JP2003081973A - 新規ベンゾチアゾール化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】本発明の目的は、ケモカイン阻害作用に基づい
た治療効果を有し、経口投与用医薬品として満足できる
化合物を提供することにある。 【解決手段】本発明者らは、下記のベンゾチアゾール誘
導体（式（Ｉ））がケモカイン阻害作用を有する事を見
出し、更に鋭意研究を重ねることにより本化合物のケモ
カイン阻害活性を高め、また、本発明化合物の血中濃度
を向上させることに成功し、本発明を完成するにいたっ
た。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【発明の属する技術分野】本発明は、ケモカイン受容体
に親和性を有する新規なベンゾチアゾール化合物に関
し、ケモカイン受容体を有する細胞が病態の発症、進
展、維持において重要な役割を演じている粥状動脈硬化
症、慢性リウマチ性関節炎、変形性関節症、乾癬、喘
息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギ
ー性脊髄炎、アトピー性皮膚炎、食物アレルギー、潰瘍
性大腸炎、多発性硬化症、慢性閉塞性呼吸疾患、心筋
炎、臓器移植手術時の拒絶反応、ヒト免疫不全症候群等
の治療薬及び/又は予防薬として有用である。

【０００１】

【従来の技術】好中球や単球等の白血球の遊走と局所へ
の浸潤を誘導する走化性物質として、補体の分解産物Ｃ
３ａやＣ５ａ、ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅＢ_４等のアラキ
ドン酸代謝物、血小板活性化因子、細菌由来のフォルミ
ル化ペプチド等の古典的走化性因子が存在する。これら
は主に組織の傷害に伴う二次的な産物である。一方、新
たな遺伝子発現によって産生され、特定の白血球の誘導
および活性化を担う一連のサイトカイン、いわゆるケモ
カイン（ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ）は１９８７年に松島ら
によって精製・遺伝子クローニングされたｉｎｔｅｒｌ
ｅｕｋｉｎ（ＩＬ）−８（ＣＸＣＬ８）によってその存
在が証明された(例えばＰｒｏｃ. Ｎａｔｌ. Ａｃａ
ｄ. Ｓｃｉ. ＵＳＡ、８４巻、９２２３−９２３７
頁、１９８７年、およびＪ. Ｅｘｐ. Ｍｅｄ.，１６
７巻，１８８３−１８９３頁，１９８８年)。

【０００２】現在までに、４５種のケモカインが同定さ
れ、そのアミノ酸配列の特徴から、４つのサブグループ
に分類されている。すなわち、Ｃケモカイン、ＣＣケモ
カイン、ＣＸＣケモカイン、及びＣＸ₃Ｃケモカインで
ある。Ｃケモカインに属するＸＣＬ１はＴ細胞やＮＫ細
胞に対して遊走活性を示す。これに対してＣＣケモカイ
ンは好中球以外の単球、リンパ球、ランゲルハンス細
胞、樹状細胞、好酸球、マスト細胞、及び好塩基球に対
して遊走活性を示す。さらに、ＣＸＣケモカインはＣＸ
ＣＬ８に代表されるように主に好中球に、ＣＸ_３Ｃケモ
カインは主にＮＫ細胞の遊走に作用する。これらのケモ
カインは、Ｇタンパク結合型の受容体（ケモカイン受容
体）に結合することによってその作用を発揮する。現在
までにケモカイン受容体は１８種同定されている（例え
ば細胞工学、１７巻、１０７２−１０２９頁、１９９８
年及びＩｍｍｕｎｉｔｙ、１２巻、１２１−１２７頁、
２０００年）。

【０００３】よって、ケモカインとその受容体との結合
を阻害する物質は、白血球の選択的な遊走及び活性化を
抑制し、アレルギー性疾患を含めた急性及び慢性炎症性
疾患、更にヒト免疫不全症候群等の予防又は治療のため
の医薬品として有用であると考えられる。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】以上のことを考慮する
と、ケモカイン受容体に親和性を有する化合物は免疫及
び炎症性疾患の予防又は治療のための医薬品として有用
であることが期待できる。本発明は、ケモカイン受容体
に親和性を有し、免疫及び炎症性疾患の治療又は予防の
ための医薬品を提供することを目的とする。

