JP2002539245A - 心的外傷後ストレス障害、強迫性障害および関連する神経精神医学的障害の処置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、神経精神医学的障害の新規の処置を記載する。この障害には、不安障害、気分障害、精神病性障害、身体表現性障害、および運動障害から生じる神経分裂病性症状が挙げられる。本発明の処置は、ＮＭＤＡグルタメートレセプターアンタゴニストおよびＧＡＢＡ−Ａレセプターアゴニストとして同時に作用する任意の薬剤を利用する。好ましくは、これらの２つの活性は、単一の薬剤の特徴であり、例えば、アカムプロサート（Ｎ−アセチルホモタウリネートカルシウム）である。あるいは、これらの活性を有する別個の薬剤を、化合物または混合物として合わせ得、それにより一緒に投与し得る。本発明はまた、非競合性ＮＭＤＡレセプター遮断剤またはイオンチャネルブロッカーとして作用する第三の薬剤を提供する。これは、主要な処置の効果を増強する。特定の好ましいイオンチャネル遮断剤はマグネシウムである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （優先権の情報） 本出願は、共有に係る米国特許第０９／００６，６４１号（１９９８年１月１
３日に出願）の一部係属出願であり、その内容全体は、本明細書中に参考として
援用される。

【０００２】 （発明の背景） 本発明は、神経精神医学的な障害（例えば、不安障害、精神病障害、気分障害
、および身体表現性障害）についての新規の薬物処置に関する。これらの処置は
、反復性の、常同性（ｓｔｒｅｏｔｙｐｅ）の、未所望の、侵入性（ｉｎｔｒｕ
ｓｉｖｅ）のまたは不随意性の思考、知覚、または行動によって特徴付けられる
障害の症状を軽減する。これらとしては、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害
、身体化障害、心気症および身体醜形障害が挙げられる。これらの状態に対する
現代の薬物療法は、有効性において制限されており、ここで多くの患者は、処置
にもかかわらず症状を有し続ける。抗うつ薬、気分安定剤、抗不安薬、および抗
精神病薬は全て、それらを処置するために使用されている。それらがいくらかの
軽減を提供する場合でさえ、持続性の侵入性の反復性の精神的な現象は、窮迫し
ている症状としてのままであり得る。従って、心的外傷後ストレス障害を患うヒ
トが、抗不安薬で処置される場合、気分は改善し得るが、外傷事象の「フラッシ
ュバック」は継続する。

【０００３】 明らかに、これらの障害の処置に有効なさらなる投薬法についての、および特
に、これらの障害に特徴的な、再発性の未所望の、侵入性のまたは不随意性の思
考、知覚および行動を抑制または排除する投薬法についての必要性が存在する。
このような投薬法はまた、症状が別の精神医学的症候群の一部（例えば、うつ病
または精神分裂病）として生じる場合にか、あるいは症状が神経学的障害（例え
ば、トゥレット症候群またはハンティングトン病）に付帯する場合に、このよう
な症状を低減するために使用され得る。

【０００４】 本発明者は、新規な処置が有用である原型状態を総説することによって着手す
る。

【０００５】 （心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）） （ＰＴＳＤの説明） 心的外傷後ストレス障害は、以下の特徴によって特徴付けられる、破局的な事
象に対する即時応答または遅延応答である： 「外傷の再経験、精神的無感覚（ｐｓｙｃｈｉｃ ｎｕｍｂｉｎｇ）または外
傷に伴う刺激の回避、および覚醒の増大。再経験する現象としては、外傷の残留
に対する、侵入性の記憶、フラッシュバック、悪夢、および精神学的または生理
学的な窮迫が挙げられる。侵入性の記憶は、外傷事象の自発的な未所望の窮迫し
ている追憶である。反復性の悪夢としては、外傷の主題または実際の事象の高度
に正確かつ詳細な再想像が挙げられる。フラッシュバックは、事象の構成要素が
軽減され、そしてヒトが数秒間の事象を何日にもわたって経験しているかのうよ
うに感じる解離性状態である。外傷関連刺激に対する反応性は、患者が外傷事象
の間に存在した視野、音、匂い、または事象に曝される場合に、パニック発作の
強度の感情的窮迫または身体的症状と類似するものを含み得る。回避としては、
外傷の残留である思考、感覚、状況または活動が挙げられ得る。無感覚は、健忘
症、感情的な解離、影響の拘束（ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ ａｆｆｅｃｔ）または
活動における興味の喪失を通じて起こり得る。覚醒の増大としては、不眠症、被
刺激性、過剰覚性（ｈｙｐｅｒｖｉｇｉｌａｎｃｅ）、驚愕応答の増大、または
集中障害が挙げられ得る。この障害は、個体の個人間での行動および個体の寿命
の全ての範囲（ｓｐｈｅｒｅ）に対する広汎な効果を有し得る」（Ｃｈａｍｅｙ
ＤＳら：Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｈ
ｕｍａｎ ａｎｘｉｅｔｙ．Ｆｏｇｅｌ ＢＳ，Ｓｃｈｉｆｆｅｒ ＲＢ，Ｒａ
ｏ ＳＭ：Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉ
ａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，１９９６，２５７〜２８６頁）。

【０００６】 （ＰＴＳＤの疫学） ベトナム戦争のアメリカの退役軍人のうち、ＰＴＳＤの寿命有病率は、男性３
１％および女性２７％と見積もられ；現在の有病率の見積もりは、それぞれ、１
５％および８．５％であった。女性の犯罪被害者の調査において、ＰＴＳＤの寿
命有病率は、１３％であり、そして現在の有病率は、３％であった。全体的に、
ＰＴＳＤは、米国国民のうち２％以上が罹患している（Ｃｈａｒｎｅｙら、前出
）。労働に関連する傷害を患うヒトのうち、ＰＴＳＤの割合は、部分的なＰＴＳ
Ｄ症候群を患うヒトを含める場合には、３分の１または２分の１さえ超え得る（
Ａｓｍｕｎｄｓｏｎ ＧＪら：Ｐｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｃ ｓｔｒｅｓｓ ｄ
ｉｓｏｒｄｅｒ ａｎｄ ｗｏｒｋ−ｒｅｌａｔｅｄ ｉｎｊｕｒｙ．Ｊ Ａｎ
ｘｉｅｔｙ Ｄｉｓｏｒｄ，１２：５７〜６９、１９９８年１月〜２月）。明ら
かに、ＰＴＳＤは、公衆衛生上の重大な問題である。

【０００７】 （合併症および共存症） ＰＴＳＤと物質乱用、特にアルコール症との間には強い関連が存在する（Ｃｏ
ｆｆｅｙ ＳＦら：Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｆｏｒ ＰＴＳＤ ｉｎ ｓｕｂｓｔ
ａｎｃｅ ａｂｕｓｅ ｓａｍｐｌｅ：ｐｓｙｃｈｏｍｅｔｒｉｃ ｐｒｏｐｅ
ｒｔｉｅｓ ｏｆ ａ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｐ
ＴＳＤ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｓｃａｌｅ Ｓｅｌｆ−Ｒｅｐｏｒｔ．Ｊ Ｔｒａｕ
ｍａ Ｓｔｒｅｓｓ，１１：３９３〜９，１９９８年４月）。さらに、慢性ＰＴ
ＳＤは、広範な範囲の慢性疾患の長期のヒトでの危険性を増大し得る。重篤な戦
闘関連ストレスに曝されたヒトの長期の追跡は、ＰＴＳＤが循環系、消化器系、
および呼吸系の障害、ならびに感染疾患、およびＰＴＳＤ以外の神経学的および
精神学的障害の発症リスクを有意に増大することを示した（Ｂｏｓｃａｒｉｎｏ
ＪＡ：Ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｍｏｎｇ ｍｅｎ ２０ ｙｅａｒｓ ａｆｔｅ
ｒ ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｔｏ ｓｅｖｅｒｅ ｓｔｒｅｓｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔ
ｉｏｎｓ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ ｍｅｄｉｃ
ａｌ ｃａｒｅ．Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．Ｍｅｄ．５９：６０５〜１４，１９９７
年１１月〜１２月）。

【０００８】 過去十年間にわたる種々の研究は、急性の外傷事象後のＰＴＳＤの発症につい
てのリスク因子を同定した。これらとしては、知能の低さ、外傷事象の体験が発
達していないこと、外傷のかつての病歴、および外傷後の医学的試験の機会での
急な心拍数が挙げられる。ヒトが、主要な外傷事象の後に急性のストレス障害を
発症する（すなわち、ＰＴＳＤの症状に似ている症状をすぐに示す）場合、その
個体は、症状を有し続けて、そして最終的には、ＰＴＳＤという診断が保障され
る。これらを考慮すると、ＰＴＳＤに対する高リスクの集団が同定され得ること
が暗示される。ＰＴＳＤの症状を有意かつ特異的に低減する非毒性薬物が存在す
る場合、これは、ＰＴＳＤの発症を予防するために、この高リスク集団で使用さ
れ得る。

【０００９】 （ＰＴＳＤの病態生理学） ＰＴＳＤの病態生理学は、ストレスに対する反応に関する脳系（視床下部−下
垂体−副腎の軸を含む）、およびノルエピネフリン、セロトニン、内因性オピエ
ート（ｏｐｉａｔｅ）、およびベンゾジアゼピンレセプターに対する内因性リガ
ンドに関与する系における障害に関与する。ＰＴＳＤは、ノルアドレナリン作動
性覚醒系の過剰活動（ここで視床下部−下垂体−副腎の軸では相対的に低い活動
である）に関与する（Ｈｅｎｒｙ ＪＰ：Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ
Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ｓｔｒｅｓｓ：ｔ
ｈｅ ｒｉｇｈｔ ｈｅｍｉｓｐｈｅｒｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｈｙｐｏｔｈａｌ
ａｍｏ−ｐｉｔｕｉｔａｒｙ−ａｄｒｅｎａｌ ａｘｉｓ、ａｎ ｉｎｑｕｉｒ
ｙ ｉｎｔｏ ｐｒｏｂｌｅｍｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｂｏｎｄｉｎｇ．Ａｃｔ
ａ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｓｃａｎｄ Ｓｕｐｐｌ，６４０：１０〜２５，１９９７
）。一方、内因性オピエート機構の活動低下は、ＰＴＳＤの症状に寄与し得る（
Ｂａｋｅｒ ＤＧら：Ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ ａｎｄ ｐｌ
ａｓｍａ ｂｅｔａ−ｅｎｄｏｒｐｈｉｎ ｉｎ ｃｏｍｂａｔ ｖｅｔｅｒａ
ｎｓ ｗｉｔｈ ｐｏｓｔ−ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｓｔｒｅｓｓ ｄｉｓｏｒｄ
ｅｒ．Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２２：５１７〜２
９，１９９７年１０月）。

【００１０】 動物実験は、ＮＭＤＡレセプター媒介プロセスが、ストレス事象後の不安様行
動の確立に関与するようであることを示唆する。この後者は扁桃内の接続、およ
び扁桃とその遠心性のもの（ｅｆｆｅｒｅｎｔ）との間に影響する長期増強（ｌ
ｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ）（ＬＴＰ）を誘導する。自然な
推論は、ＮＭＤＡレセプター媒介プロセスが、ヒトでのＰＴＳＤの発症に関与し
ているということである（Ａｄａｍｅｃ Ｒ：Ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ ｓｙｓ
ｔｅｍｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｎｅｕｒａｌ ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ ｕ
ｎｄｅｒｌｙｉｎｇ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ａｎｘｉｅｔｙ ａｎｄ ｄｅｆｅ
ｎｓｅ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ａ
ｎｘｉｅｔｙ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｓｔｒｅｓｓ．Ｎｅ
ｕｒｏｓｃｉｅｃｅ ａｎｄ Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｒｅｖｉｅｗｓ
２１（６）：７５５〜６５，１９９７）。最近の総説において、２人のイスラエ
ル研究者は、心的外傷後ストレス障害、ならびに精神分裂病、アルコール症およ
び大うつ病におけるＮＭＤＡレセプターの中心的な役割を記載した。彼らは、Ｎ
ＭＤＡ機能を調節する薬剤が、これらの障害の全ての処置に有用であることを提
起した（Ｈｅｒｅｓｃｏ−Ｌｅｖｙ Ｕ，Ｊａｖｉｔｔ ＤＣ：Ｔｈｅ ｒｏｌ
ｅ ｏｆ Ｎ−ｍｅｔｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ（ＮＭＤＡ）ｒｅｃｅｐｔ
ｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ
ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｏｆ
ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ．Ｅｕｒ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃ
ｈｏｐｈａｍａｃｏｌ １９９８年５月；８（２）：１４１〜５２）。しかし、
彼らは、ＰＴＳＤの処置におけるアカムプロサート（ａｃａｍｐｒｏｓａｔｅ）
も、これらの障害の処置におけるＮＭＤＡレセプターおよびＧＡＢＡ−Ａレセプ
ター作用の組合せも、提起しなかった。

【００１１】 扁桃およびその接続に加えて、ＰＴＳＤは、尾状核の機能不全に関与する。Ｌ
ｕｃｅｙら（１９９７）は、ＳＰＥＣＴ研究において、ＰＴＳＤの症状が、尾状
の血流と負に相関し、ここで右側で相関性がより強いことを示した（Ｌｕｃｅｙ
ＪＶら：Ｂｒａｉｎ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ｉｎ ａｎｘｉｅｔｙ ｄｉｓ
ｏｒｄｅｒｓ ＯＣＤ，ｐａｎｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｗｉｔｈ ａｇｏｒａ
ｐｈｏｂｉａ，ａｎｄ ｐｏｓｔ−ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｓｔｒｅｓｓ ｄｉｓ
ｏｒｄｅｒ ｏｎ ９９ｍＴｃＨＭＰＡＯ ｓｉｎｇｌｅ ｐｈｏｔｏｎ ｅｍ
ｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＳＰＥＴ）．Ｂｒ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａ
ｔｒｙ，１７１：３４６〜５０，１９９７年１０月）。

【００１２】 ＰＴＳＤの病態生理学におけるＧＡＢＡの役割は、決定されていない。ベンゾ
ジアゼピンは、ＰＴＳＤに伴う不安を軽減し得る。しかし、それらは、通常、こ
の障害の特定の症状についてはそれほど効かない。外傷の生存者の研究において
、外傷後の抗力価のベンゾジアゼピンの早期投与は、生理学的覚醒を低減する（
例えば、心拍数を安静にする）場合でさえも、ＰＴＳＤの発症を予防しなかった
。（Ｇｅｌｐｉｎ Ｅら：Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｒｅｃｅｎｔ ｔｒａｕ
ｍａ ｓｕｒｖｉｖｏｒｓ ｗｉｔｈ ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ：ａ
ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ．Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，
５７：３９０〜４，１９９６年９月）。さらに、ベンゾジアゼピンアンタゴニス
トのフルマゼニルは、ＰＴＳＤを患う患者におけるＰＴＳＤの症状の不安の増大
を生じなかった（Ｒａｎｄａｌｌ ＰＫら：Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｂ
ｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｆｌｕｍａｚｅｎｉｌ
ｉｎ ＰＴＳＤ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈ ３８（５）：３１９〜２４，１９９５
）。

【００１３】 （ＰＴＳＤの薬物処置） ＰＴＳＤの薬物処置は、限定された成功を有する。この見解は驚くべきことで
はなく、広範な範囲の投薬法が、試みられている。個々の患者は、種々の薬物か
ら利益を享受しているが、標準的な処置としては、出現していない。おそらく、
最も予測可能な利益は、抗不安薬および抗うつ薬での顕著な不安およびうつ病の
処置、ならびに抗精神薬での精神症状の処置から生じる。これらの処置は、被害
を軽減し、そして機能を改善し得るが、一般に、侵入性の思考および心象、過剰
な覚醒ならびに感情的な無感覚の中心的な症状を変更しない。

【００１４】 ＰＴＳＤを有する個々の患者に役立つ医薬のクラスとしては、いくつかの名称
をあげるために、ベンゾジアゼピン、ドパミンアンタゴニスト（神経弛緩薬）、
特異的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ）、三環系抗欝剤、抗癲癇
薬（ＡＥＤ）、リチウム、βアドレナリン作動性遮断薬、およびクロニジン（α
２−アドレナリン作動性アゴニスト）が挙げられる。シプロヘプタジン（セロト
ニンレセプター遮断薬）は、ＰＴＳＤを有する患者において悪夢の抑制について
効力を示している（Ｇｕｐｔａ Ｓ．ら；Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｃｙｐｒｏ
ｈｅｐｔａｄｉｎｅ ｆｏｒ ｎｉｇｈｔｍａｒｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
ｗｉｔｈ ｐｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｃ ｓｔｒｅｓｓ ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｃ
ｏｍｐｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、３９：１６０−４、１９９８ ５〜６月）。
最近、リスペリドン（非定型神経弛緩薬）は、完全ではなかったが、ＰＴＳＤを
有する子供および成人において侵入性精神的現象を抑制することが示された（Ｈ
ｏｒｒｉｇａｎ Ｊ．、ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ａｔ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉ
ｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｃｈｉｌｄ ａｎｄ Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ
Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ａｎｎｕａｌ ｍｅｅｔｉｎｇ、１９９８年１０月；Ｐ
ｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｎｅｗｓ、１９９８年１２月１８日で報告）。

【００１５】 「処置」および「心的外傷後ストレス障害」に関するフルテキスト特許検索に
より、１３の関連特許が得られた（米国特許第５，０２８，６１２号；第４，９
６２，１２８号；第５，４８４，７９４号；第５，４８８，０５６号；第５，５
７４，０２８号；第５，５７４，０２９号；第５，５７４，０５３号；第５，７
０８，０１４号；第５，７２６，１９３号；第５，７６３，４５７号；第５，７
７６，９６９号；第５，８５２，０３６号；第５，８５２，０３７号）が、その
どれもが、グルタメートまたはＧＡＢＡ関連機構を扱っていない。ＮＭＤＡ−グ
ルタメート神経伝達に影響する化学物質に関するいくつかの特許は、それらの化
学物質で潜在的に処置可能な精神医学的障害の長いリスト中で、ＰＴＳＤを含む
。しかし、これまでに、ヒトにおけるＰＴＳＤの処置として、特定のグルタメー
トアンタゴニストは試験されていない。特に、ＰＴＳＤの処置において、ＮＭＤ
ＡレセプターアンタゴニストおよびＧＡＢＡ−Ａアゴニストの組み合わせ、また
はＮＭＤＡアンタゴニスト−ＧＡＢＡ−Ａアゴニスト作用の組み合わせを伴う薬
物の使用を示唆または報告する文献はない。

【００１６】 ある最近の刊行物は、「病態生理学におけるＮＭＤＡレセプター媒介神経伝達
の役割および精神医学的症候群の治療薬」を概説する（Ｈｅｒｅｓｃｏ−Ｌｅｖ
ｙ Ｕ，Ｊａｖｉｔｔ、ＤＣ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ８（１９９８）：Ｌ １４１−１５２）。著者らは、扁
桃に注入されたＮＭＤＡアンタゴニストが、増強された驚愕応答の獲得をブロッ
クし得ることを記述し、そしてグルタメート依存性の長期の増強が、条件性恐怖
の発達および心的外傷記憶のコード化に重要であり得ると推測している。しかし
、彼らは、ＮＭＤＡレセプター媒介神経伝達のエンハンサーがＰＴＳＤにおける
治療効果を有することを示唆している。彼らは、ＮＭＤＡ神経伝達のアップレギ
ュレーターがまた、ＰＴＳＤと関連した認識欠陥を取り消すかまたは予防し得る
と、続けて述べている。

