JP2002519334A

JP2002519334A - αエミッタとβエミッタとを主成分とする抗ウイルスおよび抗レトロウイルス放射免疫薬剤

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Publication number: JP2002519334A
Application number: JP2000556808A
Authority: JP
Inventors: ベルクター，ヴォルフガンク
Original assignee: ベルクター，ヴォルフガンク
Priority date: 1998-06-29
Filing date: 1999-06-29
Publication date: 2002-07-02
Also published as: DE59907027D1; EP1091763A2; ATE249846T1; EP1091763B1; ES2212607T3; WO2000000223A3; WO2000000223A2; AU5503899A

Abstract

(57)【要約】本発明は、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、ＨＴＬＶ−１、ＨＴＬＶ−２、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＤＶ、ＣＭＶ、ＥＢＶ、ＨＨＶ８感染および他の慢性ウイルス感染においてウイルス複製細胞をｉｎｖｉｖｏに除去するための放射免疫学的複合体（ＲＩＣ）を含む医薬製剤に関する。その放射免疫学的複合体は、免疫学的に効果のある成分として、ｄ）ウイルス感染細胞の原形質膜上で発現されるウイルスまたはウイルス誘発抗原に対するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、または、ｅ）感染細胞の原形質膜上で発現されるウイルス構造タンパク質のエピトープに親和性を有するレセプタ分子またはその断片、またはｆ）細胞レセプタ分子の断片であって、前記断片は変異誘発により修飾され、感染細胞の原形質膜上で発現されるウイルス構造タンパク質のエピトープに親和性を有している前記断片を含有していることを特徴とする。前記複合体はまた、ｄ）放射性成分としてアルファエミッタまたはベータエミッタを含有していることを特徴としている。本発明の医薬製剤はまた任意選択的に製剤担体および／またはアジュバントを含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明はウイルス学の分野で治療用に使用される放射免疫複合体（radioimmunoc
onjugates(ＲＩＣ)）を主成分とする医薬製剤に関する。とくに、ＨＩＶ−１、
ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、ＨＴＬＶ−１、ＨＴＬＶ−２、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＤ
Ｖ、ＣＭＶ、ＥＢＶ、ＨＨＶ８により引き起こされる感染性疾患、およびそれら
により誘発される腫瘍に対抗し、また治療することに関する。本発明はまた、Ｈ
ＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、ＨＴＬＶ−１、ＨＴＬＶ−２、ＨＢＶ、Ｈ
ＣＶ、ＨＤＶ、ＣＭＶ、ＥＢＶ、ＨＨＶ８に対応する動物のウイルス（例えば、
ＳＩＶ）に感染した哺乳動物の治療用に使用される、放射免疫複合体類（ＲＩＣ
）を主成分とする医薬製剤に関する。

【０００２】ＨＩＶ、ＨＣＶ、ＨＢＶ感染に関してはとくに、ほとんどのウイルス感染の治
療法についてはこれまでのところ満足のいく方法で解決されていない。以下に、
これらの感染の関連性、当技術分野における最新技術のそれぞれの状態、例えば
、その限界と問題点だけではなく、従来からの治療法がＨＩＶおよびＨＣＶ感染
に基づいて例示されている。