【０００５】ケモカイン受容体に親和性を有する免疫及
び炎症性疾患の治療剤について、例えば以下のような特
許出願が公開されている。国際公開ＷＯ９７／２４３２
５号にはジフェニルメタン誘導体、ＷＯ９８／２５６１
７号にはアリールピペラジン誘導体等、ケモカイン受容
体に親和性を有する化合物類が、ＷＯ９８／０２１５１
号、ＷＯ９８／０４５５４号やＷＯ００／３４２７８号
には、ケモカイン受容体に親和性を有する三環系ヘテロ
芳香族誘導体等が、国際公開ＷＯ９９／５５３２４号、
ＷＯ９９／５５３３０号には、ケモカイン受容体に親和
性を有するフェニルアラニン誘導体等が、国際公開ＷＯ
００／５８３０５号には、ケモカイン受容体に親和性を
有するピペラジン誘導体等が開示されている。また、国
際公開ＷＯ００／３１０３３号、ＷＯ００／５３６００
号、ＷＯ０１／１４３３３号には、ケモカイン受容体に
親和性を有するピペリジン誘導体等が開示されている。

【０００６】しかしながら、現在までのところ経口投与
によってアレルギー疾患等のモデルで有効性を示すもの
は報告されていない。このような疾患モデル等で有効性
を示す化合物は、白血球の選択的な遊走および活性化を
抑制し、アレルギー性疾患を含めた急性および慢性炎症
性疾患、更にヒト免疫不全症候群等の治療または予防の
ための医薬品となり得ると、期待される。

【課題を解決するための手段】本発明者等は上記事情に
鑑み、ケモカイン受容体拮抗作用を示す非ペプチド性の
化合物を見出すために鋭意検討を行った結果、一般式
（Ｉ）において、Ｒ^６にヘテロアリールカルボニル、ヘ
テロアリールアルキルカルボニル、含窒素ヘテロシクロ
アルキルカルボニル、アミノ酸のカルボキシル基からヒ
ドロキシル基を除いてできる基又は−ＳＯ_２Ｒ^７（Ｒ^７
はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテ
ロアリール又はアミノ酸からカルボキシル基を除いて出
来る基を示す。）を有する新規ベンゾチアゾール化合
物、その光学異性体又はその医薬上許容しうる塩がケモ
カイン受容体に対し高い親和性を有し、ケモカインとそ
の受容体との結合を阻害することを見出した。さらに、
一般式（Ｉ）の化合物は、活性の向上もしくは薬物動態
的な改善により経口投与によってアレルギー疾患等のモ
デルで、有効性を示した。従って、本発明化合物は白血
球の選択的な遊走および活性化を抑制し、アレルギー性
疾患を含めた急性および慢性炎症性疾患、更にヒト免疫
不全症候群等の治療または予防のための医薬品となり得
ることを見出して本発明の完成に至った。

【０００７】すなわち、本発明は、以下の（１）から
（３）の化合物又はその塩等に関する。 （１）一般式（Ｉ）

【化２】 ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２は、同一又は異なって水素、ハロゲ
ン、ニトロ又はシアノを示し、Ｒ^３、Ｒ^４は、同一又は
異なって水素、ハロゲン又はアルキルを示し、Ｒ^５は、
水素又はアルキルを示し、Ｒ^６は、ヘテロアリールカル
ボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、含窒素ヘ
テロシクロアルキルカルボニル、アミノ酸のカルボキシ
ル基からヒドロキシル基を除いてできる基又は−ＳＯ_２
Ｒ^７（Ｒ^７はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、ヘテロアリール又はアミノ酸からカルボキシル基
を除いて出来る基を示す。）を示す。ただし、上記Ｒ^６
のヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキル
カルボニル及び含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニ
ル、Ｒ^７のアリールおよびヘテロアリールはアルキル、
ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ又はシア
ノ基で置換されていても良い。］により表されるベンゾ
チアゾール化合物、その光学異性体又はその医薬上許容
しうる塩。

【０００８】（２）一般式（Ｉ）において ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２は、同一又は異なって、ハロゲン又
はニトロを示し、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５は、水素を示し、Ｒ
^６は、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアル
キルカルボニル、含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニ
ル、アミノ酸のカルボキシル基からヒドロキシル基を除
いてできる基又はアルキルスルホニルである請求項１記
載のベンゾチアゾール化合物、その光学異性体又はその
医薬上許容しうる塩。

