JP2002522452A5 - - Google Patents
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
次の化学構造:
【化1】
[式中,
Aは,炭素および窒素からなる群より選択され;
Qは,
【化2】
からなる群より選択され
結合aおよびbは点線により表されるように単結合または二重結合のいずれであってもよく,ただし,本発明のいずれか1つの化合物においてaおよびbは両方とも単結合であるかまたは両方とも二重結合であり;
aおよびbが二重結合であるときrは1であり;
aおよびbが単結合であるときrは2であり;
R0は,水素,アルキル,−C(O)R19および−C(O)OR19からなる群より選択され;
R1は,水素,アルキル,アルコキシ,ハロ,アリール,−(CH2)nOC(O)R19;−C(O)NR19;−C(O)OR19および−(CH2)nR20からなる群より選択され,
ここで,R19は,水素,アルキル,アルケニル,アルキニル,シクロアルキルおよびアリールからなる群より選択され;
nは,1,2,3または4であり;
R20は,ヒドロキシ,ハロ,−C(O)OR19,−OC(O)NR21R22;−OC(S)NR21R22,−OC(O)NHSO2R21R22;−NR21R22,および環中に少なくとも1つの窒素原子を含むヘテロ脂環式基であって環は窒素原子を介して隣接するCH2基に結合している,からなる群より選択され;
R2は,水素,アルキル,シクロアルキル,アリール,ヘテロアリール,ヘテロ脂環式,トリハロメチル,アルコキシ,ハロ,−(CH2)nR20,−SO2NR21R22,−C(O)OR19,−C(O)R19,−NHC(O)OR19,−NR21R22および−N=CR23からなる群より選択され,
ここで,R21およびR22は,独立して,水素,アルキル,アルケニル,アルキニル,シクロアルキル,アリール,ヘテロアリール,ヘテロ脂環式からなる群より選択され;
R23は,アルキル,アルケニル,アルキニル,シクロアルキル,アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
R3は,水素,アルキル,トリハロメチル,アルコキシ,アリール,アリールオキシ,ヘテロアリール,ヘテロ脂環式,ヒドロキシ,ハロ,−SO2NR21R22,−NHSO2R19,−C(O)OR19,−NR21R22および−NHC(O)R24からなる群より選択され,
ここで,R24は,アルキル,アルケニル,アルキニル,アリール,ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式からなる群より選択され;
R4は,水素,アルキル,アルコキシおよびハロからなる群より選択され;
R5は,水素,アルキル,シクロアルキル,ハロ,アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
R6は,水素,アルキル,アルコキシ,ハロ,シクロアルキル,アリールからなる群より選択され,またはR18と一緒になって,構造:
【化3】
[式中,yおよびy'は,独立して,水素,アルキルおよびアリールからなる群より選択される]
を有するヘテロ脂環式基であり;
R7は,OR18であり,ここでR18は,アルキル,−(CH2)nR20からなる群より選択され,またはR6またはR8と一緒になって,構造:
【化4】
を有するヘテロ脂環式基であり;
R8は,水素,アルキル,シクロアルキル,アルコキシ,ハロ,アリール,ヘテロアリールからなる群より選択され,またはR18と一緒になって,構造:
【化5】
を有するヘテロ脂環式環であり;
R9は,水素,アルキル,アルコキシ,ハロおよび−NR21R22からなる群より選択され;
R10は,アルキルおよび−C(O)OR19からなる群より選択され;
R11は,水素,アルキルおよび−C(O)OR19からなる群より選択され;
R12は,−(CH2)nR20であり;
R13は,Qがこれを介して分子の残りに結合している結合であるか,または水素およびアルキルからなる群より選択される基であり;
R14は,Qがこれを介して分子の残りに結合している結合であるか,または水素,アルキルおよび−(CH2)nR20からなる群より選択される基であり;
R15は,Qがこれを介して分子の残りに結合している結合であるか,または水素であり;
ただし,本発明のいずれか1つの化合物において,R13,R14またはR15のいずれか1つのみが,Qを分子の残りに結合している結合であり;
R16およびR17は,aおよびbが単結合であるとき,水素,アルキルおよびアリールからなる群より独立して選択され,aおよびbが二重結合であるとき,R16は,水素であり,R17は存在しない]
を有する化合物またはその生理学的に許容される塩。
【請求項2】
Qが
【化6】
である,請求項1記載の化合物または塩。
【請求項3】
R1は,水素,低級アルキルおよび−C(O)OHからなる群より選択され;
R2は,水素,低級アルキル,ハロ,−C(O)R19,−C(O)OR19,低級アルコキシ,−NR21R22,−(CH2)nR20および−NHC(O)OR19からなる群より選択され;
R3は,水素,ヒドロキシ,ハロ,−NHC(O)O(低級アルキル),−NHSO2R19,−NHC(O)R24,トリハロメチル,および1またはそれ以上の低級アルコキシ基で任意に置換されていてもよいアリールからなる群より選択され;
R4は水素であり;
R19は,水素および低級アルキルからなる群より選択され;
nは2または3であり;
R20は,ヒドロキシ,−C(O)OH,モルホリン−4−イル,ピペリジン−1−イル,ピペラジン−1−イル,ピロリジン−1−イルおよび−NR21R22からなる群より選択され;
R21およびR22は,独立して,水素および低級アルキルからなる群より選択され;および,
R24は,水素および低級アルキルからなる群より選択される,請求項2記載の化合物または塩。
【請求項4】
R5は,水素,低級アルキル,ハロ,5員環ヘテロアリール,および低級アルキル,ハロ,ヒドロキシ,−NR21R22および低級アルコキシからなる群より選択される1またはそれ以上の基で任意に置換されていてもよいアリールからなる群より選択され;
R6は,水素,低級アルキル,3−7員のシクロアルキル,低級アルコキシ,ハロ,および低級アルキル,ハロ,ヒドロキシ,−NR21R22および低級アルコキシからなる群より独立して選択される1またはそれ以上の基で任意に置換されていてもよいアリールからなる群より選択され,またはR18と一緒になって構造:
【化7】
[式中,yおよびy'は両方とも水素であるかまたは両方とも低級アルキルである]
を有する基であり;
R7は,−OR18であり,ここでR18は,低級アルキル,−(CH2)nR20からなる群より選択され,またはR6またはR8と一緒になって,構造:
【化8】
を有する基であり;
R8は,水素,低級アルキル,3−6員環のシクロアルキル,低級アルコキシ,ハロ,および低級アルキル,低級アルコキシ,ハロ,−NR21R22および−NHC(O)(低級アルキル)からなる群より選択される1またはそれ以上の基で任意に置換されていてもよいアリール,環中に1−3個のヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール,および環中に1−3個のヘテロ原子を有する6員のヘテロアリールからなる群より選択され,またはR18と一緒になって,構造:
【化9】
を有する基であり;
R9は,水素,低級アルキル;ヒドロキシ,低級アルコキシ,ハロおよび−NR21R22からなる群より選択される,
請求項3記載の化合物または塩。
【請求項5】
R5は,水素,低級アルキル,チエン−2−イル,チエン−3−イル,および1またはそれ以上の低級アルコキシ基で任意に置換されていてもよいアリールからなる群より選択され;
R6は,水素,低級アルキル,5員または6員のシクロアルキル,および1またはそれ以上の低級アルコキシ基で任意に置換されていてもよいアリールからなる群より選択され,またはR18と一緒になって構造:
【化10】
[式中,yおよびy'は両方とも水素であるかまたは両方とも低級アルキルである]
を有する基であり;
R7は,−OR18であり,ここで,R18は,低級アルキル,−(CH2)nR20からなる群より選択され,またはR6またはR8と一緒になって,構造:
【化11】
を有する基であり;
nは,2または3であり;
R20は,ヒドロキシ,−C(O)OH,モルホリン−4−イル,ピペリジン−1−イル,ピペラジン−1−イル,ピロリジン−1−イルおよび−NR21R22からなる群より選択され;
R8は,水素,低級アルキル,5員または6員環のシクロアルキル,低級アルコキシ,および−NHC(O)(低級アルキル)基で任意に置換されていてもよいアリール,チエン−2−イル,チエン−3−イル,ピリジン−2−イル,およびピリジン−3−イルからなる群より選択され,またはR18と一緒になって,構造:
【化12】
を有する基であり;および
R9は,水素および低級アルキルからなる群より選択される,請求項3記載の化合物または塩。
【請求項6】
Qが
【化13】
である,請求項1記載の化合物または塩。
【請求項7】
R1は,水素,低級アルキルおよび−(CH2)nR20からなる群より選択され;
nは,2または3であり;
R20は,ヒドロキシおよび−C(O)OHからなる群より選択され;
R2は,水素,ハロ,低級アルキル,低級アルコキシ,−SO2NR21R22および−C(O)OHからなる群より選択され;
R3は,水素,ハロ,低級アルキル,低級アルコキシ,および1またはそれ以上の低級アルコキシ基で任意に置換されていてもよいアリールからなる群より選択され;および,
R4は水素である,請求項6記載の化合物または塩。
【請求項8】
R10は,低級アルキルおよび−C(O)OR19からなる群より選択され;
R11は,水素,低級アルキルおよび−C(O)OR19からなる群より選択され;
R12は,−(CH2)nR20であり;
R19は,水素および低級アルキルからなる群より選択され;
nは,2または3であり;および,
R20は,ヒドロキシ,−C(O)OH,モルホリン−4−イル,ピペリジン−1−イル,ピペラジン−1−イル,ピロリジン−1−イルおよび−NR21R22からなる群より選択される,請求項7記載の化合物または塩。
【請求項9】
R10は,低級アルキルおよび−C(O)O(低級アルキル)からなる群より選択され;
R11は,水素,低級アルキルおよび−C(O)OR19からなる群より選択され;
R12は,−(CH2)nR20であり;
R19は,水素および低級アルキルからなる群より選択され;
nは2であり;および,
R20は,−C(O)OH,モルホリン−1−イル,ピペリジン−1−イル,ピペラジン−1−イル,ピロリジン−1−イルおよび−N(低級アルキル)2からなる群より選択される,
請求項7記載の化合物または塩。
【請求項10】
Qは,
【化14】
であり;
R1は,水素および低級アルキルからなる群より選択され;
R2は,水素,低級アルキル,ハロ,−C(O)OR19,−C(O)R19,−NR21R22,−SO2NR21R22および−N=C−R23からなる群より選択され;
R3は,水素,ハロ,低級アルキル,低級アルコキシ,モルホリン−4−イル,ピペリジン−1−イル,ピペラジン−1−イル,ピロリジン−1−イル,および1またはそれ以上の低級アルコキシ基で任意に置換されていてもよいアリールからなる群より選択され;および,