【０００３】［ＨＩＶ感染により例示される従来技術］１９９７年１２月の世界保健機構（ＷＨＯ）の推定によると、世界的にはすで
に３千６万人の人々がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染している（http:/
/www.who.org/asd/issues/mar98.htm#th）。ＨＩＶ感染は、ＨＩＶに感染したＣ
Ｄ４レセプタを有する（ＣＤ４⁺）Ｔリンパ球（ヘルパー細胞）の喪失による進
行性免疫不全という結果に陥る。患者は症候性のＨＩＶ感染を有する患者または
末期の症例では、１μｌ当たり３５０個以下のＣＤ４数および／または血清中に
１μｌ当たり３万個のウイルスＲＮＡコピー（ｖＲＮＡ）以上のウイルス荷重を
示すＨＩＶ感染（ＡＩＤＳ）に罹患している場合は、現在では、抗レトロウイル
ス治療により好適には、逆転写酵素（ＲＴＩ）の２つの阻害剤と、１つのプロア
ーゼ阻害剤を含む経口投与される医薬製剤３剤併用による治療を受けることが推
奨されている（Ｂｒｏｄｔら、１９９７）。ヒト免疫不全ウイルスの複製がこれ
らの薬剤により阻害され、またその速度を遅らせることは事実であるが、ＨＩＶ
を複製している宿主細胞を取り除くことはできない。ＨＩＶ感染はしたがって、
生命を脅かす感染として永久に関係がある。ＨＩＶ感染の治療はいまだに可能と
なってはいない。この問題から離れても、ＨＩＶ感染（ＡＩＤＳ）患者１人の通
常の治療では、およそ１万５千ドイツマルクの経費がかかり、また部分的には顕
著な割合の副作用が引き続き起こっているという結果となっている。

【０００４】ＨＩＶまたはＨＨＶ８（ＡＩＤＳおよびカポジ肉腫）によって引き起こされる
疾患の治療に対する従来からの免疫治療のアプローチは、それぞれ今日まで、こ
うした疾患の治療のための満足できるような選択肢にはなっていない。ＨＩＶお
よびＨＩＶ感染細胞が放射性標識されていない（「コールド（非放射性）」）抗
体により標識することができるのは事実である。しかし、免疫応答がいずれにせ
よＨＩＶ感染により悪化するため、これらの抗体が感染細胞の除去につながる望
ましい免疫応答を起こすことはない。ＨＩＶ感染により障害される生理学的な細
胞毒性免疫反応は、少しでも可能であれば、ＨＩＶ感染細胞を標的化して人工的
に誘導される細胞死によって置き換えられなければならない。

【０００５】［ＨＣＶ感染により例示される従来技術］また、世界人口の１％以上という非常に膨大な数の人々が、Ｃ型肝炎ウイルス
（ＨＣＶ）に罹患している（ＢｏｋｅｒとＭａｎｎｓ、１９９７）。急性ＨＣＶ
感染はその症例の８０％で自然に治癒することはなく、慢性感染となる。治療し
ない場合は、すべての肝臓および肝臓以外での合併症も含めて、慢性Ｃ型肝炎に
罹っている患者の約３０％が、２０ないし３０年の間に肝硬変を発症する。すな
わち、門脈圧亢進症、腹水、食道静脈瘤による出血、肝性脳症、肝細胞癌が起こ
るだけではなく、関節痛、かゆみ、紫斑、神経症、糸球体腎炎を伴うクリオグロ
ブリン血症、クリオグロブリン非依存性糸球体腎炎、乾燥症候群、さまざまな自
己免疫疾患、それにリンパ腫も起こる可能性がある（Ｍａｉｅｒ１９９７、
ＭａｎｎｓとＲａｍｂｕｓｃｈ１９９７、Ｐｅｔｒｙら、１９９７）。事実
、世界中の多くの人々が、現在流行しているＨＩＶの末よりもむしろ、Ｃ型肝炎
の末に死亡する。Ｃ型肝炎はしたがって、未解決の大きな社会的問題を構成して
いることになる。

【０００６】１９７８年以来非Ａ非Ｂ型肝炎として知られている（Ａｌｔｅｒら、１９７８
）Ｃ型肝炎の原因菌として、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）を１９８９年に最初に
同定することができた（Ｃｈｏｏら、１９８９）。フラビウイルス科に属するよ
うに分類されているおよそ３０〜６５ｎｍである粒子は、長さ約３０００アミノ
酸のポリタンパク質をコードする一本鎖ＲＮＡゲノムである。

