JP2003313163A - Ｎ−置換−２−ピロリジンメタノールの製造方法および２−ピロリジンメタノールの製造方法 - Google Patents
Ｎ−置換−２−ピロリジンメタノールの製造方法および２−ピロリジンメタノールの製造方法Info
- Publication number
- JP2003313163A JP2003313163A JP2002117583A JP2002117583A JP2003313163A JP 2003313163 A JP2003313163 A JP 2003313163A JP 2002117583 A JP2002117583 A JP 2002117583A JP 2002117583 A JP2002117583 A JP 2002117583A JP 2003313163 A JP2003313163 A JP 2003313163A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pyrrolidinemethanol
- group
- substituted
- pyrrolidinecarboxylic acid
- branched
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明の目的は、医薬、農薬および工業薬品
の中間体として有用なＮ−置換−２−ピロリジンメタノ
ールおよび２−ピロリジンメタノールについて工業的に
好適な製造方法を提供することにある。 【解決手段】 Ｎ−置換−２−ピロリジンカルボン酸を
Ｎ−置換−２−ピロリジンカルボン酸のハロゲン化物と
した後、還元することによりＮ−置換−２−ピロリジン
メタノールが高純度、高収率で、かつ工業的に好適に得
られる。また、当該Ｎ−置換−２−ピロリジンメタノー
ルを脱保護基反応させることにより、高純度の２−ピロ
リジンメタノールが高収率で得られ、特に光学活性を有
する（Ｓ）−２−ピロリジンメタノールおよび（Ｒ）−
２−ピロリジンメタノールにおいては高純度で光学活性
が維持されたものが対応するＮ−置換−２−ピロリジン
カルボン酸から高収率で得られる。
の中間体として有用なＮ−置換−２−ピロリジンメタノ
ールおよび２−ピロリジンメタノールについて工業的に
好適な製造方法を提供することにある。 【解決手段】 Ｎ−置換−２−ピロリジンカルボン酸を
Ｎ−置換−２−ピロリジンカルボン酸のハロゲン化物と
した後、還元することによりＮ−置換−２−ピロリジン
メタノールが高純度、高収率で、かつ工業的に好適に得
られる。また、当該Ｎ−置換−２−ピロリジンメタノー
ルを脱保護基反応させることにより、高純度の２−ピロ
リジンメタノールが高収率で得られ、特に光学活性を有
する（Ｓ）−２−ピロリジンメタノールおよび（Ｒ）−
２−ピロリジンメタノールにおいては高純度で光学活性
が維持されたものが対応するＮ−置換−２−ピロリジン
カルボン酸から高収率で得られる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬、農薬および工業
薬品中間体として有用なＮ−置換−２−ピロリジンメタ
ノールの製造方法および２−ピロリジンメタノールの製
造方法に関する。
薬品中間体として有用なＮ−置換−２−ピロリジンメタ
ノールの製造方法および２−ピロリジンメタノールの製
造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来の２−ピロリジンメタノールの製造
方法については、次に記載の方法等が知られている。
方法については、次に記載の方法等が知られている。
【０００３】例えば、オーガニック・シンセシス・コレ
クティブボリューム 第７巻、２６頁では、還元剤とし
てＬｉＡｌＨ4を用いることにより、（Ｓ）−プロリン
を還元し（Ｓ）−２−ピロリジンメタノールを得る方法
が記載されている。しかし、ＬｉＡｌＨ4は優れた還元剤
である反面、発火性があり、また高価であることより工
業的生産手段としては問題を有する。
クティブボリューム 第７巻、２６頁では、還元剤とし
てＬｉＡｌＨ4を用いることにより、（Ｓ）−プロリン
を還元し（Ｓ）−２−ピロリジンメタノールを得る方法
が記載されている。しかし、ＬｉＡｌＨ4は優れた還元剤
である反面、発火性があり、また高価であることより工
業的生産手段としては問題を有する。
【０００４】また、特開平５−２２１９３５号公報で
は、還元剤として金属ホウ素水素化物とジアルキル硫酸
及びパラトルエンスルホン酸アルキルから選ばれる化合