【０００９】（３）Ｎ−［１−（３，４−ジクロロベン
ジル）ピペリジン−４−イル］−（６−メチルスルホニ
ルアミノベンゾチアゾール−２−イルチオ）アセトアミ
ド、（６−アラニルアミノベンゾチアゾール−２−イル
チオ）−Ｎ−［１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペ
リジン−４−イル］アセトアミド、Ｎ−［１−（３，４
−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−（６−
プロリルアミノベンゾチアゾール−２−イルチオ）アセ
トアミド、Ｎ−［１−（３，４−ジクロロベンジル）ピ
ペリジン−４−イル］−（６−ニコチノイルアミノベン
ゾチアゾール−２−イルチオ）アセトアミド又は、Ｎ−
［１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−
イル］−［６−（イミダゾール−４−イルカルボニルア
ミノ）ベンゾチアゾール−２−イルチオ］アセトアミド
から選ばれる請求項１もしくは２に記載のベンゾチアゾ
ール化合物又はその医薬上許容しうる塩。

【００１０】また、本発明は以下（４）または（５）の
医薬組成物に関する。 （４）前記（１）から（３）いずれかに記載のベンジル
ピペリジン化合物、その光学異性体又はその医薬上許容
しうる塩と製薬上許容しうる担体からなる医薬組成物。

【００１１】（５）慢性リウマチ性関節炎、喘息、アレ
ルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性脊髄
炎、アトピー性皮膚炎又は潰瘍性大腸炎の予防・治療剤
である前記（４）に記載の医薬組成物。

【００１２】

【発明の実施の形態】本明細書において使用するいくつ
かの用語について次のように定義する。ハロゲンとは、
塩素、臭素、ヨウ素、フッ素等を示し、アルキルとは、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、デシル、ヘキサデシル、オクタデシル等
を示し、アルケニルとはアクリロイル、クロトノイル等
を示し、アルキニルとはプロピオロイル等を示し、ハロ
アルキルとは、トリフルオロメチル、２，２，２−トリ
フルオロエチル等を示し、アルコキシとは、メトキシ、
エトキシ、ベンジルオキシ等を示す。

【００１３】Ｒ^６におけるヘテロアリールカルボニル及
びヘテロアリールアルキルカルボニルのヘテロアリール
とは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チエニ
ル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサ
ゾリル、キノリル、インドリル等を示し、含窒素ヘテロ
シクロアルキルカルボニルの含窒素ヘテロシクロアルキ
ルとは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
モルホリニル等を示し、アミノ酸とはアラニン、グルタ
ミン酸、リジン等の他、β−アラニン、α−アミノイソ
酪酸、Ｎ−メチルアラニン、フェニルグリシン等の異常
アミノ酸も含む。

【００１４】Ｒ^７におけるアリールとはフェニル等を示
し、ヘテロアリールとは、Ｒ^６と同様のものを示す。

【００１５】一般式（Ｉ）の好ましい化合物としては、
Ｎ−［１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−
４−イル］−（６−メチルスルホニルアミノベンゾチア
ゾール−２−イルチオ）アセトアミド、（６−アラニル
アミノベンゾチアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−［１−
（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル］
アセトアミド、Ｎ−［１−（３，４−ジクロロベンジ
ル）ピペリジン−４−イル］−（６−プロリルアミノベ
ンゾチアゾール−２−イルチオ）アセトアミド、Ｎ−
［１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−
イル］−（６−ニコチノイルアミノベンゾチアゾール−
２−イルチオ）アセトアミド又は、Ｎ−［１−（３，４
−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−［６−
（イミダゾール−４−イルカルボニルアミノ）ベンゾチ
アゾール−２−イルチオ］アセトアミドから選ばれる化
合物又はその医薬上許容しうる塩が挙げられる。

【００１６】一般式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容
しうる塩は、水和物あるいは溶媒和物の形で存在する事
もあるので、これらの水和物、溶媒和物もまた本発明に
包含される。また一般式（Ｉ）の化合物が不斉炭素を有
する場合には少なくとも２種類の光学異性体が存在す
る。これらの光学異性体及びそのラセミ体は本発明に包
含される。

【００１７】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は次
の方法（１）〜（４）によって合成することができる。

【００１８】方法（１） 一般式（ＩＩ）

【化３】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物又はその酸付加塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、シュウ酸塩等）と、保護されていてもよいヘテロア
リールカルボン酸、ヘテロアリールアルキルカルボン
酸、含窒素ヘテロシクロアルキルカルボン酸、アミノ
酸、スルホン酸を縮合させることによって、一般式
（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。

【００１９】用いられる溶媒としては、塩化メチレン、
ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル
類、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン等の芳香族炭
化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶
媒、又はそれらの混合溶媒等が挙げられる。

