JP2003503429A - 腺ガンの治療におけるサブスタンスｐ拮抗薬の使用方法 - Google Patents
腺ガンの治療におけるサブスタンスｐ拮抗薬の使用方法Info
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Abstract
(57)【要約】
腺ガンの治療に有効な新規薬剤を調製するために、ニューロキニン受容体（ＮＫ−１；サブスタンスＰ受容体）の拮抗薬を使用する方法であって、前記拮抗薬が、諸特徴：- ヒトとネズミの両方の組織におけるｐＡ2＞６．０；- 非ペプチドエーテル環状構造；- 免疫不全のラット又はマウスの尿生殖器組織にヒト腫瘍細胞を同所移植することによって引き起こされる尿生殖路腫瘍について、試験により実証される抗脈管形成性効果；- 免疫不全のラット又はマウスの尿生殖路の組織にヒト腫瘍細胞を同所移植することによって引き起こされる尿生殖路腫瘍について、腫瘍塊の減少；を有する諸拮抗薬から選定される１種以上の物質である、上記使用方法。
Description
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、腺ガン(adenocarcinomas)、詳しくは、尿生殖路(genito-urinary-t
ractの腫瘍、さらに詳しくは、前立腺ガンを治療するためのサブスタンスＰ拮抗
薬の使用方法に関する。
ractの腫瘍、さらに詳しくは、前立腺ガンを治療するためのサブスタンスＰ拮抗
薬の使用方法に関する。
【０００２】
（技術の状況）
悪性腫瘍は、上皮細胞から生じ、ガン(carcinomas)と呼ばれる。腺由来の異常
タイプのガンが、腺ガンである。 腫瘍と血管形成(angiogenesis)の間の相関作用が仮説として取り上げられて以
来、ガン疾患に対する実行可能で効果的な方法は、血管形成抑制剤を用いた薬理
治療である。
タイプのガンが、腺ガンである。 腫瘍と血管形成(angiogenesis)の間の相関作用が仮説として取り上げられて以
来、ガン疾患に対する実行可能で効果的な方法は、血管形成抑制剤を用いた薬理
治療である。
【０００３】
血管形成、即ち、新しい毛細血管の形成と発達は、胎児発育等の種々の生理的
状態で生じる。一方、激しい血管形成は、滑液リウマチ様肥大、アテローム性動
脈硬化症、増殖性網膜症、充実性腫瘍等の幾つかの病的状態で生じる。充実性腫
瘍に関し、新たな血管及び／又は発育因子がなければ、それら腫瘍は成長し得な
いし転移することもできないことが立証されてから、新血管形成への関心が高ま
ってきた。充実性腫瘍は、腫瘍に栄養を補給する新血管形成がなければ、１〜２
ｍｍ3より大きくは成長し得ない。従って、新血管形成を定量化するための試験
が行われ、種々の期(stages)における腫瘍の成長を評価することが試みられてき
た［トサーン(Tosan) Ａ．、フレジェネ(Fregene)等：アンチキャンサー・リサ
ーチ(Anticancer Research)，１３，２３７７〜２３８２（１９９３）；１３：
ブリジット(Brigitte) Ｖ．オッフェルセン(Offersen)等：ＡＰＭＩＳ １０６
，４６３〜４６９（１９９８）］。その結果、腫瘍の成長は、新血管形成の遮断
阻害(blockage)によって防ぎ得ることが仮説として取り上げられてきた。
状態で生じる。一方、激しい血管形成は、滑液リウマチ様肥大、アテローム性動
脈硬化症、増殖性網膜症、充実性腫瘍等の幾つかの病的状態で生じる。充実性腫
瘍に関し、新たな血管及び／又は発育因子がなければ、それら腫瘍は成長し得な
いし転移することもできないことが立証されてから、新血管形成への関心が高ま
ってきた。充実性腫瘍は、腫瘍に栄養を補給する新血管形成がなければ、１〜２
ｍｍ3より大きくは成長し得ない。従って、新血管形成を定量化するための試験
が行われ、種々の期(stages)における腫瘍の成長を評価することが試みられてき
た［トサーン(Tosan) Ａ．、フレジェネ(Fregene)等：アンチキャンサー・リサ
ーチ(Anticancer Research)，１３，２３７７〜２３８２（１９９３）；１３：
ブリジット(Brigitte) Ｖ．オッフェルセン(Offersen)等：ＡＰＭＩＳ １０６
