JP2002543962A - 高スループットのケミカルスクリーニング法 - Google Patents

高スループットのケミカルスクリーニング法

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JP2002543962A JP2000616914A JP2000616914A JP2002543962A JP 2002543962 A JP2002543962 A JP 2002543962A JP 2000616914 A JP2000616914 A JP 2000616914A JP 2000616914 A JP2000616914 A JP 2000616914A JP 2002543962 A JP2002543962 A JP 2002543962A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 化学反応を起こす方法が提供される。 【解決手段】 本発明の一実施形態を実施する場合、この方法は、反応容器と複数の反応体を準備する段階と、上記反応体の少なくとも１つを反応容器に入れる段階と、一定期間反応を進行させる段階とを含んでいる。上記反応体の少なくとも１つの体積増分を反応容器から抜き取り、上記反応体の少なくとも１つの体積増分を反応容器に添加する。反応が実質的に定常状態に達するまでの一連の期間体積増分の抜取り／添加を繰り返す。別の様々な実施形態では、体積増分の抜取りは体積増分の添加の前、後又は同時に行うことができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、反応体、触媒及び関連プロセス条件を迅速にスクリーニングする方
法に関し、具体的には、生産規模の連続流反応器又は連続攪拌槽反応器で行われ
る化学反応を模倣した化学反応を起こす方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１９７０年代の導入以来、コンビナトリアルケミストリーは様々な分野の科学
者達の間でポピュラーな研究ツールとなっている。ほぼ２０年間にわたり生物活
性の高スループットコンビナトリアルスクリーニングは製薬業界で普及しており
、最近ではバルクケミカル産業で改良触媒の高スループットコンビナトリアルス
クリーニングが普及しつつある。
【０００３】 生産規模の反応の高スループットコンビナトリアルスクリーニングの開発が遅
れている主な理由は、高スループット又はコンビナトリアルな研究に必要な生産
規模での反応のミクロスケールでの模倣が困難なことにある。特に、流量や構成
に大きく依存する反応では特殊な問題が生じ得る。
【０００４】 今日に至るまで大半のコンビナトリアル研究は「固相」反応に集中している。
広範囲の有機反応が樹脂に固定化した基質で起こり得ることが知られている。し
かし、生産規模の反応のかなりの数は「液相」又は「混合相」であり、上述の通
り、連続流反応器系で実施される。
【０００５】 溶液の高スループットスクリーニングの初期の研究は触媒のスクリーニングに
集中していた。高スループットコンビナトリアル法が応用される以前は、触媒の
試験は伝統的にベンチスケール又はさらに大規模なパイロットプラントで連続流
反応器へのフィード（供給材料）を準定常状態反応条件下で触媒と接触させるこ
とによって行われていた。しかし、反応体、触媒及び関連プロセス条件の迅速な
コンビナトリアルスクリーニングでは、多数の反応又は触媒系を同時に試験する
必要がある。場合によっては、適当な触媒と反応体を各バイアル又は反応ウェル
に分配する液体操作ロボットを小型化バッチ反応器と併用することによってスク
リーニングレベルのデータを得ることができる。しかし、その他の用途では、バ
ッチ反応は連続流反応と同じ挙動を示さず、スクリーニングの目的が生産規模の
連続流反応器で実施される反応体又は触媒系を同定することである場合には誤っ
た結果を生じかねない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
バルクケミカルに対する需要が増え続けているので、既存設備でより大量の製
品を生産する新規改良法を市場に供給することが必要とされている。残念なこと
に、これらのプロセスに有効な新たな反応体及び触媒系は産業界で未だ同定され