【００１７】 過剰なＮＭＤＡ−グルタメート神経伝達が特定の場合の大うつ病の根底にあり
得ることが提唱されているが、Ｈｅｒｅｓｃｏ−ＬｅｖｙおよびＪａｖｉｔｔは
また、精神分裂病は低グルタメート状態（ｈｙｐｏｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ
）であるという仮説を記載している。Ｄ−シクロセリン（ＮＭＤＡレセプター上
のグリシン部位に結合する混合アゴニスト−アンタゴニスト）が、両状態のため
の処置として進められている。この概説および他の概説（ここには列挙しない）
から、ＮＭＤＡ−グルタメート神経伝達の異常が、精神医学的症状および症候群
と関連していること、およびＮＭＤＡ−グルタメート神経伝達の種々のモジュレ
ーターが、精神的障害における治療用途の候補であることが明らかである。しか
し、入手可能な文献は、ＮＭＤＡアンタゴニストがＰＴＳＤ、ＯＣＤ、または他
の神経精神医学的障害の一部として生じ得る反復思考、知覚、および行動のため
の治療薬であることを提唱していない。これら文献は、ＮＭＤＡアンタゴニズム
をＧＡＢＡ−Ａアゴニズムと組み合わせる薬剤での処置に関して、全体的に触れ
ていない。

【００１８】 要約すると、ＰＴＳＤは、有意な病的状態および頻繁な合併症（これは、身体
的疾病および物質乱用を包含する）を有する一般的な障害である。利用可能な薬
物処置は、効力において制限される。ＰＴＳＤの確立におけるグルタメートおよ
びＮＭＤＡレセプターの役割が動物モデルによって示唆されているが、ヒト患者
におけるＰＴＳＤの処置として、特定のＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは報
告されていない。ＰＴＳＤを処置するために、許容できない毒性を伴うことなく
障害の特定の症状の緩和を提供し得る、さらなる薬物の必要性が存在する。有効
な薬物処置は、ＰＴＳＤを処置するだけでなく、ストレス後まもなくに与えられ
た場合、ＰＴＳＤを予防し得る。

【００１９】 （強迫性障害） （ＯＣＤの説明） 強迫性障害（ＯＣＤ）は、顕著な窮迫をもたらすのに十分な再発性の強迫観念
または強迫行為によって特徴付けられる不安障害である。これらの挙動は、多大
な時間を必要とするか、または個人の正常な機能、社会活動、または関係に有意
に干渉する。強迫観念は、心に入り込み、そして存続しつづける、侵入性の、か
つ歓迎されない、再発性の観念、思考、像、または衝動である。この思考を無視
もしくは抑制するか、またはいくらかの他の思考もしくは行動で中和する試みが
なされる。個体は、それらを彼または彼女自身の心の産物として認識する。強迫
行為は、強迫観念に応じてなされる反復性の、目的のある挙動であり、そしてこ
れは、不快なまたはいくらか恐れられる事象または状況を中和するか、または予
防するように設計される。しかし、この活動は過剰であるか、または予防される
ように設計されるものと現実的に連結しない。影響された個人は、彼または彼女
の挙動が不合理であることを認識している。（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ ＭＭ、Ｙａ
ｋｅｌｙ Ｊ：Ｇｉｌｌｅｓ ｄｅ ｌａ Ｔｏｕｒｅｔｔｅ ｓｙｎｄｒｏｍ
ｅ ａｎｄ ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ−ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ．
Ｆｏｇｅｌ ＢＳ、Ｓｃｈｉｆｆｅｒ ＲＢ、Ｒａｏ ＳＭ；Ｎｅｕｒｏｐｓｙ
ｃｈｉａｔｒｙ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ
、１９９６、８２７〜８７０頁）。

【００２０】 （ＯＣＤの疫学） 米国におけるＯＣＤの生涯有病率の概算値は、１．９％〜３．２％の範囲であ
った。より軽度の形態の強迫性障害は、さらにより一般的である。通常の一生の
中でＯＣＤを発症する生涯危険率は、５．４％であると概算される（Ｂｌａｎｄ
ＲＣ、Ｎｅｗｍａｎ ＳＣ、Ｏｒｎ Ｈ：Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ
ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｉｎ Ｅｄｍｏｎｔｏｎ．Ａｃ
ｔａ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｓｃａｎｄ ７７（補遺）：３３８、１９８８）。
この障害は、通常、慢性であり、患者の約３分の１のみが自然寛解を有する（Ｒ
ｏｂｅｒｔｓｏｎおよびＹａｋｅｌｙ、上述）。

【００２１】 （ＯＣＤの病態生理学） 近年、ＯＣＤは、眼窩前頭皮質、前帯状部（ａｎｔｅｒｉｏｒ ｃｉｎｇｕｌ
ａｔｅ ｒｅｇｉｏｎ）、尾状核、および視床を包含する神経回路における過剰
な活動に起因すると考えられている。これらの回路における再発性活動は、特徴
的な再発性の常同性の強迫観念および強迫行為を生じる。ＯＣＤのこの局在は、
多数の脳画像化研究によって支持されており、これらの研究は、異なる方法論お
よび重複した結果を伴った（Ｓａｘｅｎａら：Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ ａｎ
ｄ ｆｒｏｎｔａｌ−ｓｕｂｃｏｒｔｉｃａｌ ｃｉｒｃｕｉｔｒｙ ｉｎ ｏ
ｂｓｅｓｓｉｖｅ−ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ． Ｂｒ Ｊ Ｐ
ｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｓｕｐｐｌ １９９８；（３５）２６−３７）。Ｓａｘｅ
ｎａおよび共同研究者は、直接的な線条体−淡蒼球経路、対、間接的な線条体−
淡蒼球経路（ｓｔｒｉａｔｏ−ｐａｌｌｉｄａｌ ｐａｔｈｗａｙ）における緊
張の不均衡に起因する、眼窩前頭皮質下回路の機能亢進を仮定している。神経精
神医学的試験はまた、眼窩前頭構造およびそれらの皮質下連結の機能不全を示唆
する（Ｓｃｈｍｉｄｔｋｅ Ｋら：Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｆｒｏｎｔａｌ ｌｏ
ｂｅ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ−ｃｏｍｐｕｌｓｉ
ｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、４３：６６６−７
３、１９９８年５月１日；Ｐｕｒｃｅｌｌ Ｒら：Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｅｆ
ｉｃｉｔｓ ｉｎ ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ−ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄ
ｅｒ ｏｎ ｔｅｓｔｓ ｏｆ ｆｒｏｎｔａｌ−ｓｔｒｉａｔａｌ ｆｕｎｃ
ｔｉｏｎ．Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、４３：６６６−７３、１９９８年
５月１日）。

【００２２】 神経伝達因子機能の見地から、最も広い科学的コンセンサスは、ＯＣＤにおけ
るセロトニン作動系の機能不全についての役割を支持する。（Ｒｏｂｅｒｔｓｏ
ｎおよびＹａｋｅｌｙ、上述）。最も重要なのは、セロトニン再取り込みインヒ
ビター（ＳＲＩ）がこの障害の最も一貫して有効な薬物処置であるという所見で
ある。さらに、研究は、ＯＣＤ患者とコントロールとの間のセロトニン作動性伝
達における差異を示した。多くのなかの１つの例として、ＯＣＤを有する患者は
、正常コントロールよりも、ｄ−フェンフルラミンチャレンジ後のプロラクチン
の増加が少ない。（ｄ−フェンフルラミンはＳＲＩである）。さらに、プロラク
チン応答が鈍磨である患者ほど、ＯＣＤの症状がより悪くなる傾向にある（Ｍｏ
ｒｉｔｅｌｅｏｎｅら：Ｐｒｏｌａｃｔｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｄ−ｆ
ｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ ｉｎ ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ−ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ
ｐａｔｉｅｎｔｓ，ａｎｄ ｏｕｔｃｏｍｅ ｏｆ ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｂｒ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １７０：５５４−７、
１９９７年６月）。

【００２３】 ドパミンもまた、ＯＣＤの症状を生じる際に役割を有し得る。直接的ドパミン
アゴニストおよび間接的ドパミンアゴニスト（レボドパおよびアンフェタミンを
含む）は、動物において常同性の「儀礼的」挙動を生じ得、そしてＯＣＤの強迫
的挙動に似た反復行動を生じることが示されている（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎおよび
Ｙａｋｅｌｙ、上述）。ドパミンアンタゴニストがＳＲＩの治療効果を増強する
ことができることは、症状の生成に関与するシナプスでのドパミン作動性機能亢
進の仮説と矛盾しない。

【００２４】 より最近の研究は、ＯＣＤ症状の生成におけるグルタメートの役割、およびお
そらく、ＧＡＢＡの欠損についての付随する役割を示唆した。Ｍｏｏｒｅら（Ｊ
．Ａｍ Ａｃａｄ．Ｃｈｉｌｄ Ａｄｏｌｅｓｃ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１９
９８年６月、３７（６）：６６３−６６７）は、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔ
ｉｎｅ）（特異的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ））での処置の
成功の前後にＰＥＴ走査によって研究された、ＯＣＤを有する９歳の少年の事例
を報告する。彼らは、尾状核領域においてグルタメート共鳴の大きな変化を見出
した。彼らは、セロトニン−グルタメート相互作用が、ＯＣＤの病態生理学に関
与すると推察した。ＯＣＤを包含する不安障害を有する患者のリンパ球膜におけ
るベンゾジアゼピンレセプターの研究では、ＯＣＤを有する患者は、正常コント
ロールよりも２５％少ないベンゾジアゼピン結合部位を有した（Ｒｏｃｃａ Ｐ
ら：Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ−ｔｙｐｅ ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ ｒｅｃ
ｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ａｎｘｉｅｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ． Ａｃｔａ Ｐｓ
ｙｃｈｉａｔｒｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ ８４：６：５３７−５４４
、１９９１年１２月）。この発見は、ＧＡＢＡが関連した阻害が、他の不安障害
においてと同様に、ＯＣＤを有する患者では欠損し得ることを示唆する。

【００２５】 （ＯＣＤの薬物処置） ＳＲＩ（すなわち、ＳＳＲＩ＋クロミプラミン（優勢セロトニン再取り込み阻
害を伴う三環系抗欝剤）は、ＯＣＤのための薬物処置の主流である。しかし、Ｏ
ＣＤを有する全ての患者がＳＲＩに応答するわけではなく、いくらかはＳＲＩを
耐容せず、そして多くは、部分的な応答のみを有する。（Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ
ＳＡ、Ｅｉｓｅｎ ＪＬ；Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ
ｃｈｒｏｎｉｃ ａｎｄ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ−ｃｏ
ｍｐｕｌｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ
、５８ 補遺 １３：９−１３、１９９７）。１９９７年の概説では、Ｈｅｎｒ
ｉｅｔｔａ Ｌｅｏｎｎａｒｄは、「全身試験におけるＳＲＩ／ＳＳＲＩに対す
る増強剤として有意な改善を示した薬剤は、クロナゼパムおよひハロペリドール
のみである」と記述している（Ｌｅｏｎａｒｄ Ｈ：Ｎｅｗ ｄｅｖｅｌｏｐｍ
ｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ−ｃ
ｏｍｐｕｌｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ
、５８ 補遺 １４：３９−４５；考察４６−７、１９９７）。クロナゼパムは
、セロトニン作動性伝達に対する効果を有するＧＡＢＡ−Ａアゴニストであり；
ハロペリドールは、ドパミンレセプター遮断薬である。他のセカンドラインのま
たは増強剤（支持する証拠はやや弱いが）としては、他のドパミンアンタゴニス
ト、リチウム、クロニジン（α２−アドレナリン作動性アゴニスト）、モノアミ
ンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯＩ）、ブスピロン（セロトニン１Ａアゴニ
スト）、およびセロトニン作動性伝達に影響する種々の他の薬物が挙げられる。
ドパミンアンタゴニストは、チックの個人または家族病歴を有する患者において
ＳＳＲＩに対するＯＣＤの応答を増強するのに、より有用であり得る（ＭｃＤｏ
ｕｇｌｅ ＣＪ：Ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ｍａｎａ
ｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ＯＣＤ：ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏ
ｎ。Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、５８ 補遺 １２：１１−７、１９
９７）。

【００２６】 （身体表現性障害：身体化障害、転換性障害、心気症および身体醜形障害） （身体表現性障害の説明） 身体表現性障害は、生理学的説明が知られていない身体症状により特徴付けら
れる状態であり、そして心理的作用により生じると推定される。「身体表現性障
害の一般的特徴は、全身的医学状態（そのため、用語、身体的（ｓｏｍａｔｏｆ
ｏｒｍ）という）を示唆する生理的症状の存在であり、そして全身的医学状態、
物質の直接的効果、または別の精神障害（例えば、恐慌性障害）によっては完全
に説明されない。」（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃ
ｉａｔｉｏｎ：Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａ
ｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔ
ｉｏｎ．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ
ｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４）。身体表現性障害は、多数の症候群
に分けられる；それについての完全な正式の診断基準は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ
ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉ
ｓｏｒｄｅｒｓ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａ
ｔｉｏｎ，前出）に見出され得る。本出願に対して関連している３つの障害では
反復性の、未所望の、常同性の思考（この場合、身体的症状に対する思考）が顕
著である： １）身体化障害は、３０歳前に発現し、６ヶ月より長期間にわたる慢性状態であ
り、明白な全身的医学的原因のない多くの身体的愁訴により特徴付けられる。こ
れには、いくつかの異なる器官系を含み、そして４つの疼痛症状、２つの胃腸症
状、いつの性的症状および１つの神経学的症状を含む。 ２）転換性障害：明白な全身的な医学的原因または神経学的原因を伴わない、説
明できない感覚的愁訴または運動性愁訴。愁訴は、心理学的因子に関連するとし
て臨床家により評価される。 ３）心気症は、重篤な疾患を有するという不安への病的な没頭であるか、または
重篤な疾患をすでに有しているという思い込みである。これは、身体症状の誤っ
た解釈を伴い、そしてその個体がすでに冒されている疾患を除外する理学的検査
および臨床検査からの証拠を有する。この不安または思い込みは、ここ６ヶ月以
上の苦痛および／または機能的障害をもたらし、そして医学的な評価および保証
により救済されない。 ４）身体醜形障害は、外見における想像上の欠陥に対する病的な没頭、または実
際はわずかな外見的異常に対して極度に不釣合いな関心である。これはしばしば
、強迫性の行動（例えば、皮膚をつつくこと、確認のため何度も探すこと（ｒｅ
ａｓｓｕｒａｎｃｅ ｓｅｅｋｉｎｇ）、および鏡をチエックすること）と関連
する（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ＫＡ：Ｂｏｄｙ ｄｙｓｍｏｒｐｈｉｃ ｄｉｓｏｒ
ｄｅｒ：ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｉｍａｇｉ
ｎｅｄ ｕｇｌｉｎｅｓｓ．Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５７ Ｓｕ
ｐｐｌ ８０：６１〜４）。

【００２７】 （身体表現性障害の疫学） 有病率の見積もりは、研究される集団によって変化する。明らかに、この障害
は、一般的集団よりも臨床サンプルにおいてより発症率が高い。しかし、一般的
集団においてさえ、有病率はかなり大きい。最近の２〜３の研究はこのことを示
している。 １）イタリア、フィレンツェの２つの近郊において通常の開業医により実行され
た地域研究において、著者らは、以下の１年有病率のデータを報告した：身体表
現性障害が０．７％、転換性障害が０．３％、心気症が４．５％、そして身体醜
形障害が０．７％（Ｆａｒａｖｅｌｌｉ Ｃら、Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏ
ｆ ｓｏｍａｔｏｆｏｒｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ａ ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ ｓ
ｕｒｖｅｙ ｉｎ Ｆｌｏｒｅｎｃｅ．Ｓｏｃ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｐｓｙ
ｃｈｉａｔｒ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ，３２（１）：２４〜２９ １９９７ Ｊａ
ｎ）。 ２）２つの地方の初期医療における身体表現性障害の有病率は、１１．１％であ
った（Ｐｈｉｌｂｒｉｃｋ ＪＴら、：Ｔｈｅ ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ
ｍｅｔａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｉｎ ｒｕｒａｌ ｏｆｆｉｃｅ ｐｒａｃ
ｔｉｃｅ．Ｊ Ｇｅｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ，１１（１）：９〜１５ １９９
６ Ｊａｎ）。 ３）ロサンゼルス在住の中国系アメリカ人社会の調査によって、Ｄｉａｇｎｏｓ
ｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄ
ｉｓｏｒｄｅｒｓに特定されたのではないが、分離症候群として広く認識されて
いる身体表現性障害である「神経衰弱症」の３．６％の有病率が示された。神経
衰弱は、心気症および身体化障害と共通の特徴を有する。注目すべきは、これら
の個体は、彼らの身体症状の原因として不安障害または抑うつを除外するように
スクリーニングされていたことである。

【００２８】 （ＰＴＳＤと身体化の関連） 身体表現性障害（ＰＴＳＤのような）は、反復性で未所望で扱いにくいまたは
不随意性の常同性の思考、認識および行動を含む。この類似性に加えて、ＰＴＳ
Ｄ、身体化および解離（ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）が、同じ患者において頻繁
に一緒に生じる。外傷性の経験を被った５００例以上の個体の研究において、、
ＰＴＳＤ、解離、身体化および情動調節不全（ａｆｆｅｃｔ ｄｙｓｒｅｇｕｌ
ａｔｉｏｎ）は、非常に相関関係がある（ｖａｎ ｄｅｒ Ｋｏｌｋ ＢＡら：
Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，ｓｏｍａｔｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄ ａｆｆｅｃｔ
ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ：ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｘｉｔｙ ｏｆ ａｄａ
ｐｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒａｕｍａ．Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１５
３（７補遺）：８３〜９３ １９９６ Ｊｕｌ）。著者は、「ＰＴＳＤ、解離、
身体化、および情動調節不全は、外傷に対する適合のスペクトルを示す。それら
は、しばしば、一緒に生じるが、外傷を負った個体は、経時的に種々の症状の組
み合わせに苦しむだろう。」と結論した。苦痛、最も極度なストレスの犠牲者は
、頻繁に身体化およびＰＴＳＤの組み合わせを発症する（Ｐｒｉｅｂｅ Ｓ；Ｅ
ｓｍａｉｌｉ Ｓ；Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｍｅｎｔａｌ ｓｅｑｕｅｌａｅ ｏ
ｆ ｔｏｒｔｕｒｅ ｉｎ Ｉｒａｎ−ｗｈｏ ｓｅｅｋｓ ｔｒｅａｔｍｅｎ
ｔ？ Ｊ Ｎｅｒｖ Ｍｅｎｔ Ｄｉｓ、１８５（２）：７４〜７ １９９７
Ｆｅｂ）。