【００２０】用いられる縮合剤としては、Ｎ，Ｎ−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド、カルボジ
イミダゾール、ジエチルホスホリルシアニド、ジフェニ
ルホスホリルアジド、ベンゾトリアゾール−1−イルオ
キシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホス
フェート等を単独で、あるいはＮ−ヒドロキシスクシン
イミド、ヒドロキシベンゾトリアゾール、トリエチルア
ミン、４−ジメチルアミノピリジン等の添加剤と組み合
わせて用いる。

【００２１】反応は、通常−２０〜１００℃の温度で、
０．５〜２４時間行われる。上記反応において、反応物
質中に反応に関与しないアミノ基等が存在する場合、こ
の置換基は適当な保護基で保護した後に反応を行い、反
応後にその保護基を除去することもできる。その際に用
いられるアミノ基の保護基としては、第三級ブトキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル等のカルバメー
ト、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベン
ゾイル等のアミド、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、
トリチル等のアリールアルキル等が挙げられる。それら
保護基の除去は、塩酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等の酸
もしくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を
用いた加溶媒分解、水素化金属錯体等又はパラジウム−
炭素やラネーニッケル触媒等と水素もしくはギ酸アンモ
ニウムを用いた還元、２，３−ジクロロ−５，６−ジシ
アノ−ｐ−ベンゾキノン等を用いた酸化等によって行う
ことができる。

【００２２】またヘテロアリールカルボン酸、ヘテロア
リールアルキルカルボン酸、含窒素ヘテロシクロアルキ
ルカルボン酸、アミノ酸、スルホン酸はその反応性誘導
体（例えば、カルボン酸クロリド、スルホン酸クロリ
ド、混合酸無水物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドやイ
ミダゾールとの縮合生成物等）を用いても、一般式
（Ｉ）に表される化合物を得ることができる。この反応
は、塩化メチレン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化
水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエ
ーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、クロロベ
ンゼン等の芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非
プロトン性極性溶媒、上記溶媒の混合溶媒、又は水とク
ロロホルムもしくは水と酢酸エチルなどの二相系の溶媒
中、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３
級アミンあるいはピリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ン等の芳香族塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等の無機塩基の存在下、−２０〜１００℃の温度で、１
０分〜２４時間行われる。

【００２３】方法（２） 一般式（ＩＩＩ）

【化４】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物又はその金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）
と、一般式（ＩＶ）

【化５】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物又はその酸付加塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、シュウ酸塩等）を縮合させることによって、一般式
（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。

【００２４】用いられる溶媒としては、塩化メチレン、
ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル
類、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン等の芳香族炭
化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶
媒、又はそれらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる
縮合剤としては、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エ
チルカルボジイミド、カルボジイミダゾール、ジエチル
ホスホリルシアニド、ジフェニルホスホリルアジド、ベ
ンゾトリアゾール−1−イルオキシトリスピロリジノホ
スホニウムヘキサフルオロホスフェート等を単独で、あ
るいはＮ−ヒドロキシスクシンイミド、ヒドロキシベン
ゾトリアゾール、トリエチルアミン、４−ジメチルアミ
ノピリジン等の添加剤と組み合わせて用いる。

【００２５】反応は、通常−２０〜１００℃の温度で、
０．５〜２４時間行われる。上記反応において、反応物
質中に反応に関与しないアミノ基等が存在する場合、こ
の置換基は適当な保護基で保護した後に反応を行い、反
応後にその保護基を除去することもできる。その際に用
いられるアミノ基の保護基としては、第三級ブトキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル等のカルバメー
ト、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベン
ゾイル等のアミド、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、
トリチル等のアリールアルキル等が挙げられる。それら
保護基の除去は、塩酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等の酸
もしくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を
用いた加溶媒分解、水素化金属錯体等又はパラジウム−
炭素やラネーニッケル触媒等と水素もしくはギ酸アンモ
ニウムを用いた還元、２，３−ジクロロ−５，６−ジシ
アノ−ｐ−ベンゾキノン等を用いた酸化等によって行う
ことができる。

【００２６】また一般式（ＩＩＩ）はその反応性誘導体
（例えば、カルボン酸クロリド、混合酸無水物、Ｎ−ヒ
ドロキシスクシンイミドやイミダゾールとの縮合生成物
等）を用いても、一般式（Ｉ）に表される化合物を得る
ことができる。この反応は、塩化メチレン、ジクロロエ
タン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、上記溶
媒の混合溶媒、又は水とクロロホルムもしくは水と酢酸
エチルなどの二相系の溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリン等の第３級アミンあるいはピリジン、
４−ジメチルアミノピリジン等の芳香族塩基、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等の無機塩基の存在下、−２
０〜１００℃の温度で、１０分〜２４時間行われる。

