JP2003501109A - μＯ−コノペプチドおよび局所麻酔剤としてのその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、新しいμＯ−コノペプチド、それらのコード配列およびそれらのプロペプチド、および痛みを治療するための局所麻酔剤としてのμＯ−コノペプチドの使用に指向される。該μＯ−コノペプチドは、長時間持続性の麻酔活性を有し、特に、脊椎麻酔に有用であり、それは、術後痛のために急性にまたは重篤な慢性痛の状況または上皮組織における痛みの治療のために、髄腔内ポンプを介してのいずれでも投与される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、メリーランド州ベセスダのアメリカ国立予防衛生研究所の国立一般
医学研究所（National Institute of General Medical Sciences）によって授け
られた助成金番号ＧＭ４８６７７下の政府援助によりなされた。合衆国政府は本
発明にある種の権利を有する。

【０００２】発明の背景 本発明は、痛みを治療するための局所麻酔剤としてのμＯ−コノペプチドの使
用に指向される。μＯ−コノペプチドは、長時間持続性の麻酔活性を有し、特に
、脊椎麻酔に有用であり、それは、術後痛について急性にまたは重篤な慢性痛状
況について髄腔内ポンプを介してのいずれでも投与される。本発明は、新しいμ
Ｏ−コノペプチド、それらのコード配列およびそれらのプロペプチドにさらに指
向される。

【０００３】 本発明の背景を説明するために、また特に、実施に関するさらなる詳細を提供
する場合において、本明細書中で用いる刊行物および他の資料は、出典明示して
本明細書の一部とみなし、利便性のため、以下の本文中では著者および日付によ
って参照して、添付の参考文献リストにおいて各々分類した。

【０００４】 コーヌス（Conus）は、被食体に毒液を注入する捕食性海洋腹足動物（巻貝）
の属である。有毒なイモガイ（cone snail）は、高度に発達した毒液器官を用い
て、有毒なコノトキシンのそれらのカクテルをそれらの被食体に送達する。Conu
s Magusのごとき捕魚性種において、該イモガイは、そのサイホン中の化学的感
覚器を用いて魚の存在を検知し、閉められる場合その口を十分に延ばし、毒液を
含有する中空の銛様の歯を放つ。これは、魚を不動とさせ、イモガイが付属のフ
ィラメントを介してその口にそれを巻き込むのを可能とする。コーヌスおよびそ
れらの毒液に関する一般的な情報については、ウエブサイトアドレス http://gr
imwade.biochem.unimelb.edu.au/cone/ referenc.htmlを参照されたし。被食体
捕捉は、特殊なイオンチャネルおよび受容体サブタイプを標的とするペプチドの
精巧な蓄積を通して達成される。各コーヌス種の毒液は、５０〜２００ペプチド
のユニークな組を含有するらしい。毒液の組成は、種間および各種内の個々の巻
貝間で大きく異なり、各々は、その被食体を麻痺させるように最適に進化してい
る。毒液の有効成分は、小さなペプチド毒素、典型的には長さが１２〜３０個の
アミノ酸残基で、高密度のジスルフィド結合のために典型的には高度に制限され
たペプチドである。

【０００５】 該毒液は、分離される場合、ある範囲の生物学的活性を示し；マウスに注射さ
れる場合、それらはある範囲のショックないし抑制の生理学的な応答を得る非常
に多数の異なるペプチドよりなる。最近の研究の焦点となっている毒液の麻痺性
成分は、α−、ω−およびμ−コノトキシンである。これらのコノトキシンの全
てが、神経伝達を妨害することによって作用するが、各々は、プロセスの異なる
点を標的として、これを達成する。該α−コノトキシンは、ニコチン性のリガン
ド感受性（ligand gated）チャネルを標的とし、該μ−コノトキシンは、電位依
存性（voltage-gated）ナトリウムチャネルを標的とし、ω−コノトキシンは、
電位依存性カルシウムチャネルを標的とする（Oliveraら、１９８５）。例えば
、結合は、α−、αＡ−およびφ−コノトキシンとニコチン性リガンド感受性イ
オンチャネルとの間；ω−コノトキシンと電位依存性カルシウムチャネルとの間
；μ−コノトキシンと電位依存性ナトリウムチャネルとの間；δ−コノトキシン
と電位依存性ナトリウムとの間；κ−コノトキシンと電位依存性カリウムチャネ
ルとの間；コナントキン（conantokin）とリガンド感受性グルタミン酸（ＮＭＤ
Ａ）チャネルとの間で確立されている。コーヌスペプチドおよびそれらのアミノ
酸配列の部分的なリストについては、ウェブサイトアドレスhttp://pir.georget
own.edu.を参照されたし。

【０００６】 しかしながら、これらのペプチドの少数だけの構造および機能が現在決定され
ている。機能が決定されたペプチドでは、３つのクラスの標的：電位依存性イオ
ンチャネル；リガンド感受性イオンチャネルおよびＧタンパク結合受容体が評価
された。

【０００７】 電位依存性イオンチャネルを標的とするコーヌスペプチドには、ナトリウムチ
ャネルの不活性化を遅延させるもの、ならびにナトリウムチャネル、カルシウム
チャネルおよびカリウムチャネルに特異的なブロッカーが含まれる。リガンド感
受性イオンチャネルを標的とするペプチドには、ＮＭＤＡおよびセロトニン受容
体のアンタゴニスト、ならびに競合的および非競合的なニコチン性受容体アンタ
ゴニストが含まれる。Ｇ−タンパク受容体に作用するペプチドには、ニューロテ
ンシンおよびバソプレシンの受容体アゴニストが含まれる。コノトキシンの新し
い医薬上の選択性は、少なくとも部分的に、ジスルフィド・ループ内の超可変性
アミノ酸と結合した特異的ジスルフィド結合骨格によって規定される（概説につ
きMcIntoshら、１９９８参照）。

【０００８】 痛み応答は、敵対する状況および組織損傷の個人を警告する保護的反射系であ
る。哺乳動物における臨床的に重要な急性または慢性の痛みの起源は異なるが、
生化学的および神経学的な経路は同様である。痛みおよびその管理に関する以下
の言及において、焦点は主としてヒトであるが、しかしながら、痛みの概念は哺
乳動物に適用でき、かかる痛みの管理は獣医医薬に適用できると理解されるべき
である。

【０００９】 急性痛は、手術および外傷としばしば関連付けられる。急性の術後痛の強さは
、行われた外科的手順の大きさ、個人の痛みの感受性、および手術中に使用され
た麻酔管理のタイプに依存してかなり変化する。一般的には、胸部および上腹部
領域の主要な手術は、最強の術後痛を引き起こす。また、広範囲の整形外科的手
術は、強い術後痛を生じる。

【００１０】 慢性の痛みは、いずれの公知のまたは起こり得る身体的な原因の攻撃を長続き
させる長時間持続性の痛みである。それは、公知の損傷または疾患後に引き起こ
され、それはいずれの公知の身体的原因なくしても引き起こされ得る。さらに、
いくらかの型の関節炎を生じ得る慢性炎症のごとき公知の組織病理学を伴いかね
ないか、あるいは慢性痛の原因であることが疑わしいまたは知られている損傷組
織の治療後に長く生じかねない。慢性痛は非常に一般的な概念であり、骨格筋系
、内臓器官、皮膚および神経系に関連した数種類の慢性痛が存在する。

【００１１】 神経障害性痛（neuropathic pain）は、慢性痛の形態として引き起こされ、手
術および偶発的な外傷後のもののごとき急性疾患下にて生じ得る。神経障害性痛
は、末梢および／または中枢神経系の異常な機能性から起因する痛みとして定義
できる。この異常な機能性の非常に重要な成分は、末梢または中枢神経系のいず
れかにおける痛みに関連した神経細胞の過度の応答である。この過度の応答は、
痛みに対する感受性の増大、すなわち、痛覚過敏症または異常痛症として行動的
に示され、その双方は、慢性神経障害性痛および急性炎症性痛において生じ得る
。ある種の例は、灼熱痛からの痛みであり、ここに、皮膚への軽い接触が過剰に
ヒリヒリする痛みとして感じられる（異常痛症）か、または通常の緩和な痛みが
耐えがたいものとして経験される（痛覚過敏症）。神経障害性痛は、末梢神経に
対するまたは中枢神経系の領域に対する損傷の結果であると考えられている。し
かしながら、また、神経系命令（call）の痛みに関連する異常な機能性は、ある
タイプの関節炎のごとき慢性炎症性疾患および糖尿病のごとき代謝障害ならびに
急性炎症性疾患で生じる。かくして、炎症と関連付けられる慢性痛ならびに炎症
と関連付けられる急性痛の多数のタイプは、少なくとも部分的に神経障害性痛で
あると考えられる。

【００１２】 痛み治療の近年の概念は、痛みが軽減されるより容易に予防されるので、予防
方法の重要性を強調する。さらに、痛みに関連するホルモンストレス応答は、患
者に有害であると考えられ、治癒過程および全体の回復を障害し、一般的には回
避されるべきものである。

【００１３】 一般的な麻酔剤として使用される化合物は、意識の喪失を生じることによって
痛みを軽減するが、局所麻酔剤は、体内の投与の局在化領域において感覚の喪失
を誘導するように作用する。局所麻酔剤がそれらの効果を誘導する機序は、明確
には決定されていないが、一般的に、ナトリウムチャネルの可逆的なブロックを
通じて軸索に沿った神経衝撃伝導の開始および伝達を干渉する能力に基づくと考
えられている。最近用いられている局所麻酔剤は、数時間のみの作用持続期間を
有する。この期間の長さは多数のニーズ、特に、急性痛のコントロールを満たし
、一方、長期間の作用を持つ局所麻酔剤は、術後および慢性の痛みの処置につき
、広範囲の臨床的適用を有するであろう（Kuzmaら、１９９７）。

【００１４】 局所麻酔剤の作用期間は、それが神経組織と実際に接触する時間に比例する。
作用期間を増加させる努力において、神経にて薬物の局在を維持する手法または
処方は、麻酔を非常に延長させる。全ての局所麻酔剤は、潜在的に有害であり、
従って、薬物の選定、投与の濃度、速度および部位ならびに、他の関連するもの
がそれらの使用において考えられることが非常に重要である。他方、局所麻酔剤
は、局所化された痛みが治まるのに十分な時間を可能とするように十分長く、該
部位に保持されなければならない。異なるデバイスおよび製剤は、局所麻酔剤の
投与につき当該技術分野において知られている。かかるデバイスおよび製剤を開
示する米国特許第５,７４７,０６０号を参照されたし。

【００１５】 痛みを治療するための異なる薬物の使用と関連付けされているか、または局所
麻酔剤としての副作用には、呼吸抑制、咳反射の低下、気管支攣縮、悪心、嘔吐
、ヒスタミン遊離、末梢血管拡張、起立性低血圧、心臓の迷走神経衝撃、平滑筋
（括約筋）収縮、胃腸管における蠕動運動性の低下、尿閉、アドレナリンの遊離
刺激、抗利尿ホルモン、体温調節および睡眠パターンにおける変化、耐性、嗜癖
、頻脈、血圧の増大および激昂が含まれる。これらの副作用の全てが、痛みを治
療するために用られたいずれの所与の薬物にも見られるとは限らない。

【００１６】 かくして、痛みの治療に用いることができ、局所麻酔剤として作用でき、長期
間の作用を有し、副作用を低下させるさらなる薬物および方法を開発するニーズ
が存在する。従って、本発明の目的は、長期間の作用で痛みの有効なコントロー
ルを提供し、伝統的な鎮痛剤と関連する副作用を低下させる急性または慢性の痛
みについての方法および組成物を提供することにある。

【００１７】発明の概要 本発明は、新しいμＯ−コノペプチド、それらのコード配列およびそれらのプ
ロペプチド、および痛みを治療するための局所麻酔剤としてのμＯ−コノペプチ
ドの使用に指向される。該μＯ−コノペプチドは、長時間の麻酔活性を有し、特
に、脊椎麻酔に有用であり、それは、術後痛のために急性にまたは重篤な慢性痛
の状況または上皮組織における痛みの治療のために、髄腔内ポンプを介してのい
ずれでも投与される。