【０００７】このポリタンパク質は複雑な手順で切断されて処理され、機能的タンパク質Ｎ
Ｓ１〜ＮＳ５だけではなく３つの構造タンパク質Ｃ、Ｅ１、Ｅ２になる（Ｓｈｉ
ｍｏｔｏｈｎｏら、１９９５）。ウィルス粒子の成熟が小胞体およびゴルジ体の
内腔のなかで起こる。これらの場所からウィルス粒子は細胞表面に輸送され、そ
こで原形質膜から出芽する（Ｐｏｚｚｅｔｔｏら、１９９６）。

【０００８】ＨＣＶ感染細胞の細胞膜の中へのウイルスまたはウイルス誘発タンパク質の組
込みに関しては現在までのところあまり多くのことは分かってない（Ｓｅｌｂｙ
ら、１９９３）。しかし、Ｅ１やＥ２などの構造タンパク質や、おそらく、ほか
のウイルスおよびウイルス誘発タンパク質が、ＨＩＶ感染細胞の表面上に形成さ
れると考えることができる。

【０００９】ウイルスＲＮＡは核タンパク質（Ｃ）のヌクレオキャプシドにより保護されて
おり、また表面タンパク質（Ｅ１およびＥ２）を含む脂質エンベロープにより外
側から覆われ、そのエンベロープのなかに組み込まれている（Ｚｉｌｐｅｒｔと
Ｒｏｇｇｅｎｄｏｒｆ、１９９７）。これらの表面分子に支えられて、高度に変
異可能な試薬に部分的に頼ることなく、おそらくはエピトープを介して（Ｒｏｓ
ａら、１９９６）、宿主細胞のレセプタに対して、おそらくＬＤＬレセプタに標
的化されたやり方でウイルスの吸着が起こる（Ｓｅｉｐｐら、１９９７）。

【００１０】吸着は、ＨＣＶ感染者の血清中の抗体によって阻害することができる。いわゆ
る中和エピトープがそのウイルスの高い突然変異活性にさらされ、それは、類似
の種の分離株に対する効果的な保護を確立することができないほど可変性の強い
ものである（Ｆａｒｃｉら、１９９６）。この顕著な可変性が、ＨＣＶワクチン
の開発を現在著しく複雑なものにしている（Ｐｏｚｚｅｔｔｏら、１９９６）。

【００１１】現在の医療は、Ｃ型肝炎患者を治療するという点で、その疾患を誘発するＣ型
肝炎ウイルスの完全な除去という、言ってみれば厳密な意味での治癒を達成する
ことはできていない。慢性Ｃ型肝炎に対する標準的な治療法がひとつだけ過去に
確立されているが、それはインターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）による治療
方法である。

【００１２】ＩＦＮ−αは、サイトカインに対して生理的なタンパク質であり、ウイルス感
染に応答して単核細胞と活性化されたＢリンパ球により産生される。ＨＣＶ治療
の根本原理は、複製を阻害し免疫応答を調節するＩＦＮ−αの特性である。一方
では、このサイトカインはウイルスの複製サイクルを阻害することができる。他
方では、それは細胞障害性Ｔ細胞を活性化することができ、それが順次選択的に
ＨＣＶ感染細胞を殺傷していく。

【００１３】現在、３〜４ヶ月間皮下注射として１週あたり３×６百万ユニットのＩＦＮ−
αを投与する処方が推奨されおり、もし患者に反応があれば、さらに８〜９ヶ月
間投与することが推奨されている（ＢoｋｅｒとＭａｎｎｓ、１９９７）。

【００１４】ＨＣＶに慢性的に感染していて、ＩＦＮ−αで治療されている人々の約２０％
のみが、この治療法にずっと反応を示している（ＺｉｌｂｅｒｔとＲｏｇｇｅｎ
ｄｏｒｆ、１９９７）。患者の８０％は感染したままであり、またその疾患の顕
著な合併症を考えざるを得ない。ＩＦＮ−α治療にとくに悪い反応を示す患者は
、欧米諸国ではＨＣＶ遺伝子型１ｂ優勢である。その理由はいまのところ分かっ
ていない。

