JP2002520361A - 運動異常を処置、保護および予防するための薬用物質および方法 - Google Patents
運動異常を処置、保護および予防するための薬用物質および方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、たとえば失調症、振顫もしくは舞踏病のような運動異常を処置および／または予防する薬用物質を製造するための式（Ｉ）［式中、ｎは好ましくは２であり；Ｒ１は好ましくはＳＯ２ＣＨ３であり；Ｒ２は好ましくはＨであり；Ｒ３は好ましくはＣ１〜Ｃ８アルキルである］による化合物、またはその医薬上許容しうる塩の使用に関するものである。さらに本発明はたとえば失調症、振顫もしくは舞踏病のような運動異常の処置および予防方法にも関するものであり、この方法は式（Ｉ）による化合物を投与することからなっている。
Description
【０００１】 発明の分野 本発明は、たとえば振顫症、失調症もしくは舞踏病のような運動異常を処置お
よび／または予防する薬用物質を製造するための特定置換３−フェニルピペリジ
ンおよび３−フェニルピロリジン同族体の使用に関するものである。
よび／または予防する薬用物質を製造するための特定置換３−フェニルピペリジ
ンおよび３−フェニルピロリジン同族体の使用に関するものである。
【０００２】 背景技術 運動異常は、人体の全ゆる部分を侵す不随意運動を特徴とする。不随意運動の
種類に応じ運動異常は数種の異なるカテゴリーに分類することができる。人体の
各種部分の不規則収縮の状態をもたらす筋肉活動を特徴とした不随意運動は一般
に舞踏病と称されるのに対し、失調症は持続不随意筋肉収縮を特徴とする症状で
ある。振顫はより高頻度の微振動を特徴とする。
種類に応じ運動異常は数種の異なるカテゴリーに分類することができる。人体の
各種部分の不規則収縮の状態をもたらす筋肉活動を特徴とした不随意運動は一般
に舞踏病と称されるのに対し、失調症は持続不随意筋肉収縮を特徴とする症状で
ある。振顫はより高頻度の微振動を特徴とする。
【０００３】 運動異常は脳の或る種の領域における機能的、構造的または薬理学的誘発の変
化の結果でありうる。ドーパミンは運動の調節に密接に関連した豊富な神経伝達
物質である。従ってドーパミン作動性システムに影響する薬物はこれら症状に作
用を有すると思われる。
化の結果でありうる。ドーパミンは運動の調節に密接に関連した豊富な神経伝達
物質である。従ってドーパミン作動性システムに影響する薬物はこれら症状に作
用を有すると思われる。
【０００４】 運動異常はたとえばハンチントン氏病に罹患した患者にて共通である。ハンチ
ントン氏病は前頭線条体神経系に悪影響を及ぼす遺伝性神経退化障害である。こ
の障害の臨床的徴候はたとえば振顫症、失調症および舞踏病のような徴候を含む
広範な種類の運動障害を包含する。
ントン氏病は前頭線条体神経系に悪影響を及ぼす遺伝性神経退化障害である。こ
の障害の臨床的徴候はたとえば振顫症、失調症および舞踏病のような徴候を含む
広範な種類の運動障害を包含する。
【０００５】 本発明により使用されるものと同様な化合物は、たとえば各種のフェニルアザ
シクロアルカン類を開示する国際特許出願ＷＯ ９２／１８４７５号、ドーパミ
ンＤ３リセプタリガンドとして２−（ピペラジノアルキルチオ）ピリミジンおよ
びその同族体を開示するドイツ特許公報ＤＥ ４４２５１４３号、およびＤＡリ
セプタに対する作用を持った３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−ｎ
−プロピル−ピペリジンのような３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピ
ペリジン類を開示した米国特許ＵＳ ４，２５９，３３７号におけるように従来
開示されている。米国特許第４，４２６，３８６号、第４，７１９，２１９号お
よび第４，９３７，３４６号［アービッドソン等］は本発明により使用される化
合物の構造的同族体に関するものであり、従来のものはＤＡリセプタのアゴニス
トであると記載されている。本発明により使用される化合物はＤＡリセプタ抑制
特性を有すると思われる。薬理剤のこれら２種のカテゴリーは生理学的システム
にて反対の作用を有し、従って同じ障害の処置に有用であるとは予想しえない。
さらに、３−置換３−フェニルピペリジン／ピロリジンを取り扱った多くの刊行
物が出版されている。しかしながら、上記特許公報または論文のいずれも、たと
えば失調症、振顫症もしくは舞踏病のような運動障害を検討していない。
シクロアルカン類を開示する国際特許出願ＷＯ ９２／１８４７５号、ドーパミ
ンＤ３リセプタリガンドとして２−（ピペラジノアルキルチオ）ピリミジンおよ
びその同族体を開示するドイツ特許公報ＤＥ ４４２５１４３号、およびＤＡリ
セプタに対する作用を持った３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−ｎ
−プロピル−ピペリジンのような３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピ
ペリジン類を開示した米国特許ＵＳ ４，２５９，３３７号におけるように従来
開示されている。米国特許第４，４２６，３８６号、第４，７１９，２１９号お
よび第４，９３７，３４６号［アービッドソン等］は本発明により使用される化
合物の構造的同族体に関するものであり、従来のものはＤＡリセプタのアゴニス
トであると記載されている。本発明により使用される化合物はＤＡリセプタ抑制
特性を有すると思われる。薬理剤のこれら２種のカテゴリーは生理学的システム
にて反対の作用を有し、従って同じ障害の処置に有用であるとは予想しえない。
さらに、３−置換３−フェニルピペリジン／ピロリジンを取り扱った多くの刊行
物が出版されている。しかしながら、上記特許公報または論文のいずれも、たと
えば失調症、振顫症もしくは舞踏病のような運動障害を検討していない。