【００１８】 より詳細には、本発明は、一般式Ｉ： Xaa_１-Xaa_２-Cys-Xaa_３-Xaa_４-Xaa_５-Xaa_６-Xaa_７-Xaa_８-Cys-Xaa_９-Xaa_１０-
Xaa_１１-Xaa_１２-Xaa_１３-Xaa_１４-Xaa_１５-Xaa_１６-Xaa_１７-Cys-Cys-Xaa_１８-
Xaa_１９-Xaa_２０-Xaa_２１-Cys-Xaa_２２-Xaa_２３-Xaa_２４-Xaa_２５-Cys-Xaa_２６-
Xaa_２７-Xaa_２８-Xaa_２９-Xaa_３０（配列番号：１） ［式中、Xaa_１はデス−Xaa_１、Ｐｒｏ、ヒドロキシ−Ｐｒｏ（Ｈｙｐ）、Ａｒｇ
、Ｌｙｓ、オルニチン、ホモ−Ｌｙｓ、ホモアルギニン、ノル−Ｌｙｓ、Ｎ−メ
チル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ',Ｎ''−トリメチル−Ｌｙｓ
またはいずれかの合成塩基性アミノ酸；Xaa_２はデス−Xaa_２、Ａｌａ、Ｇｌｙ、
Ａｓｐ、Ｇｌｕ、γ−カルボキシ−グルタミン酸（Ｇｌａ）、いずれかの合成酸
性アミノ酸、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、ｇ−Ｔｈｒ（ここに、ｇはグリコシル化である）
、ｇ−Ｓｅｒ、Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）、ネオ−Ｔｒｐまたはハロ−Ｔｒｐ（Ｄ
もしくはＬ）あるいはXaa_１はデス−Xaa_１である場合、Xaa_２はピログルタメー
トであってもよく；Xaa_３はＡｒｇ、Ｌｙｓ、オルニチン、ホモ−Ｌｙｓ、ホモ
アルギニン、ノル−Ｌｙｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−Ｌｙｓ、
Ｎ,Ｎ',Ｎ''−トリメチル−Ｌｙｓ、いずれかの合成塩基性アミノ酸、Ｓｅｒ、
Ｔｈｒ、ｇ−Ｓｅｒ、ｇ−Ｔｈｒ、Ａｌａ、（Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ）、Ｉｌｅ
およびＶａｌのごとき）直線もしくは分岐した飽和炭化水素鎖を持つ脂肪族アミ
ノ酸、または該脂肪族アミノ酸の非天然誘導体、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌ
ａ、Ａｓｐ、Ａｓｎまたはいずれかの合成酸性アミノ酸；Xaa_４はＧｌｕ、Ｇｌ
ａ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、いずれかの合成酸性アミノ酸、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、
オルニチン、ホモ−Ｌｙｓ、ホモアルギニン、ノル−Ｌｙｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙ
ｓ、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ',Ｎ''−トリメチル−Ｌｙｓ、いずれか
の合成塩基性アミノ酸、Ａｌａ、（Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ）、ＩｌｅおよびＶａ
ｌのごとき）直線もしくは分岐した飽和炭化水素鎖を持つ脂肪族アミノ酸、また
は該脂肪族アミノ酸の非天然誘導体、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、ｇ−Ｓ
ｅｒ、ｇ−Ｔｈｒ、ｇ−Ｈｙｐまたはいずれかの合成ヒドロキシル化アミノ酸；
Xaa_５はＬｙｓ、Ａｒｇ、オルニチン、ホモ−Ｌｙｓ、ホモアルギニン、ノル−
Ｌｙｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ',Ｎ''−トリ
メチル−Ｌｙｓ、いずれかの合成塩基性アミノ酸、Ｔｙｒ、メタ−Ｔｙｒ、オル
ト−Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ジ−ハロ−Ｔｙｒ、Ｏ−スル
ホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒ、ニトロ−Ｔｙｒ、（Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ）
、ＩｌｅおよびＶａｌのごとき）直線もしくは分岐した飽和炭化水素鎖を持つ脂
肪族アミノ酸、または該脂肪族アミノ酸の非天然誘導体、Ｇｌｕ、Ｇｌａ、Ｇｌ
ｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、いずれかの合成酸性アミノ酸、ＰｒｏまたはＨｙｐ；Xaa
_６はＴｒｐ（ＤもしくはＬ）、ネオ−Ｔｒｐ、ハロ−Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）、
Ｇｌｙ、Ｔｙｒ、メタ−Ｔｙｒ、オルト−Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−
Ｔｙｒ、ジ−ハロ−Ｔｙｒ、Ｏ−スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒ、ニトロ
−Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌａ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、いずれかの合成酸性アミ
ノ酸；Xaa_７はＧｌｕ、Ｇｌａ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、いずれかの合成酸性
アミノ酸、Ｍｅｔ、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、Ａｌａ、（Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ
）、ＩｌｅおよびＶａｌのごとき）直線もしくは分岐した飽和炭化水素鎖を持つ
脂肪族アミノ酸、または該脂肪族アミノ酸の非天然誘導体、Ｔｙｒ、メタ−Ｔｙ
ｒ、オルト−Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ジ−ハロ−Ｔｙｒ、
Ｏ−スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒ、ニトロ−Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、
オルニチン、ホモ−Ｌｙｓ、ホモアルギニン、ノル−Ｌｙｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙ
ｓ、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ',Ｎ''−トリメチル−Ｌｙｓまたはいず
れかの合成塩基性アミノ酸；Xaa_８はＬｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、メタ−Ｔｙｒ、
オルト−Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ジ−ハロ−Ｔｙｒ、Ｏ−
スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒ、ニトロ−Ｔｙｒ、Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ
）、ネオ−Ｔｒｐ、ハロ−Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）またはいずれかの合成芳香族
アミノ酸；Xaa_９はＰｒｏ、Ｈｙｐ、Ｇｌｙ、（Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ）、Ｉｌ
ｅおよびＶａｌのごとき）直線もしくは分岐した飽和炭化水素鎖を持つ脂肪族ア
ミノ酸、または該脂肪族アミノ酸の非天然誘導体；Xaa_１０はＴｈｒ、Ｓｅｒ、
ｇ−Ｔｈｒ、ｇ−Ｓｅｒ、Ａｌａ、（Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ）、ＩｌｅおよびＶ
ａｌのごとき）直線もしくは分岐した飽和炭化水素鎖を持つ脂肪族アミノ酸、ま
たは該脂肪族アミノ酸の非天然誘導体、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、メタ−Ｔｙｒ、オルト
−Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ジ−ハロ−Ｔｙｒ、Ｏ−スルホ
−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒ、ニトロ−Ｔｙｒ、Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）、
ネオ−Ｔｒｐ、ハロ−Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）またはいずれかの合成芳香族アミ
ノ酸；Xaa_１１はＰｒｏ、Ｈｙｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ｇ−Ｈｙｐ、ｇ−Ｓｅｒ、
ｇ−Ｔｈｒまたはいずれかのヒドロキシル化アミノ酸；Xaa_１２は（Ｌｅｕ（Ｄ
もしくはＬ）、ＩｌｅおよびＶａｌのごとき）直線もしくは分岐した飽和炭化水
素鎖を持つ脂肪族アミノ酸、または該脂肪族アミノ酸の非天然誘導体、Ｐｈｅ、
Ｔｙｒ、メタ−Ｔｙｒ、オルト−Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、
ジ−ハロ−Ｔｙｒ、Ｏ−スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒ、ニトロ−Ｔｙｒ
、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、オルニチン、ホモ−Ｌｙｓ、ホモアルギニン、ノル−Ｌｙｓ
、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ',Ｎ''−トリメチル
−Ｌｙｓまたはいずれかの合成塩基性アミノ酸；Xaa_１３はＰｒｏ、Ｈｙｐ、（
Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ）、ＩｌｅおよびＶａｌのごとき）直線もしくは分岐した
飽和炭化水素鎖を持つ脂肪族アミノ酸、または該脂肪族アミノ酸の非天然誘導体
、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、オルニチン、ホモ−Ｌｙｓ、ホモアルギニン、ノル−Ｌｙｓ
、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ',Ｎ''−トリメチル
−Ｌｙｓまたはいずれかの合成塩基性アミノ酸；Xaa_１４はＧｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌ
ｙｓ、Ａｒｇ、オルニチン、ホモ−Ｌｙｓ、ホモアルギニン、ノル−Ｌｙｓ、Ｎ
−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ',Ｎ''−トリメチル−Ｌ
ｙｓまたはいずれかの合成塩基性アミノ酸；Xaa_１５はデス−Xaa_１５、Ｓｅｒ、
Ｔｈｒ、ｇ−Ｓｅｒ、ｇ−Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、メタ−Ｔ
ｙｒ、オルト−Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ジ−ハロ−Ｔｙｒ
、Ｏ−スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒ、ニトロ−Ｔｙｒ、Ｔｒｐ（Ｄもし
くはＬ）、 ネオ−Ｔｒｐ、ハロ−Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）またはいずれかの合
成芳香族アミノ酸；Xaa_１６はＭｅｔ、Ｎｌｅ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、メタ
−Ｔｙｒ、オルト−Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ジ−ハロ−Ｔ
ｙｒ、Ｏ−スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒ、ニトロ−Ｔｙｒ、Ａｒｇ、Ｌ
ｙｓ、オルニチン、ホモ−Ｌｙｓ、ホモアルギニン、ノル−Ｌｙｓ、Ｎ−メチル
−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ',Ｎ''−トリメチル−Ｌｙｓまた
はいずれかの合成塩基性アミノ酸；Xaa_１７はＰｒｏ、Ｈｙｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ
、ｇ−Ｈｙｐ、ｇ−Ｓｅｒ、ｇ−Ｔｈｒ、いずれかのヒドロキシル化アミノ酸、
Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｇｌａ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、いずれかの合成酸性アミノ
酸、ＨｉｓまたはＧｌｙ；Xaa_１８はＧｌｙ、ＡｓｎまたはＧｌｎ；Xaa_１９はＬ
ｅｕ、Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）、 ネオ−Ｔｒｐまたはハロ−Ｔｒｐ（Ｄもしく
はＬ）；Xaa_２０はデス−Xaa_２０、ＬｅｕまたはＴｒｐ（ＤもしくはＬ）、 ネ
オ−Ｔｒｐまたはハロ−Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）；Xaa_２１はデス−Xaa_２１また
は（Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ）、ＩｌｅおよびＶａｌのごとき）直線もしくは分岐
した飽和炭化水素鎖を持つ脂肪族アミノ酸、または該脂肪族アミノ酸の非天然誘
導体；Xaa_２２はデス−Xaa_２２、Ｇｌｙ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、メ
タ−Ｔｙｒ、オルト−Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ジ−ハロ−
Ｔｙｒ、Ｏ−スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒ、ニトロ−Ｔｙｒ、Ｔｒｐ（
ＤもしくはＬ）、ネオ−Ｔｒｐ、ハロ−Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）またはいずれか
の合成芳香族アミノ酸；Xaa_２３はデス−Xaa_２３、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、Ａｌａ、（
Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ）、ＩｌｅおよびＶａｌのごとき）直線もしくは分岐した
飽和炭化水素鎖を持つ脂肪族アミノ酸、または該脂肪族アミノ酸の非天然誘導体
、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、メタ−Ｔｙｒ、オルト−Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モノ−ハロ
−Ｔｙｒ、ジ−ハロ−Ｔｙｒ、Ｏ−スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒ、ニト
ロ−Ｔｙｒ、Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）、ネオ−Ｔｒｐ、ハロ−Ｔｒｐ（Ｄもしく
はＬ）またはいずれかの合成芳香族アミノ酸；Xaa_２４は（Ｌｅｕ（Ｄもしくは
Ｌ）、ＩｌｅおよびＶａｌのごとき）直線もしくは分岐した飽和炭化水素鎖を持
つ脂肪族アミノ酸、または該脂肪族アミノ酸の非天然誘導体、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、
メタ−Ｔｙｒ、オルト−Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ジ−ハロ
−Ｔｙｒ、Ｏ−スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒ、ニトロ−Ｔｙｒ、Ｔｒｐ
（ＤもしくはＬ）、 ネオ−Ｔｒｐ、ハロ−Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）またはいず
れかの合成芳香族アミノ酸；Xaa_２５はＡｌａ、（Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ）、Ｉ
ｌｅおよびＶａｌのごとき）直線もしくは分岐した飽和炭化水素鎖を持つ脂肪族
アミノ酸、または該脂肪族アミノ酸の非天然誘導体、Ｔｙｒ、メタ−Ｔｙｒ、オ
ルト−Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ジ−ハロ−Ｔｙｒ、Ｏ−ス
ルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒまたはニトロ−Ｔｙｒ；Xaa_２６は（Ｌｅｕ
（ＤもしくはＬ）、ＩｌｅおよびＶａｌのごとき）直線もしくは分岐した飽和炭
化水素鎖を持つ脂肪族アミノ酸、または該脂肪族アミノ酸の非天然誘導体；Xaa
_２７はデス−Xaa_２７、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌａ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、Ｓｅｒ、Ｔ
ｈｒ、ｇ−Ｈｙｐ、ｇ−Ｓｅｒ、ｇ−Ｓｅｒまたはいずれかの合成ヒドロキシル
化アミノ酸；Xaa_２８はデス−Xaa_２８、Ｇｌｕ、Ｇｌａ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓ
ｎ、いずれかの合成酸性アミノ酸、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、オルニチン、ホモ−Ｌｙｓ
、ホモアルギニン、ノル−Ｌｙｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−Ｌ
ｙｓ、Ｎ,Ｎ',Ｎ''−トリメチル−Ｌｙｓ、いずれかの合成塩基性アミノ酸、Ｉ
ｌｅ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ｇ−Ｓｅｒまたはｇ−Ｔｈｒ；Xaa_２９はデス−Xaa_２９ 、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、Ｔｙｒ、メタ−Ｔｙｒ、オルト−Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モ
ノ−ハロ−Ｔｙｒ、ジ−ハロ−Ｔｙｒ、Ｏ−スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙ
ｒまたはニトロ−Ｔｙｒ；Xaa_３０はデス−Xaa_３０またはＰｈｅであり、但し、
以下に定義されるごとく、該ペプチドはＭｒＶＩＡ／Ｂでない］を有するμＯ−
コノペプチドに指向される。該Ｃｙｓ残基は、ＤまたはＬ配置であり得、所望に
よりホモシステイン（ＤもしくはＬ）で置換されていてもよい。該Ｔｙｒ残基は
、３−ヒドロキシまたは２−ヒドロキシ異性体および対応するＯ−スルホ−およ
びＯ−ホスホ−誘導体で置換できる。酸性アミノ酸残基は、いずれの合成酸性ア
ミノ酸、例えば、ＧｌｙおよびＡｌａのテトラゾリル誘導体で置換できる。脂肪
族アミノ酸の非天然誘導体は、非天然脂肪族のｎ＝８以下の分岐鎖または直鎖Ｃ _ｎ Ｈ_２ｎ＋２を持つそれらの合成誘導体を含む。ハロゲンは、ヨード、クロロま
たはブロモ；好ましくは、ハロゲン置換−Ｔｙｒにつきヨードおよびハロゲン置
換−Ｔｒｐにつきブロモである。

【００１９】 ＭｒＶＩＡ／Ｂは、配列：Ala-Cys-Xaa_３１-Lys-Lys-Trp-Glu-Tyr-Cys-Ile-Va
l-Xaa_３２-Ile-Xaa_３３-Gly-Phe-Xaa_３４-Tyr-Cys-Cys-Xaa_３２-Gly-Leu-Ile-Cy
s-Gly-Xaa_３２-Phe-Val-Cys-Val［式中、Xaa_３１はＡｒｇまたはＳｅｒ、Xaa_３
２はＰｒｏまたはヒドロキシ−Ｐｒｏ、Xaa_３３はＩｌｅまたはＬｅｕであって
、Xaa_３４はＩｌｅまたはＶａｌである］（配列番号：２）を有する。

【００２０】 また、本発明は、式： Ala-Cys-Arg-Gln-Xaa_１-Xaa_２-Xaa_３-Phe-Cys-Leu-Val-Xaa_４-Ile-Ile-Gly-Xa
a_２-Ile-Xaa_２-Cys-Cys-Ala-Gly-Leu-Ile-Cys-Gly-Xaa_４-Phe-Val-Cys-Leu（配
列番号：３）； Xaa_４-Thr-Cys-Leu-Xaa_１-Gln-Asp-Xaa_１-Phe-Cys-Ile-Ile-Xaa_４-Leu-Ile-Gl
y-Thr-Leu-Xaa_２-Cys-Cys-Ser-Gly-Leu-Ile-Cys-Gly-Phe-Phe-Val-Cys-Val-Xaa
_４-Xaa_１-Xaa_４-Phe（配列番号：４）； Asp-Cys-Xaa_３-Ala-Asp-Gly-Ala-Phe-Cys-Gly-Ile-Xaa_４-Ile-Vla-Xaa_１-Asn-
Xaa_５-Met-Cys-Cys-Ser-Asn-Leu-Cys-Ile-Phe-Ala-Cys-Val-Xaa_４-Xaa_３-Xaa_２
（配列番号：５）； Asp-Cys-His-Xaa_３-Arg-Xaa_５-Asp-Xaa_５-Cys-Xaa_４-Ala-Ser-Ile-Leu-Gly-Va
l-Ile-Xaa_２-Cys-Cys-Xaa_３-Gly-Leu-Ile-Cys-Phe-Ile-Ala-Phe-Cys-Ile（配列
番号：６）； Asp-Cys-Gln-Xaa_３-Xaa_１-Xaa_５-Xaa_３-Phe-Cys-Ile-Val-Xaa_４-Ile-Leu-Gly-
Phe-Val-Xaa_２-Cys-Cys-Xaa_４-Gly-Leu-Ile-Cys-Gly-Xaa_４-Phe-Val-Cys-Val-As
p-Ile（配列番号：７）； Xaa_４-Thr-Cys-Val-Ser-Xaa_２-Asn-Val-Phe-Cys-Gly-Val-Xaa_４-Leu-Val-Gly-
Thr-Xaa_２-Leu-Cys-Cys-Ser-Gly-Leu-Val-Cys-Leu-Val-Val-Cys-Ile（配列番号
：８）； Cys-Arg-Xaa_４-Arg-Gly-Met-Phe-Cys-Gly-Phe-Xaa_４-Xaa_１-Xaa_４-Gly-Xaa_４-
Xaa_２-Cys-Cys-Asn-Gly-Xaa_５-Cys-Phe-Phe-Val-Cys-Ile（配列番号：９）； Arg-Xaa_５-Cys-Ala-Leu-Asp-Gly-Xaa_３-Leu-Cys-Ile-Ile-Xaa_４-Val-Ile-Gly-
Ser-Ile-Phe-Cys-Cys-His-Gly-Ile-Cys-Met-Ile-Xaa_２-Cys-Val（配列番号：１
０）； Asp-Cys-Arg-Xaa_４-Val-Gly-Gln-Xaa_２-Cys-Gly-Ile-Xaa_４-Xaa_２-Xaa_１-His-
Asn-Xaa_５-Arg-Cys-Cys-Ser-Gln-Leu-Cys-Ala-Ile-Ile-Cys-Val-Ser（配列番号
：１１）；および Gly-Cys-Leu-Asp-Xaa_４-Gly-Xaa_２-Phe-Cys-Gly-Thr-Xaa_４-Phe-Leu-Gly-Ala-
Xaa_２-Cys-Cys-Gly-Gly-Ile-Cys-Leu-Ile-Val-Cys-Ile- Xaa_３-Thr（配列番号：
１２） ［式中、Xaa_１はＬｙｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌｙｓまたは
Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチル−Ｌｙｓ；Xaa_２はＴｙｒ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ジ−ハ
ロ−Ｔｙｒ、Ｏ−スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒまたはニトロ−Ｔｙｒ；
Xaa_３はＧｌｕまたはガンマ−カルボキシ−Ｇｌｕ（Ｇｌａ）；Xaa_４はＰｒｏま
たはヒドロキシ−Ｐｒｏ；Xaa_５はＴｒｐまたはハロ−Ｔｒｐ；およびＣ末端は
、カルボキシルまたはアミド基を含む］を有する一般式Ｉ内の新規な特定のコノ
トキシンペプチドに指向される。該ハロは、好ましくは、塩素またはヨウ素、よ
り好ましくはヨウ素である。さらに、該Ａｒｇ残基は、Ｌｙｓ、オルニチン、ホ
モアルギニン、ノル−Ｌｙｓ、N−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,N−ジメチル−Ｌｙｓ、
Ｎ,Ｎ,N−トリメチル−Ｌｙｓまたはいずれかの合成塩基性アミノ酸によって置
換でき；該Xaa_１残基は、Ａｒｇ、オルニチン、ホモアルギニン、ノル−Ｌｙｓ
またはいずれかの合成塩基性アミノ酸によって置換でき；該Ｔｙｒ残基は、いず
れの合成ヒドロキシ含有アミノ酸で置換でき；該Ｓｅｒ残基は、Ｔｈｒまたはい
ずれかの合成ヒドロキシル化アミノ酸で置換でき；該Ｔｈｒ残基は、Ｓｅｒまた
はいずれかの合成ヒドロキシル化アミノ酸で置換でき；該ＰｈｅおよびＴｒｐ残
基は、いずれかの合成芳香族アミノ酸で置換でき；該Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒま
たはＨｙｐ残基はグリコシル化できる。該Ｃｙｓ残基は、ＤもしくはＬ配置であ
り得、所望によりホモシステイン（ＤもしくはＬ）で置換されていてもよい。ま
た、該Ｔｙｒ残基 は、３-ヒドロキシルまたは２-ヒドロキシル異性体（各々、
メタ−Ｔｙｒまたはオルト−Ｔｙｒ）ならびに対応するＯ−スルホ−およびＯ−
ホスホ−誘導体で置換できる。酸性アミノ酸残基は、いずれの合成酸性アミノ酸
、例えば、ＧｌｙおよびＡｌａのテトラゾリル誘導体で置換できる。脂肪族アミ
ノ酸の非天然誘導体は、非天然脂肪族のｎ＝８以下の分岐鎖または直鎖Ｃ_ｎＨ_{２ ｎ＋２} を持つそれらの合成誘導体を含む。