【００２９】 （身体表現性障害の病態生理学） 驚くべきことに、概して、身体表現性障害における局所の脳機能についての研
究はほとんど存在しなかった。しかし、臨床疼痛および実験的疼痛において、局
所の脳機能に対しては、ＰＥＴスキャンニングおよび機能的ＭＲＩ（ｆｕｎｃｔ
ｉｏｎａｌ ＭＲＩ：ｆＭＲＩ）のような技術を用いて、多くの研究が存在する
。同様に、身体表現性障害の神経化学についてよりも疼痛についての神経化学の
方がよく知られている。疼痛の研究は、身体表現性障害の処置に関するアイデア
の価値のある供給源である。しかし、明らかに、鎮痛薬は、それ自体では身体表
現性障害についての処置ではなく、また身体表現性障害についての処置に鎮痛薬
が必要というわけでもない。体性知覚に関する精神的苦痛が、疼痛およびここで
言及される身体表現性障害の共通の特徴であるということは重要な関連である。
身体化障害における精神的苦痛を構成する生理的な機構は、疼痛知覚の（純粋に
感覚的局面に対立して）精神的局面に関連する辺縁系核および通路に関与するよ
うである。以下の節では、本発明に関する疼痛伝達についてのいくつかの因子を
要約する。

【００３０】 （ＧＡＢＡ、グルタメートおよび疼痛） いくつかの型の身体表現性障害を有する患者は、疼痛を経験する。脊髄におけ
る疼痛伝達および調節は、ＧＡＢＡおよびグルタメートにより強力に影響される
。ＮＭＤＡ−レセプターが媒介するプロセスは、疼痛に対する過剰過敏性の状態
の発達に関与する。「脊髄における増幅系（例えば、ＮＭＤＡレセプター）に関
与する情報は、有痛性応答が刺激に常に適合しているわけではないことの理由お
よび仕組みを理解するのに向かうステップである。このような事象は、海馬にお
ける長期増強作用（ＬＴＰ）のような他の可塑性の事象と平行である。」（Ｄｉ
ｃｋｓｏｎ ＡＨら、：Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｅｘｃｉｔ
ａｔｏｒｙ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ−ｍｅｄｉ
ａｔｅｄ ｅｖｅｎｔｓ ｉｎ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｍｏｄｕ
ｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄ．Ｇｅ
ｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２８（５）：６３３〜８ １９９７ Ｍａｙ）。最終
的に、ＮＭＤＡ媒介増幅およびＧＡＢＡ媒介減弱の均衡（バランス）は、脊髄か
ら脳へ伝達される疼痛シグナルの強度を決定する。Ｄｉｃｋｓｏｎら（前出）は
、炎症性状態において、ＧＡＢＡ活性の増大がグルタメート活性の増大を相殺す
るが、神経障害性の疼痛の場合はそうではないということを観察した。これは、
神経障害性の疼痛が、組織傷害および炎症に起因する疼痛よりもより耐えがたい
かもしれないという臨床的観察と一致する。

【００３１】 脊髄刺激を臨床的に用いて、例えば、ガン由来の難治性の疼痛を緩和する。動
物モデルでは、脊髄刺激の効果は、後角でのグルタメートおよびアスパルテート
の放出を減じること、ならびにＧＡＢＡの放出を増大することである（Ｃｕｉ
ＪＧら、：Ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｔｔｅｎｕａ
ｔｅｓ ａｕｇｍｅｎｔｅｄ ｄｏｒｓａｌ ｈｏｒｎ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ
ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ ｉｎ ｍｏｎｏｎｅｕｒｏ
ｐａｔｈｙ ｖｉａ ａ ＧＡＢＡｅｒｇｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ．Ｐａｉｎ
，７３（１）：８７〜９５ １９９７ Ｏｃｔ．）。これは、（ＮＭＤＡレセプ
ターの近傍において）ＧＡＢＡが多くグルタメートが少ないほど、鎮痛に関連す
るというアイデアを支持する。後角ニューロンの自発的な活動は、ＮＭＤＡレセ
プター依存性機構を介して、ＧＡＢＡにより抑制され、そしてグルタメートによ
り増大される。ＧＡＢＡ放出の増強は、経皮的電気的神経刺激（ＴＥＮＳ）の鎮
痛の利点を部分的に説明する。ネコのモデルにおいて、末梢神経の電気刺激の鎮
痛効果は、ＧＡＢＡ−Ａアンタゴニストであるピクロトキシンにより部分的にブ
ロックされる−このことは、ＧＡＢＡ−Ａ媒介成分を示唆する（Ｊｅｏｎｇ Ｙ
ら、：Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃａｌｌｙ ａｐｐｌ
ｉｅｄ ｎａｌｏｘｏｎｅ，ｐｉｃｒｏｔｏｘｉｎ ａｎｄ ｓｔｒｙｃｈｉｎ
ｅ ｏｎ ｄｏｒｓａｌ ｈｏｒｎ ｎｅｕｒｏｎ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｔ
ｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ
ｉｎｇ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｃａｔｓ．Ｙｏｎｓｅｉ Ｍｅｄ Ｊ
，３６（４）：３３６〜４７ １９９５ Ｓｅｐ）。

【００３２】 脳および脊髄に関与する同様の研究に基いて、脳および脊髄に対する傷害に起
因する中枢の疼痛は、グルタメート作動性の機構およびＧＡＢＡ作動性の機構の
組み合わせに由来している。

【００３３】 「最近の証拠により、中枢の疼痛、すなわち、中枢系の傷害による疼痛は、感
覚視床と感覚皮質領域との間の混乱した神経伝達に起因し得ることが示唆される
。中枢の疼痛は、グルタメート神経伝達に反対するかまたはＧＡＢＡ作動性神経
伝達を増強するかのいずれかにより制御され得る。ＧＡＢＡ作動性阻害の視床レ
ベルおよび皮質レベルの両方での相対的な低機能が、それらの同じ領域において
区分的に興奮性の高緊張（ｈｙｐｅｒｔｏｎｕｓ）を導くことが推測される。２
つの混合が、各患者を特徴付けるはずである。中枢の疼痛に対する薬理学的分析
のアプローチは、処置を最適化すべきであるという条件下では、現在まで、世界
的に乏しい。」（Ｃａｎａｖｅｒｏ Ｓ；Ｂｏｎｉｃａｌｚｉ Ｖ：Ｔｈｅ ｎ
ｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｃｅｎｔｒａｌ ｐａｉｎ：ｅｖｉｄｅｎ
ｃｅ ｆｒｏｍ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ，ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ
ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｐａｉｎ，７４
（２〜３）：１０９〜１４ １９９８ Ｆｅｂ）。

【００３４】 （身体表現性障害の薬物処置） 身体表現性障害の間で、身体醜形障害は、最も確立された薬物処置であるＳＲ
Ｉを有する（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ、前出；Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ＫＡら：Ｅｆｆｉｃ
ａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ ｉｎ ｂｏｄ
ｙ ｄｙｓｍｏｒｐｈｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａ
ｔｒｙ、５９（４）：１６５〜７１ １９９８ Ａｐｒ；Ｐｅｒｕｇｉ Ｇら；
Ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｂｏｄｙ
ｄｙｓｍｏｒｐｈｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ（ｄｙｓｍｏｒｐｈｏｐｈｏｂｉａ
）Ｉｎｔ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，１１（４）：２４７〜
５４ １９９６ Ｄｅｃ）。ＯＣＤ（これも、多くの場合、ＳＲＩに反応する）
に対する類似性の観点から、これはおそらく、驚くべきことではない。Ｐｈｉｌ
ｌｉｐｓは、ブスピロンまたは神経遮断薬での増強が、ＯＣＤにおいてと同様に
、身体醜形障害において有益であり得ることを指摘している。しかし、上記に示
された研究者らは、処置された患者の約２／３しか、ＳＲＩでは改善されなかっ
たと記述している。

【００３５】 他の身体表現性障害について、様々な種類の抗うつ薬が最も頻繁に使用される
。これらは、しばしば、患者が同時的な大うつ病または気分変調を有するため、
保証されるが、これらは体性鬱病が明白な鬱病を伴わない場合に明らかに作用し
得る。「仮面鬱病」または「抑鬱病等価物」の概念は、これらの応答を説明する
ために数十年間使用されてきた（Ｄｏｗｎｅｓ−Ｇｒａｉｎｇｅｒ Ｅら：Ｃｌ
ｉｎｉｃａｌ ｆａｃｔｏｒｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｓｈｏｒｔ
−ｔｅｒｍ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｏｕｔｃｏｍｅ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｉｔｈ ｓｏｍａｔｉｚｅｄ ｍｅｎｔａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｉｎ ｐ
ｒｉｍａｒｙ ｃａｒｅ、Ｐｓｙｃｈｏｌ Ｍｅｄ、２８（３）：７０３〜１１
、１９９８年５月）。

【００３６】 患者の身体症状および心配事が妄想的均衡に達する場合、この患者は、神経弛
緩薬から解放され得る。もちろん、これらは、遅発性ジスキネジーのような問題
のある長期の副作用を有する。

【００３７】 何人かの患者は、鎮痛剤またはベンゾジアゼピンにより身体症状および心配事
から過渡的に解放され得る。あいにく、耐性が生じる。処方薬依存性または乱用
が生じ得る。

【００３８】 身体醜形障害のためのＳＲＩの使用は、有意な進歩を示し、従って、症状を拡
大する多くの患者は、たとえその患者らが顕著な鬱病を示さなくても、抗鬱薬に
より利益を受けるということが認識される。それにもかかわらず、全ての患者が
これらの処置に応答するわけではない。身体化障害、転換性障害、および心気症
について、現在までの薬物処置はほとんど満足のいくものではなかった。

【００３９】 （発明の背景） 要約すると、ＰＴＳＤ、ＯＣＤおよび４つの身体表現性障害（身体化障害、転
換性障害、心気症、および身体醜形障害）は、一般大衆の実質的部分の有意な窮
迫および障害を生じる、集中的な繰返しの相同的な思考、知覚および行動によっ
て特徴付けられる。広範に有効かつ耐性の薬物処置は、これらの神経心理学的障
害を患っている患者の処置応答を有意に改善する。さらに、これは精神薬理学的
において、抗鬱薬、抗不安薬、気分安定薬（例えば、バルプロ酸リチウム）およ
び睡眠薬とは異なる、意味のある新しい処置選択肢を与える。従って、これは、
これらの確立されたクラスの向精神薬のいずれかを用いる処置に対する患者の部
分的な応答の残余症状を処置する新規の方法を与える。

【００４０】 （発明の要旨） 本発明は、以下を処置するための方法を、これらの症状が、反復性の未所望な
、扱いにくいかまたは不随意性の常同性の思考、知覚または行動を含む場合はい
つも提供する：（１）神経精神医学的障害（例えば、心的外傷後ストレス障害（
ＰＴＳＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、および身体表現性障害）（これらについて
、この方法は特徴的な症状を軽減し得る）；ならびに（２）他の神経精神医学的
障害の症状（例えば、精神分裂病、大うつ病および双極性障害）。より一般的に
は、本発明は、任意の神経精神医学的障害（任意の不安障害、精神障害、気分の
障害または身体表現性障害を含む）を処置するための方法を提供する。

【００４１】 １つの局面において、本発明は、薬理学的薬剤を投与することによって、神経
精神医学的障害を処置するための方法を提供し、これは、（ｉ）ＧＡＢＡ−Ａレ
セプターにおいてアゴニストとして直接的または間接的に作用し、かつ（ｉｉ）
直接的か、間接的かまたは調節性のメカニズムによってＮＭＤＡ型グルタメート
神経伝達を減少する。特定の例には、Ｎ−アセチルホモタウリン酸カルシウム（
アカムプロサート）、Ｎ−アセチルホモタウリン酸マグネシウム、Ｎ−アセチル
ホモタウリン酸の他の塩、ＧＡＢＡおよびＮＭＤＡ型グルタメート神経伝達に対
して類似の薬力学的効果を有するＮ−アセチルホモタウリン酸の誘導体、および
肝臓、血液または脳において代謝されて、類似の薬力学的効果を有するＮ−アセ
チルホモタウリン酸または誘導体を生じる、プロドラッグが挙げられる。別の局
面において、本発明は、ＧＡＢＡ−Ａ神経伝達を増加しそしてＮＭＤＡ型グルタ
メート神経伝達を減少するように作用する１つ以上の薬理学的薬剤を組み合わせ
て投与することによって、神経精神医学的障害を処置するための方法を提供する
。

【００４２】 本発明はまた、メマンチン、マグネシウム、または非競争的ＮＭＤＡレセプタ
ーアゴニストを、アカムプロサート、もしくは別の化合物、またはそれらの混合
物（特に、前段落で列挙されたものを含む）（これは、同時に、ＮＭＤＡ型レセ
プターにおけるグルタメートに対するシナプス後応答を減少し、そしてＧＡＢＡ
−Ａ伝達を直接的または間接的に増加する）と組み合わせることによって、神経
心理学敵将外を処置するための方法を提供する。好ましい実施形態において、マ
グネシウムが、非競争的ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストとして使用される。
あるいは、ＧＡＢＡ−Ａアゴニストは、ＮＭＤＡアンタゴニスト活性およびＧＡ
ＢＡ−Ａアゴニスト活性の両方を有する化合物と組み合わされ得る。

【００４３】 他の好ましい実施形態において、本発明は、マグネシウムが、神経精神医学的
障害（不安障害（例えば、心的外傷後ストレス障害および強迫性障害）、身体表
現性障害、気分の障害、精神障害、および未所望の、扱いにくい、または不随意
性である、再発性の常同性の思考、知覚または行動を伴う他の障害を含む）を処
置するために使用される薬理学的薬剤の効果を増強し得ることを記載する。ＮＭ
ＤＡグルタメート神経伝達を同時に減少し、そしてＧＡＢＡ−Ａ神経伝達を増強
するように作用するマグネシウムおよび薬理学的薬剤の相乗活性は、運動障害の
処置において以前に示されている。（これは、同時係属出願第０９／１９３，８
９２号（これは本明細書中で参考として援用される）に詳述される）。従って、
本発明において、マグネシウムは、ＮＭＤＡグルタメート神経伝達を同時に減少
し、そしてＧＡＢＡ−Ａ神経伝達を増強して、神経精神医学的障害を処置するよ
うに作用する薬理学適薬剤と組み合わされる。

【００４４】 他の実施形態において、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストとして作用する薬
剤と、ＧＡＢＡ−Ａ神経伝達を促進する（ＧＡＢＡ−Ａレセプターアゴニストを
作用することによって、ＧＡＢＡ−Ａ放出を増加することによって、シナプスか
らのＧＡＢＡの再取込みを阻害することによって、またはＧＡＢＡ−Ａレセプタ
ー刺激に対するシナプス後応答を増加することによって）１つ以上の薬剤との任
意の組み合わせ（マグネシウムを含むかまたは含まない）は、神経精神医学的障
害の処置のために使用され得る。

【００４５】 ＮＭＤＡ型グルタメートレセプターアンタゴニスト、ＧＡＢＡアゴニストおよ
びマグネシウムとして作用する丸剤複合剤は、この併用治療剤の送達のための特
定のビヒクルとして提案される。さらに、他の経口調製物が提案され；混合物が
シロップ、エリキシル、または時間性放出カプセルの形態で送達され得る。後者
は、この混合物の用量の作用の持続時間を延長するための１つの方法として提案
される。

【００４６】 最後の実施形態において、極度のストレスに曝された個体におけるＰＴＳＤの
発症を予防するために、ＮＭＤＡアンタゴニズム活性およびＧＡＢＡ−Ａアゴニ
ズム活性の両方を有する薬剤または薬剤の組合せが使用される。あるいは、急性
ストレス反応の症状が継続することまたはＰＴＳＤに発展することを予防するた
めに、ＮＭＤＡアンタゴニズムおよびＧＡＢＡ−Ａアゴニズムを組合せた組成物
が使用される。これらの薬剤を、極度のストレスの後か、または心的外傷後スト
レス障害の合併症としての物質乱用（例えば、アルコール症）の発症を予防する
ために使用することが特に好ましい。

【００４７】 （定義） 「有効な」：用量を参照して本明細書中で使用される場合「有効な」とは、神
経精神医学的障害の症状を発現する個々の患者に対してあつらえられた、許容で
きる副作用を伴って、任意の付随する症状において減少または改善を生じるに充
分な、薬理学的に活性な薬剤の特定量を投与することをいう。経験的には、１日
あたり３〜４回３３３ｍｇから６６６ｍｇの範囲で投与されるアカムプロサート
の用量が有効である。投与される薬学的薬剤の最適用量が、１つ１つの個体で変
化するということを、当業者は理解する。個々の患者における投薬量は、患者の
身長、体重、問題の薬物の吸収速度および代謝速度、および処置される障害の段
階、ならびに同時に投与される他の薬理学的薬剤が何かということを考慮される
べきである。

【００４８】 「非毒性」：本明細書中で使用される場合、「非毒性」とは、一定の用量の問
題の薬物の投与であって、ここで組成物中の活性成分が、その薬物を投与される
患者に許容できないか、または投薬の継続の禁忌と医師により判断される副作用
を生じない投与をいう。

【００４９】 「アカムプロサート」：本明細書中で使用される場合、「アカムプロサート」
とは、カルシウムＮ−アセチルホモタウリネート（Ｎ−ａｃｅｔｙｌｈｏｍｏｔ
ａｕｒｉｎａｔｅ）をいう。これら２つの用語は交換可能に使用され得る。「Ｎ
−アセチルホモタウリネート」および「アセチルホモタウリネート」は、交換可
能に使用される。

【００５０】 「アカムプロサートおよび関連化合物」：「アカムプロサートおよび関連化合
物」とは、以下をいう：カルシウムアセチルホモタウリネート、マグネシウムア
セチルホモタウリネート、Ｎ−アセチルホモタウリネートの他の塩、およびアセ
チルホモタウリン塩基、ならびにＧＡＢＡ−Ａ型およびＮＭＤＡ型のグルタメー
ト神経伝達に関して同様の薬力学的活性を有する、ホモタウリンまたはアセチル
ホモタウリンの誘導体、ならびに血液、肝臓、または脳において代謝されて、ア
セチルホモタウリネートまたはＧＡＢＡ−Ａ型およびＮＭＤＡ型のグルタメート
伝達に関して同様の薬力学的活性を有する誘導体を与えるプロドラッグ。アカム
プロサートは、ＮＭＤＡレセプターにおいてグルタメートにより刺激されたニュ
ーロンの細胞内応答を減少し、そして少なくとも部分的には、シナプス前部のＧ
ＡＢＡ−Ｂ阻害性自己レセプター（ａｕｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ）に対するアンタ
ゴニスト効果により、ＧＡＢＡ−Ａ伝達を増強する。表現の簡便さのために、本
明細書中で使用される場合以下のような類義としてみなされるべき種々の用語に
より、アカムプロサートおよびＣＮＳ薬力学を有する同様の化合物をいう：「Ｇ
ＡＢＡアゴニストおよびＮＭＤＡアンタゴニスト」、「ＧＡＢＡ−Ａアゴニスト
およびＮＭＤＡ−アンタゴニスト」「ＧＡＢＡ伝達を増大させる薬剤およびＮＭ
ＤＡ型グルタメート伝達を減少させる薬剤」、「ＧＡＢＡアゴニストおよびグル
タメートアンタゴニスト」および「ＧＡＢＡ伝達のアップレギュレーターおよび
ＮＭＤＡ型グルタメート伝達のダウンレギュレーター」。