物とを組み合わせて用いることにより、アミノ酸誘導体
を還元しアミノアルコール類を得る方法が記載されてい
る。しかし、この方法は、金属ホウ素水素化物−ボラン
共存系の還元反応となり、爆発性及び毒性があるジボラ
ンが多量に発生するため、工業的生産手段としては問題
を有する。
は、還元剤として金属ホウ素水素化物とジアルキル硫酸
及びパラトルエンスルホン酸アルキルから選ばれる化合
物とを組み合わせて用いることにより、アミノ酸誘導体
を還元しアミノアルコール類を得る方法が記載されてい
る。しかし、この方法は、金属ホウ素水素化物−ボラン
共存系の還元反応となり、爆発性及び毒性があるジボラ
ンが多量に発生するため、工業的生産手段としては問題
を有する。
【０００５】また類似化合物の製法としては、特開平１
１−１２２３５号公報には、非環状アミノ酸ハライドの
塩酸塩等を金属ホウ素水素化物を用いて還元し、アミノ
アルコールを製造する方法が記載されている。しかし、
この方法により、２−ピロリジンカルボン酸を酸クロラ
イド化し、さらに金属ホウ素水素化物（ＮａＢＨ4）に
より還元したが、対応する２−ピロリジンメタノールは
得られなかった。
１−１２２３５号公報には、非環状アミノ酸ハライドの
塩酸塩等を金属ホウ素水素化物を用いて還元し、アミノ
アルコールを製造する方法が記載されている。しかし、
この方法により、２−ピロリジンカルボン酸を酸クロラ
イド化し、さらに金属ホウ素水素化物（ＮａＢＨ4）に
より還元したが、対応する２−ピロリジンメタノールは
得られなかった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、医
薬、農薬および工業薬品の中間体として有用なＮ−置換
−２−ピロリジンメタノールおよび２−ピロリジンメタ
ノールについて工業的に安全且つ、有利に製造する方法
を提供することである。
薬、農薬および工業薬品の中間体として有用なＮ−置換
−２−ピロリジンメタノールおよび２−ピロリジンメタ
ノールについて工業的に安全且つ、有利に製造する方法
を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、Ｎ−置換
−２−ピロリジンメタノールおよび２−ピロリジンメタ
ノールについて工業的に安全且つ、有利に製造する方法
について鋭意検討した結果、下記一般式（１）
−２−ピロリジンメタノールおよび２−ピロリジンメタ
ノールについて工業的に安全且つ、有利に製造する方法
について鋭意検討した結果、下記一般式（１）
【０００８】
【化５】
（Ｒ１は、Ｎ原子の保護基であって、置換基を有してい
てもよい炭素数１〜１０の直鎖、分岐鎖又は環状アシル
基または芳香族アシル基、置換基を有していてもよい炭
素数１〜１０の直鎖、分岐鎖又は環状の脂肪族アルコキ
シカルボニル基、フェノキシカルボキシ基またはアラル
キルオキシカルボニル基を表わす。）で示されるＮ−置
換−２−ピロリジンカルボン酸をＮ−置換−２−ピロリ
ジンカルボン酸のハロゲン化物とした後、金属ホウ素水
素化物によって還元することによりＮ−置換−２−ピロ
リジンメタノールが高純度、高収率で、かつ工業的に安
全に得られること、および当該Ｎ−置換−２−ピロリジ
ンメタノールを脱保護基反応させることにより、高純度
の２−ピロリジンメタノールが高収率で得られ、特に光
学活性を有する（Ｓ）−Ｎ−置換−２−ピロリジンカル
ボン酸または（Ｒ）−Ｎ−置換−２−ピロリジンカルボ
ン酸を原料として用いた場合、それぞれ光学活性が維持
された（Ｓ）−２−ピロリジンメタノールおよび（Ｒ）
−２−ピロリジンメタノールが得られることを見出し、
本発明を完成した。
てもよい炭素数１〜１０の直鎖、分岐鎖又は環状アシル
基または芳香族アシル基、置換基を有していてもよい炭
素数１〜１０の直鎖、分岐鎖又は環状の脂肪族アルコキ
シカルボニル基、フェノキシカルボキシ基またはアラル
キルオキシカルボニル基を表わす。）で示されるＮ−置
換−２−ピロリジンカルボン酸をＮ−置換−２−ピロリ
ジンカルボン酸のハロゲン化物とした後、金属ホウ素水
素化物によって還元することによりＮ−置換−２−ピロ
リジンメタノールが高純度、高収率で、かつ工業的に安
全に得られること、および当該Ｎ−置換−２−ピロリジ
ンメタノールを脱保護基反応させることにより、高純度
の２−ピロリジンメタノールが高収率で得られ、特に光
学活性を有する（Ｓ）−Ｎ−置換−２−ピロリジンカル
ボン酸または（Ｒ）−Ｎ−置換−２−ピロリジンカルボ
ン酸を原料として用いた場合、それぞれ光学活性が維持
