JP2002520284A - ヘテロ三量体状ｇプロテインの膜固定から生じる病気を処置する医薬の調製のためのプレニルトランスフェラーゼ抑制剤の使用 - Google Patents

ヘテロ三量体状ｇプロテインの膜固定から生じる病気を処置する医薬の調製のためのプレニルトランスフェラーゼ抑制剤の使用

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JP2002520284A JP2000558818A JP2000558818A JP2002520284A JP 2002520284 A JP2002520284 A JP 2002520284A JP 2000558818 A JP2000558818 A JP 2000558818A JP 2000558818 A JP2000558818 A JP 2000558818A JP 2002520284 A JP2002520284 A JP 2002520284A
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プレヴオスト，グレゴワール
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Abstract

(57)【要約】 本発明はGプロテインのγサブ-ユニットプレニル化から生じる病気を処置する医薬を調製するためのプレニルトランスフェラーゼ抑制剤の使用に関する。これらの病気としては、下記の生物学的機能又は障害：嗅覚、味覚、光線の知覚、神経伝達、神経変性、内分泌腺及び外分泌腺機能、オートクリン及びパラクリン調整、動脈緊張、胚形成、ウイルス感染、免疫学的機能、糖尿病及び肥満症に関連する病気が挙げられる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】ヘテロ三量体状Ｇプロテインの膜への固定から生じる病気を処置する医薬の調製
のためのプレニルトランスフェラーゼ抑制剤の使用 本発明はヘテロ三量体形Ｇプロテインの膜固定(membrane fixing)から生じる
病気を処置する医薬の調製のためのプレニルトランスフェラーゼ抑制剤の使用に
関する。これらの病気としては、特に下記の生物学的機能又は障害：嗅覚、味覚、
光線の知覚、神経伝達、神経変性、内分泌腺及び外分泌腺機能、オートクリン及び
パラクリン調整、動脈緊張、胚形成、ウイルス感染、免疫学的機能、糖尿病及び肥満
症に関連する病気が挙げられる。
【０００２】 ７個のトランスメンブラン領域を有するレセプターとカップルしたヘテロ三量
体状Ｇプロテインは、細胞外情報の細胞内への伝達媒体である。Ｇプロテインの
種々の細胞内エフェクターは、アデニレート シクラーゼ、ホスホリパーゼC又は
イオンチャンネルとして同定されている(Gilman,A.G,Biosci.Rep.15,65-97, (1
995)参照)。
【０００３】 アデニレートシクラーゼの活性は種々のＧプロテイン(Gs, Gi, Gq, Go)によっ
て調節され、かくして、環状AMP(cAMP)の生合成を調節する。アデニレートシク
ラーゼを調節するためには、Ｇプロテインが、一時的に(transitionally)ヘテロ三
量体形であることが必要であることが知られている；この形においては、ブ-ユ
ニットαによって構成される単量体にサブ-ユニットβ及びγによって構成され
る二量体が結合している。Ｇプロテインが機能的であるためには、Ｇプロテイン
がそのサブ-ユニットγによって膜に固定されていなければならないことも知ら
れている；この固定はサブ-ユニットγがプレニル化(prenylated)されたときに
可能である。この場合にだけ、リガンドは、細胞外で、７個のトランスメンブラン
領域を有するレセプターを介して、Ｇプロテインのサブ-ユニットαを活性化し得
る。分離後、αサブ-ユニットはアデニレートシクラーゼを調節し、cAMPの産生を
調節し得る。
【０００４】 異常なcAMPの水準の有害な影響も知られており、特に、下記の生物学的機能：
嗅覚、味覚、光線の知覚、神経伝達、神経変性、内分泌腺及び外分泌腺機能、オート
クリン及びパラクリン調整、動脈緊張、胚形成、良性細胞増殖、腫瘍形成、ウイルス
感染、免疫学的機能、糖尿病及び肥満症の水準で生じる。
【０００５】 プレニルトランスフェラーゼ抑制剤は癌の処置の分野で既に使用されている (Sebit他、Pharmacol.Ther.74,103-114(1997)；Sepp-Lorenzino他,Cancer Res.
55,5302-5309(1997)参照)。この種の処置におけるプレニルトランスフェラーゼ
抑制剤の有用性は、その、Ras基質(Ras substrate)の水準でのプレニル化を抑制す
る作用から誘導されたものと考えられる。しかしながら、ある形のRasのプレニル
化はプレニル化抑制剤によっては調節されない(Lerner他,Oncogene,15,1283-128
8,1997)。
【０００６】 本出願人は、今般、プレニルトランスフェラーゼ抑制剤をヘテロ三量体形Gプ
ロテインの作用を調節するのに使用することができ、従って、これに関連する全て
の種類の病気の処置に使用し得ることを発見した。
【０００７】 本発明は、第１に、ヘテロ三量体形Gプロテインの膜への固定から生じる病気の
処置に使用する医薬を調製するための、プレニルトランスフェラーゼ抑制剤の使
用に関する。特に、本発明は、下記の生物学的機能又は障害：嗅覚、味覚、光線の
知覚、神経伝達、神経変性、内分泌腺及び外分泌腺機能、オートクリン及びパラク
リン調整、動脈緊張、胚形成、ウイルス感染、免疫学的機能、糖尿病及び肥満症に関
連する病気の処置に使用する医薬を調製するための、上記抑制剤の使用に関する
。
【０００８】 本発明は、特に、コレラ、後天性免疫不全症候群(AIDS)、旅行の下痢(travel
diarrehea）及び家族性男性思春期早発症の処置に使用する医薬を調製するため
のある種のプレニルトランスフェラーゼ抑制剤の使用に関する。
【０００９】 本発明で使用し得るプレニルトランスフェラーゼ抑制剤としては、特に、下記
の化合物によって構成される群から選ばれたものを挙げることができる：以下に
定義する一般式(GPI)の誘導体(特に特許出願 WO 97/21701号に記載されるもの、
例えば、以下に定義する式(IV)の化合物、及び、特許出願 WO 97/16443号に記載さ
れるもの、例えば、以下に定義する式(VI)の化合物)、特許出願 WO 98/00409号に
記載されるごときチアゾール誘導体(例えば、以下に定義する式(I)の化合物)、4-
アミノ安息香酸のペプチド類似(pipetidomimetic)誘導体(例えば、以下に定義す
る式(II)及び(II)aの化合物)又は特許出願 WO 96/21456号に記載されるごときペ
プチド類似同族体(例えば、以下に定義する式(III)の化合物)、特許出願 WO 97/2
4378号に記載されるごとき三環式アミド(例えば、以下に定義する式(V)の化合物
)、特許出願 WO 97/17321号に記載されるごときポリ酸(例えば、以下に定義する
式(VII)の化合物)、特許出願 WO 97/18813号に記載されるごときピペリジンペプ
チド類似誘導体(例えば、以下に定義する式(VIII)の化合物)、米国特許5,532,359
号に記載されるごときベンゾジアゼピンペプチド類似誘導体(例えば、以下に定
義する式(IX)及び(IX)aの化合物)、米国特許5,523,430号及び5,510,510号に記載
されるごときホスホン酸及びホスフィン酸のトリペプチド誘導体(例えば、以下
に定義する式(X)及び(X)aの化合物)、特許出願 WO 95/00497号に記載されるごと
きN-カルボニルピラジン構造に基づくプソイドペプチド(例えば、以下に定義す
る式(XI)の化合物)及び式 Cys-AI-A2-A3（ここで、Cysはシステインであり、A1及
びA2は脂肪族アミノ酸であり、A3は任意のアミノ酸を表す）のテトラペプチド同
族体(例えば、米国特許5,627,202号に記載されるごとき化合物)。
【００１０】 プレニルトランスフェラーゼ抑制剤は、下記の一般式(GPI) (式中、（式中、Ｒ1はOH，SH,NH2又はCH2OHを表し；Ｒ2は低級アルキル基又はCO
R5を表し；Ｒ3及びＲ4は、各々、ハロゲン原子又はOH基を表し；Ｒ5は低級アル
キル基、置換又は非置換炭素環式又は複素環式アリールアルキル又はアリール基
又は５員又は６員の飽和複素環式基を表し、上記の構成員はCH2，O，NH及びＳか
ら選ばれ；ＹはCO又はCSを表すか又はＹは存在しない）で表される化合物；及び
下記の式 の一つに相当する化合物からなる群から選ばれることが好ましい。
【００１１】 特に、プレニルトランスフェラーゼ抑制剤は、下記の化合物によって構成され
る群から選ばれ得る：一般式(GPI)の化合物、特許出願 WO 98/00409号に記載され
るごときチアゾール誘導体(例えば、式(I)の化合物)、4-アミノ安息香酸のペプチ
ド類似誘導体(例えば、式(II)及び(II)aの化合物)又は特許出願 WO 96/21456号
に記載されるごときペプチド類似同族体(例えば、式(III)の化合物)、1-[(2R)-
アミノ-3-メルカプトプロピル]-(2S)-(2-メルカプトエチル)-4-(1-ナフトイル)-
ピペラジン-1,2-シクロジスルフィド(XII)又は特許出願 WO 95/00497号に記載さ
れるごときプソイドペプチド。
【００１２】 特に、プレニルトランスフェラーゼ抑制剤は、下記の一般式(GPI) (式中、Ｒ1はOH，SH,NH2又はCH2OHを表し；Ｒ2は低級アルキル基又はCOR5を表し
；Ｒ3及びＲ4は、各々、ハロゲン原子又はOH基を表し；Ｒ5は低級アルキル基、
置換又は非置換炭素環式又は複素環式アリールアルキル又はアリール基又は５員
又は６員の飽和複素環式基を表し、上記の構成員はCH2，O，NH及びＳから選ばれ
