JP2002521045A5 - - Google Patents
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Description
【特許請求の範囲】
【請求項１】 配列番号：１の核酸を含む単離ＤＮＡ。
【請求項２】 該ＤＮＡが塩基６６４にＡ、塩基１１０６にＧ、塩基１１１６にＣ、塩基１２２０にＣ、塩基１２５８にＴ、塩基６６２〜６６４の欠失、塩基６９４にＣ、塩基７２７にＡ、塩基９７９にＴ、塩基１０７８にＡ、塩基１０９７にＴ、塩基１１８４にＡ、あるいは塩基１１９６にＡ
から選択される変異を含むものである請求項１の単離ＤＮＡ。
【請求項３】 ＱＴ延長症候群を引き起こす変異ＫＶＬＱＴ１ポリペプチドをコードするＤＮＡを含む単離ＤＮＡであって、変異を含むものであり、該変異により、下記のもの：
位置３１５にＣｙｓ、位置３１８にＡｓｎ、位置３５３にＰｒｏ、位置３６６にＴｒｐ、アミノ酸残基１６８の欠失に伴って位置１６７にＴｒｐ、位置１７８にＰｒｏ、位置１８９にＡｒｇ、位置２７３にＰｈｅ、位置３０６にＡｒｇ、位置３１２にＩｌｅ、位置３４１にＧｌｕ、あるいは位置３４５にＧｌｕ
からなる群より選択される変化したアミノ酸を有する配列番号：２のＫＶＬＱＴ１をコードするものとなっている単離ＤＮＡ。
【請求項４】 配列番号：１のＤＮＡとのハイブリダイゼーションを防止するストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で請求項２のＤＮＡに特異的にハイブリダイゼーションする核酸プローブ。
【請求項５】 配列番号：１のＤＮＡとのハイブリダイゼーションを防止するストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で請求項３のＤＮＡに特異的にハイブリダイゼーションする核酸プローブ。
【請求項６】 ＱＴ延長症候群を引き起こす多型性の診断方法であって、請求項４のプローブと多型性を含む核酸とのハイブリダイゼーションを可能にするが、請求項４のプローブと野生型ＫＶＬＱＴ１とのハイブリダイゼーションを防止するストリンジェントな条件下で請求項４のプローブを患者のＤＮＡまたはＲＮＡ試料とハイブリダイゼーションさせることを含み、ハイブリダイゼーションシグナルの存在が該多型性の存在を示すものである方法。
【請求項７】 ＱＴ延長症候群を引き起こす多型性の診断方法であって、請求項５のプローブと多型性を含む核酸とのハイブリダイゼーションを可能にするが、請求項５のプローブと野生型ＫＶＬＱＴ１とのハイブリダイゼーションを防止するストリンジェントな条件下で請求項５のプローブを患者のＤＮＡまたはＲＮＡ試料とハイブリダイゼーションさせることを含み、ハイブリダイゼーションシグナルの存在が該多型性の存在を示すものである方法。
【請求項８】 患者のＤＮＡまたはＲＮＡが増幅されたものであり、該増幅されたＤＮＡまたはＲＮＡがハイブリダイゼーションされるものである、請求項６記載の方法。
【請求項９】 患者のＤＮＡまたはＲＮＡが増幅されたものであり、該増幅されたＤＮＡまたはＲＮＡがハイブリダイゼーションされるものである、請求項７記載の方法。
【請求項１０】 ハイブリダイゼーションがイン・サイチュ（in situ）で行われる請求項８記載の方法。
【請求項１１】 ハイブリダイゼーションがイン・サイチュ（in situ）で行われる請求項９記載の方法。
【請求項１２】 ＱＴ延長症候群を引き起こすヒトＫＶＬＱＴ１における多型性の存在を診断する方法であって、該多型性の存在を同定する手段により行われ、該多型性が、下記のもの：
残基３１５にＣｙｓ、残基３１８にＡｓｎ、残基３５３にＰｒｏ、残基３６６にＴｒｐ、アミノ酸残基１６８の欠失に伴って位置１６７にＴｒｐ、位置１７８にＰｒｏ、位置１８９にＡｒｇ、位置２７３にＰｈｅ、位置３０６にＡｒｇ、位置３１２にＩｌｅ、位置３４１にＧｌｕ、あるいは位置３４５にＧｌｕ
からなる群より選択される変化したアミノ酸を有する配列番号：２のＫＶＬＱＴ１ポリペプチドの存在を生じさせるものである方法。
【請求項１３】 該多型性が、塩基６６４にＡ、塩基１１０６にＧ、塩基１１１６にＣ、塩基１２２０にＣ、塩基１２５８にＴ、塩基６６２〜６６４の欠失、塩基６９４にＣ、塩基７２７にＡ、塩基９７９にＴ、塩基１０７８にＡ、塩基１０９７にＴ、塩基１１８４にＡ、あるいは塩基１１９６にＡが存在するものである請求項１２の方法。
