JP2002532202A - 生物活性インプラント及びその製造方法 - Google Patents
生物活性インプラント及びその製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 高度に機械的ストレスに晒されることができ、良好な磨耗強度を有し、生体組織に関して上方向の良好な成長挙動を示す生物活性インプラントを提供すること。
【解決手段】 少なくとも一部分がセラミック、ガラス又はガラスセラミックから構成されるヒト又は動物生体用インプラント。インプラントはその表面に、セラミック、ガラス又はガラスセラミック材料の酸化物から生成した水酸化物化合物を含む。インプラントは特にアルカリ液を用いて製造することができる。
Description
【０００１】
本発明は、生物活性インプラント及びヒト又は動物生体用インプラントの製造
方法に関し、特に、少なくとも一部分が使用後の形状に製造されているセラミッ
ク、ガラス又はガラスセラミックから構成されているインプラントに関する。
方法に関し、特に、少なくとも一部分が使用後の形状に製造されているセラミッ
ク、ガラス又はガラスセラミックから構成されているインプラントに関する。
【０００２】
医療技術にて公知及び用いられているインプラントは、整形外科又は歯科用プ
ロテーゼ分野にてプロテーゼ又は骨代替材料の形態で特に使用されている。金属
、プラスチックス及び無機非金属材料（ガラス、セラミック及びバインダー）並
びに、上記材料群の複合材料がそして用いられている。バイオセラミックスの最
も良く知られている例は、酸化アルミニウムセラミックから作られた臀部関節ヘ
ッドである。このようなインプラントは、酸化アルミニウム粉末から粉体学的ル
ートで製造される。合成原材料は処理され、等方圧的にプレスされ、未焼成又は
成形体で、即ち、プレスされ未焼成の状態で処理され、ついで、焼結され、熱的
に等方的に再焼結され、研ぎ、磨かれ、機械加工される。
ロテーゼ分野にてプロテーゼ又は骨代替材料の形態で特に使用されている。金属
、プラスチックス及び無機非金属材料（ガラス、セラミック及びバインダー）並
びに、上記材料群の複合材料がそして用いられている。バイオセラミックスの最
も良く知られている例は、酸化アルミニウムセラミックから作られた臀部関節ヘ
ッドである。このようなインプラントは、酸化アルミニウム粉末から粉体学的ル
ートで製造される。合成原材料は処理され、等方圧的にプレスされ、未焼成又は
成形体で、即ち、プレスされ未焼成の状態で処理され、ついで、焼結され、熱的
に等方的に再焼結され、研ぎ、磨かれ、機械加工される。
【０００３】
公知のインプラントは例えば、酸化アルミニウムのような純粋な硬性セラミッ
クスから作られ、最適な磨耗強度を示し、これは顕著に重要なことであり、特に
、例えば、人工臀部関節のような関節プロテーゼでそうである。しかし、純粋な
酸化アルミニウムから作られたプロテーゼは実際上成功ではない。というのは、
初期の緩み速度が大変大きいからである。これは、酸化アルミニウムセラミック
は生物的に不活性、即ち、インプラント内部に又はインプラント上で生体組織の
成長が起こらず、繊維組織中間層が形成されるという事実に起因する。生体組織
の当然の後退になり、特にインプラントのストレスがかかる周りの組織のあるゾ
ーンは特にそうである。これにより、ストレスのピークが他の領域の変位し、こ
こで組織の後退が同様に起こる。
クスから作られ、最適な磨耗強度を示し、これは顕著に重要なことであり、特に
、例えば、人工臀部関節のような関節プロテーゼでそうである。しかし、純粋な
酸化アルミニウムから作られたプロテーゼは実際上成功ではない。というのは、
初期の緩み速度が大変大きいからである。これは、酸化アルミニウムセラミック
は生物的に不活性、即ち、インプラント内部に又はインプラント上で生体組織の
成長が起こらず、繊維組織中間層が形成されるという事実に起因する。生体組織
の当然の後退になり、特にインプラントのストレスがかかる周りの組織のあるゾ
ーンは特にそうである。これにより、ストレスのピークが他の領域の変位し、こ
こで組織の後退が同様に起こる。
【０００４】 例えば、ヒドロキシルアパタイト又は燐酸三カルシウムのような生物活性材料
は、内側の方向又は上の方向に向かっての骨の成長を示す。しかし、これらの材