【００１５】治療がうまくいかずに、３ヶ月後に中断された各ＩＦＮ−α療法（症例の５０
％より多く）の治療の経費は、現在約５０００ドイツマルクにのぼる。また治療
を失敗した、いわゆる再発患者の２５％を追加して含めると、すべてのほかの症
例では約２００００ドイツマルクにのぼる。したがって、成功したＩＦＮ−α療
法は、５００００ドイツマルク以上かかる（ＢｅｒｇとＨｏｐｆ、１９９７によ
り計算）。

【００１６】広い範囲の副作用がＩＦＮ−αにより顕在化している（ＢｅｒｇとＨｏｐｆ、
１９９７）。不快感といった、部分的にきついインフルエンザ症状から少なくと
も最初の段階でほとんどの場合で、常に患者は苦しみ、それによって患者によっ
ては治療をあきらめてしまうことさえある。ときには、臨床医師が決定した治療
手順の中断が必要になるような、血液画像の変化、自己免疫疾患、神経症的およ
び精神疾患が誘発される。

【００１７】ＩＦＮ−α単独治療法に対する代替的なものとして、ＩＦＮ−αとリバビリン
の併用療法が確立しつつあり、後者の治療はほかのグループの報告（例えば、Ｓ
ｃｈｖａｒｃｚら、１９９５）とわれわれの経験（Ｆｅｔｚｅｒら、１９９７）
により反応を示す率が増加していることが示されている。しかし、この治療戦術
のまた基本的な問題は、ウイルス複製がほんの少ししか阻害されず、またウイル
スゲノムの除去もリバビリンなどのヌクレオシド類似体では達成されないことで
ある（Ｒｅｉｃｈａｒｄら、１９９３）。

【００１８】同時に、当初成功裡に治療されたＣ型肝炎が、後年になっても突然再発するこ
とがある（Ｖｅｎｔｏら、１９９６）。これは、ＩＦＮ−αやリバビリンとの併
用療法を使用しても、ＨＣＶ感染は現在までのところはほとんどの症例で治療で
きない疾患であるということを意味している。

【００１９】効果的なワクチンは、そのうちにと予測されるものではない。ＨＣＶはヒト免
疫不全ウイルスＨＩＶがそうであるのと同様に、その表面タンパク質Ｅ１とＥ２
の領域における強い変異誘発性により特徴付けられ、中和エピトープの領域にお
いてとくに顕著である。これは、ウイルスが免疫系の攻撃から何度も何度も逃れ
ることを可能にする。ＨＣＶ分離株の除去を自発的にまたは治療により達成して
も、別のＨＩＶ分離株による感染に対して効果的な免疫学的保護とは一致しない
（Ｐｕｒｃｅｌｌ、１９９７）。

【００２０】潜在能力のあるワクチンの臨床試験はまた困難であり、また時間がかかる。ま
ず、取り扱いが難しい動物モデルは、唯一つだけが入手可能である。この動物モ
デルはＨＣＶに感染させられたチンパンジーの動物モデルである。第２に、ヒト
における試験はリスクなしでは行うことはできず、またワクチンの効率に関する
信頼できるデータが調製できる前に何年も必要となるであろう。第３に、ＨＣＶ
ワクチンが市場に導入されても、もうすでに今現在、世界中で推定４千万人がＨ
ＣＶにかかり、また効果的な抗ウイルス治療を必要としているという事実を変え
ることはできない。

【００２１】感染細胞におけるＨＩＶおよびＨＣＶゲノムを標的化して除去するための分子
生物学的方法が、予測可能な時間枠内には入手可能にはならないため、ＨＩＶと
ＨＣＶの治療は、現在可能な治療的諸方法により、ＨＩＶおよびＨＣＶの複製細
胞を除去することを目的としなければならない。