された（Ｓ）−２−ピロリジンメタノールおよび（Ｒ）
−２−ピロリジンメタノールが得られることを見出し、
本発明を完成した。
【０００９】以下、本発明について更に詳細に説明す
る。
る。
【００１０】本発明においてＮ−置換−２−ピロリジン
カルボン酸とは、２−ピロリジンカルボン酸のＮ原子に
保護基を導入した化合物を言う。Ｎ原子の保護基
（Ｒ１）としては、置換基を有していてもよい炭素数１
〜１０の直鎖、分岐鎖又は環状アシル基または芳香族ア
シル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０の直
鎖、分岐鎖又は環状の脂肪族炭酸エステル基または芳香
族炭酸エステル基等が挙げられる。例えば、メトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボ
ニル基、ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニ
ル基、フェノキシカルボキシ基、ベンジルオキシカルボ
ニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等のア
ラルキルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル
基、ベンゾイル基等が挙げられ、このなかでも、メトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカ
ルボニル基、ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基が好ましい。Ｎ
−置換−２−ピロリジンカルボン酸は、例えば、ピロリ
ジンカルボン酸から実験化学講座第４版Ｖｏｌ．２２、
２２８−２５８頁等に記載された公知の方法により合成
される。
カルボン酸とは、２−ピロリジンカルボン酸のＮ原子に
保護基を導入した化合物を言う。Ｎ原子の保護基
（Ｒ１）としては、置換基を有していてもよい炭素数１
〜１０の直鎖、分岐鎖又は環状アシル基または芳香族ア
シル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０の直
鎖、分岐鎖又は環状の脂肪族炭酸エステル基または芳香
族炭酸エステル基等が挙げられる。例えば、メトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボ
ニル基、ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニ
ル基、フェノキシカルボキシ基、ベンジルオキシカルボ
ニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等のア
ラルキルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル
基、ベンゾイル基等が挙げられ、このなかでも、メトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカ
ルボニル基、ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基が好ましい。Ｎ
−置換−２−ピロリジンカルボン酸は、例えば、ピロリ
ジンカルボン酸から実験化学講座第４版Ｖｏｌ．２２、
２２８−２５８頁等に記載された公知の方法により合成
される。
【００１１】Ｎ−置換−２−ピロリジンカルボン酸ハロ
ゲン化物は、Ｎ−置換−２−ピロリジンカルボン酸のカ
ルボン酸の部分を酸ハロゲン化物とすることにより得ら
れる。例えば、塩化チオニル等のクロル化剤により、反
応溶媒の存在下又は不存在下においてＮ−置換−２−ピ
ロリジンカルボン酸は、容易にクロル化され、Ｎ−置換
−２−ピロリジンカルボン酸クロライドが得られる。
ハロゲン化反応の際の温度条件は、通常、−２０℃〜７
０℃の範囲で行なわれ、好ましくは０℃〜５０℃で行な
われる。
ゲン化物は、Ｎ−置換−２−ピロリジンカルボン酸のカ
ルボン酸の部分を酸ハロゲン化物とすることにより得ら
れる。例えば、塩化チオニル等のクロル化剤により、反
応溶媒の存在下又は不存在下においてＮ−置換−２−ピ
ロリジンカルボン酸は、容易にクロル化され、Ｎ−置換
−２−ピロリジンカルボン酸クロライドが得られる。
ハロゲン化反応の際の温度条件は、通常、−２０℃〜７
０℃の範囲で行なわれ、好ましくは０℃〜５０℃で行な
われる。
【００１２】本発明においてハロゲン化反応の際に必要