【００２１】 より詳細には、本発明は、一般式Ｉ内の以下のμＯ−コノペプチドに指向され
る： ＭｒＶＩＡ：配列番号：２［式中、Xaa_３０はＡｒｇ、Xaa_３１はＩｌｅであっ
て、Xaa_３２はＩｌｅである］； ＭｒＶＩＢ：配列番号：２［式中、Xaa_３０はＳｅｒ、Xaa_３１はＬｅｕであっ
て、Xaa_３２はＶａｌである］； Ａ６５７：配列番号：３［式中、Xaa_１はＬｙｓ、Xaa_２はＴｙｒ、Xaa_３はＧ
ｌｕであって、Xaa_４はＰｒｏである］； Ｆ０７９：配列番号：４［式中、Xaa_１はＬｙｓ、Xaa_２はＴｙｒであって、Xa
a_４はＰｒｏである］； Ｃａ６.１：配列番号：５［式中、Xaa_１はＬｙｓ、Xaa_２はＴｙｒ、Xaa_３はＧ
ｌｕ、Xaa_４はＰｒｏであって、Xaa_５はＴｒｐである］； Ｔｘ６.１２: 配列番号：６［式中、Xaa_２はＴｙｒ、Xaa_３はＧｌｕ、Xa
a_４はＰｒｏであって、Xaa_５はＴｒｐである］； Ｔｘ６.１３: 配列番号：７［式中、Xaa_１はＬｙｓ、Xaa_２はＴｙｒ、Xa
a_３はＧｌｕ、Xaa_４はＰｒｏであって、Xaa_５はＴｒｐである］； Ｇ２８：配列番号：８［式中、Xaa_２はＴｙｒであって、Xaa_４はＰｒｏである
］； Ｆ７６３：配列番号：９［式中、Xaa_１はＬｙｓ、Xaa_２はＴｙｒ、Xaa_４はＰ
ｒｏであって、Xaa_５はＴｒｐである］； Ｆ０８０：配列番号：１０［式中、Xaa_２はＴｙｒ、Xaa_３はＧｌｕ、Xaa_４は
Ｐｒｏであって、Xaa_５はＴｒｐである］； Ｆ００８：配列番号：１１［式中、Xaa_１はＬｙｓ、Xaa_２はＴｙｒ、Xaa_４は
Ｐｒｏであって、Xaa_５はＴｒｐである］；および Ｇ１８：配列番号：１２［式中、Xaa_２はＴｙｒ、Xaa_３はＧｌｕであって、Xa
a_４はＰｒｏである］。

【００２２】 合成芳香族アミノ酸の例には、限定されるものではないが、ニトロ−Ｐｈｅ、
４−置換−Ｐｈｅ（ここに、置換基はＣ_１−Ｃ_３アルキル、カルボキシル、ヒド
ロキシメチル、スルホメチル、ハロ、フェニル、−ＣＨＯ、−ＣＮ、−ＳＯ_３Ｈ
および−ＮＨＡｃである）のごときが含まれる。合成ヒドロキシ含有アミノ酸の
例には、限定されるものではないが、４−ヒドロキシメチル−Ｐｈｅ、４−ヒド
ロキシフェニル−Ｇｌｙ、２,６−ジメチル−Ｔｙｒおよび５−アミノ−Ｔｙｒ
のごときが含まれる。合成塩基性アミノ酸の例には、限定されるものではないが
、Ｎ−１−（２−ピラゾリニル）−Ａｒｇ、２−（４−ピペリニル）−Ｇｌｙ、
２−（４−ピペリニル）−Ａｌａ、２−[３−（２Ｓ）ピロリニニル]−Ｇｌｙお
よび２−[３−（２Ｓ）ピロリニニル]−Ａｌａが含まれる。これらおよび他の非
天然塩基性アミノ酸、非天然ヒドロキシ含有アミノ酸または非天然芳香族アミノ
酸は、RSP Amino Acid Analogues，Inc.社、Worcester，MAによるおよびそこか
ら入手可能であるBuilding Block Index，Version ３.０（１９９９ Catalog、
ヒドロキシ含有アミノ酸および芳香族アミノ酸については４−４７頁に、および
、塩基性アミノ酸については６６−８７頁に記載されており；また、http：//ww
w.amino-acids.comも参照されたし）に記載されている。合成酸性アミノ酸の例
には、各々出典明示して本明細書の一部とみなす、Ornsteinら(１９９３）によ
っておよび米国特許第５,３３１,００１号に記載されるごとき、カルボキシル、
リン酸、スルホン酸ならびに合成テトラゾリル誘導体を含む酸性官能基を有する
誘導体が含まれる。

【００２３】 所望により、一般式Ｉのペプチドおよび前記した特定のペプチドにおいては、
Ａｓｎ残基は修飾されてＮ−グリカンを含んでいてもよく、ＳｅｒおよびＴｈｒ
およびＨｙｐ残基は修飾されてＯ−グリカン（例えば、ｇ−Ｎ、ｇ−Ｓ、ｇ−Ｔ
およびｇ−Ｈｙｐ）を含んでいてもよい。本発明によれば、グリカンはいずれか
のＮ−、Ｓ−またはＯ−結合した単−、二−、三−、多−またはオリゴ糖を意味
し、それらは当該技術分野で知られている合成または酵素法によって天然または
修飾アミノ酸のいずれかのヒドロキシ、アミノまたはチオール基に結合すること
ができる。グリカンを構成する単糖には、Ｄ−アロース、Ｄ−アルトロース、Ｄ
−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｄ−グロース、Ｄ−イドース、Ｄ−ガラクトー
ス、Ｄ−タロース、Ｄ−ガラクトサミン、Ｄ−グルコサミン、Ｄ−Ｎ−アセチル
−グルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、Ｄ−Ｎ−アセチル−ガラクトサミン（Ｇａｌ
ＮＡｃ）、Ｄ−フコースまたはＤ−アラビノースが含まれ得る。これらの糖は、
例えば１またはそれを超えるＯ−硫酸、Ｏ−リン酸、Ｏ−アセチル、またはシア
ル酸のごとき酸性基ならびにこれらの組合せで、構造的に修飾されていてもよい
。グリカンには、Ｄ−ペニシラミン２,５およびそのハロゲン化誘導体のごとき
同様のポリヒドロキシ基またはポリプロピレングリコール誘導体も含まれ得る。
グリコシド結合はベータであって１−４または１−３、好ましくは１−３である
。グリカンとアミノ酸との間の結合はアルファまたはベータであってもよく、好
ましくはアルファであって１−である。

【００２４】 コアＯ−グリカンは、Van de Steenら（１９９８）（出典明示して本明細書の
一部とみなす）によって記載されている。ムチン型Ｏ−結合オリゴ糖はＧａｌＮ
Ａｃ残基によってＳｅｒまたはＴｈｒ（または本ペプチドの他のヒドロキシル化
残基）に結合している。単糖形成ブロックおよびこの第１のＧａｌＮＡｃ残基に
結合した結合は「コアグリカン」と定義され、そのうちの８が同定されている。
各コアグリカンについてグリコシド結合の型（向きおよび結合性）は定義される
。好適なグリカンおよびグリカン・アナログは、１９９９年１０月１９日に出願
された米国出願番号０９/４２０,７９７号および１９９９年１０月１９日に出願
されたＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９９／２４３８０号（共に出典明示して本明
細書の一部とみなす）にさらに記載されている。好ましいグリカンはＧａｌ（β
１→３）ＧａｌＮＡｃ（α１→）である。

【００２５】 所望により、一般式Ｉのペプチドならびに前記した特定のペプチドにおいて、
Ｃｙｓ残基の対はＳｅｒ／（ＧｌｕもしくはＡｓｐ）、Ｌｙｓ／（Ｇｌｕもしく
はＡｓｐ）またはＣｙｓ／Ａｌａ組合せのごとき、アイソテリック（isoteric）
ラクタムまたはエステル−チオエーテル交換でペアで置きかえることができる。
公知の方法（Barnayら、２０００；Hrubyら、１９９４；Bitanら、１９９７）に
よる順次カップリングは、ラクタム架橋での天然Ｃｙｓ架橋の置換を許容する。
チオエーテル・アナログは、RSP Amino Acid Analoguesから市販されているハロ
−Ａｌａ残基を用いて簡便に合成できる。

【００２６】 また、本発明は、これらのペプチドおよびそれらのプロペプチドをコードする
核酸配列の同定、ならびにさらに関連するμＯ−コノペプチドの核酸配列の同定
に指向される。

【００２７】 本発明は、ＭｒＶＩＡおよびＭｒＶＩＢを含む本明細書に記載されたμＯ−コ
ノトキシンペプチドまたは医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療上有効量
を含む有効量の医薬組成物を対象に投与することを含む対象において、対象によ
る痛みの知覚を低下／軽減／減少する方法、または鎮痛、特に局所鎮痛を導くた
めの方法に指向される。また、本発明は、本明細書に記載されたμＯ−コノトキ
シンペプチドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物と医薬上許容され
る担体とを含む医薬組成物に指向される。

【００２８】配列表の概要 配列番号：１は、μＯ−コノペプチドについての一般式である。配列番号：２
は、μＯ−コノペプチドＭｒＶＩＡおよびＭｒＶＩＢについての一般式である。
配列番号：３は、μＯ−コノペプチド Ａ６５７についての一般式である。配列
番号：４は、μＯ−コノペプチド Ｆ０７９についての一般式である。配列番号
：５は、μＯ−コノペプチド Ｃａ６.１についての一般式である。配列番号：６
は、μＯ−コノペプチド Ｔｘ６.１２についての一般式である。配列番号：７は
、μＯ−コノペプチド Ｔｘ６.１３についての一般式である。配列番号：８は、
μＯ−コノペプチド Ｇ２８についての一般式である。配列番号：９は、μＯ−
コノペプチド Ｆ７６３についての一般式である。配列番号：１０は、μＯ−コ
ノペプチド Ｆ０８０についての一般式である。配列番号：１１は、μＯ−コノ
ペプチド Ｆ００８についての一般式である。配列番号：１２は、μＯ−コノペ
プチド Ｇ１８についての一般式である。配列番号：１３は、「Ｏ−スーパーフ
ァミリー」コノトキシンを増幅するためのプライマーである。配列番号：１４「
Ｏ−スーパーファミリー」コノトキシンを増幅するためのプライマーである。配
列番号：１５は、Ａ６５７プロペプチドをコードする遺伝子についてのヌクレオ
チド配列である。配列番号：１６は、Ａ６５７プロペプチドのアミノ酸配列であ
る。配列番号：１７は、Ｆ０７９プロペプチドをコードする遺伝子についてのヌ
クレオチド配列である。配列番号：１８は、Ｆ０７９プロペプチドのアミノ酸配
列である。配列番号：１９は、Ｃａ６.１プロペプチドをコードする遺伝子につ
いてのヌクレオチド配列である。配列番号：２０は、Ｃａ６.１プロペプチドの
アミノ酸配列である。配列番号：２１は、Ｔｘ６.１２プロペプチドをコードす
る遺伝子の一部分についてのヌクレオチド配列である。 配列番号：２２は、Ｔ
ｘ６.１２プロペプチドの一部分のアミノ酸配列である。配列番号：２３は、Ｔ
ｘ６.１３プロペプチドをコードする遺伝子の一部分についてのヌクレオチド配
列である。配列番号：２４は、Ｔｘ６.１３プロペプチドの一部分のアミノ酸配
列である。配列番号：２５は、Ｇ２８プロペプチドをコードする遺伝子について
のヌクレオチド配列である。配列番号：２６は、Ｇ２８プロペプチドのアミノ酸
配列である。配列番号：２７は、Ｆ７６３プロペプチドをコードする遺伝子につ
いてのヌクレオチド配列である。配列番号：２８は、Ｆ７６３プロペプチドのア
ミノ酸配列である。配列番号：２９は、Ｆ０８０プロペプチドをコードする遺伝
子についてのヌクレオチド配列である。配列番号：３０は、Ｆ０８０プロペプチ
ドのアミノ酸配列である。配列番号：３１は、Ｆ００８プロペプチドをコードす
る遺伝子についてのヌクレオチド配列である。配列番号：３２は、Ｆ００８プロ
ペプチドのアミノ酸配列である。配列番号：３３は、Ｇ１８プロペプチドをコー
ドする遺伝子についてのヌクレオチド配列である。配列番号：３４は、Ｇ１８プ
ロペプチドのアミノ酸配列である。

【００２９】本発明の詳細な記載 本発明は、新しいμＯ−コノペプチド、それらのコード配列およびそれらのプ
ロペプチド、および痛みを治療するための局所麻酔剤としてのμＯ−コノペプチ
ドの使用に指向される。該μＯ−コノペプチドは、長時間持続性の麻酔活性を有
し、特に、脊椎麻酔に有用であり、それは、術後痛のために急性にまたは重篤な
慢性痛の状況または上皮組織における痛みの治療のために、髄腔内ポンプを介し
てのいずれでも投与される。

【００３０】 本発明は、もう一つの態様において、本明細書に記載されたコノトキシンペプ
チドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を含む医薬組成物
に関する。かかる医薬組成物は、鎮痛剤として作用する可能性を有する。

【００３１】 また、本発明は、痛みを持つ患者に局所鎮痛を供する方法につき提供する。一
つの具体例において、痛みは外科的または医学的な手法から生じ、該化合物は、
中枢神経系（ＣＮＳ）、例えば、脊髄の鎮痛のために脊椎に投与される。第二の
具体例において、痛みは、例えば、形成外科、口内糜爛、火傷、咽喉炎、生殖器
病変、上部または下部の胃腸気管支鏡検査法または内視鏡検査法、挿管法、皮膚
剥離または化学的皮膚剥離の結果としての損傷または上皮組織の喪失と関連する
上皮組織領域内にあって、該化合物は関連する痛みを軽減するために投与される
。

【００３２】 本明細書に記載するコノトキシンペプチドは、化学合成するのに十分に小さい
。前記のコノトキシンペプチドを調製するための一般的な化学合成は、本明細書
中で後記する。また、コノトキシンペプチドの種々のものは、米国特許第４,４
４７,３５６号（Oliveraら、１９８４）（出典明示して本明細書の一部とみなす
）に記載されている技術を用いて特定のコーヌス種から単離および精製すること
によっても得ることができる。

【００３３】 本発明のコノトキシンペプチドはイモガイからの精製によって得ることができ
るが、個々の巻貝から得ることができるコノトキシンペプチドの量は非常に少量
であるため、所望の実質的に純粋なコノトキシンペプチドは、固相戦略を用いる
化学合成によって商業的に価値ある量にて現実には最良に得る。例えば、単一の
イモガイからの収量は約１０マイクログラム以下のコノトキシンペプチドであり
得る。「実質的に純粋」とは、該ペプチドが同一タイプの他の生物学的分子の実
質的な不存在下にて存在することを意味し；それは好ましくは少なくとも約８５
％純度、好ましくは少なくとも約９５％純度の量で存在する。生物学的に活性な
コノトキシンペプチドの化学合成は、もちろんアミノ酸配列の正確な決定の過程
に依存する。

【００３４】 また、コノトキシンペプチドは当該技術分野でよく知られている組換えＤＮＡ
技術によっても産生できる。かかる技術はSambrookら（１９８９）によって記載
されている。このようにして産生したペプチドを単離し、要すれば還元し、酸化
させて正確なジスルフィド結合を形成させる。

【００３５】 本発明のペプチド中にジスルフィド結合を形成させる１つの方法は、冷室温下
または室温での長時間の線状ペプチドの空気酸化である。この手法の結果、実質
量の生物活性のジスルフィド結合ペプチドが創製する。酸化されたペプチドは逆
相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等を用いて分画して、異なる結合立
体配置を有するペプチドを分離する。その後、これらの画分を天然物質の溶出と
比較するか、または単純なアッセイを用いることによって、最大の生物学的効力
の正確な結合を有する特定の画分を簡便に決定する。しかしながら、より低い生
物効力の他の画分が存在することから生じる希釈のため、幾分より高い投与量が
必要となり得る。