ていない。必要とされているのは、潜在的な反応体、触媒及び関連プロセス条件
の迅速なスクリーニングのための新規で改良された方法及びデバイスである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
したがって、本発明は、反応体、触媒及び関連プロセス条件の迅速なスクリー
ニングに役立つように化学反応を生起する方法に関する。
【０００８】 一実施形態では、この方法は、反応容器と複数の反応体を準備する段階と、上
記反応体の少なくとも１つを反応容器に入れる段階と、一定期間反応を進行させ
る段階とを含んでいる。上記反応体の少なくとも１つの体積増分を反応容器に添
加し、上記反応体の少なくとも１つの体積増分を反応容器から抜き取る。反応が
実質的に定常状態に達するまでの一連の期間体積増分の抜取り／添加を繰り返す
。別の実施形態では、体積増分の抜取りは体積増分の添加の前、後又は同時に行
うことができる。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明の様々な特徴、態様及び利点は以下の説明、特許請求の範囲及び添付の
図面を参照するとさらに明らかとなろう。
【００１０】 本発明は化学反応を起こす方法に関する。一般に、この方法は、反応体、触媒
及び関連プロセス条件の高スループットスクリーニングに有用であると考えられ
る。さらに具体的には、この方法は、反応器流入液と反応器流出液の連続的な流
れが望ましい化学反応体、触媒及びプロセスの並行高スループットスクリーニン
グに有用であると考えられる。この方法により、研究者は、流量又は構成に依存
する可能性のある有用な情報（例えば、反応収率、選択性、その他反応特性又は
プロセス変量）を得るため連続流を模倣することができるようになる。本方法は
、フェノールとアセトンからのビスフェノールＡ合成の研究に特に有用であると
思料される。
【００１１】 上述の通り、生産規模化学プロセスの多くはバッチ反応器では正確に模倣でき
ない。本発明の方法は、バイアル列やマルチウェルマイクロタイタープレートな
どの便利な小型反応容器を使用できるという利点をもちつつ、従来のバッチ式ス
クリーニングの限界を克服する。
【００１２】 本発明の一実施形態を実施するに当たり、この方法は、反応容器と複数の反応
体を準備する段階と、上記反応体の少なくとも１つを反応容器に入れる段階と、
一定期間反応を進行させる段階とを含む。上記反応体の少なくとも１つの体積増
分を反応容器に添加し、上記反応体の少なくとも１つの体積増分を反応容器から
抜き取る。反応が実質的に定常状態に達するまでの一連の期間、体積増分の添加
／抜取りを繰り返す。本明細書で使用する「実質的に定常状態」という用語は、
当該反応が、生産規模での連続流反応器又は連続攪拌槽反応器で実施される反応
のような目的の反応を有効に模倣する点をいう。上述の通り、ある種の反応デー
タは流量、滞留時間、又は同様のパラメーターに依存する。本発明の方法を利用
すると、ミクロスケールで有用なデータを得るためにこれらのパラメーターを操
作することができる。
【００１３】 別の様々な実施形態では、体積増分の抜取りは体積増分の添加の前、後又は同
時に行うことができる。好ましい順序は所与の応用の個々の状況に依存する。例
えば、微量で作業する場合、反応容器内で有利な反応条件を維持するために抜取
り前に体積増分を添加するのが好ましいであろう。好ましい実施形態では、反応
容器内に存在する反応体が完全に反応してしまわないうちに抜取りが行われるよ
うに時間増分を選択することにより、反応容器内での実質的に連続した反応性を
確保する。
【００１４】 添加する各体積増分は反応体の少なくとも１つを含有する。本明細書で「反応
体」という用語は、なんらかの意味で反応に影響するあらゆる物質を意味し、触
媒や促進剤なども包含する。体積増分中の各反応体の相対量は、反応過程におけ
る各化学種の異なる枯渇、消耗又は不活性化に基づいて決定することができる。
また、様々な反応体及び反応体の組合せを多数回添加することができるとも考え
られる。好ましい実施形態では、多数回の添加の合計体積は抜き取られる体積増
分に等しい。
【００１５】 抜き取った体積増分は幾つかの方法で取り扱うことができる。例えば、反応容