；ＹはCO又はCSを表すか又はＹは存在しない）で表される化合物；及び下記の式 の一つに相当する化合物からなる群から選ばれることがより好ましい。
【００１３】 本発明の好ましい態様によれば、本発明で使用されるプレニルトランスフェラ
ーゼ抑制剤は一般式(GPI)に相当し、特に、下記の化合物から選ばれ得る： −1-アセチル-3-(3-クロロフェニル)-5-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシ-(1-
メチル-1H-イミダゾリル)メチル]インドール(GPI1) ； −1-(4-モルホリノカルバモイル)-3-(3-クロロフェニル)-5-[(4-クロロフェニ
ル)ヒドロキシ-(1-メチル-1H-イミダゾリル)メチル]インドール(GPI２)； −4-(3-クロロフェニル)-6-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシ]-(1-メチル-1H-
イミダゾリル-5-イル)メチル]-2(1H)-キノリノン(GPI3) ； −4-(3-クロロフェニル)-6-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシ]-(1-メチル-1H-
イミダゾリル-5-イル)メチル]-2(1H)-キノリノン(GPI4)
【００１４】 本発明の他の好ましい態様によれば、本発明で使用されるプレニルトランスフ
ェラーゼ抑制剤は、式(I)、(II)、(II)a、(III)又は(XII)の化合物の一つである：
【００１５】 前記した化合物の内、下記の式(I)、(II)又は(II)a又は(XII)のフラネシルトラ
ンスフェラーゼ抑制剤をプレニルトランスフェラーゼ抑制剤として使用すること
が好ましいであろう：
【００１６】 本発明で使用するのに特に好ましい化合物は式(XII)の化合物である：
【００１７】 一般式(GPI)の化合物は、YがCO又はCSである場合は、特許出願 WO 97/21701号
に記載の方法に従って、また、Yが存在しない場合には後記する方法に従って調
製し得る。1-[(2R)-アミノ-3-メルカプトプロピル]-(2S)-(2-メルカプトエチル-
4-(1-ナフチル)-ピペラジン-1,2-シクロジスルフィド(XII)は実験の部に記載す
る方法により調製し得る。
【００１８】 一般式(GPI)の化合物は1998年6月16日出願の特許出願US 09/098141号及び極め
て最近出願された、上記出願の部分継続出願に記載されている；この出願は本願
の出願日においては未だ公開されていないPCT特許出願 No US 99/xxxxxの主題で
ある。このPCT特許出願の内容の一部は実験の部で反復されている。
【００１９】 本発明の化合物を含有する医薬組成物は固体の形、例えば、粉末、顆粒、錠剤、
ゼラチンカプセル、リポソーム又は座薬であり得る。適当な固体支持体は、例えば
、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、蔗糖、ラクトース、デキ
ストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びワックスであり得る。
【００２０】 本発明の化合物を含有する医薬組成物は液体の形、例えば溶液、エマルジョン、
懸濁液又はシロップの形でも提供され得る。適当な液体支持体は、例えば、水、
水中の種々の割合の有機溶剤、例えば、グルセロール又はグリコール又はこれらの
混合物であり得る。
【００２１】 本発明の医薬の投与は局部、経口又は非経口的に、又は、注射により（筋肉内、
皮下、静脈内等）行い得る。投与経路は、勿論、処置すべき病気に応じて変動する
であろう。
【００２２】 本発明の医薬の投与量は、処置すべき病気に応じて、0.1mg〜10gである。
【００２３】 別に定義しない限り、本明細書中で使用されている全ての技術及び科学用語は
、本発明の属する分野の通常の専門家によって通常、理解されているものと同一
の意義を有する。同様に、本明細書中に記載されている刊行物、特許出願、特許及
び全ての他の引用文献は参照として包含される。
【００２４】 下記の実施例は上記した方法を例示するためのものであり、本発明を限定する
ものではない。
【００２５】実験の部 本発明で使用されるある種の化合物の調製 調製例Ａ： Yが存在しない一般式(GPI)の化合物： 上記化合物は1998年6月16日出願の特許出願US 09/098141号に基づく優先権に
基づく特許出願PCT US 99/xxxxx及びその後に出願された上記出願の部分継続出
願に記載る方法に従って調製される。このPCT出願の生成物についての製造プロ
トコールの一部は本明細書で反復されている。
【００２６】 ““本発明(PCT出願 US 99/xxxxxの主題)は一般式(Ａ) の化合物及びこの化合物の製剤学的に許容される塩に関する；上記一般式(Ａ)に
おいて、 ------は任意的結合手(optional bond)(場合により存在する結合手)を表すが、
この任意結合手は一般式(Ａ)の化合物中に1個だけ存在することが理解される； m、n、p及びqは、全て、独立して、０又は１である； T1、T2、T3及びT4が存在する場合、これらはCR26R27,Ｓ，O，C(O)，S(O)2及び NR28からなる群から選ばれる； Ｘは N-Y、O又はＳを表し、Yは H、CR14R15R16、S(O)R17、S(O)R2R18、 C(O)R19、C(O)NR20R21、C(S)NR22R23、C(O)OR24、C(S)OR25、 S(O)NR29R30及びS(O)2NR31R32からなる群から選ばれる； Zは H、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロ、 CR14R15R16、S(O)R17、S(O)2R18、C(O)R19、C(O)NR20R21、C(O)OR24、 C(S)NR22R23、S(O)NR29R30、C(S)OR25及びS(O)2NR31R32からなる群から選ばれる
；Zへの任意の結合が存在する場合には、Zは酸素又は硫黄原子であることが理解
される； R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R26及びR27が存在
する場合、これらは、各々、H、ハロ、ヒドロキシ、チオ及びシアノ、又は、アル
キル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、
アリール、アリールアルキル、アルキルオキシ、アリールオキシ、アルキルチオ
、アリールチオ、アルキルアミノ、アリールアミノ及びアルキルカルボニルアミ
ノ基からなる群から選ばれた、場合により置換された基から選ばれる；又は、 R1とR2又はR4とR5又はR11とR12は、これらが隣接する位置にある場合、これら
は、一緒に、-0-CH2-O-、-0-CH2-CH2-O-、-O-CH=CH-、-O-CH2-CH2-、 -O-CH2-CH2-CH2-及び-CR33=CR34-CR35=CR36-からなる群から選ばれた二価の基を
形成している； R7、R8及びR9は、各々、H、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、又
は、アリール、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、ア
リールチオ、モノ-又はジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、 アルキル-S(O)-アルキル、アルキル-S(O)2-アルキル、シアノアリールアルキル
及びアリールアルキル基からなる群から選ばれた、場合により置換された基から
からなる群から選ばれる； R10は H、アミノ、アジド、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、置換アルキル、シ
アノ、ヒドロキシカルボニル、モノ-又はジ-アルキルアミノアルキル、モノ-又
はジ-アルキルアミノ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルアルキル、アルキ
ルオキシ-カルボニルアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロ
アルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ア
ミノカルボニルアルキル、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、 アリールチオ、OS(O)2R18、OC(O)R19、OC(O)NR20R21、OC(S)NR22R23、 OS(O)NR29R30及びOS(O)2NR31R32からなる群から選ばれる； R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R28、R29、R30、R31、R32及
びR37が存在する場合、これらは、各々、H及びアルキル、アルケニル、シクロア
ルキル、アリール及びアルキルアリール基から選ばれた、場合により置換された
基からなる群から選ばれるか、又は、 R20とR21、又は、R22とR23、又は、R29とR30、又は、R31とR32は、一緒に、-(CH2)r-NR 37 -(CH2)s-、-(CH2)r-O-(CH2)s-及び-(C38R39)t-基（式中のr及びsは、各々1〜３
の整数を表し、tは２〜６の整数を表す）からなる群から選ばれた２価の基を形
成している； R33、R34、R35、R36、R38及びR39は、各々、H、アミノ、ハロ、シアノ、アル
キル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルキルオキシ、アリールオキ