【００３６】 該ペプチドは、絶対固相技術、部分固相技術、フラグメント縮合または古典的
な溶液カップリングによるごとき、適当な方法によって合成される。

【００３７】 通常の液相ペプチド合成においては、ペプチド鎖は、構成アミノ酸を所望の順
序で伸長するペプチド鎖に付加する一連のカップリング反応によって調製できる
。種々のカップリング試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイ
ソプロピルカルボニルジイミダゾール、種々の活性エステル、例えば、Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミドまたはＮ−ヒドロキシ−スクシンイミドのエステル、ならび
に種々の開裂試薬を用いて溶液中で反応を行う、続いて中間体を単離および精製
することはよく知られている古典的なペプチド法である。古典的な溶液合成は、
論文“Methoden der Organischen Chemie（Houben−Weyl）： Synthese von Pep
tiden”（１９７４）に詳記されている。絶対的固相合成の技術は、テキストブ
ック、“Solid‐Phase Peptide Synthesis”（StewartおよびYoung，１９６９）
に記載されており、米国特許第４,１０５,６０３号（Ｖａｌeら、１９７８）の
開示によって例示されている。合成のフラグメント縮合法は米国特許第３,９７
２,８５９号（１９７６）に例示されている。他の利用可能な合成は、米国特許
第３,８４２,０６７号（１９７４）および第３,８６２,９２５号（１９７５）に
よって例示されている。γ−カルボキシグルタミン酸残基を含有するペプチドの
合成は、Rivierら（１９８７）、Nishiuchiら（１９９３）およびZhouら（１９
９６）によって例示されている。

【００３８】 かかる化学合成に共通しているのは、当該基が最終的に除去されるまで、その
部位で化学反応が起こるのを妨ぐであろう好適な保護基で種々のアミノ酸部位の
不安定な側鎖基を保護することである。また、通常共通しているのは、その原子
団がカルボキシル基において反応し、続いてα−アミノ保護基を選択的に除去し
てその位置で続く反応が起こることを許容する間に、アミノ酸または断片上のα
−アミノ基を保護することである。したがって、かかる合成における工程として
、不安定側鎖を有する残基の種々のものに結合した適当な側鎖保護基を有するペ
プチド鎖中に所望の順序で位置する各アミノ酸残基を含む中間体化合物を生成す
ることが共通している。

【００３９】 側鎖アミノ保護基の選択に関する限り、一般的に、合成中α−アミノ基の脱保
護の間には除去されないものが選択される。しかしながら、幾つかのアミノ酸、
例えばＨｉｓについては、保護は一般的には必要でない。ペプチド合成で用いら
れるべき特定の側鎖保護基の選択においては、以下の一般規則に従う：（ａ）保
護基は好ましくはカップリング条件下にてその保護特性を保持し、かつ、分裂し
ないこと、（ｂ）保護基は合成の各工程にてα−アミノ保護基を除去するために
選択した反応条件下で安定でなければならないこと、ならびに、（ｃ）側鎖保護
基は、ペプチド鎖を望ましくないように変化させない反応条件下にて、所望のア
ミノ酸配列を含む合成の完了の際に、除去可能でなければならないこと。

【００４０】 組換えＤＮＡ技術を用いてこれらのペプチドの多くまたは全てでさえ調製する
ことが可能である。しかしながら、ペプチドをそのように調製しない場合には、
当該技術分野で知られている他の等価の化学合成も先に述べたごとく用い得るが
、それは好ましくはメリフィールド固相合成を用いて調製する。固相合成は、保
護α−アミノ酸を好適な樹脂にカップリングさせることによって、ぺプチドのＣ
−末端から開始される。かかる出発物質は、α−アミノ−保護アミノ酸を、エス
テル結合によりクロロメチル化樹脂もしくはヒドロキシメチル樹脂に結合させる
ことによって、あるいは、アミド結合によってベンズヒドリルアミン（ＢＨＡ）
樹脂またはパラメチルベンズヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）樹脂に結合させること
によって調製できる。ヒドロキシメチル樹脂の調製は、Bodanskyら（１９６６）
によって記載されている。クロロメチル化樹脂はBio Rad Laboratories社（Rich
mond、CA）およびLab. Systems，Inc.社から市販されている。かかる樹脂の調製
は、StewartおよびYoung（１９６９）によって記載されている。ＢＨＡおよびＭ
ＢＨＡ樹脂支持体は市販されており、合成すべき所望のポリペプチドがＣ−末端
に非置換アミドを有する場合に一般的に用いられる。したがって、式−Ｏ−ＣＨ _２ −樹脂支持体、−ＮＨ ＢＨＡ樹脂支持体または−ＮＨ−ＭＢＨＡ樹脂支持体
を有するもののごとく、固体樹脂支持体は当該技術分野で知られているいずれの
ものであってもよい。未置換アミドが望まれる場合、切断がアミドを直接的に与
えるためにＢＨＡまたはＭＢＨＡ樹脂の使用が好ましい。Ｎ−メチルアミドが望
まれる場合、それはＮ−メチルＢＨＡ樹脂から生成することができる。他の置換
されたアミドが望まれれば、米国特許第４,５６９,９６７号の教示（Kornreich
ら、１９８６）を用いることができ、あるいは、遊離酸以外のなお他の基がＣ−
末端に望まれる場合、Houben−Weylテキスト（１９７４）に記載された古典的方
法を用いてペプチドを合成するのが好ましいであろう。

【００４１】 ＢｏｃまたはＦｍｏｃによって、および側鎖保護基によって保護されたＣ−末
端アミノ酸は、適当には、Ｃ−末端に遊離酸を有するペプチドを合成すべき場合
、まず、攪拌しつつ約６０℃にて２４時間、ＤＭＦ中のＫＦを用い、K.Horikiら
（１９７８）に記載された手法に従って、クロロメチル化樹脂にカップリングさ
せることができる。ＢＯＣ−保護アミノ酸を樹脂支持体にカップリングさせた後
に、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）またはＴＦＡ単独を用いるこ
とによって、α−アミノ保護基を除去する。脱保護は約０℃と室温との間の温度
で行う。ジオキサン中のＨＣｌのごとき他の標準的な切断試薬および特異的α−
アミノ保護基の除去のための条件は、SchroderおよびLubke（１９６５）に記載
されているごとく使用できる。

【００４２】 α−アミノ保護基の除去後、残りのα−アミノ−および側鎖−保護アミノ酸を
所望の順序でステップ−ワイズでカップリングさせて本明細書に前記に定義した
中間体化合物を得るか、あるいは別法として、合成中に各アミノ酸に別々に付加
し、そのうちの幾つかは固相反応器に添加する前に互いにカップリングさせ得る
。適当なカップリング試薬の選択は当業者の範囲内にある。カップリング試薬と
して特に好適なのは、Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＨｏＢｔま
たはＨｏＡｔの存在下でのＤＣＣ、ＤＩＣ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ）で
ある。

【００４３】 ペプチドの固相合成に用いる活性化試薬は、ペプチドの技術分野でよく知られ
ている。好適な活性化試薬の例は、Ｎ,Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドお
よびＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドのごと
きカルボジイミドである。他の活性化試薬およびペプチド・カップリングにおけ
るそれらの使用は、SchroderおよびLubke（１９６５）ならびにKapoor（１９７
０）によって記載されている。

【００４４】 各保護アミノ酸またはアミノ酸配列を約２倍またはそれを超える過剰量で固相
反応器に導入し、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１）の
媒体中またはＤＭＦもしくはＣＨ_２Ｃｌ_２単独中でカップリングを行い得る。中
間体カップリングが起こる場合、次のアミノ酸のカップリングより前のα−アミ
ノ保護基の除去前にカップリング手法を繰り返す。手動で行う場合、合成の各段
階でのカップリング反応の成功は、好ましくは、Kaiserら（１９７０）によって
記載されているごとく、ニンヒドリン反応によってモニターする。カップリング
反応は、Beckman ９９０自動合成器におけるように、Rivierら（１９７８）にお
いて報告されているごときプログラムを用いて自動的に行い得る。

【００４５】 所望のアミノ酸配列が完成した後に、液体フッ化水素またはＴＦＡ（Ｆｍｏｃ
化学を用いる場合）のごとき試薬を用いる処理によって、中間体ペプチドを樹脂
支持体から取り外すことができ、それは、樹脂からペプチドを切断するだけでは
なく、全ての残存する側鎖保護基および以前に除去されていない場合には、Ｎ末
端のα−アミノ保護基をも切断して、ペプチドを遊離酸の形態で得ることができ
る。配列中にＭｅｔが存在する場合、好ましくは、ＨＦを用いて樹脂からペプチ
ドを切断する前にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／エタンジチオールを用いて最初
にＢｏｃ保護基を除去して、潜在的なＳ−アルキル化を排除する。フッ化水素ま
たはＴＦＡを切断に用いる場合には、アニソール、クレゾール、ジメチルスルフ
ィドおよびメチルエチルスルフィドのごとき１以上のスカベンジャーを反応容器
に含ませる。

【００４６】 ペプチド−樹脂の一部である場合のペプチドの環化とは対照的に、好ましくは
、線状ペプチドの環化に影響してＣｙｓ残基間の結合を生じる。かかるジスルフ
ィド環化結合をもたらすために、当該技術分野でよく知られているごとく、アン
モノリシスによって、完全に保護されたペプチドをヒドロキシメチル化樹脂また
はクロロメチル化樹脂支持体から切断して、完全に保護されたアミド中間体を得
ることができ、その後、それを適当に環化および脱保護することができる。別法
として、脱保護ならびに上記の樹脂またはベンズヒドリルアミン（ＢＨＡ）樹脂
もしくはメチルベンズヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）からのペプチドの切断は、フ
ッ化水素酸（ＨＦ）またはＴＦＡを用いて０℃で行うことができ、その後、上記
のように酸化できる。

【００４７】 また、自動合成器を用いてもペプチドが合成される。Advanced Chemtech ３５
７自動ペプチド合成器を用いて、Ｃ−末端で開始してＭＢＨＡ Ｒｉｎｋ樹脂（
典型的には１００ｍｇの樹脂）にアミノ酸を順次カップリングさせる。カップリ
ングは、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）中の１，３−ジイソプロピルカルボ
ジイミドを用いるか、または２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１
，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴ
Ｕ）およびジエチルイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）によって行う。ＦＭ
ＯＣ保護基は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のピペリジンの２０％溶液で
の処理によって除去する。その後、樹脂をＤＭＦ（２回）、続いてメタノールお
よびＮＭＰで洗浄する。

【００４８】 さらなるコノトキシンペプチドは、イモガイ毒液管ｍＲＮＡから逆転写−ポリ
メラーゼ鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）によるクローニングによって同定される。ＰＣ
Ｒプライマーは、本明細書に記載のごとき「Ｏ−スーパーファミリー」の前駆体
ペプチドについてコードするＤＮＡ配列に基づいている。毒液管ｍＲＮＡのＲＴ
−ＰＣＲは、コノトキシン遺伝子を発現するコーヌス種において、約２５０〜３
００個のヌクレオチドの産物を生成する。次いで、該ＰＣＲ産物は、プラスミド
ベクターにクローニングされ、個々のクローンを配列決定して、種々のコノトキ
シン遺伝子の配列を決定する。別法として、ｃＤＮＡライブラリーは、慣用的な
技術を用いてコーヌス毒液管から調製される。単一クローンからのＤＮＡは、Ｍ
１３ユニバーサルプライミング部位およびＭ１３逆ユニバーサルプライミング部
位にほぼ対応するプライマーを用いて慣用的な技術によって増幅される。約２５
０個のヌクレオチドのサイズを持つクローンを配列決定し、本明細書に記載され
たプロペプチドに対する配列における類似性につきスクリーニングする。このよ
うに、本明細書に記載された基本的構造および活性を持つコノトキシンを多数の
コーヌス種からクローニングする。

【００４９】 μＯ−コノペプチドのムテイン、アナログまたは活性断片（集合的に本明細書
では誘導体として引用される）も、局所麻酔剤としての使用が意図される。例え
ば、Hammerlandら（１９９２）を参照されたし。μＯ−コノペプチドの誘導体ム
テイン、アナログまたは活性断片は、米国特許第５,５４５,７２３号；第５,５
３４,６１５号；および第５,３６４,７６９号に概説されるごとき、保存的アミ
ノ酸置換を含む公知技術に従って合成できる。誘導体ムテイン、アナログまたは
活性断片は、実施例２に記載のごとき後肢麻痺試験または実施例３に記載のごと
き局所麻酔試験を用いて、活性につき簡便にアッセイできる。

【００５０】 コーヌスからの様々なペプチドは、ナトリウムチャネルを標的とする。μ−コ
ノペプチド（すなわち、ＧＶＩＡ）は、筋細胞によって発現されたナトリウムチ
ャネルをブロックする（Oliveraら、１９９０）。δ−コノペプチド（すなわち
、ＧｍＶＩＡ）は、神経ナトリウムチャネルの不活性化を遅延させる（Olivera
ら、１９９０）。もう一つのクラスのコノペプチド（すなわち、μ−ＰｎＩＶＡ
およびμ−ＰｎＩＶＢ；あいにくμとも呼ばれるが、μ−コノペプチドと考えら
れるものから区別されるシステイン骨格を有する）は、軟体動物ニューロンにお
けるナトリウムチャネルをブロックするが、ウシのクロム親和性細胞またはラッ
ト脳シナプトソームにおけるナトリウム電流に対する効果は持たない（Fainzilb
erら、１９９５）。最後に、μＯ−コノペプチド（ＭｒＶＩＡおよびＭｒＶＩＢ
）は、哺乳動物ナトリウムチャネルをブロックする（McIntoshら、１９９５）。

【００５１】 μＯ−コノペプチドは、クローン化ラットタイプＩＩナトリウムチャネルを発
現するXenopus卵母細胞からゆっくりでかつ不完全にウォッシュアウトされるこ
とが示されている（Terlauら、１９９６）ので、本発明は、μＯ−コノペプチド
が長時間持続性の局所麻酔剤についての候補を示すことができるかを評価した。

【００５２】 かくして、本発明者らは、本明細書に記載されたμＯ−コノペプチドを投与す
ることによって局所鎮痛を誘導する方法に指向される。

【００５３】 第二の具体例において、μＯ−コノペプチドを用いて、対象におけるいずれか
の上皮組織領域と関連する痛み、例えば、口内糜爛、生殖器病変のごとき上皮性
潰瘍と関連する痛みのための局所麻酔剤を提供する。口内糜爛は、頬または唇の
内側または舌下に単独またはグループで生じ得る。重篤な人々は、１ないし２週
間持続する連続的に再発する潰瘍を有する（Clayman）。生殖器病変は、通常、
ヘルペスおよび梅毒を含めた性的に移る疾患によって引き起こされる。梅毒の初
期段階は、細菌が皮膚を透過した痛のある潰瘍の下疳によって特徴付けられる。
これは、一旦、下疳が直れば、浅い伸張した潰瘍に続く。かかる潰瘍は痛い。ま
た、生殖器の潰瘍形成は、経口的に服用された薬物の副作用であり得、または陰
部疣贅に適用される溶液によって引き起こされ得る。また、上皮組織の痛みは、
火傷によって引き起こされる。火傷が上皮層を襲うことは、通常、痛み、不安お
よび発熱と関連する。本発明の方法によるかかる火傷の治療は、付随する痛みか
らの軽減を提供できる。また、上皮組織の損傷または喪失の結果としての痛みは
、咽喉炎および形成外科、例えば、皮膚再生（skin resurfacing）の除去のため
の二酸化炭素レザー手術およびしわの除去（Rosenbergら、１９９６）、火傷、
生殖器病変、上部または下部の胃腸気管支鏡検査法または内視鏡検査法、挿管法
、皮膚剥離または化学的皮膚剥離と関連する。本発明の方法により投与されたμ
Ｏ−コノペプチドは、かかる損傷組織と関連する痛みを軽減するのに有益である
。

【００５４】 有効成分（剤）としてμＯ−コノペプチドまたはその医薬上許容される塩を含
有する医薬組成物は、慣用的な医薬調剤技術に従って調製できる。例えば、Remi
ngton's Pharmaceutical Sciences、第１８版（１９９０，Mack Publishing Co.
社，Easton，PA）を参照されたし。典型的には、治療上有効量の有効成分は医薬
上許容される担体と混合されるであろう。担体は、投与、例えば静脈内、経口ま
たは非経口、に望ましい製剤の形態に依存して非常に様々な形態を取ることがで
きる。該組成物は、さらに、抗酸化剤、安定化剤、保存料等を含有できる。

【００５５】 「医薬組成物」とは、医薬投与につき適当な物理的に別々の統一性のある部分
を意味する。「投与単位形態における医薬組成物」とは、医薬投与につき適当な
物理的に別々の統一性のある単位を意味し、各々は、担体と組み合わせたおよび
／または包被内に入れられた活性化合物の毎日用量、複数（４回まで）またはサ
ブマルチプル（４０回より下）の毎日用量を含有する。該組成物が毎日用量、ま
たは毎日用量の半分または１／３または１／４を含むかは、該医薬組成物が、１
日当り１回または例えば、２、３または４回投与されるべきかに依存するであろ
う。