【００２７】方法（３） 一般式（Ｖ）

【化６】 ［式中、Ｌ^１は、保護基（方法（１）記載の保護基と同
義）を示す。］で表される化合物又はその酸付加塩（塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩等）を、一般
式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその金属塩（ナトリ
ウム塩、カリウム塩等）と、方法（１）記載の条件で縮
合させることによって一般式（ＶＩ）

【化７】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物が得られる。

【００２８】この化合物の保護基を方法（１）記載の除
去条件によって除去することによって、一般式（ＶＩ
Ｉ）

【化８】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物が得られる。

【００２９】この化合物又はその酸付加塩（塩酸塩、臭
化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩等）を一般式（ＶＩＩ
Ｉ）

【化９】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２は前記と同義であり、Ｌ^２は塩素、
臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエン
スルホニルオキシ等の脱離基を示す。）により表される
化合物と反応させることによって、一般式（Ｉ）により
表される化合物を得ることができる。

【００３０】用いられる溶媒としては、塩化メチレン、
ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル
類、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン等の芳香族炭
化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール性溶
媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒又はそ
れらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基として
は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム等
の無機塩基、又はトリエチルアミン、４−ジメチルアミ
ノピリジン等の有機塩基が挙げられる。

【００３１】反応は、通常０〜１００℃の温度で、０．
５〜２４時間行われる。上記反応において、反応物質中
に反応に関与しないアミノ基等が存在する場合、この置
換基は適当な保護基で保護した後に反応を行い、反応後
にその保護基を除去することもできる。その際に用いら
れるアミノ基の保護基としては、第三級ブトキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル等のカルバメート、ホ
ルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル
等のアミド、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリチ
ル等のアリールアルキル等が挙げられる。それら保護基
の除去は、塩酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等の酸もしく
は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を用いた
加溶媒分解、水素化金属錯体等又はパラジウム−炭素や
ラネーニッケル触媒等と水素もしくはギ酸アンモニウム
を用いた還元、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−
ｐ−ベンゾキノン等を用いた酸化等によって行うことが
できる。また一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＶＩ
Ｉ）で表される化合物又はその酸付加塩（塩酸塩、臭化
水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩等）と一般式（ＩＸ）

【化１０】 （式中、各記号は前記と同義である。）で表される化合
物とで還元的縮合反応を行うことによっても得ることが
できる。

【００３２】用いられる溶媒としては、塩化メチレン、
ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル
類、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン等の芳香族炭
化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール性溶
媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、水又
はそれらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる還元的
縮合反応としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水
素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナ
トリウム等の水素化金属錯体又はパラジウム−炭素やラ
ネーニッケル触媒等と水素もしくはギ酸アンモニウムを
用いた還元等が挙げられる。

【００３３】この反応は必要に応じて酸性触媒（例え
ば、塩酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三フッ化ホ
ウ素ジエチルエーテル錯体）を用い、通常０〜１００℃
の温度で、１０分〜２４時間行われる。また、この方法
は上記条件による１工程で行うほかに、一般式（ＶＩ
Ｉ）と一般式（ＩＸ）からイミンを形成する工程とその
イミンを還元する工程の２工程に分けて行うこともでき
る。

【００３４】方法（４） 一般式（ＩＶ）で表される化合物又はその酸付加塩（塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩等）を、一般
式（Ｘ）

【化１１】 （式中、各記号は前記と同義である。）で表される化合
物、その金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）又は反
応性誘導体（カルボン酸クロリド、混合酸無水物、Ｎ−
ヒドロキシスクシンイミドやイミダゾールとの縮合生成
物等）と方法（１）記載の条件で反応させることによっ
て、一般式（ＸＩ）

【化１２】 （式中、各記号は前記と同義である。）で表される化合
物が得られる。

【００３５】この化合物を一般式（ＸＩＩ）

【化１３】 （式中、各記号は前記と同義である。）で表される化合
物と反応させることによって、一般式（Ｉ）で表される
化合物を得ることができる。

【００３６】用いられる溶媒としては、塩化メチレン、
ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル
類、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン等の芳香族炭
化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール性溶
媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、水又
はそれらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基と
しては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウ
ム等の無機塩基、又はトリエチルアミン、４−ジメチル
アミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。