【００２２】［ウイルス感染における放射免疫療法の背景］ここに述べられている感染は、その経過が慢性的であり、また高い罹患率と死
亡率に関連性を有する点で共通している。ウイルス複製は抗ウイルスおよび抗レ
トロウイルス製剤の組合せによりそれぞれその間に、多かれ少なかれうまく抑制
することができる。Ｂ型およびＣ型肝炎の治癒は現在は症例の限られた部分での
み達成されており、またＨＩＶ感染はウイルス複製のみを阻害することによって
はおそらく除去することはできない。

【００２３】効果的な抗ウイルスおよび抗レトロウイルス治療の目的は、したがって、それ
ぞれ、常に感染細胞それ自体に照準が合っていなければならない。

【００２４】ラジオアイソトープによる治療法は、甲状腺の良性および悪性疾患の治療から
、放射性ヨウ素療法として５０年以上もドイツでは知られており、また、副作用
がほんの少ししか起こしていないことが証明されている、核医療のもっとも重要
な治療方法であることが知られている。後期の合併症、とくに悪性腫瘍の誘発は
、今日まで検出されていない（Ｍｏｓｅｒ１９９６）。

【００２５】ラジオアイソトープによる治療法に対するさらに最近の選択肢は、同時に、転
移したクロム親和性細胞腫および神経芽細胞腫の治療における¹³¹Ｉ標識メタヨ
ードベンジルグアニジン（ＭＩＢＧ）によるもの、リウマチ性関節炎に対する放
射滑膜矯正器（radiosynoviorthesis）によるもの、胸腔あるいは腹腔に癌腫症
における⁹⁰Ｙ−ケイ酸塩を内腔内設置することによるもの、骨に親和性を有する ⁸⁹ Ｓｒの物質による骨転移の疼痛緩和療法あるいは真性赤血球増加症の放射性リ
ン治療法によるものが出現している（Ｍｏｓｅｒ１９９６）。現在、結腸直腸癌
（Ｂｌｕｍｅｎｔｈａｌら、１９９２）およびＢ細胞リンパ腫（Ｋａｍｉｎｓｋ
ｉら、１９９３；Ｐｒｅｓｓら、１９９３；Ｐｒｅｓｓら、１９９５；Ｐｒｅｓ
ｓら、１９９５）に対する¹³¹Ｉ標識抗ＣＥＡＩｇＧによる治療が臨床試験さ
れている。

【００２６】ＨＩＶ感染の治療にラジオアイソトープを使用することに関する経験は何もな
い。低線量でのガンマ線放射はＨＩＶ発現促進を誘発しうることが明確であるが
（Ｘｕら、１９９６）、マカク（赤毛ザル）のＳＩＶ感染を使用した動物実験で
は、リンパ節を注意深く直接放射線照射すると末梢血におけるウイルス荷重の減
少、および疾患の進行の停止につながることが示されている（Ｆｕｌｔｚら１９
９５）。しかし、ＨＩＶ感染患者の全身放射線照射は単に非特異的に効果がある
だけであり、また高線量の放射線が必要となる。その効果はしたがって、基本的
には不確実であり、また望ましくない放射線損傷によるその対価は高くなる。

【００２７】ウイルス感染細胞を、こうして標的化し、除去することは、放射性成分として
のαエミッタあるいはβエミッタを含む本発明による放射免疫製剤を併用するこ
とにより達成可能である。β放射線照射の範囲は約数ｍｍである。したがって問
題は、周囲の非感染細胞が損傷を受けることから逃れられないという点にある。
したがって、より高い線形エネルギー移動を実施し、また範囲が小さいα放射線
照射を用いるのが一般的にはより好ましいであろう。