【００５６】 本明細書に用いられる「塩」とは、無機または有機の酸および／または塩基、
好ましくは塩基塩で形成された酸性および／または塩基性塩を示す。特に、本発
明の化合物を医薬として使用する場合、医薬上許容される塩が好ましいが、他の
塩は、例えば、これらの化合物を処理するのに、または医薬タイプでない使用を
意図する場合に有用性を見出せる。これらの化合物の塩は、技術が認識されてい
る手法によって調製できる。

【００５７】 かかる医薬上許容される塩の例には、限定されるものではないが、各々、塩酸
塩、硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩および酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピ
オン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレ
イン酸塩、メタンスルホン酸塩、イソチオン酸塩、酢酸テオフィリン、サリチル
酸塩等のごとき無機および有機の付加塩が含まれる。低級アルキル四級アンモニ
ウム塩等も適当である。

【００５８】 本明細書に用いる「医薬上許容される」担体なる用語は、非毒性の、不活性固
体の、半固形液体の充填剤、希釈剤、カプセル化物質、いずれかのタイプの処方
補助剤、または単に、セーラインのごとき無菌水性媒体を意味する。医薬上許容
される担体として機能できる物質のいつらかの例は、ラクトース、グルコースお
よびスクロースのごとき糖、コーンスターチおよび馬鈴薯デンプンのごときデン
プン、セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロ
ースおよび酢酸セルロースのごときその誘導体；粉末トラガカントゴム；メルト
、ゼラチン、タルク；カカオ脂および坐薬ワックスのごとき賦形剤；落花生油、
べにばな油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油のごとき油；プ
ロピレングリコールのごときグリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニト
ールおよびポリエチレングリコールのごときポリオール；オレイン酸エチルおよ
びラウリン酸エチルのごときエステル、寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化
アルミニウムのごとき緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張性セー
ライン、リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびに医薬処方
において用いられる他の非毒性の適合性物質である。

【００５９】 また、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのごとき湿潤
剤、乳化剤および滑沢剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、
香味剤および芳香剤、保存剤および抗酸化剤は、処方者の判断により該組成物中
に存在できる。医薬上許容される抗酸化剤の例には、限定されるものではないが
、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸水
素ナトリウム、硫酸ナトリウム等のごとき水溶性抗酸化剤；アスコルビルパルチ
メート、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）またはブチルヒドロキシトルエ
ン（ＢＨＴ）、レクチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロール等のご
とき油可溶性抗酸化剤；およびクエン酸、チレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、
ソルビトール、酒石酸、リン酸等のごとき金属キレート化剤が含まれる。

【００６０】 経口投与に関しては、化合物をカプセル剤、丸薬、錠剤、トローチ剤、メルト
剤、散剤、懸濁剤または乳剤のごとき固体または液体の調製物に処方化し得る。
経口投与形態で組成物を調製することにおいては、いずれかの通常の医薬媒体を
用いることができ、これは例えば、（例えば、懸濁剤、エリキシル剤および液剤
のごとき）経口液体調製物の場合においては、水、グリコール、油剤、アルコー
ル、香味剤、保存料、着色剤、懸濁化剤等；あるいは（例えば、散剤、カプセル
剤および錠剤のごとき）経口固体調製物の場合においては、デンプン、糖、希釈
剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のごとき担体である。投与におけるそ
れらの簡便性のために、錠剤およびカプセル剤は最も有利な投与単位形態を表し
、その場合、固体医薬担体を明らかに用いる。所望ならば、錠剤は標準的な技術
によって糖衣または腸溶衣をかけ得る。活性薬剤をカプセル化して、それが血液
脳関門を通過することを許容すると同時に胃腸管を安定に通過させ得る。例えば
、ＷＯ９６／１１６９８を参照されたし。

【００６１】 非経口投与に関しては、化合物を医薬担体に溶解して、液剤または懸濁剤とし
て投与できる。安定な担体の例示は水、生理食塩水、デキストロース溶液、フラ
クトース溶液、エタノール、または動物、植物もしくは合成起源の油剤である。
また、担体には、他の成分、例えば、保存剤、懸濁化剤、可溶化剤、緩衝剤等も
含まれ得る。また、化合物を髄腔内投与する場合、それらを脳脊髄液に溶解でき
る。

【００６２】 局所投与では、化合物は、医薬上許容される担体中で投与されるべき該化合物
を含む軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤またはパスタ剤として製剤化できる。局所投
与の一つの手段は、投与されるべき化合物を含有する経皮パッチである。

【００６３】 様々な投与経路が利用可能である。選択された特定の様式は、選択された特定
の薬物、治療されるべき疾患状態の重篤度および治療上の効力のために必要とさ
れる用量にもちろん依存するであろう。本発明の方法は、一般的に言えば、医学
的に許容できるいずれの様式の投与を用いても実施でき、臨床的に許容できない
副作用を生じることなく、活性化合物の有効レベルを生じるいづれの様式も意味
する。かかる投与様式には、経口、直腸、舌下、局所、鼻、経皮または非経口の
経路が含まれる。「非経口」なる用語は、皮下、静脈内、硬膜外、潅注、筋肉内
、放出ポンプまたは注入が含まれる。

【００６４】 例えば、本発明による活性薬剤の投与は、いずれの適当な送達手段を用いても
達成でき、 （ａ）ポンプ（例えば、LauerおよびHatton（１９９３）、Zimmら（１９８４）
ならびにEttingerら（１９７８）参照）； （ｂ）マイクロカプセル化（例えば、米国特許第４,３５２,８８３号；第４,３
５３,８８８号および米国特許第５,０８４,３５０号参照）； （ｃ）持続性放出ポリマー埋込み剤（例えば、米国特許第４,８８３,６６６号参
照）； （ｄ）マイクロカプセル化（例えば、米国特許第５,２８４,７６１号、第５,１
５８,８８１号、第４,９７６,８５９号および第４,９６８,７３３号ならびに公
開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９２／１９１９５、ＷＯ９５／０５４５２参照）；
（ｅ）ＣＮＳに対する裸のまたは非カプセル化の細胞移植（例えば、米国特許第
５,０８２,６７０号および第５,６１８,５３１号参照）； （ｆ）皮下、静脈内、動脈内、筋肉内もしくは他の適当な部位への注射； （ｇ）カプセル剤、液剤、錠剤、丸剤または持続性放出製剤における経口投与；
または （ｈ）局所（例えば、米国特許第６,０４６,１８７号および第６,０３０,９７４
号参照）が含まれる。

【００６５】 本発明の１つの具体例において、活性薬剤は、ＣＮＳ、好ましくは、脳室、脳
実質、髄腔または他の適当なＣＮＳ位置、最も好ましくは髄腔内に直接的に送達
される。

【００６６】 あるいは、ターゲティング治療を用いて、抗体または細胞特異的リガンドのご
ときターゲティング・システムの使用によって、さらにとりわけ、ある種のタイ
プの細胞に活性薬剤を送達できる。ターゲティングは、種々の理由、例えば、薬
剤が許容できない毒性があるならば、余りにも高用量を必要とするならば、また
は標的細胞に入ることができないならば望ましい。

【００６７】 また、ペプチドである活性薬剤は、活性薬剤をコードするＤＮＡ配列を患者の
体内、とりわけ脊髄領域に移植するために設計された細胞に導入する細胞ベース
の送達システムにて投与できる。適当な送達システムは、米国特許第５,５５０,
０５０号およびＰＣＴ出願公開ＷＯ９２／１９１９５、 ＷＯ９４／２５５０３
、 ＷＯ９５／０１２０３、 ＷＯ９５／０５４５２、 ＷＯ９６／０２２８６、
ＷＯ９６／０２６４６、 ＷＯ９６／４０８７１、 ＷＯ９６／４０９５９および
ＷＯ９７／１２６３５に記載されている。適当なＤＮＡ配列は、開示された配列
および公知の遺伝暗号に基づいて、各活性薬剤について合成により調製できる。

【００６８】 活性薬剤は、好ましくは、治療上有効量にて投与される。活性化合物の「治療
上有効量」または単に「有効量」とは、いずれの医学的治療にも適用できる適当
な利益／リスク比にて、痛みを軽減するか、または鎮痛を導入するのに十分な量
を意味する。活性薬剤は好ましくは治療有効量で投与する。投与される実際の量
、ならびに投与の速度および時間経過は、治療すべき症状の性質および程度に依
存するであろう。治療の処方箋、例えば、投与量、時期等に関する決定は、一般
医師またはスペアリスト（spealist）の責任の範囲内にあり、典型的には治療す
べき障害、個々の患者の症状、送達部位、投与方法、および実践者に知られてい
る他の因子を考慮する。技術およびプロトコールの例は、Remington's Pharmace
utical Sciencesに見出すことができる。

【００６９】 痛みの治療では、投与経路がまさにＣＮＳであるならば、意図される用量は、
１日当り約１ｎｇないし約１００ｍｇ、好ましくは１日当り約１００ｎｇないし
約１０ｍｇ、より好ましくは１日当り約１μｇないし約１００μｇである。末梢
的に投与されるならば、意図される用量は、いくらかより高く、１日当り約１０
０ｎｇないし約１０００ｍｇ、好ましくは１日当り約１０μｇないし約１００ｍ
ｇ、より好ましくは１日当り約１００μｇないし約１０ｍｇである。

【００７０】 μＯ−コノペプチドが連続注入される（例えば、ポンプ送達、生物分解性ポリ
マー送達または細胞ベースの送達）ならば、ボーラス送達よりもより低用量が考
えられる。

【００７１】 しかしながら、実際に投与される活性化合物の量は、治療されるべき疾患、選
択された投与経路、個々の患者の年齢、体重および応答ならびに患者の症状の重
篤度を含めた関連した環境に徴して、医師によって決定され、従って、前記の用
量範囲は、何ら本発明の範囲を限定するものではないと理解されるであろう。本
明細書に用いる「医薬組成物」および「医薬上許容される」なる用語は、ヒトお
よび獣医学的な使用の双方についての組成物および成分が含まれる。

【００７２】 本データは、μＯ−コノペプチドが非常に強力でかつ長時間持続性の局所麻酔
剤であり、それらの能力によりニューロンのナトリウムチャネルをブロックする
ようである。さらに、μＯ−コノペプチドが、他の局所麻酔剤またはテトロドト
キシンのようなグアニジニウム（guanidinium）毒素とは区別されるナトリウム
チャネルの部位にて恐らく作用するので（それらは細胞外標的にて作用するよう
であるが、部位Ｉにて[^３Ｈ]サキシトキシンにつき競合するので）（Terlauら、
１９９６）、および筋肉または心臓におけるナトリウムチャネルにおそらく影響
しないので（１０ナノモルのｉ.ｐ.注射はマウスにおいて効果がなかったので）
（McIntoshら、１９９５）、これらのペプチドは、臨床的に用いられる局所麻酔
剤の厄介な副作用を欠いている。

【００７３】 これらのペプチドの高度の疎水性にも拘らず、アミノ末端にて荷電したアミノ
酸残基の集団が存在する。該ペプチドのサイズと合わせて、この集団の荷電の結
果、神経鞘の透過が貧弱であり、かくして、尾引込め（tail withdrawal）アッ
セイにおける貧弱な効力の原因である。対照的に、以下の髄腔内注射または皮内
注射のごとき神経鞘がバリアーでない場合、μＯ−コノペプチドは有効であって
、長時間持続する。これらの事実は、μＯ−コノペプチドが脊椎麻酔につき新規
な候補物であり、術後痛について急性にまたは重篤な慢性痛状況について髄腔内
ポンプを介してのいずれでも投与されることを確立する。

【００７４】 本発明の実施には、特記されない限り、化学、分子生物学、微生物学、組換え
ＤＮＡ、遺伝子学、免疫学、細胞生物学、細胞培養およびトランスジェニックバ
イオロジーを使用し、それらは当業者内にある。例えば、Maniatisら、１９８２
；Sambrookら、１９８９；Ausubelら、１９９２；Glover、１９８５；Anand、１
９９２；GuthrieおよびFink、１９９１；HarlowおよびLane、１９８８；Jakoby
およびPastan、１９７９；Nucleic Acid Hybridization（B. D. HamesおよびS.
J. Higgins編 １９８４）；Transcription And Translation（B. D. Hamesおよ
びS. J. Higgins編 １９８４）；Culture Of Animal Cells（R. I. Freshney、A
lan R. Liss、Inc.、１９８７）；Immobilized Cells And Enzymes（IRL Press
、１９８６）；B. Perbal、A Practical Guide To Molecular Cloning（１９８
４）；論文、Methods In Enzymology（Academic Press、Inc.、N.Y.）；Gene Tr
ansfer Vectors For Mammalian Cells（J. H. MillerおよびM. P. Calos編、１
９８７、Cold Spring Harbor Laboratory）；Methods In Enzymology、第１５４
および１５５巻（Wuら編）、Immunochemical Methods In Cell And Molecular B
iology（MayerおよびWalker編、Academic Press、London、１９８７）；Handboo
k Of Experimental Immunology、Volumes I-IV（D. M. WeirおよびC. C. Blackw
ell編、１９８６）；Riott、Essential Immunology、第６版、Blackwell Scient
ific Publications、Oxford、１９８８；Hoganら、Manipulating the Mouse Emb
ryo、(Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、N.Y.、１
９８６）参照。

【００７５】 実施例 本発明は以下の実施例においてさらに詳記されるが、それは例示的な方法によ
って提供するもので、何ら本発明を限定することを意図するものではない。当該
技術分野でよく知られている標準的な技術、または特に後記される技術を利用し
た。

【００７６】 実施例１ μＯ−コノペプチド Ａ６５７およびＦ０７９の単離 「Ｏスーパーファミリー」コノトキシン遺伝子を増幅するために設計されたＰ
ＣＲプライマーは、様々なコーヌス種からの毒液管ｃＤＮＡのＲＴ−ＰＣＲ増幅
において用いた。該プライマーは、以下の配列を有する： 順方向プライマー：OCon６ CAGGATCCATGAAACTGACGTGYRTGGTG（配列番号：１３
） 逆方向プライマー：OCon７ ATCTCGAGCACAGGTATGGATGACTCAGG（配列番号：１４
）。

【００７７】 適当なサイズ範囲の増幅産物をクローニングし、配列決定した。「Ｏ−スーパ
ーファミリー」遺伝子配列の範囲を同定した。新規な遺伝子、C. skinneriから
のＡ６５７、C. tessulatusからのＦ０７９、Ｆ０８０およびＧ２８、C. atlant
icusからのＦ７６３、C. arenatusからのＦ００８、C. textileからのＴｘ６.１
２およびＴｘ６.１３ならびにC. generalisからのＧ１８をμ−Ｏコノペプチド
ＭｒＶＩＡおよびＭｒＶＩＢに対するそれらの類似性に基づきμＯ−コノペプチ
ドと同定した。この類似性は、「Ｏ スーパーファミリー」ペプチドを含むいず
れのω−、κ−またはδ−コノペプチドとの類似性より非常に大きかった。Ａ６
５７、Ｆ０７９、Ｃａ６.１、 Ｔｘ６.１２（一部分）、 Ｔｘ６.１３（一部分
）、Ｇ２８、Ｆ７６３、Ｆ０８０、Ｆ００８およびＧ１８プロペプチドについて
のｃＤＮＡおよびアミノ酸配列を、各々、表１〜１０に記載する。成熟μＯ−コ
ノペプチドのアミノ酸配列は前記の通りである。

【００７８】 表１ Ａ６５７のＤＮＡ配列（配列番号：１５）および蛋白質配列（配列番号：１６
）

【００７９】

【化１】

【００８０】 表２ Ｆ０７９のＤＮＡ配列（配列番号：１７）および蛋白質配列（配列番号：１８
）

【００８１】

【化２】

【００８２】 表３ Ｃａ６.１のＤＮＡ配列（配列番号：１９）および蛋白質配列（配列番号：２
０）

【００８３】

【化３】

【００８４】 表４ Ｔｘ６.１２のＤＮＡ配列（配列番号：２１）および蛋白質配列（配列番号：
２２）

【００８５】

【化４】

【００８６】 表５ Ｔｘ６.１３のＤＮＡ配列（配列番号：２３）および蛋白質配列（配列番号：
２４）

【００８７】

【化５】

【００８８】 表６ Ｇ２８のＤＮＡ配列（配列番号：２５）および蛋白質配列（配列番号：２６）

【００８９】

【化６】

【００９０】 表７ Ｆ７６３のＤＮＡ配列（配列番号：２７）および蛋白質配列（配列番号：２８
）

【００９１】

【化７】

【００９２】 表８ Ｆ０８０のＤＮＡ配列（配列番号：２９）および蛋白質配列（配列番号：３０
）

【００９３】

【化８】

【００９４】 表９ Ｆ００８のＤＮＡ配列（配列番号：３１）および蛋白質配列（配列番号：３２
）

【００９５】

【化９】

【００９６】 表１０ Ｇ１８のＤＮＡ配列（配列番号：３３）および蛋白質配列（配列番号：３４）

【００９７】

【化１０】

【００９８】 実施例２ 雄性Ｃ５７黒色マウス（２０〜２５ｇ）をCharles River Laboratoriesから入
手した。これらのマウスおよび他の実験に用いた動物を１２時間明暗サイクルの
温度制御（２３°±３℃）された室に収容し、食物および水を自由にアクセスさ
せた。全動物を実験用動物のヒューマンケアに関する公衆衛生総局（Public Hea
lth Service）の方法に従って安楽死させた。

