ala Arg Gly Tyr Glu Glu gaa aga gag att gcg gag act gtc aga gaa ctc gaa gaa gca gga aaa Glu Arg Glu Ile Ala Glu Thr Val Arg Glu Leu Glu Glu Ala Gly Lys aga aaa aga taatcaagct gggtgttcca cgtgacactc gtcagttcta Arg Lys Arg aagtccccag atagatcgtt ccctatctcg ag
３）配列 gg atc ctg tat ctg ctg gtg ccc ctg gtg acc ttc tac cta atc cta Ile Leu Tyr Leu Leu Val Pro Leu Val Thr Phe Tyr Leu Ile Leu ggc acg ggc acg cta ggt cat gga ggc gca ctg act gaa cgc cgt tcg Gly Thr Gly Thr Leu Gly His Gly Gly Ala Leu Thr Glu Arg Arg Ser gct gat gcc aca gca ctg aaa cct gag cct gtc ctt atg cag aaa tcc Ala Asp Ala Thr Ala Leu Lys Pro Glu Pro Val Leu Met Gln Lys Ser gtt gca cgc agc acc gac gac aat ggc aag gac agg ttc act cag acg Val Ala Arg Ser Thr Asp Asp Asn Gly Lys Asp Arg Phe Thr Gln Thr aag aga att ctc aaa aag cga gga aac acg gcc aga ggc tac gaa gaa Lys Arg Ile Leu Lys Lys Arg Gly Asn Thr Ala Arg Gly Tyr Glu Glu gaa aga gag att gcg gag act gtc aga gaa ctc gaa gaa gca gga aaa Glu Arg Glu Ile Ala Glu Thr Val Arg Glu Leu Glu Glu Ala Gly Lys aga aaa aga taatcaagct gggtgttcca cgtgacactc gtcagttcta Arg Lys Arg aagtccccag atagatcgtt ccctatctcg ag
【０１０３】
表１９
コノペプチドＩｍ２のＤＮＡ（配列番号：７４）およびアミノ酸（配列番号：７
５）配列 gg atc ctg tat ctg ctg gtg ccc ctg gtg acc ttc tac cta atc cta Ile Leu Tyr Leu Leu Val Pro Leu Val Thr Phe Tyr Leu Ile Leu ggc acg ggc acg cta gct cat gga ggc gca ctg act gaa cgc cgt tcg Gly Thr Gly Thr Leu Ala His Gly Gly Ala Leu Thr Glu Arg Arg Ser gct gac gcc aca gca ctg aaa cct gag cct gtc ctc ctg cag aaa tcc Ala Asp Ala Thr Ala Leu Lys Pro Glu Pro Val Leu Leu Gln Lys Ser gct gcc cgc agc acc gac ggc aat ggc aag gac agg ttg act cag agg Ala Ala Arg Ser Thr Asp Gly Asn Gly Lys Asp Arg Leu Thr Gln Arg aag agg att ctc aaa aag cga gga aac aag gcc aga ggc tgg gaa gaa Lys Arg Ile Leu Lys Lys Arg Gly Asn Lys Ala Arg Gly Trp Glu Glu gat aga gag att gcg gag act gtt aga gaa ctc gaa gaa ata gga aaa Asp Arg Glu Ile Ala Glu Thr Val Arg Glu Leu Glu Glu Ile Gly Lys aga taatcaagct gggtgttcca cgtgacactc gtcagttcta aagtccccag Arg atagatcgtt ccctatcncg ag
５）配列 gg atc ctg tat ctg ctg gtg ccc ctg gtg acc ttc tac cta atc cta Ile Leu Tyr Leu Leu Val Pro Leu Val Thr Phe Tyr Leu Ile Leu ggc acg ggc acg cta gct cat gga ggc gca ctg act gaa cgc cgt tcg Gly Thr Gly Thr Leu Ala His Gly Gly Ala Leu Thr Glu Arg Arg Ser gct gac gcc aca gca ctg aaa cct gag cct gtc ctc ctg cag aaa tcc Ala Asp Ala Thr Ala Leu Lys Pro Glu Pro Val Leu Leu Gln Lys Ser gct gcc cgc agc acc gac ggc aat ggc aag gac agg ttg act cag agg Ala Ala Arg Ser Thr Asp Gly Asn Gly Lys Asp Arg Leu Thr Gln Arg aag agg att ctc aaa aag cga gga aac aag gcc aga ggc tgg gaa gaa Lys Arg Ile Leu Lys Lys Arg Gly Asn Lys Ala Arg Gly Trp Glu Glu gat aga gag att gcg gag act gtt aga gaa ctc gaa gaa ata gga aaa Asp Arg Glu Ile Ala Glu Thr Val Arg Glu Leu Glu Glu Ile Gly Lys aga taatcaagct gggtgttcca cgtgacactc gtcagttcta aagtccccag Arg atagatcgtt ccctatcncg ag
【０１０４】
表２０
コノペプチドＩｍ３のＤＮＡ（配列番号：７６）およびアミノ酸（配列番号：７
７）配列 gg atc ctg tat ctg ctg gtg ccc ctg gtg acc ttc tac cta atc cta Ile Leu Tyr Leu Leu Val Pro Leu Val Thr Phe Tyr Leu Ile Leu ggc acg ggc acg cta ggt cat gga ggc gca ctg act gaa cgc cgt tcg Gly Thr Gly Thr Leu Gly His Gly Gly Ala Leu Thr Glu Arg Arg Ser gct gat gcc aca gca ctg aaa cct gag cct gtc ctc atg cag aaa tcc Ala Asp Ala Thr Ala Leu Lys Pro Glu Pro Val Leu Met Gln Lys Ser gtt gca cgc agc acc gac gac aat ggc aag gac agg ttc act cag acg Val Ala Arg Ser Thr Asp Asp Asn Gly Lys Asp Arg Phe Thr Gln Thr aag aga att ctc aaa aag cga gga aac acg gcc aga ggc tac gaa gaa Lys Arg Ile Leu Lys Lys Arg Gly Asn Thr Ala Arg Gly Tyr Glu Glu gat aga gag att ttg gag act gtc agt gaa ctt gag gaa ata gga aaa Asp Arg Glu Ile Leu Glu Thr Val Ser Glu Leu Glu Glu Ile Gly Lys aga aaa aga taatcaagct gggtgttcca cgtgacactc gtcagttcta Arg Lys Arg aagtccccag atagatcgtt ccctatcncg ag
７）配列 gg atc ctg tat ctg ctg gtg ccc ctg gtg acc ttc tac cta atc cta Ile Leu Tyr Leu Leu Val Pro Leu Val Thr Phe Tyr Leu Ile Leu ggc acg ggc acg cta ggt cat gga ggc gca ctg act gaa cgc cgt tcg Gly Thr Gly Thr Leu Gly His Gly Gly Ala Leu Thr Glu Arg Arg Ser gct gat gcc aca gca ctg aaa cct gag cct gtc ctc atg cag aaa tcc Ala Asp Ala Thr Ala Leu Lys Pro Glu Pro Val Leu Met Gln Lys Ser gtt gca cgc agc acc gac gac aat ggc aag gac agg ttc act cag acg Val Ala Arg Ser Thr Asp Asp Asn Gly Lys Asp Arg Phe Thr Gln Thr aag aga att ctc aaa aag cga gga aac acg gcc aga ggc tac gaa gaa Lys Arg Ile Leu Lys Lys Arg Gly Asn Thr Ala Arg Gly Tyr Glu Glu gat aga gag att ttg gag act gtc agt gaa ctt gag gaa ata gga aaa Asp Arg Glu Ile Leu Glu Thr Val Ser Glu Leu Glu Glu Ile Gly Lys aga aaa aga taatcaagct gggtgttcca cgtgacactc gtcagttcta Arg Lys Arg aagtccccag atagatcgtt ccctatcncg ag
【０１０５】
表２１
コノペプチドＥｍのＤＮＡ（配列番号：７８）およびアミノ酸（配列番号：７９
）配列 ccc ctg gtg acc ttc tac cta atc cta tgc acg ggc acg cta ggt cat Pro Leu Val Thr Phe Tyr Leu Ile Leu Cys Thr Gly Thr Leu Gly His gga ggc gca ctg act gaa cgc cgt tcg gct gat gcc aca gca ctg aaa Gly Gly Ala Leu Thr Glu Arg Arg Ser Ala Asp Ala Thr Ala Leu Lys cct gag cct gtc ctc atg cag aaa tcc gct gcc cgc agc act gac aac Pro Glu Pro Val Leu Met Gln Lys Ser Ala Ala Arg Ser Thr Asp Asn aat ggc aag gac agg ttg act cag atg aag tgg att gtc aaa aag cga Asn Gly Lys Asp Arg Leu Thr Gln Met Lys Trp Ile Val Lys Lys Arg gga aac acg gcc aga ggc tac gaa gaa gaa aga gag gtt gcg gag act Gly Asn Thr Ala Arg Gly Tyr Glu Glu Glu Arg Glu Val Ala Glu Thr gtc aga gaa ctc gaa gaa gca gga aaa aga aaa aga taatcaagct Val Arg Glu Leu Glu Glu Ala Gly Lys Arg Lys Arg gggtgttcca cgtgacactc gtcagttcta aagtccccag atagatcgtt ccctatctcg ag