【００２８】 αエミッタまたはβエミッタと複合体形成したウイルスに対するモノクローナ
ル抗体（ｍＡｂ）あるいは細胞レセプタなどの免疫学的に効果的な分子を含む医
薬製剤が提供される本発明によれば、説明された問題は、解決される。こうした
構築物はこれ以降、放射免疫複合体（ＲＩＣ）と呼ぶ。本発明によると、例えば
、分子設計により設計され、また構築された小さなペプチドでも、抗体がそうで
あるように、感染細胞に特異的なウイルス抗原あるいは細胞抗原に結合するかぎ
りは、適当である。こうしたペプチドの分子量が小さければ小さいほど、中枢神
経系の感染細胞に確実に到達し、感染細胞を除外するため、ペプチドは血液脳関
門をそれだけ容易に通過することができる。

【００２９】本発明のさらなる１つの態様は、ウイルス感染とそれによって誘発される腫瘍
の治療のための、医薬製剤用のこうしたＲＩＣの使用に関する。１つの好適な実
施態様によると、治療される感染はＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、ＨＴ
ＬＶ−１、ＨＴＬＶ−２、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＤＶ、ＣＭＶ、ＥＢＶ、ＨＨＶ８
感染およびこうした感染により誘発されるヒトにおける腫瘍であり、またサルあ
るいはマウスなどの哺乳動物で対応する各疾患（上述のウイルスとそれにより誘
発される腫瘍に対応するウイルスによる感染）である。

【００３０】本発明のさらなる１つの態様は、本発明によるＲＩＣを含むキットに関する。
好適には、凍結乾燥形態のクロマトグラフィ分離法用カラム、また任意選択的に
、抗体／レセプタおよびその断片のそれぞれの溶媒、任意選択的には、感染細胞
を特異的に認識する分子と放射性核種との複合体形成を行うクロラミンＴなどの
酸化剤あるいはキレート剤を含む。

【００３１】以下の一般的な製剤の成分は、本発明による医薬製剤のためのＲＩＣ類として
用いることが可能である。すなわち、ａ）結合分子−アルファエミッタ、ｂ）結
合分子−ベータエミッタを用いることが可能である。

【００３２】好適には製剤の特定成分の中に以下のものが入っている。すなわち、ａ１）ｍ
Ａｂ−アルファエミッタ、ａ２）ｍＡｂ断片−アルファエミッタ、ａ３）ウイル
スレセプタあるいはウイルスレセプタ−アルファエミッタ、ａ４）合成ペプチド
（分子設計）−アルファエミッタである。

【００３３】ｍＡｂの特異性は、細胞の原形質膜のなかに組み込まれるエピトープにとくに
向けられるべきである。このようなエピトープには以下のものがある。ａ）ＨＩＶ−１、２、３の表面、またはトランスメンブレン糖タンパク質のエピ
トープ、例えば、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３の対応する構造タンパク
質のｇｐ１２０、ｇｐ４１、ｃ）ＨＣＶの表面糖タンパク質のエピトープ、例え
ば、Ｅ１およびＥ２、ｄ）ＨＨＶ８の表面のエピトープ、ｅ）そのほかのレトロ
ウイルスの表面あるいはトランスメンブラン糖タンパク質のエピトープ、例えば
ＨＴＬＶ−１およびＨＴＬＶ−２のそれぞれのｇｐ４６およびｇｐ２１など、ｆ
）ペプチドＴ２０／ＤＰ１７８（Ｋｉｌｂｙら１９９８；Ｓｕら１９９９
）あるいはｇｐ４１のＣ末端にある一部に対応するその断片、ｇ）ＥＢＶのｇｐ
２２０／３５０複合体のエピトープ

【００３４】ウイルスに誘発さらるタンパク質やペプチドに特異的な代替的な（モノクロー
ナル）抗体は、感染細胞の原形質膜にとりこまれる（例えば、ＭＨＣのタンパク
質／ペプチド）。