【００５１】 「ＧＡＢＡ−Ａ伝達」：「ＧＡＢＡ−Ａ伝達」とは、ＧＡＢＡによるＧＡＢＡ
−Ａレセプターの活性化に関連する薬力学的現象をいう。ＧＡＢＡ−Ａ伝達の増
強は、ＧＡＢＡの放出の増大、その代謝の減少、シナプスからのＧＡＢＡの再取
りこみの減少、レセプター結合の増大、またはレセプター結合の細胞効果の増大
を包含し得る。

【００５２】 「ＧＡＢＡ−Ａレセプターアゴニスト」：「ＧＡＢＡ−Ａレセプターアゴニス
ト」とは、本明細書中で使用される場合、（上記で定義されるような）ＧＡＢＡ
−Ａ伝達を増強し得る分子をいう。

【００５３】 「ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト」：本明細書中で使用される場合、「Ｎ
ＭＤＡレセプターアンタゴニスト」とは、グルタメートに対するＮＭＤＡ型グル
タメートレセプターのシナプス後応答を阻害するかまたは減少させる任意の分子
である。

【００５４】 「ＮＭＤＡ型グルタメート神経伝達」：「ＮＭＤＡ型グルタメート神経伝達」
は、シナプス前に、レセプター結合部位において、イオンチャネル内で、細胞膜
内で、またはニューロン内部のいずれで作用しようとも、ＮＭＤＡグルタメート
伝達を減少させる任意のものを広く参照するために、本明細書中で使用される。
これには、ＮＭＤＡレセプターを有するシナプスにおいてグルタメート放出を減
少するか、ＮＭＤＡレセプターに対するグルタメートの結合を変更するか、また
はＮＭＤＡレセプターの数を変更する任意のものを含む。

【００５５】 「神経精神医学的障害」：本明細書中で使用される場合、「神経精神医学的障
害」とは、「精神的障害」または「精神医学的障害」と同義で使用され、用語「
神経精神医学障害」は、当該分野で公知である以下を含む：任意の不安障害（例
えば、パニック発作、広場恐怖症、広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐
怖症を伴うパニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖症、特異恐怖
症（Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｐｈｏｂｉａ）、社会恐怖症（Ｓｏｃｉａｌ Ｐｈｏｂ
ｉａ）、強迫性（Ｏｂｓｓｓｉｖｅ−Ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ）障害、心的外傷後
ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、全般的医療状態（Ｇｅｎｅ
ｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）に起因する不安障害、および物
質誘導性不安障害ならびに他に特定されない不安障害）、任意の精神病的障害（
例えば、精神分裂病、分裂病様障害、分裂感情性障害、妄想性障害、短期精神病
性障害、共有精神病障害、全般的医療状態に起因する精神病性障害、および物質
誘導性精神病性障害ならびに他に特定されない精神病性障害）および任意の気分
障害（大うつ性障害、気分変調性障害、他に特定されない抑うつ性障害、Ｉ型双
極性障害、ＩＩ型双極性障害、循環病、全般的医療状態に起因する気分障害、物
質誘導性気分障害および他に特定されない気分障害）。「神経精神医学的障害」
は、任意の神経学的疾患または精神的障害を参照するために本明細書中で使用さ
れ、これらの疾患または障害において、主な症状は反復した未所望か、侵入性か
、または不随意で常同性の、思考、知覚、または行動の発生である。これらの障
害の例示的な症状としては、具体的には、強迫観念、疾患の恐怖についての反す
う思考、心的外傷後「フラッシュバック」、身体的疾患の非存在下での再発性の
痛みの経験、強迫行為、およびチックが挙げられる。特徴としてこのような症状
を伴う特に好ましい精神的障害としては、強迫性障害（ＯＣＤ）、心的外傷後ス
トレス障害（ＰＴＳＤ）、心気症、疼痛障害、および身体化障害が挙げられる。
このような症状を有し得る他の好ましい精神的障害としては、精神分裂病、大う
つ病、および双極性障害が挙げられるがこれらに限定されない。このような症状
により特徴付けられる神経学的障害としては、チック、ジル・ド・ラ・ツレット
症候群（ＴＳ）、および焦点失調症（ｆｏｃａｌ ｄｙｓｔｏｎｉａ）が挙げら
れ；このような症状を有し得る他の神経学的障害としては、ハンティングトン病
が挙げられる。

【００５６】 「心的外傷後ストレス障害」：用語「心的外傷後ストレス障害」または「ＰＴ
ＳＤ」は、破局的出来事に対する即座の反応または遅れた反応を特徴とする不安
障害を記載するために本明細書中で使用される場合、外傷、精神病性無感覚、ま
たは外傷に付随する刺激の回避を再び体験すること、および増加した覚醒を特徴
とする。再体験の現象としては、外傷を思い出させるものに対する、集約的な記
憶、フラッシュバック、悪夢、および心理学的および生理学的な苦痛が挙げられ
る。このような反応は、不安を生じ、そして患者の生活の質ならびに身体的およ
び感情的な健康に対して、慢性的および急性の両方の有意な衝撃を有し得る。

【００５７】 「強迫性障害」：「強迫性障害」または「ＯＣＤ」は、個体に著しい苦痛を引
き起こすに十分な、再発性の強迫観念または強迫行為を特徴とする不安障害であ
る。これらは多大な時間を必要とする、すなわちこれらは個人の通常の機能、社
会活動、または関係を有意に阻害する。強迫観念は、心の中に入り、そして持続
性で、侵入的で、かつ歓迎されない、再発性の考え、思考、想像、または衝動で
ある。この思考を無視するか鎮圧する試み、またはこれらを何か他の思考もしく
は行為で無効にする試みがなされている。個人は、これらを自分自身の心の産物
として認識する。強迫行為は、強迫観念に対して行われる反復性の目的のある行
動であり、そして不快感または何か非常に恐ろしい出来事もしくは状況を無効に
するかまたは予防することを意図している。一般的な強迫観念は、汚染という思
考に関係する；過剰な手洗いは一般的な強迫行為である。

【００５８】 「遅発性ジスキネジー」：本明細書中で使用される場合「遅発性ジスキネジー
」は、遅延性失調および長期の神経弛緩薬の使用に関する他の運動障害を含むこ
とを意味する。略語ＴＤが、用語「遅発性ジスキネジー」の代わりに使用され得
る。

【００５９】 「トゥレット症候群」：「トゥレット症候群（Ｔｏｕｒｅｔｔｅ’ｓ ｓｙｎ
ｄｒｏｍｅ）」は、本明細書中で使用される場合、「ジル・ド・ラ・ツレット症
候群」、「トゥレット症候群（Ｔｏｕｒｅｔｔｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）」、「
トゥレット障害」、および同様の表現を用いる症候群である。略語ＴＳが、これ
らの用語のいずれかの代わりに使用され得る。

【００６０】 「眼瞼痙攣」：本明細書中で使用される場合、「眼瞼痙攣」は、眼瞼痙攣なら
びに顔および／または首の失調との組合せであるメージュ症候群を含む。

【００６１】 「チック障害」：「チック障害」とは、本明細書中で使用される場合、突然の
反復性の運動、身振り、または発声をいい、これらは目的のある行動の断片を模
倣していることがしばしばである。チックは、常同性で反復性であるが不規則に
リズミカルで不随意性な運動を特徴とする。これらは、運動チックおよび声（音
声）チックの両方を含む。チック障害としては、例えば、単純性チック、複合性
チック、および発声を伴う複合性チックとして定義されるジル・ド・ラ・ツレッ
ト症候群が挙げられる。

【００６２】 「行動障害」：「行動障害」は、本明細書中で使用される場合、発声を含む全
ての形態の異常かつ不随意性な行動をいうために使用される。行動障害としては
、例えば、遅発性ジスキネジー（ＴＤ）、チック、ジル・ド・ラ・ツレット症候
群（ＴＳ）、パーキンソン病、ハンティングトン病、および焦点失調（例えば、
眼瞼痙攣）が挙げられる。

【００６３】 （発明の詳細な説明） 本発明は、任意の神経精神医学的障害（例えば、任意の不安障害、任意の精神
病性障害、任意の気分障害、または任意の身体表現性障害）の処置に関し、ここ
で主な症状は、反復性で、未所望の、侵入性かもしくは不随意性な常同性の思考
、知覚、または行動の発生である。特に、本発明は、ＰＴＳＤ、ＯＣＤおよび身
体表現性障害を含む神経精神医学的障害の処置、ならびにこのような反復性の思
考、知覚、および行動が他の障害（例えば、精神分裂症、大うつ病、および双極
性障害を含む）の症状として生じる場合のこれらの処置を提供する。本発明の１
つの局面において、本発明者は、禁欲性アルコール中毒の処置のために、そして
より最近では行動障害の処置のために使用され（係属中の特許出願、出願番号０
９／００６，６４１を参照のこと）、神経精神医学的障害の処置での使用を意図
されない試薬が、神経精神医学的障害に関連する還元症状（ｒｅｄｕｃｉｎｇ
ｓｙｍｐｔｏｍｓ）において有効であることを発見した。

【００６４】 数年前、本発明者は、遅発性ジスキネジー、他の神経弛緩薬誘導性の行動障害
、およびこれらに類似する自発的な行動障害が、脳幹神経節を含む神経回路にお
いて非線形振動の形態を示すこと、ならびにこの振動が興奮性神経伝達をブロッ
クする試薬によって減少され得ると仮定した。ＰＥＴスキャン研究は、ＴＤを有
する精神分裂症の患者において、淡蒼球および主要な運動皮質中の代謝の増加を
示したが、ＴＤを有さない患者においては示さなかった（Ｐａｈｌら、Ｊ．Ｎｅ
ｕｒｏｐｓｙｃｈ Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ７：４５７，１９９５））。
このことは、非線形振動として機能するＴＤが、運動皮質回路における機能亢進
と関係があることを示唆する。

【００６５】 上記のように、本発明者は、線条を通る運動制御回路において利得を減少させ
るように作用する試薬が、ＴＤおよび関連する運動障害（例えば、トゥレット症
候群およびチック）に対して有益な作用を有し得るという仮定を前進させた。Ｇ
ＡＢＡは、線条における阻害性神経伝達物質である。本仮定の裏付けは、直接的
または間接的にＧＡＢＡレセプターを刺激する試薬が神経弛緩薬誘導性の運動障
害を減少し得ることを示す、動物の証拠（Ｇａｏら Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａ
ｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ９５：６３，１９９３；Ｓｔｏｅｓｓｌ，Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，５４：５４１，１９９６）から生じる。
神経弛緩薬誘導性の運動障害を有するラットは、グルタミン酸デカルボキシラー
ゼ（ＧＡＢＡの産生におけるラット限定酵素）の線条体レベルの減少を示す（Ｄ
ｅｌｆｓら、Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１３３：１７５，１９９５）。

【００６６】 本発明者は、本発明の生化学的機構を制限することなく、仮定された振動性回
路における利得を減少するように作用する薬物が、遅発性ジスキネジーの不随意
性運動を減少することを提案する。ＧＡＢＡ、グルタミン酸塩、およびドーパミ
ンは、回路における主要な神経伝達物質である。ノルエピネフリン、セロトニン
、アセチルコリン、および内因性アヘン剤を含む他の神経伝達物質は、振動性回
路に対して間接的な作用を有すると仮定される。本発明者の同時継続中の特許出
願、出願番号０８／８６１，８０１および０９／１９３，８９２（この教示は、
本明細書中で参考として援用される）において、本発明者は、興奮性神経伝達物
質の特定のアゴニストが、ＴＤに関連する行動障害および認知障害の両方、遅発
性失調、ならびに関連する行動障害を処置する際に有効であることを開示した。
本出願において本発明者は、非限定的な様式で、振動性回路における利得を減少
するように作用するアンタゴニスト型薬剤を使用して、広範な種別に分類される
広範な種々の神経精神医学的障害を処置し得ることを提案する。この仮定の裏付
けが、以下に記載される。

【００６７】 （神経精神医学障害と運動障害との関係） ＰＴＳＤとチックとの間には、注目に値する類似性が存在する。ＰＴＳＤと同
様に、チックは、反復性不随意の常同性現象（すなわち、ＰＴＳＤの場合の思考
および想像、ならびにチックの場合の単純な目的のない運動）を含む。両方の場
合において、新皮質の表示（ｎｅｏｃｏｒｔｉｃａｌ ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔ
ｉｏｎ）は、線条体または辺縁系の入力によって活性化される。チックは、意識
的な努力によって一時的に抑制され得る。しかし、その努力を止めるか、または
抑制の努力にもかかわらずチックが現れる場合、しばしばその頻度またはリバウ
ンドがリバウンドする。同様の現象がＰＴＳＤ現象の実験モデルの侵入性心象に
よって証明されている。苦悩を与えるフィルムの画像の対象によって思い起こさ
れる（Ｄａｖｉｅｓ ＭＩ；Ｃｌａｒｋ ＤＭ：思考抑制は、類似の心的外傷後
侵入によるリバウンド効果を生じる。Ｂｅｈａｖ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ、３６：５
７１〜８２、１９９８ ６月）。

【００６８】 ＯＣＤはまた、運動障害と強く関連している。ＯＣＤは、Ｇｉｌｌｅｓ ｄｅ
ｌａ Ｔｏｕｒｅｔｔｅ症候群（トゥレット症候群、ＴＳ）ならびにシドナム
舞踏病およびハンティングトン病を含む幾つかの他の基本的な神経節疾患と関連
している。ＯＣＤと運動との間の関連についての強力な証拠が存在する。ＴＳを
伴う患者におけるＯＣＤの発生の見積が５％から５０％以上まで変化する間、全
ての見積が一般的集団におけるＯＣＤの羅患率より有意に高い。ＯＣＤとＴＳと
の間で共有される臨床的特徴は、「症状の増大および衰退、発症時の初期年齢、
自我−筋緊張異常行動（すなわち、個体の意識的優先に対して反対の行動）、う
つ病および不安による悪化、ならびに同じファミリーにおけるそれらの発生」（
ＲｏｂｅｒｔｓｏｎおよびＹａｋｅｌｙ、前出）を含む。遺伝研究は、幾らかの
ファミリーにおいて、表現型的に、ＴＳ、ＯＣＤ、または両方として表現され得
る単一の常染色体の優性遺伝子が存在することを示唆する。ＴＳは、最もよく、
ドーパミンアンタゴニストで処置され、そしてＯＣＤはセロトニン再摂取インヒ
ビター（ＳＲＩ）で処理される。しかし、ドーパミンアンタゴニストの添加は、
ＯＣＤにおけるＳＲＩの治療的効率を増大し得、ＳＳＲＩの添加はＴＳにおける
ドーパミンアンタゴニストの効率を増大し得る。これらの考慮の全ては、ＯＣＤ
およびＴＳについての重複する生理学的機構が存在するという考えを支持する。

【００６９】 チックおよびＯＣＤの両方とも、Ａ群β−溶血性連鎖球菌−ＰＡＮＤＡＳ症候
群−連鎖球菌に関連する小児自己免疫障害の感染に対する自己免疫反応のＣＮＳ
効果によって生じ得る（Ｓｗｅｄｏ Ｓｅら：Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ａｕｔｏｉ
ｍｍｕｎｅ ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｓｓ
ｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ
ｓ：最初の５０症例の臨床的記載。Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１５５：
２６４−７１，１９９８ ２月）。同様に、外傷性脳傷害は、チックおよびＯＣ
Ｄ症状の同時の新たな発症を導き得る（Ｋｒａｕｓｓ ＪＫ；Ｊａｎｋｏｖｉｃ
Ｊ：Ｔｉｃｓ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｔｏ ｃｒａｎｉｏｃｅｒｅｂｒａｌ
ｔｒａｕｍａ．Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ、１２：７７６−８２、１９９７ ９月）
。

【００７０】 ＯＣＤ症状を、眼瞼痙攣、基本的神経節機能不全によって引き去れる焦点失調
、および片側顔面の癲癇、末梢神経不全による皮相的に同様の症状を伴う症候群
、を伴う患者間で比較した。眼瞼痙攣患者は、症状チェックリスト上に有意によ
り多くのＯＣＤ症状を有した（Ｂｒｏｏｃｋｓら、；Ｈｉｇｈｅｒ ｐｒｅｖａ
ｌｅｎｃｅ ｏｆ ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ−ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ ｓｙｍｐｔｏ
ｎｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｂｌｅｐｈａｒｏｓｐａｓｍ ｔｈ
ａｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｅｍｉｆａｃｉａｌ ｓｐａｓｍ
．Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１５５：５５５−７、１９９８ ４月）。

【００７１】 ＯＣＤは、ＴＳと関連しているだけでなく、強迫現象はチックと共通の臨床的
特徴を共有する。両方とも、反復性で、常同性の不随意性現象に関する。ＯＣＤ
の場合、これらは思考であるか、または目的のある一続きの運動（強迫儀式）で
あり；チックの場合、それらはより単純で目的のない運動である。両方とも、辺
縁系または線条体の入力による新皮質の表示の活性化に関する。

【００７２】 上で注意したように、チック、ＯＣＤの強迫および儀式、ＰＳＴＤの侵入性思
考および想像の間には臨床的類似性および生理学的類似性が存在する。チックお
よびＯＣＤの病態生理学的関連、疫学的関連、および臨床的関連は、ＰＴＳＤと
チックとの関連より幾分か強いが、ＰＴＳＤおよびＯＣＤの両方とも、チックと
関連し得る。それ故に、チックに有用な処置はＰＳＴＤの侵入性現象に有用であ
り、そしてそれらがＰＴＳＤにおいて有用である場合、それらはまた、ＯＣＤの
強迫観念および強迫行為において有用であると結論付けた。

【００７３】 運動障害と身体表現性障害との間の連結は、身体表現性障害、ＰＴＳＤおよび
ＯＣＤの間の相関を通してなされ得る。幾つかの関連研究は以下の通りである： １）Ｒｏｇｅｒｓらは、不安障害を伴う６５４人の患者のサンプルにおける身
体表現性障害の羅患率を研究した。３６人（５．５％）の被験体が、過去または
現在の身体表現性障害を有した。身体表現性障害を伴う被験体は、心的外傷後ス
トレス障害の病歴を有意に有するようであった（２２％対８％）（Ｒｏｇｅｒｓ
ＭＲら：Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ ｓｏｍａｔｏｆｏｒｍ ｄｉｓｏｒｄｅ
ｒｓ ｉｎ ａ ｌａｒｇｅ ｓａｍｐｌｅ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔ
ｈ ａｎｘｉｅｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍａｔｉｃｓ，３７
（１）：１７−２２ １９９６ １〜２月）。

【００７４】 ２）徹底した婦人科学的評価によって説明されていない慢性骨盤痛を伴う女性
を、痛みがないかまたは身体の幾らか他の領域において痛みを有するコントロー
ルと比較した。慢性骨盤痛を伴う女性は、他の２つの群のいずれかより、はるか
に高い率の過去の性的虐待を有した（Ｃｏｌｌｅｔｔ ＢＪら：Ａ ｃｏｍｐａ
ｒａｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｗｏｍｅｎ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐ
ｅｌｖｉｃ ｐａｉｎ、ｃｈｒｏｎｉｃ ｎｏｎｐｅｌｖｉｃ ｐａｉｎ ａｎ
ｄ ｔｈｏｓｅ ｗｉｔｈ ｎｏ ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ ｐａｉｎ ａｔｔｅ
ｎｄｉｎｇ ｇｅｎｅｒａｌ ｐｒａｃｔｉｔｉｏｎｅｒｓ．ＢｒＪ Ｏｂｓｔ
ｅｔ Ｇｙｎａｅｃｏｌ，１０５（１）：８７−９２ １９９８ １月）。