）配列 ccc ctg gtg acc ttc tac cta atc cta tgc acg ggc acg cta ggt cat Pro Leu Val Thr Phe Tyr Leu Ile Leu Cys Thr Gly Thr Leu Gly His gga ggc gca ctg act gaa cgc cgt tcg gct gat gcc aca gca ctg aaa Gly Gly Ala Leu Thr Glu Arg Arg Ser Ala Asp Ala Thr Ala Leu Lys cct gag cct gtc ctc atg cag aaa tcc gct gcc cgc agc act gac aac Pro Glu Pro Val Leu Met Gln Lys Ser Ala Ala Arg Ser Thr Asp Asn aat ggc aag gac agg ttg act cag atg aag tgg att gtc aaa aag cga Asn Gly Lys Asp Arg Leu Thr Gln Met Lys Trp Ile Val Lys Lys Arg gga aac acg gcc aga ggc tac gaa gaa gaa aga gag gtt gcg gag act Gly Asn Thr Ala Arg Gly Tyr Glu Glu Glu Arg Glu Val Ala Glu Thr gtc aga gaa ctc gaa gaa gca gga aaa aga aaa aga taatcaagct Val Arg Glu Leu Glu Glu Ala Gly Lys Arg Lys Arg gggtgttcca cgtgacactc gtcagttcta aagtccccag atagatcgtt ccctatctcg ag
【０１０６】
表２２
コノペプチドＣａ３のＤＮＡ（配列番号：８０）およびアミノ酸（配列番号：８
１）配列 gg atc ctg tat ctg ctg gtg ccc ctg gtg gcc ttc cac cta atc cta Ile Leu Tyr Leu Leu Val Pro Leu Val Ala Phe His Leu Ile Leu ggc acg gga acg cta gct cat gga gac gca ctg act gaa cgc cgt tcg Gly Thr Gly Thr Leu Ala His Gly Asp Ala Leu Thr Glu Arg Arg Ser gct gat gcc aca gca cgg aaa cct gag cct gtc ctc ctg cag aaa tcc Ala Asp Ala Thr Ala Arg Lys Pro Glu Pro Val Leu Leu Gln Lys Ser gct gcc cgc agc act gac gac aat ggc aag gac agg ttg act cag agg Ala Ala Arg Ser Thr Asp Asp Asn Gly Lys Asp Arg Leu Thr Gln Arg aag agg act ctc aaa aag cga gga aac acg gcc aga tgc ctc gaa gaa Lys Arg Thr Leu Lys Lys Arg Gly Asn Thr Ala Arg Cys Leu Glu Glu gtt tta gag att gtg gag acg att aac gaa ctc gat gaa ata gga aaa Val Leu Glu Ile Val Glu Thr Ile Asn Glu Leu Asp Glu Ile Gly Lys aga taatcaagct gggtgttcca cgtgacactc gtcagttcta aagtccccag Arg atagatcgtt ccntatctcg ag
１）配列 gg atc ctg tat ctg ctg gtg ccc ctg gtg gcc ttc cac cta atc cta Ile Leu Tyr Leu Leu Val Pro Leu Val Ala Phe His Leu Ile Leu ggc acg gga acg cta gct cat gga gac gca ctg act gaa cgc cgt tcg Gly Thr Gly Thr Leu Ala His Gly Asp Ala Leu Thr Glu Arg Arg Ser gct gat gcc aca gca cgg aaa cct gag cct gtc ctc ctg cag aaa tcc Ala Asp Ala Thr Ala Arg Lys Pro Glu Pro Val Leu Leu Gln Lys Ser gct gcc cgc agc act gac gac aat ggc aag gac agg ttg act cag agg Ala Ala Arg Ser Thr Asp Asp Asn Gly Lys Asp Arg Leu Thr Gln Arg aag agg act ctc aaa aag cga gga aac acg gcc aga tgc ctc gaa gaa Lys Arg Thr Leu Lys Lys Arg Gly Asn Thr Ala Arg Cys Leu Glu Glu gtt tta gag att gtg gag acg att aac gaa ctc gat gaa ata gga aaa Val Leu Glu Ile Val Glu Thr Ile Asn Glu Leu Asp Glu Ile Gly Lys aga taatcaagct gggtgttcca cgtgacactc gtcagttcta aagtccccag Arg atagatcgtt ccntatctcg ag
【０１０７】
表２３
コノペプチドＣａ４のＤＮＡ（配列番号：８２）およびアミノ酸（配列番号：８
３）配列 gg atc ctg tat ctg ctg gtg ccc ctg gtg gcc ttc cac cta atc cta Ile Leu Tyr Leu Leu Val Pro Leu Val Ala Phe His Leu Ile Leu ggg acg ggc atg cta act cat gga ggt gca ctg act gaa cgc cgt tca Gly Thr Gly Met Leu Thr His Gly Gly Ala Leu Thr Glu Arg Arg Ser gct gat gcc aca gca ctg aaa cct gac cct gtc ctc ctg cag aaa tcc Ala Asp Ala Thr Ala Leu Lys Pro Asp Pro Val Leu Leu Gln Lys Ser act gcc cgc agc acc aac aac aat ggc aag ggc agg ttg act cag agg Thr Ala Arg Ser Thr Asn Asn Asn Gly Lys Gly Arg Leu Thr Gln Arg aag agg act ctc aaa aag cga gga aac acg gcc aga tgc ctc gaa gaa Lys Arg Thr Leu Lys Lys Arg Gly Asn Thr Ala Arg Cys Leu Glu Glu gtt tta gag att gtg gag acg att aac gaa ctc gac aaa ata gga aaa Val Leu Glu Ile Val Glu Thr Ile Asn Glu Leu Asp Lys Ile Gly Lys aga taatcaagct gggtgttcca cgtgacactc gtcagttcta aagtccccag Arg atagatcgtt ccctatctcg ag
３）配列 gg atc ctg tat ctg ctg gtg ccc ctg gtg gcc ttc cac cta atc cta Ile Leu Tyr Leu Leu Val Pro Leu Val Ala Phe His Leu Ile Leu ggg acg ggc atg cta act cat gga ggt gca ctg act gaa cgc cgt tca Gly Thr Gly Met Leu Thr His Gly Gly Ala Leu Thr Glu Arg Arg Ser gct gat gcc aca gca ctg aaa cct gac cct gtc ctc ctg cag aaa tcc Ala Asp Ala Thr Ala Leu Lys Pro Asp Pro Val Leu Leu Gln Lys Ser act gcc cgc agc acc aac aac aat ggc aag ggc agg ttg act cag agg Thr Ala Arg Ser Thr Asn Asn Asn Gly Lys Gly Arg Leu Thr Gln Arg aag agg act ctc aaa aag cga gga aac acg gcc aga tgc ctc gaa gaa Lys Arg Thr Leu Lys Lys Arg Gly Asn Thr Ala Arg Cys Leu Glu Glu gtt tta gag att gtg gag acg att aac gaa ctc gac aaa ata gga aaa Val Leu Glu Ile Val Glu Thr Ile Asn Glu Leu Asp Lys Ile Gly Lys aga taatcaagct gggtgttcca cgtgacactc gtcagttcta aagtccccag Arg atagatcgtt ccctatctcg ag
【０１０８】
表２４
コノペプチドＣａ５のＤＮＡ（配列番号：８４）およびアミノ酸（配列番号：８
５）配列 gg atc ctg tat ctg ctg gtg ccc ctg gtg act ttc cac cta atc cta Ile Leu Tyr Leu Leu Val Pro Leu Val Thr Phe His Leu Ile Leu ggg acg ggc acg cta act ctt gga ggt gca ctg act gaa cgc cgt tca Gly Thr Gly Thr Leu Thr Leu Gly Gly Ala Leu Thr Glu Arg Arg Ser gct gat gcc aca gca ctg aaa cct gac cct gtc ctc ctg cag aaa tcc Ala Asp Ala Thr Ala Leu Lys Pro Asp Pro Val Leu Leu Gln Lys Ser act gcc cgc agc acc aac aat aat ggc aag gac agg ttg act cag agg Thr Ala Arg Ser Thr Asn Asn Asn Gly Lys Asp Arg Leu Thr Gln Arg aag agg act ctc aaa aag cga gga aac acg gcc aga tgc ctc gaa gaa Lys Arg Thr Leu Lys Lys Arg Gly Asn Thr Ala Arg Cys Leu Glu Glu gtt tta gag att gtg gag acg atg aac gaa ctc gat aaa ata gga aaa Val Leu Glu Ile Val Glu Thr Met Asn Glu Leu Asp Lys Ile Gly Lys aga taatcaagct gggtgttcca cgtgacactc gtcagttcta aagtccccag Arg atagatcgtt ccctatctcg ag
５）配列 gg atc ctg tat ctg ctg gtg ccc ctg gtg act ttc cac cta atc cta Ile Leu Tyr Leu Leu Val Pro Leu Val Thr Phe His Leu Ile Leu ggg acg ggc acg cta act ctt gga ggt gca ctg act gaa cgc cgt tca Gly Thr Gly Thr Leu Thr Leu Gly Gly Ala Leu Thr Glu Arg Arg Ser gct gat gcc aca gca ctg aaa cct gac cct gtc ctc ctg cag aaa tcc Ala Asp Ala Thr Ala Leu Lys Pro Asp Pro Val Leu Leu Gln Lys Ser act gcc cgc agc acc aac aat aat ggc aag gac agg ttg act cag agg Thr Ala Arg Ser Thr Asn Asn Asn Gly Lys Asp Arg Leu Thr Gln Arg aag agg act ctc aaa aag cga gga aac acg gcc aga tgc ctc gaa gaa Lys Arg Thr Leu Lys Lys Arg Gly Asn Thr Ala Arg Cys Leu Glu Glu gtt tta gag att gtg gag acg atg aac gaa ctc gat aaa ata gga aaa Val Leu Glu Ile Val Glu Thr Met Asn Glu Leu Asp Lys Ile Gly Lys aga taatcaagct gggtgttcca cgtgacactc gtcagttcta aagtccccag Arg atagatcgtt ccctatctcg ag