シ、アルキルチオ、アリールチオ、モノ-又はジ-アルキルアミノ、アリールアミ
ノ、ヒドロキシ及びチオからなる群から選ばれる。
【００２７】 前記式（A）については、下記の定義が使用される： − ２つの任意結合手が示されている式(A)の化合物の部分においては、これら
の任意結合手の１つだけがある時点で存在し得る。基Zに直接、結合している任
意結合手が存在する場合には、基Zは酸素又は硫黄原子である。
【００２８】 − 用語“アルキル”は、１〜20個の炭素原子、好ましくは、1〜７個の炭素原
子を含有する非置換線状又は分岐鎖状炭化水素鎖を意味する。
【００２９】 − 用語“置換アルキル”は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカ
ノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリ
ールアミノ、アラルキルアミノ、アミノ官能基の２個の置換基がアルキル、アリ
ール又はアラルキルから選ばれたものであるジ置換アミン、アルカノイルアミノ
、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリ
ールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチ
オ、アラルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、ア
ルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミ
ド、例えば、SO2NH2、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カル
バミル、例えば、CONH2、置換カルバミル、例えば、CONHアルキル、CONHアリー
ル、 CONHアラルキル、又は、窒素上に2個の置換基がある場合には、これらの置換基
はアルキル、アリール及びアラルキルから選ばれる；アルコキシカルボニル、ア
リール、置換アリール、グアニジノ及び複素環基(ヘテロサイクル)、例えば、イ
ンドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジ
ル、ピリミジル及びその同族体のごとき置換基の1個〜４個によって置換されて
いるアルキル基を意味する。置換基自体が置換されている場合には、この置換基
はアルキル、アルコキシ、アリール又はアラルキル基で置換されている。
【００３０】 − 用語“ハロゲン”又は“ハロ”は弗素、塩素、臭素及び沃素を意味する。
【００３１】 − 用語“アリール”は、その環部分に３〜12個の炭素原子と０〜２個の窒素原
子と０〜２個の硫黄原子を有する単環式又は二環式芳香族基、例えば、フェニル
、ナフチル、ビフェニル、イミダゾリル、ピリジル及びジフェニル（これらの各
々は場合により置換されている）を意味する。
【００３２】 − 用語“アラルキル”は、ベンジルのごとき、アルキル基により、直接、結合
されているアリール基を意味する。
【００３３】 − 用語“置換アリール”は、例えば、アルキル、置換アルキル、ハロ、トリフ
ルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル
、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニ
トロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカル
ボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミ
ド、アリールオキシ及び同族体のごとき置換基の1個〜５個によって置換されて
いるアリール基を意味する。置換基は、それ自体、ヒドロキシ、アルキル、アル
コキシ、アリール、置換アリール、置換アルキル又はアリールアルキルによって
置換され得る。
【００３４】 − 用語“アルケニル”は、２〜20個の炭素原子、好ましくは、２〜15個の炭素
原子、より好ましくは、２〜８個の炭素原子を有するかつ１〜４個の二重結合を
有する非置換線状又は分岐鎖状炭化水素を意味する。
【００３５】 − 用語“置換アルケニル”は、例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アル
カノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスル
ホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カル
バミル、グアニジノ、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリ
ル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル及び同族体のごとき置換基の1個〜４個
によって置換されているアルケニル基を意味する。
【００３６】 − 用語“アルキニル”は、２〜20個の炭素原子、好ましくは、２〜15個の炭素
原子、より好ましくは、２〜８個の炭素原子を有するかつ１〜４個の三重結合を
有する非置換線状又は分岐鎖状炭化水素を意味する。
【００３７】 − 用語“置換アルキニル”は、例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アル
カノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスル
ホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カル
バミル、グアニジノ及び複素環式基、例えば、イミダゾリル、フリル、チエニル
、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル及び同族体のごとき置換基の
1個〜４個によって置換されているアルキニル基を意味する。
【００３８】 − 用語“シクロアルキル”は、好ましくは１〜３個の環からなりかつ環1個当
り、３〜７個の炭素原子を含有する、場合により置換されている飽和炭化水素環
又は飽和炭化水素環の系を意味する；上記の環は、それ自体、飽和C3−C7の炭素
環式環と結合され得る。かかる基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シ
クロデシル及びアダマンチルが挙げられる。置換基としては、例えば、前記した
アルキル基の1個又はそれ以上、又は、アルキル基の置換基として前記した基の1個
又はそれ以上が挙げられる。
【００３９】 − 用語“複素環”(“heterocyle”、“heterocylic”及び“heterocylo”)は
、場合により置換されている飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族環式基を意味
する；この環は、例えば、４〜７個の原子を含有する単環系、７〜11個の原子を
含有する二環系、又は、10〜15個の原子を含有する三環系であり、これらの環は
少なくとも1個の炭素原子を含有する環内に、少なくとも1個のヘテロ原子を含有
している。ヘテロ原子を含有する複素環基の各々の環は、窒素、酸素及び硫黄か
ら選ばれたヘテロ原子を１、２又は３個を含有している；酸素及び硫黄原子は、
場合により、酸化されており、窒素原子は第４級カチオンの形である。複素環基
は任意の炭素原子又はヘテロ原子に連結され得る。
【００４０】 − 単環式複素環基としては、例えば、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、
ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イ
ミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イ
ソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリ
ル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジア
ゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキサゼピニル、アゼピニル、4-ピペ
リドニル、ピリジル、N-オキソ-ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダ
ジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホ
リニル スルホキシド、チアモルホリニル スルホン、1,3-ジオキソラン及びテト
ラヒドロ-1,1-ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタ
ニル、チイラニル、トリアジニル及びトリアゾリル及び同族体が挙げられる。
【００４１】 − 二環式複素環基としては、例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル
、ベンゾチエニル、キナクリドニル、キノリニル、キノリニル-N-オキシド、テ
トラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラ
ニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シノリニル、
キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(例えば、フ
ロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,1-b]ピリジニル又はフロ[2,3-b]ピリジニル)、ジ
ヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(例えば、3,4-ジヒドロ-4-オキソ