に応じて用いる溶媒としては、反応が影響をうけない溶
媒であれば、特に限定されず、例えば、トルエン、ジブ
チルエーテル、ｏ−ジクロロベンゼン、酢酸エチル等が
挙げられる。
に応じて用いる溶媒としては、反応が影響をうけない溶
媒であれば、特に限定されず、例えば、トルエン、ジブ
チルエーテル、ｏ−ジクロロベンゼン、酢酸エチル等が
挙げられる。
【００１３】本発明においては、Ｎ−置換−２−ピロリ
ジンカルボン酸のハロゲン化物をＮ−置換−２−ピロリ
ジンメタノールに還元する場合の還元剤として金属ホウ
素化水素化物を用いる。上記金属ホウ素化水素化物とし
ては、ＬｉＢＨ4、ＮａＢＨ4、ＫＢＨ4等が挙げられ、
その中でもＮａＢＨ4が好ましい。
ジンカルボン酸のハロゲン化物をＮ−置換−２−ピロリ
ジンメタノールに還元する場合の還元剤として金属ホウ
素化水素化物を用いる。上記金属ホウ素化水素化物とし
ては、ＬｉＢＨ4、ＮａＢＨ4、ＫＢＨ4等が挙げられ、
その中でもＮａＢＨ4が好ましい。
【００１４】金属ホウ素化水素化物の使用量は、通常、
０．５〜３．０倍モル量であり、好ましくは１．０〜
２．０倍モル量である。０．５倍モル量より少ない場合
は収率が低下し、３．０倍モル量より多い場合は経済性
が悪くなるため好ましくない。
０．５〜３．０倍モル量であり、好ましくは１．０〜
２．０倍モル量である。０．５倍モル量より少ない場合
は収率が低下し、３．０倍モル量より多い場合は経済性
が悪くなるため好ましくない。
【００１５】本発明における還元反応時の温度は、通
常、−３０〜５０℃で行なわれ、好ましくは−１５〜１
０℃で行なわれる。
常、−３０〜５０℃で行なわれ、好ましくは−１５〜１
０℃で行なわれる。
【００１６】本発明における還元反応時に必要に応じて
用いられる溶媒としては、金属ホウ素水素化物と反応し
ないものであれば、特に限定されず、たとえば、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル等が挙げられる。
用いられる溶媒としては、金属ホウ素水素化物と反応し
ないものであれば、特に限定されず、たとえば、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル等が挙げられる。
【００１７】本発明において２−ピロリジンメタノール
は、Ｎ−置換−２−ピロリジンメタノールに対し脱保護
基反応を行なうことにより得られ、脱保護基反応として
は、公知の方法で実施される。例えば、実験化学講座第
４版Ｖｏｌ．２２、２７１〜２８１頁およびＰＲＯＴＥ
ＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ｉｎ ＯＲＧＡＮＩＣＳＹ
ＮＴＨＥＳＩＳ ５０３〜６３１頁等に記載された方法
が挙げられる。
は、Ｎ−置換−２−ピロリジンメタノールに対し脱保護
基反応を行なうことにより得られ、脱保護基反応として
は、公知の方法で実施される。例えば、実験化学講座第
４版Ｖｏｌ．２２、２７１〜２８１頁およびＰＲＯＴＥ
ＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ｉｎ ＯＲＧＡＮＩＣＳＹ
ＮＴＨＥＳＩＳ ５０３〜６３１頁等に記載された方法
が挙げられる。
【００１８】保護基にアルコキシカルボニル基を導入し
た場合の脱保護基反応は、Ｎ−置換−２−ピロリジンメ
タノールを加水分解することにより得られ、通常、Ｎ−
置換−２−ピロリジンメタノールのモル比に対し１．０
〜３．０倍モル量の酸またはアルカリの存在下で、１０
℃〜８０℃で加水分解させることにより２−ピロリジン
メタノールを得ることができる。
た場合の脱保護基反応は、Ｎ−置換−２−ピロリジンメ
タノールを加水分解することにより得られ、通常、Ｎ−
置換−２−ピロリジンメタノールのモル比に対し１．０
〜３．０倍モル量の酸またはアルカリの存在下で、１０
℃〜８０℃で加水分解させることにより２−ピロリジン
メタノールを得ることができる。
【００１９】加水分解の際に必要に応じて用いられる溶
媒としては、水、アルコール類等が用いられる。
媒としては、水、アルコール類等が用いられる。
【００２０】
【発明の効果】本発明によれば、医薬、農薬および工業
薬品の中間体として有用なＮ−置換−２−ピロリジンメ
タノール及び２−ピロリジンメタノールを合成する際
に、Ｎ原子が、特定の構造を有する保護基により保護さ
れた化合物を原料として用いることにより、工業的に安
全且つ、有利に製造することができる。また、光学活性