【０１０９】
表２５
コノペプチドＶｒ１のＤＮＡ（配列番号：８６）およびアミノ酸（配列番号：８
７）配列 gg atc ctg tat ctg ctg gtg ccc ctg gtg acc ttc tac cta atc cta Ile Leu Tyr Leu Leu Val Pro Leu Val Thr Phe Tyr Leu Ile Leu ggt acg ggc acg cta ggt cat gga gac gct ctg act gaa cgc cgt tcg Gly Thr Gly Thr Leu Gly His Gly Asp Ala Leu Thr Glu Arg Arg Ser gct gat gcc aca gca ctg aaa cct gag cct gtc ctc ctg cag aaa tcc Ala Asp Ala Thr Ala Leu Lys Pro Glu Pro Val Leu Leu Gln Lys Ser gct gcc cgc agc acc ggc gac aat ggc aag gac agg ttg act ctg atg Ala Ala Arg Ser Thr Gly Asp Asn Gly Lys Asp Arg Leu Thr Leu Met aag agg att ctc aaa aag cga gga aac acg gcc aga ggc tac gaa gaa Lys Arg Ile Leu Lys Lys Arg Gly Asn Thr Ala Arg Gly Tyr Glu Glu gat aga gag att gca gag act gtc aga gaa ctc gaa gta gca gga aaa Asp Arg Glu Ile Ala Glu Thr Val Arg Glu Leu Glu Val Ala Gly Lys aga aaa aga tta atc aag ctg ggt gtt cta cgt gac act cgt cag ttc Arg Lys Arg Leu Ile Lys Leu Gly Val Leu Arg Asp Thr Arg Gln Phe taaagtcccc agatagatcg ttccctatct cgag
７）配列 gg atc ctg tat ctg ctg gtg ccc ctg gtg acc ttc tac cta atc cta Ile Leu Tyr Leu Leu Val Pro Leu Val Thr Phe Tyr Leu Ile Leu ggt acg ggc acg cta ggt cat gga gac gct ctg act gaa cgc cgt tcg Gly Thr Gly Thr Leu Gly His Gly Asp Ala Leu Thr Glu Arg Arg Ser gct gat gcc aca gca ctg aaa cct gag cct gtc ctc ctg cag aaa tcc Ala Asp Ala Thr Ala Leu Lys Pro Glu Pro Val Leu Leu Gln Lys Ser gct gcc cgc agc acc ggc gac aat ggc aag gac agg ttg act ctg atg Ala Ala Arg Ser Thr Gly Asp Asn Gly Lys Asp Arg Leu Thr Leu Met aag agg att ctc aaa aag cga gga aac acg gcc aga ggc tac gaa gaa Lys Arg Ile Leu Lys Lys Arg Gly Asn Thr Ala Arg Gly Tyr Glu Glu gat aga gag att gca gag act gtc aga gaa ctc gaa gta gca gga aaa Asp Arg Glu Ile Ala Glu Thr Val Arg Glu Leu Glu Val Ala Gly Lys aga aaa aga tta atc aag ctg ggt gtt cta cgt gac act cgt cag ttc Arg Lys Arg Leu Ile Lys Leu Gly Val Leu Arg Asp Thr Arg Gln Phe taaagtcccc agatagatcg ttccctatct cgag
【０１１０】
表２６
コノペプチドＶｒ２のＤＮＡ（配列番号：８８）およびアミノ酸（配列番号：８
９）配列 gg atc ctg tat ctg ctg gtg ccc ctg gtg acc ttc tac cta atc cta Ile Leu Tyr Leu Leu Val Pro Leu Val Thr Phe Tyr Leu Ile Leu ggt acg ggc acg cta ggt cat gga gac gct ctg act gaa cgc cgt tcg Gly Thr Gly Thr Leu Gly His Gly Asp Ala Leu Thr Glu Arg Arg Ser gct gat gcc aca gca ctg aaa cct gag cct gtc ctc ctg cag aaa tcc Ala Asp Ala Thr Ala Leu Lys Pro Glu Pro Val Leu Leu Gln Lys Ser gct gcc cgc agc acc ggc gac aat ggc aag gac agg ttg act ctg atg Ala Ala Arg Ser Thr Gly Asp Asn Gly Lys Asp Arg Leu Thr Leu Met aag agg att ctc aaa aag cga gga aac acg gcc aga ggc tac gaa gaa Lys Arg Ile Leu Lys Lys Arg Gly Asn Thr Ala Arg Gly Tyr Glu Glu gat aga gag att gca gag act gtc aga gaa ctc gaa gaa gca gga aaa Asp Arg Glu Ile Ala Glu Thr Val Arg Glu Leu Glu Glu Ala Gly Lys aga aaa aga tta atc aag ctg ggt gtt cta cgt gac act cgt cag ttc Arg Lys Arg Leu Ile Lys Leu Gly Val Leu Arg Asp Thr Arg Gln Phe taaagtcccc agatagatcg ttccctatct cgag
９）配列 gg atc ctg tat ctg ctg gtg ccc ctg gtg acc ttc tac cta atc cta Ile Leu Tyr Leu Leu Val Pro Leu Val Thr Phe Tyr Leu Ile Leu ggt acg ggc acg cta ggt cat gga gac gct ctg act gaa cgc cgt tcg Gly Thr Gly Thr Leu Gly His Gly Asp Ala Leu Thr Glu Arg Arg Ser gct gat gcc aca gca ctg aaa cct gag cct gtc ctc ctg cag aaa tcc Ala Asp Ala Thr Ala Leu Lys Pro Glu Pro Val Leu Leu Gln Lys Ser gct gcc cgc agc acc ggc gac aat ggc aag gac agg ttg act ctg atg Ala Ala Arg Ser Thr Gly Asp Asn Gly Lys Asp Arg Leu Thr Leu Met aag agg att ctc aaa aag cga gga aac acg gcc aga ggc tac gaa gaa Lys Arg Ile Leu Lys Lys Arg Gly Asn Thr Ala Arg Gly Tyr Glu Glu gat aga gag att gca gag act gtc aga gaa ctc gaa gaa gca gga aaa Asp Arg Glu Ile Ala Glu Thr Val Arg Glu Leu Glu Glu Ala Gly Lys aga aaa aga tta atc aag ctg ggt gtt cta cgt gac act cgt cag ttc Arg Lys Arg Leu Ile Lys Leu Gly Val Leu Arg Asp Thr Arg Gln Phe taaagtcccc agatagatcg ttccctatct cgag
【０１１１】
表２７
コノペプチドＣｎのＤＮＡ（配列番号：９０）およびアミノ酸（配列番号：９１
）配列 gg atc ctg tat ctg ctg gtg ccc ctg gtg acc ttc cac cta atc cta Ile Leu Tyr Leu Leu Val Pro Leu Val Thr Phe His Leu Ile Leu ggc acg ggc aca cta gat cat gga ggc gca ctg act gaa cgc cgt tcg Gly Thr Gly Thr Leu Asp His Gly Gly Ala Leu Thr Glu Arg Arg Ser gct gac gcc aca gcg ctg aaa cct gaa cct gtc ctc ctg cag aaa tcc Ala Asp Ala Thr Ala Leu Lys Pro Glu Pro Val Leu Leu Gln Lys Ser gct gcc cgc agc acc gac gac aat ggc aag gac cgg ttg act cag atg Ala Ala Arg Ser Thr Asp Asp Asn Gly Lys Asp Arg Leu Thr Gln Met aga agg att ctc aaa aaa cga gga aac aaa gcc aga ggc gaa cca gaa Arg Arg Ile Leu Lys Lys Arg Gly Asn Lys Ala Arg Gly Glu Pro Glu gtt gga aac ata ccg gag ata gta aga caa caa gaa tgt ata aga aat Val Gly Asn Ile Pro Glu Ile Val Arg Gln Gln Glu Cys Ile Arg Asn aat aat aat cga cct tgg tgt ccc aag tgacactcgt cagttntgaa Asn Asn Asn Arg Pro Trp Cys Pro Lys gtctccagat agatcgttcc ctatctcgag
）配列 gg atc ctg tat ctg ctg gtg ccc ctg gtg acc ttc cac cta atc cta Ile Leu Tyr Leu Leu Val Pro Leu Val Thr Phe His Leu Ile Leu ggc acg ggc aca cta gat cat gga ggc gca ctg act gaa cgc cgt tcg Gly Thr Gly Thr Leu Asp His Gly Gly Ala Leu Thr Glu Arg Arg Ser gct gac gcc aca gcg ctg aaa cct gaa cct gtc ctc ctg cag aaa tcc Ala Asp Ala Thr Ala Leu Lys Pro Glu Pro Val Leu Leu Gln Lys Ser gct gcc cgc agc acc gac gac aat ggc aag gac cgg ttg act cag atg Ala Ala Arg Ser Thr Asp Asp Asn Gly Lys Asp Arg Leu Thr Gln Met aga agg att ctc aaa aaa cga gga aac aaa gcc aga ggc gaa cca gaa Arg Arg Ile Leu Lys Lys Arg Gly Asn Lys Ala Arg Gly Glu Pro Glu gtt gga aac ata ccg gag ata gta aga caa caa gaa tgt ata aga aat Val Gly Asn Ile Pro Glu Ile Val Arg Gln Gln Glu Cys Ile Arg Asn aat aat aat cga cct tgg tgt ccc aag tgacactcgt cagttntgaa Asn Asn Asn Arg Pro Trp Cys Pro Lys gtctccagat agatcgttcc ctatctcgag
【０１１２】
表２８
コノペプチドＣｎ２のＤＮＡ（配列番号：９２）およびアミノ酸（配列番号：９
