JP2002521311A - 組織特異的な薬物適用のための薬物キャリア粒子 - Google Patents

組織特異的な薬物適用のための薬物キャリア粒子

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Abstract

(57)【要約】 本願は、組織、特に中枢神経（ＣＮＳ）特異的な薬物適用に適切であり、そして作用物質を充填したかまたは作用物質を含まない形態で存在する、薬物キャリア粒子に関する。ここで、この粒子表面には、少なくとも認識タンパク質が結合されているか、または粒子表面は、それがその上で認識タンパク質と接触した際に結合するように改変されている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、薬物キャリア粒子に関する。この粒子は、組織（特に中枢神経系（
ＣＮＳ））特異的な薬物適用に適切である。
【０００２】 ＣＮＳ疾患の治療は、生物において最も重要で、そして生理的に最も通過しに
くい障壁の一つである血液脳関門によって、困難となる。血液脳関門の形態学的
な基質として、まず、脳毛細管の血管内皮が見られる。なぜなら、内皮細胞の間
の細胞間隙は、密接な細胞間結合（「強固な接合」）によって架橋されているか
らである。内皮細胞は、その周りを穴のない基底膜によって取り囲まれている。
この組織は代表的に、窓（Ｆｅｎｓｔｒｉｅｒｕｎｇ、ｆｅｎｅｓｔｒａ）を欠
き、孔が存在せず、そして少ない飲作用活性を有する。これに加えて、ＣＮＳの
領域において血管は、グリア細胞の密接な密着層によって取り囲まれている（Ｔ
ｈｅｗｓ、Ｇ．、Ｍｕｔｓｃｈｌｅｒ、Ｅ．、Ｖａｕｐｅｌ、Ｐ．、Ａｎａｔｏ
ｍｉｅ、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｅ ｕｎｄ Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｅ
ｄｅｓ Ｍｅｎｓｃｈｅｎ、第３版、Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ
Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９８９；Ｂ
ｏｒｃｈａｒｄ、Ｇ：Ｍｕｅｌｌｅｒ、Ｒ．Ｈ．、Ｈｉｌｄｅｂｒａｎｄ、Ｇ．
（編）、Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ：Ｍｏｄｅ
ｒｎｅ Ａｒｚｎｅｉｆｏｒｍｅｎ．Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ Ｖ
ｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９９７、２９
１−２９６）。それゆえ、脳には、通常、血液から低分子量（分子量＜５００）
を有する親油性の医薬のみが到達し得る（Ｐａｒｄｒｉｄｇｅ、Ｗ．Ｍ．Ｊ．Ｃ
ｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．、３９：２８１−２８６、１９９６）。
【０００３】 ＣＮＳの疾患のための潜在的な治療剤としての非常に多くの作用物質（たとえ
ば、ペプチド、タンパク質およびオリゴヌクレオチド）にとって、血液脳関門は
通常透過不可能である。
【０００４】 Ｐａｒｄｒｉｄｇｅ（Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．、３９：２８１−２８６
、１９９６）によれば、脳への薬物送達のための戦略は以下に分類される： ａ）侵襲的方法、 ｂ）薬理学的方法、および Ｃ）生理学的方法。
【０００５】 侵襲的な技術を用いて、血液脳関門は、例えば、脳へ薬物キャリア系を移植す
ることによって、物理学的に通過され得る（Ｄｏｍｂ、Ａ．Ｊ．、Ｒｉｎｇｅｌ
、Ｉ．：Ｆｌａｎａｇａｎ、Ｔ．Ｒ．Ｅｍｅｒｉｃｈ、Ｄ．Ｆ．、Ｗｉｎｎ、Ｓ
．Ｒ．（編）、Ｐｒｏｖｉｄｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｃ
ｅｓｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｂｒａｉｎ．Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｉｎｃ．
、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４、１６９−１８７；Ｆｒｉｄｅｎ、Ｐ．Ｍ．、Ｊ
．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．、４６：１１７−１２８、１９９６）。これらの技
術における欠点は、それらが外科的な手術と関連しており、それゆえ、これまで
は処置方法としては確立していないことである。
【０００６】 血液脳関門を通る薬物の送達のための薬理学的戦略は、薬物の親油性の強化の
ための処置を包含する（Ｃｈｅｋｈｏｎｉｎ、Ｖ．Ｐ．、Ｋａｂａｎｏｖ、Ａ．
Ｖ．、Ｚｈｉｒｋｏｇ、Ｙ．Ａ．、Ｍｏｒｏｚｏｖ、Ｇ．Ｖ．、ＦＥＢＳ Ｌｅ
ｔｔ．２８７、１４９−１５２、１９９１）。これらの方法の欠点には、「新た
な薬物物体」が生じ、その物体について非常に高価な毒性学的試験を行わなけれ
ばならないこと、これらの方法が、比較的小さな分子についてのみ実施可能であ
ること、およびこれらの方法があまり効率がよくないことが挙げられる（Ｆｒｉ
ｄｅｎ、Ｐ．Ｍ．Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．４６、１１７−１２８、１９９
６；Ｐａｒｄｒｉｄｇｅ、Ｗ．Ｍ．Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．３９、２８１
−２８６、１９９６）。
【０００７】 脳への薬物送達のための生理学的戦略は、血液脳関門において、特殊な、特異
的な能動送達機構の知見に基づく（例えば、栄養物質（例えば、グルコースおよ
びアミノ酸）、ペプチドもしくはタンパク質（Ｐａｒｄｒｉｄｇｅ、Ｗ．Ｍ．、
Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｏ ｔｈｅ Ｂｒａｉｎ 、
Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１；Ｐａｒｄｒｉｄｇｅ、
Ｗ．Ｍ．Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．３９、２８１−２８６、１９９６；Ｆｒ
ｉｄｅｎ、Ｐ．Ｍ．Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．４６、１１７−１２８、１９
９６）について）。１つの例は、神経伝達物質ドパミンの前駆体としてのＬ−ド
パであり、これは、血液脳関門を乗り越え得ない。しかし、Ｌ−ドパは、中性ア
ミノ酸についての能動送達経路（「中性アミノ酸キャリア」）によって、血液脳
関門を通過して脳細胞へと送達され、ここで、本来の作用形態であるドパミンが
形成される（Ｍｕｔｓｃｈｌｅｒ、Ｅ．、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｗｉｒｋｕ
ｎｇｅｎ、Ｌｅｈｒｂｕｃｈ ｄｅｒ Ｐｈａｒｍａｋｏｌｏｇｉｅ ｕｎｄ
Ｔｏｘｉｋｏｌｏｇｉｅ、第７版、Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ Ｖｅ
ｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９９６；Ｂｏｒ
ｃｈａｒｄ、Ｇ：Ｍｕｅｌｌｅｒ、Ｒ．Ｈ．、Ｈｉｌｄｅｂｒａｎｄ、Ｇ．（編
）、Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ：Ｍｏｄｅｒｎ
ｅ Ａｒｚｎｅｉｆｏｒｍｅｎ．Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｉｃｈｅ Ｖｅｒｌ
ａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９９７、２９１−２
９６）。しかし、これらの方法もまた、以下の欠点のために、広範には首尾よく
使用されていない。
【０００８】 １．この能動送達機構は、非常に基質特異的、すなわち、その基質と緊密な類