【０００６】 発明の概要 本発明により使用される置換３−フェニルピペリジンもしくは３−フェニル−
ピロリジン同族体はドーパミンリセプタとの直接的および間接的相互作用の両者
によりドーパミン作動性伝達を調整する能力を有し、従って運動異常の処置に有
用である。
ピロリジン同族体はドーパミンリセプタとの直接的および間接的相互作用の両者
によりドーパミン作動性伝達を調整する能力を有し、従って運動異常の処置に有
用である。
【０００７】 従って本発明は、式Ｉ： ［式中、ｎ＝１〜２であり； Ｒ１はＳＯ２Ｒ４、ＯＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４、ＣＮ、ＣＦ３ 、ハロゲンもしくはＨであり； 位置２、４、５もしくは６におけるＲ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩであり
； Ｒ３はＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアル
キル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキルメチル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ア
ルキニル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチ
ル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（ここでｍは１〜８である）もしくはＣＨ２ＳＣＨ３ であり； Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立してＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８アル
キル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキルメチル、Ｃ２〜Ｃ ８ アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４
，４，４−トリフルオロブチル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（ここでｍは１〜８であ
る）もしくはフェニルであり； Ｒ６はフェニルまたはＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ハロゲン、ＣＨ２ＣＦ３、
Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキルメ
チル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ８アルキニルで置換されたフェニ
ル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、ＮＲ７ＣＯＮＲ８Ｒ９もしくは−Ｃ
ＯＮＲ７Ｒ８であり； Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８ シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキルメチル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルもし
くはＣ２〜Ｃ８アルキニルである］ による化合物またはその医薬上許容しうる塩の、運動異常（たとえば振顫症、失
調症もしくは舞踏病）を処置および／または予防する薬用物質を製造するための
使用に関するものである。
； Ｒ３はＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアル
キル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキルメチル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ア
ルキニル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチ
ル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（ここでｍは１〜８である）もしくはＣＨ２ＳＣＨ３ であり； Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立してＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８アル
キル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキルメチル、Ｃ２〜Ｃ ８ アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４
，４，４−トリフルオロブチル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（ここでｍは１〜８であ
る）もしくはフェニルであり； Ｒ６はフェニルまたはＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ハロゲン、ＣＨ２ＣＦ３、
Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキルメ
チル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ８アルキニルで置換されたフェニ
ル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、ＮＲ７ＣＯＮＲ８Ｒ９もしくは−Ｃ
ＯＮＲ７Ｒ８であり； Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８ シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキルメチル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルもし
くはＣ２〜Ｃ８アルキニルである］ による化合物またはその医薬上許容しうる塩の、運動異常（たとえば振顫症、失
調症もしくは舞踏病）を処置および／または予防する薬用物質を製造するための
使用に関するものである。
【０００８】 さらに本発明はたとえば振顫症、失調症もしくは舞踏病のような運動異常の処
置および／または予防方法にも関し、この方法は有効量の式Ｉによる化合物また
はその医薬上許容しうる塩を投与することからなっている。
置および／または予防方法にも関し、この方法は有効量の式Ｉによる化合物また
はその医薬上許容しうる塩を投与することからなっている。
【０００９】 好ましくは式Ｉにおいて、ｎは２であり；Ｒ１はＳＯ２ＣＨ３であり；Ｒ２は
Ｈであり；Ｒ３はＣ１〜Ｃ８アルキルである。
Ｈであり；Ｒ３はＣ１〜Ｃ８アルキルである。
【００１０】 本発明により使用される化合物は、ドーパミンリセプタに対する直接的もしく
は間接的な薬理学的作用を有する。種々異なる運動異常（たとえば特発性回転失
調（局部的および一般的失調、脳性麻痺、遺伝性失調、遺伝性代謝病により引き
起こされる失調、たとえばウイルソン氏病、神経弛緩薬誘発運動障害、分裂症に
おける運動異常、振顫発作に基づく運動障害）のうち、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発運動異
常のみがドーパミン過剰活性に直接的関連性を示す。他の体質的病理学を有する
運動異常においてドーパミンリセプタ過剰活性は示されていない。従って、たと
えばハンチントン氏病における失調症、振顫症もしくは舞踏病に関する本発明で
用いられる化合物の作用は驚異的である。さらに、ハンチントン氏病を有する患
者は機能不全ドーパミン系の徴候を示さない。本発明により使用される化合物は
ラセミ混合物および純エナンチオマーの両者とすることができる。しかしながら
、好適化合物はカーン・インゴールド・プレログ優先ルールに従いＳ絶対配置を
有する。Ｎ−置換基に応じ、これらＳ−エナンチオマーの幾種かは右遷性である
のに対し、他のものは左遷性である。
は間接的な薬理学的作用を有する。種々異なる運動異常（たとえば特発性回転失
調（局部的および一般的失調、脳性麻痺、遺伝性失調、遺伝性代謝病により引き
起こされる失調、たとえばウイルソン氏病、神経弛緩薬誘発運動障害、分裂症に
おける運動異常、振顫発作に基づく運動障害）のうち、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発運動異
常のみがドーパミン過剰活性に直接的関連性を示す。他の体質的病理学を有する
運動異常においてドーパミンリセプタ過剰活性は示されていない。従って、たと
えばハンチントン氏病における失調症、振顫症もしくは舞踏病に関する本発明で
用いられる化合物の作用は驚異的である。さらに、ハンチントン氏病を有する患
者は機能不全ドーパミン系の徴候を示さない。本発明により使用される化合物は
ラセミ混合物および純エナンチオマーの両者とすることができる。しかしながら
、好適化合物はカーン・インゴールド・プレログ優先ルールに従いＳ絶対配置を
有する。Ｎ−置換基に応じ、これらＳ−エナンチオマーの幾種かは右遷性である
のに対し、他のものは左遷性である。
【００１１】 発明の説明 ここで用いる「患者」という用語は、本発明による処置および／または予防を
必要とする個人を意味する。
必要とする個人を意味する。
【００１２】 ここで用いる用語「Ｃｍ−Ｃｎ」と言う用語はｍ−ｎ個の炭素原子よりなる化
合物に関し、たとえばＣ１〜Ｃ８アルキルは任意の異性体型にて１〜８個の炭素
原子を有するアルキルを意味する。
合物に関し、たとえばＣ１〜Ｃ８アルキルは任意の異性体型にて１〜８個の炭素
原子を有するアルキルを意味する。
【００１３】 各種の炭素部分は次のように規定される。アルキルは脂肪族炭化水素基を意味
し、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−
ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル
、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｉ−ヘプチルおよびｎ−オクチ
ルのような分枝鎖もしくは非分枝鎖型を包含する。アルケニルは二重結合を有す
る脂肪族不飽和炭化水素の基を意味し、たとえばエテニル、１−メチル−１−エ
テニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−
ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−
ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−１−
ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、
３−へキセニル、４−へキセニル、１−メチル−４−へキセニル、３−メチル−
１−ヘキセニル、３−メチル−２−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニ
ル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、１−メチル−４−ヘプテニル、３−メチ
ル−１−ヘプテニル、３−メチル−２−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オク
テニルもしくは３−オクテニルのような分枝鎖もしくは非分枝鎖型の両者を包含
する。シクロアルキルはたとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルもしくはシクロオクチルのような飽和環式
炭化水素の基を意味する。
し、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−
ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル
、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｉ−ヘプチルおよびｎ−オクチ
ルのような分枝鎖もしくは非分枝鎖型を包含する。アルケニルは二重結合を有す
る脂肪族不飽和炭化水素の基を意味し、たとえばエテニル、１−メチル−１−エ
テニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−
ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−
ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−１−
ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、
３−へキセニル、４−へキセニル、１−メチル−４−へキセニル、３−メチル−
１−ヘキセニル、３−メチル−２−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニ
ル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、１−メチル−４−ヘプテニル、３−メチ
ル−１−ヘプテニル、３−メチル−２−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オク
テニルもしくは３−オクテニルのような分枝鎖もしくは非分枝鎖型の両者を包含
する。シクロアルキルはたとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルもしくはシクロオクチルのような飽和環式
炭化水素の基を意味する。
【００１４】 当業者には明らかなように本発明により使用される化合物は１個のキラル中心
を有する。式Ｉによる化合物は脂肪族環部分（フェニル環接合に関し複素環にお
ける炭素３）に不整炭素原子を有する。これら化合物の幾種かはＤＡリセプタ調
整特性を有する。治療効果の幾つかはドーパミンリセプタ特性の調整に存在する
。本発明の範囲は純粋型における式Ｉの化合物のＳエナンチオマーおよびＲエナ
ンチオマーの両者、並びにその混合物を包含する。
を有する。式Ｉによる化合物は脂肪族環部分（フェニル環接合に関し複素環にお
ける炭素３）に不整炭素原子を有する。これら化合物の幾種かはＤＡリセプタ調
整特性を有する。治療効果の幾つかはドーパミンリセプタ特性の調整に存在する
。本発明の範囲は純粋型における式Ｉの化合物のＳエナンチオマーおよびＲエナ
ンチオマーの両者、並びにその混合物を包含する。
【００１５】 有機酸および無機酸の両者を用いて本発明による化合物の無毒性の医薬上許容
しうる酸付加塩を形成させることができる。酸の例は硫酸、硝酸、燐酸、塩酸、
クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、パモイン酸、エタンジスルホン酸、スルファミ
ン酸、コハク酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸、マレイン酸および
安息香酸である。これらの塩は当業界で知られた方法により容易に作成される。
しうる酸付加塩を形成させることができる。酸の例は硫酸、硝酸、燐酸、塩酸、
クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、パモイン酸、エタンジスルホン酸、スルファミ
ン酸、コハク酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸、マレイン酸および
安息香酸である。これらの塩は当業界で知られた方法により容易に作成される。
【００１６】 本発明により使用される化合物はたとえば国際特許公報ＷＯ ９２／１８４７
５号における方法の１つにより得ることができる。
５号における方法の１つにより得ることができる。
【００１７】 本発明による化合物を含有する薬用物質はさらに医薬製剤の製造または製剤の
投与を容易化させるべく使用される物質をも含むことができる。この種の物質は
当業者に周知され、たとえば医薬上許容しうるアジュバント、キャリアおよび保
存料とすることができる。
投与を容易化させるべく使用される物質をも含むことができる。この種の物質は
当業者に周知され、たとえば医薬上許容しうるアジュバント、キャリアおよび保
存料とすることができる。
【００１８】 臨床的実用の面で、本発明により使用される化合物は一般に経口的、経腸的ま
たは注射により、遊離塩基または医薬上許容しうる無毒性の酸付加塩（たとえば
塩酸塩、乳酸塩、酢酸塩、スルファミン酸塩）として活性成分を医薬上許容しう
るキャリアと共に含む医薬製剤の形態で投与される。臨床における処置すべき患
者への使用および投与は当業者に容易に明らかであろう。
たは注射により、遊離塩基または医薬上許容しうる無毒性の酸付加塩（たとえば
塩酸塩、乳酸塩、酢酸塩、スルファミン酸塩）として活性成分を医薬上許容しう
るキャリアと共に含む医薬製剤の形態で投与される。臨床における処置すべき患
者への使用および投与は当業者に容易に明らかであろう。
【００１９】 治療処置にて、有効量または治療量の本発明による化合物は毎日約０．０１〜
約５００ｍｇ／体重１ｋｇ、好ましくは毎日０．１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇであ
る。これら化合物は、たとえば経口的もしくは非経口的に任意適する方法で投与
することができる。毎日の投与量は好ましくは毎日１〜４回の個々の投与物にて
投与される。
約５００ｍｇ／体重１ｋｇ、好ましくは毎日０．１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇであ
る。これら化合物は、たとえば経口的もしくは非経口的に任意適する方法で投与
することができる。毎日の投与量は好ましくは毎日１〜４回の個々の投与物にて
投与される。
【００２０】 Ｒ１がＨであると共にＲ２がＣ１〜Ｃ８アルキルである本発明により使用され
る化合物はＤＡリセプタリガンドである。これら化合物は自己投与義務なしに中
枢安定化特性を有する。これら化合物の用途は運動異常の予防および処置を包含
する。運動異常の処置における本発明の化合物の有用性は、たとえばハンチント
ン氏病に罹患した患者における特に振顫症、失調症および舞踏病のような徴候を
減少させる能力により示される。さらにこれらは特発性回転失調（局部的および
一般的失調を含む）、脳性麻痺、遺伝性失調、遺伝性代謝病（たとえばウイルソ
ン氏病）により引き起こされる失調、神経弛緩薬誘発運動障害、分裂症における
運動異常、吃音および発作に基づく運動障害に罹患した患者における運動障害の
処置にも使用することができる。これら障害における運動徴候は中枢ドーパミン
リセプタの過剰刺激に依存しないので、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発運動異常の場合と同様
に上記障害（たとえばハンチントン氏病）における本発明により使用される化合
物で得られる徴候減少は、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発運動異常とは異なるメカニズムによ
り達成せねばならない。
る化合物はＤＡリセプタリガンドである。これら化合物は自己投与義務なしに中
枢安定化特性を有する。これら化合物の用途は運動異常の予防および処置を包含
する。運動異常の処置における本発明の化合物の有用性は、たとえばハンチント
ン氏病に罹患した患者における特に振顫症、失調症および舞踏病のような徴候を
減少させる能力により示される。さらにこれらは特発性回転失調（局部的および
一般的失調を含む）、脳性麻痺、遺伝性失調、遺伝性代謝病（たとえばウイルソ
ン氏病）により引き起こされる失調、神経弛緩薬誘発運動障害、分裂症における
運動異常、吃音および発作に基づく運動障害に罹患した患者における運動障害の
処置にも使用することができる。これら障害における運動徴候は中枢ドーパミン
リセプタの過剰刺激に依存しないので、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発運動異常の場合と同様
に上記障害（たとえばハンチントン氏病）における本発明により使用される化合
物で得られる徴候減少は、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発運動異常とは異なるメカニズムによ
り達成せねばならない。
【００２１】 本発明により使用される化合物は高い経口利用性および充分な作用持続時間を
有する。これら特徴の両者は効果的臨床処置につき有利である。
有する。これら特徴の両者は効果的臨床処置につき有利である。
【００２２】 さらに他の精神学的処置または他の薬理学的処置と組み合わせて運動異常の処
置および予防につき式Ｉによる化合物を使用することも可能である。
置および予防につき式Ｉによる化合物を使用することも可能である。
【００２３】 以下、本発明の範囲を決して限定するものでないが下記実施例により本発明を
さらに説明する。
さらに説明する。
【００２４】 実施例 この実施例は、どのように各種の化合物を作成しかつ／または本発明の各種の
方法を実施するかを説明する。当業者は迅速に各反応体、並びに反応条件および
技術の両者に関し手順から適する改変を認識するであろう。
方法を実施するかを説明する。当業者は迅速に各反応体、並びに反応条件および
技術の両者に関し手順から適する改変を認識するであろう。
【００２５】 実施例においてはモデル障害としてハンチントン氏病を用いて、たとえば振顫
症、失調症および舞踏病のような運動異常に対する有力な臨床的効能を確定する
が、この出願は全ゆる種類の運動異常にも使用することができる。
症、失調症および舞踏病のような運動異常に対する有力な臨床的効能を確定する
が、この出願は全ゆる種類の運動異常にも使用することができる。
【００２６】 この実施例で使用した本発明による物質はＳ−（−）−３−［３−（メチルス
ルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン［以下（−）−ＯＳＵ６１６２
と呼ぶ］とした。この物質をハンチントン氏病を有する患者に０．５ｍｇ／ｋｇ
の量で静脈内投与して振顫症、失調症および舞踏病に対する効果を検討した。
ルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン［以下（−）−ＯＳＵ６１６２
と呼ぶ］とした。この物質をハンチントン氏病を有する患者に０．５ｍｇ／ｋｇ
の量で静脈内投与して振顫症、失調症および舞踏病に対する効果を検討した。
【００２７】 臨床オープンラベル研究にて、ＨＤ患者に静脈内投与した１回投与の（−）−
ＯＳＵ６１６２の効果を検討した。患者の運動状態を薬物投与の前後で規準化状
態下で作成されたビデオ記録から評価し、さらに規則的臨床検査により評価した
。
ＯＳＵ６１６２の効果を検討した。患者の運動状態を薬物投与の前後で規準化状
態下で作成されたビデオ記録から評価し、さらに規則的臨床検査により評価した
。
【００２８】 ハンチントン氏病を有する２名の患者における姿勢振顫の尺度を先ず最初に決
定した。振顫の評価はヤンコビック等の尺度［Ｊ．ヤンコビック等、ジャーナル
・ムーブメント・ディスオーダー、１９９６、第１１巻、第２５０〜２５６頁参
照］の０（無し）から４（重度、粗大、不能）までの尺度］により臨床検査で行
った。各評価は本発明による物質の投与前（基線）および（−）−ＯＳＵ６１６
２の投与の５時間後に行った。その結果を図１に示す。示した数値は平均±Ｓ．
Ｄ．である。