３）配列 ggatcctgta tctgctggtg cccctggtga cct tcc cac cta atc cta ggc acg Pro Ser His Leu Ile Leu Gly Thr ggc aca cta gat cat gga ggc gca ctg act gaa cgc cgt tcg gct gac Gly Thr Leu Asp His Gly Gly Ala Leu Thr Glu Arg Arg Ser Ala Asp gcc aca gcg ctg aaa cct gaa cct gtc ctc ctg cag aaa tcc gct gcc Ala Thr Ala Leu Lys Pro Glu Pro Val Leu Leu Gln Lys Ser Ala Ala cgc agc acc gac gac aat ggc aag gac cgg ttg act cag atg aaa agg Arg Ser Thr Asp Asp Asn Gly Lys Asp Arg Leu Thr Gln Met Lys Arg att ctc aaa aaa cga gga aac aaa gcc aga ggc gaa cca gaa gtt gga Ile Leu Lys Lys Arg Gly Asn Lys Ala Arg Gly Glu Pro Glu Val Gly aac ata ccg gag ata gta aga caa caa gaa tgt ata aga aat aat aat Asn Ile Pro Glu Ile Val Arg Gln Gln Glu Cys Ile Arg Asn Asn Asn aat cga cct tgg tgt ccc aag tgacactcgt cagttatgaa gtctccagat Asn Arg Pro Trp Cys Pro Lys agatcgttcc ctatctcgag
３）配列 ggatcctgta tctgctggtg cccctggtga cct tcc cac cta atc cta ggc acg Pro Ser His Leu Ile Leu Gly Thr ggc aca cta gat cat gga ggc gca ctg act gaa cgc cgt tcg gct gac Gly Thr Leu Asp His Gly Gly Ala Leu Thr Glu Arg Arg Ser Ala Asp gcc aca gcg ctg aaa cct gaa cct gtc ctc ctg cag aaa tcc gct gcc Ala Thr Ala Leu Lys Pro Glu Pro Val Leu Leu Gln Lys Ser Ala Ala cgc agc acc gac gac aat ggc aag gac cgg ttg act cag atg aaa agg Arg Ser Thr Asp Asp Asn Gly Lys Asp Arg Leu Thr Gln Met Lys Arg att ctc aaa aaa cga gga aac aaa gcc aga ggc gaa cca gaa gtt gga Ile Leu Lys Lys Arg Gly Asn Lys Ala Arg Gly Glu Pro Glu Val Gly aac ata ccg gag ata gta aga caa caa gaa tgt ata aga aat aat aat Asn Ile Pro Glu Ile Val Arg Gln Gln Glu Cys Ile Arg Asn Asn Asn aat cga cct tgg tgt ccc aag tgacactcgt cagttatgaa gtctccagat Asn Arg Pro Trp Cys Pro Lys agatcgttcc ctatctcgag
【０１１３】
表２９
コノペプチドＣｊ１のＤＮＡ（配列番号：９４）およびアミノ酸（配列番号：９
５）配列 gg atc ctg tat ctg ctg gtg ccc ctg gtg acc ttg cac cta atc cta Ile Leu Tyr Leu Leu Val Pro Leu Val Thr Leu His Leu Ile Leu ggc acg ggc aca cta gat cat gga ggc gca ctg act gaa cgc cgt tcg Gly Thr Gly Thr Leu Asp His Gly Gly Ala Leu Thr Glu Arg Arg Ser act gac gcc ata gca ctg aaa cct gac cct gtc ctc ctg cag aaa tcc Thr Asp Ala Ile Ala Leu Lys Pro Asp Pro Val Leu Leu Gln Lys Ser tct gcc cgc agc ttc gac gac aat ggc aac gac agg ttg act cag atg Ser Ala Arg Ser Phe Asp Asp Asn Gly Asn Asp Arg Leu Thr Gln Met aag agg att ctg aaa aag cga gga aac aaa gcc aga gac gaa ccc gaa Lys Arg Ile Leu Lys Lys Arg Gly Asn Lys Ala Arg Asp Glu Pro Glu tat gca gaa gcg ata aga gag tat caa ctt aaa tat ggg aaa ata Tyr Ala Glu Ala Ile Arg Glu Tyr Gln Leu Lys Tyr Gly Lys Ile taatcaagtt gggtgttcca cgtaaagtcc ccagatagat cgttccctat ctcgag
５）配列 gg atc ctg tat ctg ctg gtg ccc ctg gtg acc ttg cac cta atc cta Ile Leu Tyr Leu Leu Val Pro Leu Val Thr Leu His Leu Ile Leu ggc acg ggc aca cta gat cat gga ggc gca ctg act gaa cgc cgt tcg Gly Thr Gly Thr Leu Asp His Gly Gly Ala Leu Thr Glu Arg Arg Ser act gac gcc ata gca ctg aaa cct gac cct gtc ctc ctg cag aaa tcc Thr Asp Ala Ile Ala Leu Lys Pro Asp Pro Val Leu Leu Gln Lys Ser tct gcc cgc agc ttc gac gac aat ggc aac gac agg ttg act cag atg Ser Ala Arg Ser Phe Asp Asp Asn Gly Asn Asp Arg Leu Thr Gln Met aag agg att ctg aaa aag cga gga aac aaa gcc aga gac gaa ccc gaa Lys Arg Ile Leu Lys Lys Arg Gly Asn Lys Ala Arg Asp Glu Pro Glu tat gca gaa gcg ata aga gag tat caa ctt aaa tat ggg aaa ata Tyr Ala Glu Ala Ile Arg Glu Tyr Gln Leu Lys Tyr Gly Lys Ile taatcaagtt gggtgttcca cgtaaagtcc ccagatagat cgttccctat ctcgag
【０１１４】
表３０
コノペプチドＣｊ２のＤＮＡ（配列番号：９６）およびアミノ酸（配列番号：９
７）配列 gg gat ctg ctg gtg ccc ctg gtg acc ttc cac cta atc cta ggc acg Asp Leu Leu Val Pro Leu Val Thr Phe His Leu Ile Leu Gly Thr ggc aca cta ggt cat gga ggc gca ctg act gaa cgc cgt tcg act gac Gly Thr Leu Gly His Gly Gly Ala Leu Thr Glu Arg Arg Ser Thr Asp gcc ata gca ctg aaa cct gag cct gtc ctc ctg cag aaa tcc tct gcc Ala Ile Ala Leu Lys Pro Glu Pro Val Leu Leu Gln Lys Ser Ser Ala cgc agc acc gac gac aat ggc aac gac agg ttg act cag atg aag agg Arg Ser Thr Asp Asp Asn Gly Asn Asp Arg Leu Thr Gln Met Lys Arg att ctg aaa aag cga gga aac aaa ccc aga ggc gaa gac gaa tat gca Ile Leu Lys Lys Arg Gly Asn Lys Pro Arg Gly Glu Asp Glu Tyr Ala gaa ggg ata aga gag tat caa ctt ata cat ggg aaa ata taatcaagtt Glu Gly Ile Arg Glu Tyr Gln Leu Ile His Gly Lys Ile gggtgttcca cgtaaagtcc ccagatagat cgttccctat ctcgag
７）配列 gg gat ctg ctg gtg ccc ctg gtg acc ttc cac cta atc cta ggc acg Asp Leu Leu Val Pro Leu Val Thr Phe His Leu Ile Leu Gly Thr ggc aca cta ggt cat gga ggc gca ctg act gaa cgc cgt tcg act gac Gly Thr Leu Gly His Gly Gly Ala Leu Thr Glu Arg Arg Ser Thr Asp gcc ata gca ctg aaa cct gag cct gtc ctc ctg cag aaa tcc tct gcc Ala Ile Ala Leu Lys Pro Glu Pro Val Leu Leu Gln Lys Ser Ser Ala cgc agc acc gac gac aat ggc aac gac agg ttg act cag atg aag agg Arg Ser Thr Asp Asp Asn Gly Asn Asp Arg Leu Thr Gln Met Lys Arg att ctg aaa aag cga gga aac aaa ccc aga ggc gaa gac gaa tat gca Ile Leu Lys Lys Arg Gly Asn Lys Pro Arg Gly Glu Asp Glu Tyr Ala gaa ggg ata aga gag tat caa ctt ata cat ggg aaa ata taatcaagtt Glu Gly Ile Arg Glu Tyr Gln Leu Ile His Gly Lys Ile gggtgttcca cgtaaagtcc ccagatagat cgttccctat ctcgag
【０１１５】
表３１
コノペプチドＣｘのＤＮＡ（配列番号：９６）およびアミノ酸（配列番号：９７
）配列 ggatcctgat ctgctggtgc ccctggtgac cttcccacct aatcctaggc aagggcacac taagatcatg gaggcgcact ga ctg gac gcc ggt tcg act gac gcc ata gca Leu Asp Ala Gly Ser Thr Asp Ala Ile Ala ctg aaa cct gag cct gtc ctc ctg cag aaa tcc tct gcc cgc agc acc Leu Lys Pro Glu Pro Val Leu Leu Gln Lys Ser Ser Ala Arg Ser Thr gac gac aat ggc aac aac agg ttg act cag atg aag agg att ctc aaa Asp Asp Asn Gly Asn Asn Arg Leu Thr Gln Met Lys Arg Ile Leu Lys aag cga gga aac aaa gcc aga ggc gaa gaa gaa gtt gca aaa atg gcg Lys Arg Gly Asn Lys Ala Arg Gly Glu Glu Glu Val Ala Lys Met Ala gca gag att gcc aga gaa aac gct gca aag ggg aaa tgataatcaa Ala Glu Ile Ala Arg Glu Asn Ala Ala Lys Gly Lys gttgggtgtt ccacgtgaca ctcgtcagtt ntaaagtccc cagatagatc gttccctatc tcgag