器から抜き取った各体積増分を問題とする特性について別個に分析することがで
きる。選択した体積増分を分析することができ、分析しない体積増分は捨てる。
或いは、抜き取った体積増分をプールして、反応の全過程を通しての又は目的と
する選択した期間の累積データを得ることができる。
【００１６】 さらに別の実施形態では、自動化ロボット装置を用いて体積増分を送出し除去
することができる。抜取り／添加する体積増分のサイズ及び体積増分を添加する
期間のサイズを調節することによって所望の空間速度及び反応器滞留時間を得る
ことができる。特記しない限り、期間とは連続した体積添加と体積添加の間の時
間を意味する。
【００１７】 反応器内の有効液体滞留時間は次の関係式で定義することができる。
【００１８】
【数３】
【００１９】 ここで、Δｔは期間であり、ΔＶは体積増分であり、ＲＴは滞留時間であり、Ｖ tot は反応容器内の全液体体積である。
【００２０】 同様に、有効液体流量（Ｑ）は次の関係式で定義することができる。
【００２１】
【数４】
【００２２】 本発明のインクレメンタルフロー法の挙動は、期間と体積増分がゼロに近づく
につれて連続攪拌槽反応器の挙動に近づく。
【００２３】
【数５】
【００２４】 逆に、体積増分が反応容器内の全液体体積に近づくにつれて、インクレメンタ
ルフロー法の挙動は連続した一連のバッチ反応の挙動に近づく。
【００２５】
【数６】
【００２６】 最適Δｔ及びΔＶの値の選択は、反応キネティクス及び液体を取り扱う装置の
能力を始めとする幾つかの要因に依存する。図１に示す通り、一般に速い反応は
、所与の期間内に遅い反応よりも大きな濃度勾配を示す。好ましくは、所与の反
応系に対して、ΔｔとΔＶの値は、液体を取り扱う装置に過度の要求を課すこと
なく増分内の濃度勾配を最小にするように選択すべきである。
【００２７】 したがって、反応の過程を通して様々な時点で部分期間濃度勾配を決定するの
が有用であろう。この情報は適当なΔｔとΔＶの値が選択されたか否かを確認す
るのに有用であり得るばかりでなく、反応キネティクスに関する価値のある見通
しも提供することができよう。このような情報は反応を上記のように確立するこ
とによって得ることができる。すなわち、反応を一定期間進行させた後、反応が
目的とする点に達するまで、公称体積増分の添加と抜取りを調節して行う。濃度
勾配の情報が所望の場合、公称ΔＶよりも大きい（例えば２〜３倍大きい）試料
体積増分を添加する。次いで、期間内の適当な部分期間で部分体積増分を抜き取
って、部分体積増分の合計が試料体積増分に等しくなるようにする。抜き取った
部分増分を分析すると、所望の濃度勾配データが得られる。部分期間の濃度勾配
情報が再び望まれるまで反応を続け、その時点でかかる情報を得る段階を繰り返
すことができる。
【００２８】 さらに別の実施形態では、体積増分を抜き取るのに、反応容器内の所定の水準
にプローブを挿入し、その所定水準でプローブにより流体を抜き取ることができ
なくなるまで反応器の流体を抜き取る。この方式では、プローブが液位コントロ
ーラーとして機能することにより、各期間の終了時に反応容器内の液位が確実に
同じになるようにする。ロボットプローブを使用する場合、この方法の有効性は
、特に、いかに正確に、かつ再現性良くプローブを所望の液位に配置できるか否
かにかかる。
【００２９】 この実施形態では、増分体積の抜取りの正確さに関する累積体積誤差の可能性
が低減又は排除され、しかも増分体積の添加の正確さに関する誤差も相殺される
。例えば、ある期間の開始時に所望より少し大きい体積増分を添加する場合、体
積増分の除去は液位の調節機構に基づいているので、その期間の終了時に同様に
大きい体積増分を抜き取ることになる。逆に、所望より小さい体積増分の添加は
、小さい体積増分の除去によって相殺されることになろう。
【００３０】
【実施例】
以下の予備的な実施例では、数的反応キネティクスモデルを利用して、インク
レメンタルフロー反応器の挙動と連続攪拌槽反応器の挙動を比較する。この実施
例は、本発明を実施する際の追加の指針を当業者に提供するためのものであり、
本発明の教示の単なる代表例である。したがって、この実施例はいかなる意味で
も本発明を限定するものではない。