定した。振顫の評価はヤンコビック等の尺度［Ｊ．ヤンコビック等、ジャーナル
・ムーブメント・ディスオーダー、１９９６、第１１巻、第２５０〜２５６頁参
照］の０（無し）から４（重度、粗大、不能）までの尺度］により臨床検査で行
った。各評価は本発明による物質の投与前（基線）および（−）−ＯＳＵ６１６
２の投与の５時間後に行った。その結果を図１に示す。示した数値は平均±Ｓ．
Ｄ．である。
【００２９】 次いでハンチントン氏病を有する７名の患者における失調症の尺度を投与前（
基線）および（−）−ＯＳＵ６１６２の投与後に決定した。失調症はＵＨＤＲＳ
［ユニファイド・ハンチントンス・ディジーズ・レイチング・スケール、ムーブ
メント・ディスオーダー、１９９６、第１１巻、第１３６〜１４２頁］に従い０
（無し）〜４（顕著、長時間）のトランク、右側および左側の上局部、並びに右
側および左側の底局部における最大失調症の尺度にて評価した。失調症は投与前
（基線）および（−）−ＯＳＵ６１６２の投与の１日後に評価した。その結果を
図２に示す。示した数値は平均±Ｓ．Ｄ．である。失調症における減少はＰ＝０
．０４３レベルにて有意である［ウイルコクソン・サインド・ランク試験］。
基線）および（−）−ＯＳＵ６１６２の投与後に決定した。失調症はＵＨＤＲＳ
［ユニファイド・ハンチントンス・ディジーズ・レイチング・スケール、ムーブ
メント・ディスオーダー、１９９６、第１１巻、第１３６〜１４２頁］に従い０
（無し）〜４（顕著、長時間）のトランク、右側および左側の上局部、並びに右
側および左側の底局部における最大失調症の尺度にて評価した。失調症は投与前
（基線）および（−）−ＯＳＵ６１６２の投与の１日後に評価した。その結果を
図２に示す。示した数値は平均±Ｓ．Ｄ．である。失調症における減少はＰ＝０
．０４３レベルにて有意である［ウイルコクソン・サインド・ランク試験］。
【００３０】 最後に、ハンチントン氏病を有する６名の患者にて舞踏病を検査した。これら
患者には椅子に１０分間じっと座るよう指示した。舞踏病イベントを２分間ずつ
の２回の期間にわたり計数した（１０分間隔にて２〜４分間および６〜８分間）
。これら１０分間の記録は薬物投与前に少なくとも３回にて同じ日に行った。薬
物投与の後、各患者は１時間、３時間および５時間にて同じ手順を受けた。さら
に患者は、失調症および振顫症に関する評価を薬物投与の前および後に行った際
に、神経学の専門家により臨床検査を受けた。その結果を図３に示す。示した数
値は平均±Ｓ．Ｄ．である。舞踏病イベントにおける減少は処置の５時間後にＰ
＝０．０２８レベルにて有意である［ウイルコクソン・サインド・ランク試験］
。
患者には椅子に１０分間じっと座るよう指示した。舞踏病イベントを２分間ずつ
の２回の期間にわたり計数した（１０分間隔にて２〜４分間および６〜８分間）
。これら１０分間の記録は薬物投与前に少なくとも３回にて同じ日に行った。薬
物投与の後、各患者は１時間、３時間および５時間にて同じ手順を受けた。さら
に患者は、失調症および振顫症に関する評価を薬物投与の前および後に行った際
に、神経学の専門家により臨床検査を受けた。その結果を図３に示す。示した数
値は平均±Ｓ．Ｄ．である。舞踏病イベントにおける減少は処置の５時間後にＰ
＝０．０２８レベルにて有意である［ウイルコクソン・サインド・ランク試験］
。
【図１】 ハンチントン氏病を有する患者にて姿勢振顫に対する本発明による物質の作用
を示す。振顫に関する評価は、投与前（基線）および投与の５時間後におけるヤ
ンコビック等の尺度により臨床実験で行った。
を示す。振顫に関する評価は、投与前（基線）および投与の５時間後におけるヤ
ンコビック等の尺度により臨床実験で行った。
【図２】 ハンチントン氏病を有する患者にて失調症に対する本発明による物質の作用を
示す。失調症は投与前（基線）および投与の１日後におけるＵＨＤＲＳに従い評
価した。
示す。失調症は投与前（基線）および投与の１日後におけるＵＨＤＲＳに従い評
価した。
【図３】 ハンチントン氏病を有する患者にて舞踏病に対する本発明による物質の作用を
示す。それぞれ２分間の２つの時間にわたる患者の不随意運動イベントの平均数
を、それぞれ投与前（基線）およびそれぞれ投与の１、３および５時間後に測定
した。
示す。それぞれ２分間の２つの時間にわたる患者の不随意運動イベントの平均数
を、それぞれ投与前（基線）およびそれぞれ投与の１、３および５時間後に測定
した。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年８月１１日（２０００．８．１１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｄ 211/24 Ｃ０７Ｄ 211/24 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C054 AA02 BB01 CC09 DD01 EE05 EE15 FF01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 BC21 MA01 MA04 MA52 MA55 NA14 ZA01 ZA15
Claims (21)
- 【請求項１】 式： ［式中、ｎ＝１〜２であり； Ｒ１はＳＯ２Ｒ４、ＯＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ４、ＣＮ、ＣＦ３ 、ハロゲンもしくはＨであり； 位置２、４、５もしくは６におけるＲ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩであり
； Ｒ３はＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアル
キル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキルメチル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ア