）配列 ggatcctgat ctgctggtgc ccctggtgac cttcccacct aatcctaggc aagggcacac taagatcatg gaggcgcact ga ctg gac gcc ggt tcg act gac gcc ata gca Leu Asp Ala Gly Ser Thr Asp Ala Ile Ala ctg aaa cct gag cct gtc ctc ctg cag aaa tcc tct gcc cgc agc acc Leu Lys Pro Glu Pro Val Leu Leu Gln Lys Ser Ser Ala Arg Ser Thr gac gac aat ggc aac aac agg ttg act cag atg aag agg att ctc aaa Asp Asp Asn Gly Asn Asn Arg Leu Thr Gln Met Lys Arg Ile Leu Lys aag cga gga aac aaa gcc aga ggc gaa gaa gaa gtt gca aaa atg gcg Lys Arg Gly Asn Lys Ala Arg Gly Glu Glu Glu Val Ala Lys Met Ala gca gag att gcc aga gaa aac gct gca aag ggg aaa tgataatcaa Ala Glu Ile Ala Arg Glu Asn Ala Ala Lys Gly Lys gttgggtgtt ccacgtgaca ctcgtcagtt ntaaagtccc cagatagatc gttccctatc tcgag
【０１１６】
【表４】
【０１１７】
本発明は、発明の好ましい具体例の詳細への引用によって本特許出願に開示さ
れているが、修飾が本発明の精神および添付された特許請求の範囲内で当業者に
容易に生じると考えられるので、該開示は、限定的な意味よりはむしろ例示を意
図するものと理解されるべきである。
れているが、修飾が本発明の精神および添付された特許請求の範囲内で当業者に
容易に生じると考えられるので、該開示は、限定的な意味よりはむしろ例示を意
図するものと理解されるべきである。
【０１１８】文献のリスト
Abiko, H. et al. (1986). Brain Res. 38:328-335.
Aldrete, J.A. et al. (1979). Crit. Care Med. 7:466-470.
Bliss, et al. (1993). Nature 361:31.
Bormann, J. (1989). Euro. J. Pharmacol. 166:591-592.
Brauner-Osborne, H. et al. (2000). J. Medicinal Chem. 43:2609-2645.
Chandler, P. et al. (1993). J. Biol. Chem. 268:17173-17178.
Chaplan S.R. (1997). J Pharmacol. Exp. Ther. 280:829-838.
Codere, T.J. (1993). Eur. J. Neurosci. 5:390-393.
Ettinger, L.J. et al. (1978). Cancer 41:1270-1273.
Greenamyre, J.T. and O'Brien, C.F. (1991). Arch. Neurol. 48:977-981.
Heyes, M.P., et al. (1989). Ann. Neurol. 26: 275-277.
Johnson et al. (1990). Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 30:707-750.
Luer, M.S. & Hatton, J. (1993). Annals Pharmcotherapy 27:912-921.
Lipton, S.A. (1991). Neuron 7:111-118.
Lipton, S.A. (1994). Dav Neurosci. 61:145-151.
Lipton, S.A. (1996). Brain Pathol 6:507-517.
Liu, H. et al. (1997). Nature 386:721-724.
McIntosh, J. M. et al. (1998). Methods Enzymol. 294:605-624.
The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 16 Ed., Berkow, R. et al., ed
s., Merck Research Laboratories, Rahway, N.J., pp. 1436-1445 (1992). Muller, W.E. et al. (1996). Prog Mol Subcell Biol. 16:44-57. Nehlig, A. et al. (1990). Effects of phenobarbital in the developing ra
t brain. In Neonatal Seizures, Wasterlain, C.G. and Vertt, P. (eds.), R
aven Press, New York, pp. 285-194. Nishida, K. et al. (1996). J Neurochem 66:433-435. Olney, J.W. et al. (1987). Eur. J. Pharmacol. 142:319-320. Olivera, B.M. et al. (1985). Science 230:1338-1343. Olivera, B.M. et al. (1990). Science 249:257-263. Olivera, B.M. et al. (1996). U.S. Patent 5,514,774. Ornstein, et al. (1993). Biorganic Medicinal Chemistry Letters 3:43-48.
Popik, P. et al. (1995). Pharmacol. Rev. 47:235-253. Raber, J. et al. (1996). Virology 226:362-373. Rall T.W. and Schleifer, L.S. in Goodman and Gilman's The Pharmacologica
l Basis of Therapeutics, Seventh Ed., Gilman, A.G. et al., eds., Macmill
an Publishing Co., New York, pp. 446-472 (1985). Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (1990, Mack Publishing Co.
, Easton, PA). Roberts et al. (1983). The Peptides 5:342-429. Rytik, P.G. et al. (1991). Anti-HIV activity of memantine. AIDS Res Hu
m Retrovir 7:89-95. Sambrook, J. et al. (1989). Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd
Ed., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY. Sei, Y. et al. (1996). J Neurochem. 66:296-302. Skolnick, P. et al. (1992). J. Neurochem. 59:1526-1521. Spanagel, R. and Zieglgansberger, W. (1997). Trends Pharmacol. Sci. 18:
54-59. Sweetman, P.M. (1993). Eur.J. Neurosci. 5:276-283. Starr, M.S. (1995). J. Neural Tans.[P-D Sect] 10:141-185. Troupin, A.S. et al. (1986). MK-801. In New Anticonvulsant Drugs, Curr
ent Problems in Epilepsy 4, Meldrum, B.S. and Porter, R.J. (eds.), John
Libbey, London, pp. 191-202. Trujillo, K.A. and Akil, H (1995). Drug Alcohol Depend. 38:139-154. Ungerstedt, U. et al. (1973). Animal Models of Parkinsonism. In Advanc
es in Neurology: Progress in the Treatment of Parkinsonism, Calne, D.B.,
Ed., Raven Press, New York, pp257-271. Van de Steen, P. et al. (1998). Critical Rev. in Biochem. and Mol. Biol.
33:151-208. White, H.S., et al. (1992). Epilepsy Res. 12:217-226. White, H.S., et al. (1995). Experimental Selection, Quantification, and
Evaluation of Antiepilep- tic Drugs. In Antiepileptic Drugs, 4th Ed., L
evy, R.H., eds., Raven Press, N.Y., pp. 99-110. Wong, E.H.P. et al. (1986). Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:7104-7108. Zigmond, M.J. et al. (1987). Parkinsonism: Insights from animal models
utilizing neurotoxic agents. In Animal Models of Demential, Coyle, J.T.
, Ed., Alan R. Liss, Inc., pp 1-38. Zimm, S. et al. (1984). Cancer Res. 44:1698-1701. 米国特許第 5,550,050 号(1996). 米国特許第 5,844,077 号(1998). 公開された PCT 出願 WO 92/19195 (1992). 公開された PCT 出願 WO 94/25503 (1994). 公開された PCT 出願 WO 95/01203 (1995). 公開された PCT 出願 WO 95/05452 (1995). 公開された PCT 出願 WO 96/02286 (1996). 公開された PCT 出願 WO 96/02646 (1996). 公開された PCT 出願 WO 96/40871 (1996). 公開された PCT 出願 WO 96/40959 (1996). 公開された PCT 出願 WO 97/12635 (1997). 公開された PCT 出願 WO 98/03189 (1998). 公開された PCT 出願 WO 00/23092 (2000).
s., Merck Research Laboratories, Rahway, N.J., pp. 1436-1445 (1992). Muller, W.E. et al. (1996). Prog Mol Subcell Biol. 16:44-57. Nehlig, A. et al. (1990). Effects of phenobarbital in the developing ra
t brain. In Neonatal Seizures, Wasterlain, C.G. and Vertt, P. (eds.), R
aven Press, New York, pp. 285-194. Nishida, K. et al. (1996). J Neurochem 66:433-435. Olney, J.W. et al. (1987). Eur. J. Pharmacol. 142:319-320. Olivera, B.M. et al. (1985). Science 230:1338-1343. Olivera, B.M. et al. (1990). Science 249:257-263. Olivera, B.M. et al. (1996). U.S. Patent 5,514,774. Ornstein, et al. (1993). Biorganic Medicinal Chemistry Letters 3:43-48.