R4は,水素である,請求項1記載の化合物または塩。
【請求項11】
aおよびbはいずれも単結合であり;
rは2であり;
R13は,共有結合であって,Qはこれを介して分子の残りに結合しており;
R14は,水素,低級アルキルおよび−(CH2)nR20からなる群より選択され;
R15は,水素であり;
R16およびR17は,独立して,水素および低級アルキルからなる群より選択される,請求項10記載の化合物または塩。
【請求項12】
R20は,−NR21R22であり,ここでR21およびR22は,水素および低級アルキルからなる群より独立して選択される,請求項11記載の化合物または塩。
【請求項13】
aおよびbはいずれも二重結合であり;
rは1であり;
R13は,共有結合であって,Qはこれを介して分子の残りに結合しており;
R14は,水素,低級アルキルおよび−(CH2)nR20からなる群より選択され;
R15およびR16は水素であり;および,
R17は存在しない,請求項10記載の化合物または塩。
【請求項14】
aおよびbはいずれも二重結合であり;
rは1であり;
R13は,水素および低級アルキルからなる群より選択され;
R14は,共有結合であって,Qはこれを介して分子の残りに結合しており;
R15およびR16は水素であり;および,
R17は存在しない,請求項10記載の化合物または塩。
【請求項15】
aおよびbは二重結合であり;
rは1であり;
R13は,水素および低級アルキルからなる群より選択され;
R14は,水素,低級アルキルおよび−(CH2)nR20からなる群より選択され;
R15は,共有結合であって,Qはこれを介して分子の残りに結合しており;
R16は,水素であり;および,
R17は存在しない,請求項10記載の化合物または塩。
【請求項16】
インビトロまたはヒトを除く動物において蛋白質キナーゼの触媒活性を調節する方法であって,前記蛋白質キナーゼを請求項1記載の化合物または塩と接触させることを含む方法。
【請求項17】
前記蛋白質キナーゼが,レセプターチロシンキナーゼ,非レセプターチロシンキナーゼおよびセリン−トレオニンキナーゼからなる群より選択される,請求項16記載の方法。
【請求項18】
生物において蛋白質キナーゼ関連疾患を治療または予防するための医薬組成物であって,治療的有効量の請求項1記載の化合物または塩、および薬学的に許容しうる担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項19】
前記蛋白質キナーゼ関連疾患が,レセプターチロシンキナーゼ関連疾患,非レセプターチロシンキナーゼ関連疾患およびセリン−トレオニンキナーゼ関連疾患からなる群より選択される,請求項18記載の医薬組成物。
【請求項20】
前記蛋白質キナーゼ関連疾患が,EGFR関連疾患,PDGFR関連疾患,IGFR関連疾患およびflk関連疾患からなる群より選択される,請求項18記載の医薬組成物。
【請求項21】
前記蛋白質キナーゼ関連疾患が,扁平上皮癌,星状細胞腫,カポジ肉腫,神経膠芽細胞腫,肺癌,膀胱癌,頭頚部癌,黒色腫,卵巣癌,前立腺癌,乳癌,小細胞肺癌,神経膠腫,直腸結腸癌,尿生殖器癌および胃腸癌からなる群より選択される癌である,請求項18記載の医薬組成物。
【請求項22】
前記蛋白質キナーゼ関連疾患が,糖尿病,自己免疫疾患,過増殖疾患,再狭窄,線維症,乾癬,フォン・ヒッペル−リンダウ症候群,変形性関節症,慢性関節リウマチ,脈管形成,炎症性疾患,免疫疾患および心血管疾患からなる群より選択される,請求項18記載の医薬組成物。
【請求項23】
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−クロロ−3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
N−[3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−アセトアミド,
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−6−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−アセチル−3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステル,
3−(3−イソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(5−イソプロピル−4−メトキシ−2−メチルベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−クロロ−3−(5−イソプロピル−4−メトキシ−2−メチルベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(3−シクロペンチル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(3−シクロペンチル−4−メトキシベンジリデン)−5−フルオロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(3−シクロヘキシル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−ブロモ−3−(6−メトキシビフェニル−3−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−クロロ−3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−クロロ−3−(2,2−ジメチルクロマン−6−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
N−{3−[3−シクロヘキシル−4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−ベンジリデン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−アセトアミド,
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−5−メトキシ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
N−[3−(4−メトキシ−3−チオフェン−3−イルベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−アセトアミド,
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−5−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−アミノ−3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−クロロ−3−(4−メトキシ−3,5−ジメチルベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−6−フルオロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(2,2−ジメチルクロマン−6−イルメチレン)−5−フルオロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−クロロ−3−[3,5−ジイソプロピル−4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−ベンジリデン]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−7−フルオロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(4−メトキシ−3−チオフェン−3−イルベンジリデン)−5−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
N−[3−(5−イソプロピル−4−メトキシ−2−メチルベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−アセトアミド
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−5−エチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
N−[2'−メトキシ−5'−(2−オキソ−1,2−ジヒドロインドール−3−イリデンメチル)−ビフェニル−3−イル]−アセトアミド,
5−フルオロ−3−(5−イソプロピル−4−メトキシ−2−メチルベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
N−[3−(4−メトキシ−3−チオフェン−2−イルベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−アセトアミド,
6−アミノ−3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
N−[3−(2,2−ジメチルクロマン−6−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−アセトアミド,
5−ブロモ−3−(2,2−ジメチルクロマン−6−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(4−メトキシ−3−チオフェン−3−イルベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−ブロモ−3−(5−イソプロピル−4−メトキシ−2−メチルベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−フルオロ−3−(6−メトキシビフェニル−3−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(3−イソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,3−(4,5−ジメトキシ−2−チオフェン−2−イルベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
N−{3−[4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−3−チオフェン−2−イルベンジリデン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−アセトアミド,
3−(2,2−ジメチルクロマン−6−イルメチレン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチレン)−5−フルオロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(3−シクロヘキシル−4−メトキシベンジリデン)−5−フルオロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−フルオロ−3−(3−イソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(5−イソプロピル−4−メトキシ−2−メチルベンジリデン)−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン,