料は、ストレスに対して安定的ではなく、プロテアーゼとしては適していない。
限られた程度に骨代替材料として適している。インプラント及びこれらに関する
製造方法は、金属−ポリエチレン、金属−金属、又はセラミック−セラミックと
いう材料の組み合わせからなるものであり、従来技術として知られている。セラ
ミック−セラミックの組み合わせは、最も磨耗強度が高いことを示す。純粋な酸
化アルミニウムセラミックは、用いられる酸化アルミニウムからなるセラミック
スの生物不活性、及び、高度の初期緩み速度に起因して用いられない。しかし、
インプラント及びこれに関する製造方法は知られており、滑り表面用のセラミッ
クと組織接触用の金属合金との組み合わせからなる。適している金属は、特に、
チタンとコバルト−クロミウム−モリブデン合金である。材料技術の観点からは
、このような材料の組み合わせは有利であり、特に、機械的に高度にストレスが
かかるプロテーゼ、骨と接触するインプラントの底体は、延性のある金属からな
ってもよく、蝶つがい作用を発揮する部分(頭又はソケット)は、耐磨耗性硬質セ
ラミックからなってもよい。セラミック成分は、例えば、金属底体上に置かれて
いてもよい。用いられる金属又は金属合金もまた生物不活性なのにもかかわらず
、上述したインプラントでは１０ないし１５年のサービス寿命を達成することが
できる。しかし、これらの最新のインプラントであってさえも、緩みプロセスは
それまでに進行しており、機能する能力、例えば、臀部関節プロテーゼは重大な
危険に晒されている。純粋に金属から製造された従来の同様なインプラントは、
匹敵する緩み挙動を示す。未だ不満足な疲労耐性に加えて、硬質セラミックから
作られたインプラントよりも好ましくない磨耗強度を有する。
は、内側の方向又は上の方向に向かっての骨の成長を示す。しかし、これらの材
料は、ストレスに対して安定的ではなく、プロテアーゼとしては適していない。
限られた程度に骨代替材料として適している。インプラント及びこれらに関する
製造方法は、金属−ポリエチレン、金属−金属、又はセラミック−セラミックと
いう材料の組み合わせからなるものであり、従来技術として知られている。セラ
ミック−セラミックの組み合わせは、最も磨耗強度が高いことを示す。純粋な酸
化アルミニウムセラミックは、用いられる酸化アルミニウムからなるセラミック
スの生物不活性、及び、高度の初期緩み速度に起因して用いられない。しかし、
インプラント及びこれに関する製造方法は知られており、滑り表面用のセラミッ
クと組織接触用の金属合金との組み合わせからなる。適している金属は、特に、
チタンとコバルト−クロミウム−モリブデン合金である。材料技術の観点からは
、このような材料の組み合わせは有利であり、特に、機械的に高度にストレスが
かかるプロテーゼ、骨と接触するインプラントの底体は、延性のある金属からな
ってもよく、蝶つがい作用を発揮する部分(頭又はソケット)は、耐磨耗性硬質セ
ラミックからなってもよい。セラミック成分は、例えば、金属底体上に置かれて
いてもよい。用いられる金属又は金属合金もまた生物不活性なのにもかかわらず
、上述したインプラントでは１０ないし１５年のサービス寿命を達成することが
できる。しかし、これらの最新のインプラントであってさえも、緩みプロセスは
それまでに進行しており、機能する能力、例えば、臀部関節プロテーゼは重大な
危険に晒されている。純粋に金属から製造された従来の同様なインプラントは、
匹敵する緩み挙動を示す。未だ不満足な疲労耐性に加えて、硬質セラミックから
作られたインプラントよりも好ましくない磨耗強度を有する。
【０００５】 公知インプラントの生物活性を向上するためには、生物不活性材料からなるイ
ンプラントの表面をヒドロキシルアパタイトで被覆することが近年提案されてい
る。この目的では、約１００ないし２００μｍの厚さのヒドロキシルアパタイト
層が通常、プラズマ噴霧方法で、特にプロテーゼの最もストレスがかかる領域に
塗布される。骨の上にプロテーゼを固定するのは、そのような生物活性表面の助
けにおり、向上すべきものであり、より親密な骨とインプラントとの接触が提供
される。このような被覆方法は短時間のみ用いられるので、長期間の結果は未だ
不足している。しかし、このようなプロテーゼの初期の結果には励まされる。上
述した被覆方法の欠点とみなされていることは、極度のストレス下ではヒドロキ
シルアパタイト層が剥離することであり、これは、基底材料と被覆材料とで堅さ