キナゾリニル)、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサキソリル、ベンゾジア
ジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ
ピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾ
チオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル スルホン、ジヒドロベンゾピラニ
ル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタ
ラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒド
ロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニル及び同族体が挙
げられる。
【００４２】 複素環系についての置換基としては、例えば、前記したアルキル基の1個又は
それ以上又はアルキル基の置換基として前記した基の1個又はそれ以上が挙げら
れる。エポキシド及びアジリジンのごとき複素環も包含される。
【００４３】 − 用語“ヘテロ原子”としては、酸素、硫黄及び窒素が挙げられる。
【００４４】 式(A)の化合物は以下に述べる方法又はこれらの方法に類似の方法によって調
製し得る。
【００４５】実施例１ ：(±)-3-(3-クロロフェニル)-5-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシ(1-メ
チル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]インドール ヘキサン中のブチルリチウムの溶液(1.6M,430μl)を無水THF(3ml)中の1-メチ
ルイミダゾール(53mg)の溶液に約-78℃で滴下した。混合物を約-78℃で約15分間
撹拌した。この溶液にTHF中のクロロトリエチルシランの溶液(1.0M,660μl)を滴
下した。混合物を徐々に周囲温度に戻しついで周囲温度で１時間撹拌した。混合
物を約-78℃に冷却しついでヘキサン中のブチルリチウムの溶液(1.6M,430μl)を
滴下した。溶液を約-78℃で約１時間撹拌しついで、その後の15分間で約-15℃の
温度に戻した。溶液を約-78℃に冷却した。THF(2ml)中の1-メチルスルホニル-3-
(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロベンゾイル)インドール(95g、調製例７参照)を
滴下した。混合物を徐々に周囲温度に戻しついで周囲温度で２時間撹拌した。溶
液を約０℃に冷却しついでメタノールと水を添加した。混合物を約２時間撹拌し
た。溶液を減圧下での蒸発により濃縮した。残渣をジクロロメタン(DCM)に溶解
し、水で２回洗浄した。有機相を無水MgSO4上で乾燥し、濾過しついで減圧下での
蒸発により濃縮した。粗生成物をシリカ上で、95:5 DCM/MeOH混合物で溶離して、
カラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物を得た(60mg,収率63％)。
【００４６】 Rf = 0.20(シリカ,DCM/MeOH 9:1)。MS(ES)447.2（計算値MM = 447.4）。
【００４７】 別法として、実施例１の化合物 (±)-3-(3-クロロフェニル)-5-[(4-クロロフェ
ニル)ヒドロキシ(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]インドールは以下
に述べる方法に従って調製し得る。ヘキサン中のブチルリチウムの溶液1.6M,430
μl)を無水THF(3ml)中の1-メチルイミダゾール(53mg)の溶液に約-78℃で滴下し
た。混合物を約-78℃で約15分間撹拌した。この溶液にTHF中のクロロトリエチル
シランの溶液(1.0M,660μl)を滴下した。混合物を徐々に周囲温度に戻しついで
周囲温度で１時間撹拌した。混合物を約-78℃に冷却しついでヘキサン中のブチ
ルリチウムの溶液(1.6M,430μl)を滴下した。溶液を約-78℃で約１時間撹拌しつ
いで、その後の15分間で約-15℃の温度に戻した。溶液を約-78℃に冷却した。THF
(2ml)中の1-メチルスルホニル-3-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロベンゾイル)
インドール(95g、調製例６参照)を滴下した。混合物を徐々に周囲温度に戻しつい
でで２時間撹拌した。溶液を約０℃に冷却しついでメタノールと水を添加した。
混合物を約２時間撹拌した。溶液を減圧下での蒸発により濃縮した。残渣をジク
ロロメタン(DCM)に溶解し、水で１回洗浄した。有機相を無水MgSO4上で乾燥し、濾
過しついで減圧下での蒸発により濃縮した。粗生成物をシリカ上で、95:5 DCM/Me
OH混合物で溶離して、カラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物を
得た。実施例１の化合物の鏡像体はチラルカラム(chiral column)上での調製HPL
Cのごとき当業者に既知の技術を使用して調製し得る。
【００４８】実施例２：(±)-1-メチルスルホニル-3-(3-クロロフェニル)-5-[(4-クロロフェ
ニル)ヒドロキシ(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]インドール ヘキサン中のブチルリチウムの溶液(1.6M,694μl)を無水THF(3ml)中の1-メチ
ルイミダゾール(88mg)の溶液に約-78℃で滴下した。混合物を約-78℃で約15分間
撹拌した。この溶液にTHF中のクロロトリエチルシランの溶液(1.0M,1.08ml)を滴
下した。混合物を徐々に周囲温度に戻しついで周囲温度で１時間撹拌した。混合
物を約-78℃に冷却しついでヘキサン中のブチルリチウムの溶液(1.6M,694μl)を
滴下した。溶液を約-78℃で約１時間撹拌しついで約-15℃の温度に戻した。溶液
を約-15℃で約15分間撹拌した。溶液を約-78℃に冷却した。THF(2ml)中の1-メチ
ルスルホニル-3-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロベンゾイル)インドリン (150mg、調製例６参照)を滴下した。混合物を徐々に周囲温度に戻しついで周囲温
度で２時間撹拌した。溶液を約-78℃に冷却した。メタンスルホニルクロライド(
116mg)を滴下した。溶液を徐々に周囲温度に戻しついで一夜撹拌した。溶液を約
０℃に冷却した。水を添加し、混合物を約２時間撹拌した。溶液をDCMで希釈し、
有機相を分離し、減圧下での蒸発により濃縮した。粗生成物をシリカ上で、95:5
のCHCl3/MeOH混合物で溶離して、カラムクロマトグラフィーにより精製して、目
的化合物を固体の形で得た(30mg,収率17％)。MS(ES)：525.1（計算値 MM=525.5
）。
【００４９】 別法として、実施例２の化合物は下記の方法で調製し得る。ヘキサン中のブチ
ルリチウムの溶液(1.6M,694μl)を無水THF(1.5ml)中の1-メチルイミダゾール(88
mg)の溶液に約-78℃で滴下した。混合物を約-78℃で約30分間撹拌した。この溶
液にTHF中のクロロトリエチルシランの溶液(1.0M,1.11ml)を滴下した。混合物を
徐々に周囲温度に戻しついで周囲温度で１時間撹拌した。混合物を約-78℃に冷
却しついでヘキサン中のブチルリチウムの溶液(1.6M,694μl)を滴下した。混合
物を約-78℃で約１時間撹拌しついでその後の30分間で約-15℃に戻した。溶液を
約-78℃に冷却した。THF(１ml)中の1-メチルスルホニル-3-(3-クロロフェニル)-
5-(4-クロロベンゾイル)インドール(150mg、調製例７参照)を滴下した。混合物を
徐々に周囲温度に戻しついで周囲温度で19時間撹拌した。溶液を約-78℃に冷却
した。メタンスルホニルクロライド(163mg)を添加し、ついで、ジイソプロピルエ
チルアミン(87mg)を添加した。溶液を１時間で周囲温度に戻しついで周囲温度で
３時間撹拌した。4mlの1N HCl水溶液及び4mlのTHFを溶液に添加した。溶液を０
℃で1.5時間撹拌した。有機溶剤を減圧下で蒸発させて除去した。6N KOH水溶液
を０℃で添加することにより、水溶液をpH８に調節した。水溶液をDCMで２回抽
出した。有機相を一緒にし、塩水で１回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過しついで
減圧下での蒸発により濃縮した。残渣をシリカ上で、98:2:0.1のCH3Cl/MeOH/Et3N
混合物で溶離して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。目的化合物が固
体の形で得られた(44mg,収率25％)。MS(ES)：525.2（計算値MM = 525.3）。実施
例２の化合物の鏡像体はチラルカラム上での調製HPLCのごとき当業者に既知の技
術を使用して調製し得る。
【００５０】実施例３ ：(±)-1-(N、N-ジメチルカルバモイル)-3-(3-クロロフェニル)-5-[(4-
クロロフェニル)ヒドロキシ(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]インド
ール この化合物は、メタンスルホニルクロライドの代わりにジメチルカルバモイル
クロライドを使用して、実施例２の化合物の第１の製造方法に類似の方法で合成
した。MS(エレクトロスプレー)：518.2(計算値 MM 518.5)実施例４ ：(±)-1-メチルスルホニル-3-(3-クロロフェニル)-5-[アミノ(4-クロ
ロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]インドール 無水DCM(2ml)中の(±)-1-メチルスルホニル-3-(3-クロロフェニル)-5-[(4-ク
ロロフェニル)ヒドロキシ(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]インドー
ル(100mg)及びトリエチルアミン(58mg)の溶液にメタンスルホニルクロライド(66
mg)を-78℃で滴下した。溶液を徐々に周囲温度にしついで周囲温度で19時間撹拌
した。溶液をDCMを添加することにより希釈し、塩水で２回洗浄し、MgSO4上で乾燥
し、濾過しついで減圧下での蒸発により濃縮した。残渣をDMFに溶解した。ついで
ナトリウムアジド(124mg)を添加した。混合物を約60℃で一夜加熱した。溶剤を
減圧下での蒸発により除去した。残渣を水及びDCMに溶解した。有機相を分離し
、塩水で１回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過しついで減圧下での蒸発により濃縮
した。残渣をEtOAc/HOAc 9:1混合物に溶解させた。炭素上のパラジウム(Pd/C 10
％)の200mgを添加した。混合物をH2雰囲気下(40psi)、約３時間撹拌した。溶剤を
減圧下での蒸発により除去した。残渣をシリカ上で、98:2:0.1のCH3Cl/MeOH/Et3N
混合物で溶離して、カラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物を得た
。
【００５１】
【００５２】
【００５３】実施例21 ：(±)-1-アセチル-3-(3-クロロフェニル)-5-[(4-クロロフェニル)ヒド
ロキシ(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]インドール この化合物は、メタンスルホニルクロライドの代わりに無水酢酸を使用して、実
施例２の化合物の第１の製造方法に類似の方法で合成した。MS(エレクトロスプ
レー)：489.2(計算値MM 489.4) 下記の化合物は、適当な原料化合物を使用しかつ当業者に既知の修正を行って
、実施例1〜４に詳述した方法に類似する方法に従って調製し得る。実施例５、
６、８、10、12、16、18、20及び22の化合物は、実施例４の化合物と同様の方法
で合成し得る。実施例７、９、11、15、17及び19の化合物は、実施例２の化合物
と同様の方法で合成し得る。
【００５４】
【００５５】調製例１ ：2-(3-クロロフェニル)-N-メチルアセトアミド 3-クロロフェニル酢酸(5.00g, 29.3ミリモル)、1-(3-ジメチルアミノプロピル
)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(6.18g、32.2ミリモル)及び1-ヒドロキシベンゾ
トリアゾール(HOBt,4.00g,29.3ミリモル)のジクロロメタン(DCM,40ml)中の溶液
を周囲温度で約10分間撹拌した。溶液を約０℃に冷却した。N,O-ジメチルヒドロ
キシルアミン塩酸塩(2.86g,29.0ミリモル)とジイソプロピルアミン(DIEA,3.80g
、 29.3ミリモル)を添加した。反応混合物を周囲温度にし、約5時間撹拌した。溶液
を100mlのDCMで希釈し、NaHC03飽和水溶液(２回)、1N HCl水溶液(２回)及び塩水
(２回)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過しついで減圧下で蒸発させることにより
濃縮した。得られた液体をシリカカラムクロマトグラフィーにより、EtOAc/ヘキ
サン1:1混合物で溶離して精製した。目的化合物は無色液体の形で得られた(5.60
g、89％)。Rf＝0.44(シリカ、EtOAc/ヘキサン 1:1)。 NMR 1H(300MHz、CDCl3)：7.18-7.34(m、4H);3.76(S,2H);3.66(Ｓ,3H);3.22(S,3H)
。
【００５６】調製例２ ：2-(3-クロロフェニル)-アセトアルデヒド 無水エーテル(250ml)中のLiAlH4(1.90g,51ミリモル)の懸濁液を窒素雰囲気下、
周囲温度で約１時間撹拌した。懸濁液を約-45℃まで冷却した。10mlの無水テト
ラヒドロフラン(THF)中の2-(3-クロロフェニル)-N-メトキシ-N-メチルアセトア
ミド(8.19g,38.3ミリモル,調製例１参照)を滴下した。混合物を約O℃にし、約３
時間撹拌した。ついで溶液を約-45℃まで冷却した。この溶液に水(約30ml)中のK
HSO4(13g)の溶液をゆっくり添加した。得られた混合物をセライト(CELITE)上で
ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させることにより濃縮し、得られた溶液をDCMで希
釈し、1N HCl水溶液(２回)及び塩水(２回)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過しつ
いで減圧下で蒸発させて濃縮した。目的化合物は液体の形で得られ(5.80g)、これ
を更に精製することなしに、追加の工程で直接使用した。Rf＝0.71(シリカ, EtOA
c/ヘキサン 1:3)。
【００５７】調製例３ ：3-(3-クロロフェニル)インドール 氷酢酸(150ml)中の2-(3-クロロフェニル)-アセトアルデヒド(5.80g,37.5ミリ
モル)及びフェニルヒドラジン(6.22g,57.5ミリモル)の溶液に、この溶液にN2を導
入することにより窒素を飽和させた。ついでこの溶液を約2.5時間還流させた。
溶剤を減圧下で蒸発させて除去し、得られた残渣をDCMに溶解させ、1N HCl水溶液
(２回)、NaHC03の飽和水溶液(２回)、1N HCl水溶液(２回)及び塩水(２回)で洗浄し
、MgSO4上で乾燥し、濾過しついで減圧下で蒸発させることにより濃縮した。得ら
れた粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、EtOAc/ヘキサン1:6混合
物で溶離して精製した。目的化合物は赤色油状物の形で得られた(5.30g、62％)。
Rf＝0.26(シリカ、EtOAc/ヘキサン 1:4)。
【００５８】調製例４ ：3-(3-クロロフェニル)インドリン 3-(3-クロロフェニル)インドール(5.30g、23.3ミリモル)をTHF中のBH3の1M溶液
50ml中に溶解させた。混合物を約０℃に冷却させた。ついでトリフルオロ酢酸(TF
A、50ml)をゆっくり添加した。添加後、この溶液を約10分間撹拌した。この溶液に
THF(40ml)中のBH3の1M溶液をゆっくり添加した。混合物を約５分間撹拌しついで
減圧下で蒸発させた濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより、E
tOAc/ヘキサン1:6混合物で溶離して精製した。目的化合物は油状物の形で得られ
た(3.93g、74％)。Rf＝0.20(シリカ、EtOAc/ヘキサン 1:4)。MS(ES):229.1(計算値
MM＝229.7)。調製例５ ：1-メチルスルホニル-3-(3-クロロフェニル)インドリン DCM(40ml)中の3-(3-クロロフェニル)インドリン(3.88g,16.9ミリモル)及びDIE
A(2.40g,18.6ミリモル)の溶液にメタンスルホニルクロライド(21.3g,18.6ミリモ
ル)を約０℃で添加した。混合物を約1.5時間撹拌した。溶液をDCMで希釈しつい
でNaHC03の飽和水溶液(２回)、1N HCl水溶液(２回)及び塩水(２回)で洗浄し、MgSO 4 上で乾燥し、濾過しついで減圧下で蒸発させることにより濃縮した。得られた
粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、EtOAc/ヘキサン1:4混合物で
溶離して精製した。目的化合物は油状物の形で得られた(4.40g、85％)。Rf＝0.41
(シリカ、EtOAc/ヘキサン 1:2)。 NMR 1H(300 MHz,CDCl3)：7.52(d,1H);7.24-7.34(m,3H);7.20(s,1H);7.02-7.14(m
,3H);4.59(t,1H);4.38(t,1H);3.87(dd,1H);2.92(s,3H)。調製例６ ：1-メチルスルホニル-3-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロベンゾイル)
インドリン CS2(25ml)中の1-メチルスルホニル-3-(3-クロロフェニル)インドリン(4.40g;
14.3ミリモル,調製例５参照)及び4-クロロベンゾイルクロライド(3.25g,18.6ミ
リモル)の溶液にAlCl3(7.62g,57.2ミリモル)を約０℃で少量づつ添加した。直ち
に褐色の沈殿が生成した。混合物を約２時間撹拌した。この混合物に３mlの濃HCl
を含有する冷水100mlをゆっくり添加した。溶液をDCMで希釈し、有機相を分離し、
ついで1N HCl水溶液(２回)、NaHC03の飽和水溶液(２回)及び塩水(２回)で洗浄し、
MgSO4上で乾燥し、濾過しついで減圧下で蒸発させることにより濃縮した。粗生
成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより、EtOAc/ヘキサン1:2混合物で溶離
して精製した。目的化合物は固体の形で得られた(3.90g、61％)。Rf＝0.24(シリ