【請求項１４】 該手段が、１本鎖コンホーメーション多型性法を用いて該多型性をアッセイすることを含むものである請求項１２の方法。
【請求項１５】 該手段がヒトＫＶＬＱＴ１を配列決定することを含むものである請求項１２の方法。
【請求項１６】 該手段がＲＮＡｓｅアッセイを行うことを含むものである請求項１２の方法。
【請求項１７】 該手段が、１本鎖コンホーメーション多型性法を用いて該多型性をアッセイすることを含むものである請求項１３の方法。
【請求項１８】 該手段がヒトＫＶＬＱＴ１を配列決定することを含むものである請求項１３の方法。
【請求項１９】 該手段がＲＮＡｓｅアッセイを行うことを含むものである請求項１３の方法。
【請求項２０】 残基３１５にＣｙｓ、残基３１８にＡｓｎ、残基３５３にＰｒｏ、残基３６６にＴｒｐ、アミノ酸残基１６８の欠失に伴って位置１６７にＴｒｐ、位置１７８にＰｒｏ、位置１８９にＡｒｇ、位置２７３にＰｈｅ、位置３０６にＡｒｇ、位置３１２にＩｌｅ、位置３４１にＧｌｕ、あるいは位置３４５にＧｌｕを含む変異ＫＶＬＱＴ１ポリペプチドに結合するが野生型ＫＶＬＱＴ１ポリペプチドには結合しない抗体。
【請求項２１】 ＱＴ延長症候群を診断する方法であって、患者の試料を請求項２０の抗体と反応させることにより患者中の変異ＫＶＬＱＴ１ポリペプチドの存在に関してアッセイすることを含み、陽性反応の存在がＱＴ延長症候群を示すものである方法。
【請求項２２】 該抗体がモノクローナル抗体である請求項２１の方法。
【請求項２３】 該アッセイが免疫ブロッティングを含むものである請求項２１の方法。
【請求項２４】 該アッセイが免疫細胞化学的方法を含むものである請求項２１の方法。
【請求項２５】 ＱＴ延長症候群を引き起こす変異を含む単離ＫＶＬＱＴ１ポリペプチドであって、該変異が、残基３１５にＣｙｓ、残基３１８にＡｓｎ、残基３５３にＰｒｏ、残基３６６にＴｒｐ、アミノ酸残基１６８の欠失に伴って位置１６７にＴｒｐ、位置１７８にＰｒｏ、位置１８９にＡｒｇ、位置２７３にＰｈｅ、位置３０６にＡｒｇ、位置３１２にＩｌｅ、位置３４１にＧｌｕ、あるいは位置３４５にＧｌｕである単離ＫＶＬＱＴ１ポリペプチド。
【請求項２６】 ヒトにおけるＱＴ延長症候群の診断方法であって、該ヒトから得たＫＶＬＱＴ１ポリペプチドを配列決定すること、あるいは該ヒト由来の核酸から合成されたＫＶＬＱＴ１ポリペプチドを配列決定することを含み、残基３１５にＣｙｓ、残基３１８にＡｓｎ、残基３５３にＰｒｏ、残基３６６にＴｒｐ、アミノ酸残基１６８の欠失に伴って位置１６７にＴｒｐ、位置１７８にＰｒｏ、位置１８９にＡｒｇ、位置２７３にＰｈｅ、位置３０６にＡｒｇ、位置３１２にＩｌｅ、位置３４１にＧｌｕ、あるいは位置３４５にＧｌｕの存在がＱＴ延長症候群を示すものである方法。
【請求項２７】 配列番号：４１、配列番号：４２、配列番号：４３、配列番号：４４、配列番号：４５、配列番号：４６、配列番号：４７、配列番号：５１、配列番号：５２、配列番号：５３、配列番号：５４、配列番号：５５、配列番号：５６、配列番号：５７、配列番号：５８、配列番号：５９、配列番号：６０、配列番号：６１、配列番号：６２、配列番号：６３、配列番号：６４、配列番号：６５、配列番号：６６、配列番号：６７、配列番号：６８、配列番号：６９、配列番号：７０、配列番号：７１、配列番号：７２、配列番号：７３および配列番号：７４からなる群より選択される単離核酸。
【請求項２８】 プライマーが以下のもの：
ａ）配列番号：４１および４２；
ｂ）配列番号：４３および４４；
ｃ）配列番号：４５および４６；
ｄ）配列番号：４７および４８；
ｅ）配列番号：５１および５２；
ｆ）配列番号：５３および５４；
ｇ）配列番号：５５および５６；
ｈ）配列番号：５７および５８；
ｉ）配列番号：５９および６０；
ｊ）配列番号：６１および６２；
ｋ）配列番号：６３および６４；
ｌ）配列番号：６５および６６；
ｍ）配列番号：６７および６８；
ｎ）配列番号：６９および７０；
ｏ）配列番号：７１および７２；または
ｐ）配列番号：７３および７４
である核酸プライマーのペアー。