似性を有する少数の薬物のみが送達され、これがこの戦略の利用可能性を限定す
る。
【０００９】 ２．天然の基質と薬物とからなる結合体は、送達物質の高い特異性（化学構造
および三次元構造ならびに送達される基質の大きさ）のために、全くまたは殆ど
効率的には送達されない。
【００１０】 組織特異的な（例えば、ＣＮＳへの）薬物適用のためのより広範な使用は、ナ
ノ粒子、マイクロ粒子、エマルジョン、およびリポソームのような粒子状の薬物
キャリア中への薬物の組込み、ならびに粒子状の薬物形態（例えば、ヒドロゾル
、ナノ結晶およびナノ懸濁物）への改変である。一般的に、静脈内に注入された
粒子について、内皮の乗り越えは、その大きさ（通常＞＞３０ｎｍ）のために、
薬物分子（オングストローム領域の大きさ）についてよりも、はるかに困難であ
る。そのため、例えば、リポソームについて、一般的に、血液脳関門の貫通につ
いて非常に限定された能力が記載されている（Ｇｅｎｎｕｓｏ、Ｒ．、Ｓｐｉｇ
ｅｌｍａｎ、Ｍ．Ｋ．、Ｃｈｉｎｏｌ、Ｍ．Ｚａｐｐｕｌｌａ、Ｒ．Ａ．Ｎｉｅ
ｖｅｓ、Ｊ．Ｖａｌｌａｂｈａｊｏｓｕｌａ、Ｓ．Ｐａｃｉｕｃｃｉ、Ｐ．Ａ．
，Ｇｏｌｄｓｍｉｔｈ、Ｓ．Ｊ．Ｈｏｌｌａｎｄ、Ｊ．Ｆ．、Ｃａｎｃｅｒ Ｉ
ｎｖｅｓｔ．、１１．１１８−１２８、１９９３；Ｂｏａｄｏ、Ｒ．Ｊ．Ａｄｖ
．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．１５、７３−１０７、１９９５；Ｂｏａｄｏ
，Ｒ．Ｊ．，Ｐｒｏｃｅｅｄ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅ
ｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２４、２２３−２２４、１９９７；Ｐａｒｄｒ
ｉｄｇｅ、Ｗ．Ｍ．、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．、３９：２８１−２８６、
１９８６）。
【００１１】 粒子キャリアを用いたＣＮＳへの薬物の適用に関する最初の成功は、Ａｌｙａ
ｕｔｄｉｎらによって公開された（Ａｌｙａｕｔｄｉｎ、Ｒ．Ｎ．、Ｇｏｔｈｉ
ｅｒ、Ｄ．Ｐｅｔｒｏｖ．Ｖ．Ｅ．、Ｋｈａｒｋｅｖｉｃｈ、Ｄ．Ａ．Ｋｒｅｕ
ｔｅｒ、Ｊ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．４１、４４−４８、
１９９５）。彼らは、静脈内適用したポリブチルシアノアクリル酸（ＰＢＣＡ）
ナノ粒子について、鎮痛作用物質であるダラルギン（Ｄａｌａｒｇｉｎ）をその
表面で吸着により結合させ、マウスの「尾フリック試験」において用量依存的鎮
痛作用を実証した。ヘキサペプチドであるダラルギン（Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇ
ｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ）は、Ｌｅｕエンケファリンアナログであり、そ
してオピオイドレセプターアゴニストとして、中枢鎮痛作用を示す。ダラルギン
は、通常、血液脳関門を乗り越えない。
【００１２】 ダラルギンの静脈内適用は、血中の安定性にもかかわらず、より高い用量（２
０ｍｇ／ｋｇ）でもまた、全く鎮痛作用をもたらさない（Ｋａｌｅｎｉｋｏｖａ
、Ｅ．Ｉ．、Ｄｍｉｔｒｉｅｖａ，Ｏ．Ｆ．、Ｋｏｒｏｂｏｖ、Ｎ．Ｎ．、Ｚｈ
ｕｋｏｖａ、Ｓ．Ｖ．、Ｔｉｓｃｈｅｎｋｏ、Ｖ．Ａ．、Ｖｏｐｒ．Ｍｅｄ．Ｋ
ｈｉｍ．３４、７５−８３、１９８８）。
【００１３】 別の研究において、ラットモデルで、表面が改変されたポリメチルメタクリル
酸（ＰＭＭＡ）ナノ粒子の静脈内注射の後、脳内での粒子の蓄積が検出され得た
（Ｔｒｏｅｓｔｅｒ、Ｓ．Ｄ．、Ｍｕｅｌｌｅｒ、Ｕ．、Ｋｒｅｕｔｅｒ、Ｊ．
Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．６１、８５−１００、１９９０）。しかし、その著者
らは、その粒子が脳細胞に取り込まれ、これが脳内への薬物の適用を除外すると
して、この物質は問題外であると結論付けた。
【００１４】 欠点は、Ａｌｙａｕｔｄｉｎら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ
．、４１、４４−４８、１９９５）およびＳｃｈｒｏｅｄｅｒおよびＳａｂｅｌ
（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．、７１０、１２１−１２４、１９９６）が報告した現象
が、適切でかつ制御された薬物の適用には使用され得ないことである。この機構
は、公知ではない。界面活性剤の粒子キャリアへの混合がおそらく偶然脳におけ
る蓄積を示すか否かを検出することは、「試行錯誤」にとどまったままである。
これが起こる確率は低い。なぜなら、界面活性剤は、しばしば、粒子調製物中に
使用されたからであり（Ｃｏｕｖｅｒｔ、Ｐ．Ｄｕｂｅｒｎｅｔ、Ｃ．Ｐｕｉｓ
ｉｅｕｘ、Ｆ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．、４１、２−１３
、１９９５）、そしてこれまでで上記の報告が、脳における薬物の取り込みの最
初のデータであるからである。
【００１５】 所望の標的組織、特に脳への特異的な薬物送達について、最適な剤型は、 １．送達経路の特異性（例えば、レセプター媒介トランスサイトーシス（生理
学的な戦略）を介して）と、粒子状薬物キャリア（例えば、リポソーム、エマル
ジョン、またはナノ粒子）の高い送達能力をと組み合わせ、 ２．一般的に使用可能な認識分子を介して組織（例えば、脳）への薬物の取り
込みを可能にし、そして ３．粒子の表面において認識分子の制御された固定を可能にするものである。
【００１６】 例えば、分子結合体に対しての、粒子状の薬物キャリアの利点は、高い送達能
力が可能である他に、キャリアマトリクス（例えば、ポリマー、脂質、リン脂質
）および粒子の製造条件の選択によって、その物理化学的性質およびその分子量
が異なる、多くの薬物を送達することが可能であることである（Ｂｏｒｃｈａｒ
ｄ、Ｇ．、Ｍｕｅｌｌｅｒ、Ｒ．Ｈ．Ｈｉｌｄｅｂｒａｎｄ、Ｇ．（編）Ｐｈａ
ｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ：Ｍｏｄｅｒｎｅ Ａｒｚ
ｎｅｉｆｏｒｍｅｎ．Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ Ｖｅｒｌａｇｓｇ
ｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９９７、２９１−２９６）。
【００１７】 それゆえ、本発明は、血液脳関門を乗り越え、そして所望の薬物作用物質をＣ
ＮＳに導入する状態である薬物キャリア粒子を生成することが課題である。
【００１８】 この課題は、請求項１に従って、作用物質を充填または作用物質を含まない形
態の薬物キャリア粒子によって解決され、この際、この粒子表面は、少なくとも
１つの認識タンパク質または少なくともそのレセプター認識部分と結合している
。
【００１９】 好ましい実施態様は、従属請求項の特徴部分にある。
【００２０】 粒子材料としては、特殊なポリマー、薬物自体（ナノ懸濁物、ヒドロゾル）、
固体の脂質、液体の脂質、水中油（ｏ／ｗ）エマルジョン、油注水中油（ｗ／ｏ
／ｗ）エマルジョン、またはリン脂質ベシクルが適切である。
【００２１】 粒子の表面において認識タンパク質の一つ（これはまた、天然で血中に存在す
る）、好ましくは、アポリポタンパク質Ｅの結合によるか、または複数の認識タ
ンパク質によって改変された薬物キャリア粒子は，標的組織、特に中枢神経系（
ＣＮＳ）に特異的に薬物を送達され得る。認識タンパク質は、粒子表面において
吸着され、そこで共有結合されるか、または粒子表面の標的化改変（化学的、物
理学的、認識タンパク質が媒介する分子吸着による吸着）によって優先的に吸着
される。
【００２２】 認識タンパク質の吸着は、薬物キャリアの適用の前に行われ得るか、または薬
物キャリアの対応する表面の改変の後でもまた、インビボで体内で達成され得る
。体内に存在する生理学的な認識タンパク質、特にアポリポタンパク質Ｅは、適
用された薬物キャリア、特に特異的な界面活性剤もしくはポリマーで改変された