【００７５】 ３）偽発作（非癲癇性発作）を伴う４５人の患者の研究（偽発作診断は、同時
のビデオ記録およびＥＥＧ記録によって確認される）は、心的外傷後ストレス障
害の４９％の羅患率を示した（Ｂｏｗｍａｎ ＥＳ；Ｍａｒｋａｎｄ ＯＮ：Ｐ
ｓｙｃｈｏｄｙｎａｍｉｃｓ ａｎｄ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｄｉａｇｎｏ
ｓｅｓ ｏｆ ｐｓｅｕｄｏｓｅｉｚｕｒｅ ｓｕｂｊｅｃｔｓ．Ａｍ Ｊ Ｐ
ｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１５３（１）：５７−６３ １９９６ １月）。

【００７６】 ４）ＯＣＤを伴う４４２人の患者の研究は、１２％が身体異型障害の同時診断
を有することを明らかにした。著者らは、この２つの障害が「強く関連している
」と結論付けた（Ｓｉｍｅｏｎ Ｄら：Ｂｏｄｙ ｄｙｓｍｏｒｐｈｉｃ ｄｉ
ｓｏｒｄｅｒ ｉｎ ｔｈｅ ＤＳＭ−ＩＶ ｆｉｅｌｄ ｔｒｉａｌ ｆｏｒ
ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ−ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ａｍ Ｊ
Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１５２（８）：１２０７−９ １９９５ ８月）。上で
注意したように、後の研究は、ＳＲＩ（ＯＣＤのための処置の主流）が身体異型
障害の処置において有効であることを示した。

【００７７】 ５）婦人科学評価によって説明できない慢性骨盤痛を伴う女性は、ＰＴＳＤを
伴う女性に見られるのと同じ視床下部−下垂体−副腎調節の異常性を示す。正常
なコントロールと比較した場合、両方の場合において、副腎はＡＣＴＨに応答し
てコルチゾールを産生せず、コルチゾールは低容量のデキサメタゾンでより抑制
する（Ｈｅｉｍ Ｃら：Ａｂｕｓｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｏｓｔｔｒａｕｍａｔ
ｉｃ ｓｔｒｅｓｓ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ａｎｄ ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎｓ
ｏｆ ｔｈｅ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ−ｐｉｔｕｉｔａｒｙ−ａｄｒｅｎａ
ｌ ａｘｉｓ ｉｎ ｗｏｍｅｎ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｅｌｖｉｃ
ｐａｉｎ．ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ Ｍｅｄ，６０（３）：３０９−３１８ １９９
８ ５〜６月）。

【００７８】 ６）２５６人の大学生の研究は、自己報告された神経性嗜癖およびチック（彼
ら身体的感覚の自覚）と彼らの不安のレベルとの間のポジティブな相関関係を示
した。（Ｗｏｏｄｓ ＤＷら、：Ｈａｂｉｔｓ，ｔｉｃｓ，ａｎｄ ｓｔｕｔｔ
ｅｒｉｎｇ．Ｐｒｅｂａｌｅｎｃｅ ａｎｄ ｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ａｎｘ
ｉｅｔｙ ａｎｄ ｓｏｍａｔｉｃ ａｗａｒｅｎｅｓｓ．Ｂｅｈａｖｅ Ｍｏ
ｄｉｆ，２０（２）：２１６−２２５ １９９６ ４月）。因果関係の方向性は
明らかではないが、この関連性は、共通して根底にある生理学的な障害（ｄｉｓ
ｔｕｒｂａｎｃｅ）が、個体をチックに罹患しやすくする、および身体的症状の
増幅の素因になるという両方の考えと一致する。

【００７９】 まとめると、このような研究は、外傷がＰＴＳＤおよび種々の身体型障害の両
方、およびしばしば、この２つの組み合わせを誘導し得ることを示唆する。心気
症（身体の異型障害）とＯＣＤ（特に強迫観念を伴う）との間で症状における重
複が存在する。同様に、チックとＯＣＤ（特に強迫行為を伴う）との間で症状に
おける重複が存在する。心気症または身体の異型障害を有する個体は、病気につ
いての；またはその出現についての脅迫的な思考を有する。チックの症状は、単
純な強迫行為と共通点がある。これらの状態の全てにおいて、再発性、同常性、
未所望、侵入性または付随意性の思考、知覚または行動が存在する。さらに、全
ては、増加した不安に関連する。これらの特色は、いくつかの状態の重複する病
態生理を示唆する。異なる傷害の間の症状および機構における重複は、ＰＴＳＤ
、チックおよびＯＣＤに効果的な処置がまた、身体型障害に対して有利であるこ
とを示唆する。

【００８０】 （体性痛から身体化への、不明確な飛躍） 疼痛伝達および調節の生理学に基づいて、薬物の投与量が十分である場合、体
性痛が組み合わされたＧＡＢＡ−ＡアゴニストおよびＮＭＤＡ−グルタメートア
ンタゴニストポリペプチドを有する薬物に応答することを期待する（Ｃａｎａｖ
ｅｒｏ Ｓ；Ｂｏｎｉｃａｌｚｉ Ｖ：前出）。しかし、ＰＴＳＤ、ＯＣＤおよ
びチックに対するそれらの類似性を有し、そして反射神経ループによる推定上の
発生を伴う徴候の身体化は、体性痛伝達に有意に影響するのに十分ではないその
ような薬物の量に応答し得る。実際に、本発明者が運動障害のために個人的にア
カムプロサートで処置した５人の患者は全員、症状として疼痛を伴う併発性の病
気を有した。運動障害のためにそれらが１日に数回を要するアカムプロサートの
用量（３３３〜６６６ｍｇ）に由来する鎮痛効果を、だれも報告しなかった。

【００８１】 上記の考察に基づいて、本発明者は、適切な割合で組み合わされたＧＡＢＡ−
ＡアゴニストおよびＮＭＤＡ−グルタメートアンタゴニストの効果を有する薬物
が非毒性投与量で、および一般的な鎮痛と必ずしも関連しない用量で、身体型障
害を軽減することを提示する。当然のことながら、疼痛ではない症状に対するこ
れらの薬物の効果は、ＧＡＢＡ、グルタメートおよび脊髄疼痛伝達に対する動物
実験により全く意味されない。

【００８２】 （神経精神医学的障害の処置） この実験および上記の推理に基づいて、本発明者は、ＰＴＳＤを有する患者に
アカムプロサートを投与した（実例報告１を参照のこと）。この患者は、副作用
を伴わずに、用量関連様式でＰＴＳＤ症状の有意な軽減を享受した。ＰＴＳＤ症
状の応答は、気分および不安のレベルの非特異的な変更に起因しなかった。実際
、患者は、彼女が憂鬱になるかまたは不安を感じた日に、フラッシュバック、外
傷性記憶および情動的無感覚の軽減を経験した。フラッシュバックの頻度、外傷
性事象についての侵入性思考、および精神的無感覚の領域において、改善を経験
した。さらに、この患者は、外傷性事象についてより自由に話し得、そして自己
障害性行動および彼女の驚愕反応の重症度における減少を示した。

【００８３】 以前のそして同時系属中の一部継続特許出願（通し番号第０９／１９３，８９
２号）において、本発明者は、組み合わされたＧＡＢＡ−Ａアゴニスト／ＮＭＤ
Ａ−グルタメートアンタゴニストであるアカムプロサートが、チックの処置にお
いて著しい利点を有することを示した。この利点は、マグネシウムの添加により
増強された。アカムプロサートでの処置の利点はまた、ＮＭＤＡ−グルタメート
アンタゴニスト（例えば、メマンチン）の添加により改良され得た。別の局面に
おいて、アカムプロサートでの処置の利点は、別のＧＡＢＡ−Ａアゴニストの同
時投与により改良され得た。当業者は、ＮＭＤＡアンタゴニストまたはＧＡＢＡ
−Ａアゴニストであるマグネシウムが、アカムプロサートとだけではなく、ＮＭ
ＤＡアンタゴニスト活性またはＧＡＢＡアゴニスト活性の両方を有する任意の薬
剤（または薬剤の組み合わせ）と組み合わされ得ることは、認識される。運動障
害を処置する場合、本発明者はまた、ＧＡＢＡ−Ａ作用およびＮＭＤＡ作用の相
乗作用が、マグネシウムを有してもまたは有さなくても、アカムプロサートが非
毒性用量での有意な治療作用を提供することを可能にしたことを観察した。さら
に、この効果の相乗効果は、対応する毒性の相乗効果の非存在下で観察された。
ひいては、本発明者は、毒性の相乗効果を伴わないこの効果の有利な相乗作用が
、ＧＡＢＡ−ＡアゴニストおよびＮＭＤＡ−グルタメートアンタゴニストの組み
合わされた使用で生じ、精神神経医学的障害を処置することを提唱する。

【００８４】 本発明において、本発明者は、グルタメートに対するＮＭＤＡ型レセプターの
シナプス後性応答をも減少するＧＡＢＡ−レセプターアゴニストであるアカムプ
ロサートが、ＰＴＳＤ、ＯＣＤ、身体型障害（身体化障害、転換性障害、心気症
および身体異型障害）ならびにうつ病、躁病および精神分裂病を含む他の神経精
神医学的障害に関連する症状を減少または回復し得ることを開示する（これらの
障害が反復性の常同性思考、知覚および行動に関連する症状を有する場合）。１
つの重要な例は、大うつ病であり、この頻度は、罪悪感または悲観的なテーマに
対する反復思考に関連する。

【００８５】 あるいは、アカムプロサートおよび関連する化合物を使用して、症状（例えば
、運動障害と関連する反復性、未所望、不随意性または侵入性、常同性の思考、
知覚または行動）を処置し得る。そのような症状を示し得る運動障害のいくつか
の例としては、トゥレット症候群、焦点失調、ハンティングトン病、パーキンソ
ン病、シドナム舞踏症、全身性エリテマトーデスおよび薬剤誘導性運動障害が挙
げられる。

【００８６】 本発明の理論に従うと、ＮＭＤＡタイプグルタメート伝達に対するアンタゴニ
スト効果と同時のＧＡＢＡ−Ａアゴニストは、神経精神医学障害（ＰＴＳＤを含
む）と関連した症状および伸長（ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）ＯＣＤおよび身体表現性
障害による症状の重症度を減少する。さらに、本発明者は、（ｉ）ＮＭＤＡタイ
プグルタメート神経伝達を減少し、かつ（ｉｉ）ＧＡＢＡーＡレセプター神経伝
達を増加する、アカムプロサートおよび他の薬剤が、ＰＴＳＤ、ＯＣＤ、身体表
現性障害および他の神経精神医学的障害の処置に有用であることを提案する。

【００８７】 非毒性投薬時の、同時相乗ＧＡＢＡ−Ａアゴニスト作用およびＮＭＤＡアンタ
ゴニスト作用を有する薬物のクラスは、神経精神医学的障害に対する大きな新規
のクラスの治療剤を表す。本発明者は、精神薬理学における「ブレークスルー」
としてのこれらの薬物の概念の新規性を主張する。進歩した原理は、多くの重要
な神経精神医学的障害が、皮質、線条、および視床を通る神経精神医学的神経ル
ープの異常な活性を含むことである。これらのループの異常な活性は、再発性、
常同性、および未所望、侵入性、または不随意性の思考、知覚、および行動を生
み出す。扁桃および後部帯状領域のような辺縁系の構造は、これらの回路の一部
であるか、またはこれらに影響する。それらの主要な伝達としてのＧＡＢＡまた
はグルタメートを有するシナプスは、これらの回路の一部である。あるいは、Ｇ
ＡＢＡおよびグルタメートは、これらの回路の２つ以上のシナプスにおいてトラ
フィック（ｔｒａｆｆｉｃ）を調節する。辺縁系または脳幹神経節におけるＧＡ
ＢＡの過剰または不足は、神経精神医学的障害に寄与し得る。ＧＡＢＡ−Ａアゴ
ニスト作用（抑制性の影響を増加する）が、ＮＭＤＡアンタゴニスト作用（興奮
性の影響を減少する）と組み合わせられるので、回路における利得は、二つ以上
のシナプスにおいて減少し、全体として回路における活性の実質的な減少に導く
。これらの皮質−線条−視床回路における再発性の活性を含まない正常な神経ト
ラフィックは、症状生成に対する原因の活性よりも少ない程度に影響する。これ
は、正常なトラフィックが、多くのシナプスにおいて影響しないのであてはまる
。さらに、本出願によって含まれるこれらの薬物のうちのいくつかは、個々のシ
ナプスにおける正常な活性を、それらが過剰な活性を減少するほど大きくは減少
し得ない。

【００８８】 本明細書に開示される発明は、幅広い範囲を有し、これには、特定の治療目的
のための作用の特定の組合せを有する薬物の使用を含む。種々の異なる化合物お
よび送達系が本発明を具体化するために使用され得ることが当業者に明かである
。薬剤は、二つの活性部分（一方がＮＭＤＡアンタゴニストで他方がＧＡＢＡ−
Ａアゴニスト）を用いて合成され得る。あるいは、薬力学的性質の所望の組合せ
を有する薬剤は、それらの吸収、薬物動態学、または血液脳関門を横切る能力を
改良するために改変され得る。薬剤は、吸収の信頼性または投与の便利さを改良
するために、種々の送達系によって送達され得る。

【００８９】 アカムプロサート（Ｎ−アセチルホモタウリン酸カルシウム）は、Ｎ−アセチ
ルホモタウリンのカルシウム塩、アミノ酸タウリンの誘導体（タウリンは、アミ
ノエタンスルホン酸である。ホモタウリンは、アミノプロパンスルホン酸である
。アセチルホモタウリンは、Ｎ−アセチルアミノプロパンスルホン酸である）で
ある。これは、アルコールに対する欲求を減少するかまたは抑制するために禁断
アルコール依存症の処置において臨床的に使用される。アカムプロサート（これ
は、抑制性神経伝達ＧＡＢＡに化学的に類似する）は、ＧＡＢＡアゴニスト（特
に、ＧＡＢＡ−Ａレセプターにおいて）である。さらに、このアカムプロサート
は、ＮＭＤＡタイプグルタメートレセプターのシナプス後応答を減少し、そして
電位作動チャネルによるカルシウム流入を減少する（ＷｉｄｅおよびＷａｇｓｔ
ａｆｆ、Ｄｒｕｇｓ、５３：１０３９〜５３、１９９７）。

【００９０】 アカムプロサートは、その低い毒性のために、神経精神医学的障害に現在利用
され得る医薬品を用いて処置する場合、非耐性の副作用を経験する患者を処置す
る際における使用について特に魅力的な薬物である。３，３３８人の患者を含む
アルコール依存症処置のための制御された試行において、アカムプロサートは、
重篤な医療的なまたは神経学的な副作用を有さなかった。実際、被験体の脱落者
の割合は、アカムプロサートを受容するグループおよびプラシーボを受容するグ
ループにおいて同一であった（ＷｉｌｄｅおよびＷａｇｓｔａｆｆ、Ｄｒｕｇｓ
、Ｊｕｎｅ、５３（６）：１０３８〜５３、１９９６）。多くの患者は、ＳＲＩ
（現在の標準的な処置である）から非耐性の副作用を経験する。アカムプロサー
トは、ＳＲＩに置き換えて、またはＳＲＩの効力を増強するために、のいずれか
で使用され得、より少ないより良い耐性の投薬の使用を可能にする。

【００９１】 ＧＡＢＡ（ＧＡＢＡ−Ａレセプイターによる）およびグルタメート（ＮＭＤＡ
レセプターによる）を含む運動制御回路に関する上記仮説は、ＧＡＢＡ−Ａアゴ
ニストおよびＮＭＤＡタイプグルタメートアンタゴニストである任意の薬剤が、
神経精神医学的障害を寛解させ得ることを意味する。アカムプロサート（Ｎ−ア
セチルホモタウリン酸カルシウム）は、ＰＴＳＤの処置における効力のヒトにお
ける直接の証拠を提供するこのような薬物の特定の例である。このような薬物の
他の例には、Ｎ−アセチルホモタウリンの他の塩、ＧＡＢＡ−ＡおよびＮＭＤＡ
タイプグルタメート伝達に対して類似の効果を有するホモタウリンおよびアセチ
ルタウリンの誘導体、ならびに肝臓，血液、または脳において代謝されて、類似
の薬力学的特性を有するＮ−アセチルホモタウリネートまたは関連化合物を生成
するプロドラッグが挙げられる。

【００９２】 従って、本発明の好ましい実施形態は、神経精神医学的障害の処置のために患
者に効果的で非毒性の投薬でのホモタウリンおよびＮ−アセチルホモタウリンの
誘導体を提供する。胃腸管から容易に吸収されるアカムプロサートの誘導体が特
に好ましい。アカムプロサートは、アセチルホモタウリン酸イオンの極性、親水
性の特徴に一部起因して、ＧＩ管から不規則に吸収される。薬物の特定の誘導体
が、より脂質親和性であるために、より良く、より容易に吸収され得ることが当
該分野で周知である。例えば、アセチルタウリン酸イオンから調製されるエステ
ルは、より脂質親和性であり、従って、腸粘膜の膜を通るより大きくより予測可
能な吸収を有する。このようなエステルが、非毒性であり、自然に身体内におい
て代謝される（例えば、血液、肝臓または脳において酵素によって切断される）
場合、アセチルホモタウリンイオンの脳への信頼性のおける送達のためのビヒク
ルとして特に好ましい。さらに、上記のような誘導体は、アカムプロサートに応
答する任意の神経精神医学的障害を処置する際に、適切な投薬において等しいま
たはより大きな効力を有する。あるいは、薬物は、より良い吸収のための脂質親
和性分子に共有結合され得る。

【００９３】 一般的に、アカムプロサートの改良された送達を有する任意のプロドラッグは
また、本発明に従う送達の好ましい手段である。アカムプロサートの特に好まし
い形態は、長い半減期を有するアカムプロサートの誘導体である。アカムプロサ
ートのこのような誘導体は、アカムプロサートよりも臨床的に優れる。なぜなら
、アカムプロサートが使用される場合に必要とされる、一日当たり３または４回
よりもむしろ、毎日一回で摂取し得るからである。アカムプロサートまたは関連
する医薬品の半減期を長くするためのさらなるアプローチは、それを時間放出カ
プセルで送達することである。