【００３７】反応は、通常−２０〜１００℃の温度で、
１０分〜２４時間行われる。上記反応において、反応物
質中に反応に関与しないアミノ基等が存在する場合、こ
の置換基は適当な保護基で保護した後に反応を行い、反
応後にその保護基を除去することもできる。その際に用
いられるアミノ基の保護基としては、第三級ブトキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル等のカルバメー
ト、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベン
ゾイル等のアミド、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、
トリチル等のアリールアルキル等が挙げられる。それら
保護基の除去は、塩酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等の酸
もしくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を
用いた加溶媒分解、水素化金属錯体等又はパラジウム−
炭素やラネーニッケル触媒等と水素もしくはギ酸アンモ
ニウムを用いた還元、２，３−ジクロロ−５，６−ジシ
アノ−ｐ−ベンゾキノン等を用いた酸化等によって行う
ことができる。

【００３８】一般式（Ｉ）の化合物の医薬上許容しうる
塩としては無機酸又は有機酸との酸付加塩が挙げられ、
一般式（Ｉ）の化合物を常法により無機酸（塩酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等）、有機酸（酢酸、プロ
ピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、
酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、カンファースルホン酸、アスコルビン酸等）と処理
することにより塩とすることができる。また、一般式
（Ｉ）の化合物の水和物、溶媒和物（エタノール和物
等）も本発明に包含される。

【００３９】このようにして得られる本発明化合物は再
結晶、カラムクロマトグラフィー等の常法により単離精
製することができる。得られる生成物がラセミ体である
ときは、例えば光学活性な酸との塩の分別再結晶によ
り、若しくは光学活性な担体を充填したカラムを通すこ
とにより、所望の光学活性体に分割することができる。
個々のジアステレオマーは分別結晶、カラムクロマトグ
ラフィー等の手段によって分離することができる。これ
らは光学活性な原料化合物等を用いることによっても得
られる。

【００４０】本発明のベンゾチアゾール化合物、その光
学異性体又はその医薬上許容しうる塩を医薬として用い
る場合、本発明化合物を製薬上許容しうる担体（賦形
剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈
剤、溶解補助剤等）と混合して得られる医薬組成物ある
いは製剤（錠剤、ピル剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、
シロップ剤、エマルジョン剤、エリキシル剤、懸濁剤、
溶液剤、注射剤、点滴剤あるいは坐剤等）の形態で経口
的又は非経口的に投与することができる。医薬組成物は
通常の方法にしたがって製剤化することができる。本明
細書において、非経口とは、皮下注射、静脈内注射、筋
肉内注射、腹腔内注射あるいは点滴法等を含むものであ
る。

【００４１】経口投与用の固形投与剤型としては、粉
剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤等が挙げられ
る。そのような剤型において、活性成分化合物は少なく
とも一つの添加物、例えばショ糖、乳糖、セルロース
糖、マニトール、マルチトール、デキストラン、デンプ
ン類、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、
ペクチン類、トラガントガム類、アラビアゴム類、ゼラ
チン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、合成又
は半合成のポリマー類又はグリセリド類と混合すること
ができる。そのような剤型物は、また、さらなる添加物
（不活性希釈剤、マグネシウムステアレート等の滑沢
剤、パラベン類、ソルビン類等の保存剤、アスコルビン
酸、α−トコフェロール、システイン等の抗酸化剤、崩
壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味付与剤、フレーバ
ー付与剤、パーフューム剤等）を含むことができる。錠
剤及びピル剤はさらにエンテリックコーティングされて
製造されることもできる。

【００４２】経口投与用の液剤は、医薬として許容され
るエマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁
剤、溶液剤等があげられ、それらは当該分野で普通用い
られる不活性希釈剤、例えば水を含んでいてもよい。注
射用剤は、例えば水等の希釈剤あるいは溶剤を用いた無
菌の注射のできる溶液または懸濁液であって、当該分野
で知られた方法で調製することができる。使用すること
のできる溶剤としては、水、リンゲル液、等張食塩液等
が挙げられる。又、注射用剤には、適当な分散化剤、湿
化剤、懸濁化剤又は保存剤等を加えることができる。こ
れらの添加剤には、天然あるいは合成あるいは半合成の
脂肪性油又は脂肪酸、そして天然、合成あるいは半合成
のモノグリセリド、ジグリセリドあるいはトリグリセリ
ド類等が挙げられる。