キャリアに優先的に吸着され、これは、例えば、静脈内適用を介して体内にもた
らされてい得る、 この認識タンパク質は、その粒子の表面における非特異的または特異的な吸着
を介して結合されてい得る。
【００２３】 さらに、この認識タンパク質は、その粒子の表面において共有結合してい得る
。ここで、好ましくは、粒子において表面の反応基、特にエポキシ基またはアル
デヒド基との結合、あるいは活性化因子（カルボジイミド、Ｎ−エトキシカルボ
ニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、グルタルアルデヒド、臭化シ
アン、メタ過ヨウ素酸塩（Ｎａ塩またはＫ塩）、塩化トシルおよびクロロホルム
酸エステルで粒子表面の活性化が行われる。ここで、この認識タンパク質の結合
は、アミノ基を介して行われ得る。
【００２４】 さらに、この認識タンパク質は、その粒子の表面への優先的な吸着によって結
合されてい得る。ここで、この好ましい吸着は、タンパク質溶液から、またはそ
の粒子の血漿、血清または血液との接触によって行われ得、ここで、後者はエキ
ソビボまたはインビボで行われ得る。
【００２５】 この粒子の表面は、好ましくは、優先的な吸着の前に、官能基（特に、ヒドロ
キシル基、カルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシエチル基、エポキシ基、もし
くはアルデヒド基およびその誘導体の導入によって化学的に改変され得るか、ま
たはヒドロキシル基の導入のために、プラズマ、特にプラズマエッチングによる
物理的処理によって、その性質が変更され得る。
【００２６】 さらに、この表面は、物質の吸着によって改変され得、これは、認識タンパク
質の優先的な吸着をもたらし、ここで、改変する物質は、薬物粒子との重量比で
、１部の粒子当たり、０．０１部〜１０部の改変された物質であり、好ましくは
、１部の粒子当たり、０．１部〜１０部の改変された物質、そして特に、１部の
粒子当たり、１部の改変された物質が使用される。
【００２７】 適切な物質は、特殊な界面活性剤、特殊なエトキシル化界面活性剤、好ましく
は、ポリエチレングリコール脂肪酸エステルおよびポリエチレングリコール脂肪
アルコールエーテル、好ましくは、優先的な吸着の前に、Ｔｗｅｅｎ（登録商標
）２０、４０、６０および８０またはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬおよ
びＲＨ４０の吸着によって改変されている。
【００２８】 適切であるのはまた、例えば、ポリマー、特にポロキサマーおよびポロキシア
ミンからなるポリマー、セルロースおよびその誘導体からなるポリマー、好まし
くはメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウムからなるポリマー、ならびにキサンタン、ポリビニルアルコール、ポリ
ビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレング
リコール含有ブロックコポリマー、デンプンおよびその誘導体、デキストランお
よびその誘導体、ポリエチレンイミンならびにゼラチンからなるポリマーである
。
【００２９】 その認識タンパク質は，好ましくは、血中に天然に存在する認識タンパク質で
ある。好ましい認識タンパク質は、アポリポタンパク質Ｅ、アポリポタンパク質
Ａ−Ｉ、Ａ−ＩＩ、Ａ−ＩＶ、Ｂ、Ｃ−ＩＩ、Ｃ−ＩＩＩ、Ｄ、Ｈおよび／また
はＪである。この認識タンパク質は、好ましくは、アポリポタンパク質Ｅと、１
つ以上の認識タンパク質との組み合わせで存在し得、特にアポリポタンパク質Ａ
−Ｉ、Ａ−ＩＩ、Ａ−ＩＶ、Ｂ、Ｃ−ＩＩ、Ｃ−ＩＩＩ、Ｄ、Ｈおよび／または
Ｊならびに／あるいはアルブミンとの組み合わせで存在し得る。
【００３０】 Ａｐｏ Ｃ−ＩＩ、Ａｐｏ Ｃ−ＩＩＩ、Ａｐｏ Ａ−ＩＶ、Ａｐｏ−Ｅは、
好ましくは、単独または２つもしくは３つもしくは４つのアポリポタンパク質の
組み合わせで使用される。
【００３１】 この認識タンパク質は、薬物キャリアに対して、一般的に、０．００１〜４０
重量％の量で、特に、０．０１〜３０重量％の量で、そして好ましくは０．１〜
１５重量％の量で存在する。
【００３２】 アポリポタンパク質（Ａｐｏ）Ｅについては、種々のレセプターが存在し。こ
れらは、ＬＤＬレセプターのファミリーに属する（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｗ．Ｊ
．、Ｎｉｍｐｆ、Ｊ．、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄ．、４、２０５−２０
９、１９９３）。
【００３３】 ＡｐｏＥレセプターは、血液脳関門にもまた存在する。脳脊髄液において、リ
ポタンパク質の取り込みは、これまでの知見によれば、細胞性のＬＤＬレセプタ
ーを介して、ＡｐｏＥのみによって媒介される。ＡｐｏＥは、主に星状細胞にお
いて合成および分泌される。これらの細胞はまた、ＬＤＬレセプターを発現する
（Ｂｏｙｌｅｓ、Ｊ．Ｋ．、Ｐｉｔａｓ、Ｒ．Ｅ．、Ｗｉｌｓｏｎ、Ｅ．、Ｍａ
ｈｌｅｙ、Ｒ．Ｗ．、Ｔａｙｌｏｒ、Ｊ．Ｍ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．
７６、１５０１−１５１３、１９８５；Ｗｅｉｓｇｒａｂｅｒ、Ｋ．Ｈ．、Ｒｏ
ｓｅｓ、Ａ．Ｄ．Ｓｔｒｉｔｔｍａｔｔｅｒ、Ｊ．、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉ
ｐｉｄ．、５、１１０−１１６、１９９４）。
【００３４】 まとめると、脳および血液脳関門の領域において、種々のレセプター系が存在
し、これらは、ＡｐｏＥおよびＡｐｏＥ含有粒子の脳への送達を可能にし得たこ
とが結論付けられ得る。
【００３５】 このタンパク質の役割を証明するために、ある組織において粒子の蓄積が達成
され、その後、蓄積についての原因とみなされるアポリポタンパク質Ｅの結合が
、その粒子の表面において行われたことを示さなければならなかった。
【００３６】 ＡｐｏＥの機能の証明のために、その表面において血漿からＡｐｏＥを吸着し
ない粒子が使用された。
【００３７】 それゆえ、実施例１からの改変されていないポリブチルシアノアクリル酸（Ｐ
ＢＣＡ）粒子が使用され、この粒子について、血漿とのインキュベーションの後
に表面上にＡｐｏＥの非存在が確認された。この粒子とＡｐｏＥの溶液とのイン
キュベーションは、その表面における吸着をもたらした（実施例２）。それによ
って、ＡｐｏＥは簡単な吸着プロセスによって、粒子状のキャリアの表面におい
て結合することが可能である。
【００３８】 これによって、驚くべきことに、あるタンパク質がＡｐｏＥを用いて同定され
、同時に、これは、 ａ）組織特異的な粒子に対して比較的多い量で存在し、 ｂ）それが存在する場合、ＣＮＳ作用を示し（実施例１）、 ｃ）それが存在しない場合、ＣＮＳ作用に欠け（実施例４）、そして ｄ）そのため、文献に記載されたレセプターにおいて認識効果および媒介効果
もまた理論的上可能である。
【００３９】 吸着された認識タンパク質の正しいコンフォメーション（そのレセプターに適
合する分子配置においてレセプターに結合する分子セグメントに曝露される）は
、標的組織（ここでは脳）への送達について本質的に意義がある。薬物の承認の
観点では（「新たな物体」の回避）、認識タンパク質は、可能な場合、粒子には
共有結合していない。なぜなら、結合すると、各々の薬物剤型について、承認の
際に、新たな毒性試験が要求されることになるからである。技術的により単純で
あるのは、その表面における吸着による結合である。
【００４０】 それに伴う問題は、以下： １．ＡｐｏＥはまた、粒子表眼において、界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ（
登録商標）８０）の存在なくして吸着され、これがＡｐｏＥの自動的な蓄積をも
たらすか？ ２．粒子表面上への静脈内注入の後、吸着を介して結合の際にＡｐｏＥが残存
するか？ ３．ＡｐｏＥは、その正しいコンフォメーションで吸着され、その結果、それ
が標的組織に結合し得、そしてＣＮＳ作用を媒介するか？。 特に、表面のＡｐｏＥの可能な置換（２．を参照のこと）および吸着されたＡ
ｐｏＥの正しいコンフォメーションの必要性（３．を参照のこと）によれば、薬