及び材料特性が異なるからである。このようなインプラントの更なる不利益は、
複雑な製造によるその高価格である。
ンプラントの表面をヒドロキシルアパタイトで被覆することが近年提案されてい
る。この目的では、約１００ないし２００μｍの厚さのヒドロキシルアパタイト
層が通常、プラズマ噴霧方法で、特にプロテーゼの最もストレスがかかる領域に
塗布される。骨の上にプロテーゼを固定するのは、そのような生物活性表面の助
けにおり、向上すべきものであり、より親密な骨とインプラントとの接触が提供
される。このような被覆方法は短時間のみ用いられるので、長期間の結果は未だ
不足している。しかし、このようなプロテーゼの初期の結果には励まされる。上
述した被覆方法の欠点とみなされていることは、極度のストレス下ではヒドロキ
シルアパタイト層が剥離することであり、これは、基底材料と被覆材料とで堅さ
及び材料特性が異なるからである。このようなインプラントの更なる不利益は、
複雑な製造によるその高価格である。
【０００６】
本発明の目的は、一方には、高度に機械的ストレスに晒されることができ、良
好な磨耗強度を有しているインプラントであって、他方では、生体組織に関して
上方向の良好な成長挙動に特徴があり、簡易にかつ、コストを有効に使う方法で
製造でき、プロテアーゼにも用いられるものである。本発明の目的は、高度に機
械的なストレスに晒されることができる、生物活性インプラント及びインプラン
ト材料を提供することにある。
好な磨耗強度を有しているインプラントであって、他方では、生体組織に関して
上方向の良好な成長挙動に特徴があり、簡易にかつ、コストを有効に使う方法で
製造でき、プロテアーゼにも用いられるものである。本発明の目的は、高度に機
械的なストレスに晒されることができる、生物活性インプラント及びインプラン
ト材料を提供することにある。
【０００７】 従って、本発明の目的は、インプラントであり、このインプラントは、少なく
とも一部分がヒト又は動物の生体に後に使用される形状のセラミック、ガラス又
はガラスセラミックから構成されていて、セラミック、ガラス又はガラスセラミ
ックの酸化物化合物との反応で形成される水酸化物を有していて、この水酸化物
は表面近傍でセラミック、ガラス又はガラスセラミック表面の少なくとも一部に
ある。本発明によると、これらの酸化物セラミックインプラントでは、セラミッ
ク、ガラス又はガラスセラミック表面にて、少なくとも一部の酸化物化合物が水
酸化物化合物に変換される。このように製造されたインプラントの表面にて、向
上した付着率及び細胞増殖、例えば、造骨細胞の増殖につながる。長期安定性は
、向上した上方への成長挙動により、顕著に向上する。事実、そのようなインプ
ラントは、セラミック、ガラス又はガラスセラミックのみ、即ち、全て生物不活
性な物質を使用した場合であっても、即ち、ターゲット細胞（特に、造骨細胞）
の初期付着の向上に特徴つけられ、これはその表面に水酸化物化合物が生成した
ことに起因する。これは、インプラントに使用したときの顕著に向上した長期磨
耗時間につながる。インプラントとしては、例えば関節プロテーゼが挙げられる
が、歯科分野及び整形外科の分野であってもよい。これは、特に、酸化アルミニ
ウムセラミックから作られたインプラントに適用できる。インプラントとしての
後の使用が意図された形状の表面に水酸化物が形成されるのは有利である。表面
上に予め形成された水酸化物化合物の密度と型によって、ヒト及び動物の生体用
という異なった生物活性のインプラントを得ることができる。そこで、本発明は
顕著に幅広い生物活性のインプラントを提供する。本発明のインプラントは、修
飾された表面に結合する生体適合性物質を担持してもよい。
とも一部分がヒト又は動物の生体に後に使用される形状のセラミック、ガラス又
はガラスセラミックから構成されていて、セラミック、ガラス又はガラスセラミ
ックの酸化物化合物との反応で形成される水酸化物を有していて、この水酸化物
は表面近傍でセラミック、ガラス又はガラスセラミック表面の少なくとも一部に
ある。本発明によると、これらの酸化物セラミックインプラントでは、セラミッ
ク、ガラス又はガラスセラミック表面にて、少なくとも一部の酸化物化合物が水
酸化物化合物に変換される。このように製造されたインプラントの表面にて、向