，４６３〜４６９（１９９８）］。その結果、腫瘍の成長は、新血管形成の遮断
阻害(blockage)によって防ぎ得ることが仮説として取り上げられてきた。
【０００４】
試験による立証によって、サブスタンスＰ（ＳＰ）が血管形成を刺激する役目
を果たすことが略述されてきた。 サブスタンスＰを毎日投与することによって、血管形成のラット・スポンジ・
モデル(rat sponge model)に激しい新血管形成が生じる［Ｔ．-Ｐ．Ｄ．ファン(
Fan)等：Br. J. Pharmacol., １１０，４３〜４９（１９９３）］。 ＳＰに対する血管形成性反応は、タキキニン(tachykinines)のためのＮＫ−１
受容体に対する選択的拮抗薬を使用することによって遮断阻害することができる
［Ｔ．-Ｐ．Ｄ．ファン(Fan)等：Br. J. Pharmacol.,１１０，４３〜４９（１９
９３）］。
を果たすことが略述されてきた。 サブスタンスＰを毎日投与することによって、血管形成のラット・スポンジ・
モデル(rat sponge model)に激しい新血管形成が生じる［Ｔ．-Ｐ．Ｄ．ファン(
Fan)等：Br. J. Pharmacol., １１０，４３〜４９（１９９３）］。 ＳＰに対する血管形成性反応は、タキキニン(tachykinines)のためのＮＫ−１
受容体に対する選択的拮抗薬を使用することによって遮断阻害することができる
［Ｔ．-Ｐ．Ｄ．ファン(Fan)等：Br. J. Pharmacol.,１１０，４３〜４９（１９
９３）］。
【０００５】
ＳＰの血管形成性活性は、ペプチド拮抗薬又は非ペプチド拮抗薬を投与するこ
とによって弱めることができる［Ｄ．レゴリ(Regoli)等：Pharmacol., Rev., 第
６４巻，Ｎｏ．４，５５１〜５５９（１９９４）］。
とによって弱めることができる［Ｄ．レゴリ(Regoli)等：Pharmacol., Rev., 第
６４巻，Ｎｏ．４，５５１〜５５９（１９９４）］。
【０００６】
そのような諸試験結果から、腺ガン、とりわけ、前立腺ガンの治療にうまく使
用することのできる薬物はいかなるものも未だ認識されるに至っていない。実際
のところ、ファン等は、上述のメカニズムでの将来の治療的使用について述べて
いる。
用することのできる薬物はいかなるものも未だ認識されるに至っていない。実際
のところ、ファン等は、上述のメカニズムでの将来の治療的使用について述べて
いる。
【０００７】
更に、ＮＫ−１拮抗薬は、それらの分子構造の変動性が大きく［レゴリ等、１
９９４］、従って、それら拮抗薬の構造と活性の関係に基づいて、潜在活性を予
測することが非常に困難である。また、その限りにおいて、腺ガン、とりわけ、
前立腺ガンの治療に関し、ヒト特殊型ＮＫ−１受容体に対する拮抗薬の活性及び
選択性に関心を向けることができるという試料は、現在のところ全くない。ガン
治療に関する技術の現状に関し、試験された物質のいずれもが、ガンの治療には
効果がないように思える。従って、レゴリの文献に記載の諸物質に関し、ガンに
対するいかなる特異的活性(specific activity)も推測することはできない。
９９４］、従って、それら拮抗薬の構造と活性の関係に基づいて、潜在活性を予
測することが非常に困難である。また、その限りにおいて、腺ガン、とりわけ、
前立腺ガンの治療に関し、ヒト特殊型ＮＫ−１受容体に対する拮抗薬の活性及び
選択性に関心を向けることができるという試料は、現在のところ全くない。ガン
治療に関する技術の現状に関し、試験された物質のいずれもが、ガンの治療には
効果がないように思える。従って、レゴリの文献に記載の諸物質に関し、ガンに
対するいかなる特異的活性(specific activity)も推測することはできない。
【０００８】
本発明は、血管形成抑制剤を投与することによって、とりわけ、タキキニンの
ためのＮＫ−１受容体の拮抗薬を使用することによって、とりわけ、尿生殖路に
局部集中する充実性腫瘍の成長を抑制することを目的としている。 外科医学、化学療法、放射線療法等のガンに対する現行治療法は、この画期的
な原理体系によって取って代えられるか又は完全なものとなる。
ためのＮＫ−１受容体の拮抗薬を使用することによって、とりわけ、尿生殖路に
局部集中する充実性腫瘍の成長を抑制することを目的としている。 外科医学、化学療法、放射線療法等のガンに対する現行治療法は、この画期的