【００９９】 髄腔内（ｉｔ）薬物注射は記載されたごとく行った（HyldenおよびWilcox、１
９８０）。ＭｒＶＩＢ（１０ナノモル）またはビヒクルを５μｌの容量にて投与
した。後肢麻痺の期間を調べた。この実験は、Ｃ５７黒色マウスの脊髄腔への１
０ナノモルのＭｒＶＩＢの注射が、動物の長時間持続性の麻痺（＞２０時間）を
生じることを明らかとした。注射は、最初は後肢の麻痺を生じさせたが、続く３
０分間にわたり全動物の麻痺をなくした。長期間の麻酔にも拘らず、この実験に
おける動物は十分に回復した。同様の結果をＭｒＶＩＡで得た。また、同様の結
果をＡ６５７、Ｆ０７９、Ｃａ６.１、Ｔｘ６.１２、Ｔｘ６.１３、Ｇ２８、Ｆ
７６３およびＦ０８０で得られる。

【０１００】 実施例３ 局所麻酔剤としてのＭｒＶＩＢの効果 雄性ハートレイモルモット（老齢種）をCharles River Laboratoriesから入手
した。局所麻酔試験は記載されたごとく本質的に行った（Bulbring and Wajda、
１９４５）。試験日の前日に、モルモットの背部の一部をまず、電気バリカンで
、引き続いて除毛クリーム（Nair^Ｒ）で除毛することによって除毛した。除毛ク
リームは５分間適用し、温かい洗面用タオルで除去した。モルモットを乾燥させ
、それらのケージに戻した。翌日、リドカイン、ブピバカイン、ＭｒＶＩＢまた
はビヒクル（０.５％シクロデキストラン）の髄腔内注射（０.１ｍｌ容量）を裸
にされた部分に行った。注射は、皮膚表面上の膨疹を生起させ、それをフェルト
ペンで囲んだ。典型的には、４回の注射を各モルモットの背部に行った。いくら
かの場合において、モルモットは、少なくとも１週間の回復後に再使用し、皮膚
の未使用部分に注射した。

【０１０１】 刺激は、２６Ｇ針で（皮膚を破るのに十分硬くない）穏やかなピンでの突きよ
り構成された。応答は、皮膚筋肉の収縮によって引き起こされた局所的な皮膚の
単収縮（twitch）である。単位試験は、注射面積内の別々の３〜５秒の６回の一
様なピンでの突きよりなった。単位スコアは、０（完全に麻酔）ないし６（麻酔
なし）の範囲であった。効力試験では、単位試験は、５分間隔にて３０秒間各部
位にて反復し、単位試験スコアを合計した（３６は麻酔なし、０は完全に麻酔し
たことを示す）。期間実験では、単位試験は、記載されるごとく数時間ないし数
日の経過にわたって行った。

【０１０２】 ＭｒＶＩＢは、モルモットの皮内膨疹試験における強力で（図１）および長時
間持続性（図２）の局所麻酔効果を生じた。この応答についてのＥＤ_５０（＝１
００ピコモル）は、リドカインおよびブピバカインについてのＥＤ_５０より少な
くとも２オーダーの大きさで優れていた。さらに、ＭｒＶＩＢのおよその等有効
量の期間（各々、１および１０ナノモル後の全回復についての約２４および４８
時間）は、リドカインおよびブピバカインのもの（各々、全回復につき約３０お
よび９０分間）より非常に長かった。期待されるごとく、ブピバカインは、リド
カインよりわずかに長期間、臨床的観察に一致した。皮膚内膨疹は、ＭｒＶＩＢ
の注射の数時間後に一致して赤色に変わり、それはたぶん抗原性作用を示してい
る。同様の結果は、ＭｒＶＩＡ、Ａ６５７、Ｆ０７９、Ｃａ６.１、Ｔｘ６.１２
、Ｔｘ６.１３、Ｇ２８、Ｆ７６３およびＦ０８０で得られる。

【０１０３】 本発明は、発明の好ましい具体例の詳細への引用によって本特許出願に開示さ
れているが、修飾が本発明の精神および添付された特許請求の範囲内で当業者に
容易に生じると考えられるので、該開示は、限定的な意味よりはむしろ例示を意
図するものと理解されるべきである。

【０１０４】 参考文献リスト Barnay、G.ら(２０００). J. Med. Chem. Bitan、G.ら(１９９７). J. Peptide Res. ４９:４２１-４２６. Bodanskyら(１９６６). Chem. Ind. ３８:１５９７-９８. Bulbring、W.およびWajda、J.(１９４５). J. Pharmacol. Exp. Ther. ８５:７８
-８４. Ettinger、L.J.ら(１９７８). Cancer ４１:１２７０-１２７３. Fainzilber、M.ら(１９９５). Biochemistry ３４:８６４９-８６５６. Hammerlandら(１９９２). Eur. J. Pharmacol. ２２６:２３９-２４２. Horiki、K.ら(１９７８). Chemistry Letters １６５-６８. Hubry、V.ら(１９９４). Reactive Polymers ２２:２３１-２４１. Hylden、J.L.K.and Wilcox、G.(１９８０). Eur. J. Pharmacol. ６７:３１３-３
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【０１０５】 Olivera、B.M.ら(１９８４). 米国特許第４,４４７,３５６号. Olivera、B.M.ら(１９８５). Science ２３０:１３３８-１３４３. Olivera、B.M.ら(１９９０). Science ２４９:２５７-２６３. Ornsteinら(１９９３). Biorganic Medicinal Chemistry Letters ３:４３-４
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old Spring Harbor Laboratory、Cold Spring Harbor、NY. SchroderおよびLubke(１９６５). The Peptides １:７２-７５、Academic Press、
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【０１０６】 米国特許第３,８４２,０６７号. 米国特許第３,８６２,９２５号. 米国特許第３,９７２,８５９号. 米国特許第４,３５２,８８３号 米国特許第４,３５３,８８８号 米国特許第４,８８３,６６６号 米国特許第４,９６８,７３３号 米国特許第４,９７６,８５９号 米国特許第５,０８２,６７０号 米国特許第５,０８４,３５０号 米国特許第５,１５８,８８４号 米国特許第５,２８４,７６１号 米国特許第５,３６４,７６９号 米国特許第５,５１４,７７４号. 米国特許第５,５３１,００１号. 米国特許第５,５３４,６１５号 米国特許第５,５４５,７２３号 米国特許第５,５５０,０５０号. 米国特許第５,５９１,８２１号. 米国特許第５,６１８,５３１号 米国特許第５,７１９,２６４号 米国特許第５,８４４,０７７号. 米国特許第５,８５９,１８６号.

【０１０７】 国際公開番号ＷＯ９２/１９１９５. 国際公開番号ＷＯ９４/２５５０３. 国際公開番号ＷＯ９５/０１２０３. 国際公開番号ＷＯ９５/０５４５２. 国際公開番号ＷＯ９６/０２２８６. 国際公開番号ＷＯ９６/０２６４６. 国際公開番号ＷＯ９６/１１６９８. 国際公開番号ＷＯ９６/４０８７１. 国際公開番号ＷＯ９６/４０９５９. 国際公開番号ＷＯ９７/１２６３５. 国際公開番号ＷＯ９８/０３１８９. 国際公開番号ＷＯ００/２３０９２.

【配列表】

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、μＯ−コノペプチドＭｒＶＩＢがリドカインまたはブピ
バカインよりもより強力にモルモット皮内膨疹アッセイにおける皮膚フリンチ（
flinch）感受性を阻害することを示す。データは、３０分間の試験期間における
３６ピンで突いた後に観察されたしりごみの回数を示す。各点は、少なくとも３
回の観察の平均を表す。

【図２】 図２は、μＯ−コノペプチドＭｒＶＩＢが、モルモット皮内膨疹
アッセイにおいて、リドカインまたはブピバカインのいずれかに対して、皮膚フ
リンチ感受性の長時間持続性の阻害を生じることを示す。データは、各時点にて
総計６のうちのフリンチが観察されなかったパーセンテージを表す。各点は、少
なくとも３回の観察の平均を表す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｋ 14/435 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ， ＺＷ (72)発明者 バルドメロ・エメ・オリベラ アメリカ合衆国84108ユタ州ソルト・レイ ク・シティ、ブライアン・アベニュー1370 番 (72)発明者 ジェイ・マイケル・マッキントッシュ アメリカ合衆国84108ユタ州ソルト・レイ ク・シティ、サウス・2000・イースト1151 番 (72)発明者 アール・タイラー・マッケイブ アメリカ合衆国84108ユタ州ソルト・レイ ク・シティ、フリーズ・クリーク・サーク ル715番 (72)発明者 ジェイムズ・イー・ギャレット アメリカ合衆国84106ユタ州ソルト・レイ ク・シティ、イースト・3150・サウス1584 番 (72)発明者 リチャード・ティ・レイヤー アメリカ合衆国84093ユタ州サンディ、サ ンバースト・コート9024番 (72)発明者 ジョン・ディ・ワグスタッフ アメリカ合衆国84101ユタ州ソルト・レイ ク・シティ、ウエスト・ブロードウェイ・ ナンバー2103サウス44番 (72)発明者 ロバート・エム・ジョーンズ アメリカ合衆国84101ユタ州ソルト・レイ ク・シティ、ウエスト・ブロードウェイ・ ナンバー2103サウス44番 Ｆターム(参考） 4B024 AA01 CA04 GA30 4C084 AA02 AA07 BA01 BA19 CA47 DA35 MA17 MA22 MA23 MA28 MA35 MA37 MA38 MA52 MA59 MA60 MA63 MA66 NA14 ZA082 ZA212 4H045 AA10 AA30 BA18 BA72 CA50 DA83 EA20