【請求項２９】 請求項２８記載のプライマーのペアーから選択されるプライマーのペアーを使用することを含む、ＫＶＬＱＴ１のエキソンを増幅する方法。
【請求項３０】 アミノ酸残基３１５にＣｙｓ、アミノ酸残基３１８にＡｓｎ、アミノ酸残基３５３にＰｒｏ、アミノ酸残基３６６にＴｒｐ、アミノ酸残基１６８の欠失に伴って位置１６７にＴｒｐ、位置１７８にＰｒｏ、位置１８９にＡｒｇ、位置２７３にＰｈｅ、位置３０６にＡｒｇ、位置３１２にＩｌｅ、位置３４１にＧｌｕ、あるいは位置３４５にＧｌｕを生じさせるＫＶＬＱＴ１中の変異を有するヒトの治療に有用な薬剤のスクリーニング方法であって、
ａ）変異を有するＫＶＬＱＴ１を発現する第１のセットの細胞を浴溶液中に入れて１回目に誘導されるＫ＋電流を測定すること、ここに該変異は、アミノ酸残基３１５にＣｙｓ、アミノ酸残基３１８にＡｓｎ、アミノ酸残基３５３にＰｒｏ、アミノ酸残基３６６にＴｒｐ、アミノ酸残基１６８の欠失に伴って位置１６７にＴｒｐ、位置１７８にＰｒｏ、位置１８９にＡｒｇ、位置２７３にＰｈｅ、位置３０６にＡｒｇ、位置３１２にＩｌｅ、位置３４１にＧｌｕ、あるいは位置３４５にＧｌｕであり；
ｂ）該１回目に誘導されたＫ＋電流を測定すること；
ｃ）野生型ＫＶＬＱＴ１を発現する第２のセットの細胞を浴溶液中に入れて２回目に誘導されるＫ＋電流を測定すること；
ｄ）該２回目に誘導されたＫ＋電流を測定すること；
ｅ）工程（ａ）の浴溶液に薬剤を添加すること；
ｆ）工程（ｅ）において３回目に誘導された細胞のＫ＋電流を測定すること；
ｇ）３回目に誘導されたＫ＋電流が、１回目に誘導されたＫ＋電流よりも２回目に誘導されたＫ＋電流に近いかどうかを調べること
を含み、１回目に誘導されたＫ＋電流よりも２回目に誘導されたＫ＋電流に近い３回目に誘導されたＫ＋電流を生じさせる薬剤が該ヒトの治療に有用なものである方法。
【請求項３１】 該第１のセットの細胞または該第２のセットの細胞がトランスジェニック動物から得られるものである請求項３０の方法。
【請求項３２】 配列番号：１のいずれか１５個の連続したヌクレオチドまたはその相補物を含み、
配列番号：１が塩基６６４にＡ、塩基１１０６にＧ、塩基１１１６にＣ、塩基１２２０にＣ、塩基１２５８にＴ、塩基６６２〜６６４の欠失、塩基６９４にＣ、塩基７２７にＡ、塩基９７９にＴ、塩基１０７８にＡ、塩基１０９７にＴ、塩基１１８４にＡ、あるいは塩基１１９６にＡ
からなる群より選択される１またはそれ以上の変異を含む単離核酸。
【請求項３３】 配列番号：１のいずれか１２個の連続したヌクレオチドまたはその相補物を含み、
配列番号：１が塩基６６４にＡ、塩基１１０６にＧ、塩基１１１６にＣ、塩基１２２０にＣ、塩基１２５８にＴ、塩基６６２〜６６４の欠失、塩基６９４にＣ、塩基７２７にＡ、塩基９７９にＴ、塩基１０７８にＡ、塩基１０９７にＴ、塩基１１８４にＡ、あるいは塩基１１９６にＡ
からなる群より選択される１またはそれ以上の変異を含む単離核酸。
【請求項３４】 請求項１のＤＮＡでトランスフェクションされた細胞。
【請求項３５】 請求項２のＤＮＡでトランスフェクションされた細胞。
【請求項３６】 請求項３のＤＮＡでトランスフェクションされた細胞。
【請求項３７】 請求項１の単離ＤＮＡを含むベクター。
【請求項３８】 請求項２の単離ＤＮＡを含むベクター。
【請求項３９】 請求項３の単離ＤＮＡを含むベクター。
【請求項４０】 請求項３７のベクターでトランスフェクションされた細胞。
【請求項４１】 請求項２８のベクターでトランスフェクションされた細胞。
【請求項４２】 請求項３９のベクターでトランスフェクションされた細胞。
【請求項４３】 請求項１のＤＮＡを含む非ヒトトランスジェニック動物。
【請求項４４】 請求項２のＤＮＡを含む非ヒトトランスジェニック動物。
【請求項４５】 請求項３のＤＮＡを含む非ヒトトランスジェニック動物。