な原理体系によって取って代えられるか又は完全なものとなる。
【０００９】
（発明の概要）
本発明の１つの目的は、腺ガン、詳しくは、尿生殖路の悪性腫瘍、より詳しく
は前立腺ガンを治療するために、ＮＫ−１受容体の拮抗薬を使用する方法である
。
は前立腺ガンを治療するために、ＮＫ−１受容体の拮抗薬を使用する方法である
。
【００１０】
本発明のもう１つの目的は、腺ガン、詳しくは、尿生殖路の悪性腫瘍、より詳
しくは前立腺ガンを治療するために、サブスタンスＰの拮抗薬を使用する方法で
ある。 本発明の更なる諸目的は、次に示す発明の詳細な説明によって明らかにする。
しくは前立腺ガンを治療するために、サブスタンスＰの拮抗薬を使用する方法で
ある。 本発明の更なる諸目的は、次に示す発明の詳細な説明によって明らかにする。
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、充実性腫瘍、詳しくは、尿生殖路から生じる充実性腫瘍の治療にお
いて、サブスタンスＰ受容体の拮抗薬を使用する方法に関する。本発明に従って
選定した拮抗薬は、表１に記載され、次の諸特徴： （１）ネズミとヒトの両方の組織におけるｐＡ2＞６．０（式中、ｐＡ2は、最大
効果の半分が生じるときの薬剤の濃度であり、ｐＡ2は、受容体に対する配位子
の親和性に直接関連する）； （２）非ペプチドエーテル環状構造； （３）ラット及び／又は免疫不全のマウスの尿生殖路組織にヒト腫瘍細胞を同所
移植することによって引き起こされる尿生殖路腫瘍について、試験によって評価
される抗脈管形成性効果であって、同所移植が、細胞の直接的注入による、宿主
(host)への細胞移植であるように意図されていること； （４）ラット及び／又は免疫不全マウスの尿生殖路組織にヒト腫瘍細胞を同所移
植することによって引き起こされる尿生殖路腫瘍について、試験によって実証さ
れる腫瘍塊の減少； を有する。
いて、サブスタンスＰ受容体の拮抗薬を使用する方法に関する。本発明に従って
選定した拮抗薬は、表１に記載され、次の諸特徴： （１）ネズミとヒトの両方の組織におけるｐＡ2＞６．０（式中、ｐＡ2は、最大
効果の半分が生じるときの薬剤の濃度であり、ｐＡ2は、受容体に対する配位子
の親和性に直接関連する）； （２）非ペプチドエーテル環状構造； （３）ラット及び／又は免疫不全のマウスの尿生殖路組織にヒト腫瘍細胞を同所
移植することによって引き起こされる尿生殖路腫瘍について、試験によって評価
される抗脈管形成性効果であって、同所移植が、細胞の直接的注入による、宿主
(host)への細胞移植であるように意図されていること； （４）ラット及び／又は免疫不全マウスの尿生殖路組織にヒト腫瘍細胞を同所移
植することによって引き起こされる尿生殖路腫瘍について、試験によって実証さ
れる腫瘍塊の減少； を有する。
【００１２】
次の諸サブスタンス(substances)は、腺ガン、とりわけ、尿生殖路由来の腺ガ
ンに対する有力な著者達によって評価されている。
ンに対する有力な著者達によって評価されている。
【００１３】
【表１】
【００１４】
上述の諸サブスタンスは、既知のアジュバント(adjuvants; 佐薬)との併用で
薬剤を調製するのに使用することができる。相乗作用するように、それらサブス
タンスは、表２に記載の諸サブスタンスと組み合わせることができる。実際、表
１に記載の諸サブスタンスの１種以上と、表２に記載の諸サブスタンス（又は表
２に記載のそれらサブスタンスの誘導体であって、当業者に知られている誘導体
）の１種以上との組み合わせによって、ＮＫ−１拮抗薬の薬理特性のポイント３
〜４に記述されているものより１０％以上も高い正の治療応答が与えられる。
薬剤を調製するのに使用することができる。相乗作用するように、それらサブス
タンスは、表２に記載の諸サブスタンスと組み合わせることができる。実際、表
１に記載の諸サブスタンスの１種以上と、表２に記載の諸サブスタンス（又は表
２に記載のそれらサブスタンスの誘導体であって、当業者に知られている誘導体
）の１種以上との組み合わせによって、ＮＫ−１拮抗薬の薬理特性のポイント３
〜４に記述されているものより１０％以上も高い正の治療応答が与えられる。
【００１５】
【表２】