【００３１】 二価フェノールである２，２−ビス（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパン（慣
用名として「ビスフェノール−Ａ」、「ＢＰＡ」又は「ｐｐ−ＢＰＡ」とも呼ば
れる。）は、酸触媒存在下で２モルのフェノールを１モルのアセトンと縮合する
ことにより工業生産される。フェノールは通常化学量論的必要量よりもモル過剰
で提供される。任意成分の反応促進剤、例えば遊離メルカプタンを加えて反応を
促進することもできる。ＢＰＡ生産用の一般的な酸触媒としてはスルホン酸置換
ポリスチレンなどの酸性イオン交換樹脂がある。現在の工業的研究は、これらの
イオン交換触媒の有効性の改良及び別の促進剤の同定に集中している。
【００３２】 ここでは、イオン交換樹脂を触媒とするフェノールとアセトンからのＢＰＡの
生成を、連続流反応器内で、２．３３ｇ液体フィード／ｇ樹脂／時の空間速度で
実施すると仮定する。１５０ｍｇの樹脂と１０００μＬの液体体積を含有する小
さいバイアルの場合、真の連続流反応器に対応する液体流量は３３８μＬ／時で
あろう（液体フィード比重を１．０１８ｇ／ｍＬと仮定）。インクレメンタルフ
ロー法を用いて小バイアル試料での連続流を模倣すべく、以下の手順に従う。
【００３３】 図２を参照して、各バイアル又は反応ウェルにフェノール：アセトンフィード
１２の適当な混合物を投入する。このフィードは任意成分として促進剤及び触媒
を含有していてもよい。各バイアルに、樹脂ビーズ１６と任意に攪拌棒１８を装
備する。最初のフィードを長時間樹脂と接触させて樹脂を膨潤させるのが有益で
あることが多い。
【００３４】 反応をバッチモードで一定期間Δｔだけ進行させる。この期間の終了近くに、
プローブ（図示してない）で、バイアルから反応混合物１４の１つの液体体積増
分ΔＶを抜き取る（反応器流出物）。この抜き取った体積増分を新たなフィード
１２の等しい体積増分ΔＶで置き換える。サイクル時間Δｔは、一続きの体積増
分の添加と添加の間の期間として定義される。反応体の増分の抜取りと添加を反
応が実質的に定常状態に達するまで続け、スクリーニングデータを集める。
【００３５】 期間と体積増分（ΔｔとΔＶ）の値は所望の空間速度が得られるように選択す
ることができる。期間と体積増分の関係は次の通りである。
【００３６】
【数７】
【００３７】 ただし、Δｔは期間（分）であり、ΔＶは体積増分であり、ρは液体フィードの
密度であり、ＳＶは空間速度（ｇ液体フィード／ｇ樹脂／時）であり、Ｒは樹脂
の量である。
【００３８】 本実施例（Ｖtot＝１０００μＬ、樹脂量＝１５０ｍｇ／Ｌ、空間速度＝２．
３３ｇ液体／ｇ樹脂／時）に対するΔｔとΔＶの関係を一定範囲の他の空間速度
の結果と共に図３にプロットして示す。
【００３９】 図４に、インクレメンタルフロー法と従来の連続攪拌槽反応器（ＣＳＴＲ）と
を比較して示す。これらのプロットは、次のパラメーターを用いた数学的反応キ
ネティクスモデルを使って作成した。 Δｔ＝５．７分、 ｋpp＝１時-1 ΔＶ＝３０μＬ、 ｋop＝０．００５時-1 空間速度＝２．３３ｇ液体フィード／ｇ樹脂／時 ｋisofwd＝０．０１時-1 樹脂量＝１５０ｍｇ ｋisorev＝０．０１時-1 反応器内液体体積＝１０００μＬ。
【００４０】 仮想モデル反応を次に示す。
【００４１】
【化１】
【００４２】 インクレメンタルフロー法がこれらの条件下でＣＳＴＲを厳密に模倣している
ことが明らかである。
【００４３】 上に記載した要素の各々又はこれらの２つ以上の組合せもここに記載したもの
と異なるタイプの応用で有用であろう。高スループットケミカルスクリーニング
法に具体化して本発明を例示し説明して来たが、本発明の思想から逸脱すること
なく様々な修正と置換をなすことができるので、ここに示した詳細に限定される
ことはない。例えば、様々な検出技術をこの方法に組み込んで促進された速さで
データを取ることができよう。当業者には通常以上の実験をすることなくここに
開示した実施形態の別の修正と等価物が分かるであろう。したがって、そのよう
な修正と等価物は特許請求の範囲に記載した本発明の思想と範囲内に入るものと
考えられる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 様々な反応の濃度勾配を表すグラフである。