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 μＯ−コノペプチド、その誘導体または医薬上許容される塩
   もしくは溶媒和物を含む痛みを軽減する量の活性薬剤を、痛みを示しているまた
   は痛みを引き起こす事象に付されようとする哺乳動物に投与することを特徴とす
   る痛みを軽減する方法。
2. 【請求項２】 該μＯ−コノペプチドが、一般式Ｉ： Xaa_１-Xaa_２-Cys-Xaa_３-Xaa_４-Xaa_５-Xaa_６-Xaa_７-Xaa_８-Cys-Xaa_９-Xaa_１０-
   Xaa_１１-Xaa_１２-Xaa_１３-Xaa_１４-Xaa_１５-Xaa_１６-Xaa_１７-Cys-Cys-Xaa_１８-
   Xaa_１９-Xaa_２０-Xaa_２１-Cys-Xaa_２２-Xaa_２３-Xaa_２４-Xaa_２５-Cys-Xaa_２６-
   Xaa_２７-Xaa_２８-Xaa_２９-Xaa_３０（配列番号：１） ［式中、Xaa_１はデス−Xaa_１、Ｐｒｏ、ヒドロキシ−Ｐｒｏ（Ｈｙｐ）、Ａｒｇ
   、Ｌｙｓ、オルニチン、ホモ−Ｌｙｓ、ホモアルギニン、ノル−Ｌｙｓ、Ｎ−メ
   チル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ',Ｎ''−トリメチル−Ｌｙｓ
   またはいずれかの合成塩基性アミノ酸；Xaa_２はデス−Xaa_２、Ａｌａ、Ｇｌｙ、
   Ａｓｐ、Ｇｌｕ、γ−カルボキシ−グルタミン酸（Ｇｌａ）、いずれかの合成酸
   性アミノ酸、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、ｇ−Ｔｈｒ（ここに、ｇはグリコシル化である）
   、ｇ−Ｓｅｒ、Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）、ネオ−Ｔｒｐまたはハロ−Ｔｒｐ（Ｄ
   もしくはＬ）あるいはXaa_１はデス−Xaa_１である場合、Xaa_２はピログルタメー
   トであってもよく；Xaa_３はＡｒｇ、Ｌｙｓ、オルニチン、ホモ−Ｌｙｓ、ホモ
   アルギニン、ノル−Ｌｙｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−Ｌｙｓ、
   Ｎ,Ｎ',Ｎ''−トリメチル−Ｌｙｓ、いずれかの合成塩基性アミノ酸、Ｓｅｒ、
   Ｔｈｒ、ｇ−Ｓｅｒ、ｇ−Ｔｈｒ、Ａｌａ、（Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ）、Ｉｌｅ
   およびＶａｌのごとき）直線もしくは分岐した飽和炭化水素鎖を持つ脂肪族アミ
   ノ酸、または該脂肪族アミノ酸の非天然誘導体、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌ
   ａ、Ａｓｐ、Ａｓｎまたはいずれかの合成酸性アミノ酸；Xaa_４はＧｌｕ、Ｇｌ
   ａ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、いずれかの合成酸性アミノ酸、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、
   オルニチン、ホモ−Ｌｙｓ、ホモアルギニン、ノル−Ｌｙｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙ
   ｓ、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ',Ｎ''−トリメチル−Ｌｙｓ、いずれか
   の合成塩基性アミノ酸、Ａｌａ、（Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ）、ＩｌｅおよびＶａ
   ｌのごとき）直線もしくは分岐した飽和炭化水素鎖を持つ脂肪族アミノ酸、また
   は該脂肪族アミノ酸の非天然誘導体、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、ｇ−Ｓ
   ｅｒ、ｇ−Ｔｈｒ、ｇ−Ｈｙｐまたはいずれかの合成ヒドロキシル化アミノ酸；
   Xaa_５はＬｙｓ、Ａｒｇ、オルニチン、ホモ−Ｌｙｓ、ホモアルギニン、ノル−
   Ｌｙｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ',Ｎ''−トリ
   メチル−Ｌｙｓ、いずれかの合成塩基性アミノ酸、Ｔｙｒ、メタ−Ｔｙｒ、オル
   ト−Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ジ−ハロ−Ｔｙｒ、Ｏ−スル
   ホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒ、ニトロ−Ｔｙｒ、（Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ）
   、ＩｌｅおよびＶａｌのごとき）直線もしくは分岐した飽和炭化水素鎖を持つ脂
   肪族アミノ酸、または該脂肪族アミノ酸の非天然誘導体、Ｇｌｕ、Ｇｌａ、Ｇｌ
   ｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、いずれかの合成酸性アミノ酸、ＰｒｏまたはＨｙｐ；Xaa
   _６はＴｒｐ（ＤもしくはＬ）、ネオ−Ｔｒｐ、ハロ−Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）、
   Ｇｌｙ、Ｔｙｒ、メタ−Ｔｙｒ、オルト−Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−
   Ｔｙｒ、ジ−ハロ−Ｔｙｒ、Ｏ−スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒ、ニトロ
   −Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌａ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、いずれかの合成酸性アミ
   ノ酸；Xaa_７はＧｌｕ、Ｇｌａ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、いずれかの合成酸性
   アミノ酸、Ｍｅｔ、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、Ａｌａ、（Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ
   ）、ＩｌｅおよびＶａｌのごとき）直線もしくは分岐した飽和炭化水素鎖を持つ
   脂肪族アミノ酸、または該脂肪族アミノ酸の非天然誘導体、Ｔｙｒ、メタ−Ｔｙ
   ｒ、オルト−Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ジ−ハロ−Ｔｙｒ、
   Ｏ−スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒ、ニトロ−Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、
   オルニチン、ホモ−Ｌｙｓ、ホモアルギニン、ノル−Ｌｙｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙ
   ｓ、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ',Ｎ''−トリメチル−Ｌｙｓまたはいず
   れかの合成塩基性アミノ酸；Xaa_８はＬｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、メタ−Ｔｙｒ、
   オルト−Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ジ−ハロ−Ｔｙｒ、Ｏ−
   スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒ、ニトロ−Ｔｙｒ、Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ
   ）、ネオ−Ｔｒｐ、ハロ−Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）またはいずれかの合成芳香族
   アミノ酸；Xaa_９はＰｒｏ、Ｈｙｐ、Ｇｌｙ、（Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ）、Ｉｌ
   ｅおよびＶａｌのごとき）直線もしくは分岐した飽和炭化水素鎖を持つ脂肪族ア
   ミノ酸、または該脂肪族アミノ酸の非天然誘導体；Xaa_１０はＴｈｒ、Ｓｅｒ、
   ｇ−Ｔｈｒ、ｇ−Ｓｅｒ、Ａｌａ、（Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ）、ＩｌｅおよびＶ
   ａｌのごとき）直線もしくは分岐した飽和炭化水素鎖を持つ脂肪族アミノ酸、ま
   たは該脂肪族アミノ酸の非天然誘導体、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、メタ−Ｔｙｒ、オルト
   −Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ジ−ハロ−Ｔｙｒ、Ｏ−スルホ
   −Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒ、ニトロ−Ｔｙｒ、Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）、
   ネオ−Ｔｒｐ、ハロ−Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）またはいずれかの合成芳香族アミ
   ノ酸；Xaa_１１はＰｒｏ、Ｈｙｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ｇ−Ｈｙｐ、ｇ−Ｓｅｒ、
   ｇ−Ｔｈｒまたはいずれかのヒドロキシル化アミノ酸；Xaa_１２は（Ｌｅｕ（Ｄ
   もしくはＬ）、ＩｌｅおよびＶａｌのごとき）直線もしくは分岐した飽和炭化水
   素鎖を持つ脂肪族アミノ酸、または該脂肪族アミノ酸の非天然誘導体、Ｐｈｅ、
   Ｔｙｒ、メタ−Ｔｙｒ、オルト−Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、
   ジ−ハロ−Ｔｙｒ、Ｏ−スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒ、ニトロ−Ｔｙｒ
   、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、オルニチン、ホモ−Ｌｙｓ、ホモアルギニン、ノル−Ｌｙｓ
   、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ',Ｎ''−トリメチル
   −Ｌｙｓまたはいずれかの合成塩基性アミノ酸；Xaa_１３はＰｒｏ、Ｈｙｐ、（
   Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ）、ＩｌｅおよびＶａｌのごとき）直線もしくは分岐した
   飽和炭化水素鎖を持つ脂肪族アミノ酸、または該脂肪族アミノ酸の非天然誘導体
   、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、オルニチン、ホモ−Ｌｙｓ、ホモアルギニン、ノル−Ｌｙｓ
   、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ',Ｎ''−トリメチル
   −Ｌｙｓまたはいずれかの合成塩基性アミノ酸；Xaa_１４はＧｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌ
   ｙｓ、Ａｒｇ、オルニチン、ホモ−Ｌｙｓ、ホモアルギニン、ノル−Ｌｙｓ、Ｎ
   −メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ',Ｎ''−トリメチル−Ｌ
   ｙｓまたはいずれかの合成塩基性アミノ酸；Xaa_１５はデス−Xaa_１５、Ｓｅｒ、
   Ｔｈｒ、ｇ−Ｓｅｒ、ｇ−Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、メタ−Ｔ
   ｙｒ、オルト−Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ジ−ハロ−Ｔｙｒ
   、Ｏ−スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒ、ニトロ−Ｔｙｒ、Ｔｒｐ（Ｄもし
   くはＬ）、 ネオ−Ｔｒｐ、ハロ−Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）またはいずれかの合
   成芳香族アミノ酸；Xaa_１６はＭｅｔ、Ｎｌｅ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、メタ
   −Ｔｙｒ、オルト−Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ジ−ハロ−Ｔ
   ｙｒ、Ｏ−スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒ、ニトロ−Ｔｙｒ、Ａｒｇ、Ｌ
   ｙｓ、オルニチン、ホモ−Ｌｙｓ、ホモアルギニン、ノル−Ｌｙｓ、Ｎ−メチル
   −Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ',Ｎ''−トリメチル−Ｌｙｓまた
   はいずれかの合成塩基性アミノ酸；Xaa_１７はＰｒｏ、Ｈｙｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ
   、ｇ−Ｈｙｐ、ｇ−Ｓｅｒ、ｇ−Ｔｈｒ、いずれかのヒドロキシル化アミノ酸、
   Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｇｌａ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、いずれかの合成酸性アミノ
   酸、ＨｉｓまたはＧｌｙ；Xaa_１８はＧｌｙ、ＡｓｎまたはＧｌｎ；Xaa_１９はＬ
   ｅｕ、Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）、 ネオ−Ｔｒｐまたはハロ−Ｔｒｐ（Ｄもしく
   はＬ）；Xaa_２０はデス−Xaa_２０、ＬｅｕまたはＴｒｐ（ＤもしくはＬ）、 ネ
   オ−Ｔｒｐまたはハロ−Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）；Xaa_２１はデス−Xaa_２１また
   は（Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ）、ＩｌｅおよびＶａｌのごとき）直線もしくは分岐
   した飽和炭化水素鎖を持つ脂肪族アミノ酸、または該脂肪族アミノ酸の非天然誘
   導体；Xaa_２２はデス−Xaa_２２、Ｇｌｙ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、メ
   タ−Ｔｙｒ、オルト−Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ジ−ハロ−
   Ｔｙｒ、Ｏ−スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒ、ニトロ−Ｔｙｒ、Ｔｒｐ（
   ＤもしくはＬ）、ネオ−Ｔｒｐ、ハロ−Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）またはいずれか
   の合成芳香族アミノ酸；Xaa_２３はデス−Xaa_２３、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、Ａｌａ、（
   Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ）、ＩｌｅおよびＶａｌのごとき）直線もしくは分岐した
   飽和炭化水素鎖を持つ脂肪族アミノ酸、または該脂肪族アミノ酸の非天然誘導体
   、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、メタ−Ｔｙｒ、オルト−Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モノ−ハロ
   −Ｔｙｒ、ジ−ハロ−Ｔｙｒ、Ｏ−スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒ、ニト
   ロ−Ｔｙｒ、Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）、ネオ−Ｔｒｐ、ハロ−Ｔｒｐ（Ｄもしく
   はＬ）またはいずれかの合成芳香族アミノ酸；Xaa_２４は（Ｌｅｕ（Ｄもしくは
   Ｌ）、ＩｌｅおよびＶａｌのごとき）直線もしくは分岐した飽和炭化水素鎖を持
   つ脂肪族アミノ酸、または該脂肪族アミノ酸の非天然誘導体、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、
   メタ−Ｔｙｒ、オルト−Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ジ−ハロ
   −Ｔｙｒ、Ｏ−スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒ、ニトロ−Ｔｙｒ、Ｔｒｐ
   （ＤもしくはＬ）、 ネオ−Ｔｒｐ、ハロ−Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）またはいず
   れかの合成芳香族アミノ酸；Xaa_２５はＡｌａ、（Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ）、Ｉ
   ｌｅおよびＶａｌのごとき）直線もしくは分岐した飽和炭化水素鎖を持つ脂肪族
   アミノ酸、または該脂肪族アミノ酸の非天然誘導体、Ｔｙｒ、メタ−Ｔｙｒ、オ
   ルト−Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ジ−ハロ−Ｔｙｒ、Ｏ−ス
   ルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒまたはニトロ−Ｔｙｒ；Xaa_２６は（Ｌｅｕ
   （ＤもしくはＬ）、ＩｌｅおよびＶａｌのごとき）直線もしくは分岐した飽和炭
   化水素鎖を持つ脂肪族アミノ酸、または該脂肪族アミノ酸の非天然誘導体；Xaa
   _２７はデス−Xaa_２７、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌａ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、Ｓｅｒ、Ｔ
   ｈｒ、ｇ−Ｈｙｐ、ｇ−Ｓｅｒ、ｇ−Ｓｅｒまたはいずれかの合成ヒドロキシル
   化アミノ酸；Xaa_２８はデス−Xaa_２８、Ｇｌｕ、Ｇｌａ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓ
   ｎ、いずれかの合成酸性アミノ酸、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、オルニチン、ホモ−Ｌｙｓ
   、ホモアルギニン、ノル−Ｌｙｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−Ｌ
   ｙｓ、Ｎ,Ｎ',Ｎ''−トリメチル−Ｌｙｓ、いずれかの合成塩基性アミノ酸、Ｉ
   ｌｅ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ｇ−Ｓｅｒまたはｇ−Ｔｈｒ；Xaa_２９はデス−Xaa_２９ 、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、Ｔｙｒ、メタ−Ｔｙｒ、オルト−Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モ
   ノ−ハロ−Ｔｙｒ、ジ−ハロ−Ｔｙｒ、Ｏ−スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙ
   ｒまたはニトロ−Ｔｙｒ；Xaa_３０はデス−Xaa_３０またはＰｈｅである］を有す
   ることを特徴とする請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 該μＯ−コノペプチドが、 Ala-Cys-Arg-Gln-Xaa_１-Xaa_２-Xaa_３-Phe-Cys-Leu-Val-Xaa_４-Ile-Ile-Gly-Xa
   a_２-Ile-Xaa_２-Cys-Cys-Ala-Gly-Leu-Ile-Cys-Gly-Xaa_４-Phe-Val-Cys-Leu（配
   列番号：３）； Xaa_４-Thr-Cys-Leu-Xaa_１-Gln-Asp-Xaa_１-Phe-Cys-Ile-Ile-Xaa_４-Leu-Ile-Gl
   y-Thr-Leu-Xaa_２-Cys-Cys-Ser-Gly-Leu-Ile-Cys-Gly-Phe-Phe-Val-Cys-Val-Xaa
   _４-Xaa_１-Xaa_４-Phe（配列番号：４）； Asp-Cys-Xaa_３-Ala-Asp-Gly-Ala-Phe-Cys-Gly-Ile-Xaa_４-Ile-Vla-Xaa_１-Asn-
   Xaa_５-Met-Cys-Cys-Ser-Asn-Leu-Cys-Ile-Phe-Ala-Cys-Val-Xaa_４-Xaa_３-Xaa_２
   （配列番号：５）； Asp-Cys-His-Xaa_３-Arg-Xaa_５-Asp-Xaa_５-Cys-Xaa_４-Ala-Ser-Ile-Leu-Gly-Va
   l-Ile-Xaa_２-Cys-Cys-Xaa_３-Gly-Leu-Ile-Cys-Phe-Ile-Ala-Phe-Cys-Ile（配列
   番号：６）； Asp-Cys-Gln-Xaa_３-Xaa_１-Xaa_５-Xaa_３-Phe-Cys-Ile-Val-Xaa_４-Ile-Leu-Gly-
   Phe-Val-Xaa_２-Cys-Cys-Xaa_４-Gly-Leu-Ile-Cys-Gly-Xaa_４-Phe-Val-Cys-Val-As
   p-Ile（配列番号：７）； Xaa_４-Thr-Cys-Val-Ser-Xaa_２-Asn-Val-Phe-Cys-Gly-Val-Xaa_４-Leu-Val-Gly-
   Thr-Xaa_２-Leu-Cys-Cys-Ser-Gly-Leu-Val-Cys-Leu-Val-Val-Cys-Ile（配列番号
   ：８）； Cys-Arg-Xaa_４-Arg-Gly-Met-Phe-Cys-Gly-Phe-Xaa_４-Xaa_１-Xaa_４-Gly-Xaa_４-
   Xaa_２-Cys-Cys-Asn-Gly-Xaa_５-Cys-Phe-Phe-Val-Cys-Ile（配列番号：９）； Arg-Xaa_５-Cys-Ala-Leu-Asp-Gly-Xaa_３-Leu-Cys-Ile-Ile-Xaa_４-Val-Ile-Gly-
   Ser-Ile-Phe-Cys-Cys-His-Gly-Ile-Cys-Met-Ile-Xaa_２-Cys-Val（配列番号：１
   ０）； Asp-Cys-Arg-Xaa_４-Val-Gly-Gln-Xaa_２-Cys-Gly-Ile-Xaa_４-Xaa_２-Xaa_１-His-
   Asn-Xaa_５-Arg-Cys-Cys-Ser-Gln-Leu-Cys-Ala-Ile-Ile-Cys-Val-Ser（配列番号
   ：１１）；および Gly-Cys-Leu-Asp-Xaa_４-Gly-Xaa_２-Phe-Cys-Gly-Thr-Xaa_４-Phe-Leu-Gly-Ala-
   Xaa_２-Cys-Cys-Gly-Gly-Ile-Cys-Leu-Ile-Val-Cys-Ile- Xaa_３-Thr（配列番号：
   １２） ［式中、Xaa_１はＬｙｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌｙｓまたは
   Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチル−Ｌｙｓ；Xaa_２はＴｙｒ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ジ−ハ
   ロ−Ｔｙｒ、Ｏ−スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒまたはニトロ−Ｔｙｒ；
   Xaa_３はＧｌｕまたはガンマ−カルボキシ−Ｇｌｕ（Ｇｌａ）；Xaa_４はＰｒｏま
   たはヒドロキシ−Ｐｒｏ；Xaa_５はＴｒｐまたはハロ−Ｔｒｐ；およびＣ末端は
   、カルボキシルまたはアミド基を含む］ よりなる群から選択されることを特徴とする請求項２記載の方法。
4. 【請求項４】 該痛みが、慢性痛または急性炎症性痛であることを特徴とす
   る請求項１記載の方法。
5. 【請求項５】 該痛みが、神経障害性痛であることを特徴とする請求項１記
   載の方法。
6. 【請求項６】 該活性薬剤が、手術前に投与されることを特徴とする請求項
   １記載の方法。
7. 【請求項７】 該活性薬剤が、脊椎麻酔剤として投与されることを特徴とす
   る請求項１記載の方法。
8. 【請求項８】 該活性薬剤が、局所麻酔剤として投与されることを特徴とす
   る請求項１記載の方法。
9. 【請求項９】 該活性薬剤が、１日当り約１ｎｇないし約１０００ｍｇの量
   で投与されることを特徴とする請求項１記載の方法。