【００１６】
投与の経路は、それら化合物の特定の特徴に基づき、そして、静脈内投与、膀
胱内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、皮下投与及び経口投与を包含する。 アジュバントは、メチル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート、ラテックス、食塩水
等の、薬物療法において通常使用されるものから選定する。 表１に記載の諸サブスタンスを投与、できるだけ、表２に記載の諸サブスタン
スと併用して投与することによって、血管形成と腫瘍塊とが抑制され、それによ
って、腫瘍の成長を低減させるか又は転換させることが可能である。
胱内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、皮下投与及び経口投与を包含する。 アジュバントは、メチル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート、ラテックス、食塩水
等の、薬物療法において通常使用されるものから選定する。 表１に記載の諸サブスタンスを投与、できるだけ、表２に記載の諸サブスタン
スと併用して投与することによって、血管形成と腫瘍塊とが抑制され、それによ
って、腫瘍の成長を低減させるか又は転換させることが可能である。
【００１７】
更に、サブスタンスＰの拮抗薬を使用することによって、次の諸利点が与えら
れる： 抗嘔吐効果：著しい嘔吐作用を示す化学療法薬物とは逆の効果である； 抗うつ効果：ガンにかかっている患者には非常に重要な精神治療効果である。
れる： 抗嘔吐効果：著しい嘔吐作用を示す化学療法薬物とは逆の効果である； 抗うつ効果：ガンにかかっている患者には非常に重要な精神治療効果である。
【００１８】
次の諸例は、本発明を説明するためのものであって、本発明自体の範囲を制限
するものではないものと見なされるべきである。 材料と方法 動物 この研究のために、雄の胸腺欠損マウス［ハーラン(Harlan)］を使用してきた
。これらマウスは、無菌状態でラミナーフローキャビネット(laminar flow cabi
net)に収容し、４〜５週齢で使用した。
するものではないものと見なされるべきである。 材料と方法 動物 この研究のために、雄の胸腺欠損マウス［ハーラン(Harlan)］を使用してきた
。これらマウスは、無菌状態でラミナーフローキャビネット(laminar flow cabi
net)に収容し、４〜５週齢で使用した。
【００１９】
同所移植
ＰＣ−３ヒト前立腺ガン細胞系（ＥＣＡＣＣ）を最小必須培地（ＧＩＢＣＯ
ＢＲＬ）で保持した。生体内(in vivo)研究のために、指数増殖期の腫瘍細胞を
、０．０２％ＥＤＴＡ中のトリプシンで１２０秒間処置することによって、摘出
した。次いで、それら細胞は、食塩水中で再び浮遊させた。食塩水 ２０μｌ（
１０5個の細胞）をヌードマウス前立腺に接種した。腫瘍は、分析のために、異
なる時間（１８０日まで３回）で採取した。
ＢＲＬ）で保持した。生体内(in vivo)研究のために、指数増殖期の腫瘍細胞を
、０．０２％ＥＤＴＡ中のトリプシンで１２０秒間処置することによって、摘出
した。次いで、それら細胞は、食塩水中で再び浮遊させた。食塩水 ２０μｌ（
１０5個の細胞）をヌードマウス前立腺に接種した。腫瘍は、分析のために、異
なる時間（１８０日まで３回）で採取した。
【００２０】
処置
諸動物は複数のグループ（各グループは１０匹の動物）に分け、種々の溶液：
- 生理溶液、- サブスタンスＰ（１ｎｇ〜１ｍｇ）、- Ｌ-７０３,６０６（１ｎ
ｇ〜１ｍｇ）、- Ｌ-７０３,６０６＋ロイプロリド・アセテート(Leuprolide Ac
etate)（表１及び表２に記載の投与量を使用）で処置した。それらの処置は、異
なる時間で（１日に１回〜１週に１回）、異なる期間（３日〜１８０日）の間行
った。
- 生理溶液、- サブスタンスＰ（１ｎｇ〜１ｍｇ）、- Ｌ-７０３,６０６（１ｎ
ｇ〜１ｍｇ）、- Ｌ-７０３,６０６＋ロイプロリド・アセテート(Leuprolide Ac
etate)（表１及び表２に記載の投与量を使用）で処置した。それらの処置は、異
なる時間で（１日に１回〜１週に１回）、異なる期間（３日〜１８０日）の間行