3−(3'−エトキシ−6−メトキシビフェニル−3−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(3−シクロペンチル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン,
3−(3−シクロペンチル−4−メトキシベンジリデン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(4,5,2'−トリメトキシビフェニル−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
N−{3−[4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−3−チオフェン−3−イルベンジリデン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−アセトアミド,
5−クロロ−3−(3−シクロヘキシル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
[3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル,
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−ブロモ−3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
N−{3−[3−tert−ブチル−4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−ベンジリデン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−アセトアミド,
3−(4−メトキシ−3,5−ジメチルベンジリデン)−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン,
5−ブロモ−3−[3,5−ジイソプロピル−4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−ベンジリデン]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(3'−エトキシ−4,5−ジメトキシビフェニル−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−クロロ−3−(4−メトキシ−3−チオフェン−2−イルベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−クロロ−3−(4−メトキシ−3−ピリジン−3−イルベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−クロロ−3−(4,5,3'−トリメトキシビフェニル−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(4,5−ジメトキシ−2−ナフタレン−2−イルベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
N−[3−(3'−アセチルアミノ−6−メトキシビフェニル−3−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−アセトアミド,
6−メトキシ−3−(4−メトキシ−3−チオフェン−3−イルベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(6−メトキシビフェニル−3−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−クロロ−3−(6−メトキシビフェニル−3−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(3−シクロヘキシル−4−メトキシベンジリデン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチレン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(3−イソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン,
3−(6−メトキシビフェニル−3−イルメチレン)−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン,
3−(3−シクロヘキシル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン,
3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチレン)−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン,
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン,
5−ブロモ−3−(3−イソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−ブロモ−3−(3−シクロペンチル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−クロロ−3−(3−シクロペンチル−4−メトキシベンジリデン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−クロロ−3−(6−メトキシビフェニル−3−イルメチレン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−クロロ−3−(5−イソプロピル−4−メトキシ−2−メチルベンジリデン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−クロロ−3−(4−メトキシ−3,5−ジメチルベンジリデン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−6−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
6−クロロ−3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−[3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−プロピオン酸,
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−6−メトキシ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−ブチル−3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−カルボン酸,
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−6−(3−メトキシフェニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
7−クロロ−3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−5−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
[3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル,
5−クロロ−3−(3−イソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−クロロ−3−(3−シクロペンチル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(6−メトキシビフェニル−3−イルメチレン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(5−イソプロピル−4−メトキシ−2−メチルベンジリデン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−ブロモ−3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−クロロ−3−(3−イソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−クロロ−3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−クロロ−3−(2,2−ジメチルクロマン−6−イルメチレン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸,
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−5,6−ジメトキシ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
N−[3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−メタンスルホンアミド,
N−[3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−ベンズアミド,
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−6−(3−エトキシフェニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−6−フェニル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−5−フルオロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−フルオロ−3−(4−メトキシ−3,5−ジメチルベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(2,2−ジメチルクロマン−6−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
からなる群より選択される,請求項1記載の化合物またはその塩。
【請求項24】
5−メチル−3−(3−メチル−1H−インドール−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(3−メチル−1H−インドール−2−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホン酸アミド,
3−(3−メチル−1H−インドール−2−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホン酸メチルアミド,