Popik, P. et al. (1995). Pharmacol. Rev. 47:235-253. Raber, J. et al. (1996). Virology 226:362-373. Rall T.W. and Schleifer, L.S. in Goodman and Gilman's The Pharmacologica
l Basis of Therapeutics, Seventh Ed., Gilman, A.G. et al., eds., Macmill
an Publishing Co., New York, pp. 446-472 (1985). Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (1990, Mack Publishing Co.
, Easton, PA). Roberts et al. (1983). The Peptides 5:342-429. Rytik, P.G. et al. (1991). Anti-HIV activity of memantine. AIDS Res Hu
m Retrovir 7:89-95. Sambrook, J. et al. (1989). Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd
Ed., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY. Sei, Y. et al. (1996). J Neurochem. 66:296-302. Skolnick, P. et al. (1992). J. Neurochem. 59:1526-1521. Spanagel, R. and Zieglgansberger, W. (1997). Trends Pharmacol. Sci. 18:
54-59. Sweetman, P.M. (1993). Eur.J. Neurosci. 5:276-283. Starr, M.S. (1995). J. Neural Tans.[P-D Sect] 10:141-185. Troupin, A.S. et al. (1986). MK-801. In New Anticonvulsant Drugs, Curr
ent Problems in Epilepsy 4, Meldrum, B.S. and Porter, R.J. (eds.), John
Libbey, London, pp. 191-202. Trujillo, K.A. and Akil, H (1995). Drug Alcohol Depend. 38:139-154. Ungerstedt, U. et al. (1973). Animal Models of Parkinsonism. In Advanc
es in Neurology: Progress in the Treatment of Parkinsonism, Calne, D.B.,
Ed., Raven Press, New York, pp257-271. Van de Steen, P. et al. (1998). Critical Rev. in Biochem. and Mol. Biol.
33:151-208. White, H.S., et al. (1992). Epilepsy Res. 12:217-226. White, H.S., et al. (1995). Experimental Selection, Quantification, and
Evaluation of Antiepilep- tic Drugs. In Antiepileptic Drugs, 4th Ed., L
evy, R.H., eds., Raven Press, N.Y., pp. 99-110. Wong, E.H.P. et al. (1986). Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:7104-7108. Zigmond, M.J. et al. (1987). Parkinsonism: Insights from animal models
utilizing neurotoxic agents. In Animal Models of Demential, Coyle, J.T.
, Ed., Alan R. Liss, Inc., pp 1-38. Zimm, S. et al. (1984). Cancer Res. 44:1698-1701. 米国特許第 5,550,050 号(1996). 米国特許第 5,844,077 号(1998). 公開された PCT 出願 WO 92/19195 (1992). 公開された PCT 出願 WO 94/25503 (1994). 公開された PCT 出願 WO 95/01203 (1995). 公開された PCT 出願 WO 95/05452 (1995). 公開された PCT 出願 WO 96/02286 (1996). 公開された PCT 出願 WO 96/02646 (1996). 公開された PCT 出願 WO 96/40871 (1996). 公開された PCT 出願 WO 96/40959 (1996). 公開された PCT 出願 WO 97/12635 (1997). 公開された PCT 出願 WO 98/03189 (1998). 公開された PCT 出願 WO 00/23092 (2000).
【配列表】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 9/10 １０３ Ａ６１Ｐ 25/00
13/00 25/02 １０１
25/00 25/04
25/02 １０１ 25/06
25/04 25/08
25/06 25/14
25/08 25/16
25/14 25/18
25/16 25/20
25/18 25/22
25/20 25/24
25/22 25/28
25/24 25/36
25/28 27/02
25/36 31/18
27/02 33/00
31/18 39/00
33/00 Ｃ０７Ｋ 7/08
39/00 14/435
Ｃ０７Ｋ 7/08 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ
14/435 Ａ６１Ｋ 37/02
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ
Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ
，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，
ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ
Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ
，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，
ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ
，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，
ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 バルドメロ・エム・オリベラ
アメリカ合衆国84108ユタ州ソルト・レイ
ク・シティ、ブライアン・アベニュー1370
番
(72)発明者 ジェイ・マイケル・マッキントッシュ
アメリカ合衆国84108ユタ州ソルト・レイ
ク・シティ、サウス・2000・イースト1151
番
(72)発明者 ジェイムズ・イー・ギャレット
アメリカ合衆国84106ユタ州ソルト・レイ
ク・シティ、イースト・3150・サウス1584
番
(72)発明者 クレイグ・エス・ウォーカー
アメリカ合衆国84108ユタ州ソルト・レイ
ク・シティ、ユニバーシティ・ビレッジ
1746番
(72)発明者 マレン・ワトキンズ
アメリカ合衆国84105ユタ州ソルト・レイ
ク・シティ、イースト・ガーフィールド・
アベニュー845番
(72)発明者 ロバート・エム・ジョーンズ
アメリカ合衆国84101ユタ州ソルト・レイ
ク・シティ、ウエスト・ブロードウェイ・
ナンバー2103・サウス44番
Ｆターム(参考） 4B024 AA01 BA38 CA01 HA20
4C084 AA02 AA07 BA01 BA08 BA18
BA19 BA20 CA47 DA35 MA22
MA23 MA35 MA37 MA38 MA43
MA52 MA59 MA60 MA63 MA66
ZA022 ZA052 ZA082 ZA122
ZA162 ZA182 ZA222 ZA332
ZA362 ZA402 ZA542 ZA812
ZB392 ZC352 ZC372 ZC392
ZC552
4H045 AA10 AA30 BA17 BA18 BA19
BA20 BA21 CA50 DA83 EA21
FA71
Claims (24)
- 【請求項１】 コノペプチド JG001: Gly-Xaa1-Asp-Xaa1-Val-Ser-Gln-Met-Ser-Xaa2-Xaa1-Ile-
Leu-Arg-Xaa1-Leu-Glu-Leu-Gln-Xaa2 (配列番号：1); コナントキン-G[L5Y]: Gly-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Xaa3-Gln-Xaa1-Asn-Gln-Xaa1-Leu-I
le-Arg-Xaa1-Xaa2-Ser-Asn (配列番号：2); コナントキン-G[G1A]: Ala-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Leu-Gln-Xaa1-Asn-Gln-Xaa1-Leu-Il
e-Arg-Xaa1-Xaa2-Ser-Asn (配列番号：3); コナントキン-G[L11A]: Gly-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Leu-Gln-Xaa1-Asn-Gln-Xaa1-Ala-I
le-Arg-Xaa1-Xaa2-Ser-Asn (配列番号：4); コナントキン-G[L11A, I12A]: Gly-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Leu-Gln-Xaa1-Asn-Gln-Xaa1 -Ala-Ala-Arg-Xaa1-Xaa2-Ser-Asn (配列番号：5); コナントキン-G[I12A]: Gly-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Leu-Gln-Xaa1-Asn-Gln-Xaa1-Leu-A
la-Arg-Xaa1-Xaa2-Ser-Asn (配列番号：6); コナントキン-G[S16A, N17A]: Gly-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Leu-Gln-Xaa1-Asn-Gln-Xaa1 -Leu-Ile-Arg-Xaa1-Xaa2-Ala-Ala (配列番号：7); コナントキン-G[E2D]: Gly-Asp-Xaa1-Xaa1-Leu-Gln-Xaa1-Asn-Gln-Xaa1-Leu-Ile
-Arg-Xaa1-Xaa2-Ser-Asn (配列番号：8); コナントキン-G[E2dD]: Gly-D-Asp-Xaa1-Xaa1-Leu-Gln-Xaa1-Asn-Gln-Xaa1-Leu-
Ile-Arg-Xaa1-Xaa2-Ser-Asn (配列番号：9); コナントキン-G-desG1: Xaa1-Xaa1-Xaa1-Leu-Gln-Xaa1-Asn-Gln-Xaa1-Leu-Ile-A