った。
【００２１】
免疫組織化学
腫瘍の凍結切片(frozen sections)は、アセトン、アセトン／クロロホルム、
アセトンで固定した。 新たな血管の存在は、ラット・アンチマウス(Rat anti-Mouse)ＣＤ３１抗体、
第二抗体としてのヤギ・アンチラット(Goat anti-Rat)ＰＯＸ、及び色素原基質
としてのＤＡＢを使用することによって、浮き彫りになった。血管を定量化する
ため、画像解析システムを採用した。
アセトンで固定した。 新たな血管の存在は、ラット・アンチマウス(Rat anti-Mouse)ＣＤ３１抗体、
第二抗体としてのヤギ・アンチラット(Goat anti-Rat)ＰＯＸ、及び色素原基質
としてのＤＡＢを使用することによって、浮き彫りになった。血管を定量化する
ため、画像解析システムを採用した。
【００２２】
発ガン性
それら動物は、３〜１８０日間、観察し続けた。解剖検査は全ての動物で行い
、腫瘍塊を秤量した。
、腫瘍塊を秤量した。
【００２３】
結果
（血管密度の定量化）
血管密度に関して得られた定量的データは、異なる処置の間で統計的に有意な
差異（ｐ＜０．０５）を示した。ＳＰ処置済みマウスグループは、ＣＤ３１値が
、対照グループと比べて統計的に有意に（ｐ＜０．０５）増加した。 更に、Ｌ-７０３,６０６で処置したマウスでは、対照グループと比べてもＳＰ
処置済みマウスと比べても、ＣＤ３１値が統計的に有意に（ｐ＜０．０５）減少
することが概説された。Ｌ-７０３,６０６＋ロイプロリド・アセテート処置済み
グループは、Ｌ-７０３,６０６処置済みグループと比べて、ＣＤ３１値が統計的
に有意に（ｐ＜０．０５）減少した（＞１０％）。
差異（ｐ＜０．０５）を示した。ＳＰ処置済みマウスグループは、ＣＤ３１値が
、対照グループと比べて統計的に有意に（ｐ＜０．０５）増加した。 更に、Ｌ-７０３,６０６で処置したマウスでは、対照グループと比べてもＳＰ
処置済みマウスと比べても、ＣＤ３１値が統計的に有意に（ｐ＜０．０５）減少
することが概説された。Ｌ-７０３,６０６＋ロイプロリド・アセテート処置済み
グループは、Ｌ-７０３,６０６処置済みグループと比べて、ＣＤ３１値が統計的
に有意に（ｐ＜０．０５）減少した（＞１０％）。
【００２４】
腫瘍塊の重量
腫瘍塊の重量は、処置日数（３〜１８０日）を通して、全ての試験グループで
評価した。結果的に、Ｌ-７０３,６０６で処置したマウスは、対照グループと比
べてもＳＰ処置済みマウスと比べても、腫瘍塊の重量が統計的に有意に（ｐ＜０
．０５）減少した。
評価した。結果的に、Ｌ-７０３,６０６で処置したマウスは、対照グループと比
べてもＳＰ処置済みマウスと比べても、腫瘍塊の重量が統計的に有意に（ｐ＜０
．０５）減少した。
【００２５】
Ｌ-７０３,６０６をロイプロリド・アセテートと併用すれば、腫瘍塊を更に減
少させる（＞１０％）。 腫瘍塊の重量と処置タイプの間の相互関係は、処置期間−コース(treatment t
ime-course)と比例関係がある。
少させる（＞１０％）。 腫瘍塊の重量と処置タイプの間の相互関係は、処置期間−コース(treatment t
ime-course)と比例関係がある。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年７月５日（２００１．７．５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、サブスタンスＰ拮抗薬の使用方法に関し、本発明は、詳しくは、腺
ガン(adenocarcinomas)、より詳しくは、尿生殖路(genito-urinary-tract)の腫
瘍、さらにより詳しくは、前立腺ガンを治療するためのＮＫ−１受容体拮抗薬の
使用方法に関する。
ガン(adenocarcinomas)、より詳しくは、尿生殖路(genito-urinary-tract)の腫
瘍、さらにより詳しくは、前立腺ガンを治療するためのＮＫ−１受容体拮抗薬の
使用方法に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
ＳＰの血管形成性活性は、ペプチド拮抗薬又は非ペプチド拮抗薬を投与するこ
とによって弱めることができる［Ｄ．レゴリ(Regoli)等：Pharmacol., Rev., 第