3−(3−メチル−1H−インドール−2−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホン酸ジメチルアミド,
3−(3−メチル−1H−インドール−2−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸,
5−アセチル−3−(3−メチル−1H−インドール−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−アセチル−3−(1H−インドール−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(1H−インドール−2−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホン酸アミド,
5−アミノ−3−(1H−インドール−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(1H−インドール−2−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸,
6−クロロ−3−(1H−インドール−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(1H−インドール−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−クロロ−3−(1H−インドール−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−ブロモ−3−(1H−インドール−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(1H−インドール−2−イルメチレン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(3−メチル−1H−インドール−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−クロロ−3−(3−メチル−1H−インドール−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−ブロモ−3−(3−メチル−1H−インドール−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
4−メチル−3−(3−メチル−1H−インドール−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,および
3−(1H−インドール−2−イルメチレン)−5[(1H−インドール−2−イルメチレン)アミノ]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
からなる群より選択される,請求項1記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項25】
3−[2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸,
3−[2−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸,
3−2−(5−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸,
3−[2−(4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸,
3−[2−(5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸,
3−[2−(6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸,
3−[2−(6−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸,
N,N−ジメチル−3−[2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオンアミド,
3−[3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−2−イルメチレン]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン,
3−[2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオンアミド,
3−[3−(3−モルホリン−4−イル−3−オキソ−プロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−2−イルメチレン]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン,
N−メチル−3−[2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオンアミド,
N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−3−[2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオンアミド,
3−[2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸,
3−{2−[6−(3−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル}−プロピオン酸,
3−{2−[6−(4−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル}−プロピオン酸,
3−[2−(2−オキソ−6−フェニル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸,
3−{2−[6−(2−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル}−プロピオン酸,
3−[2−(5−イソプロピルスルファモイル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸,
3−[2−(6−モルホリン−4−イル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸,
3−[2−(5−クロロ−4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸,
3−[2−(5−ブロモ−4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸,
3−[2−(5−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−プロピオンアミド,
3−[2−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−プロピオンアミド,および
3−[2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−フェニル]−プロピオン酸
からなる群より選択される,請求項1記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項26】
3−(3−(R27R28N)プロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドールを製造する方法であって,
5−アミノレブリン酸またはその塩酸塩を,5位においてアルキルおよびアリールからなる群より独立して選択される1または2個の基で任意に置換されていてもよい1,3−シクロヘキサジオンと,第1の溶媒中,塩基の存在下で,約60℃−約180℃の温度で反応させて,任意に置換されていてもよい3−(4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル)プロピオン酸を得;
前記3−(4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル)プロピオン酸を,R27R28NH基(式中,R27およびR28は,水素,アルキル,アルケニル,アルキニルおよびアリールからなる群より独立して選択されるか,またはR27およびR28は一緒になって,窒素原子とともに5員ヘテロアリール基を形成し,または窒素原子とともに5員または6員のヘテロ脂環式基を形成する)と反応させて,任意に置換されていてもよい3−(3−(R27R28N)−3−オキソプロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−インドール−4−オンを得;そして
前記3−(3−(R27R28N)−3−オキソプロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロインドール−4−オンを,第2の溶媒中で,およそ室温から約80℃の温度で,金属水素化物還元剤で還元して,3−(3−R27R28N)プロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドールを得る,
の各工程を含む方法。
【請求項27】
前記5−アミノレブリン酸またはその塩酸塩と前記任意に置換されていてもよい1,3−シクロヘキサジオンとの反応を,前記第1の溶媒として水を用いて行う,請求項26記載の方法。
【請求項28】
前記5−アミノレブリン酸またはその塩酸塩と前記任意に置換されていてもよい1,3−シクロヘキサジオンとの反応を,前記塩基として酢酸ナトリウムを用いて行う,請求項26記載の方法。
【請求項29】
前記5−アミノレブリン酸またはその塩酸塩と前記任意に置換されていてもよい1,3−シクロヘキサジオンとの反応を,約100℃−約120℃の温度で行う,請求項26記載の方法。
【請求項30】
R27およびR28基として,独立して低級アルキル,および一緒になって−(CH2)4−,−(CH2)5−,−(CH2)2O(CH2)2−および−(CH2)2N(CH2)2−からなる群より選択される基を用いる,請求項26記載の方法。
【請求項31】
前記R27R28NHと前記3−(4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル)プロピオン酸との前記反応を,1,1−カルボニルジイミダゾールを用いて行う,請求項26記載の方法。
【請求項32】
前記3−(3−(R27R28N)−3−オキソプロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロインドール−4−オンの還元を,水素化リチウムアルミニウムを用いて行う,請求項26記載の方法。
【請求項33】
前記3−(3−(R27R28N)−3−オキソプロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロインドール−4−オンの還元を,前記第2の溶媒としてテトラヒドロフランを用いて,およそ室温から前記テトラヒドロフランの還流温度までの温度で行う,請求項26記載の方法。
【請求項1】
次の化学構造:
【化1】
[式中,
Aは,炭素および窒素からなる群より選択され;
Qは,
【化2】
からなる群より選択され