を有する化合物を原料として用いた場合には光学活性の
維持された（Ｓ）−Ｎ−置換−２−ピロリジンメタノー
ル、（Ｒ）−Ｎ−置換−２−ピロリジンメタノール、
（Ｓ）−２−ピロリジンメタノール又は（Ｒ）−２−ピ
ロリジンメタノールが高純度、高収率で得られる。
薬品の中間体として有用なＮ−置換−２−ピロリジンメ
タノール及び２−ピロリジンメタノールを合成する際
に、Ｎ原子が、特定の構造を有する保護基により保護さ
れた化合物を原料として用いることにより、工業的に安
全且つ、有利に製造することができる。また、光学活性
を有する化合物を原料として用いた場合には光学活性の
維持された（Ｓ）−Ｎ−置換−２−ピロリジンメタノー
ル、（Ｒ）−Ｎ−置換−２−ピロリジンメタノール、
（Ｓ）−２−ピロリジンメタノール又は（Ｒ）−２−ピ
ロリジンメタノールが高純度、高収率で得られる。
【００２１】
【実施例】以下に本発明の方法を実施例により更に具体
的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるも
のではない。
的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるも
のではない。
【００２２】尚、光学活性物質の比旋光度については以
下の文献値を参照した。 （Ｓ）−Ｎ−エトキシカルボニル−２−ピロリジンカル
ボン酸：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８(３７)，１９９
２ ８００７〜８０２２頁 （Ｓ）−２−ピロリジンメタノール：Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ，５６(２)，２０００ ２３３−２４８頁
下の文献値を参照した。 （Ｓ）−Ｎ−エトキシカルボニル−２−ピロリジンカル
ボン酸：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８(３７)，１９９
２ ８００７〜８０２２頁 （Ｓ）−２−ピロリジンメタノール：Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ，５６(２)，２０００ ２３３−２４８頁
【００２３】
【実施例１】Ｎ−メトキシカルボニル−２−ピロリジン
カルボン酸３４．６ｇ（０．２モル）をトルエン６５ｍ
ｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌ中に加え、１
０〜２０℃の温度で攪拌下に、塩化チオニル２８．６ｇ
（０．２４モル）を滴下し、３時間攪拌した。原料のピ
ークの消失と酸クロライドの単一ピークをガスクロマト
グラフィーで確認後、５０〜５５℃で濃縮し、Ｎ−メト
キシカルボニル−２−ピロリジンカルボン酸クロライド
を得た。次いで、テトラヒドロフラン６５ｍｌにＮａＢ
Ｈ4１１．３ｇ（０．３モル）を添加し、−１５℃に冷
却後、前工程で得られたＮ−メトキシカルボニル−２−
ピロリジンカルボン酸クロライドを滴下し、−１５℃〜
０℃の温度で３時間反応した。反応終了後、水を加え、
過剰のＮａＢＨ4を分解させて、無機分を除去後、これ
を濃縮し、Ｎ−メトキシカルボニル−２−ピロリジンメ
タノール２７．１ｇを得た。（Ｎ−メトキシカルボニル
−２−ピロリジンカルボン酸基準の収率８５％） このＮ−メトキシカルボニル−２−ピロリジンメタノー
ル２７．１ｇに水６０ｍｌとＫＯＨを２３．４ｇ加え、
昇温し、６５〜７０℃で５時間保温攪拌下に反応後、テ
トラヒドロフランを加え、有機層を分離し、濃縮し、Ｇ
Ｃ純度９９％の２−ピロリジンメタノール１６．３ｇを
得た。（Ｎ−メトキシカルボニル−２−ピロリジンカル
ボン酸基準の収率８０％）
カルボン酸３４．６ｇ（０．２モル）をトルエン６５ｍ
ｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌ中に加え、１
０〜２０℃の温度で攪拌下に、塩化チオニル２８．６ｇ
（０．２４モル）を滴下し、３時間攪拌した。原料のピ
ークの消失と酸クロライドの単一ピークをガスクロマト
グラフィーで確認後、５０〜５５℃で濃縮し、Ｎ−メト
キシカルボニル−２−ピロリジンカルボン酸クロライド
を得た。次いで、テトラヒドロフラン６５ｍｌにＮａＢ
Ｈ4１１．３ｇ（０．３モル）を添加し、−１５℃に冷
却後、前工程で得られたＮ−メトキシカルボニル−２−
ピロリジンカルボン酸クロライドを滴下し、−１５℃〜
０℃の温度で３時間反応した。反応終了後、水を加え、