【請求項４６】 ヒト対象におけるＱＴ延長症候群の危険性を評価する方法であって、該対象の組織試料から単離されたＫＶＬＱＴ１遺伝子またはその発現産物の配列を野生型ＫＶＬＱＴ１遺伝子またはその発現産物と比較することによりＫＶＬＱＴ１遺伝子中の変異に関して該対象をスクリーニングすることを含み、ここに、該変異が、配列番号：１の塩基６６４におけるＡ、配列番号：１の塩基１１０６におけるＧ、配列番号：１の塩基１２２０におけるＣ、配列番号：１の塩基１２５８におけるＴ、配列番号：１の塩基６６２−６６４の欠失、配列番号：１の塩基６９４におけるＣ、配列番号：１の塩基７２７におけるＡ、配列番号：１の塩基９７９におけるＴ、配列番号：１の塩基１０７８におけるＡ、配列番号：１の塩基１０９７におけるＴ、配列番号：１の塩基１１８４におけるＡ、配列番号：１の塩基１１９６におけるＡ、配列番号：２の位置３１５におけるＣｙｓ、配列番号：２の位置３１８におけるＡｓｎ、配列番号：２の位置３５３におけるＰｒｏ、配列番号：２の位置３６６におけるＴｒｐ、配列番号：２のアミノ酸残基の欠失に伴う位置１６７におけるＴｒｐ、配列番号：２の位置１７８におけるＴｒｐ、配列番号：２の位置１８９におけるＡｒｇ、配列番号：２の位置２７３におけるＰｈｅ、配列番号：２の位置３０６におけるＡｒｇ、配列番号：２の位置３１２におけるＩｌｅ、配列番号：２の位置３４１におけるＧｌｕ、または配列番号：２の位置３４５におけるＧｌｕよりなる群から選択され、対象の配列中の変異がＱＴ延長症候群の危険性を示すものである方法。
【請求項４７】 該発現産物が、ＫＶＬＱＴ１遺伝子のｍＲＮＡおよびＫＶＬＱＴ１遺伝子によりコードされるＫＶＬＱＴ１ポリペプチドからなる群より選択されるものである請求項４６の方法。
【請求項４８】 １またはそれ以上の下記手順：
（ａ）非変性ポリアクリルアミドゲル上において、該試料から得た１本鎖ＤＮＡの電気泳動度の変化を観察すること；
（ｂ）ＫＶＬＱＴ１遺伝子へのＫＶＬＱＴ１遺伝子プローブのハイブリダイゼーションに適した条件下において、該試料から単離されたゲノムＤＮＡにＫＶＬＱＴ１遺伝子プローブをハイブリダイゼーションさせること；
（ｃ）該試料からのゲノムＤＮＡへの対立遺伝子特異的プローブのハイブリダイゼーションを調べること；
（ｄ）該試料からのＫＶＬＱＴ１遺伝子の全体または一部を増幅して増幅された配列を得て、次いで、増幅された配列を配列決定すること；
（ｅ）該試料中の特異的なＫＶＬＱＴ１変異対立遺伝子の存在を核酸増幅により調べること；
（ｆ）該試料から得たＫＶＬＱＴ１遺伝子の全体または一部を分子クローニングしてクローン化配列を得て、次いで、クローン化配列を配列決定すること；
（ｇ）分子（１）該試料から単離されたＫＶＬＱＴ１遺伝子ゲノムＤＮＡまたはＫＶＬＱＴ１ ｍＲＮＡと、（２）ヒト野生型ＫＶＬＱＴ１遺伝子ＤＮＡに相補的な核酸プローブとが互いにハイブリダイゼーションして２本鎖を形成する場合に、分子（１）と（２）との間のミスマッチが存在するかどうかを調べること；
（ｈ）該試料中のＫＶＬＱＴ１遺伝子配列を増幅し、次いで、増幅された配列を、野生型ＫＶＬＱＴ１遺伝子配列を含む核酸プローブとハイブリダイゼーションさせること；
（ｉ）該組織中のＫＶＬＱＴ１遺伝子配列を増幅し、次いで、増幅された配列を、変異ＫＶＬＱＴ１遺伝子配列を含む核酸プローブとハイブリダイゼーションさせること；
（ｊ）欠失突然変異に関してスクリーニングすること；
（ｋ）点突然変異に関してスクリーニングすること；
（ｌ）挿入突然変異に関してスクリーニングすること；
（ｍ）ＫＣＮＥ１遺伝子配列または変異ＫＶＬＱＴ１遺伝子配列を含む１種またはそれ以上の核酸プローブへの該試料中のＫＶＬＱＴ１遺伝子のin situハイブリダイゼーションを調べること；
（ｎ）イムノブロッティングすること；
（ｏ）免疫細胞化学的分析を行うこと；
（ｐ）該組織から単離されたＫＶＬＱＴ１遺伝子タンパク質と、ＫＶＬＱＴ１変異対立遺伝子のポリペプチド発現産物に特異的に結合し得る結合パートナーおよび／または配列番号：２に示すアミノ酸配列を有するＫＶＬＱＴ１ポリペプチドに対する結合パートナーとの間の結合相互作用につきアッセイすること；ならびに
（ｑ）該結合パートナーの生化学的活性の阻害につきアッセイすること
が行われる請求項４６の方法。
【請求項４９】 配列番号：１１３に示すアミノ酸配列を有するアフリカツメガエルＫＶＬＱＴ１ポリペプチドをコードする単離核酸。
【請求項５０】 配列番号：１１３に示すアミノ酸配列を有する単離されたアフリカツメガエルのポリペプチド。
【請求項５１】 請求項４９の核酸のいずれか１５個の連続したヌクレオチドまたはその相補物を含む単離核酸。
【請求項５２】 請求項４９の核酸のいずれか１２個の連続したヌクレオチドまたはその相補物を含む単離核酸。