【００９４】 別の好ましい実施形態において、薬学的因子は、ＧＡＢＡレセプターアゴニス
トとして作用し、そして間接的または調節的機構によりＮＭＤＡレセプター機能
を減少させるようにも作用する因子の群から選択される。これらの因子としては
、例えば、非限定的様式において、アカムプロサートカルシウム（ａｃａｍｐｒ
ｏｓａｔｅ ｃａｌｃｉｕｍ）（カルシウムＮ−アセチルホモタウリネート）、
他のＮ−アセチルホモタウリネートの塩（例えば、マグネシウムＮ−アセチルホ
モタウリネートまたはリチウムＮ−アセチルホモタウリネート）、アセチルホモ
タウリン塩基、ＧＡＢＡおよびグルタメート伝達に対して同様の薬力学的作用を
有する他のホモタウリン誘導体、ならびに肝臓、血液または脳において代謝され
て、ＧＡＢＡおよびグルタメート伝達に対して同様の薬力学的作用を有するＮ−
アセチルホモタウリネートまたは関連化合物を生じるプロドラッグが挙げられる
。別の好ましい実施形態において、薬学的因子は、線条体細胞においてグルタメ
ートにより生じる興奮性シナプス後電位を減少させる能力を有する因子の群から
選択される。これらの因子としては、アカムプロサートおよび類似の化合物の範
囲および以前に記載されたプロドラッグが挙げられる。他の好ましい実施形態に
おいて、２つ以上の薬学的因子の組合わせが選択され、その結果、この組合わせ
は、ＧＡＢＡ伝達（特にＧＡＢＡ−Ａレセプターを介する）を増大させ、かつＮ
ＭＤＡ型グルタメート伝達（例えば、非競合的阻害、またはＮＭＤＡレセプター
に対する間接的もしくは調節的効果による）を減少するように並行して作用する
。第４の実施形態は、このような化合物または化合物の混合物を、メマンチンま
たは以下に詳細に記載される類似の非競合的ＮＭＤＡレセプターブロッキング因
子と組合わせることである。この組合わせは、混合物、結合作用により共有結合
した部分、または血液、肝臓または脳において代謝されて、組合わせの各メンバ
ーを放出するプロドラッグのいずれかであり得る。

【００９５】 マグネシウムイオン（カルシウムチャネルをブロックする）は、ＮＭＤＡ−グ
ルタメートレセプターアンタゴニストであることが公知である。マグネシウム塩
またはキレートが別のＮＭＤＡアンタゴニストとともに与えられる場合、後者の
作用が増強される。特に本発明は、マグネシウムの補充が神経精神医学的障害の
処置においてアカムプロサートの作用を増大させ得ることを示す。

【００９６】 効果的な薬物処置は、ＰＴＳＤを処置し得るのみならず、ストレスを受けた後
直ぐに与えられる場合、ＰＴＳＤを予防し得る。外傷被害者は、ＰＴＳＤを発症
する危険性が特に高いことが予測的に認められ得る。これらの外傷被害者は、幼
少期における以前の外傷履歴を有する人、ならびに急性のストレス反応を有する
人が挙げられる。例えば、レイプ被害者は、ＰＴＳＤを発症する危険性があり得
、そしてＰＴＳＤの発症を予防するために有効用量のアカムプロサートが投与さ
れ得る。別の実施形態において、マグネシウム補充は、ＧＡＢＡ−Ａアゴニスト
と組合わせて使用され、ＰＴＳＤの危険性がある人のＰＴＳＤの発症またはその
危険性があると認められた人の別の神経精神医学的障害の発症を遅らせ得る。な
お別の実施形態において、マグネシウムの補充は、種々の神経精神医学的障害と
関連した症状を減少させる。本発明は、ＮＭＤＡアンタゴニスト−ＧＡＢＡアゴ
ニストの組合わせストラテジーの使用を教示し、このストラテジーは、神経精神
医学的障害を処置および予防するためのマグネシウムの投与を伴ってもよいし、
伴わなくてもよい。

【００９７】 本発明に従って、マグネシウム補充は、他のＮＭＤＡ型レセプターアンタゴニ
ストおよびダウンレギュレーターの治療的効果を増強させる（症例報告５を参照
のこと）。１つの好ましい実施形態において、マグネシウムは、アカムプロサー
ト（カルシウムＮ−アセチルホモタウリネート）とともに投与されて、神経精神
医学的障害を処置する。特に好ましい実施形態において、Ｎ−アセチルホモタウ
リンのマグネシウム塩、およびＧＡＢＡ伝達を同様に増強し、かつＮＭＤＡ−グ
ルタメート神経伝達を減少させるＮ−アセチルホモタウリン誘導体のマグネシウ
ム塩は、神経精神医学的障害のための有効な処置である。カルシウムＮ−アセチ
ルホモタウリネートが有効な処置であり、マグネシウムＮ−アセチルホモタウリ
ネートおよびＧＡＢＡ神経伝達およびＮＭＤＡ−グルタメート神経伝達に対して
同様な効果を有するＮ−アセチルホモタウリン誘導体のマグネシウム塩もまた有
効な処置であるための全ての条件は当業者により認識される。このような化合物
の１つの特定の例は、２つの活性部分（すなわち一方はＧＡＢＡ−Ａアゴニスト
であり、そして他方は、ＮＭＤＡアンタゴニストである）を有する１つの化合物
である。身体において、この化合物は、インタクトなままであり得るか、または
２つの化合物（すなわち、一方は、ＧＡＢＡ−Ａアゴニスト活性を有するもの、
そして他方はＮＭＤＡアンタゴニスト活性を有するもの）に代謝され得るかのい
ずれかである。あるいは任意のマグネシウム塩またはキレートは、ホモタウリン
またはＮ−アセチルホモタウリンの誘導体の任意の塩（共に、ＮＭＤＡアンタゴ
ニストおよびＧＡＢＡ−Ａアゴニスト活性を有する）と共に投与されて、神経精
神医学的障害を処置し得る。１つの非限定的例において、適切な用量のアカムプ
ロサートとともに適切な用量のマグネシウムを含有する丸剤が処方されて、そし
て神経精神医学的障害を有する患者に投与され得る。他の好ましい実施形態にお
いて、ＮＭＤＡアンタゴニスト活性およびＧＡＢＡアゴニスト活性を有する因子
は、丸剤中に適切な用量のマグネシウムと合わされる。なお別の好ましい実施形
態において、ＮＭＤＡアンタゴニストは、丸剤の形態で適切な用量のマグネシウ
ムでＧＡＢＡアゴニストと合わせられる。当業者は、投与する組成物が丸剤に限
定されず、シロップ、エリキシル、液体、錠剤、徐放性カプセル、エアロゾルま
たは経皮的パッチでもあり得ることを認識する。

【００９８】 アカムプロサート 対 マグネシウムの比は、２つの成分の治療的相乗作用が
最適になるように変化され得る。本発明者は、有効用量の範囲が神経精神医学的
障害の処置について運動障害と同様であることを提唱する。しかしいくらかのバ
リエーションが存在し得、そして用量範囲は、当業者により実験的に決定され得
る。マグネシウムＮアセチルホモタウリネート（Ｄｕｒｌａｃｈ、前出；１９８
０）（マグネシウム：アセチルホモタウリネート比は、約１：２０の重量比であ
る）は、運動障害の処置について２つの成分の治療的効果を最適化しない（本明
細書中で参考として援用される米国特許出願番号第０９／００６，６４１号およ
び同第０９／１９３，８９２号を参照のこと）。代表的な治療的投薬量のアセチ
ルホモタウリネートでは、マグネシウムの量は低すぎて、グルタメート伝達に対
する治療的関連効果を有しない。本発明者の経験では、２ｇ日用量のアカムプロ
サートと１ｇの元素状態のマグネシウム（ｅｌｅｍｅｎｔａｌ ｍａｇｎｅｓｉ
ｕｍ）（塩またはキレートとして与えた場合）の組合わせから優れた治療結果を
得た（米国特許出願番号第０９／１９３，８９２号を参照のこと）。この組合わ
せは、２ｇのアカムプロサート単独よりも、ＴＤおよびチック両方のより良好な
軽減を生じた。本発明者はまた、単一用量のマグネシウム３００ｇが単一用量の
アカムプロサート６６６ｍｇの治療的効果を増大させることを実証した。当業者
は、この用量範囲が、運動障害を処理するために有効であり、他の神経精神医学
的障害を処置するために有効でもあることが決定されることを予測する。なぜな
ら、仮定した治療作用の機構が同じであるからである。

【００９９】 個々の応答の変動、ならびにアカムプロサートおよびマグネシウムの両方の腸
吸収の変動を可能にして、本発明者は、神経精神医学的障害の処置のために個々
の患者に対して最適であるＭｇ：アセチルホモタウリネートの比が、１：６〜１
：１の間のいずこかであることを主張する。アカムプロサートに対するマグネシ
ウムのより低い比は、アカムプロサートの治療効果を有意にはブーストしないよ
うであり、そして１：１より高い比は、マグネシウム毒性（または少なくともＧ
Ｉ不耐性）を、代表的な毎日の２グラムのアカムプロサート用量において、生成
するようである。マグネシウムＮ−アセチルホモタウリネートは、神経精神医学
的障害の処置のために、カルシウムＮ−アセチルホモタウリネートよりわずかに
効率的であり得るが、本願において、本発明者らは、マグネシウムイオンを（塩
またはキレートとして）Ｎ−アセチルホモタウリネートの塩と組み合わせて投与
することにより、アカムプロサートおよび関連する化合物のマグネシウム含有量
を、効果的に増加させている。なぜなら、アカムプロサートのマグネシウム塩に
存在するより高い比の、アカムプロサートに対するマグネシウムを投与すること
の有意な利点があるからである。

【０１００】 本発明の別の局面は、神経精神医学的障害（不安障害、精神病性障害、気分障
害および身体表現性障害を含む）の、ＮＭＤＡアンタゴニスト活性とＧＡＢＡ−
Ａアゴニスト活性とを同時に有する薬剤または薬剤の組み合わせを、マグネシウ
ムの同時投与を行わずに用いる予防を包含する。本発明のこの局面の好ましい１
つの実施形態において、このようなＮＭＤＡアンタゴニスト／ＧＡＢＡ−Ａアゴ
ニストの組み合わせを使用して、神経精神医学的障害の発達または深刻化を、例
えば、神経精神医学的障害の予備的な症状を示す患者において、予防する。本発
明のこの局面の別の好ましい実施形態において、ＮＭＤＡアンタゴニスト／ＧＡ
ＢＡ−Ａアゴニストの組み合わせの活性を使用して、ストレスの後の神経精神医
学的障害（例えば、ＰＴＳＤ）の発達を予防する。特に好ましい実施形態におい
て、ＮＭＤＡアンタゴニスト／ＧＡＢＡ−Ａアゴニスト活性を有する薬剤または
薬剤の組み合わせを、ＰＴＳＤのような神経精神医学的障害を発達させる危険を
有する患者に投与して、物質の乱用および具体化の合併症を予防する。特に、過
度のストレスに続くアルコール症の予防は、特に所望される。アルコール症は、
しばしば、ＰＴＳＤの合併症として、および／または患者の生活の心的外傷性事
象に続いて、発達する。心的外傷後の物質の乱用の発達を予防するために、心的
外傷性事象を経験した患者を、組み合わせたＮＭＤＡアンタゴニスト／ＧＡＢＡ
−Ａアゴニスト活性を有する薬剤で、その心的外傷性事象の発生の直後に処置す
る。禁断アルコールの処置におけるアカムプロサートの価値は、周知である。し
かし、危険性のある患者におけるアルコール症を予防する際のアカムプロサート
の使用は、これまでに示唆されていない。

【０１０１】 当業者は、本発明がＰＴＳＤ、ＯＣＤおよび他の神経精神医学的障害を、ＧＡ
ＢＡレセプターおよびＮＭＤＡレセプターへの直接の影響により、ＮＭＤＡ型グ
ルタメート神経伝達を減少させ、そしてＧＡＢＡ神経伝達を増加させる、任意の
薬剤で処置する方法に限定されないことを、理解する。本発明はまた、レセプタ
ーへの間接的な影響（すなわち、神経伝達物質放出に対するシナプス前の影響、
レセプター部位のアロステリックなモジュレーション、または伝達物質のレセプ
ターへの結合への細胞内応答に対する影響による）、伝達物質放出に対するシナ
プス前の効果、ＧＡＢＡ再取り込みの阻害などにより、ＮＭＤＡ−グルタメート
およびＧＡＢＡの伝達を同じ方向に改変する薬剤の使用を包含する。誘導体およ
びプロドラッグの範囲は全て、これらが非毒性投薬量でＧＡＢＡ−ＡおよびＮＭ
ＤＡ−グルタメート伝達に対して十分な効果を有する限り、治療的に有効である
べきであることが、当業者に明らかである。アカムプロサートの治療効果の基礎
となると仮定される、グルタメートおよびＧＡＢＡの伝達に対する効果を共有す
る、任意の化合物または混合物は、特許請求される本発明の範囲内である。薬物
、プロドラッグまたはその混合物が、ＮＭＤＡ−グルタメート神経伝達をどのよ
うに減少させ、そしてＧＡＢＡ神経伝達をどのように増加させるかは、許容可能
な非毒性（例えば、毒性の受容不可能な副作用がない）投薬量において神経精神
医学的障害に関連する症状を改善することのみであり、問題ではない。

【０１０２】 先に議論したように、本発明の処置を使用して、未所望の、侵入性の、もしく
は不随意性の反復症状、常同性の思考、知覚、または行動を含む、任意の神経精
神医学的障害を処置し得る。さらに、本発明の処置を使用して、このような神経
精神医学的傷害の結果である症状（例えば、認知の機能不全、または運動、気分
、もしくは衝動調節の異常性）を改善または排除し得る。脳幹神経節（線条を含
む）は、運動性、認知、および情動の回路の交差点である。脳幹神経節の疾患は
、頻繁に、認知、情動、行動、および動機付けの変化、ならびに運動性の機能不
全を伴う。大脳辺縁系（扁桃および前帯領域を含む）もまた、この回路に影響を
与え得る。本発明において進歩した処置は、脳幹神経節または大脳辺縁系あるい
はこれらを通る回路の機能不全を含むいくつかの障害の症状に対して効果的であ
る。これらの処置は、脳幹神経節および大脳辺縁系の障害に付随する他の症状の
いくつかを改善することが、予測され得る。

【０１０３】 本発明を、ここで、以下の非限定的な実施例により示す。

【０１０４】 （症例報告） 本発明者は、ＰＴＳＤを患う３３歳の女性にアカムプロサートを投与した。こ
の患者は、幼年期および青年期の性的虐待のいくつかの発生が原因で、ＰＴＳＤ
を有する。彼女の症状としては、虐待のエピソードの侵入性心象（フラッシュバ
ック）、虐待のエピソードについての侵入性思考（外傷性記憶）、悪夢、増加し
た驚愕応答、不安、うつ病、男性の仲間の回避、情動の無感覚、自殺の観念化、
および自己傷害または危険な行動（例えば、自身の切断、無謀な運転）が挙げら
れる。上記症状は、多数の投薬（抗精神病薬物（神経弛緩薬）、抗うつ薬、ベン
ゾジアゼピン、および抗痙攣薬を含む）のいずれによっても軽減されなかった。

【０１０５】 １９９８年３月に、この患者は、１日に３回の３３３ｍｇの投薬量で、アカム
プロサートを開始した。この用量を、１日に３回の６６６ｍｇに次第に増加させ
た。この用量において、この患者は不安がより少なくなり、自殺の観念化が少な
くなり、外傷性事象のフラッシュバックが減少し、虐待の侵入性思考が減少し、
情動の無感覚が少なくなり、そして彼女をＰＴＳＤに陥れた外傷性事象について
話す能力がより大きくなった。アカムプロサートの６６６ｍｇのさらなる用量を
、必要により摂取し、彼女の心的外傷の残りにより陥れられた精神病性緊張、絶
望、自殺の観念化、および情動の無感覚を軽減した。

【０１０６】 この患者のＰＴＳＤの症状は、１９９８年３月から１９９９年３月までの１年
の期間にわたるアカムプロサートでの処置に、応答し続けた。この期間にわたっ
て、次第に投薬量を減少させることを試み、この投薬がまだ必要であるか否かを
確認し、そして必要である場合には、最少有効用量を決定した。彼女の症状は、
数回繰り返した用量に関連する様式で、応答した。

【０１０７】 様々な投薬量のアカムプロサートに対する、特定のＰＴＳＤの症状の応答を、
ここに記載する。症状の重篤度を、等級付けの日に先行する週の間の症状の強度
に関する外科医および患者の意見に基づいて、半定量的に等級付けた。症状の重
篤度の尺度は、０〜＋＋＋＋の範囲であり、＋＋＋＋が最も重篤である。

【０１０８】

【表１】 （要旨） この症例報告は、アカムプロサートが、効果的かつ非毒性の投薬量において、
ＰＴＳＤの処置のために効果的であることを実証する。ＰＴＳＤを患う患者への
アカムプロサートの投与は、ＰＴＳＤに特徴的である、いくつかの再発性の思考
、知覚、および行動に関する顕著な応答を生じ、そして彼女の場合には、従来の
精神医学的投薬には敏感ではなかった。この患者のアカムプロサート処置に対す
る応答は、以前に報告された単純なチックを患う患者におけるアカムプロサート
の効力の場合と組み合わせて、他の神経精神医学的障害（例えば、ＯＣＤおよび
身体表現性障害）を患う患者が、アカムプロサートまたは類似の薬剤、あるいは
ＮＭＤＡアンタゴニスト活性およびＧＡＢＡ−Ａアゴニスト活性を有する薬剤の
組み合わせから、類似の利益を受けることの証拠および示唆を、提供する。

【手続補正書】

【提出日】平成１３年１０月２日（２００１．１０．２）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項４】 前記不安障害は、心的外傷後ストレス障害および強迫性障害
からなる群より選択される、請求項１または２に記載の方法。

【請求項５】 前記薬剤が、治療的効力の相乗作用をもって、ＧＡＢＡ−Ａ
神経伝達を増加させ、そしてＮＭＤＡ−グルタメート神経伝達を減少させるが、
毒性の相乗作用は伴わない、請求項１または２に記載の方法。

【請求項６】 前記薬剤が血液中で利用可能である、請求項１または２に記
載の方法。

【請求項７】 前記薬剤が脳中で利用可能である、請求項１または２に記載
の方法。

【請求項８】 前記薬剤は、体内で代謝されて該体中へアセチルホモタウリ
ネートイオンを放出するプロドラッグである、請求項１または２に記載の方法。

【請求項９】 前記プロドラッグは、アセチルホモタウリネートのエステル 、 またはアセチルホモタウリンの誘導体のエステルであって、該誘導体は、Ｎ− アセチルホモタウリネートカルシウム の効果と類似する、ＧＡＢＡ−ＡおよびＮ
ＭＤＡ型グルタメートの神経伝達に対する薬力学的効果を有する、請求項８に記
載の方法。

【請求項１１】 前記薬剤は、Ｎ−アセチルホモタウリネートカルシウム、 ま たはＮ−アセチルホモタウリン酸塩基の誘導体を含み、該誘導体は、Ｎ−アセ チルホモタウリネートカルシウム の効果と類似する、ＧＡＢＡ−ＡまたはＮＭＤ
Ａ−グルタメートの伝達に対する薬力学的効果を有する、請求項１または２に記
載の方法。