物の脳への送達が達成されるということはほとんどおそらくないようである。
【００４１】 予め吸着したＡｐｏＥは、静脈内適用の後に、おそらく他の血漿タンパク質に
よって、粒子表面が置換され得る。この可能な置換プロセスを模倣しそして分析
するために、その表面において、すでにＡｐｏＥが吸着によって結合したＰＢＣ
Ａ粒子の血漿タンパク質吸着パターンが決定された。予め吸着したＡｐｏＥもま
た、続く血漿におけるインキュベーションの後に、表面上に保持されたままであ
った（実施例３）。
【００４２】 観察された鎮痛効果が、血液脳関門におけるレセプター媒介プロセスからのも
たらされる。それゆえ、表面において、吸着されたＡｐｏＥは、ＡｐｏＥレセプ
ターにおける結合を可能にするコンフォメーションで存在しなければない。この
ことは、予め吸着されたかまたは共有結合したＡｐｏＥについてもまたＡｐｏＥ
分子についてと同様に当てはまる。このことは、粒子表面における血漿からの吸
着によって首尾よく行われた。
【００４３】 予め吸着されたＡｐｏＥを有する界面活性剤を含まないＰＢＣＡ粒子は、マウ
スに対する「尾フリック試験」において、その粒子がダラルギンを、血液脳関門
を通って送達し、そして鎮痛効果を達成する可能性について試験された。改変さ
れていないＰＢＣＡ粒子は、静脈内適用後に血液脳関門を乗り越える状態にはな
かった（Ａｌｙａｕｔｄｉｎ、Ｒ．Ｎ．、Ｇｏｔｈｉｅｒ、Ｄ．Ｐｅｔｒｏｖ、
Ｖ．Ｅ．、Ｋｈａｒｋｅｖｉｃｈ、Ｄ．Ａ．Ｋｒｅｕｔｅｒ、Ｊ．Ｅｕｒ．Ｊ．
Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．４１、４４−４８、１９９５；Ｋｒｅｕｔｅｒ
、Ｊ．Ａｌｙａｕｔｄｉｎ、Ｒ．Ａ．Ｋｈａｒｋｅｖｉｃｈ、Ｄ．Ａ．、Ｉｖａ
ｎｏｖ，Ａ．、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．６７４、１７１−１７４、１９９５；Ｓｃ
ｈｒｏｅｄｅｒｖおよびＳａｂｅｌ、Ｂ．Ａ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．、７１０、
１２１−１２４、１９９６；Ａｌｙａｕｔｄｉｎ、Ｒ．Ｎ．Ｐｅｔｒｏｖ．、Ｖ
．Ｅ．、Ｌａｎｇｅｒ、Ｋ．、Ｂｅｒｔｈｏｌｄ、Ａ．、Ｋｈａｒｋｅｖｉｃｈ
、Ｄ．Ａ．、Ｋｒｅｕｔｅｒ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、１４．、３２５−３
２８、１９９７）。しかし、予め吸着したＡｐｏＥを有するＰＢＣＡナノ粒子の
静脈内適用は、鎮痛作用をもたらした。その粒子の注射後１５分で、可能最大効
果の４４％を示す効果がもたらされた（実施例１）。予測とは対照的に、Ａｐｏ
Ｅは正しいコンフォメーションで吸着され、そして静脈内注射後にもまた、ダラ
ルギンをＣＮＳに送達するのに充分安定に表面に吸着されたままであった。
【００４４】 静脈内適用の前にＡｐｏに結合した、改変されていない粒子が、鎮痛効果を示
すという事実は、ＡｐｏＥの分配が、ダラルギン充填ＰＢＣＡ粒子が血液脳関門
を通る送達を強化することを証明する。
【００４５】 ＡｐｏＥについて、１つのモデルが記載され、それによれば、このタンパク質
は２つの構造的に異なるドメインからなる（Ｗｅｉｓｇｒａｂｅｒ、Ｋ．Ｈ．、
Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．、４５、２４９−３０３、１９９４；Ｗｅｉｓｂ
ｅｒｇｒａｂｅｒ、Ｋ．Ｈ．、Ｒｏｓｅｓ、Ａ．Ｄ．、Ｓｔｒｉｔｔｍａｔｔｅ
ｒ、Ｊ．、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄ．５、１１０−１１６、１９９４）
。これによれば、ＡｐｏＥは、アミノ末端球状（すなわち、構造的に安定な）ド
メイン、およびカルボキシ末端の不安定なドメインを有し、このカルボキシ末端
ドメインは、その構造をより強化するように開発されつつある。このＮ末端ドメ
インは、潜在的なレセプターと相互作用する、そのタンパク質の部分を含み、こ
のＣ末端ドメインは、脂質（例えば、ＨＤＬにおいて）との結合を担う（Ｗｅｉ
ｓｇｒａｂｅｒ、Ｋ．Ｈ．、Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．、４５、２４９−３
０３、１９９４）。驚くべきことに、これらのＣ末端のドメインの表面に対する
親和性は、以下について充分であった： ａ）ＡｐｏＥの粒子表面への充分な結合が起こり、 ｂ）その吸着は、ＡｐｏＥが、血漿タンパク質との接触の際にもまた表面上に
存在して保持されるのに充分安定であり、 ｃ）その表面上で、Ｃ末端ドメインとは結合するがＮ末端ドメインには結合し
ない、そして ｄ）それによって、安定なＮ末端ドメインの構造、およびそれゆえ潜在的なレ
セプターに対する親和性を保持したままであった。
【００４６】 従って、驚くべきことに、ＡｐｏＥを用いて、あるタンパク質が同定され、こ
のタンパク質は同時に、 ・粒子の表面において吸着され、 ・表面において安定に結合されたままであり、そして他の血漿タンパク質によ
っては完全には置換されず（例えば、静脈内注射の後）、そして ・正しいコンフォメーションで吸着され、その結果、標的組織（この場合、血
液脳関門およびＣＮＳ）において結合され得、そしてその薬物のＣＮＳ作用が媒
介が媒介される。
【００４７】 この認識タンパク質は、表面において改変されていない粒子が吸着され得るか
（実施例２、ＰＢＣＡ粒子）、または代わりに、表面の予備的改変（実施例２、
吸着された海綿か製剤によって改変されたＰＢＣＡ粒子）の後に吸着され得る。
脳における組織特異的な蓄積のためには、それに適した界面活性剤が選択されな
ければならず、これは、例えば、ＡｐｏＥを表面に蓄積させ（例えば、Ｔｗｅｅ
ｎ、実施例２）、それによって、インビボで、ＣＮＳ効果を発揮する（表１）。
これを行わない界面活性剤（例えば、ポロキサマー４０７（実施例４））はまた
、インビボでは、ＣＮＳにおいて何ら薬物作用を付与しない（表１）。
【００４８】 ここで、認識タンパク質の吸着は、エキソビボ（例えば、ＡｐｏＥ溶液、血漿
、血清、血液から）で、インビボのＣＮＳ作用を示すために行われ得る（実施例
１）。ＡｐｏＥへの優先的な吸着のための粒子表面の適切な改変の後、これもま
た、血液との接触ごにインビボで行われ得る（表１）。
【００４９】 非常に親水性の表面を有する薬物キャリアにおいて、認識タンパク質の親和性
は、充分な量で表面に吸着するのには充分でないことがあり得る。また、レセプ
ターにおける結合に必要な分子セグメント（例えば、ＡｐｏＥの場合、Ｎ末端ド
メイン）が吸着されている可能性もある。これらの場合、認識タンパク質は、表
面の官能基に共有結合され得、ここで、表面における分子セグメントを介した結
合が行われる。この分子セグメントは、標的組織のレセプターにおける結合には
必要とはされない（例えば、ＡｐｏＥの場合、Ｃ末端ドメイン）。実施例５およ
び６は、認識タンパク質の、ポリマーナノ粒子の表面への共有結合を示す。認識
タンパク質の全体の結合の代わりに、レセプターに結合する分子部分を含む分子
の部分もまた使用され得る。
【００５０】 以下の表（化１）には、タンパク質のキャリアマトリクスへの化学共有結合に
ついての相対的な活性化および結合試薬の例が列挙される。
【００５１】 以下の物質は、化学的活性化のために、固体キャリア上のものと、分子の官能
基との共有結合の前駆体として使用される。
【００５２】
【化１】 一般的に、処方物は以下の群の作用物質を含有し得る： − 水酸化炭化水素 − カルボニル化合物（例えば、ケトン（例えば、ハロペリドール）、モノサ
ッカライド、ジサッカライドおよびアミノ糖） − カルボン酸（例えば、脂肪族カルボン酸、脂肪族および芳香族カルボン酸
のエステル、脂肪族および芳香族カルボン酸の塩基性置換基を有するエステル（
例えば、アトロピン、スコポラミン）、ラクトン（例えば、エリスロマイシン）
、脂肪族カルボン酸のアミドおよびイミド、アミノ酸、脂肪族アミノカルボン酸
、ペプチド（例えば、シクロスポリン）、ポリペプチド、β−ラクタム誘導体、
ペニシリン、セファロスポリン、芳香族カルボン酸（例えば、アセチルサリチル
酸）、芳香族カルボン酸のアミド、ビニル性（ｖｉｎｙｌｏｇ）カルボン酸およ