【請求項５３】 請求項５０のポリペプチドに特異的に結合する抗体。
【請求項１】 配列番号：１の核酸を含む単離ＤＮＡ。
【請求項２】 該ＤＮＡが塩基６６４にＡ、塩基１１０６にＧ、塩基１１１６にＣ、塩基１２２０にＣ、塩基１２５８にＴ、塩基６６２〜６６４の欠失、塩基６９４にＣ、塩基７２７にＡ、塩基９７９にＴ、塩基１０７８にＡ、塩基１０９７にＴ、塩基１１８４にＡ、あるいは塩基１１９６にＡ
から選択される変異を含むものである請求項１の単離ＤＮＡ。
【請求項３】 ＱＴ延長症候群を引き起こす変異ＫＶＬＱＴ１ポリペプチドをコードするＤＮＡを含む単離ＤＮＡであって、変異を含むものであり、該変異により、下記のもの：
位置３１５にＣｙｓ、位置３１８にＡｓｎ、位置３５３にＰｒｏ、位置３６６にＴｒｐ、アミノ酸残基１６８の欠失に伴って位置１６７にＴｒｐ、位置１７８にＰｒｏ、位置１８９にＡｒｇ、位置２７３にＰｈｅ、位置３０６にＡｒｇ、位置３１２にＩｌｅ、位置３４１にＧｌｕ、あるいは位置３４５にＧｌｕ
からなる群より選択される変化したアミノ酸を有する配列番号：２のＫＶＬＱＴ１をコードするものとなっている単離ＤＮＡ。
【請求項４】 配列番号：１のＤＮＡとのハイブリダイゼーションを防止するストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で請求項２のＤＮＡに特異的にハイブリダイゼーションする核酸プローブ。
【請求項５】 配列番号：１のＤＮＡとのハイブリダイゼーションを防止するストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で請求項３のＤＮＡに特異的にハイブリダイゼーションする核酸プローブ。
【請求項６】 ＱＴ延長症候群を引き起こす多型性の診断方法であって、請求項４のプローブと多型性を含む核酸とのハイブリダイゼーションを可能にするが、請求項４のプローブと野生型ＫＶＬＱＴ１とのハイブリダイゼーションを防止するストリンジェントな条件下で請求項４のプローブを患者のＤＮＡまたはＲＮＡ試料とハイブリダイゼーションさせることを含み、ハイブリダイゼーションシグナルの存在が該多型性の存在を示すものである方法。
【請求項７】 ＱＴ延長症候群を引き起こす多型性の診断方法であって、請求項５のプローブと多型性を含む核酸とのハイブリダイゼーションを可能にするが、請求項５のプローブと野生型ＫＶＬＱＴ１とのハイブリダイゼーションを防止するストリンジェントな条件下で請求項５のプローブを患者のＤＮＡまたはＲＮＡ試料とハイブリダイゼーションさせることを含み、ハイブリダイゼーションシグナルの存在が該多型性の存在を示すものである方法。
【請求項８】 患者のＤＮＡまたはＲＮＡが増幅されたものであり、該増幅されたＤＮＡまたはＲＮＡがハイブリダイゼーションされるものである、請求項６記載の方法。
【請求項９】 患者のＤＮＡまたはＲＮＡが増幅されたものであり、該増幅されたＤＮＡまたはＲＮＡがハイブリダイゼーションされるものである、請求項７記載の方法。
【請求項１０】 ハイブリダイゼーションがイン・サイチュ（in situ）で行われる請求項８記載の方法。
【請求項１１】 ハイブリダイゼーションがイン・サイチュ（in situ）で行われる請求項９記載の方法。
【請求項１２】 ＱＴ延長症候群を引き起こすヒトＫＶＬＱＴ１における多型性の存在を診断する方法であって、該多型性の存在を同定する手段により行われ、該多型性が、下記のもの：
残基３１５にＣｙｓ、残基３１８にＡｓｎ、残基３５３にＰｒｏ、残基３６６にＴｒｐ、アミノ酸残基１６８の欠失に伴って位置１６７にＴｒｐ、位置１７８にＰｒｏ、位置１８９にＡｒｇ、位置２７３にＰｈｅ、位置３０６にＡｒｇ、位置３１２にＩｌｅ、位置３４１にＧｌｕ、あるいは位置３４５にＧｌｕ
からなる群より選択される変化したアミノ酸を有する配列番号：２のＫＶＬＱＴ１ポリペプチドの存在を生じさせるものである方法。
【請求項１３】 該多型性が、塩基６６４にＡ、塩基１１０６にＧ、塩基１１１６にＣ、塩基１２２０にＣ、塩基１２５８にＴ、塩基６６２〜６６４の欠失、塩基６９４にＣ、塩基７２７にＡ、塩基９７９にＴ、塩基１０７８にＡ、塩基１０９７にＴ、塩基１１８４にＡ、あるいは塩基１１９６にＡが存在するものである請求項１２の方法。