過剰のＮａＢＨ4を分解させて、無機分を除去後、これ
を濃縮し、Ｎ−メトキシカルボニル−２−ピロリジンメ
タノール２７．１ｇを得た。（Ｎ−メトキシカルボニル
−２−ピロリジンカルボン酸基準の収率８５％） このＮ−メトキシカルボニル−２−ピロリジンメタノー
ル２７．１ｇに水６０ｍｌとＫＯＨを２３．４ｇ加え、
昇温し、６５〜７０℃で５時間保温攪拌下に反応後、テ
トラヒドロフランを加え、有機層を分離し、濃縮し、Ｇ
Ｃ純度９９％の２−ピロリジンメタノール１６．３ｇを
得た。（Ｎ−メトキシカルボニル−２−ピロリジンカル
ボン酸基準の収率８０％）
【００２４】
【実施例２】（Ｓ）−Ｎ−エトキシカルボニル−２−ピ
ロリジンカルボン酸（比旋光度：［α］D 20 −６８°
（Ｃ＝４．２，メタノール ）（文献値−６８．１
°））３７．４ｇ（０．２モル）をトルエン５０ｍｌ中
に加え、２０〜３０℃の温度で攪拌下に、塩化チオニル
２８．６ｇ（０．２４モル）を滴下し３時間攪拌した。
原料のピークの消失と酸クロライドの単一ピークをガス
クロマトグラフィーで確認後、５０〜５５℃で濃縮し、
（Ｓ）−Ｎ−エトキシカルボニル−２−ピロリジンカル
ボン酸クロライドを得た。次いで、テトラヒドロフラン
６５ｍｌにＮａＢＨ4９．０８ｇ（０．２４モル）を添
加し、−１５℃に冷却後、前工程で得られた（Ｓ）−Ｎ
−エトキシカルボニル−２−ピロリジンカルボン酸クロ
ライドを滴下し、−１５℃〜０℃の温度で３時間反応し
た。反応終了後、水を滴下し、過剰のＮａＢＨ4を分解
させて無機分を除去後、これを濃縮し、（Ｓ）−Ｎ−エ
トキシカルボニル−２−ピロリジンメタノール３０．２
ｇを得た。（（Ｓ）−Ｎ−エトキシカルボニル−２−ピ
ロリジンカルボン酸基準の収率８７％） この（Ｓ）−Ｎ−エトキシカルボニル−２−ピロリジン
メタノール３０．２ｇに水６０ｍｌとＫＯＨを２３．４
ｇ加え、昇温し、６５〜７０℃で５時間保温攪拌下に反
応後、テトラヒドロフランを加え、有機層を分離濃縮
し、ＧＣ純度９８％の（Ｓ）−２−ピロリジンメタノー
ル（比旋光度：［α］D 20 ＋３１°（Ｃ＝１， トルエ
ン）（文献値＋３０．４°））１７．５ｇを得た。
（（Ｓ）−Ｎ−エトキシカルボニル−２−ピロリジンカ
ルボン酸基準の収率８５％）
ロリジンカルボン酸（比旋光度：［α］D 20 −６８°
（Ｃ＝４．２，メタノール ）（文献値−６８．１
°））３７．４ｇ（０．２モル）をトルエン５０ｍｌ中
に加え、２０〜３０℃の温度で攪拌下に、塩化チオニル
２８．６ｇ（０．２４モル）を滴下し３時間攪拌した。
原料のピークの消失と酸クロライドの単一ピークをガス
クロマトグラフィーで確認後、５０〜５５℃で濃縮し、
（Ｓ）−Ｎ−エトキシカルボニル−２−ピロリジンカル
ボン酸クロライドを得た。次いで、テトラヒドロフラン
６５ｍｌにＮａＢＨ4９．０８ｇ（０．２４モル）を添
加し、−１５℃に冷却後、前工程で得られた（Ｓ）−Ｎ
−エトキシカルボニル−２−ピロリジンカルボン酸クロ
ライドを滴下し、−１５℃〜０℃の温度で３時間反応し
た。反応終了後、水を滴下し、過剰のＮａＢＨ4を分解
させて無機分を除去後、これを濃縮し、（Ｓ）−Ｎ−エ
トキシカルボニル−２−ピロリジンメタノール３０．２
ｇを得た。（（Ｓ）−Ｎ−エトキシカルボニル−２−ピ
ロリジンカルボン酸基準の収率８７％） この（Ｓ）−Ｎ−エトキシカルボニル−２−ピロリジン
メタノール３０．２ｇに水６０ｍｌとＫＯＨを２３．４
ｇ加え、昇温し、６５〜７０℃で５時間保温攪拌下に反
応後、テトラヒドロフランを加え、有機層を分離濃縮
し、ＧＣ純度９８％の（Ｓ）−２−ピロリジンメタノー
ル（比旋光度：［α］D 20 ＋３１°（Ｃ＝１， トルエ
ン）（文献値＋３０．４°））１７．５ｇを得た。
（（Ｓ）−Ｎ−エトキシカルボニル−２−ピロリジンカ
ルボン酸基準の収率８５％）
【００２５】
【比較例１】２−ピロリジンカルボン酸２３．０ｇ
（０．２モル）をジメトキシエタン１００ｍｌ中に加
え、０〜５℃の温度で攪拌下に、塩化チオニル２３．８
ｇ（０．２モル）を滴下し１０〜１５時間攪拌後、濃縮
し、２−ピロリジンカルボン酸クロリド塩酸塩を得た。
次いで、得られた２−ピロリジンカルボン酸クロリド塩
酸塩にジメトキシエタン１００ｍｌを加え−１０〜０℃
に冷却後、ＮａＢＨ4２２．７ｇ（０．６モル）を発泡
に注意しながら加え、この混合液を室温にて１８時間攪
拌した。その後、メタノール１５ｍｌを加え、薄層クロ
マトグラフィーにより分析したところ、２−ピロリジン
カルボン酸クロリド塩酸塩は、消失していたが、目的と
する２−ピロリジンメタノールは検出されず、多数の不