結合aおよびbは点線により表されるように単結合または二重結合のいずれであってもよく,ただし,本発明のいずれか1つの化合物においてaおよびbは両方とも単結合であるかまたは両方とも二重結合であり;
aおよびbが二重結合であるときrは1であり;
aおよびbが単結合であるときrは2であり;
R0は,水素,アルキル,−C(O)R19および−C(O)OR19からなる群より選択され;
R1は,水素,アルキル,アルコキシ,ハロ,アリール,−(CH2)nOC(O)R19;−C(O)NR19;−C(O)OR19および−(CH2)nR20からなる群より選択され,
ここで,R19は,水素,アルキル,アルケニル,アルキニル,シクロアルキルおよびアリールからなる群より選択され;
nは,1,2,3または4であり;
R20は,ヒドロキシ,ハロ,−C(O)OR19,−OC(O)NR21R22;−OC(S)NR21R22,−OC(O)NHSO2R21R22;−NR21R22,および環中に少なくとも1つの窒素原子を含むヘテロ脂環式基であって環は窒素原子を介して隣接するCH2基に結合している,からなる群より選択され;
R2は,水素,アルキル,シクロアルキル,アリール,ヘテロアリール,ヘテロ脂環式,トリハロメチル,アルコキシ,ハロ,−(CH2)nR20,−SO2NR21R22,−C(O)OR19,−C(O)R19,−NHC(O)OR19,−NR21R22および−N=CR23からなる群より選択され,
ここで,R21およびR22は,独立して,水素,アルキル,アルケニル,アルキニル,シクロアルキル,アリール,ヘテロアリール,ヘテロ脂環式からなる群より選択され;
R23は,アルキル,アルケニル,アルキニル,シクロアルキル,アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
R3は,水素,アルキル,トリハロメチル,アルコキシ,アリール,アリールオキシ,ヘテロアリール,ヘテロ脂環式,ヒドロキシ,ハロ,−SO2NR21R22,−NHSO2R19,−C(O)OR19,−NR21R22および−NHC(O)R24からなる群より選択され,
ここで,R24は,アルキル,アルケニル,アルキニル,アリール,ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式からなる群より選択され;
R4は,水素,アルキル,アルコキシおよびハロからなる群より選択され;
R5は,水素,アルキル,シクロアルキル,ハロ,アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
R6は,水素,アルキル,アルコキシ,ハロ,シクロアルキル,アリールからなる群より選択され,またはR18と一緒になって,構造:
【化3】
[式中,yおよびy'は,独立して,水素,アルキルおよびアリールからなる群より選択される]
を有するヘテロ脂環式基であり;
R7は,OR18であり,ここでR18は,アルキル,−(CH2)nR20からなる群より選択され,またはR6またはR8と一緒になって,構造:
【化4】
を有するヘテロ脂環式基であり;
R8は,水素,アルキル,シクロアルキル,アルコキシ,ハロ,アリール,ヘテロアリールからなる群より選択され,またはR18と一緒になって,構造:
【化5】
を有するヘテロ脂環式環であり;
R9は,水素,アルキル,アルコキシ,ハロおよび−NR21R22からなる群より選択され;
R10は,アルキルおよび−C(O)OR19からなる群より選択され;
R11は,水素,アルキルおよび−C(O)OR19からなる群より選択され;
R12は,−(CH2)nR20であり;
R13は,Qがこれを介して分子の残りに結合している結合であるか,または水素およびアルキルからなる群より選択される基であり;
R14は,Qがこれを介して分子の残りに結合している結合であるか,または水素,アルキルおよび−(CH2)nR20からなる群より選択される基であり;
R15は,Qがこれを介して分子の残りに結合している結合であるか,または水素であり;
ただし,本発明のいずれか1つの化合物において,R13,R14またはR15のいずれか1つのみが,Qを分子の残りに結合している結合であり;
R16およびR17は,aおよびbが単結合であるとき,水素,アルキルおよびアリールからなる群より独立して選択され,aおよびbが二重結合であるとき,R16は,水素であり,R17は存在しない]
を有する化合物またはその生理学的に許容される塩。
【請求項2】
Qが
【化6】
である,請求項1記載の化合物または塩。
【請求項3】
R1は,水素,低級アルキルおよび−C(O)OHからなる群より選択され;
R2は,水素,低級アルキル,ハロ,−C(O)R19,−C(O)OR19,低級アルコキシ,−NR21R22,−(CH2)nR20および−NHC(O)OR19からなる群より選択され;
R3は,水素,ヒドロキシ,ハロ,−NHC(O)O(低級アルキル),−NHSO2R19,−NHC(O)R24,トリハロメチル,および1またはそれ以上の低級アルコキシ基で任意に置換されていてもよいアリールからなる群より選択され;
R4は水素であり;
R19は,水素および低級アルキルからなる群より選択され;
nは2または3であり;
R20は,ヒドロキシ,−C(O)OH,モルホリン−4−イル,ピペリジン−1−イル,ピペラジン−1−イル,ピロリジン−1−イルおよび−NR21R22からなる群より選択され;
R21およびR22は,独立して,水素および低級アルキルからなる群より選択され;および,
R24は,水素および低級アルキルからなる群より選択される,請求項2記載の化合物または塩。
【請求項4】
R5は,水素,低級アルキル,ハロ,5員環ヘテロアリール,および低級アルキル,ハロ,ヒドロキシ,−NR21R22および低級アルコキシからなる群より選択される1またはそれ以上の基で任意に置換されていてもよいアリールからなる群より選択され;
R6は,水素,低級アルキル,3−7員のシクロアルキル,低級アルコキシ,ハロ,および低級アルキル,ハロ,ヒドロキシ,−NR21R22および低級アルコキシからなる群より独立して選択される1またはそれ以上の基で任意に置換されていてもよいアリールからなる群より選択され,またはR18と一緒になって構造:
【化7】
[式中,yおよびy'は両方とも水素であるかまたは両方とも低級アルキルである]
を有する基であり;
R7は,−OR18であり,ここでR18は,低級アルキル,−(CH2)nR20からなる群より選択され,またはR6またはR8と一緒になって,構造:
【化8】
を有する基であり;
R8は,水素,低級アルキル,3−6員環のシクロアルキル,低級アルコキシ,ハロ,および低級アルキル,低級アルコキシ,ハロ,−NR21R22および−NHC(O)(低級アルキル)からなる群より選択される1またはそれ以上の基で任意に置換されていてもよいアリール,環中に1−3個のヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール,および環中に1−3個のヘテロ原子を有する6員のヘテロアリールからなる群より選択され,またはR18と一緒になって,構造:
【化9】
を有する基であり;
R9は,水素,低級アルキル;ヒドロキシ,低級アルコキシ,ハロおよび−NR21R22からなる群より選択される,
請求項3記載の化合物または塩。
【請求項5】
R5は,水素,低級アルキル,チエン−2−イル,チエン−3−イル,および1またはそれ以上の低級アルコキシ基で任意に置換されていてもよいアリールからなる群より選択され;
R6は,水素,低級アルキル,5員または6員のシクロアルキル,および1またはそれ以上の低級アルコキシ基で任意に置換されていてもよいアリールからなる群より選択され,またはR18と一緒になって構造:
【化10】
[式中,yおよびy'は両方とも水素であるかまたは両方とも低級アルキルである]
を有する基であり;
R7は,−OR18であり,ここで,R18は,低級アルキル,−(CH2)nR20からなる群より選択され,またはR6またはR8と一緒になって,構造:
【化11】
を有する基であり;
nは,2または3であり;
R20は,ヒドロキシ,−C(O)OH,モルホリン−4−イル,ピペリジン−1−イル,ピペラジン−1−イル,ピロリジン−1−イルおよび−NR21R22からなる群より選択され;
R8は,水素,低級アルキル,5員または6員環のシクロアルキル,低級アルコキシ,および−NHC(O)(低級アルキル)基で任意に置換されていてもよいアリール,チエン−2−イル,チエン−3−イル,ピリジン−2−イル,およびピリジン−3−イルからなる群より選択され,またはR18と一緒になって,構造:
【化12】
を有する基であり;および
R9は,水素および低級アルキルからなる群より選択される,請求項3記載の化合物または塩。
【請求項6】
Qが
【化13】
である,請求項1記載の化合物または塩。
【請求項7】
R1は,水素,低級アルキルおよび−(CH2)nR20からなる群より選択され;
nは,2または3であり;
R20は,ヒドロキシおよび−C(O)OHからなる群より選択され;
R2は,水素,ハロ,低級アルキル,低級アルコキシ,−SO2NR21R22および−C(O)OHからなる群より選択され;
R3は,水素,ハロ,低級アルキル,低級アルコキシ,および1またはそれ以上の低級アルコキシ基で任意に置換されていてもよいアリールからなる群より選択され;および,
R4は水素である,請求項6記載の化合物または塩。
【請求項8】
R10は,低級アルキルおよび−C(O)OR19からなる群より選択され;
R11は,水素,低級アルキルおよび−C(O)OR19からなる群より選択され;
R12は,−(CH2)nR20であり;
R19は,水素および低級アルキルからなる群より選択され;
nは,2または3であり;および,
R20は,ヒドロキシ,−C(O)OH,モルホリン−4−イル,ピペリジン−1−イル,ピペラジン−1−イル,ピロリジン−1−イルおよび−NR21R22からなる群より選択される,請求項7記載の化合物または塩。
【請求項9】
R10は,低級アルキルおよび−C(O)O(低級アルキル)からなる群より選択され;
R11は,水素,低級アルキルおよび−C(O)OR19からなる群より選択され;
R12は,−(CH2)nR20であり;
R19は,水素および低級アルキルからなる群より選択され;
nは2であり;および,
R20は,−C(O)OH,モルホリン−1−イル,ピペリジン−1−イル,ピペラジン−1−イル,ピロリジン−1−イルおよび−N(低級アルキル)2からなる群より選択される,
請求項7記載の化合物または塩。
【請求項10】
Qは,
【化14】
であり;
R1は,水素および低級アルキルからなる群より選択され;
R2は,水素,低級アルキル,ハロ,−C(O)OR19,−C(O)R19,−NR21R22,−SO2NR21R22および−N=C−R23からなる群より選択され;
R3は,水素,ハロ,低級アルキル,低級アルコキシ,モルホリン−4−イル,ピペリジン−1−イル,ピペラジン−1−イル,ピロリジン−1−イル,および1またはそれ以上の低級アルコキシ基で任意に置換されていてもよいアリールからなる群より選択され;および,
R4は,水素である,請求項1記載の化合物または塩。
【請求項11】
aおよびbはいずれも単結合であり;
rは2であり;
R13は,共有結合であって,Qはこれを介して分子の残りに結合しており;
R14は,水素,低級アルキルおよび−(CH2)nR20からなる群より選択され;