【請求項１４】 該手段が、１本鎖コンホーメーション多型性法を用いて該多型性をアッセイすることを含むものである請求項１２の方法。
【請求項１５】 該手段がヒトＫＶＬＱＴ１を配列決定することを含むものである請求項１２の方法。
【請求項１６】 該手段がＲＮＡｓｅアッセイを行うことを含むものである請求項１２の方法。
【請求項１７】 該手段が、１本鎖コンホーメーション多型性法を用いて該多型性をアッセイすることを含むものである請求項１３の方法。
【請求項１８】 該手段がヒトＫＶＬＱＴ１を配列決定することを含むものである請求項１３の方法。
【請求項１９】 該手段がＲＮＡｓｅアッセイを行うことを含むものである請求項１３の方法。
【請求項２０】 残基３１５にＣｙｓ、残基３１８にＡｓｎ、残基３５３にＰｒｏ、残基３６６にＴｒｐ、アミノ酸残基１６８の欠失に伴って位置１６７にＴｒｐ、位置１７８にＰｒｏ、位置１８９にＡｒｇ、位置２７３にＰｈｅ、位置３０６にＡｒｇ、位置３１２にＩｌｅ、位置３４１にＧｌｕ、あるいは位置３４５にＧｌｕを含む変異ＫＶＬＱＴ１ポリペプチドに結合するが野生型ＫＶＬＱＴ１ポリペプチドには結合しない抗体。
【請求項２１】 ＱＴ延長症候群を診断する方法であって、患者の試料を請求項２０の抗体と反応させることにより患者中の変異ＫＶＬＱＴ１ポリペプチドの存在に関してアッセイすることを含み、陽性反応の存在がＱＴ延長症候群を示すものである方法。
【請求項２２】 該抗体がモノクローナル抗体である請求項２１の方法。
【請求項２３】 該アッセイが免疫ブロッティングを含むものである請求項２１の方法。
【請求項２４】 該アッセイが免疫細胞化学的方法を含むものである請求項２１の方法。
【請求項２５】 ＱＴ延長症候群を引き起こす変異を含む単離ＫＶＬＱＴ１ポリペプチドであって、該変異が、残基３１５にＣｙｓ、残基３１８にＡｓｎ、残基３５３にＰｒｏ、残基３６６にＴｒｐ、アミノ酸残基１６８の欠失に伴って位置１６７にＴｒｐ、位置１７８にＰｒｏ、位置１８９にＡｒｇ、位置２７３にＰｈｅ、位置３０６にＡｒｇ、位置３１２にＩｌｅ、位置３４１にＧｌｕ、あるいは位置３４５にＧｌｕである単離ＫＶＬＱＴ１ポリペプチド。
【請求項２６】 ヒトにおけるＱＴ延長症候群の診断方法であって、該ヒトから得たＫＶＬＱＴ１ポリペプチドを配列決定すること、あるいは該ヒト由来の核酸から合成されたＫＶＬＱＴ１ポリペプチドを配列決定することを含み、残基３１５にＣｙｓ、残基３１８にＡｓｎ、残基３５３にＰｒｏ、残基３６６にＴｒｐ、アミノ酸残基１６８の欠失に伴って位置１６７にＴｒｐ、位置１７８にＰｒｏ、位置１８９にＡｒｇ、位置２７３にＰｈｅ、位置３０６にＡｒｇ、位置３１２にＩｌｅ、位置３４１にＧｌｕ、あるいは位置３４５にＧｌｕの存在がＱＴ延長症候群を示すものである方法。
【請求項２７】 配列番号：４１、配列番号：４２、配列番号：４３、配列番号：４４、配列番号：４５、配列番号：４６、配列番号：４７、配列番号：５１、配列番号：５２、配列番号：５３、配列番号：５４、配列番号：５５、配列番号：５６、配列番号：５７、配列番号：５８、配列番号：５９、配列番号：６０、配列番号：６１、配列番号：６２、配列番号：６３、配列番号：６４、配列番号：６５、配列番号：６６、配列番号：６７、配列番号：６８、配列番号：６９、配列番号：７０、配列番号：７１、配列番号：７２、配列番号：７３および配列番号：７４からなる群より選択される単離核酸。
【請求項２８】 プライマーが以下のもの：
ａ）配列番号：４１および４２；
ｂ）配列番号：４３および４４；
ｃ）配列番号：４５および４６；
ｄ）配列番号：４７および４８；
ｅ）配列番号：５１および５２；
ｆ）配列番号：５３および５４；
ｇ）配列番号：５５および５６；
ｈ）配列番号：５７および５８；
ｉ）配列番号：５９および６０；
ｊ）配列番号：６１および６２；
ｋ）配列番号：６３および６４；
ｌ）配列番号：６５および６６；
ｍ）配列番号：６７および６８；
ｎ）配列番号：６９および７０；
ｏ）配列番号：７１および７２；または
ｐ）配列番号：７３および７４
である核酸プライマーのペアー。
【請求項２９】 請求項２８記載のプライマーのペアーから選択されるプライマーのペアーを使用することを含む、ＫＶＬＱＴ１のエキソンを増幅する方法。