【００３５】モノクローナル抗体として以下のものを用いることがある。ａ）マウスモノク
ローナル抗体、ｂ）ヒトおよびヒト化モノクローナル抗体、ｃ）マウスあるいは
ヒトあるいはヒト化モノクローナル抗体の抗原結合断片（Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ
（ａｂ）₂）。

【００３６】さまざまな分子をウイルスレセプタとして認識することができる。こうした分
子はしたがって、とりわけよく用いられる。

【００３７】ａ）ＣＤ４レセプタ（ＨＩＶ感染の症例では）、ｂ）ＬＤＬレセプタ（ＨＣＶ
感染の症例では）、ｃ）ＡＳＧＰＲ（アシアログリコプロテインレセプタ；Ｔｒ
ｅｉｃｈｅｌら１９９７）およびそのほかのレセプタ（ＨＢＶ感染の症例では）
である。

【００３８】さらに、治療すべき感染によっては、細胞に侵入して感染させるために、各ウ
イルスにより特異的に必要とされるレセプタが用いられる。任意選択的に、改善
された薬力学および薬物動態学的特性を示す結合タンパク質の適当な抗原結合断
片（ペプチド）が調製され、また各結合分子（あるいはその断片）が、放射免疫
医薬製剤併用のための改善された特性が結果的に生じるように、突然変異誘発に
より修飾される可能性がある。

【００３９】したがって、上の製剤ａ）およびｂ）によるとくに好適な成分は、以下のような
ものである。ａ５）ｇｐ４１（ＨＩＶ−１の）−アルファエミッタ、ａ６）ｇｐ
１２０（ＨＩＶ−１の）−アルファエミッタ、ａ７）ＣＤ４レセプタ−アルファ
エミッタ、ａ８）Ｅ１（ＨＣＶの）−アルファエミッタ、ａ９）Ｅ２（ＨＣＶの
）−アルファエミッタ、ａ１０）分子設計による小さなペプチド−アルファエ
ミッタ。

【００４０】適当な放射性核種は、¹³¹Ｉ、³²Ｐ、⁹⁰Ｙ、⁸⁹Ｓｒ、¹⁷⁷Ｌｕ、¹⁸⁶Ｒｅ、¹⁸⁸Ｒ
ｅ、¹⁰⁵Ｒｈ、⁹⁷Ｒｕ、⁴⁷Ｓｃ、¹⁵³Ｓｍ、¹⁴⁹Ｔｂ（ベータエミッタ）と、²¹²Ｂ
ｉ、²²⁵Ａｃ、²¹³Ｂｉ、²²³Ｒａ（アルファエミッタ）である。

【００４１】治療の選択肢（ＨＩＶ感染の症例では）は、ＨＩＶ感染細胞の細胞表面上に存
在するウイルス構造タンパク質のエピトープを認識し、そこに結合するＨＩＶ特
異的抗体にラジオアイトソープを結合させることにある。好適には、以下のアイ
ソトープのいずれかとヒトｇｐ４１特異的モノクローナル抗体との組合せが用い
られる可能性がある。すなわち、¹³¹Ｉ、³²Ｐ、⁹⁰Ｙ、⁸⁹Ｓｒ、¹⁷⁷Ｌｕ、¹⁸⁶Ｒ
ｅ、¹⁸⁸Ｒｅ、¹⁰⁵Ｒｈ、⁹⁷Ｒｕ、⁴⁷Ｓｃ、¹⁵³Ｓｍ、¹⁴⁹Ｔｂ（ベータエミッタ）
と、²¹²Ｂｉ、²²⁵Ａｃ、²¹³Ｂｉ、²²³Ｒａ（アルファエミッタ）である。

【００４２】レトロウイルスのトランスメンブレン糖タンパク質ｇｐ４１は、ウイルスと細
胞脂質膜の中にしっかりと組み込まれ、したがって、表面タンパク質ｇｐ１２０
とは対照的に、脱皮（シェディング）することによってウイルスあるいはＨＩＶ
感染細胞から解離することはできない。とくに利点があるのは、強く保守されて
いるエピトープに特異的な抗体であり、そこではヒト抗体が好適である。