【００４３】直腸投与用の坐剤は、その薬物と適当な非
刺激性の補形剤、例えば、ココアバターやポリエチレン
グリコール類といった常温では固体であるが、腸管の温
度では液体で、直腸内で融解し、薬物を放出するもの等
と混合して製造することができる。

【００４４】投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、
性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組
合せ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応
じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められ
る。本発明化合物は、低毒性で安全に使用することがで
き、その１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の
種類、投与経路等によって異なるが、例えば経口的には
０.０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは０.
１〜３００ｍｇ／ｋｇ体重／日を、一日１〜数回に分け
て投与され、また非経口的には皮下、静脈内、筋肉内又
は直腸内に、約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好
ましくは０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重／日投与するの
が好ましい。

【００４５】

【実施例】以下、本発明を実施例及び実験例により詳細
に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるも
のではない。なお、化合物の¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル
は、３００ＭＨｚで測定した。¹Ｈ−ＮＭＲのケミカル
シフトは、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭ
Ｓ）を用い、相対的なデルタ（δ）値をパーツパーミリ
オン（ｐｐｍ）で表した。カップリング定数は自明な多
重度をヘルツ（Ｈｚ）で示し、ｓ（シングレット）、ｄ
（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテッ
ト）、ｍ（マルチプレット）、ｄｄ（ダブレット オブ
ダブレッツ）、ｂｒｓ（ブロードシングレット）等と
表した。カラムクロマトグラフィーは富士シリシア化学
社製のシリカゲルを用いて行った。

【００４６】実施例１

【化１４】 Ｎ−［１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−
４−イル］−（６−メチルスルホニルアミノベンゾチア
ゾール−２−イルチオ）アセトアミドの合成 （６−アミノベンゾチアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−
［１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−
イル］アセトアミド０．５ｇを塩化メチレン１０ｍＬに
溶かし、トリエチルアミン０．２８ｍＬおよび塩化メタ
ンスルホニル０．１５ｍＬを加え、室温で３時間攪拌し
た。減圧下溶媒を留去した後、メタノール１０ｍＬおよ
び１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム１０ｍＬを加え、室温
で一晩攪拌した。クロロホルムで抽出し、乾燥後、減圧
下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１〜２
０：１）で精製することによって、表題化合物０．４ｇ
を白色無定形固体として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．３６−１．４８
（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．
９９−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．７２（２
Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，
ｓ），３．５０−３．６１（１Ｈ，ｍ），４．１０（２
Ｈ，ｓ），７．２７−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．５３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９．９１（１Ｈ，
ｓ）

【００４７】実験例１：ヒト好酸球へケモカインの結合
阻害試験 ヒト好酸球は、抗凝固処理をした健常人末梢血からＣＤ
１６ネガティブセレクション法により分離した（例え
ば、Ｊ. Ｉｍｍｕｎｏｌ. Ｍｅｔｈｏｄｓ，１４５
巻，１０５−１１０頁，１９９１年）。分離した好酸球
（２×１０^５個）、５０ ｐｍｏｌ／Ｌ［¹²⁵Ｉ］−ｅ
ｏｔａｘｉｎ（２０００Ｃｉ／ｍｍｏＬ、アマシャムフ
ァルマシアバイオテク製）および被検化合物を０.１
ｍＬの結合用緩衝液（５０ ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥ
Ｓ、１ｍｍｏｌ／Ｌ ＣａＣｌ_２、５ｍｍｏｌ／Ｌ Ｍ
ｇＣｌ_２、０.５ ％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、
０.１ ％アジ化ナトリウム、ｐＨ７.６）に混合し、２
５℃にて１時間、マルチスクリーンプレート（ミリポア
製）中でインキュベートした。インキュベート終了後、
マルチスクリーンプレート中の反応液をバキュウムにて
濾過を行い、０.６ ｍＬの冷洗浄用緩衝液（５０ ｍ
ｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ、１ ｍｍｏｌ／Ｌ ＣａＣｌ
_２、５ ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ_２、０.５ ｍｏｌ／
Ｌ ＮａＣｌ、０.１％アジ化ナトリウム、ｐＨ７.６）
にて洗浄後、フィルター上に保持された放射活性を測定
した。本発明の化合物はこの試験においてケモカインの
結合阻害活性を有していた。例えば実施例１の化合物の
IＣ_５０値（ヒト好酸球への［¹²⁵Ｉ］−ｅｏｔａｘｉｎ
の結合を５０ ％減少させるために要した被検化合物の
濃度）は０．３ｎＭであった。