上した付着率及び細胞増殖、例えば、造骨細胞の増殖につながる。長期安定性は
、向上した上方への成長挙動により、顕著に向上する。事実、そのようなインプ
ラントは、セラミック、ガラス又はガラスセラミックのみ、即ち、全て生物不活
性な物質を使用した場合であっても、即ち、ターゲット細胞（特に、造骨細胞）
の初期付着の向上に特徴つけられ、これはその表面に水酸化物化合物が生成した
ことに起因する。これは、インプラントに使用したときの顕著に向上した長期磨
耗時間につながる。インプラントとしては、例えば関節プロテーゼが挙げられる
が、歯科分野及び整形外科の分野であってもよい。これは、特に、酸化アルミニ
ウムセラミックから作られたインプラントに適用できる。インプラントとしての
後の使用が意図された形状の表面に水酸化物が形成されるのは有利である。表面
上に予め形成された水酸化物化合物の密度と型によって、ヒト及び動物の生体用
という異なった生物活性のインプラントを得ることができる。そこで、本発明は
顕著に幅広い生物活性のインプラントを提供する。本発明のインプラントは、修
飾された表面に結合する生体適合性物質を担持してもよい。
【０００８】 本発明の目的は、インプラントの製造方法でもあり、この方法は、少なくとも
一部分がヒト又は動物の生体用セラミック、ガラス又はガラスセラミックから構
成されていて、セラミック、ガラス又はガラスセラミックを有するインプラント
の表面の少なくとも一部分が、アルカリ液に晒される。アルカリ液で処理された
酸化物セラミックの少なくとも一部分は、有利には、後に使用される形状である
。
一部分がヒト又は動物の生体用セラミック、ガラス又はガラスセラミックから構
成されていて、セラミック、ガラス又はガラスセラミックを有するインプラント
の表面の少なくとも一部分が、アルカリ液に晒される。アルカリ液で処理された
酸化物セラミックの少なくとも一部分は、有利には、後に使用される形状である
。
【０００９】 純粋なセラミックインプラントは、良好な生物活性挙動と長期に渡るストレス
安定性を示し、良好なインプラント接触も示すものであり、本発明の方法の助け
により、実現可能となった。使用されるアルカリ液の型と濃度及び反応温度及び
時間により、「生物活性」の異なる強度を達成することができる。本発明の方法
では、公知のプラズマヒドロキシルアパタイト被覆のように、異種材料の新たな
層は適用されず、むしろ、セラミック、ガラス又はガラスセラミックを含むイン
プラントの酸化物セラミックの表面近傍が反応により水酸化物化合物を形成する
。基体に強固に固定された活性化層の層厚さは、極めて薄く、また、目的、即ち
、上方への成長挙動の向上を達成するには十分である。ここで、活性化層は、基
体表面の少なくとも部分的な変換で得られる。基体、即ち、セラミック、ガラス
又はセラミックガラスから逸脱した材料特性を有する層の剥離の危険は存在しな
い。
安定性を示し、良好なインプラント接触も示すものであり、本発明の方法の助け
により、実現可能となった。使用されるアルカリ液の型と濃度及び反応温度及び
時間により、「生物活性」の異なる強度を達成することができる。本発明の方法
では、公知のプラズマヒドロキシルアパタイト被覆のように、異種材料の新たな
層は適用されず、むしろ、セラミック、ガラス又はガラスセラミックを含むイン
プラントの酸化物セラミックの表面近傍が反応により水酸化物化合物を形成する
。基体に強固に固定された活性化層の層厚さは、極めて薄く、また、目的、即ち
、上方への成長挙動の向上を達成するには十分である。ここで、活性化層は、基
体表面の少なくとも部分的な変換で得られる。基体、即ち、セラミック、ガラス
又はセラミックガラスから逸脱した材料特性を有する層の剥離の危険は存在しな
い。
【００１０】 本発明の一実施形態では、アルカリ液及び／又は処理されるインプラントの表
面は処理中に５０℃より高い温度、好ましくは８０℃及び１２０℃の間にされる
ことが提供される。アルカリ液の温度が低いときには、反応時間が短くてもよい
。
面は処理中に５０℃より高い温度、好ましくは８０℃及び１２０℃の間にされる
ことが提供される。アルカリ液の温度が低いときには、反応時間が短くてもよい
。
【００１１】 水酸化物化合物は、大気圧と比べて高い圧力下でアルカリ液処理をすることに
より、加速して生成される。
より、加速して生成される。
【００１２】 本発明の方法は、インプラントをアルカリ液浴中に少なくとも一部分を浸すこ