【請求項３０】 アミノ酸残基３１５にＣｙｓ、アミノ酸残基３１８にＡｓｎ、アミノ酸残基３５３にＰｒｏ、アミノ酸残基３６６にＴｒｐ、アミノ酸残基１６８の欠失に伴って位置１６７にＴｒｐ、位置１７８にＰｒｏ、位置１８９にＡｒｇ、位置２７３にＰｈｅ、位置３０６にＡｒｇ、位置３１２にＩｌｅ、位置３４１にＧｌｕ、あるいは位置３４５にＧｌｕを生じさせるＫＶＬＱＴ１中の変異を有するヒトの治療に有用な薬剤のスクリーニング方法であって、
ａ）変異を有するＫＶＬＱＴ１を発現する第１のセットの細胞を浴溶液中に入れて１回目に誘導されるＫ＋電流を測定すること、ここに該変異は、アミノ酸残基３１５にＣｙｓ、アミノ酸残基３１８にＡｓｎ、アミノ酸残基３５３にＰｒｏ、アミノ酸残基３６６にＴｒｐ、アミノ酸残基１６８の欠失に伴って位置１６７にＴｒｐ、位置１７８にＰｒｏ、位置１８９にＡｒｇ、位置２７３にＰｈｅ、位置３０６にＡｒｇ、位置３１２にＩｌｅ、位置３４１にＧｌｕ、あるいは位置３４５にＧｌｕであり；
ｂ）該１回目に誘導されたＫ＋電流を測定すること；
ｃ）野生型ＫＶＬＱＴ１を発現する第２のセットの細胞を浴溶液中に入れて２回目に誘導されるＫ＋電流を測定すること；
ｄ）該２回目に誘導されたＫ＋電流を測定すること；
ｅ）工程（ａ）の浴溶液に薬剤を添加すること；
ｆ）工程（ｅ）において３回目に誘導された細胞のＫ＋電流を測定すること；
ｇ）３回目に誘導されたＫ＋電流が、１回目に誘導されたＫ＋電流よりも２回目に誘導されたＫ＋電流に近いかどうかを調べること
を含み、１回目に誘導されたＫ＋電流よりも２回目に誘導されたＫ＋電流に近い３回目に誘導されたＫ＋電流を生じさせる薬剤が該ヒトの治療に有用なものである方法。
【請求項３１】 該第１のセットの細胞または該第２のセットの細胞がトランスジェニック動物から得られるものである請求項３０の方法。
【請求項３２】 配列番号：１のいずれか１５個の連続したヌクレオチドまたはその相補物を含み、
配列番号：１が塩基６６４にＡ、塩基１１０６にＧ、塩基１１１６にＣ、塩基１２２０にＣ、塩基１２５８にＴ、塩基６６２〜６６４の欠失、塩基６９４にＣ、塩基７２７にＡ、塩基９７９にＴ、塩基１０７８にＡ、塩基１０９７にＴ、塩基１１８４にＡ、あるいは塩基１１９６にＡ
からなる群より選択される１またはそれ以上の変異を含む単離核酸。
【請求項３３】 配列番号：１のいずれか１２個の連続したヌクレオチドまたはその相補物を含み、
配列番号：１が塩基６６４にＡ、塩基１１０６にＧ、塩基１１１６にＣ、塩基１２２０にＣ、塩基１２５８にＴ、塩基６６２〜６６４の欠失、塩基６９４にＣ、塩基７２７にＡ、塩基９７９にＴ、塩基１０７８にＡ、塩基１０９７にＴ、塩基１１８４にＡ、あるいは塩基１１９６にＡ
からなる群より選択される１またはそれ以上の変異を含む単離核酸。
【請求項３４】 請求項１のＤＮＡでトランスフェクションされた細胞。
【請求項３５】 請求項２のＤＮＡでトランスフェクションされた細胞。
【請求項３６】 請求項３のＤＮＡでトランスフェクションされた細胞。
【請求項３７】 請求項１の単離ＤＮＡを含むベクター。
【請求項３８】 請求項２の単離ＤＮＡを含むベクター。
【請求項３９】 請求項３の単離ＤＮＡを含むベクター。
【請求項４０】 請求項３７のベクターでトランスフェクションされた細胞。
【請求項４１】 請求項２８のベクターでトランスフェクションされた細胞。
【請求項４２】 請求項３９のベクターでトランスフェクションされた細胞。
【請求項４３】 請求項１のＤＮＡを含む非ヒトトランスジェニック動物。
【請求項４４】 請求項２のＤＮＡを含む非ヒトトランスジェニック動物。
【請求項４５】 請求項３のＤＮＡを含む非ヒトトランスジェニック動物。
【請求項４６】 ヒト対象におけるＱＴ延長症候群の危険性を評価する方法であって、該対象の組織試料から単離されたＫＶＬＱＴ１遺伝子またはその発現産物の配列を野生型ＫＶＬＱＴ１遺伝子またはその発現産物と比較することによりＫＶＬＱＴ１遺伝子中の変異に関して該対象をスクリーニングすることを含み、ここに、該変異が、配列番号：１の塩基６６４におけるＡ、配列番号：１の塩基１１０６におけるＧ、配列番号：１の塩基１２２０におけるＣ、配列番号：１の塩基１２５８におけるＴ、配列番号：１の塩基６６２−６６４の欠失、配列番号：１の塩基６９４におけるＣ、配列番号：１の塩基７２７におけるＡ、配列番号：１の塩基９７９におけるＴ、