【００４８】

【発明の効果】本発明化合物は、ケモカイン受容体拮抗
作用を有しており、ケモカイン受容体を有する細胞が病
態の発症、進展、維持において重要な役割を演じている
粥状動脈硬化症、慢性リウマチ性関節炎、変形性関節
症、乾癬、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜
炎、アレルギー性脊髄炎、アトピー性皮膚炎、食物アレ
ルギー、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、慢性閉塞性呼吸
疾患、心筋炎、臓器移植手術時の拒絶反応、ヒト免疫不
全症候群等の治療薬及び/又は予防薬として有用であ
る。

【００４９】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 11/06 11/06 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 25/00 25/00 27/14 27/14 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/18 31/18 37/02 37/02 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 417/14 Ｃ０７Ｄ 417/14 (72)発明者 東 秀光 大阪府枚方市招提大谷二丁目25番１号 ウ ェルファイド株式会社創薬研究所内 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB07 CC62 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC84 GA07 GA08 GA10 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA02 ZA33 ZA34 ZA36 ZA45 ZA59 ZA68 ZA89 ZA96 ZB08 ZB13 ZB15 ZC42 ZC55

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２は、同一又は異なって水素、ハロゲ
   ン、ニトロ又はシアノを示し、Ｒ^３、Ｒ^４は、同一又は
   異なって水素、ハロゲン又はアルキルを示し、Ｒ^５は、
   水素又はアルキルを示し、Ｒ^６は、ヘテロアリールカル
   ボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、含窒素ヘ
   テロシクロアルキルカルボニル、アミノ酸のカルボキシ
   ル基からヒドロキシル基を除いてできる基又は−ＳＯ_２
   Ｒ^７（Ｒ^７はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
   ール、ヘテロアリール又はアミノ酸からカルボキシル基
   を除いて出来る基を示す。）を示す。ただし、上記Ｒ^６
   のヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキル
   カルボニル及び含窒素ヘテロシクロアルキルカルボニ
   ル、Ｒ^７のアリールおよびヘテロアリールはアルキル、
   ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ又はシア
   ノ基で置換されていても良い。］により表されるベンゾ
   チアゾール化合物、その光学異性体又はその医薬上許容
   しうる塩。
2. 【請求項２】一般式（Ｉ）において［式中、Ｒ^１、Ｒ^２
   は、同一又は異なって、ハロゲン又はニトロを示し、Ｒ
   ^３、Ｒ^４、Ｒ^５は、水素を示し、Ｒ^６は、ヘテロアリー
   ルカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、含
   窒素ヘテロシクロアルキルカルボニル、アミノ酸のカル
   ボキシル基からヒドロキシル基を除いてできる基又はア
   ルキルスルホニルである請求項１記載のベンゾチアゾー
   ル化合物、その光学異性体又はその医薬上許容しうる
   塩。
3. 【請求項３】Ｎ−［１−（３，４−ジクロロベンジル）
   ピペリジン−４−イル］−（６−メチルスルホニルアミ
   ノベンゾチアゾール−２−イルチオ）アセトアミド、
   （６−アラニルアミノベンゾチアゾール−２−イルチ
   オ）−Ｎ−［１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリ
   ジン−４−イル］アセトアミド、Ｎ−［１−（３，４−
   ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−（６−プ
   ロリルアミノベンゾチアゾール−２−イルチオ）アセト
   アミド、Ｎ−［１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペ
   リジン−４−イル］−（６−ニコチノイルアミノベンゾ
   チアゾール−２−イルチオ）アセトアミド又は、Ｎ−
   ［１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−
   イル］−［６−（イミダゾール−４−イルカルボニルア
   ミノ）ベンゾチアゾール−２−イルチオ］アセトアミド
   から選ばれる請求項１もしくは２に記載のベンゾチアゾ
   ール化合物又はその医薬上許容しうる塩。
4. 【請求項４】請求項１から３いずれかに記載のベンゾチ
   アゾール化合物、その光学異性体又はその医薬上許容し
   うる塩と製薬上許容しうる担体からなる医薬組成物。
5. 【請求項５】慢性リウマチ性関節炎、喘息、アレルギー
   性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性脊髄炎、ア
   トピー性皮膚炎又は潰瘍性大腸炎の予防・治療剤である
   請求項４記載の医薬組成物。