とにより、簡易に行うことができる。
とにより、簡易に行うことができる。
【００１３】 方法の特に有利な実施形態では、インプラントは酸化アルミニウムセラミック
から構成され、かつ、アルカリ液は３０％強度の水酸化ナトリウム溶液である。
例えば、水酸化ナトリウム溶液のようなアルカリ液及びその他の強い無機アルカ
リ液を高濃度水溶液で一般的には用いることができる。
から構成され、かつ、アルカリ液は３０％強度の水酸化ナトリウム溶液である。
例えば、水酸化ナトリウム溶液のようなアルカリ液及びその他の強い無機アルカ
リ液を高濃度水溶液で一般的には用いることができる。
【００１４】 有利な実施形態では、インプラントの表面領域及び／又は処理されるインプラ
ントの表面領域の近傍のアルカリ液は局所的に加熱される。局所的に異なる生物
活性を有するインプラントは、比較的に低い温度のアルカリ液の処理から始める
ことにより、そのような手順で実現させることができる。このようなインプラン
トは、上方成長挙動がある領域で発現する一方、他の領域ではできるかぎり生物
不活性のままでいるものに特に有用である。
ントの表面領域の近傍のアルカリ液は局所的に加熱される。局所的に異なる生物
活性を有するインプラントは、比較的に低い温度のアルカリ液の処理から始める
ことにより、そのような手順で実現させることができる。このようなインプラン
トは、上方成長挙動がある領域で発現する一方、他の領域ではできるかぎり生物
不活性のままでいるものに特に有用である。
【００１５】 水酸化物化された表面領域の特に正確な計量及び位置的分布は、アルカリ液処
理がパルス化されたレーザー照射で補助されることにより、実現することができ
る。
理がパルス化されたレーザー照射で補助されることにより、実現することができ
る。
【００１６】 本発明の方法の更なる展開は、生物活性物質がアルカリ液に晒されるインプラ
ントの表面領域の少なくとも部分領域と結合することである。生物活性物質は、
例えば、たんぱく質全体、例えば、フィブロネクチン、又はペプチド配列、例え
ば、RGD結合配列または骨誘導性物質の活性群、例えば、BMPである。結合するの
に適切な物質は、また、例えば、燐酸カルシウム又は特殊物質である。骨を内方
に成長させる挙動の特異的制御は上述した方法で可能である。
ントの表面領域の少なくとも部分領域と結合することである。生物活性物質は、
例えば、たんぱく質全体、例えば、フィブロネクチン、又はペプチド配列、例え
ば、RGD結合配列または骨誘導性物質の活性群、例えば、BMPである。結合するの
に適切な物質は、また、例えば、燐酸カルシウム又は特殊物質である。骨を内方
に成長させる挙動の特異的制御は上述した方法で可能である。
【００１７】 本発明のインプラントは、従来のインプラントより、簡易な方法でよりコスト
を有効利用して製造することができる。複合インプラント又は材料の組み合わせ
、例えば、硬質セラミックと金属又はヒドロキシルアパタイトで被覆されたイン
プラントと比べると、製造コストが顕著に少ない。例えば、インプラントが酸化
アルミニウムセラミックから構成され、水酸化ナトリウム溶液で処理された場合
には、極めて良好な結果が得られる。
を有効利用して製造することができる。複合インプラント又は材料の組み合わせ
、例えば、硬質セラミックと金属又はヒドロキシルアパタイトで被覆されたイン
プラントと比べると、製造コストが顕著に少ない。例えば、インプラントが酸化
アルミニウムセラミックから構成され、水酸化ナトリウム溶液で処理された場合
には、極めて良好な結果が得られる。
【００１８】
本発明は、インプラントの製造という形態で例示の実施態様にて、下記により
詳細に説明される。
詳細に説明される。
【００１９】 臨床用に認可されたセラミック製酸化アルミニウム粉体に、バインダーとして
のポリビニルアルコールと、液化剤としてのポリ安息香酸を添加し、スリップを
生成し、次いで、約２４時間、ローラーベンチ上で熟成させた。バインダーの重
量割合は２％であり、液化剤は０．３％であり、このいずれも乾燥基体を基準に
する。脱イオン水と固体との割合は、３５：６５である。
のポリビニルアルコールと、液化剤としてのポリ安息香酸を添加し、スリップを
生成し、次いで、約２４時間、ローラーベンチ上で熟成させた。バインダーの重
量割合は２％であり、液化剤は０．３％であり、このいずれも乾燥基体を基準に