びビニル性カルボン酸エステル） − 炭酸誘導体（例えば、ウレタンおよびチオウレタン、尿素および尿素誘導
体、グアニジン誘導体、ヒダントイン、バルビツール酸誘導体、およびチオバル
ビツール酸誘導体） − ニトロ化合物（例えば、芳香族ニトロ化合物およびヘテロ芳香族ニトロ化
合物） − アミン（例えば、脂肪族アミン、アミノグリコシド、フェニルアルキルア
ミン、エフェドリン誘導体、ヒドロキシフェニルエタノールアミン、アドレナリ
ン誘導体、アンフェタミン誘導体、芳香族アミンおよび誘導体、四級アンモニウ
ム化合物） − 含硫化合物（例えば、チオールおよびジスルファン） − スルホン、スルホン酸エステルおよびスルホン酸アミド − ポリ炭素環式化合物（例えば、テトラサイクリン、芳香環Ａを有するステ
ロイド、環Ａにα，β−不飽和カルボニル官能基およびＣ−１７にα−ケトール
基（またはメチルケト基）を有するステロイド、Ｃ−１７にブテノリド環を有す
るステロイド、Ｃ−１７にペンタジエノリド環を有するステロイドおよびセコス
テロイド） − Ｏ含有ヘテロ環式化合物（例えば、クロマン誘導体（例えば、クロモグリ
ク酸）） − Ｎ含有ヘテロ環式化合物（例えば、ピラゾール誘導体（例えば、プロピフ
ェナゾン（Ｐｒｏｐｙｐｈｅｎａｚｏｎ）、フェニルブタゾン）） − イミダゾール誘導体（例えば、ヒスタミン、ピロカルピン）、ピリジン誘
導体（例えば、ピリドキシン、ニコチン酸）、ピリミジン誘導体（例えば、トリ
メトプリム）、インドール誘導体（例えば、インドメタシン）、リセルグ酸誘導
体（例えば、エルゴタミン）、ヨヒンビン（Ｙｏｈｉｍｂａｎ）誘導体、ピロリ
ジン誘導体、プリン誘導体（例えば、アロプリノール）、キサンチン誘導体、８
−ヒドロキシ−キノリン誘導体、アミノ−ヒドロキシ−アルキル化キノリン、ア
ミノキノリン、イソキノリン誘導体（例えば、モルヒネ、コデイン）、キナゾリ
ン誘導体、ベンゾピリダジン誘導体、プテリジン誘導体（例えば、メトトレキサ
ート）、１，４−ベンゾジアゼピン誘導体、三環式Ｎ含有ヘテロ環式化合物、ア
クリジン誘導体（例えば、エタクリジン）およびジベンゾアゼピン誘導体（例え
ば、トリミプラミン） − Ｓ含有ヘテロ環式化合物（例えば、チオキサンテン誘導体（例えば、クロ
ルプロチキセン）） − Ｎ，Ｏ含有ヘテロ環式化合物およびＮ，Ｓ含有ヘテロ環式化合物（例えば
、単環式Ｎ，Ｏ含有ヘテロ環式化合物、単環式Ｎ，Ｓ含有ヘテロ環式化合物、チ
アジアジン誘導体、二環式Ｎ，Ｓ含有ヘテロ環式化合物、ベンゾチアジアジン誘
導体、三環式Ｎ，Ｓ含有ヘテロ環式化合物およびフェノチアジン誘導体） − Ｏ，Ｐ，Ｎ含有ヘテロ環式化合物（例えば、シクロホスファミド） キャリアにおいて、特に組み込まれる薬物群および薬物（塩、エステル、エー
テル、または遊離形態において）は以下である： 鎮痛薬／抗リウマチ薬 ＢＴＭ塩基（例えば、モルヒネ、コデイン、ヘロイン、ピリタミド、ジアモ
ルヒネ（Ｄｉａｍｏｒｐｈｉｎ）、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、ヒドロ
コドン、ペチジン、フェンピプラミド、ピリトラミド、クロフェダノール、ペン
タゾシン、ブプレノルフィン、ナルブフィン、チリジン、フェンタニルおよびフ
ェンタニル誘導体、レボメタドン、トラマドール、ジクロフェナク、イブプロフ
ェン、インドメタシン、ナプロキセン、ピロキシカム、ペニシラミン、アデメチ
オニン、フルピルチン、アセチルサリチル酸） 抗アレルギー薬 フェニラミン、ジメチンデン、テルフェナジン、アステミゾール、ロラチジ
ン、ドキシラミン、メクロジン、バミピン、クレマスチン 抗喘息薬 テルブタリン、ベクロメタゾン、クロモグリク酸（Ｃｒｏｍｏｇｌｙｃｉｎ
ｓａｅｕｒｅ）、レプロテロール、サルブタモール、ネドクロミル 抗生物質／化学療法薬： ここでは、リファンピシン、アモキシシリン、アズロシリン、バカンピシリ
ン、ベンジルペニシリン、アミカシン、アジスロマイシン、シプロフロキサシン
、ノルフロキサシン、ポリペプチド抗生物質（例えば、コリスチン、ポリミキシ
ンＢ、テイコプラニン（Ｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ）、バンコマイシン）；マラリ
ア薬（例えば、キニン、ハロファントリン、メフロキン、クロロキン）、ウイル
ス抑止薬（例えば、ガンシクロビル、ホスカルネット、ジドブジン、アシクロビ
ル）およびその他（例えば、ブリブジン、ダプソン、ホスホマイシン、フサフン
ギン、トリメトプリム、アンホテリシン）） 解毒剤 メスナ 制吐剤 トロピセトロン、スコポラミン、チエチルペラジン 抗癲癇薬 フェニトイン、メスクシミド、エトスクシミド、プリミドン、フェノバルビ
タール、バルプロ酸、カルバマゼピン、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパ
ム、ビガバトリン、ラモトリジン、トリメタジオン、スルチアム 抗線維素溶解剤 アミノメチル安息香酸 抗高血圧薬／βレセプターブロッカー／カルシウムアンタゴニスト／ＡＣＥイ
ンヒビター ブプラノロール、カプトプリル、フォシノプリル、ニトロプルシドナトリウ
ム、イスラジピン、メピンドロール 抗低血圧薬 カフェドリン、ジヒドロエルゴタミン 抗凝固剤 ヘパリン、セルトパリン 抗真菌薬 ナイスタチン、ナタマイシン、アンホテリシンＢ、フルシトシン、ミコナゾ
ール、フルコナゾール、イトラコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、
チオコナゾール、フェンチコナゾール、ビフォナゾール、オキシコナゾール、ケ
トコナゾール、イソコナゾール、トルナフテート、アモロルフィン、テルビナフ
ィン コルチコイド アルドステロン、フルドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ト
リアムシノロン、フルオコルトロン、ヒドロキシコルチゾン、プレドニゾロン、
プレドニリデン、クロプレドノール、メチルプレドニゾロン 診断薬 ａ）脂質または類脂質または他の分子に共有結合されたか、あるいは複合体
中の放射性同位体（例えば、Ｔｅ９９ｍ、Ｉｎ１１１またはＩ１３１） ｂ）高度に置換されたヨウ素含有化合物（例えば、脂質） ｃ）メグルミンアミドトリアゾアート、イオトロクス酸、イオポダートナト
リウム 利尿薬 ヒドロクロロチアジド エリスロポエチン 血栓溶解剤 ウロキナーゼ 止血剤／抗出血剤 血液凝固因子第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子 催眠薬、鎮静剤 シクロバルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、メタカロ
ン（ＢＴＭ）、ベンゾジアゼピン、（フルラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム
、ロルメタゼパム、フルニトラゼパム、トリアゾラム、ブロチゾラム、テマゼパ
ム、ロプラゾラム）、サリドマイド、ゾルピデム、ゾピクロン、ジフェンヒドラ
ミン、ドキシラミン、テマゼパム 脳下垂体ホルモンおよび視床下部ホルモン、調節ペプチドおよびそれらのイン
ヒビター コルチコトロフィン、テトラコサクチド、胎盤性性腺刺激ホルモン、ウロフォ
リトロピン、ウロゴナドトロピン、ソマトロピン、メテルゴリン、ブロモクリプ
チン、テルリプレシン、デスモプレシン、オキシトシン、アルギプレシン、オル
ニプレシン、ロイプロレリン、トリプトレリン、ゴナドレリン、ブセレリン、ナ
ファレリン、ゴセレリン、ソマトスタチン、キナゴリド、酢酸オクトレオチド、
リプレシン 免疫療法剤およびサイトカイン ジメプラノール４−アセトアミド安息香酸塩、チモペンチン、α−インター
フェロン、β−インターフェロン、γ−インターフェロン、フィルグラスチム、
インターロイキン、アザチオプリン、シクロスポリン、モルグラモスチム、ＧＭ
−ＣＳＦ 冠状動脈薬 グリセロールトリニトレート、イソソルビドジニトレート、オキシフェドリ
ン 肝臓治療薬 シリマリン（Ｓｙｌｉｍａｒｉｎ） 抗高脂血漿薬 プラバスタチン、フルバスタチン 局所麻酔剤 ブタニリカイン、メピバカイン、ブピバカイン、エチドカイン、リドカイン
、アルチカイン、プリロカイン、プロピオカイン、オキシブプロカイン、テトラ
カイン、ベンゾカイン 抗片頭痛剤 プロキシバルバール、リスリド、メチセルギド、ジヒドロエルゴタミン、ク