６４巻，Ｎｏ．４，５５１〜５５９（１９９４）］。 ＥＰ第０８３５６６２号明細書には、負の副作用を特徴とする、サブスタンス Ｐのペプチド拮抗薬が記述されている。［ヘニング・イボ(Henning Ivo) Ｍ．等 ：Int. J. Cancer, ６１，７８６〜７９２（１９９５）］には、サブスタンスＰ 受容体のための結合試験が記述され、また、腫瘍の発達は脈管形成のメカニズム によって影響を受けることが仮説として取り上げられている。
とによって弱めることができる［Ｄ．レゴリ(Regoli)等：Pharmacol., Rev., 第
６４巻，Ｎｏ．４，５５１〜５５９（１９９４）］。 ＥＰ第０８３５６６２号明細書には、負の副作用を特徴とする、サブスタンス Ｐのペプチド拮抗薬が記述されている。［ヘニング・イボ(Henning Ivo) Ｍ．等 ：Int. J. Cancer, ６１，７８６〜７９２（１９９５）］には、サブスタンスＰ 受容体のための結合試験が記述され、また、腫瘍の発達は脈管形成のメカニズム によって影響を受けることが仮説として取り上げられている。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、腺ガン、詳しくは尿生殖路の腫瘍、より詳しくは前立腺ガンの治療 において、サブスタンスＰ受容体の拮抗薬、とりわけ、ＮＫ−１
受容体の拮抗薬
を使用する方法に関する。本発明に従って選定した拮抗薬は、表１に記載され、
次の諸特徴： （１）ネズミとヒトの両方の組織におけるｐＡ2＞６．０（式中、ｐＡ2は、最大
効果の半分が生じるときの薬剤の濃度であり、ｐＡ2は、受容体に対する配位子
の親和性に直接関連する）； （２）非ペプチドエーテル環状構造； （３）ラット及び／又は免疫不全のマウスの尿生殖路組織にヒト腫瘍細胞を同所
移植することによって引き起こされる尿生殖路腫瘍について、試験によって評価
される抗脈管形成性効果であって、同所移植が、細胞の直接的注入による、宿主
(host)への細胞移植であるように意図されていること； （４）ラット及び／又は免疫不全マウスの尿生殖路組織にヒト腫瘍細胞を同所移
植することによって引き起こされる尿生殖路腫瘍について、試験によって実証さ
れる腫瘍塊の減少； によって特徴付けられる。
を使用する方法に関する。本発明に従って選定した拮抗薬は、表１に記載され、
次の諸特徴： （１）ネズミとヒトの両方の組織におけるｐＡ2＞６．０（式中、ｐＡ2は、最大
効果の半分が生じるときの薬剤の濃度であり、ｐＡ2は、受容体に対する配位子
の親和性に直接関連する）； （２）非ペプチドエーテル環状構造； （３）ラット及び／又は免疫不全のマウスの尿生殖路組織にヒト腫瘍細胞を同所
移植することによって引き起こされる尿生殖路腫瘍について、試験によって評価
される抗脈管形成性効果であって、同所移植が、細胞の直接的注入による、宿主
(host)への細胞移植であるように意図されていること； （４）ラット及び／又は免疫不全マウスの尿生殖路組織にヒト腫瘍細胞を同所移
植することによって引き起こされる尿生殖路腫瘍について、試験によって実証さ
れる腫瘍塊の減少； によって特徴付けられる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
【表１】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 31/704 Ａ６１Ｋ 31/704
38/00 47/02
47/02 47/12
47/12 47/46
47/46 Ａ６１Ｐ 35/00
Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｋ 37/02
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ
Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ
，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，
ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ
Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ
，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，
ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ
，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，
ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 スパラパニ・ピエル・ルイジ
イタリア国、62032 カメリノ、ヴィア
ヴァラノ ディ ソプラ、14
Ｆターム(参考） 4C076 BB01 BB12 BB13 BB15 BB16
BB21 CC27 DD23 DD41 EE56
4C084 AA02 AA17 BA04 BA09 BA17
BA23 MA02 MA52 MA56 MA66
NA05 ZB26
4C086 AA01 AA02 BA02 BC22 BC50
EA10 GA02 GA07 GA12 MA03
MA04 MA05 MA52 MA56 MA66
NA05 ZB26
4C206 AA01 AA02 GA31 MA03 MA04
MA05 MA12 MA72 MA76 MA86
NA05 ZB26
Claims (8)
- 【請求項１】 腺ガンを治療するための薬剤を調製するために、ＮＫ−１受
容体の拮抗薬を使用する方法であって、前記拮抗薬が、諸特性： - ヒト及びネズミの組織におけるｐＡ2＞６．０； - 非ペプチドエーテル環状構造； - ヒト腫瘍細胞をラット及びマウスの尿生殖器組織に同所移植することによっ
て引き起こされる尿生殖器腫瘍中の、試験により実証される抗脈管形成性効果； - ヒト腫瘍細胞をラット及びマウスの尿生殖器組織に同所移植することによっ
て引き起こされる尿生殖器腫瘍中の、ガン塊の減少； を有する諸化合物から選定される１種以上の化合物及びそれらの混合物である、
上記使用方法。 - 【請求項２】 該化合物が、ＦＫ８８８、ＣＰ９６３４５、ＣＰ９９９９４
、ＳＲ１４０３３３、ＣＧＰ４７８９９、ＲＰ６７５８０、ＭＥＮ１１１４９、
ＭＥＮ１１４６７、ＧＲ２０５１７１、Ｌ−７０３,６０６、それらの諸誘導体
、及びそれらの混合物から選定される、請求項１記載の使用方法。 - 【請求項３】 該化合物が、フルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン、アミ
ノグルテチミド、ケトコナゾール、ドキソルビシン、タクソール、それらの諸誘
導体、及びそれらの混合物から選定される、請求項１又は２に記載の使用方法。 - 【請求項４】 該化合物はそれぞれ、次の用量：フルタミド １５〜１５０
０ｍｇ／日、ロイプロリド・アセテート ０．１〜１０ｍｇ／月、ゴセレリン ０
．１〜１０ｍｇ／２８日、アミノグルテチミド ３０〜３０００ｍｇ／日、ケト
コナゾール １０〜１０００ｍｇ／日、ドキソルビシン ２〜１００ｍｇ／日、タ
クソール ２〜１００ｍｇ／日、で投与する、請求項３記載の使用方法。 - 【請求項５】 該化合物は、静脈内経路、膀胱内経路、腹腔内経路、筋肉内
経路、皮下経路及び経口経路によって投与する、請求項１〜４のいずれか１項に
記載の使用方法。 - 【請求項６】 該化合物は、メチル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート、ラテッ
クス、食塩水及びそれらの混合物と混合する、請求項１〜５のいずれか１項に記
載の使用方法。 - 【請求項７】 尿生殖器ガンを治療するための薬剤を調製するための、請求
項１〜６のいずれか１項に記載の使用方法。 - 【請求項８】 前立腺ガンを治療するための薬剤を調製するための、請求項
１〜６のいずれか１項に記載の使用方法。
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- 2000-07-05 US US10/030,305 patent/US6576638B1/en not_active Expired - Fee Related
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