R15は,水素であり;
R16およびR17は,独立して,水素および低級アルキルからなる群より選択される,請求項10記載の化合物または塩。
【請求項12】
R20は,−NR21R22であり,ここでR21およびR22は,水素および低級アルキルからなる群より独立して選択される,請求項11記載の化合物または塩。
【請求項13】
aおよびbはいずれも二重結合であり;
rは1であり;
R13は,共有結合であって,Qはこれを介して分子の残りに結合しており;
R14は,水素,低級アルキルおよび−(CH2)nR20からなる群より選択され;
R15およびR16は水素であり;および,
R17は存在しない,請求項10記載の化合物または塩。
【請求項14】
aおよびbはいずれも二重結合であり;
rは1であり;
R13は,水素および低級アルキルからなる群より選択され;
R14は,共有結合であって,Qはこれを介して分子の残りに結合しており;
R15およびR16は水素であり;および,
R17は存在しない,請求項10記載の化合物または塩。
【請求項15】
aおよびbは二重結合であり;
rは1であり;
R13は,水素および低級アルキルからなる群より選択され;
R14は,水素,低級アルキルおよび−(CH2)nR20からなる群より選択され;
R15は,共有結合であって,Qはこれを介して分子の残りに結合しており;
R16は,水素であり;および,
R17は存在しない,請求項10記載の化合物または塩。
【請求項16】
インビトロまたはヒトを除く動物において蛋白質キナーゼの触媒活性を調節する方法であって,前記蛋白質キナーゼを請求項1記載の化合物または塩と接触させることを含む方法。
【請求項17】
前記蛋白質キナーゼが,レセプターチロシンキナーゼ,非レセプターチロシンキナーゼおよびセリン−トレオニンキナーゼからなる群より選択される,請求項16記載の方法。
【請求項18】
生物において蛋白質キナーゼ関連疾患を治療または予防するための医薬組成物であって,治療的有効量の請求項1記載の化合物または塩、および薬学的に許容しうる担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項19】
前記蛋白質キナーゼ関連疾患が,レセプターチロシンキナーゼ関連疾患,非レセプターチロシンキナーゼ関連疾患およびセリン−トレオニンキナーゼ関連疾患からなる群より選択される,請求項18記載の医薬組成物。
【請求項20】
前記蛋白質キナーゼ関連疾患が,EGFR関連疾患,PDGFR関連疾患,IGFR関連疾患およびflk関連疾患からなる群より選択される,請求項18記載の医薬組成物。
【請求項21】
前記蛋白質キナーゼ関連疾患が,扁平上皮癌,星状細胞腫,カポジ肉腫,神経膠芽細胞腫,肺癌,膀胱癌,頭頚部癌,黒色腫,卵巣癌,前立腺癌,乳癌,小細胞肺癌,神経膠腫,直腸結腸癌,尿生殖器癌および胃腸癌からなる群より選択される癌である,請求項18記載の医薬組成物。
【請求項22】
前記蛋白質キナーゼ関連疾患が,糖尿病,自己免疫疾患,過増殖疾患,再狭窄,線維症,乾癬,フォン・ヒッペル−リンダウ症候群,変形性関節症,慢性関節リウマチ,脈管形成,炎症性疾患,免疫疾患および心血管疾患からなる群より選択される,請求項18記載の医薬組成物。
【請求項23】
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−クロロ−3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
N−[3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−アセトアミド,
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−6−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−アセチル−3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステル,
3−(3−イソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(5−イソプロピル−4−メトキシ−2−メチルベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−クロロ−3−(5−イソプロピル−4−メトキシ−2−メチルベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(3−シクロペンチル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(3−シクロペンチル−4−メトキシベンジリデン)−5−フルオロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(3−シクロヘキシル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−ブロモ−3−(6−メトキシビフェニル−3−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−クロロ−3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−クロロ−3−(2,2−ジメチルクロマン−6−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
N−{3−[3−シクロヘキシル−4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−ベンジリデン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−アセトアミド,
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−5−メトキシ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
N−[3−(4−メトキシ−3−チオフェン−3−イルベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−アセトアミド,
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−5−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−アミノ−3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−クロロ−3−(4−メトキシ−3,5−ジメチルベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−6−フルオロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(2,2−ジメチルクロマン−6−イルメチレン)−5−フルオロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−クロロ−3−[3,5−ジイソプロピル−4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−ベンジリデン]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−7−フルオロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(4−メトキシ−3−チオフェン−3−イルベンジリデン)−5−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
N−[3−(5−イソプロピル−4−メトキシ−2−メチルベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−アセトアミド
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−5−エチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
N−[2'−メトキシ−5'−(2−オキソ−1,2−ジヒドロインドール−3−イリデンメチル)−ビフェニル−3−イル]−アセトアミド,
5−フルオロ−3−(5−イソプロピル−4−メトキシ−2−メチルベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
N−[3−(4−メトキシ−3−チオフェン−2−イルベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−アセトアミド,
6−アミノ−3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
N−[3−(2,2−ジメチルクロマン−6−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−アセトアミド,
5−ブロモ−3−(2,2−ジメチルクロマン−6−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(4−メトキシ−3−チオフェン−3−イルベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−ブロモ−3−(5−イソプロピル−4−メトキシ−2−メチルベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−フルオロ−3−(6−メトキシビフェニル−3−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(3−イソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,3−(4,5−ジメトキシ−2−チオフェン−2−イルベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
N−{3−[4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−3−チオフェン−2−イルベンジリデン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−アセトアミド,
3−(2,2−ジメチルクロマン−6−イルメチレン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチレン)−5−フルオロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(3−シクロヘキシル−4−メトキシベンジリデン)−5−フルオロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−フルオロ−3−(3−イソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(5−イソプロピル−4−メトキシ−2−メチルベンジリデン)−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン,