する。脱イオン水と固体との割合は、３５：６５である。
【００２０】 液化後、噴霧乾燥前に、脱泡剤を添加し、その重量割合は０．０５％である。
適切なプレス型を用いて、特定のインプラントの成形体を得る。適用されたプレ
ス圧力は、約１００MPaである。マッフル付焼成炉で、セラミックを焼成した。
５００℃で約２時間補助有機物の脱脂を行い、実際のセラミックの焼成は約１６
００℃で同様に２時間行った。温度勾配は、室温から脱脂温度、脱脂温度から焼
結温度、焼結温度から室温にまで戻すときは、２ないし３K／分であった。
適切なプレス型を用いて、特定のインプラントの成形体を得る。適用されたプレ
ス圧力は、約１００MPaである。マッフル付焼成炉で、セラミックを焼成した。
５００℃で約２時間補助有機物の脱脂を行い、実際のセラミックの焼成は約１６
００℃で同様に２時間行った。温度勾配は、室温から脱脂温度、脱脂温度から焼
結温度、焼結温度から室温にまで戻すときは、２ないし３K／分であった。
【００２１】 焼結されたインプラントは、更なる表面処理をされた。直接、フラスコ中に導
入され、フラスコには、処理用水酸化ナトリウム溶液が入っている。用いるフラ
スコは、ポリテトラフルオロエチレン（PTFE）又はポリテトラフルオロアクリレ
ート（PTFA）プラスチックから作られており、これは耐腐食性のためである。用
いられた３０％強度の水酸化ナトリウム溶液（３０重量％）は、加熱マントルの
助けで９０℃ないし１１０℃に加熱された。器具の連続操業は、リフラックスコ
ンデンサーの助けを借りて、液体媒体を回収することにより実現した。求められ
る活性化の程度に依存して、選ばれたインプラントのアルカリ液処理は、大気圧
にて１２時間ないし９６時間の間、行われる。
入され、フラスコには、処理用水酸化ナトリウム溶液が入っている。用いるフラ
スコは、ポリテトラフルオロエチレン（PTFE）又はポリテトラフルオロアクリレ
ート（PTFA）プラスチックから作られており、これは耐腐食性のためである。用
いられた３０％強度の水酸化ナトリウム溶液（３０重量％）は、加熱マントルの
助けで９０℃ないし１１０℃に加熱された。器具の連続操業は、リフラックスコ
ンデンサーの助けを借りて、液体媒体を回収することにより実現した。求められ
る活性化の程度に依存して、選ばれたインプラントのアルカリ液処理は、大気圧
にて１２時間ないし９６時間の間、行われる。
【００２２】 この方法で得られた酸化アルミニウムインプラントは相的に純粋である。図１
から分かるように、インプラント表面上にて酸化アルミニウムから水酸化アルミ
ニウムへの変換は、小角度X線回折を介して観測することができる。ダイアスポ
ア及びベーマイトとして特定される鉱物相が起こり、そのヒドロキシル基が生物
活性物質挙動の原因となる。
から分かるように、インプラント表面上にて酸化アルミニウムから水酸化アルミ
ニウムへの変換は、小角度X線回折を介して観測することができる。ダイアスポ
ア及びベーマイトとして特定される鉱物相が起こり、そのヒドロキシル基が生物
活性物質挙動の原因となる。
【００２３】 未処理の純粋な酸化アルミニウムセラミック製インプラントと、表面が水酸化
ナトリウム溶液で処理された本発明のインプラントを上方成長挙動の差異につい
て比べるのは、図２及び図３で可能になり、これらでは約４０倍に拡大されてい
る。付着した造骨細胞は、アルカリ性ホスファターゼ着色化（暗い）を用いたセ
ラミックで認識することができる。個々の細胞は図２（従来のAl2O3セラミック
）で着色されている。AP陽性細胞の数は図３（生物活性表面を有する本発明のイ
ンプラント）で増加しており、いわゆる「クラスター」（AP陽性細胞の塊）が形
成されている。これは、後のミネラル化中心であり、進歩した細胞区別の証拠で
ある。これは、本発明のインプラントの極めて高度の生物活性を確証するもので
ある。
ナトリウム溶液で処理された本発明のインプラントを上方成長挙動の差異につい
て比べるのは、図２及び図３で可能になり、これらでは約４０倍に拡大されてい
る。付着した造骨細胞は、アルカリ性ホスファターゼ着色化（暗い）を用いたセ
ラミックで認識することができる。個々の細胞は図２（従来のAl2O3セラミック
）で着色されている。AP陽性細胞の数は図３（生物活性表面を有する本発明のイ
ンプラント）で増加しており、いわゆる「クラスター」（AP陽性細胞の塊）が形