【図２】 本発明の一実施形態を実施できる装置の概略図である。
【図３】 様々な反応条件間の関係を表すグラフである。
【図４】 連続攪拌槽反応器とインクレメンタルフロー反応器の反応キネテ
ィクスモデルを対比して示すグラフである。
【符号の説明】
１２ フェノール：アセトンフィード １４ 反応混合物 １６ 樹脂ビーズ １８ 攪拌棒
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 39/16 Ｃ０７Ｃ 39/16 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 サブリン，シェリル・リン アメリカ合衆国、12308、ニューヨーク州、 スケネクタデイ、パーク・アベニュー、 1043番 (72)発明者 スピバック，ジェームズ・ローレンス アメリカ合衆国、12034、ニューヨーク州、 コブルスキル、アールディー・１・ボック ス・528番 Ｆターム(参考） 4G075 AA13 AA39 AA62 AA67 BA10 CA55 DA01 EC11 4H006 AA02 AC25 BA72 FC52 FE13

Claims (33)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 化学反応を起こす方法であって、 ａ）反応容器と複数の反応体を準備する段階と、 ｂ）上記反応体の少なくとも１つを反応容器に入れる段階と、 ｃ）一定期間反応を進行させる段階と、 ｄ）上記反応体の少なくとも１つの体積増分を反応容器から抜き取る段階と、 ｅ）上記反応体の少なくとも１つの体積増分を反応容器に添加する段階と、 ｆ）反応が実質的に定常状態に達するまで段階ｃ）、ｄ）及びｅ）を繰り返す
    段階と を含んでなる方法。
  2. 【請求項２】 前記反応体がフェノールを含む、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記反応体がアセトンを含む、請求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記反応がビスフェノールＡの生成を含む、請求項３記載の
    方法。
  5. 【請求項５】 前記体積増分がフェノールを含む、請求項４記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記体積増分がアセトンを含む、請求項４記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記反応容器がイオン交換樹脂をさらに含む、請求項４記載
    の方法。
  8. 【請求項８】 前記体積増分がさらに反応促進剤を含む、請求項４記載の方
    法。
  9. 【請求項９】 添加の期間を調節することにより前記反応体の少なくとも１
    つの反応器滞留時間を選択する段階をさらに含む、請求項１記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記反応器に添加し抜き取る体積増分のサイズを調節する
    ことにより前記反応体の少なくとも１つの反応器滞留時間を選択する段階をさら
    に含む、請求項１記載の方法。
  11. 【請求項１１】 次の関係式に従って所望の空間速度が得られるように前記
    期間と体積増分を選択する、請求項７記載の方法。 【数１】 ただし、Δｔは期間（分）であり、ΔＶは体積増分であり、ρは添加する体積増
    分の密度であり、ＳＶは空間速度（ｇ液体フィード／ｇ樹脂／時）であり、Ｒは
    イオン交換樹脂の量である。
  12. 【請求項１２】 段階ｄ）で添加する体積増分よりも大きい試料体積増分を
    添加する段階と、 部分体積増分の合計が前記試料体積増分に等しくなるように前記期間内の適当
    な部分期間で部分体積増分を抜き取る段階と、 前記部分体積増分を分析して一定期間濃度勾配に関するデータを得る段階と をさらに含む、請求項１記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記体積増分のサイズを選んで前記期間間の濃度勾配を最