10. 【請求項１０】 該活性薬剤が、１日当り約１００ｎｇないし約１００ｍｇ
    の量で投与されることを特徴とする請求項１記載の方法。
11. 【請求項１１】 該活性薬剤が、１日当り約１μｇないし約１０ｍｇの量で
    投与されることを特徴とする請求項１記載の方法。
12. 【請求項１２】 表１〜１０に記載されたアミノ酸配列の群から選択された
    アミノ酸配列を含むμＯ−コノペプチド前駆体をコードする核酸を含む単離核酸
    。
13. 【請求項１３】 該核酸が、表１〜１０に記載されたヌクレオチド配列また
    はそれらの相補体の群から選択されたヌクレオチド配列を含む請求項１２記載の
    核酸。
14. 【請求項１４】 表１〜１０に記載されたアミノ酸配列の群から選択された
    アミノ酸配列を含む実質的に純粋なμＯ−コノペプチド前駆体。
15. 【請求項１５】 一般式Ｉ：Xaa_１-Xaa_２-Cys-Xaa_３-Xaa_４-Xaa_５-Xaa_６-Xa
    a_７-Xaa_８-Cys-Xaa_９-Xaa_１０-Xaa_１１-Xaa_１２-Xaa_１３-Xaa_１４-Xaa_１５-Xaa
    _１６-Xaa_１７-Cys-Cys-Xaa_１８-Xaa_１９-Xaa_２０-Xaa_２１-Cys-Xaa_２２-Xaa_２３ -Xaa_２４-Xaa_２５-Cys-Xaa_２６-Xaa_２７-Xaa_２８-Xaa_２９-Xaa_３０（配列番号：
    １） ［式中、Xaa_１はデス−Xaa_１、Ｐｒｏ、ヒドロキシ−Ｐｒｏ（Ｈｙｐ）、Ａｒｇ
    、Ｌｙｓ、オルニチン、ホモ−Ｌｙｓ、ホモアルギニン、ノル−Ｌｙｓ、Ｎ−メ
    チル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ',Ｎ''−トリメチル−Ｌｙｓ
    またはいずれかの合成塩基性アミノ酸；Xaa_２はデス−Xaa_２、Ａｌａ、Ｇｌｙ、
    Ａｓｐ、Ｇｌｕ、γ−カルボキシ−グルタミン酸（Ｇｌａ）、いずれかの合成酸
    性アミノ酸、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、ｇ−Ｔｈｒ（ここに、ｇはグリコシル化である）
    、ｇ−Ｓｅｒ、Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）、ネオ−Ｔｒｐまたはハロ−Ｔｒｐ（Ｄ
    もしくはＬ）あるいはXaa_１がデス−Xaa_１である場合、Xaa_２はピログルタメー
    トであってもよく；Xaa_３はＡｒｇ、Ｌｙｓ、オルニチン、ホモ−Ｌｙｓ、ホモ
    アルギニン、ノル−Ｌｙｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−Ｌｙｓ、
    Ｎ,Ｎ',Ｎ''−トリメチル−Ｌｙｓ、いずれかの合成塩基性アミノ酸、Ｓｅｒ、
    Ｔｈｒ、ｇ−Ｓｅｒ、ｇ−Ｔｈｒ、Ａｌａ、（Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ）、Ｉｌｅ
    およびＶａｌのごとき）直線もしくは分岐した飽和炭化水素鎖を持つ脂肪族アミ
    ノ酸、または該脂肪族アミノ酸の非天然誘導体、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌ
    ａ、Ａｓｐ、Ａｓｎまたはいずれかの合成酸性アミノ酸；Xaa_４はＧｌｕ、Ｇｌ
    ａ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、いずれかの合成酸性アミノ酸、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、
    オルニチン、ホモ−Ｌｙｓ、ホモアルギニン、ノル−Ｌｙｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙ
    ｓ、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ',Ｎ''−トリメチル−Ｌｙｓ、いずれか
    の合成塩基性アミノ酸、Ａｌａ、（Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ）、ＩｌｅおよびＶａ
    ｌのごとき）直線もしくは分岐した飽和炭化水素鎖を持つ脂肪族アミノ酸、また
    は該脂肪族アミノ酸の非天然誘導体、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、ｇ−Ｓ
    ｅｒ、ｇ−Ｔｈｒ、ｇ−Ｈｙｐまたはいずれかの合成ヒドロキシル化アミノ酸；
    Xaa_５はＬｙｓ、Ａｒｇ、オルニチン、ホモ−Ｌｙｓ、ホモアルギニン、ノル−
    Ｌｙｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ',Ｎ''−トリ
    メチル−Ｌｙｓ、いずれかの合成塩基性アミノ酸、Ｔｙｒ、メタ−Ｔｙｒ、オル
    ト−Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ジ−ハロ−Ｔｙｒ、Ｏ−スル
    ホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒ、ニトロ−Ｔｙｒ、（Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ）
    、ＩｌｅおよびＶａｌのごとき）直線もしくは分岐した飽和炭化水素鎖を持つ脂
    肪族アミノ酸、または該脂肪族アミノ酸の非天然誘導体、Ｇｌｕ、Ｇｌａ、Ｇｌ
    ｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、いずれかの合成酸性アミノ酸、ＰｒｏまたはＨｙｐ；Xaa
    _６はＴｒｐ（ＤもしくはＬ）、ネオ−Ｔｒｐ、ハロ−Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）、
    Ｇｌｙ、Ｔｙｒ、メタ−Ｔｙｒ、オルト−Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−
    Ｔｙｒ、ジ−ハロ−Ｔｙｒ、Ｏ−スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒ、ニトロ
    −Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌａ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、いずれかの合成酸性アミ
    ノ酸；Xaa_７はＧｌｕ、Ｇｌａ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、いずれかの合成酸性
    アミノ酸、Ｍｅｔ、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、Ａｌａ、（Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ
    ）、ＩｌｅおよびＶａｌのごとき）直線もしくは分岐した飽和炭化水素鎖を持つ
    脂肪族アミノ酸、または該脂肪族アミノ酸の非天然誘導体、Ｔｙｒ、メタ−Ｔｙ
    ｒ、オルト−Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ジ−ハロ−Ｔｙｒ、
    Ｏ−スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒ、ニトロ−Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、
    オルニチン、ホモ−Ｌｙｓ、ホモアルギニン、ノル−Ｌｙｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙ
    ｓ、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ',Ｎ''−トリメチル−Ｌｙｓまたはいず
    れかの合成塩基性アミノ酸；Xaa_８はＬｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、メタ−Ｔｙｒ、
    オルト−Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ジ−ハロ−Ｔｙｒ、Ｏ−
    スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒ、ニトロ−Ｔｙｒ、Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ
    ）、 ネオ−Ｔｒｐ、ハロ−Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）またはいずれかの合成芳香
    族アミノ酸；Xaa_９はＰｒｏ、Ｈｙｐ、Ｇｌｙ、（Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ）、Ｉ
    ｌｅおよびＶａｌのごとき）直線もしくは分岐した飽和炭化水素鎖を持つ脂肪族
    アミノ酸、または該脂肪族アミノ酸の非天然誘導体；Xaa_１０はＴｈｒ、Ｓｅｒ
    、ｇ−Ｔｈｒ、ｇ−Ｓｅｒ、Ａｌａ、（Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ）、Ｉｌｅおよび
    Ｖａｌのごとき）直線もしくは分岐した飽和炭化水素鎖を持つ脂肪族アミノ酸、
    または該脂肪族アミノ酸の非天然誘導体、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、メタ−Ｔｙｒ、オル
    ト−Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ジ−ハロ−Ｔｙｒ、Ｏ−スル
    ホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒ、ニトロ−Ｔｙｒ、Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）、
    ネオ−Ｔｒｐ、ハロ−Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）またはいずれかの合成芳香族ア
    ミノ酸；Xaa_１１はＰｒｏ、Ｈｙｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ｇ−Ｈｙｐ、ｇ−Ｓｅｒ
    、ｇ−Ｔｈｒまたはいずれかのヒドロキシル化アミノ酸；Xaa_１２は（Ｌｅｕ（
    ＤもしくはＬ）、ＩｌｅおよびＶａｌのごとき）直線もしくは分岐した飽和炭化
    水素鎖を持つ脂肪族アミノ酸、または該脂肪族アミノ酸の非天然誘導体、Ｐｈｅ
    、Ｔｙｒ、メタ−Ｔｙｒ、オルト−Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ
    、ジ−ハロ−Ｔｙｒ、Ｏ−スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒ、ニトロ−Ｔｙ
    ｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、オルニチン、ホモ−Ｌｙｓ、ホモアルギニン、ノル−Ｌｙ
    ｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ',Ｎ''−トリメチ
    ル−Ｌｙｓまたはいずれかの合成塩基性アミノ酸；Xaa_１３はＰｒｏ、Ｈｙｐ、
    （Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ）、ＩｌｅおよびＶａｌのごとき）直線もしくは分岐し
    た飽和炭化水素鎖を持つ脂肪族アミノ酸、または該脂肪族アミノ酸の非天然誘導
    体、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、オルニチン、ホモ−Ｌｙｓ、ホモアルギニン、ノル−Ｌｙ
    ｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ',Ｎ''−トリメチ
    ル−Ｌｙｓまたはいずれかの合成塩基性アミノ酸；Xaa_１４はＧｌｙ、Ｈｉｓ、
    Ｌｙｓ、Ａｒｇ、オルニチン、ホモ−Ｌｙｓ、ホモアルギニン、ノル−Ｌｙｓ、
    Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ',Ｎ''−トリメチル−
    Ｌｙｓまたはいずれかの合成塩基性アミノ酸；Xaa_１５はデス−Xaa_１５、Ｓｅｒ
    、Ｔｈｒ、ｇ−Ｓｅｒ、ｇ−Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、メタ−
    Ｔｙｒ、オルト−Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ジ−ハロ−Ｔｙ
    ｒ、Ｏ−スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒ、ニトロ−Ｔｙｒ、Ｔｒｐ（Ｄも
    しくはＬ）、 ネオ−Ｔｒｐ、ハロ−Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）またはいずれかの
    合成芳香族アミノ酸；Xaa_１６はＭｅｔ、Ｎｌｅ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、メ
    タ−Ｔｙｒ、オルト−Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ジ−ハロ−
    Ｔｙｒ、Ｏ−スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒ、ニトロ−Ｔｙｒ、Ａｒｇ、
    Ｌｙｓ、オルニチン、ホモ−Ｌｙｓ、ホモアルギニン、ノル−Ｌｙｓ、Ｎ−メチ
    ル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ',Ｎ''−トリメチル−Ｌｙｓま
    たはいずれかの合成塩基性アミノ酸；Xaa_１７はＰｒｏ、Ｈｙｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈ
    ｒ、ｇ−Ｈｙｐ、ｇ−Ｓｅｒ、ｇ−Ｔｈｒ、いずれかのヒドロキシル化アミノ酸
    、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｇｌａ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、いずれかの合成酸性アミ
    ノ酸、ＨｉｓまたはＧｌｙ；Xaa_１８はＧｌｙ、ＡｓｎまたはＧｌｎ；Xaa_１９は
    Ｌｅｕ、Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）、 ネオ−Ｔｒｐまたはハロ−Ｔｒｐ（Ｄもし
    くはＬ）；Xaa_２０はデス−Xaa_２０、ＬｅｕまたはＴｒｐ（ＤもしくはＬ）、
    ネオ−Ｔｒｐまたはハロ−Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）；Xaa_２１はデス−Xaa_２１ま
    たは（Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ）、ＩｌｅおよびＶａｌのごとき）直線もしくは分
    岐した飽和炭化水素鎖を持つ脂肪族アミノ酸、または該脂肪族アミノ酸の非天然
    誘導体；Xaa_２２はデス−Xaa_２２、Ｇｌｙ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、
    メタ−Ｔｙｒ、オルト−Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ジ−ハロ
    −Ｔｙｒ、Ｏ−スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒ、ニトロ−Ｔｙｒ、Ｔｒｐ
    （ＤもしくはＬ）、 ネオ−Ｔｒｐ、ハロ−Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）またはいず
    れかの合成芳香族アミノ酸；Xaa_２３はデス−Xaa_２３、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、Ａｌａ
    、（Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ）、ＩｌｅおよびＶａｌのごとき）直線もしくは分岐
    した飽和炭化水素鎖を持つ脂肪族アミノ酸、または該脂肪族アミノ酸の非天然誘
    導体、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、メタ−Ｔｙｒ、オルト−Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モノ−
    ハロ−Ｔｙｒ、ジ−ハロ−Ｔｙｒ、Ｏ−スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒ、
    ニトロ−Ｔｙｒ、Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）、ネオ−Ｔｒｐ、ハロ−Ｔｒｐ（Ｄも
    しくはＬ）またはいずれかの合成芳香族アミノ酸；Xaa_２４は（Ｌｅｕ（Ｄもし
    くはＬ）、ＩｌｅおよびＶａｌのごとき）直線もしくは分岐した飽和炭化水素鎖
    を持つ脂肪族アミノ酸、または該脂肪族アミノ酸の非天然誘導体、Ｐｈｅ、Ｔｙ
    ｒ、メタ−Ｔｙｒ、オルト−Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ジ−
    ハロ−Ｔｙｒ、Ｏ−スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒ、ニトロ−Ｔｙｒ、Ｔ
    ｒｐ（ＤもしくはＬ）、 ネオ−Ｔｒｐ、ハロ−Ｔｒｐ（ＤもしくはＬ）または
    いずれかの合成芳香族アミノ酸；Xaa_２５はＡｌａ、（Ｌｅｕ（ＤもしくはＬ）
    、ＩｌｅおよびＶａｌのごとき）直線もしくは分岐した飽和炭化水素鎖を持つ脂
    肪族アミノ酸、または該脂肪族アミノ酸の非天然誘導体、Ｔｙｒ、メタ−Ｔｙｒ
    、オルト−Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ジ−ハロ−Ｔｙｒ、Ｏ
    −スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒまたはニトロ−Ｔｙｒ；Xaa_２６は（Ｌ
    ｅｕ（ＤもしくはＬ）、ＩｌｅおよびＶａｌのごとき）直線もしくは分岐した飽
    和炭化水素鎖を持つ脂肪族アミノ酸、または該脂肪族アミノ酸の非天然誘導体；
    Xaa_２７はデス−Xaa_２７、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌａ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、Ｓｅｒ、
    Ｔｈｒ、ｇ−Ｈｙｐ、ｇ−Ｓｅｒ、ｇ−Ｓｅｒまたはいずれかの合成ヒドロキシ
    ル化アミノ酸；Xaa_２８はデス−Xaa_２８、Ｇｌｕ、Ｇｌａ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａ
    ｓｎ、いずれかの合成酸性アミノ酸、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、オルニチン、ホモ−Ｌｙ
    ｓ、ホモアルギニン、ノル−Ｌｙｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−
    Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ',Ｎ''−トリメチル−Ｌｙｓ、いずれかの合成塩基性アミノ酸、
    Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ｇ−Ｓｅｒまたはｇ−Ｔｈｒ；Xaa_２９はデス−Xaa_{２ ９} 、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、Ｔｙｒ、メタ−Ｔｙｒ、オルト−Ｔｙｒ、ノル−Ｔｙｒ、
    モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ジ−ハロ−Ｔｙｒ、Ｏ−スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔ
    ｙｒまたはニトロ−Ｔｙｒ；Xaa_３０はデス−Xaa_３０またはＰｈｅ、但し、該μ
    Ｏ−コノペプチドはＭｒＶＩＡ／Ｂでない］を有する実質的に純粋なμＯ−コノ
    ペプチド。
16. 【請求項１６】 Ala-Cys-Arg-Gln-Xaa_１-Xaa_２-Xaa_３-Phe-Cys-Leu-Val-Xa
    a_４-Ile-Ile-Gly-Xaa_２-Ile-Xaa_２-Cys-Cys-Ala-Gly-Leu-Ile-Cys-Gly-Xaa_４-Ph
    e-Val-Cys-Leu（配列番号：３）； Xaa_４-Thr-Cys-Leu-Xaa_１-Gln-Asp-Xaa_１-Phe-Cys-Ile-Ile-Xaa_４-Leu-Ile-Gl
    y-Thr-Leu-Xaa_２-Cys-Cys-Ser-Gly-Leu-Ile-Cys-Gly-Phe-Phe-Val-Cys-Val-Xaa
    _４-Xaa_１-Xaa_４-Phe（配列番号：４）； Asp-Cys-Xaa_３-Ala-Asp-Gly-Ala-Phe-Cys-Gly-Ile-Xaa_４-Ile-Vla-Xaa_１-Asn-
    Xaa_５-Met-Cys-Cys-Ser-Asn-Leu-Cys-Ile-Phe-Ala-Cys-Val-Xaa_４-Xaa_３-Xaa_２
    （配列番号：５）； Asp-Cys-His-Xaa_３-Arg-Xaa_５-Asp-Xaa_５-Cys-Xaa_４-Ala-Ser-Ile-Leu-Gly-Va
    l-Ile-Xaa_２-Cys-Cys-Xaa_３-Gly-Leu-Ile-Cys-Phe-Ile-Ala-Phe-Cys-Ile（配列
    番号：６）； Asp-Cys-Gln-Xaa_３-Xaa_１-Xaa_５-Xaa_３-Phe-Cys-Ile-Val-Xaa_４-Ile-Leu-Gly-
    Phe-Val-Xaa_２-Cys-Cys-Xaa_４-Gly-Leu-Ile-Cys-Gly-Xaa_４-Phe-Val-Cys-Val-As
    p-Ile（配列番号：７）； Xaa_４-Thr-Cys-Val-Ser-Xaa_２-Asn-Val-Phe-Cys-Gly-Val-Xaa_４-Leu-Val-Gly-
    Thr-Xaa_２-Leu-Cys-Cys-Ser-Gly-Leu-Val-Cys-Leu-Val-Val-Cys-Ile（配列番号
    ：８）； Cys-Arg-Xaa_４-Arg-Gly-Met-Phe-Cys-Gly-Phe-Xaa_４-Xaa_１-Xaa_４-Gly-Xaa_４-
    Xaa_２-Cys-Cys-Asn-Gly-Xaa_５-Cys-Phe-Phe-Val-Cys-Ile（配列番号：９）； Arg-Xaa_５-Cys-Ala-Leu-Asp-Gly-Xaa_３-Leu-Cys-Ile-Ile-Xaa_４-Val-Ile-Gly-
    Ser-Ile-Phe-Cys-Cys-His-Gly-Ile-Cys-Met-Ile-Xaa_２-Cys-Val（配列番号：１
    ０）； Asp-Cys-Arg-Xaa_４-Val-Gly-Gln-Xaa_２-Cys-Gly-Ile-Xaa_４-Xaa_２-Xaa_１-His-
    Asn-Xaa_５-Arg-Cys-Cys-Ser-Gln-Leu-Cys-Ala-Ile-Ile-Cys-Val-Ser（配列番号
    ：１１）；および Gly-Cys-Leu-Asp-Xaa_４-Gly-Xaa_２-Phe-Cys-Gly-Thr-Xaa_４-Phe-Leu-Gly-Ala-
    Xaa_２-Cys-Cys-Gly-Gly-Ile-Cys-Leu-Ile-Val-Cys-Ile- Xaa_３-Thr（配列番号：
    １２） ［式中、Xaa_１はＬｙｓ、Ｎ−メチル−Ｌｙｓ、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌｙｓまたは
    Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチル−Ｌｙｓ；Xaa_２はＴｙｒ、モノ−ハロ−Ｔｙｒ、ジ−ハ
    ロ−Ｔｙｒ、Ｏ−スルホ−Ｔｙｒ、Ｏ−ホスホ−Ｔｙｒまたはニトロ−Ｔｙｒ；
    Xaa_３はＧｌｕまたはガンマ−カルボキシ−Ｇｌｕ（Ｇｌａ）；Xaa_４はＰｒｏま
    たはヒドロキシ−Ｐｒｏ；Xaa_５はＴｒｐまたはハロ−Ｔｒｐ；およびＣ末端は
    カルボキシルまたはアミド基を含む］よりなる群から選択される請求項１５記載
    の実質的に純粋なμＯ−コノペプチド。
17. 【請求項１７】 請求項１５記載のμＯ−コノペプチドまたはその医薬上許
    容される塩または溶媒和物と医薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
18. 【請求項１８】 請求項１６記載のμＯ−コノペプチドまたはその医薬上許
    容される塩または溶媒和物と医薬上許容される担体とを含む医薬組成物。