【請求項１２】 前記誘導体は、患者において、Ｎ−アセチルホモタウリネ ートカルシウム よりも長い半減期を有する、請求項１１に記載の方法。

【請求項１３】 前記誘導体は、Ｎ−アセチルホモタウリネートカルシウム の吸収速度より大きな速度で 胃腸管から吸収される、請求項１１に記載の方法。

【請求項１４】 既知の量の前記誘導体が、胃腸管から吸収される、請求項 １１ に記載の方法。

【請求項１５】 前記薬剤は、２つの活性部分を含み、該２つの活性部分の
一方は、ＧＡＢＡ−Ａアゴニストであり、そして該２つの活性部分の他方は、Ｎ
ＭＤＡアンタゴニストである、請求項１または２に記載の方法。

【請求項１６】 前記薬剤は、体内で２つの化合物へと代謝され、該２つの
化合物の一方は、ＧＡＢＡ−Ａアゴニスト活性を有し、そして該２つの化合物の
他方は、ＮＭＤＡアンタゴニスト活性を有する、請求項１または２に記載の方法
。

【請求項１７】 前記投与する工程は、経口投与を包含する、請求項１また
は２に記載の方法。

【請求項１８】 前記不安障害は、基底核または辺縁系中のＧＡＢＡの欠乏
に関連する、請求項１または２に記載の方法。

【請求項１９】 前記不安障害は、基底核または辺縁系中の過剰グルタメー
トに関連する、請求項１または２に記載の方法。

【請求項２０】 不安障害を処置するための方法であって、該方法は以下の
工程： ＧＡＢＡ−Ａレセプターアゴニストとして作用する第一の薬理学的に活性な薬
剤を選択する工程； ＮＭＤＡ型グルタメートレセプターアンタゴニストとして作用する第二の薬理
学的に活性な薬剤を選択する工程；ならびに 該第一の薬剤および該第二の薬剤を、不安障害に罹患する患者に、有効かつ非
毒性の投薬量で投与する工程であって、ここで、該用量は、１日あたり約１グラ ム〜１日あたり約２．６グラムの間の範囲である、工程 、 を包含する、方法。

【請求項２１】 不安障害の症状の予防を必要とする患者において、不安障 害の症状 を予防するための方法であって、該方法は以下の工程： ＧＡＢＡ−Ａレセプターアゴニストとして作用する第一の薬理学的に活性な薬
剤を選択する工程； ＮＭＤＡ型グルタメートレセプターアンタゴニストとして作用する第二の薬理
学的に活性な薬剤を選択する工程；ならびに 該第一の薬剤および該第二の薬剤を、不安障害に罹患する患者に、有効かつ非
毒性の投薬量で投与することにより、不安障害の症状の進行を予防する工程であ って、ここで、該用量は、１日あたり約１グラム〜１日あたり約２．６グラムの 間の範囲である、 工程、 を包含する、方法。

【請求項２３】 前記不安障害は、心的外傷後ストレス障害および強迫性障
害からなる群より選択される、請求項２０または２１に記載の方法。

【請求項２５】 前記投与する工程は、前記第一の薬剤と前記第二の薬剤と
の組合せが、非毒性投薬量で前記不安障害の症状を低減するように、該第一の薬
剤および該第二の薬剤の投薬量を選択することをさらに包含する、請求項２０ま
たは２１に記載の方法。

【請求項２６】 前記選択する工程において、前記第一の薬剤および前記第
二の薬剤は同じ薬剤である、請求項２０または２１に記載の方法。

【請求項２７】 前記不安障害は、基底核または辺縁系におけるＧＡＢＡの
欠乏に関連する、請求項２０または２１に記載の方法。

【請求項２８】 前記不安障害は、基底核または辺縁系におけるグルタメー
トの過剰に関連する、請求項２０または２１に記載の方法。

【請求項２９】 前記第二の薬理学的に活性な薬剤を選択する工程の後に、 前記方法が、 非競合性ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストである第三の薬理学的
に活性な薬剤、またはＮＭＤＡレセプターに連結するチャネルにおいてイオンチ
ャネルブロッカーである薬剤を選択することをさらに包含し、そして前記第一の 薬剤および前記第二の薬剤を投与する工程の後に、該方法が、該第三の活性薬剤 を投与することをさらに包含 する、請求項２０または２１に記載の方法。

【請求項３０】 前記投与する工程において、前記第三の薬剤は、前記第一
の薬剤および前記第二の薬剤とともに投与される、請求項２９に記載の方法。

【請求項３１】 前記第三の薬剤は、ＮＭＤＡアンタゴニストである、請求
項２９または３０に記載の方法。

【請求項３２】 前記第三の薬剤は、ＮＭＤＡアンタゴニストでありかつＧ
ＡＢＡ−Ａアゴニストである、請求項２９または３０に記載の方法。

【請求項３３】 前記第三の薬剤はメマンチンである、請求項２９または３ ０ に記載の方法。

【請求項３４】 前記第三の薬剤は、メマンチンの誘導体であって、該誘導
体は、メマンチンの効果と類似する、ＮＭＤＡレセプターに対する薬力学的効果
を有する、請求項２９または３０に記載の方法。

【請求項３５】 前記第三の薬剤は、マグネシウムである、請求項２９また は３０ に記載の方法。

【請求項３６】 不安障害の症状を処置する方法であって、該方法は以下の
工程： 不安障害に罹患する患者におけるＮＭＤＡレセプターアンタゴニストおよびダ
ウンレギュレーターの治療効果を、該患者に有効量のマグネシウムイオンを投与
することによって増強する工程、 を包含する、方法。

【請求項３７】 前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、有効かつ非毒
性の用量で与えられる、Ｎ−アセチルホモタウリンマグネシウムである、請求項 ３６ に記載の方法。

【請求項３９】 前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、Ｎ−アセチル
ホモタウリンの任意の誘導体のマグネシウム塩であって、該誘導体は、不安障害 の症状 について有効な処置剤である、請求項３６に記載の方法。

【請求項４０】 前記不安障害は、心的外傷後ストレス障害および強迫性障
害からなる群より選択される、請求項３６に記載の方法。

【請求項４１】 不安障害の症状を処置するための方法であって、該方法は
以下の工程： 以下： （ｉ）ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト； （ｉｉ）ＧＡＢＡ−Ａアゴニスト； （ｉｉｉ）マグネシウムイオン、 を有効かつ非毒性用量で含む組成物を患者に投与する工程、 を包含し、 ここで、該ＧＡＢＡ−ＡアゴニストおよびＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは 、Ｎ−アセチルホモタウリネートカルシウム、Ｎ−アセチルホモタウリネートマ グネシウム、Ｎ−アセチルホモタウリネートリチウム、Ｎ−アセチルホモタウリ ン酸の塩、アセチルホモタウリン酸塩基、およびＧＡＢＡ−Ａ伝達を増強し、そ してＮＭＤＡ型グルタメート伝達を減少させるアセチルホモタウリン酸塩の誘導 体からなる群より選択される、 方法。

【請求項４２】 前記誘導体は、血液中で利用可能である、請求項４１に記
載の方法。

【請求項４３】 前記誘導体は、脳中で利用可能である、請求項４１に記載
の方法。

【請求項４４】 前記誘導体は、肝臓、血液または脳中で代謝されてアセチ
ルホモタウリネートイオンを放出するプロドラッグである、請求項４１に記載の
方法。

【請求項４５】 前記誘導体は、肝臓、血液または脳中で代謝されてアセチ
ルホモタウリネートイオンの誘導体を放出するプロドラッグであって、該誘導体
は、Ｎ−アセチルホモタウリネートカルシウムの効果と類似する、ＧＡＢＡ−Ａ
およびＮＭＤＡ−グルタメートの神経伝達に対する薬力学的効果を有する、請求
項４１に記載の方法。

【請求項４６】 前記プロドラッグは、アセチルホモタウリネートのエステ ル、ま たはホモタウリンもしくはアセチルホモタウリンの任意の誘導体のエステ
ルを含み、該誘導体は、Ｎ−アセチルホモタウリネートカルシウムの効果と類似
する、ＧＡＢＡ−ＡおよびＮＭＤＡ−グルタメートの神経伝達に対する薬力学的
効果を有する、請求項４５に記載の方法。

【請求項４７】 前記誘導体は、患者において、Ｎ−アセチルホモタウリネ ートカルシウムの半減期 よりも長い半減期を有する、請求項４１に記載の方法。

【請求項４８】 前記誘導体は、Ｎ−アセチルホモタウリネートカルシウム の吸収速度より大きな吸収速度で 胃腸管から吸収される、請求項４１に記載の方
法。

【請求項４９】 以下： （ｉ）ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト； （ｉｉ）ＧＡＢＡ−Ａアゴニスト； （ｉｉｉ）マグネシウムイオン、 の有効用量が、丸剤、シロップ、エリキシル、液剤、錠剤、時限放出カプセル、
エアゾールまたは経皮パッチの形態で送達される、請求項４１に記載の方法。

【請求項５０】 強迫性障害の症状を処置するための方法であって、該方法
は以下の工程： 強迫性障害の症状に罹患する患者に、ＮＭＤＡ−グルタメートアンタゴニスト
活性およびＧＡＢＡ−Ａアゴニスト活性を有する、薬剤または薬剤の組合せを、
有効かつ非毒性の投薬量で投与する工程であって、ここで、該用量は、１日あた り約１グラム〜１日あたり約２．６グラムの間の範囲であり、ここで、該薬剤ま たは薬剤の組合せは、Ｎ−アセチルホモタウリネートカルシウム、Ｎ−アセチル ホモタウリネートマグネシウム、Ｎ−アセチルホモタウリネートリチウム、Ｎ− アセチルホモタウリン酸の塩、アセチルホモタウリン酸塩基、およびＧＡＢＡ− Ａ伝達を増強し、そしてＮＭＤＡ型グルタメート伝達を減少させるアセチルホモ タウリン酸塩の誘導体からなる群より選択され る、工程、 を包含する、方法。

【請求項５１】 心的外傷後ストレス障害を処置するための方法であって、
該方法は以下の工程： 心的外傷後ストレス障害の症状に罹患する患者に、ＮＭＤＡ−グルタメートア
ンタゴニスト活性およびＧＡＢＡ−Ａアゴニスト活性を有する、薬剤または薬剤
の組合せを、有効かつ非毒性の投薬量で投与する工程であって、ここで、該用量 は、１日あたり約１グラム〜１日あたり約２．６グラムの間の範囲であり、ここ で、該薬剤または薬剤の組合せは、Ｎ−アセチルホモタウリネートカルシウム、 Ｎ−アセチルホモタウリネートマグネシウム、Ｎ−アセチルホモタウリネートリ チウム、Ｎ−アセチルホモタウリン酸の塩、アセチルホモタウリン酸塩基、およ びＧＡＢＡ−Ａ伝達を増強し、そしてＮＭＤＡ型グルタメート伝達を減少させる アセチルホモタウリン酸塩の誘導体からなる群より選択され る、工程、 を包含する、方法。

【請求項５２】 心的外傷後ストレス障害の症状の進行の予防を必要とする 患者において、 心的外傷後ストレス障害の症状の進行を予防するための方法であ
って、該方法は以下の工程： 該患者に、ＮＭＤＡ−グルタメートアンタゴニスト活性およびＧＡＢＡ−Ａア
ゴニスト活性を有する、薬剤または薬剤の組合せを、有効かつ非毒性の投薬量で
投与するであって、ここで、該用量は、１日あたり約１グラム〜１日あたり約２ ．６グラムの間の範囲であり、ここで、該薬剤または薬剤の組合せは、Ｎ−アセ チルホモタウリネートカルシウム、Ｎ−アセチルホモタウリネートマグネシウム 、Ｎ−アセチルホモタウリネートリチウム、Ｎ−アセチルホモタウリン酸の塩、 アセチルホモタウリン酸塩基、およびＧＡＢＡ−Ａ伝達を増強し、そしてＮＭＤ Ａ型グルタメート伝達を減少させるアセチルホモタウリン酸塩の誘導体からなる 群より選択され る、工程、 を包含する、方法。

【請求項５３】 極端なストレスの後の心的外傷後ストレス障害の症状の発
症を、心的外傷後ストレス障害の症状の発症の予防を必要とする患者において、 予防するための方法であって、該方法は以下の工程： 該患者に、ＮＭＤＡ−グルタメートアンタゴニスト活性およびＧＡＢＡ−Ａア
ゴニスト活性を有する、薬剤または薬剤の組合せを、有効かつ非毒性の投薬量で
投与するであって、ここで、該用量は、１日あたり約１グラム〜１日あたり約２ ．６グラムの間の範囲であり、ここで、該薬剤または薬剤の組合せは、Ｎ−アセ チルホモタウリネートカルシウム、Ｎ−アセチルホモタウリネートマグネシウム 、Ｎ−アセチルホモタウリネートリチウム、Ｎ−アセチルホモタウリン酸の塩、 アセチルホモタウリン酸塩基、およびＧＡＢＡ−Ａ伝達を増強し、そしてＮＭＤ Ａ型グルタメート伝達を減少させるアセチルホモタウリン酸塩の誘導体からなる 群より選択され る、工程、 を包含する、方法。

【請求項５４】 前記薬剤または薬剤の組合せが、マグネシウムイオンと共
に投与される、請求項５０、５１、５２、または５３に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/70 ４０１ Ａ６１Ｋ 9/70 ４０１ 31/13 31/13 31/185 31/185 31/255 31/255 45/06 45/06 Ａ６１Ｐ 25/14 Ａ６１Ｐ 25/14 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 43/00 43/00 １２１ １２１ １２３ １２３ Ｆターム(参考） 4C076 AA06 AA11 AA22 AA24 AA37 AA42 AA67 AA72 BB01 BB25 BB31 CC01 CC42 FF68 4C084 AA01 AA02 AA17 AA20 AA24 BA44 CA62 MA13 MA17 MA22 MA23 MA28 MA32 MA35 MA37 MA41 MA52 MA59 MA63 NA14 NA15 ZA122 ZA182 ZA222 ZC422 ZC752 4C206 AA01 AA02 FA29 JA08 MA01 MA02 MA03 MA04 MA33 MA37 MA43 MA48 MA52 MA55 MA56 MA57 MA61 MA72 MA77 MA79 MA83 NA14 NA15 ZA12 ZA18 ZA22 ZC42 ZC75