ロニジン、エルゴタミン、ピゾチフェン、スマトリプタン 筋弛緩剤 ツボクラリン、アルクロニウム、パンクロニウム、ベクロニウム、アトラク
リウム、スクサメトニウム、ダントロレン、バクロフェン、カリソプロドール、
クロルメザノン、メマンチン、チザニジン 麻薬 メトヘキシタール、プロポフォール、エトミダート、ケタミン、アルフェン
タニル、チオペンタール、ドロペリドール、フェンタニール、アルフェンタニル
、スフェンタニル 副甲状腺ホルモン、カルシウム代謝調節剤 ジヒドロタキステロール、カルシトニン、クロドロン酸、エチドロン酸、パ
ミドロン酸 神経変性学的調製物 α−リポ酸 プロスタグランジン アルプロスタジル 向精神剤 ベンゾジアゼピン（ロラゼパム、ジアゼパム）、クロメチアゾール 甲状腺治療剤 １−チロキシン、カルビマゾール、チアマゾール、プロピルチオウラシル 血清、免疫グロブリン、ワクチン ａ）一般的免疫グロブリンおよび特異的免疫グロブリン、例えば、複数の型
の肝炎、風疹、巨細胞症（Ｃｙｔｏｍｅｇａｌｉｅ）、狂犬病、初夏の髄膜脳炎
（ＦＳＭＥ）、水痘帯状疱疹、破傷風、アカゲザル因子 ｂ）免疫血清（例えば、ボツリヌス中毒症抗毒素、ジフテリア、ガス壊疸、
ヘビ毒、サソリ毒） ｃ）ワクチン、例えば、インフルエンザ、結核、コレラ、ジフテリア、複数
の型の肝炎、初夏の髄膜脳炎、風疹、Ｈａｅｍｏｆｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚ
ａｅ、麻疹、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ、流行性耳下腺炎、灰白髄炎、破傷風、狂犬病
、チフス 性ホルモンおよびそれらのインヒビター アナボリック剤（Ａｎａｂｏｌｉｋａ）、アンドロゲン、抗アンドロゲン、
ゲスターゲン、エストロゲン、抗エストロゲン（タモキシフェンなど）、フルタ
ミド、ホスフェストロール、シプロテロン、フォルメスタン、アミノグルテチミ
ド トキソプラズマ症薬 アトバコン（Ａｔｏｖａｑｕｏｎ） 泌尿器科薬 塩化トロスピウム ビタミン αカルシドール、ビタミンＡおよびその誘導体、ビタミンＥおよびその誘導
体、アスコルビン酸 ＣＮＳ治療薬 ａ）神経弛緩剤（例えば、ペラジン、プロマジン、スルピリド、チオリダジ
ン、クロルプロチクセン、レボメプロマジン、プロチペンジル、クロルプロマジ
ン、クロペンチキソール、トリフルプロマジン、ペルフェナジン、トリフルペラ
ジン、ピモジド、レセルピン、フルフェナジン、ハロペリドール、トリフルペリ
ドール、ベンペリドール、アリメマジン、フルフェナジン、フルペンチキソール
、メルペロン、ブロムペリドール、ピパンペロン、クロザピン、リスペリドン） ｂ）抗鬱薬（イミプラミン、デシプラミン、トリミプラミン、ロフェプラミ
ン、クロミプラミン、オピプラモール、アミトリプチリン、アミトリプチリンオ
キシド、ノルトリプチリン、ジベンゼピン、ドキセピン、マプロチリン、ミアン
セリン、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、トラゾドン、モクロ
ベミド、トラニルシプロミン、オキシトリプタン、ビロキサジン、ヒペリシン、
リチウム塩 ｃ）トランキライザ（例えば、メプロバマート、ヒドロキシジン、ベンゾジ
アゼピン（例えば、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、プラゼパム、オキサゼ
パム、クロラゼプ酸二カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、ブロマゼパム、ク
ロチアゼパム、アルプラゾラム、クロバザム、ブスピロン）） ｄ）精神刺激薬（例えば、カフェイン、テオフィリン、テオブロミン、アン
フェタミン、および類縁薬物） ｅ）痴呆症候群の処置のための薬物（例えば、メクロフェノキサート、ニセ
ルゴリン、ピラセタム、ピリチノール、タクリン、メマンチン、ジヒドロエルゴ
トキシンメタンスルホン酸塩） ｆ）食欲抑制薬（例えば、ノルプソイドエフェドリン、アムフェラモン、メ
フェノレクス、レボプロピルヘキセドリン、フェンフルラミン、デクスフェンフ
ルラミン） ｇ）中枢神経興奮薬（ドキサプラム、フェネチリン） ｈ）神経成長因子、ナロキソン、ダラルギン ｉ）抗パーキンソン病薬（例えば、Ｌ−ドパ、セレギリン、ブロモクリプチ
ン、アマンタジン、チアプリド、ビペリデン、トリヘキシルフェニジル、プロシ
クリジン、ベンツアトロピン、オルフェナドリン、ボルナプリン、メチキセン、
α−ジヒドロエルゴクリプチン、カルビドパ） 細胞成長抑止剤および転移インヒビター ａ）アルキル化剤（例えば、ニムスチン、メルファラン、カルムスチン、ロ
ムスチン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラム
ブシル、ブスルファン、トレオスルファン、プレドニムスチン、チオテパ）、 ｂ）抗代謝物（例えば、シタラビン、フルオロウラシル、メトトレキサート
、メルカプトプリン、チオグアニン）、 ｃ）アルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン
）、 ｄ）抗生物質（例えば、アクラルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシ
ン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマ
イシン、プリカマイシン）、 ｅ）遷移元素（例えば、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｖ、Ｎｂ、Ｔａ、Ｍｏ、Ｗ、Ｒｕ、Ｐ
ｔ）の錯体、例えば、カルボプラチン、シスプラチン、およびメタロセン化合物
、（例えば、チタノセンジクロライド））、 ｆ）アムサクリン、ダカルバジン、エストラムスチン、エトポシド、ヒドロキ
シカルバミド、ミトキサントロン、プロカルバジン、テミポシド、 ｇ）アルキルアミドリン脂質（Ｊ．Ｍ．Ｚｅｉｄｌｅｒ，Ｆ．Ｅｍｌｉｎｇ，
Ｗ．Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ および Ｈ．Ｊ．Ｒｏｔｈ，Ａｒｃｈｉｖ ｄｅｒ
Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，３２４，６８７、１９９１中に記載されている）、 ｈ）エーテル脂質（例えば、ヘキサデシルホスホコリン、イルモホシン、およ
びアナログ（Ｒ．Ｚｅｉｓｉｇ，Ｄ．Ａｒｎｄｔ および Ｈ．Ｂｒａｃｈｗｉ
ｔｚ，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ４５ ８０９−８１８ １９９０中に記載されてい
る））、 ｉ）タキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル） ｊ）アルトレタミン、アミノグルテチミド、アスパラギナーゼ、ヒドロキシカ
ルバミド、ミルテフォシン。
【００５３】 （実施例） （実施例１） 改変されていない、ダラルギン充填ＰＢＣＡナノ粒子は、静脈内適用後に、血
液脳関門を乗り越える状態にはなかった。しかし、予め吸着したＡｐｏＥを有す
るこのナノ粒子のマウスへの静脈内適用は、Ａｌｙａｕｔｄｉｎらが記載した「
尾フリック試験」（Ａｌｙａｕｔｄｉｎ、Ｒ．Ｎ．Ｇｏｔｈｉｅｒ、Ｄ．、Ｐｅ
ｔｒｏｖ、Ｖ．Ｅ．、Ｋｈａｒｋｅｖｉｃｈ、Ｄ．Ａ．、Ｋｒｅｕｔｅｒ、Ｊ．
、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．４１、４４−４８、１９９５）
において、鎮痛作用をもたらした。この粒子の注射後１５分で、可能な最大の効
果の４４％を示す効果が観察された（効果の計算は、Ａｌｙａｔｕｔｄｉｎら（
Ａｌｙａｕｔｄｉｎ、Ｒ．Ｎ．Ｇｏｔｈｉｅｒ、Ｄ．、Ｐｅｔｒｏｖ、Ｖ．Ｅ．
、Ｋｈａｒｋｅｖｉｃｈ、Ｄ．Ａ．、Ｋｒｅｕｔｅｒ、Ｊ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．４１、４４−４８、１９９５）の与えた式に従う）
。
【００５４】 （実施例２） ＡｐｏＥ溶液（１６０μｌのＮＨ4ＨＣＯ3緩衝液（１０ｍＭ）、ｐＨ７．５、
Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ、ＵＫ