成されている。これは、後のミネラル化中心であり、進歩した細胞区別の証拠で
ある。これは、本発明のインプラントの極めて高度の生物活性を確証するもので
ある。
【００２４】 図４は、７日間培養した後のNaOH(１２時間ないし４日)の活性化期間の関数と
して、未処理のコントロールセラミックと比べた場合の本発明のインプラントで
のヒト造骨細胞の付着率を示す。２０ないし４５％多い細胞が本発明のインプラ
ントに、未処理のセラミック（コントロール）と比べて付いた。コントロールと
の差は、＊で特徴付けられたサンプルにて、ｐ＜０．０５で統計的に有意である
。
して、未処理のコントロールセラミックと比べた場合の本発明のインプラントで
のヒト造骨細胞の付着率を示す。２０ないし４５％多い細胞が本発明のインプラ
ントに、未処理のセラミック（コントロール）と比べて付いた。コントロールと
の差は、＊で特徴付けられたサンプルにて、ｐ＜０．０５で統計的に有意である
。
【００２５】 本発明の方法は、典型的なインプラントとして後に用いられる型のみに適用さ
れるのではなく、同じ出発物質（セラミック、ガラス、ガラスセラミック）から
なる、たんなる担体にも適用することができ、この担体は、生物活性物質と特異
的に結合することにより人工臓器の出発基体となってもよい。
れるのではなく、同じ出発物質（セラミック、ガラス、ガラスセラミック）から
なる、たんなる担体にも適用することができ、この担体は、生物活性物質と特異
的に結合することにより人工臓器の出発基体となってもよい。
【００２６】 ヒト造骨細胞は、エクスプラント技術によりでん部頭部から除去されたものか
ら取られている。この骨は細末にされ、ペトリディッシュ中で１ｍｍサイズのピ
ースとして置かれる。培養は、デュルベッコ社（Dulbecco）のDMEM培地に１０％
子牛血清と１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加したもので行った。３週
間後、合流し、充分に展開した細胞を通過させ、更に２週間後、再び新たに通過
させた。試験体（直径２２ｍｍ）に４ｘ１０４の細胞が散布された。付着は２４
時間後にチェックし、７日後に細胞毒性及び蛋白質分泌／ミネラル化をチェック
した。
ら取られている。この骨は細末にされ、ペトリディッシュ中で１ｍｍサイズのピ
ースとして置かれる。培養は、デュルベッコ社（Dulbecco）のDMEM培地に１０％
子牛血清と１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加したもので行った。３週
間後、合流し、充分に展開した細胞を通過させ、更に２週間後、再び新たに通過
させた。試験体（直径２２ｍｍ）に４ｘ１０４の細胞が散布された。付着は２４
時間後にチェックし、７日後に細胞毒性及び蛋白質分泌／ミネラル化をチェック
した。
【００２７】 細胞毒性又は成長阻害のサインは見付からなかった。細胞付着は、活性化時間
２４、４８、９６時間後にて、未処理試験体と比べて最大１２０％（ｐ＜０．０
５）であった。分化のサインとしてのアルカリ性ホスファターゼ分泌は、活性化
時間２４、４８時間後にてコントロールと比べて最大１３０％であった。骨カル
シン分泌に関しては、ミネラル化は全てのサンプルで検出され、差異はなかった
。
２４、４８、９６時間後にて、未処理試験体と比べて最大１２０％（ｐ＜０．０
５）であった。分化のサインとしてのアルカリ性ホスファターゼ分泌は、活性化
時間２４、４８時間後にてコントロールと比べて最大１３０％であった。骨カル
シン分泌に関しては、ミネラル化は全てのサンプルで検出され、差異はなかった
。
【００２８】 生物不活性の酸化物セラミックの生物活性化は、明瞭に、図５及び６でグラフ
化された結果の助けによって、証明された。平均値及び標準偏差は６つのテスト
から得られ、コントロールのパーセントで表現される。
化された結果の助けによって、証明された。平均値及び標準偏差は６つのテスト
から得られ、コントロールのパーセントで表現される。
【図１】 本発明の活性化された酸化アルミニウムインプラントの表面領域の相状態図で
あり、小角度X線回折で記録されたものを示す。
あり、小角度X線回折で記録されたものを示す。
【図２】 従来技術のインプラント表面のAPカラー化により可視化されたターゲット細胞
を示す。
を示す。