rg-Xaa1-Xaa2-Ser-Asn (配列番号：10); コナントキン-G-desG1/E2: Xaa1-Xaa1-Leu-Gln-Xaa2-Asn-Gln-Xaa1-Leu-Ile-Arg
-Xaa1-Xaa2-Ser-Asn (配列番号：11); コナントキン-G[E2Q]: Gly-Gln-Xaa1-Xaa1-Leu-Gln-Xaa1-Asn-Gln-Xaa1-Leu-Ile
-Arg-Xaa1-Xaa2-Ser-Asn (配列番号：12); コナントキン-G[G1S]: Ser-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Leu-Gln-Xaa1-Asn-Gln-Xaa1-Leu-Il
e-Arg-Xaa1-Xaa2-Ser-Asn (配列番号：13); コナントキン-G[K15A]: Gly-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Leu-Gln-Xaa1-Asn-Gln-Xaa1-Leu-I
le-Arg-Xaa1-Ala-Ser-Asn (配列番号：14); コナントキン-G[L5V, K15A]: Gly-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Val-Gln-Xaa1-Asn-Gln-Xaa1-
Leu-Ile-Arg-Xaa1-Ala-Ser-Asn (配列番号：15); コノペプチド-A: Gly-Glu-Asp-Xaa1-Val-Ser-Gln-Met-Ser-Xaa2-Xaa1-Ile-Leu-A
rg-Xaa1-Leu-Xaa2-Xaa2-Xaa2-Xaa2 (配列番号：16); コノペプチド-R2: Xaa3-Xaa3-Xaa1-Xaa1-Asp-Arg-Leu-Arg-Arg-Xaa4-Leu-Ala-As
n-Ser-Lys-Lys (配列番号：17); コノペプチド-O1: Ile-Xaa1-Xaa1-Gly-Leu-Ile-Xaa1-Asp-Leu-Xaa1-Thr-Ala-Arg
-Xaa1-Arg-Asn-Ser (配列番号：18); コノペプチド-O1A: Ile-Xaa1-Xaa1-Gly-Leu-Ile-Xaa1-Asp-Leu-Xaa1-Thr-Val-Ar
g-Xaa1-Arg-Asn-Ser (配列番号：19); コノペプチド-O2: Arg-Asp-Xaa1-Xaa1-Leu-Arg-Xaa1-Asp-Val-Xaa1-Thr-Ile-Leu
-Xaa1-Leu-Glu-Arg-Asn (配列番号：20); コノペプチド-O2A: Ser-Asp-Xaa1-Xaa1-Leu-Leu-Arg-Xaa1-Asp-Val-Xaa1-Thr-Va
l-Leu-Xaa1-Leu-Glu-Arg-Asn (配列番号：21); コノペプチド-O2B: Arg-Asp-Xaa1-Xaa1-Leu-Leu-Arg-Xaa1-Asp-Val-Xaa1-Thr-Il
e-Leu-Xaa1-Leu-Glu-Arg-Asn (配列番号：22); コノペプチド-Ar: Gly-Phe-Xaa1-Xaa1-Asp-Arg-Xaa1-Ile-Ala-Xaa1-Leu-Ala-Asn
-Xaa1-Leu-Xaa1-Xaa1-Ile (配列番号：23); コノペプチド-Lv1: Gly-Asn-Xaa1-Asp-His-Arg-Xaa1-Ile-Ala-Xaa1-Thr-Ile-Arg
-Xaa1-Leu-Gln-Val-Leu-Leu-Xaa2-Xaa1-Xaa2-Asp (配列番号：24); コノペプチド-Lv2: Gly-Xaa3-Xaa1-Xaa1-Asp-Arg-Xaa1-Ile-Ala-Xaa1-Asn-Ile-A
rg-Xaa1-Leu-Asp-Val-Ala-Gly-Xaa2-Xaa1-Asn-Asp (配列番号：25); コノペプチド-Lv3: Gly-Xaa3-Xaa1-Xaa1-Asp-Arg-Xaa1-Ile-Ala-Xaa1-Asn-Ile-A
rg-Xaa1-Leu-Gln-Val-Gln-Xaa1-Xaa2-Xaa1-Asn-Asp (配列番号：26); コノペプチド-Qc2: Gly-Xaa3-Xaa1-Xaa1-Asp-Arg-Xaa1-Val-Ala-Xaa1-Thr-Val-A
rg-Xaa1-Leu-Xaa1-Val-Ala (配列番号：27); コノペプチド-Im1: Gly-Xaa3-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Arg-Xaa1-Ile-Ala-Xaa1-Thr-Val-
Arg-Xaa1-Leu-Xaa1-Xaa1-Ala (配列番号：28); コノペプチド-Im2: Gly-Xaa4-Xaa1-Xaa1-Asp-Arg-Xaa1-Ile-Ala-Xaa1-Thr-Val-A
rg-Xaa1-Leu-Xaa1-Xaa1-Ile (配列番号：29); コノペプチド-Im3: Gly-Xaa3-Xaa1-Xaa1-Asp-Arg-Xaa1-Ile-Leu-Xaa1-Thr-Val-S
er-Xaa1-Leu-Xaa1-Xaa1-Ile (配列番号：30); コノペプチド-Em: Gly-Xaa3-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Arg-Xaa1-Val-Ala-Xaa1-Thr-Val-A
rg-Xaa1-Leu-Xaa1-Xaa1-Ala (配列番号：31); コノペプチド-Ca3: Cys-Leu-Xaa1-Xaa1-Val-Leu-Xaa1-Ile-Val-Xaa1-Thr-Ile-As
n-Xaa1-Leu-Asp-Xaa1-Ile (配列番号：32); コノペプチド-Ca4: Cys-Leu-Xaa1-Xaa1-Val-Leu-Xaa1-Ile-Val-Xaa1-Thr-Ile-As
n-Xaa1-Leu-Asp-Xaa2-Ile (配列番号：33); コノペプチド-Ca5: Cys-Leu-Xaa1-Xaa1-Val-Leu-Xaa1-Ile-Val-Xaa1-Thr-Met-As
n-Xaa1-Leu-Asp-Xaa2-Ile (配列番号：34); コノペプチド-Vr1: Gly-Xaa3-Xaa1-Xaa1-Asp-Arg-Xaa1-Ile-Ala-Xaa1-Thr-Val-A
rg-Xaa1-Leu-Xaa1-Val-Ala (配列番号：35); コノペプチド-Vr2: Gly-Xaa3-Xaa1-Xaa1-Asp-Arg-Xaa1-Ile-Ala-Xaa1-Thr-Val-A
rg-Xaa1-Leu-Xaa1-Xaa1-Ala (配列番号：36); コノペプチド-Cn: Gly-Xaa1-Xaa5-Xaa1-Val-Gly-Asn-Ile-Xaa5-Xaa1-Ile-Val-Ar
g-Gln-Gln-Xaa1-Cys-Ile-Arg-Asn-Asn-Asn-Asn-Arg-Xaa5-Xaa4-Cys-Xaa5-Xaa2 (
配列番号：37); コノペプチド-Cn2: Gly-Xaa1-Xaa5-Xaa1-Val-Gly-Asn-Ile-Xaa5-Xaa1-Ile-Val-A
rg-Gln-Gln-Xaa1-Cys-Ile-Arg-Asn-Asn-Asn-Asn-Arg-Xaa5-Xaa4-Cys-Xaa5-Xaa2
(配列番号：38); コノペプチド-Cj1: Asp-Xaa1-Xaa5-Xaa1-Xaa3-Ala-Xaa1-Ala-Ile-Arg-Xaa1-Xaa3 -Gln-Leu-Xaa2-Xaa3-Gly-Xaa2-Ile (配列番号：39); コノペプチド-Cj2: Gly-Xaa1-Asp-Xaa1-Xaa3-Ala-Xaa1-Gly-Ile-Arg-Xaa1-Xaa3-
Gln-Leu-Ile-His-Gly-Xaa2-Ile (配列番号：40); コノペプチド-Cx: Gly-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Val-Ala-Xaa2-Met-Ala-Ala-Xaa1-Ile-Al
a-Arg-Xaa1-Asn-Ala-Ala-Xaa2 (配列番号：41); ［式中、式中、Ｘａａ１はＧｌｕまたはγ−カルボキシグルタミン酸（Ｇｌａ）
；Ｘａａ２はＬｙｓ、ｎｏｒ−Ｌｙｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ，Ｎ−ジメチル
−ＬｙｓまたはＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−Ｌｙｓ；Ｘａａ３はＴｙｒ、モノ−ハ
ロ−ＴＹｒ、ジ−ハロ−Ｔｙｒ、Ｏ−スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒまた
はニトロ−Ｔｙｒ；Ｘａａ４はＴｒｐ（ＤまたはＬ）またはハロ−Ｔｒｐ（Ｄま
たはＬ）；Ｘａａ５はＰｒｏまたはヒドロキシ−Ｐｒｏである。好ましくは、ハ
ロは塩素、臭素またはヨウ素であり、より好ましくは、Ｔｙｒについてはヨウ素
であり、Ｔｒｐについては臭素である］からなる群より選択される単離ペプチド
。 - 【請求項２】 Ａｒｇ残基がＬｙｓ、オルニチン、ホモアルギニン、ｎｏｒ
−Ｌｙｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリ
メチル−Ｌｙｓまたはいずれかの合成塩基性アミノ酸により；Ｌｙｓ残基がＡｒ
ｇ、オルニチン、ホモアルギニン、ｎｏｒ−Ｌｙｓ、またはいずれかの合成塩基
性アミノ酸により；Ｔｙｒ残基がメタ−Ｔｙｒ、オルト−Ｔｙｒ、ｎｏｒ−Ｔｙ
ｒ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ジ−ハロ−Ｔｙｒ、Ｏ−スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ
−Ｔｙｒ、ニトロ−Ｔｙｒまたはいずれかの合成ヒドロキシ含有アミノ酸により
；Ｓｅｒ残基がＴｈｒまたはいずれかの合成ヒドロキシル化アミノ酸により；Ｔ
ｈｒ残基がＳｅｒまたはいずれかの合成ヒドロキシル化アミノ酸により；Ｐｈｅ
残基がいすれかの合成芳香族アミノ酸により；Ｔｒｐ残基がＴｒｐ（Ｄ）、ｎｅ
ｏ−Ｔｒｐ、ハロ−Ｔｒｐ（ＤまたはＬ）またはいずれかの芳香族合成アミノ酸
により置換されていてもよく；Ａｓｎ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＨｙｐ残基が糖鎖
付加されていてもよく；Ｔｙｒ残基が３−ヒドロキシルまたは２−ヒドロキシル
異性体で置換されていてもよく（それぞれメタ−Ｔｙｒまたはオルト−Ｔｙｒ）
、対応Ｏ−スルホ−およびＯ−ホスホ−誘導体で置換されていてもよく；アミノ
酸残基がいずれかの合成アミノ酸、例えば、ＧｌｙおよびＡｌａのテトラゾリル
誘導体で置換されていてもよく；脂肪族アミノ酸が非天然脂肪族分枝または直鎖
状側鎖ＣｎＨ２ｎ＋２（ｎ＝８まで）を有する合成誘導体により置換されていて
もよい、請求項１のペプチドの誘導体。 - 【請求項３】 表４−３１に示すアミノ酸配列を有するコノペプチドをコー
ドする単離核酸。 - 【請求項４】 核酸が表４−３１に示すヌクレオチド配列を含む請求項３の
単離核酸。 - 【請求項５】 表４−３１に示すアミノ酸配列を有する単離コノペプチドプ
ロペプチド。 - 【請求項６】 病態生理が興奮性アミノ酸あるいは異種イオノトロピックグ
ルタメート受容体または異種Ｇプロテインカップルドグルタメート受容体のアゴ
ニストによる神経細胞の過剰な興奮に関連している疾患の治療または予防方法で
あって、治療上有効量の請求項１のペプチドまたはその医薬上許容される塩を治
療または予防を要する患者に投与することを特徴とする方法。 - 【請求項７】 該疾患が神経学的疾患または精神医学的疾患である請求項６
の方法。 - 【請求項８】 該神経学的疾患が発作である請求項７の方法。
- 【請求項９】 該発作が癲癇に関連したものである請求項８の方法。