ルキニル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチ
ル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（ここでｍは１〜８である）もしくはＣＨ２ＳＣＨ３ であり； Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立してＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８アル
キル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキルメチル、Ｃ２〜Ｃ ８ アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４
，４，４−トリフルオロブチル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（ここでｍは１〜８であ
る）もしくはフェニルであり； Ｒ６はフェニルまたはＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ハロゲン、ＣＨ２ＣＦ３、
Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキルメ
チル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ８アルケニルで置換されたフェニ
ル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、ＮＲ７ＣＯＮＲ８Ｒ９もしくは−Ｃ
ＯＮＲ７Ｒ８であり； Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８ シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキルメチル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルもし
くはＣ２〜Ｃ８アルキニルである］ による化合物もしくはその医薬上許容しうる塩の運動異常を処置および／または
予防するための薬用物質を製造するための使用。 - 【請求項２】 式Ｉによる化合物が純Ｒエナンチオマーである請求項１に記
載の使用。 - 【請求項３】 式Ｉによる化合物が純Ｓエナンチオマーである請求項１に記
載の使用。 - 【請求項４】 ｎ＝２であり、Ｒ１がＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ２がＨであり
、Ｒ３がＣ１〜Ｃ８アルキルである請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。 - 【請求項５】 Ｒ３がＮ−プロピルである請求項４に記載の使用。
- 【請求項６】 薬用物質が経口投与につき処方される請求項１〜５のいずれ
か一項に記載の使用。 - 【請求項７】 薬用物質が非経口投与につき処方される請求項１〜５のいず
れか一項に記載の使用。 - 【請求項８】 薬用物質が振顫症もしくは舞踏症の形態の運動異常を処置お
よび／または予防することを意図する請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用
。 - 【請求項９】 薬用物質がハンチントン氏病の処置および／または予防を意
図する請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用。 - 【請求項１０】 薬用物質が特発性回転失調症、脳性麻痺、遺伝性失調症、
遺伝性代謝病により引き起こされる失調症、精神分裂症における運動異常、吃音
および／または発作に基づく運動障害に罹患した患者における運動障害の処置お
よび／または予防を意図する請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用。 - 【請求項１１】 薬用物質が神経弛緩薬誘発運動障害の処置および／または
予防を意図する請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用。 - 【請求項１２】 有効量の式Ｉ： ［式中、ｎ＝１〜２であり； Ｒ１はＳＯ２Ｒ４、ＯＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４、ＣＯＲ４、ＣＮ、ＣＦ３ 、ハロゲンもしくはＨであり； 位置２、４、５もしくは６におけるＲ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩであり
； Ｒ３はＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアル
キル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキルメチル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ア
ルキニル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチ
ル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５（ここでｍは１〜８である）もしくはＣＨ２ＳＣＨ３ であり； Ｒ４はＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキルメチル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキ
ニル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５（ここでｍは１〜８である）もしくはフェニルであり； Ｒ５はフェニルまたはＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ハロゲン、ＣＨ２ＣＦ３、
Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキルメ
チル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ８アルケニルで置換されたフェニ
ル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、ＮＲ６ＣＯＮＲ６Ｒ７もしくは−Ｃ
ＯＮＲ６Ｒ７であり； Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロ
アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキルメチル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルもしくはＣ ２ 〜Ｃ８アルキニルである］ によるフェニル−ピペリジン／ピロリジンまたはその医薬上許容しうる塩を患者
に投与することを特徴とする運動異常の処置および予防方法。 - 【請求項１３】 式Ｉによる化合物が純Ｒエナンチオマーである請求項１２
に記載の方法。 - 【請求項１４】 式Ｉによる化合物が純Ｓエナンチオマーである請求項１２
に記載の方法。 - 【請求項１５】 ｎ＝２であり、Ｒ１がＳＯ２ＣＨ３であり、Ｒ２がＨであ
り、Ｒ３がＣ１〜Ｃ８アルキルである請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の
方法。 - 【請求項１６】 Ｒ３がＮ−プロピルである請求項１５に記載の方法。
- 【請求項１７】 式Ｉによる化合物またはその医薬上許容しうる塩を患者に
０．０１〜５００ｍｇ／体重１ｋｇの１日投与量にて投与する請求項１２〜１６
のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項１８】 処置および／または予防すべき運動異常が振顫、失調症も
しくは舞踏病である請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項１９】 処置および／または予防すべき運動異常がハンチントン氏
病のである請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項２０】 処置および／または予防すべき運動異常が特発性回転失調
症、脳性麻痺、遺伝性失調、遺伝性代謝病により引き起こされる失調、分裂症に
おける運動異常、吃音および発作に基づく運動障害よりなる群から選択される症
状に罹患した患者における運動障害である請求項１２〜１８のいずれか一項に記
載の方法。 - 【請求項２１】 処置および／または予防すべき運動異常が神経弛緩薬誘発
運動障害である請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9802546-3 | 1998-07-15 | ||
| SE9802546A SE9802546D0 (sv) | 1998-07-15 | 1998-07-15 | Medicinal product and method for treatment and prevention of dyskinesia |
| PCT/SE1999/001274 WO2000003714A1 (en) | 1998-07-15 | 1999-07-15 | Medicinal product and method for treatment and prevention of dyskinesia |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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ID=20412091
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000559849A Pending JP2002520361A (ja) | 1998-07-15 | 1999-07-15 | 運動異常を処置、保護および予防するための薬用物質および方法 |
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|---|---|
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| JP (1) | JP2002520361A (ja) |
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| US4719219A (en) * | 1982-03-30 | 1988-01-12 | Per A. E. Carlsson | Phenyl-azacycloalkanes and use thereof in treatment of central nervous system disorders |
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- 1999-07-15 JP JP2000559849A patent/JP2002520361A/ja active Pending
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- 1999-07-15 BR BR9912051-8A patent/BR9912051A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-07-15 CA CA002336998A patent/CA2336998A1/en not_active Abandoned
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