カ、EtOAc/ヘキサン 1:2)。MS(ES):445.2(計算値 MM＝445.4)。◎ NMR 1H(300 MHz,CDCl3)：7.67-7.76(m,3H);7.53-7.59(m,2H);7.48(s,1H);7.44 (s,1H);7.30-7.32(m、2H)；7.20(m,1H);7.09-7.14(m、1H);4.65(t,1H)；4.50 (t,1H)；3.98(dd,1H);3.02(s,3H)。調製例７ ：1-メチルスルホニル-3-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロベンゾイル)
インドール ジオキサン(6ml)中の1-メチルスルホニル-3-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロ
ベンゾイル)インドリン(350mg)及び2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノ
ン(356mg)の溶液を窒素雰囲気下、約６時間還流させついで、一夜、約95℃に加熱
した。溶剤を除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより、EtOAc/ヘキ
サン1:4の混合物で溶離して精製した。目的化合物は固体の形で得られた(195mg、
56％)。MS(ES):443.2(計算値 MM＝443.4)。 Rf＝0.38(シリカ、EtOAc/ヘキサン 1:
2)。
【００５９】調製例B 1-[(2R)-アミノ-3-メルカプトプロピル]-(2S)-(2-メルカプトエチル)-4-(1-ナフ
トイル)-ピペラジン-1,2-シクロジスルフィド(XII) a）1-ベンジル-3(S)-ベンジルオキシカルボニルメチルピペラジン-2,5-ジオンの
合成 20mlのCH2Cl2中のジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC,7.1g)の冷溶液を、BOC
-アスパラギン酸のβ-ベンジルエステル(10g)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(
HOBT,4.2g)及びN-ベンジルグリシンのエチルエステル(6.4g)を80mlのCH2Cl2に溶
解させ、氷浴によって冷却させた溶液に添加した。反応媒体を０〜５℃の温度で約
１時間、ついで周囲温度で一夜撹拌した。沈殿をろ過により除去しついでろ液を減
圧下、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチルと水との間に分割した。有機相をNaHCO 3 水溶液100ml及びついで水で洗浄しついで乾燥させた(MgSO4)。溶剤を減圧下、
乾固するまで蒸発させて除去して、16gの固体を得た。薄層クロマトグラフィー(T
LC)(シリカゲル：CHCl3/アセ トン＝9:1,Rf＝0.55)。ついで、得られた生成物
をCHCl3(40ml)中の50％のトリフルオロ酢酸で約１時間処理し、減圧下で蒸発乾固
させて揮発性物質を除去した。残渣を酢酸エチルとNaHCO3飽和水溶液との間に分
割した。有機相を乾燥させ(MgSO4)ついで溶剤を減圧下で蒸発乾固させて除去して
、10gの生成物を得た。TLC(シリカゲル：CHCl3/アセトン＝9:1,Rf＝0.14)。 b）4-ベンジル-1-tert-ブトキシカルボニル-2(S)-(2-ヒドロキシエチル)ピペラ
ジンの合成 水素化リチウムアルミニウム(LAH)(12.5g)の50％無機分散体(mineral dispers
ion)を、200mlのテトラヒドロフラン(THF)中に工程a）の生成物(9.73g)を溶解さ
せ、氷水浴で冷却した溶液に窒素雰囲気下、少量づつ添加した。反応媒体を一夜
還流させた。氷浴中で冷却した後、Na2SO4飽和水溶液を滴下して過剰のLAHを分解
し、得られた白色モラッセ(mollasse)残渣をろ過により除去した。ろ液を減圧下
で蒸発乾固させ、ジクロロメタン(55ml)に溶解させ、tert-ブチルジカーボネート
(59g)で処理しついで約１時間撹拌した。NaHCO3飽和水溶液(25ml)を添加し、混合
物を約２時間撹拌した。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄しついで乾燥
させた(MgSO4)。溶剤を蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラム(160g)上でのクロ
マトグラフィーにかけ、CHCl3/MeOH 19:1混合物を使用して溶離した。適当なフラ
クションを捕集し、溶剤を減圧下で蒸発乾固させて除去して、ガラス状生成物10g
を得た。TLC(シリカゲル：CHCl3/MeOH＝9:1,Rf＝0.56)。 c）1-tert-ブトキシカルボニル-2-(S)-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジンの合成: 工程 b）の生成物(8.7g)をエタノール(35ml)に溶解させついで炭素(0.8g)上の
Pd(0H)2及び酢酸(3ml)で処理した。次いで、30psiの圧力下で一夜水素化を行った
。反応混合物をろ過し、溶剤を減圧下蒸発乾固させて目的化合物を得た。 d）1-tert-ブトキシカルボニル-2-(S)-(2-ヒドロキシエチル)-4-(1-ナフトイ
ル)ピペラジンの合成： アセトニトリル(40ml)中の工程 c)の生成物(8.4g)に、110mlの1N NaOH水溶液及
びアセトニトリル(20ml)中の1-ナフトイルクロライド(5.14g)の溶液を添加した。
約３時間撹拌した後、アセトニトリルの大部分を減圧下で蒸発させて除去し、残
留混合物をクロロホルムで抽出した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、溶剤を減圧下で蒸
発乾固させて除去して、8.12gの目的化合物を得た。TLC(シリカゲル：CHCl3/MeOH
＝9:1,Rf＝0.64)。 e)1-tert-ブトキシカルボニル-2(S)-(2-トリフェニルメチルチオエチル-4-(1-
ナフトイル)ピペラジンの合成： 2mlのTHF中のジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD,0.25g)の溶液を、氷浴で
冷却した、5mlの無水THF中のトリフェニルホスフィン(0.53g)の溶液に滴下した。
０〜５℃の温度で約30分間撹拌した後、10mlの無水THF中の工程d)の生成物(0.4g
)及びトリフェニルメルカプタン(0.55g)の溶液を滴下した。混合物を０〜５℃の
温度で約１時間ついで周囲温度で約１時間撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発乾固さ
せて除去し、残渣を溶離剤としてCHCl3を使用して、シリカゲル(40g)上でのクロ
マトグラフィーにかけた。適当なフラクションを捕集し、溶剤を減圧下で蒸発乾
固させて除去して、420mgの淡黄色フォームを得た。質量分析(MS)(エレクトロス
プレー)665.2(643＋23(ナトリウム))。TLC(シリカゲル：CHCl3/アセトン＝9:1,R
f＝0.64)。 f) 2(S)-(2-トリフェニルメチルチオエチル)-4-(1-ナフトイル)ピペラジンの合
成： 10mlのトリフルオロ酢酸(TFA)を、30mlのCH2Cl2中の工程e)の生成物(2.2g)の
撹拌されている溶液に添加した。混合物を約30分間撹拌した。揮発性物質を減圧
下で蒸発乾固させて除去した。残渣をCHCl3(50ml)に溶解させ、過剰のトリエチル
アミン(4ml)で処理した。混合物を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、揮発性物質を減
圧下で蒸発乾固させて除去して、2.1gの淡黄色ガラス状生成物を得た。TLC(シリ
カゲル：CHCl3/MeOH＝9:1,Rf＝0.63)。 g) 1-[2(R)-N-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-トリフェニルメチルチオプロ
ピル]-2(S)-(2-トリフェニルメチルチオエチル)-4-(1-ナフトイル)-ピペラジン
の合成： 工程f)の生成物(0.9g)と、O.P.Goel等の方法(Org.Syn.1988,67,69-75)に従っ
て調製した2(R)-N-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-トリフェニルメチルチオ
プロパン-アル(1.2g)とを、１％の酢酸を含有するCH2Cl2(20ml)に溶解させた溶
液に4gの４Å分子篩及びNa(Oac)3BH(1g)を添加した。約２時間撹拌した後、混合
物をろ過し、ろ液を水、NaHCO3の５％水溶液及び水で洗浄しついで乾燥した(MgS
O4)。溶剤を減圧下で蒸発乾固させて除去し、残渣を溶離剤としてCHCl3を使用し
て、シリカゲル(60g)上でのクロマトグラフィーにかけた。適当なフラクション
を捕集し、溶剤を減圧下で蒸発乾固させて除去して、0.6gの白色フォームを得た
。TLC(シリカゲル：CHCl3/アセトン＝9:1;Rf＝0.55);MS(エレクトロスプレー) 9
74.3。 h) 1-[2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピル]-2(S)-2-メルカプトエチル-4-(1-ナ
フトイル)-ピペラジンの合成： 工程g)の生成物(450mg)を、1mlのトリエチルシランを含有するCH2Cl2(10ml)中
の50％TFAで30分間処理した。揮発性物質を減圧下で蒸発乾固させて除去した。残
渣をエーテルと研和し、ろ過しついで乾燥して、280mgの1-[2(R)-アミノ-3-メル
カプトプロピル]-2(S)-2-メルカプトエチル-4-(1-ナフトイル)-ピペラジンを得
た。MS(エレクトロスプレー) 390.3。 i) 1-[2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピル]-2(S)-2-(メルカプトエチル)-4-(1-