【図３】 図３は図２と同様であるが、本発明のインプラントであり、その表面は予めア
ルカリ液に晒されている。
ルカリ液に晒されている。
【図４】 活性化期間に依存する細胞数の依存度についてのヒストグラムを示す。
【図５】 活性化期間に依存する付着の依存度についてのヒストグラムを示す。
【図６】 活性化期間に依存するホスホターゼ分泌の依存度についてのヒストグラムを示
す。
す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 サックス ハンス−ミシャエール ドイツ連邦共和国 52074 アーシェン ヴァルホーナー シュトラッセ ３ (72)発明者 ニーザルト エフ．ユー． ドイツ連邦共和国 52076 アーシェン ローテ ハーグ ヴェグ 32デー (72)発明者 テリー ライナー ドイツ連邦共和国 52068 アーシェン クレモントシュトラッセ 51 Ｆターム(参考） 4C081 AB01 CF131 CF151 DB07 DC03 EA05 EA06 EA14
Claims (10)
- 【請求項１】 少なくとも一部分がセラミック、ガラス又はガラスセラミッ
クから構成されるヒト又は動物生体用インプラントであって、そのインプラント
が、セラミック、ガラス又はガラスセラミックの少なくとも一部分の酸化物化合
物から生成した水酸化物化合物を有することを特徴とするインプラント。 - 【請求項２】 酸化アルミニウムと、その表面の酸化アルミニウムから生成
した水酸化物化合物を特徴とする請求項１に記載のインプラント。 - 【請求項３】 生体適合性物質が表面水酸化物化合物に結合したことを特徴
とする請求項１又は２に記載のインプラント。 - 【請求項４】 ヒト又は動物生体用インプラントの製造方法であって、イン
プラントの少なくとも一部分がセラミック、ガラス又はガラスセラミックから構
成され、特に上記請求項のいずれかに記載のインプラントであって、インプラン
トの表面の少なくとも一部分がアルカリ液に晒されたセラミック、ガラス、又は
セラミックガラスを有することを特徴とする方法。 - 【請求項５】 アルカリ液の温度及び／又は処理されるインプラント表面の
温度が５０℃より大きく、好ましくは８０℃ないし１２０℃であることを特徴と
する請求項４に記載の方法。 - 【請求項６】 アルカリ液処理が、大気圧と比べて高い圧力で行われること
を特徴とする請求項４又は５に記載の方法。 - 【請求項７】 インプラントの少なくとも一部分がアルカリ液浴に浸される
ことを特徴とする請求項４ないし６のいずれかに記載の方法。 - 【請求項８】 インプラントが酸化アルミニウムセラミックから構成され、
アルカリ液が３０％強度の水酸化ナトリウム溶液であることを特徴とする請求項
４ないし７のいずれかに記載の方法。 - 【請求項９】 処理されるインプラントの表面領域及び／又は処理されるイ
ンプラントの表面領域の近傍のアルカリ液が、局所的に加熱されること、好まし
くは、パルス化されたレーザー照射を介することを特徴とする請求項４ないし８
のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１０】 特別な生体適合性物質が、予めアルカリ液に晒されたイン
プラントの表面領域の少なくとも一部分と結合していることを特徴とする請求項
４ないし９のいずれかに記載の方法。
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| DE3241589A1 (de) * | 1982-11-10 | 1984-05-17 | Pfaudler-Werke Ag, 6830 Schwetzingen | Implantate und verfahren zu deren herstellung |
| JPS61201683A (ja) * | 1985-03-06 | 1986-09-06 | オリンパス光学工業株式会社 | 人工骨用複合材料 |
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-
1998
- 1998-12-18 DE DE19858501A patent/DE19858501A1/de not_active Ceased
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