純物が認められた。 ＴＬＣ分析条件 展開液：ｎ−ブタノール：アセトン：２８％アンモニア
水：水＝１０：１０：５：２
（０．２モル）をジメトキシエタン１００ｍｌ中に加
え、０〜５℃の温度で攪拌下に、塩化チオニル２３．８
ｇ（０．２モル）を滴下し１０〜１５時間攪拌後、濃縮
し、２−ピロリジンカルボン酸クロリド塩酸塩を得た。
次いで、得られた２−ピロリジンカルボン酸クロリド塩
酸塩にジメトキシエタン１００ｍｌを加え−１０〜０℃
に冷却後、ＮａＢＨ4２２．７ｇ（０．６モル）を発泡
に注意しながら加え、この混合液を室温にて１８時間攪
拌した。その後、メタノール１５ｍｌを加え、薄層クロ
マトグラフィーにより分析したところ、２−ピロリジン
カルボン酸クロリド塩酸塩は、消失していたが、目的と
する２−ピロリジンメタノールは検出されず、多数の不
純物が認められた。 ＴＬＣ分析条件 展開液：ｎ−ブタノール：アセトン：２８％アンモニア
水：水＝１０：１０：５：２
Claims (3)
- 【請求項１】下記一般式（１） 【化１】 （Ｒ１は、Ｎ原子の保護基であって、置換基を有してい
てもよい炭素数１〜１０の直鎖、分岐鎖又は環状アシル
基または芳香族アシル基、置換基を有していてもよい炭
素数１〜１０の直鎖、分岐鎖又は環状の脂肪族アルコキ
シカルボニル基、フェノキシカルボキシ基またはアラル
キルオキシカルボニル基を表わす。）で示されるＮ−置
換−２−ピロリジンカルボン酸を下記一般式（２） 【化２】 （Ｒ１は、Ｎ原子の保護基であって、置換基を有してい
てもよい炭素数１〜１０の直鎖、分岐鎖又は環状アシル
基または芳香族アシル基、置換基を有していてもよい炭
素数１〜１０の直鎖、分岐鎖又は環状の脂肪族アルコキ
シカルボニル基、フェノキシカルボキシ基またはアラル
キルオキシカルボニル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を
表わす。）で示されるＮ−置換−２−ピロリジンカルボ
ン酸のハロゲン化物とした後、金属ホウ素水素化物によ
り還元して下記一般式（３） 【化３】 （Ｒ１は、Ｎ原子の保護基であって、置換基を有してい
てもよい炭素数１〜１０の直鎖、分岐鎖又は環状アシル
基または芳香族アシル基、置換基を有していてもよい炭
素数１〜１０の直鎖、分岐鎖又は環状の脂肪族アルコキ
シカルボニル基、フェノキシカルボキシ基またはアラル
キルオキシカルボニル基を表わす。）で示されるＮ−置
換−２−ピロリジンメタノールを得ることを特徴とする
Ｎ−置換−２−ピロリジンメタノールの製造方法。 - 【請求項２】一般式（１）で示されるＮ−置換−２−ピ
ロリジンカルボン酸を一般式（２）で示されるＮ−置換
−２−ピロリジンカルボン酸のハロゲン化物とした後、
金属ホウ素水素化物により還元して一般式（３）で示さ
れるＮ−置換−２−ピロリジンメタノールとし、さらに
脱保護基反応によって一般式（４）で示される２−ピロ
リジンメタノールを得ることを特徴とする２−ピロリジ
ンメタノールの製造方法。 【化４】 - 【請求項３】２−ピロリジンメタノールが（Ｒ）−２−
ピロリジンメタノール又は（Ｓ）−２−ピロリジンメタ
ノールであることを特徴とする請求項２記載の２−ピロ
リジンメタノールの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002117583A JP2003313163A (ja) | 2002-04-19 | 2002-04-19 | Ｎ−置換−２−ピロリジンメタノールの製造方法および２−ピロリジンメタノールの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002117583A JP2003313163A (ja) | 2002-04-19 | 2002-04-19 | Ｎ−置換−２−ピロリジンメタノールの製造方法および２−ピロリジンメタノールの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003313163A true JP2003313163A (ja) | 2003-11-06 |
Family
ID=29534728
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002117583A Pending JP2003313163A (ja) | 2002-04-19 | 2002-04-19 | Ｎ−置換−２−ピロリジンメタノールの製造方法および２−ピロリジンメタノールの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003313163A (ja) |