配列番号：１の塩基１０７８におけるＡ、配列番号：１の塩基１０９７におけるＴ、配列番号：１の塩基１１８４におけるＡ、配列番号：１の塩基１１９６におけるＡ、配列番号：２の位置３１５におけるＣｙｓ、配列番号：２の位置３１８におけるＡｓｎ、配列番号：２の位置３５３におけるＰｒｏ、配列番号：２の位置３６６におけるＴｒｐ、配列番号：２のアミノ酸残基の欠失に伴う位置１６７におけるＴｒｐ、配列番号：２の位置１７８におけるＴｒｐ、配列番号：２の位置１８９におけるＡｒｇ、配列番号：２の位置２７３におけるＰｈｅ、配列番号：２の位置３０６におけるＡｒｇ、配列番号：２の位置３１２におけるＩｌｅ、配列番号：２の位置３４１におけるＧｌｕ、または配列番号：２の位置３４５におけるＧｌｕよりなる群から選択され、対象の配列中の変異がＱＴ延長症候群の危険性を示すものである方法。
【請求項４７】 該発現産物が、ＫＶＬＱＴ１遺伝子のｍＲＮＡおよびＫＶＬＱＴ１遺伝子によりコードされるＫＶＬＱＴ１ポリペプチドからなる群より選択されるものである請求項４６の方法。
【請求項４８】 １またはそれ以上の下記手順：
（ａ）非変性ポリアクリルアミドゲル上において、該試料から得た１本鎖ＤＮＡの電気泳動度の変化を観察すること；
（ｂ）ＫＶＬＱＴ１遺伝子へのＫＶＬＱＴ１遺伝子プローブのハイブリダイゼーションに適した条件下において、該試料から単離されたゲノムＤＮＡにＫＶＬＱＴ１遺伝子プローブをハイブリダイゼーションさせること；
（ｃ）該試料からのゲノムＤＮＡへの対立遺伝子特異的プローブのハイブリダイゼーションを調べること；
（ｄ）該試料からのＫＶＬＱＴ１遺伝子の全体または一部を増幅して増幅された配列を得て、次いで、増幅された配列を配列決定すること；
（ｅ）該試料中の特異的なＫＶＬＱＴ１変異対立遺伝子の存在を核酸増幅により調べること；
（ｆ）該試料から得たＫＶＬＱＴ１遺伝子の全体または一部を分子クローニングしてクローン化配列を得て、次いで、クローン化配列を配列決定すること；
（ｇ）分子（１）該試料から単離されたＫＶＬＱＴ１遺伝子ゲノムＤＮＡまたはＫＶＬＱＴ１ ｍＲＮＡと、（２）ヒト野生型ＫＶＬＱＴ１遺伝子ＤＮＡに相補的な核酸プローブとが互いにハイブリダイゼーションして２本鎖を形成する場合に、分子（１）と（２）との間のミスマッチが存在するかどうかを調べること；
（ｈ）該試料中のＫＶＬＱＴ１遺伝子配列を増幅し、次いで、増幅された配列を、野生型ＫＶＬＱＴ１遺伝子配列を含む核酸プローブとハイブリダイゼーションさせること；
（ｉ）該組織中のＫＶＬＱＴ１遺伝子配列を増幅し、次いで、増幅された配列を、変異ＫＶＬＱＴ１遺伝子配列を含む核酸プローブとハイブリダイゼーションさせること；
（ｊ）欠失突然変異に関してスクリーニングすること；
（ｋ）点突然変異に関してスクリーニングすること；
（ｌ）挿入突然変異に関してスクリーニングすること；
（ｍ）ＫＣＮＥ１遺伝子配列または変異ＫＶＬＱＴ１遺伝子配列を含む１種またはそれ以上の核酸プローブへの該試料中のＫＶＬＱＴ１遺伝子のin situハイブリダイゼーションを調べること；
（ｎ）イムノブロッティングすること；
（ｏ）免疫細胞化学的分析を行うこと；
（ｐ）該組織から単離されたＫＶＬＱＴ１遺伝子タンパク質と、ＫＶＬＱＴ１変異対立遺伝子のポリペプチド発現産物に特異的に結合し得る結合パートナーおよび／または配列番号：２に示すアミノ酸配列を有するＫＶＬＱＴ１ポリペプチドに対する結合パートナーとの間の結合相互作用につきアッセイすること；ならびに
（ｑ）該結合パートナーの生化学的活性の阻害につきアッセイすること
が行われる請求項４６の方法。
【請求項４９】 配列番号：１１３に示すアミノ酸配列を有するアフリカツメガエルＫＶＬＱＴ１ポリペプチドをコードする単離核酸。
【請求項５０】 配列番号：１１３に示すアミノ酸配列を有する単離されたアフリカツメガエルのポリペプチド。
【請求項５１】 請求項４９の核酸のいずれか１５個の連続したヌクレオチドまたはその相補物を含む単離核酸。
【請求項５２】 請求項４９の核酸のいずれか１２個の連続したヌクレオチドまたはその相補物を含む単離核酸。
【請求項５３】 請求項５０のポリペプチドに特異的に結合する抗体。
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