- 【請求項１０】 該神経学的疾患が低酸素症、無酸素症または虚血に関連し
た神経毒性傷害である請求項７の方法。 - 【請求項１１】 該神経学的傷害が卒中、脳血管の事故、脳または脊髄の外
傷、心筋梗塞、物理的外傷、溺水、窒息、周産期仮死、または低血糖イベントに
関連したものである請求項１０の方法。 - 【請求項１２】 該神経学的疾患が神経変性である請求項７の方法。
- 【請求項１３】 該神経変性がアルツハイマー病、老人性痴呆、筋萎縮性側
索硬化、多発性硬化、パーキンソン病、ハンチントン病、ダウン症候群、コルサ
コフ病、分裂病、ＨＩＶ感染から生じるエイズ痴呆、多発性梗塞性痴呆、Binswa
nger痴呆および制御されない発作に関連した神経のダメージに関連したものであ
る請求項１２の方法。 - 【請求項１４】 該治療がＨＩＶ感染に関するものである請求項１３の方法
。 - 【請求項１５】 該神経学的疾患が痛みである請求項７の方法。
- 【請求項１６】 該痛みが偏頭痛、急性の痛みまたは持続性の痛みである請
求項１５の方法。 - 【請求項１７】 該神経学的疾患が化学物質中毒である請求項７の方法。
- 【請求項１８】 該化学物質中毒が耽溺、モルヒネ耐性、アヘン耐性、オピ
オイド耐性およびバルビツレート耐性である請求項１７の方法。 - 【請求項１９】 該神経学的疾患がジストニー（運動障害）、尿失禁、筋肉
弛緩または睡眠障害である請求項７の方法。 - 【請求項２０】 該疾患が尿失禁である請求項１９の方法。
- 【請求項２１】 該精神医学的疾患が不安症、成人のうつ病、そううつ病、
強迫観念性疾患、分裂病または気分障害である請求項２０の方法。 - 【請求項２２】 該気分障害が双極性障害、単極性うつ病、気分変調および
季節的な気分障害である請求項２１の方法。 - 【請求項２３】 記憶または認識の欠陥、ＨＩＶ感染あるいは眼疾を治療す
る方法であって、治療上有効量の請求項１のペプチドまたはその医薬上許容され
る塩を津用を要する患者に投与することを特徴とする方法。 - 【請求項２４】 有効量の請求項１のペプチドを保護すべき部位に適用する
ことを特徴とする、線虫または寄生虫を制御する方法。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15303499P | 1999-09-10 | 1999-09-10 | |
| US60/153,034 | 1999-09-10 | ||
| US21967300P | 2000-07-21 | 2000-07-21 | |
| US60/219,673 | 2000-07-21 | ||
| PCT/US2000/024816 WO2001018033A1 (en) | 1999-09-10 | 2000-09-08 | Gamma-carboxyglutamate containing conopeptides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003508091A true JP2003508091A (ja) | 2003-03-04 |
Family
ID=26850102
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001522256A Pending JP2003508091A (ja) | 1999-09-10 | 2000-09-08 | ガンマ−カルボキシグルタメート含有コノペプチド |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20030144210A1 (ja) |
| EP (1) | EP1214335A4 (ja) |
| JP (1) | JP2003508091A (ja) |
| AU (1) | AU7366000A (ja) |
| CA (1) | CA2386555A1 (ja) |
| WO (1) | WO2001018033A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017109756A2 (es) * | 2015-12-22 | 2017-06-29 | Universidad Nacional De Colombia | Péptidos sintéticos moduladores del receptor nmda |
| CN113773376B (zh) * | 2017-05-09 | 2023-06-09 | 同济大学 | 芋螺毒素αD-GeXXA中的cNTD及其制备方法及应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5336667A (en) * | 1991-12-03 | 1994-08-09 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Method for inhibiting the ahesion of platelet with alboaggregins: platelet agonists which bind to platelet membrane glycoprotein IB |
| US5854217A (en) * | 1992-09-28 | 1998-12-29 | Bearsden Bio, Inc. | Allosteric modulators of the NMDA receptor and their use in the treatment of CNS disorders and enhancement of CNS function |
| JPH07505908A (ja) * | 1992-09-28 | 1995-06-29 | マックセチーニ、マリア ルイザ | Ｎｍｄａ受容体のアロステリックモジュレーター |
| JP2001507924A (ja) * | 1996-07-22 | 2001-06-19 | ユニバーシティ・オブ・ユタ・リサーチ・ファウンデーション | コナントキン類 |
| JP2002513380A (ja) * | 1996-07-22 | 2002-05-08 | コグネティックス・インコーポレイテッド | コナントキンの使用 |
| US5889147A (en) * | 1997-01-17 | 1999-03-30 | University Of Utah Research Foundation | Bromo-tryptophan conopeptides |
| US6080848A (en) * | 1998-05-01 | 2000-06-27 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Human brain associated protein |
-
2000
- 2000-09-08 CA CA002386555A patent/CA2386555A1/en not_active Abandoned
- 2000-09-08 AU AU73660/00A patent/AU7366000A/en not_active Abandoned
- 2000-09-08 WO PCT/US2000/024816 patent/WO2001018033A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-09-08 JP JP2001522256A patent/JP2003508091A/ja active Pending
- 2000-09-08 EP EP00961746A patent/EP1214335A4/en not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-07-31 US US10/207,780 patent/US20030144210A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-03-22 US US11/385,997 patent/US20060172948A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20030144210A1 (en) | 2003-07-31 |
| EP1214335A1 (en) | 2002-06-19 |
| US20060172948A1 (en) | 2006-08-03 |
| CA2386555A1 (en) | 2001-03-15 |
| EP1214335A4 (en) | 2003-04-23 |
| AU7366000A (en) | 2001-04-10 |
| WO2001018033A1 (en) | 2001-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20060241046A1 (en) | Linear gamma-carboxyglutamate rich conotoxins | |
| US6262025B1 (en) | Nucleotide and protein sequences of vertebrate delta genes and methods based thereon | |
| US6703489B1 (en) | Antibodies to vertebrate serrate proteins and fragments | |
| DE60218179T2 (de) | Peptide zur behandlung von tumoren und anderen bedingungen, die die entfernung oder zerstörung von zellen erfordern | |
| JPH11507203A (ja) | 脊椎動物Ｓｅｒｒａｔｅ遺伝子のヌクレオチドおよびタンパク質配列およびそれらに基づく方法 | |
| US6277825B1 (en) | Use of conantokins for treating pain | |
| US6767896B1 (en) | Conotoxin peptides | |
| US20040192886A1 (en) | Mu-conopeptides | |
| US7387997B2 (en) | α-conotoxin MII analogues | |
| US6172041B1 (en) | Use of conantokins | |
| US6399574B1 (en) | Use of conantokins | |
| AU728798B2 (en) | Vertebrate deltex proteins, nucleic acids, and antibodies, and related methods and compositions | |
| US6762165B2 (en) | O-superfamily conotoxin peptides | |
| US20060172948A1 (en) | Gamma-carboxyglutamate containing conopeptides | |
| US6515103B1 (en) | Conantokins | |
| JP2003501109A (ja) | μＯ−コノペプチドおよび局所麻酔剤としてのその使用 | |
| US20040259794A1 (en) | MuO-conopeptides and their use as local anesthetics | |
| JP2004512025A (ja) | オメガ−コノペプチド | |
| US20040132663A1 (en) | Omega-conopeptides | |
| AU2005246980A1 (en) | Gamma-carboxyglutamate containing conopeptides |