3−(3'−エトキシ−6−メトキシビフェニル−3−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(3−シクロペンチル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン,
3−(3−シクロペンチル−4−メトキシベンジリデン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(4,5,2'−トリメトキシビフェニル−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
N−{3−[4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−3−チオフェン−3−イルベンジリデン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−アセトアミド,
5−クロロ−3−(3−シクロヘキシル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
[3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル,
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−ブロモ−3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
N−{3−[3−tert−ブチル−4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−ベンジリデン]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル}−アセトアミド,
3−(4−メトキシ−3,5−ジメチルベンジリデン)−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン,
5−ブロモ−3−[3,5−ジイソプロピル−4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−ベンジリデン]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(3'−エトキシ−4,5−ジメトキシビフェニル−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−クロロ−3−(4−メトキシ−3−チオフェン−2−イルベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−クロロ−3−(4−メトキシ−3−ピリジン−3−イルベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−クロロ−3−(4,5,3'−トリメトキシビフェニル−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(4,5−ジメトキシ−2−ナフタレン−2−イルベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
N−[3−(3'−アセチルアミノ−6−メトキシビフェニル−3−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−アセトアミド,
6−メトキシ−3−(4−メトキシ−3−チオフェン−3−イルベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(6−メトキシビフェニル−3−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−クロロ−3−(6−メトキシビフェニル−3−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(3−シクロヘキシル−4−メトキシベンジリデン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチレン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(3−イソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン,
3−(6−メトキシビフェニル−3−イルメチレン)−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン,
3−(3−シクロヘキシル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン,
3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチレン)−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン,
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン,
5−ブロモ−3−(3−イソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−ブロモ−3−(3−シクロペンチル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−クロロ−3−(3−シクロペンチル−4−メトキシベンジリデン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−クロロ−3−(6−メトキシビフェニル−3−イルメチレン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−クロロ−3−(5−イソプロピル−4−メトキシ−2−メチルベンジリデン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−クロロ−3−(4−メトキシ−3,5−ジメチルベンジリデン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−6−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
6−クロロ−3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−[3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−プロピオン酸,
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−6−メトキシ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−ブチル−3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−4−カルボン酸,
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−6−(3−メトキシフェニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
7−クロロ−3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−5−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
[3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル,
5−クロロ−3−(3−イソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−クロロ−3−(3−シクロペンチル−4−メトキシベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(6−メトキシビフェニル−3−イルメチレン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(5−イソプロピル−4−メトキシ−2−メチルベンジリデン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−ブロモ−3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−クロロ−3−(3−イソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−クロロ−3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−クロロ−3−(2,2−ジメチルクロマン−6−イルメチレン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸,
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−5,6−ジメトキシ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
N−[3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−メタンスルホンアミド,
N−[3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−ベンズアミド,
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−6−(3−エトキシフェニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−6−フェニル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(3,5−ジイソプロピル−4−メトキシベンジリデン)−5−フルオロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−フルオロ−3−(4−メトキシ−3,5−ジメチルベンジリデン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(2,2−ジメチルクロマン−6−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
からなる群より選択される,請求項1記載の化合物またはその塩。
【請求項24】
5−メチル−3−(3−メチル−1H−インドール−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(3−メチル−1H−インドール−2−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホン酸アミド,
3−(3−メチル−1H−インドール−2−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホン酸メチルアミド,
3−(3−メチル−1H−インドール−2−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホン酸ジメチルアミド,
3−(3−メチル−1H−インドール−2−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸,