    小にする、請求項１記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記反応容器から抜き取った体積増分の関連する性質を分
    析する、請求項１記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記反応容器から抜き取った体積増分をプールし、後で分
    析して累積データを得る、請求項１記載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記反応容器内の所定水準にプローブを配置し、その所定
    水準のプローブによりそれ以上流体を抜き取ることができなくなるまで反応器の
    流体を抜き取ることによって、体積増分を反応容器から抜き取る、請求項１記載
    の方法。
  17. 【請求項１７】 一定期間反応を進行させた後、体積増分の抜き取りと添加
    を同時に行う、請求項１記載の方法。
  18. 【請求項１８】 一定期間反応を進行させた後、体積増分を添加してから体
    積増分を抜き取る、請求項１記載の方法。
  19. 【請求項１９】 化学反応を起こす方法であって、 ａ）反応容器と複数の反応体を準備する段階と、 ｂ）上記反応体の少なくとも１つを反応容器に入れる段階と、 ｃ）一定期間反応を進行させる段階と、 ｄ）上記反応体の少なくとも１つの体積増分を反応容器から抜き取る段階と、 ｅ）上記反応体の少なくとも１つの体積増分を反応容器に添加する段階と、 ｆ）所望の空間速度が得られるように期間と体積増分を選択する段階と を含んでなる方法。
  20. 【請求項２０】 前記体積増分がフェノールを含む、請求項１９記載の方法
    。
  21. 【請求項２１】 前記体積増分がアセトンを含む、請求項１９記載の方法。
  22. 【請求項２２】 前記反応容器がイオン交換樹脂をさらに含む、請求項１９
    記載の方法。
  23. 【請求項２３】 前記体積増分がさらに反応促進剤を含む、請求項１９記載
    の方法。
  24. 【請求項２４】 前記期間を調節することにより前記反応体の少なくとも１
    つの反応器滞留時間を選択する段階をさらに含む、請求項１９記載の方法。
  25. 【請求項２５】 前記反応器に添加し抜き取る体積増分のサイズを調節する
    ことにより前記反応体の少なくとも１つの反応器滞留時間を選択する段階をさら
    に含む、請求項１９記載の方法。
  26. 【請求項２６】 次の関係式に従って前記期間と体積増分を選択する、請求
    項１９記載の方法。 【数２】 ただし、Δｔは期間（分）であり、ΔＶは体積増分であり、ρは添加する体積増
    分の密度であり、ＳＶは空間速度（ｇ液体フィード／ｇ樹脂／時）であり、Ｒは
    イオン交換樹脂の量である。
  27. 【請求項２７】 段階ｄ）で添加する体積増分よりも大きい試料体積増分を
    添加する段階と、 部分体積増分の合計が前記試料体積増分に等しくなるように前記期間内の適当
    な部分期間で部分体積増分を抜き取る段階と、 前記部分体積増分を分析して一定期間濃度勾配に関するデータを得る段階と をさらに含む、請求項１９記載の方法。
  28. 【請求項２８】 前記体積増分のサイズを選んで前記期間間の濃度勾配を最
    小にする、請求項１９記載の方法。
  29. 【請求項２９】 前記反応容器から抜き取った体積増分の関連する性質を分
    析する、請求項１９記載の方法。
  30. 【請求項３０】 前記反応容器から抜き取った体積増分をプールし、後で分
    析して累積データを得る、請求項１９記載の方法。
  31. 【請求項３１】 前記反応容器内の所定水準にプローブを配置し、その所定
    水準のプローブによりそれ以上流体を抜き取ることができなくなるまで反応器の
    流体を抜き取ることによって、体積増分を反応容器から抜き取る、請求項１９記
    載の方法。
  32. 【請求項３２】 一定期間反応を進行させた後、体積増分の抜き取りと添加
    を同時に行う、請求項１９記載の方法。
  33. 【請求項３３】 一定期間反応を進行させた後、体積増分を添加してから体
    積増分を抜き取る、請求項１９記載の方法。
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