中の５０ｍｇ ＡｐｏＥ）を、各５００μｌの、改変されていないＰＢＣＡ粒子
およびＴｗｅｅｎ（登録商標）８０改変したＰＢＣＡ粒子の６％懸濁液（ｍ／Ｖ
）中で、３７℃で３時間インキュベートした（ＴａｍａｄａおよびＩｋａｄａ、
１９９３）。この粒子を、遠心分離によって、分散媒体から分離し、そして４回
洗浄した。この吸着したＡｐｏＥを、Ｈｏｃｈｓｔｒａｓｓｅｒら（Ｈｏｃｈｓ
ｔｒａｓｓｅ，Ｄ．Ｆ．、Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ、Ｍ．Ｇ．Ｈｏｃｈｓｔｒａｓ
ｓｅｒ、Ａ．−Ｃ．、Ｍｉｌｌｅｒ、Ｍ．Ｊ．、Ｍｅｒｒｉｌ、Ｃ．Ｒ．Ａｎａ
ｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１７３、４２４−４３５、１９８８）に記載の可溶化溶
液を用いて、粒子表面から遊離させた。各８０μｌのタンパク質含有溶液を、２
次元電気泳動の第一次元目のチューブゲル上に適用した。この吸着したＡｐｏＥ
の確認は、２次元電気泳動（２−ＤＥ）を用いて、Ｂｌｕｎｋ（Ｂｌｕｎｋ、Ｔ
．、Ｈｏｃｈｓｔｒａｓｓｅｒ，Ｄ．Ｆ．、Ｓａｎｃｈｅｚ、Ｊ．−Ｃ．、Ｍｕ
ｅｌｌｅｒ、Ｂ．Ｗ．、Ｍｕｅｌｌｅｒ、Ｒ．Ｈ．、Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅ
ｓｉｓ，１４、１３８２−１３８７、１９９４）に従って、行った。
【００５５】 図１は、改変されていないＰＢＣＡ粒子およびＴｗｅｅｎ（登録商標）８０で
改変されたＰＢＣＡ粒子の２次元電気泳動ゲル上で得られたＡｐｏＥスポットを
示す。ここで、ＡｐｏＥの蓄積は、改変されていない粒子において最高である。
【００５６】 （実施例３） 他のタンパク質が、静脈内適用後に、ＰＢＣＡ粒子上に予め吸着したＡｐｏＥ
とは粒子表面で完全には置換されないことを示すために、予め吸着したＡｐｏＥ
を有する粒子（実施例２を参照のこと）を、２次元電気泳動についての標準的な
プロトコルに従って、血漿中でインキュベートし（３７℃で５分間、Ｂｌｕｎｋ
に従う、実施例２を参照のこと）、そして得られた吸着パターンを確認した。図
２は、２次元電気泳動ゲル上での、ＡｐｏＥスポットを含む断面を示す。
【００５７】 （実施例４） ＣＮＳにおいてダラルギンの鎮痛作用を媒介しなかったＰＢＣＡ粒子の血漿タ
ンパク質吸着パターンを確認した。図３は、改変されていないＰＢＣＡ粒子を含
むゲルを示す。ＡｐｏＥは検出されなかった。図４は、ポロキサマー４０７で改
変したＰＢＣＡ粒子を含むゲルを示す。これにおいてもまた、ＡｐｏＥは検出さ
れず、そしてまた、ＡｐｏＥの非存在下でＣＮＳ作用をもたらさないことが示さ
れた。
【００５８】 （実施例５） アポリポタンパク質Ｅの、カルボキシル化ポリメチルメタクリル酸粒子への化
学結合 表面上がカルボキシル基で官能化されたポリメチルメタクリル酸ラテックス（
粒子径６５ｎｍ±１０％）を、０．０１Ｍ リン酸緩衝液ｐＨ６．５を用いる２
つの洗浄工程（３０，０００ｒｐｍ／１０分、４℃）後に０．５％に調製する。
４℃で、０．５ｍｌのラテックスを、３００μｌのタンパク質溶液と反応させ、
そして６０分間インキュベートする。今度は１０ｍｇの水溶性カルボジイミド（
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドヒドロクロ
リド）を添加する。この混合物を一晩（１６時間）振盪器上で低振動数で振盪さ
せる。遠心分離（３０，０００ｒｐｍ／１０分間、４℃）によって、その粒子を
その媒体から分離し、そして０．１Ｍグリシン緩衝液、ｐＨ８．５５中に０．５
％の固形分に再懸濁した。
【００５９】 （実施例６） アポリポタンパク質Ｅの、エポキシ基の導入によって表面官能化したポリメチ
ルメタクリル酸−ラテックスへの化学結合 粒子径が７０ｎｍ±１０％であるコア殻ラテックス（Ｋ：ポリメチルメタクリ
ル酸；Ｓ：ポリグリシジルメタクリル酸）を、０．００２５Ｍ リン酸緩衝液ｐ
Ｈ８．０での２回の洗浄工程（３０，０００ｒｐｍ／１０分間、４℃）後に、２
％の固形分に調整する。等容量のラテックスおよび０．２％のタンパク質溶液を
、２８℃で３時間攪拌器上で攪拌した。次いで、遠心分離（３０，０００ｒｐｍ
／１０分間、４℃）し、そしてＧＢＳ緩衝液ｐＨ８．０中に沈降物を、そのラテ
ックスを０．５％の固形含量とするように再懸濁した。
【００６０】 表１：マウスへの静脈内投与後の改変されていない、ならびに種々の界面活性
剤で表面を改変し、ダラルギン（Ｄａｒｌａｇｉｎ）を充填したＰＢＣＡナノ粒
子のＣＮＳ作用（ダラルギン用量：１０ｍｇ／ｋｇ）。示された鎮痛効果を、可
能な最大の効果のパーセント表示（％ＭＭＥ）として与える（Ｓ：標準偏差、ｎ
＝４）、（計算式は、Ａｌｙａｕｔｄｉｎ、Ｒ．Ｎ．、Ｇｏｔｈｉｅｒ、Ｄ．Ｐ
ｅｔｒｏｖ．Ｖ．Ｅ．、Ｋｈａｒｋｅｖｉｃｈ、Ｄ．Ａ．Ｋｒｅｕｔｅｒ、Ｊ．
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．４１、４４−４８、１９９５に従
った）。
【００６１】
【表１】
【図面の簡単な説明】
【図１】 各々ＡｐｏＥの予備吸着後の、改変されていないＰＢＣＡ粒子（左）およびＴ
ｗｅｅｎ８０で改変したＰＢＣＡ粒子（右）の２次元電気泳動ゲルからのＡｐｏ
Ｅスポットを有する断面。吸着したＡｐｏＥにより、改変されていない粒子もま
た、ＣＮＳ作用を示した（実施例２）。
【図２】 血漿（実施例３）中でのインキュベーション後の、予め吸着したＡｐｏＥを有
する改変されていないＰＢＣＡ粒子の２次元電気泳動ゲルからの断面。 横軸：非線形勾配、ｐＩ４．５〜６．０ 縦軸：非線形勾配、分子量（ＭＧ） ２５，０００〜４６，０００。
【図３】 ＣＮＳ作用を有さない改変されていないＰＢＣＡ粒子の２次元電気泳動ゲル（
実施例４）。（１）アルブミン、（２）α１−アンチトリプシン、（３）フィブ
リノーゲンγ、（４）ＡｐｏＡ−ＩＶ、（５）ＡｐｏＪ、（７）ＡｐｏＡ−Ｉ。 横軸：非線形勾配、ｐＩ４．５〜６．５ 縦軸：非線形勾配、分子量（ＭＧ） ２５，０００〜７５，０００。
【図４】 ＣＮＳ作用を有さない、ポロキサマー４０７で改変したＰＢＣＡ粒子の２次元
電気泳動（実施例４）。（１）アルブミン、（２）α１−アンチトリプシン、（
４）ＡｐｏＡ−ＩＶ、（５）ＡｐｏＪ、（７）ＡｐｏＡ−Ｉ。 横軸：非線形勾配、ｐＩ４．５〜６．５ 縦軸：非線形勾配、分子量（ＭＧ） ２５，０００〜７５，０００。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 リュック， マルティン ドイツ国 デー−10965 ベルリン， シ エンケンドルフシュトラーセ ３ (72)発明者 クロイター， イェルク ドイツ国 デー−61350 バート ホンブ ルク， ゲオルク−アウグスト−ツィン− シュトラーセ 13 Ｆターム(参考） 4C076 AA65 AA95 BB13 CC01 EE06A EE09A EE16A EE23A EE25A EE32A EE38A EE42A EE49A FF34 FF63

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 作用物質を充填しているかまたは作用物質を含まない形態の
    薬物キャリア粒子であって、該粒子の表面において、少なくとも認識タンパク質
    、またはその少なくとも１つのレセプター認識分子部分が共有結合しており、こ
    こで、該粒子上での反応性表面基との結合がエキソビボで行われる、薬物キャリ
    ア粒子。
  2. 【請求項２】 作用物質を充填しているかまたは作用物質を含まない形態の
    薬物キャリア粒子であって、該粒子の表面において、少なくとも認識タンパク質
    、またはその少なくとも１つのレセプター認識分子部分が優先的な吸着を介して
    エキソビボで結合しており、ここで、該粒子の表面が、該優先的な吸着の前に官
    能基の導入の間に、化学的に改変されたか、またはプラズマでの物理的処理によ
    ってその性質が変化した、薬物キャリア粒子。
  3. 【請求項３】 前記粒子の物質が、ポリマー、前記薬物（ナノ懸濁物、ヒド
    ロゾル）、固体の脂質、液体の脂質、水中油エマルジョン、水中油中水エマルジ
    ョンまたはリン脂質ベシクルを含む、請求項１または２に記載の薬物キャリア粒
    子。