-
2002
- 2002-04-19 JP JP2002117583A patent/JP2003313163A/ja active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2002524550A (ja) | Ｎ−置換ヒドロキシシクロアルキルアミン誘導体の製造方法 | |
| CA2516465A1 (en) | Chemical process for the preparation of intermediates to obtain n-formyl hydroxylamine compounds | |
| JP2003313163A (ja) | Ｎ−置換−２−ピロリジンメタノールの製造方法および２−ピロリジンメタノールの製造方法 | |
| TASHIRO et al. | Synthesis of 2'-epi-distichonic acid A, an iron-chelating amino acid derivative | |
| JPH06184069A (ja) | α−ヒドロキシ−β−アミノカルボン酸の製造方法 | |
| KR100915551B1 (ko) | 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 효율적 제조방법 | |
| KR100369274B1 (ko) | 4-히드록시-2-피롤리돈의개량제법 | |
| JP3353937B2 (ja) | クロロメチルアルキルエーテルの製造方法 | |
| EP2473492B1 (en) | Process for the preparation of (1s,4r)-2-oxa-3-azabicyclo[2,2.1]hept-5-enes | |
| JP3242213B2 (ja) | Ｎ−（メタ）アクリロイルモルホリンの製造方法 | |
| KR20000030018A (ko) | 광학활성에리스로-3-아미노-2-히드록시부티르산에스테르류및해당부티르산류의제조방법 | |
| EP2448916B1 (en) | Production of trans-4-aminocyclopent-2-ene-1-carboxylic acid derivatives | |
| KR100407720B1 (ko) | Ｎ-[3-｛3-（1-피페리디닐메틸）페녹시｝프로필]아세톡시아세트아미드의 제조방법 | |
| JP3013760B2 (ja) | ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法 | |
| JP3345957B2 (ja) | アミン誘導体及びその製造方法 | |
| JP3959178B2 (ja) | ヒドラジン誘導体の製造方法、その中間体および中間体の製造方法 | |
| JPS647973B2 (ja) | ||
| US20030158436A1 (en) | Synthesis of alpha--amino-alpha, alpha'- dihaloketones and process for the preparation of beta--amino acid derivatives by the use of the same | |
| JPH07252205A (ja) | オキシアミン類の製造方法 | |
| JP2000063321A (ja) | 光学純度の高い長鎖β−ヒドロキシカルボン酸の製造方法 | |
| JPH0742258B2 (ja) | ３―置換アミノアクリル酸エステル類の製造法 | |
| JP2022035954A (ja) | Ｎ－Ｂｏｃ－ラクタム誘導体及びその製造方法、並びに、環状アミン誘導体の製造方法 | |
| WO1998035934A1 (en) | η-OXO-HOMOPHENYLALANINE DERIVATIVES AND PROCESS FOR PRODUCING HOMOPHENYLALANINE DERIVATIVES BY REDUCING THE SAME | |
| KR100461571B1 (ko) | 고순도 (ｓ)-1,2,4-부탄트리올의 제조방법 | |
| JP2857402B2 (ja) | ２―フェニル―１，３―プロパンジオール・ジカルバメートの調製方法 |