ナフトイル)-ピペラジン-1,2-シクロジスルフィド(XII)を形成させるための、1-[
2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピル]-2(S)-2-(メルカプトエチル)-4-(ナフトイ
ル)-ピペラジンの環化： 100mgの工程 a)の生成物をCH3CNの水溶液(H20/CH3CN＝7:3)10mlに溶解し、3gの
EKATHIOX(登録商標)樹脂(0.34ミリモル/g)で処理した。反応媒体を周囲温度で約
６時間撹拌した。混合物をろ過し、樹脂をメタノール水溶液(水/メタノール1:3)
で洗浄し、有機溶剤の大部分を減圧下での蒸発により除去し、少量だけ残留させ
た。濃縮物を移動相として0.1％TFA水溶液とCH3CNを使用する調製HPLCクロマト
グラフィーにかけた。適当なフラクションを捕集し、溶剤の大部分を減圧下での
蒸発により除去し、少量だけ残留させた。ついで濃縮物を凍結乾燥して目的生成
物を得た。
【００６０】 別法として、CH3CN水溶液中の1-[2(R)-アミノ-3-メルカプトプロピル-2(S)-(2
-メルカプトエチル)-4-(ナフトイル)-ピペラジンの溶液を６〜８のpHで空気と共
に撹拌した。両方の場合に、反応混合物は約4:1の環化ジスルフィドとそのダイ
マーとから構成されていた。本発明の化合物の薬理学的検討 一例として、MCF−７ヒト細胞系を前記した式(I)、(II)、(XI)、(XII)、(GPI1)
及び(GPI2)で処理した場合の効果を検討した。式(I)及び(III)の化合物で処理し
た膵臓癌細胞については電気泳動も行った。これらの化合物は、全て、前記特許
に記載の方法を使用して、式(XII)の場合は前記調製例１に記載の特定の方法で合
成した。手順 細胞系 MCF-７系(ヒト胸膜細胞、乳癌)及びMia-PaCa2(膵臓癌)細胞系はAmerican Tiss
ue Culture Collection(米国、メリーランド、ロックビル)から入手した。 MCF-７細胞についての環状AMPの細胞内量の測定 24-ウエルプレート上に接種したMCF-７細胞(2.104)を、加熱により失活させた
ウシ胎児血清(Gibco-Brl、Cergy-Pontoise、フランス)10％、50000単位/lのペニシ
リン、50mg/lのストレプトマイシン(Gibco-Brl、Cergy-Pontoise、フランス)及び
２mMのグルタミン(Gibco-Brl、Cergy-Pontoise、フランス)を補充したダルペッコ(
Dulbecco)変性イーグル媒体中で５日間培養した。培養媒体は、異なる数字で示し
た時間の間、特定の薬剤を補充した又は補充していない、血清を含まない媒体で
２回洗浄した後、交換した。ついでcAMPの産生を活性化する薬剤を37℃で添加し
た。30分後、媒体を不活性化し(suppressing)、200μlの0.1N HCl溶液を迅速に
添加することにより反応を停止した。これらの抽出物を、使用するまで、-80℃
で凍結した。cAMPの濃度は市販の測定キット(参照番号NEK033、MEN,Les Ulis,フ
ランス)を使用して、製造業者の取扱説明書に従って測定した。放射能はガンマカ
ウンター(Gamma Master-1277,LKB,Turku,フィンランド)を使用して測定した。
【００６１】 細胞増殖試験 加熱により失活させたウシ胎児血清(Gibco-Brl、Cergy-Pontoise、フランス)10
％、50000単位/lのペニシリン、50mg/lのストレプトマイシン(Gibco-Brl、Cergy-P
ontoise、フランス)、及び２mMのグルタミン(Gibco-Brl、Cergy-Pontoise、フラン
ス)を補充したダルペッコ変性イーグル媒体(80ml)中に添加した3000個のMCF-７
細胞を第０日に96-ウエルプレートに接種した。細胞を第1日に96時間、濃度を50
μMまで増大させた供試化合物の各々で処理した。この時間の終了後、細胞増
殖の量を、ホルマザン(Boehringer Mannheim,Meylan,フランス)の形成をもたら
す生存細胞内でのミトコンドリア脱水素酵素によるWST1テトラゾリウムの分解に
基づく比色試験により評価した。これらの試験は試験濃度1つ当り、８回測定を
行う反復試験により行った。試験した化合物の各々について、S状結腸の線状部分
に包含される値を線状回帰分析(linear regression analysis)及びIC50抑制濃度
を評価するのに使用した。 ウエスタン-ブロット法によるβγ複合体の細胞レベル下の集積(subcellular
localization) Mia-PaCa2細胞(400,000)を、ペトリ皿(直径10cm)中で、加熱により失活させた
ウシ胎児血清(Gibco-Brl、Cergy-Pontoise、フランス)10％、50000単位/lのペニシ
リン、50mg/lのストレプトマイシン(Gibco-Brl、Cergy-Pontoise、フランス)及び２
mMのグルタミン(Gibco-Brl、Cergy-Pontoise、フランス)を補充したダルペッコ変
性イーグル媒体に接種した。第１日目に化合物を30μMの濃度で添加した。細胞を
、３日後、４℃で、リン酸塩緩衝液(PBS、Gibco-Brl、Cergy-Pontoise、フランス)で
２回洗浄した後、掻き取ることにより回収した。細胞を低速遠心分離により分離
した(800g,５分)。細胞を、50mMのヘペス(Hepes),pH 7.5,５mMのMgCl2,1mMのEDT
A,プロテアーゼ抑制剤(Cocktail Tables,no 1836-170, Boehringer,Mannheim,Me
ylan,フランス)を含有するＡ緩衝液に再懸濁させた。細胞を “液体窒素中での
凍結-４℃での解凍”のサイクルを３回行うことにより溶解させた。溶解物(lysa
te)を,最初、低速度でで遠心分離して(1200g,５分、４℃)、サイトゾル(cytosol
ic)フラクションと膜フラクション(ペレット)とを分離した。ペレットを前記Ａ
緩衝液に再懸濁させた。各々のフラクション中の蛋白質の濃度をブラッドフォー
ド(bradford)比色分析(Bio-Rad蛋白質分析、Ivry、フランス)により測定した。
蛋白質(20μg)を変性ポリアクリルアミドゲル(16％、ゲル-トリシン(Gel-tricin
e)、Novex,Prolabo,Fontenay sous Bois)上で、製造業者の指示に従って電気泳
動を行うことにより分離した。かく分離された蛋白質をニトロセルロース膜(C-h
ybond,RPN 2020C,Amersham,Les Ulis,フランス)上に半乾燥移行状態で(semi-dry
transfer)移行させた。β-蛋白質を、それ自体、ペルオキシダーゼ酵素とカッ
プルした第２の抗体によって認識される、T20抗体c378 (Santa-Cruz, TEBU, le
Perry en Yvelines,フランス)によって検出した。化学発光はECL-Plusシステム(
RPN2132,Amersham,Les Ulis,フランス)を用いて得た。シグナルはコダック BioM
ax-光線オートラジオグラフフィルム(Z37358,Sigma,St Quentin,フランス)上に
現出させた。化学発光の量は存在する蛋白質の量に比例する。
【００６２】 装置 血管-腸管ペプチド(VIP)とメバシタチン(mevastatin)は、それぞれ、Bachem(Voi
sins le Bretonneux,フランス)及びTEBU(le Perry en Yvelines,フランス)から
入手した。式(I)、（II）及び(III)の化合物はBiomeasure Inc (Milford,MA,USA
）から供給された。これらの化合物を製造業者の指示に従って使用した。
【００６３】 結果 VIPはヒト乳癌細胞中でのcAMPの合成を刺激するGプロテインとカップルしたレ
セプターの細胞間リガンドとして提供されている。図１はMCF-7ヒト乳癌細胞をV
IPで処理することによりcAMPの細胞間の量が濃度に応じて増大することを示して
いる。cAMPの準最適産生を提供する10nMのVIP濃度が以下の試験で使用されてい
る。この濃度はヒト乳癌細胞T47Dに関して既に公表されているデーターと一致す
る。
【００６４】 Gプロテインの転写後プレニル化(post-transcriptional prenylation)はこのG
プロテインを機能させるために必要な工程であるが、プレニルトランスフェラー
ゼの添加はそれを大きく変化させるべきである。式(I)の化合物はファルネシル
トランスフェラーゼの強力な特異的な抑制剤であることが知られており、ラス
(ras)のファルネシル化(farnesylation)をナノモルの領域の濃度で抑制し得る。
図２は生体外培養物から採取されたMCF-7細胞を24時間、式(I)の化合物で処理す
ることにより、濃度に応じて、VIPにより刺激されるcAMPの蓄積が抑制されるこ
とを示している。式(I)の化合物の濃度が30μMの場合、殆ど完全に抑制される。
これらの結果はファルネシルトランスフェラーゼの特異的な抑制剤による処理は
、その経路(route)において媒介物質としてヘテロ三量体形Gプロテインが使用さ
れるシグナルの変換(transduction)をブロックするのに十分であることを示して
いる。
【００６５】 図３は式(I)の化合物による1時間の処理は、VIPに対する応答を変更するのに
は不十分であることを示している。８時間の処理の後には、若干であるが、再現性
のある効果が認められるが、24時間処理した場合にのみ、VIPの刺激が明らかに抑
制される。観察された作用速度はプレニルトランスフェラーゼ抑制剤について期
待されるものと一致し、Gプロテインの非プレニル化形のサブユニットを出現さ
せる。