Claims (100)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 神経精神医学的障害を処置するための方法であって、該方法
   は以下の工程： 神経精神医学的障害に罹患した患者に、有効かつ非毒性の用量の薬剤を投与す
   る工程であって、該薬剤は、ＧＡＢＡ−Ａ神経伝達を増加させ、そしてＮＭＤＡ
   −グルタメート神経伝達を減少させる、工程、 を包含する、方法。
2. 【請求項２】 神経精神医学的障害を予防するための方法であって、該方法
   は以下の工程： 神経精神医学的障害に罹患した患者に、有効かつ非毒性の用量の薬剤を投与す
   ることにより神経精神医学的障害の進行を予防する工程であって、該薬剤は、Ｇ
   ＡＢＡ−Ａ神経伝達を増加させ、そしてＮＭＤＡ−グルタメート神経伝達を減少
   させる、工程、 を包含する、方法。
3. 【請求項３】 前記神経精神医学的障害が、反復、未所望の、不随意性また
   は侵入性で、常同性の、思考、知覚、運動または行動の症状を含む、請求項１ま
   たは２に記載の方法。
4. 【請求項４】 前記神経精神医学的障害が、不安障害、気分障害、精神病性
   障害および身体表現性障害を含む群より選択される、請求項１または２に記載の
   方法。
5. 【請求項５】 前記薬剤が、運動障害から生じる神経精神医学的障害を処置
   するために送達される、請求項１または２に記載の方法。
6. 【請求項６】 前記症状が、反復、未所望の、不随意性または侵入性で、常
   同性の、思考、知覚、運動または行動の症状を含む、請求項５に記載の方法。
7. 【請求項７】 前記運動障害が、トゥレット症候群、焦点失調、ハンティン
   グトン病、パーキンソン病、シドナム舞踏病、全身性エリテマトーデス、および
   薬剤誘導性運動障害を含む、請求項５に記載の方法。
8. 【請求項８】 ＧＡＢＡ−Ａ神経伝達を増加させ、そしてＮＭＤＡ−グルタ
   メート神経伝達を減少させる前記薬剤が、２つの薬力学的作用をの治療的効力の
   相乗作用をもって、ＧＡＢＡ−Ａ神経伝達を増加させ、そしてＮＭＤＡ−グルタ
   メート神経伝達を減少させるが、毒性の相乗作用は伴わない、請求項１または２
   に記載の方法。
9. 【請求項９】 前記薬剤は、アカムプロサート（Ｎ−アセチルホモタウリネ
   ートカルシウム）、アセチルホモタウリネートマグネシウム、Ｎ−アセチルホモ
   タウリネートリチウム、Ｎ−アセチルホモタウリン酸の塩、アセチルホモタウリ
   ン酸塩基およびその誘導体からなる群より選択され、該誘導体は、ＧＡＢＡ−Ａ
   およびグルタメートの伝達に対するアカムプロサートの薬力学的効果を、ＧＡＢ
   Ａ−Ａ伝達を増強させ、そしてＮＭＤＡ型グルタメート伝達を減少させることに
   よって共有する、請求項１または２に記載の方法。
10. 【請求項１０】 前記薬剤が血液中で利用可能である、請求項１または２に
    記載の方法。
11. 【請求項１１】 前記薬剤が脳中で利用可能である、請求項１または２に記
    載の方法。
12. 【請求項１２】 前記薬剤は、体内で代謝されて体中へアセチルホモタウリ
    ネートイオンを放出するプロドラッグである、請求項１または２に記載の方法。
13. 【請求項１３】 前記プロドラッグは、肝臓、血液または脳中で代謝される
    、請求項１２に記載の方法。
14. 【請求項１４】 前記プロドラッグは、アセチルホモタウリネート、アセチ
    ルホモタウリンのエステル、またはホモタウリンもしくはアセチルホモタウリン
    の誘導体のエステルであって、該誘導体は、アカムプロサートの効果と類似する
    、ＧＡＢＡ−ＡおよびＮＭＤＡ−グルタメートの伝達に対する薬力学的効果を有
    する、請求項１２に記載の方法。
15. 【請求項１５】 体内で代謝されてアセチルホモタウリネートを放出する前
    記プロドラッグは、ホモタウリネートもしくはアセチルホモタウリネートの任意
    の誘導体からなる群より選択され、該誘導体は、アカムプロサートの効果と類似
    する、ＧＡＢＡ−ＡおよびＮＭＤＡ−グルタメートの伝達に対する薬力学的効果
    を有する、請求項１２に記載の方法。
16. 【請求項１６】 前記薬剤は、アセチルホモタウリネートカルシウム、ホモ
    タウリンまたはアセチルホモタウリンの誘導体を含み、該誘導体は、アカムプロ
    サートの効果と類似する、ＧＡＢＡ−ＡまたはＮＭＤＡ−グルタメートの伝達に
    対する薬力学的効果を有する、請求項１または２に記載の方法。
17. 【請求項１７】 前記誘導体は、アカムプロサートよりも長い半減期を有す
    る、請求項１６に記載の方法。
18. 【請求項１８】 前記誘導体は、胃腸管からより良好に吸収される、請求項
    １６に記載の方法。
19. 【請求項１９】 前記誘導体は、胃腸管からより信頼性良く吸収される、請
    求項１６に記載の方法。
20. 【請求項２０】 前記薬剤は、体内で２つの活性部分へと代謝され、該２つ
    の活性部分の一方は、ＧＡＢＡ−Ａアゴニストであり、そして該２つの化合物の
    他方は、ＮＭＤＡアンタゴニストである、請求項１または２に記載の方法。
21. 【請求項２１】 前記薬剤は、体内で２つの化合物へと代謝され、該２つの
    化合物の一方は、ＧＡＢＡ−Ａアゴニスト活性を有し、そして該２つの化合物の
    他方は、ＮＭＤＡアンタゴニスト活性を有する、請求項１または２に記載の方法
    。
22. 【請求項２２】 前記神経精神医学的障害を処置する工程は、該神経精神医
    学的障害の結果である症状を低減させる、請求項１または２に記載の方法。
23. 【請求項２３】 前記投与する工程は、経口投与を包含する、請求項１また
    は２に記載の方法。
24. 【請求項２４】 前記神経精神医学的障害は、基底核または辺縁系中のＧＡ
    ＢＡの欠乏に関連する、請求項１または２に記載の方法。
25. 【請求項２５】 前記神経精神医学的障害は、基底核または辺縁系中の過剰
    グルタメートに関連する、請求項１または２に記載の方法。
26. 【請求項２６】 神経精神医学的障害を処置するための方法であって、該方
    法は以下の工程： ＧＡＢＡ−Ａレセプターアゴニストとして作用する第一の薬理学的に活性な薬
    剤を選択する工程； ＮＭＤＡ型グルタメートレセプターアンタゴニストとして作用する第二の薬理
    学的に活性な薬剤を選択する工程；ならびに 該第一の薬剤および該第二の薬剤を、神経精神医学的障害に罹患する患者に、
    有効かつ非毒性の投薬量で投与する工程、 を包含する、方法。
27. 【請求項２７】 神経精神医学的障害を予防するための方法であって、該方
    法は以下の工程： ＧＡＢＡ−Ａレセプターアゴニストとして作用する第一の薬理学的に活性な薬
    剤を選択する工程； ＮＭＤＡ型グルタメートレセプターアンタゴニストとして作用する第二の薬理
    学的に活性な薬剤を選択する工程；ならびに 該第一の薬剤および該第二の薬剤を、神経精神医学的障害に罹患する患者に、
    有効かつ非毒性の投薬量で投与する工程、 を包含する、方法。
28. 【請求項２８】 前記神経精神医学的障害の主要な症状は、反復、未所望の
    、不随意性または侵入性で、常同性の、思考、知覚、運動または行動の発症を含
    む、請求項２６または２７に記載の方法。
29. 【請求項２９】 前記神経精神医学的障害は、不安障害、気分障害、精神病
    性障害および身体表現性障害を含む群より選択される、請求項２６または２７に
    記載の方法。
30. 【請求項３０】 前記不安障害は、心的外傷後ストレス障害および強迫性障
    害からなる群より選択される、請求項２９に記載の方法。
31. 【請求項３１】 前記気分障害および精神病性障害は、抑鬱、躁病、双極性
    障害、精神分裂病、および分裂感情性障害を含む、請求項２９に記載の方法。
32. 【請求項３２】 前記身体表現性障害は、身体化障害、転換性障害、心気症
    、および身体異形性障害を含む、請求項２９に記載の方法。
33. 【請求項３３】 前記薬剤は、運動障害から生じる神経精神医学的障害症状
    を処置するために送達される、請求項２６または２７に記載の方法。
34. 【請求項３４】 前記症状は、反復、未所望の、不随意性または侵入性で、
    常同性の、思考、知覚、運動または行動の症状を含む、請求項３３に記載の方法
    。
35. 【請求項３５】 前記運動障害は、トゥレット症候群、焦点失調、ハンティ
    ングトン病、パーキンソン病、シドナム舞踏病、全身性エリテマトーデス、およ
    び薬剤誘導性運動障害を含む、請求項３３に記載の方法。
36. 【請求項３６】 ＧＡＢＡ−Ａ神経伝達を増加させ、そしてＮＭＤＡ−グル
    タメート神経伝達を減少させる、前記第一の薬剤および前記第二の薬剤は、相乗
    的な様式で効果を奏し、等価な毒性の相乗作用を伴わない、請求項２６または２
    ７に記載の方法。
37. 【請求項３７】 前記医薬を投与する工程は、前記第一の薬剤と前記第二の
    薬剤との組合せが、非毒性投薬量で前記神経精神医学的障害の症状を低減するよ
    うに、該第一の薬剤および該第二の薬剤の投薬量を選択することを包含する、請
    求項２６または２７に記載の方法。
38. 【請求項３８】 前記選択する工程において、前記第一の薬剤および前記第
    二の薬剤は同じ薬剤である、請求項２６または２７に記載の方法。
39. 【請求項３９】 前記神経精神医学的障害を処置する工程は、該神経精神医
    学的障害の結果である症状を低減する、請求項２６または２７に記載の方法。
40. 【請求項４０】 前記神経精神医学的障害は、基底核または辺縁系における
    ＧＡＢＡの欠乏に関連する、請求項２６または２７に記載の方法。
41. 【請求項４１】 前記神経精神医学的障害は、基底核または辺縁系における
    グルタメートの過剰に関連する、請求項２６または２７に記載の方法。
42. 【請求項４２】 前記選択する工程は、非競合性ＮＭＤＡレセプターアンタ
    ゴニストである第三の薬理学的に活性な薬剤、またはＮＭＤＡレセプターに連結
    するチャネルにおいてイオンチャネルブロッカーである薬剤を選択することをさ
    らに包含する、請求項２６または２７に記載の方法。
43. 【請求項４３】 前記第三の薬剤は、前記第一の薬剤および前記第二の薬剤
    とともに投与される、請求項４２に記載の方法。
44. 【請求項４４】 前記第三の薬剤は、ＮＭＤＡアンタゴニストである、請求
    項４３に記載の方法。
45. 【請求項４５】 前記第三の薬剤は、ＮＭＤＡアンタゴニストでありかつＧ
    ＡＢＡ−Ａアゴニストである、請求項４３に記載の方法。
46. 【請求項４６】 前記第三の薬剤はメマンチンである、請求項４３に記載の
    方法。
47. 【請求項４７】 前記第三の薬剤は、メマンチンの誘導体であって、該誘導
    体は、メマンチンの効果と類似する、ＮＭＤＡレセプターに対する薬力学的効果
    を有する、請求項４３に記載の方法。
48. 【請求項４８】 前記第三の薬剤は、マグネシウムである、請求項４３に記
    載の方法。
49. 【請求項４９】 神経精神医学的障害を処置する方法であって、該方法は以
    下の工程： 神経精神医学的障害に罹患する患者におけるＮＭＤＡレセプターアンタゴニス
    トおよびダウンレギュレーターの治療効果を、該患者に有効量のマグネシウムイ
    オンを投与することによって増強する工程、 を包含する、方法。
50. 【請求項５０】 前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、有効かつ非毒
    性の用量で与えられる、Ｎ−アセチルホモタウリンマグネシウムである、請求項
    ４９に記載の方法。
51. 【請求項５１】 投与される前記Ｎ−アセチルホモタウリンマグネシウムは
    、Ｎ−アセチルホモタウリンの任意の誘導体のマグネシウム塩であって、該誘導
    体は、ＧＡＢＡ−Ａ神経伝達を増強し、そしてＮＭＤＡ−グルタメート神経伝達
    を減弱化する特性を共有する、請求項５０に記載の方法。
52. 【請求項５２】 前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、Ｎ−アセチル
    ホモタウリンの任意の誘導体のマグネシウム塩であって、該誘導体は、神経精神
    医学的障害について有効な処置剤である、請求項４９に記載の方法。
53. 【請求項５３】 前記神経精神医学的障害は、不安障害、身体表現性障害、
    気分障害および精神病性障害を含む群より選択される、請求項４９に記載の方法
    。
54. 【請求項５４】 前記不安障害は、心的外傷後ストレス障害および強迫性障
    害からなる群より選択される、請求項５３に記載の方法。
55. 【請求項５５】 前記気分障害および精神病性障害は、抑鬱、躁病、双極性
    障害、精神分裂病、および分裂感情性障害を含む、請求項５３に記載の方法。
56. 【請求項５６】 前記身体表現性障害は、身体化障害、転換性障害、心気症
    、および身体異形性障害を含む、請求項５３に記載の方法。
57. 【請求項５７】 前記薬剤は、運動障害から生じる神経精神医学的障害症状
    を処置するために送達される、請求項４９に記載の方法。
58. 【請求項５８】 前記症状は、反復、未所望の、不随意性または侵入性で、
    常同性の、思考、知覚、運動または行動の症状を含む、請求項５７に記載の方法
    。
59. 【請求項５９】 前記運動障害は、トゥレット症候群、焦点失調、ハンティ
    ングトン病、パーキンソン病、シドナム舞踏病、全身性エリテマトーデス、およ
    び薬剤誘導性運動障害を含む、請求項５７に記載の方法。
60. 【請求項６０】 神経精神医学的障害を処置するための方法であって、該方
    法は以下の工程： 以下： （ｉ）ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト； （ｉｉ）ＧＡＢＡ−Ａアゴニスト； （ｉｉｉ）マグネシウムイオン、 を有効かつ非毒性用量での単一丸剤を組み合わせて患者に投与する工程、 を包含する、方法。
61. 【請求項６１】 前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストおよびＧＡＢＡ−
    Ａアゴニストが同じ薬剤である、請求項６０に記載の方法。
62. 【請求項６２】 前記マグネシウムイオンがマグネシウム塩またはキレート
    の形態で存在する、請求項６０に記載の方法。
63. 【請求項６３】 前記ＮＭＤＡアンタゴニストおよび前記ＧＡＢＡ−Ａアゴ
    ニストは、アカムプロサート（Ｎ−アセチルホモタウリネートカルシウム）、ア
    セチルホモタウリネートマグネシウム、Ｎ−アセチルホモタウリネートリチウム
    、Ｎ−アセチルホモタウリネートの塩、アセチルホモタウリネート塩基、および
    ホモタウリンのそのような他の誘導体からなる群より選択され、該誘導体は、Ｇ
    ＡＢＡ−ＡおよびＮＭＤＡ−グルタメートの神経伝達に対して類似の薬力学的効
    果を有する、請求項６０に記載の方法。
64. 【請求項６４】 前記誘導体は、血液中で利用可能である、請求項６３に記
    載の方法。
65. 【請求項６５】 前記誘導体は、脳中で利用可能である、請求項６３に記載
    の方法。
66. 【請求項６６】 前記誘導体は、肝臓、血液または脳中で代謝されてアセチ
    ルホモタウリネートイオンを放出するプロドラッグである、請求項６３に記載の
    方法。
67. 【請求項６７】 前記誘導体は、肝臓、血液または脳中で代謝されてアセチ
    ルホモタウリネートイオンの任意の誘導体イオンを放出するプロドラッグであっ
    て、該誘導体は、アカムプロサートの効果と類似する、ＧＡＢＡ−ＡおよびＮＭ
    ＤＡ−グルタメートの神経伝達に対する薬力学的効果を有する、請求項６３に記
    載の方法。
68. 【請求項６８】 前記プロドラッグは、アセチルホモタウリネート、アセチ
    ルホモタウリネートのエステル、またはホモタウリンもしくはアセチルホモタウ
    リンの誘導体のエステルであって、該誘導体は、アカムプロサートの効果と類似
    する、ＧＡＢＡ−ＡおよびＮＭＤＡ−グルタメートの伝達に対する薬力学的効果
    を有する、請求項６３に記載の方法。
69. 【請求項６９】 前記誘導体は、アカムプロサートよりも長い半減期を有す
    る、請求項６３に記載の方法。
70. 【請求項７０】 前記誘導体は、アカムプロサートよりも良好に胃腸管から
    吸収される、請求項６３に記載の方法。
71. 【請求項７１】 以下： （ｉ）ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト； （ｉｉ）ＧＡＢＡ−Ａアゴニスト； （ｉｉｉ）マグネシウムイオン、 の有効用量が、シロップ、エリキシル、液剤、錠剤、時限放出カプセル、エアゾ
    ールまたは経皮パッチを含む送達薬剤の形態で送達される、請求項６０に記載の
    方法。
72. 【請求項７２】 神経精神医学的障害を処置するための丸剤であって、該丸
    剤は以下： ＧＡＢＡ−Ａ神経伝達を増強する、１つ以上の薬剤； ＮＭＤＡ−グルタメート神経伝達を低減する、１つ以上の薬剤；および マグネシウムイオン、 を含む、丸剤。
73. 【請求項７３】 前記ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストおよび前記ＧＡＢ
    Ａ−Ａアゴニストは、同じ薬剤である、請求項７２に記載の丸剤。
74. 【請求項７４】 前記マグネシウムイオンは、マグネシウム塩またはキレー
    トの形態で存在する、請求項７２に記載の丸剤。
75. 【請求項７５】 前記ＮＭＤＡアンタゴニストおよびＧＡＢＡ−Ａアゴニス
    トは、アカムプロサート（Ｎ−アセチルホモタウリネートカルシウム）、アセチ
    ルホモタウリネートマグネシウム、Ｎ−アセチルホモタウリネートリチウム、Ｎ
    −アセチルホモタウリネートの塩、アセチルホモタウリネート塩基およびその誘
    導体からなる群より選択され、該誘導体は、アカムプロサートの効果と類似する
    、ＧＡＢＡ−Ａおよびグルタメートの神経伝達に対する効果を有する、請求項７
    ２に記載の丸剤。
76. 【請求項７６】 前記誘導体が血液中で利用可能である、請求項７５に記載
    の方法。
77. 【請求項７７】 前記誘導体が脳中で利用可能である、請求項７５に記載の
    方法。
78. 【請求項７８】 前記誘導体は、体内で代謝されて体中へアセチルホモタウ
    リネートイオンを放出するプロドラッグである、請求項７５に記載の方法。
79. 【請求項７９】 前記誘導体は、肝臓、血液または脳中で代謝されてアセチ
    ルホモタウリネートイオンの任意の誘導体を放出するプロドラッグであって、該
    誘導体は、アカムプロサートの効果と類似する、ＧＡＢＡ−ＡおよびＮＭＤＡ−
    グルタメートの神経伝達に対する薬力学的効果を有する、請求項７５に記載の方
    法。
80. 【請求項８０】 前記プロドラッグは、アセチルホモタウリネートまたは関
    連化合物のエステルを含み、該関連化合物は、アカムプロサートに類似する、Ｇ
    ＡＢＡ−ＡおよびＮＭＤＡ−グルタメートの神経伝達に対する薬力学的効果を有
    する、請求項７８または７９に記載の方法。
81. 【請求項８１】 前記誘導体は、アカムプロサートよりも長い半減期を有す
    る、請求項７５に記載の方法。
82. 【請求項８２】 前記誘導体は、アカムプロサートよりも良好に胃腸管から
    吸収される、請求項７５に記載の方法。
83. 【請求項８３】 以下： （ｉ）ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト； （ｉｉ）ＧＡＢＡ−Ａアゴニスト； （ｉｉｉ）マグネシウムイオン、 の有効用量が、シロップ、エリキシル、液剤、錠剤、時限放出カプセル、エアゾ
    ールまたは経皮パッチを含む送達薬剤の形態で送達される、請求項７２に記載の
    方法。
84. 【請求項８４】 前記丸剤を使用して、身体表現性障害を処置する、請求項
    ６０または７２に記載の方法。
85. 【請求項８５】 前記身体表現性障害は、身体化障害、転換性障害、心気症
    、および身体異形性障害を含む、請求項８４に記載の方法。
86. 【請求項８６】 前記丸剤を使用して、不安障害を処置する、請求項６０ま
    たは７２に記載の方法。
87. 【請求項８７】 前記不安障害は、心的外傷後ストレス障害および強迫性障
    害からなる群より選択される、請求項８６に記載の方法。
88. 【請求項８８】 前記丸剤を使用して、気分障害および精神病性障害を処置
    する、請求項６０または７２に記載の方法。
89. 【請求項８９】 前記気分障害および精神病性障害は、抑鬱、躁病、双極性
    障害、精神分裂病、および分裂感情性障害を含む、請求項８８に記載の方法。
90. 【請求項９０】 前記丸剤を使用して、運動障害から生じる神経精神医学的
    障害症状を処置する、請求項６０または７２に記載の方法。
91. 【請求項９１】 前記神経精神医学的障害症状は、反復、未所望の、不随意
    性または侵入性で、常同性の、思考、知覚、運動または行動の症状を含む、請求
    項９０に記載の方法。
92. 【請求項９２】 前記運動障害は、トゥレット症候群、焦点失調、ハンティ
    ングトン病、パーキンソン病、シドナム舞踏病、全身性エリテマトーデス、およ
    び薬剤誘導性運動障害を含む、請求項９０に記載の方法。
93. 【請求項９３】 強迫性障害を処置するための方法であって、該方法は以下
    の工程： ＮＭＤＡ−グルタメートアンタゴニスト活性およびＧＡＢＡ−Ａアゴニスト活
    性を有する、薬剤または薬剤の組合せを、有効かつ非毒性の投薬量で投与する工
    程、 を包含する、方法。
94. 【請求項９４】 心的外傷後ストレス障害を処置するための方法であって、
    該方法は以下の工程： ＮＭＤＡ−グルタメートアンタゴニスト活性およびＧＡＢＡ−Ａアゴニスト活
    性を有する、薬剤または薬剤の組合せを、有効かつ非毒性の投薬量で投与する工
    程、 を包含する、方法。
95. 【請求項９５】 心的外傷後ストレス障害の進行を予防するための方法であ
    って、該方法は以下の工程： ＮＭＤＡ−グルタメートアンタゴニスト活性およびＧＡＢＡ−Ａアゴニスト活
    性を有する、薬剤または薬剤の組合せを、有効かつ非毒性の投薬量で投与する工
    程、 を包含する、方法。
96. 【請求項９６】 極端なストレスの後の心的外傷後ストレス障害の発症を予
    防するための方法であって、該方法は以下の工程： ＮＭＤＡ−グルタメートアンタゴニスト活性およびＧＡＢＡ−Ａアゴニスト活
    性を有する、薬剤または薬剤の組合せを、有効かつ非毒性の投薬量で投与する工
    程、 を包含する、方法。
97. 【請求項９７】 心的外傷後ストレス障害を発症する危険にある患者におけ
    る物質濫用を予防するための方法であって、該方法は以下の工程： ＮＭＤＡアンタゴニスト活性およびＧＡＢＡ−Ａアゴニスト活性を有する、薬
    剤または薬剤の組合せを、有効かつ非毒性の投薬量で投与する工程、 を包含する、方法。
98. 【請求項９８】 心的外傷後ストレス障害に罹患する患者における物質濫用
    の発症を予防するための方法であって、該方法は以下の工程： ＮＭＤＡ−グルタメートアンタゴニスト活性およびＧＡＢＡ−Ａアゴニスト活
    性を有する、薬剤または薬剤の組合せを、有効かつ非毒性の投薬量で投与する工
    程、 を包含する、方法。
99. 【請求項９９】 前記物質濫用がアルコール症である、請求項９７または９
    ８に記載の方法。
100. 【請求項１００】 前記薬剤または薬剤の組合せが、マグネシウムイオンと
     共に投与される、請求項９３、９４、９５、９６、９７または９８に記載の方法
     。