5−アセチル−3−(3−メチル−1H−インドール−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−アセチル−3−(1H−インドール−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(1H−インドール−2−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−スルホン酸アミド,
5−アミノ−3−(1H−インドール−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(1H−インドール−2−イルメチレン)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸,
6−クロロ−3−(1H−インドール−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(1H−インドール−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−クロロ−3−(1H−インドール−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−ブロモ−3−(1H−インドール−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(1H−インドール−2−イルメチレン)−4−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
3−(3−メチル−1H−インドール−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−クロロ−3−(3−メチル−1H−インドール−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
5−ブロモ−3−(3−メチル−1H−インドール−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,
4−メチル−3−(3−メチル−1H−インドール−2−イルメチレン)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン,および
3−(1H−インドール−2−イルメチレン)−5[(1H−インドール−2−イルメチレン)アミノ]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
からなる群より選択される,請求項1記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項25】
3−[2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸,
3−[2−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸,
3−2−(5−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸,
3−[2−(4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸,
3−[2−(5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸,
3−[2−(6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸,
3−[2−(6−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸,
N,N−ジメチル−3−[2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオンアミド,
3−[3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−2−イルメチレン]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン,
3−[2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオンアミド,
3−[3−(3−モルホリン−4−イル−3−オキソ−プロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−2−イルメチレン]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン,
N−メチル−3−[2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオンアミド,
N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−3−[2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオンアミド,
3−[2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸,
3−{2−[6−(3−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル}−プロピオン酸,
3−{2−[6−(4−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル}−プロピオン酸,
3−[2−(2−オキソ−6−フェニル−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸,
3−{2−[6−(2−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル}−プロピオン酸,
3−[2−(5−イソプロピルスルファモイル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸,
3−[2−(6−モルホリン−4−イル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸,
3−[2−(5−クロロ−4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸,
3−[2−(5−ブロモ−4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−プロピオン酸,
3−[2−(5−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−プロピオンアミド,
3−[2−(5−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル]−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−プロピオンアミド,および
3−[2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−インドール−3−イリデンメチル)−フェニル]−プロピオン酸
からなる群より選択される,請求項1記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項26】
3−(3−(R27R28N)プロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドールを製造する方法であって,
5−アミノレブリン酸またはその塩酸塩を,5位においてアルキルおよびアリールからなる群より独立して選択される1または2個の基で任意に置換されていてもよい1,3−シクロヘキサジオンと,第1の溶媒中,塩基の存在下で,約60℃−約180℃の温度で反応させて,任意に置換されていてもよい3−(4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル)プロピオン酸を得;
前記3−(4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル)プロピオン酸を,R27R28NH基(式中,R27およびR28は,水素,アルキル,アルケニル,アルキニルおよびアリールからなる群より独立して選択されるか,またはR27およびR28は一緒になって,窒素原子とともに5員ヘテロアリール基を形成し,または窒素原子とともに5員または6員のヘテロ脂環式基を形成する)と反応させて,任意に置換されていてもよい3−(3−(R27R28N)−3−オキソプロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−インドール−4−オンを得;そして
前記3−(3−(R27R28N)−3−オキソプロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロインドール−4−オンを,第2の溶媒中で,およそ室温から約80℃の温度で,金属水素化物還元剤で還元して,3−(3−R27R28N)プロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドールを得る,
の各工程を含む方法。
【請求項27】
前記5−アミノレブリン酸またはその塩酸塩と前記任意に置換されていてもよい1,3−シクロヘキサジオンとの反応を,前記第1の溶媒として水を用いて行う,請求項26記載の方法。
【請求項28】
前記5−アミノレブリン酸またはその塩酸塩と前記任意に置換されていてもよい1,3−シクロヘキサジオンとの反応を,前記塩基として酢酸ナトリウムを用いて行う,請求項26記載の方法。
【請求項29】
前記5−アミノレブリン酸またはその塩酸塩と前記任意に置換されていてもよい1,3−シクロヘキサジオンとの反応を,約100℃−約120℃の温度で行う,請求項26記載の方法。
【請求項30】
R27およびR28基として,独立して低級アルキル,および一緒になって−(CH2)4−,−(CH2)5−,−(CH2)2O(CH2)2−および−(CH2)2N(CH2)2−からなる群より選択される基を用いる,請求項26記載の方法。
【請求項31】
前記R27R28NHと前記3−(4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−3−イル)プロピオン酸との前記反応を,1,1−カルボニルジイミダゾールを用いて行う,請求項26記載の方法。
【請求項32】
前記3−(3−(R27R28N)−3−オキソプロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロインドール−4−オンの還元を,水素化リチウムアルミニウムを用いて行う,請求項26記載の方法。
【請求項33】
前記3−(3−(R27R28N)−3−オキソプロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロインドール−4−オンの還元を,前記第2の溶媒としてテトラヒドロフランを用いて,およそ室温から前記テトラヒドロフランの還流温度までの温度で行う,請求項26記載の方法。
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