  4. 【請求項４】 前記粒子における前記結合が、エポキシ基もしくはアルデヒ
    ド基と、または活性化因子、特にカルボジイミド、Ｎ−エトキシカルボニル−２
    −エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、グルタルジアルデヒド、臭化シアン、
    メタ過ヨウ素酸（Ｎａ塩またはＫ塩）、塩化トシル、およびクロロホルム酸エス
    テルによる粒子表面の活性化後に、行われた、請求項１または３に記載の薬物キ
    ャリア粒子。
  5. 【請求項５】 前記認識タンパク質の結合が、アミノ基を介して行われた、
    請求項４に記載の薬物キャリア粒子。
  6. 【請求項６】 前記優先的な吸着が、タンパク質溶解、または粒子と血漿、
    血清もしくは血液との接触を介して、エキソビボで行われる、請求項２または３
    に記載の薬物キャリア粒子。
  7. 【請求項７】 前記粒子の表面が、優先的な吸着の前に、ヒドロキシル基、
    カルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシエチル基、エポキシ基もしくはアルデヒ
    ド基およびその誘導体の導入によって化学改変されたか、またはヒドロキシル基
    の導入のためのプラズマエッチングによってその性質が変化した、請求項２また
    は６に記載の薬物キャリア粒子。
  8. 【請求項８】 前記表面が、物質の吸着によって改変されており、該改変が
    認識タンパク質の優先的な吸着をもたらし、ここで、該改変物質は、前記薬物粒
    子との重量比で、粒子１部当たり０．０１〜１０部の改変物質、好ましくは粒子
    １部当たり０．１〜１０部の改変物質、そして特に１部の粒子当たり１部の改変
    物質が使用される、請求項２、６または７に記載の薬物キャリア粒子。
  9. 【請求項９】 前記表面が、界面活性剤、特にエトキシル化界面活性剤、好
    ましくはポリエチレングリコール脂肪酸エステルおよびポリエチレングリコール
    脂肪アルコールエーテル、好ましくはポリエチレングリコール−ソルビタン脂肪
    酸エステルおよびポリエチレングリコール−脂肪酸グリセリド、より好ましくは
    Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、４０、６０および８０またはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ
    （登録商標）ＥＬおよびＲＨ４０の吸着によって改変された、請求項８に記載の
    薬物キャリア粒子。
  10. 【請求項１０】 前記表面が、ポリマー、特にポロキサマーおよびポロキシ
    アミンからなるポリマー、セルロースおよびその誘導体からなるポリマー、好ま
    しくはメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
    チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース
    ナトリウムからなるポリマー、ならびにキサンタン、ポリビニルアルコール、ポ
    リビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレン
    グリコール含有ブロックコポリマー、デンプンおよびその誘導体、デキストラン
    およびその誘導体、ポリエチレンイミンならびにゼラチンからなるポリマーの吸
    着によって改変された、請求項８に記載の薬物キャリア粒子。
  11. 【請求項１１】 前記認識タンパク質が、血中に天然に存在する認識タンパ
    ク質である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の薬物キャリア粒子。
  12. 【請求項１２】 前記認識タンパク質が、アポリポタンパク質Ｅ、アポリポ
    タンパク質Ａ−Ｉ、Ａ−ＩＩ、Ａ−ＩＶ、Ｂ、Ｃ−ＩＩ、Ｃ−ＩＩＩ、Ｄ、Ｈお
    よび／またはＪである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の薬物キャリア粒
    子。
  13. 【請求項１３】 前記認識タンパク質が、アポリポタンパク質Ｅと、１つ以
    上の他の認識タンパク質、特にアポリポタンパク質Ａ−Ｉ、Ａ−ＩＩ、Ａ−ＩＶ
    、Ｂ、Ｃ−ＩＩ、Ｃ−ＩＩＩ、Ｄ、Ｈおよび／またはJ、ならびに／あるいはア
    ルブミンとの組み合わせで存在する、請求項１２に記載の薬物キャリア粒子。
  14. 【請求項１４】 Ａｐｏ Ｃ−ＩＩ、Ａｐｏ Ｃ−ＩＩＩ、Ａｐｏ Ａ−Ｉ
    Ｖ、Ａｐｏ−Ｅ単独、または２つもしくは３つもしくは４つのアポリポタンパク
    質の組み合わせが使用される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の薬物キャ
    リア粒子。
  15. 【請求項１５】 前記認識タンパク質が、前記薬物キャリアに対して、０．
    ００１〜４０重量％の量で、特に、０．０１〜３０重量％の量で、そして好まし
    くは０．１〜１５重量％の量で存在する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載
    の薬物キャリア粒子。
  16. 【請求項１６】 血中循環時間を延長するための請求項１５に記載の薬物キ
    ャリア粒子であって、中枢神経系における蓄積には充分多くないＡｐｏＥの量が
    含まれるか、または１つ以上のアポリポタンパク質Ａ−Ｉ、Ａ−ＩＩ、Ａ−ＩＶ
    、Ｃ−ＩＩおよびＣ−ＩＩＩと組み合わせたＡｐｏＥが含有されない、請求項１
    ５に記載の薬物キャリア粒子。
  17. 【請求項１７】 請求項１〜１６のいずれか１項に記載の薬物キャリア粒子
    であって、該粒子が、固形粒子もしくは液体粒子、懸濁物、または固体粒子もし
    くは液体粒子のエマルジョンの形態で存在し、ここで該形態は、好ましくは、無
    結晶系もしくは結晶系のナノ粒子もしくはマイクロ粒子、水中油エマルジョン、
    水中油中水エマルジョンもしくはリポソームを含むか、またはナノ懸濁物もしく
    はヒドロゾルの形態で存在する、薬物キャリア粒子。
  18. 【請求項１８】 薬物の製造のための、請求項１〜１７のいずれか１項に記
    載の薬物キャリア粒子の使用。
  19. 【請求項１９】 前記薬物が中枢神経系に蓄積可能である、請求項１８に記
    載の薬物キャリア粒子の使用。
  20. 【請求項２０】 前記薬物が、組織、標的位置または細胞内、特に骨髄、肝
    臓、脾臓、腫瘍組織、腫瘍転移物、および有核血液細胞および無核血液細胞の全
    体において蓄積可能である、請求項１８に記載の薬物キャリア粒子の使用。
  21. 【請求項２１】 前記薬物が、より長い時間にわたって血中で循環可能であ
    る、請求項１８に記載の薬物キャリア粒子の使用。
  22. 【請求項２２】 薬物の製造のための認識タンパク質または該タンパク質の
    レセプター認識分子部分の使用であって、該製造の際に該タンパク質または該タ
    ンパク質のレセプター認識分子部分が、表面の反応基を介して共有結合的にか、
    または優先的吸着によって、それぞれの薬物キャリアの表面でエキソビボ結合さ
    れており、ここで、粒子の表面が、優先的吸着の前に、官能基の導入によって化
    学改変されたか、またはプラズマを用いた物理的処理によってその性質が変化し
    た、使用。
  23. 【請求項２３】 薬物の製造のための、少なくとも１つの認識タンパク質ま
    たはそのレセプター認識分子部分への結合のための、作用物質を含まないかまた
    は作用物質を充填した粒子の使用であって、ここで、該結合が、表面の反応基に
    よってエキソビボでそれぞれの粒子の表面への共有結合で形成されるか、または
    優先的吸着の前にエキソビボでその表面に対して行われており、ここで、該粒子
    の表面が、該優先的な吸着の前に官能基の導入によって化学的に改変されたか、
    またはプラズマでの物理的処理によってその性質が変化した、使用。
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