【００６６】 VIPによる刺激の抑制は、式(I)の化合物の構造に類似の構造を有する化合物に
限定されず、ナノモルのオーダーの濃度でヒト腫瘍のH-rasのファルネシル化を
抑制することのできるファルネシルトランスフェラーゼの強力な抑制剤である式
(II)の化合物について得られる結果(表１)によって示されるごとく、他のプレニ
ルトランスフェラーゼにも拡張され得る(表１)。
【００６７】 更に、図４は、細胞を式(I)の化合物で24時間予備処理した場合には、アデニレ
ートサイクレーゼの直接的活性化剤、フォルスコリン(forskolin)によって誘導さ
れるcAMPの産生は変性されないことを示している。このことはアデニレートサイ
クレーゼそれ自体は式(I)の化合物による処理によって変性されないことを示し
ている。
【００６８】 図５は、細胞を式(I)の化合物で24時間予備処理した場合には、αサブユニット
の直接的活性化剤、コレラ毒によって誘導されるcAMPの産生が減少することを示
している。ところで、この毒素は、それ自体を、三量体形錯体に結合することのみ
可能である（Warner等,Cell Signal,8,43-53(1996)）。従って、このことは式(I
)の化合物による予備処理により三量体形錯体が抑制されることを示している。
【００６９】 βγ二量体形錯体は非常に安定であり、βサブユニットに対する抗体を用いて
蛋白質抽出物中で同定し得る。図６は非処理細胞及び、48時間、メバスタチン(メ
バロネート合成抑制剤)で処理した細胞、ゲラニル-ゲラニルトランスフェラーゼ
抑制剤、即ち、式(III)の化合物で処理した細胞、又は、ファルネシルトランス
フェラーゼの純粋な抑制剤、即ち、式(I)の化合物で処理した細胞について行っ
たウエスタンブロット法の結果を示している。対照細胞及び処理細胞のサイトゾ
ル及び膜フラクションを、半固体膜上に移す前にポリアクリルアミドゲル上での
変性電気泳動により分離して、全ての形のβ-プロテインに対する抗体(エスタン
ブロット)を用いる同定を可能にした。
【００７０】 非処理細胞(対照)の細胞膜上で検出されたβγ錯体の量は、メバスタチンで48
時間処理した細胞、ゲラニル-ゲラニルトランスフェラーゼ抑制剤(式(III)の化
合物）で処理した細胞、又は、ファルネシルトランスフェラーゼの純粋な抑制剤(
式(I)の化合物)で処理した細胞において著しく減少した。従って、プレニルトラ
ンスフェラーゼ抑制剤で処理した後には、γサブユニットは、もはや、βγ錯体を
細胞膜に固定する役割を果たさないと結論される。
【００７１】 最後に、表IIは、突然変異を受けたRas腫瘍遺伝子を担持していないMCF-7ヒト癌
細胞についての、式(I)及び(II)の化合物の増殖抑制活性についての生体外での値
を示している。
【００７２】
【００７３】 24時間インキュベートした化合物の、MCF-7細胞中のVIPによって刺激された環状A
MPの産生に対する効果 細胞を表示した濃度の供試化合物の存在下で24時間インキュベートしついで10 -8 MのVIPで刺激した。環状AMPの量を放射免疫定量法により測定した。
【００７４】
【００７５】 突然変異を受けたRas腫瘍遺伝子を担持していないMCF-7ヒト癌細胞についての式
(I)及び(II)の化合物の増殖抑制
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/426 Ａ６１Ｋ 31/426 ４Ｃ２０６ 31/4545 31/4545 31/4709 31/4709 31/495 31/495 31/4985 31/4985 31/5377 31/5377 31/5513 31/5513 31/662 31/662 Ａ６１Ｐ 1/12 Ａ６１Ｐ 1/12 3/04 3/04 3/10 3/10 5/00 5/00 9/00 9/00 15/00 15/00 25/02 １０１ 25/02 １０１ 25/28 25/28 31/04 31/04 31/12 31/12 31/18 31/18 37/02 37/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 241/04 Ｃ０７Ｄ 241/04 277/06 277/06 401/06 401/06 403/06 403/06 513/04 ３９１ 513/04 ３９１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 プレヴオスト，グレゴワール フランス国 エフ−92169 アントニイ， アヴニュ ド ラ プロビダンス，12 (72)発明者 ロンシヤンプ，マリー−オデイル フランス国 エフ−94550 シエヴイリイ −ラルー，リュ アンリイ クレト，30 Ｆターム(参考） 4C033 AB04 AB16 AB20 4C063 AA01 BB03 CC25 DD06 DD14 EE01 4C072 AA01 BB02 CC02 CC17 EE19 FF08 GG08 GG09 HH02 4C084 AA16 NA14 ZC201 ZC202 4C086 AA01 AA02 BC38 BC50 BC82 CB30 GA07 MA01 NA14 ZA01 ZA32 ZA70 ZA73 ZB07 ZB33 ZB35 ZC01 ZC20 ZC35 ZC54 ZC55 4C206 AA01 AA02 GA17 JA57 MA01 NA14 ZA01 ZA32 ZA70 ZA73 ZB07 ZB33 ZB35 ZC35 ZC54 ZC55

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ヘテロ三量体状Ｇプロテインの膜固定から生じる病気を処置す
    る医薬を調製するためのプレニルトランスフェラーゼ抑制剤の使用。
  2. 【請求項２】 プレニルトランスフェラーゼ抑制剤は下記の化合物：チアゾー
    ル誘導体、4-アミノ安息香酸のペプチド疑似性誘導体、キノリノン、三環式アミ
    ド、ポリ酸、ピペリジンのペプチド疑似性誘導体、ベンゾジアゼピンのペプチド
    疑似性誘導体、ホスホン酸又はホスフィン酸のトリペプチド誘導体、N-カルボニ
    ルピラジン構造に基づくプソイドペプチド及びCys-A1-A2-A3（ここで、Cysは、
    システインであり、A1及びA2は脂肪族アミノ酸であり、A3は任意のアミノ酸であ
    る）のテトラペプチド同族体からなる群から選ばれる、請求項１に記載の使用。
  3. 【請求項３】 プレニルトランスフェラーゼ抑制剤はファルネシルトランスフ
    ェラーゼ抑制剤である、請求項１に記載の使用。
  4. 【請求項４】 プレニルトランスフェラーゼ抑制剤は下記の一般式(GPI) （式中、Ｒ1は、OH，SH,NH2又はCH２OHを表し；Ｒ2は低級アルキル基又はCOR5を
    表し；Ｒ3及びＲ4は、各々、ハロゲン原子又はOH基を表し；Ｒ5は低級アルキル
    基、置換又は非置換炭素環式又は複素環式アリールアルキル又はアリール基又は
    ５員又は６員の飽和複素環式基を表し、上記の構成員はCH2，O，NH及びＳから選
    ばれ；ＹはCO又はCSを表すか又はＹは存在しない）で表される化合物；及び下記
    の式 の一つで表される化合物からなる群から選ばれる、請求項１に記載の使用。
  5. 【請求項５】 プレニルトランスフェラーゼ抑制剤は一般式(GPI)の化合物で
    ある、請求項４に記載の使用。
  6. 【請求項６】 プレニルトランスフェラーゼ抑制剤は下記の化合物： − 1-アセチル-3-(3-クロロフェニル)-5-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシ-(1
    -メチル-1H-イミダゾリル)メチル]インドール(GPI１)； − 1-(4-モルホリノカルバモイル)-3-(3-クロロフェニル)-5-[(4-クロロフェ
    ニル)ヒドロキシ-(1-メチル-1H-イミダゾリル)メチル]インドール(GPI２)； − 4-(3-クロロフェニル)-6-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシ]-(1-メチル-1H
    -イミダゾリル-5-イル)メチル]-2(1H)-キノリノン(GPI３)； − 4-(3-クロロフェニル)-6-[(4-クロロフェニル)ヒドロキシ]-(1-メチル-1H
    -イミダゾリル-5- イル)メチル]-2(1H)-キノリノン(GPI４)； からなる群から選ばれる、請求項５に記載の使用。
  7. 【請求項７】 プレニルトランスフェラーゼ抑制剤は、式(I)、(II)、(II)a、
    (III)又は(XII)： の化合物からなる群から選ばれる、請求項４に記載の使用。
  8. 【請求項８】 プレニルトランスフェラーゼ抑制剤は、一般式(XII)： の化合物である、請求項７に記載の使用。
  9. 【請求項９】 処置されるべき病気は、下記の生物学的機能又は障害：嗅覚、味
    覚、光線の知覚、神経伝達、神経変性、内分泌腺及び外分泌腺機能、オートクリン及
    びパラクリン調整、動脈緊張、胚形成、ウイルス感染、免疫学的機能、糖尿病及び肥
    満症に関連する病気から選ばれる、請求項１〜７のいずれかに記載の使用。
  10. 【請求項１０】 処置されるべき病気は、下記の病気：コレラ、後天性免疫不
    全症(AIDS)、旅行の下痢及び家族性男性思春期早発症から選ばれる、請求項１〜
    ７のいずれかに記載の使用。
JP2000558818A 1998-07-08 1999-07-05 ヘテロ三量体状ｇプロテインの膜固定から生じる病気を処置する医薬の調製のためのプレニルトランスフェラーゼ抑制剤の使用 Withdrawn JP2002520284A (ja)

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