【００４３】とくに適しているのは、放射免疫複合体の成分としてであり、実施例として十
分に特徴付けられているのは、強く保守されていて、またしたがって広範にエピ
トープが広がったさまざまなＨＩＶ−１分離株の間に結合するヒトモノクローナ
ル抗体２Ｆ５である。

【００４４】もう１つの選択肢（ＨＩＶ感染の症例では）は、ラジオアイソトープを伴った
ＣＤ４分子とその断片それぞれが対応する複合体にある。¹³¹Ｉ、³²Ｐ、⁹⁰Ｙ、⁸ ⁹ Ｓｒ、¹⁷⁷Ｌｕ、¹⁸⁶Ｒｅ、¹⁸⁸Ｒｅ、¹⁰⁵Ｒｈ、⁹⁷Ｒｕ、⁴⁷Ｓｃ、¹⁵³Ｓｍ、¹⁴⁹
Ｔｂ（ベータエミッタ）と、²¹²Ｂｉ、²²⁵Ａｃ、²¹³Ｂｉ、²²³Ｒａ（アルファエ
ミッタ）などのαエミッタとβエミッタとの両方ともが用いられる可能性がある
。複合体はすべての感染細胞の標的殺傷によりＨＩＶ−１あるいはＨＩＶ−２に
より感染の治癒を達成するために、効果的に使用することができる。

【００４５】ＣＤ４分子はＴリンパ球の細胞膜に組み込まれ、約５５０００ダルトンの分子
量を有し、また、外部に向いているそのレセプタ部分により感染の防衛において
鍵となる役割を果している（Ｇａｕｂｉｎら、１９９６）。さらに、これらの細
胞にＨＩＶを結合させるために、また主要な役割を演じる（Ｄａｌｇｅｉｓｈら
）。ヒト免疫不全ウイルスは、その細胞に結合するための細胞膜外部上の部位と
してＣＤ４レセプタを使用する。ウイルスｇｐ１２０表面糖タンパク質が結合す
るまさにその部位は、ＣＤ４分子のアミノ末端として位置決めすることができる
。それは、Ｖ１ドメインと呼称される（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎら、１９８８；Ａ
ｒｔｈｏｓら、１９８９）。

【００４６】この知識を基礎として、数多くの研究調査が行われてきたが、その研究調査は
、合成されたＣＤ４分子あるいはタンパク質の部分（ペプチド）が治療用に適用
可能かどうかをはっきりさせるためのものであった。こうした分子はウイルス表
面糖タンパク質ｇｐ１２０の結合部位をカバーし、またヒト免疫不全ウイルスを
中和することを示すことができた（Ｄｅｅｎら、１９８８；Ｂｙｒｎら、１９８
９；Ｃｈｌａｐｈａｍら、１９８９；Ｗａｔａｎａｂｅら、１９８９）。したが
って、感染していない細胞はＨＩＶによる感染から保護されることになるであろ
う。現存しているＨＩＶ感染の治療に関しては、感染細胞のＨＩＶゲノムは破壊
されることなく、またヒト免疫不全ウイルスが引き続いて妨げられることなく複
製されるため、こうしたタンパク質あるいはペプチドの適用のみでは十分ではな
い。

【００４７】さらなる１つの選択肢（ＨＩＶおよびＨＣＶ感染の症例では）は、モノクロー
ナル抗体あるいはその抗原結合断片と、ＨＩＶ／ＨＣＶのレセプタ分子あるいは
その断片のそれぞれとの複合体、およびαエミッタまたはβエミッタとの複合体
である。

【００４８】マウス、ヒト化およびヒトモノクローナル抗体の製剤は公知のものである（総
説：ＬｉｄｅｌｌとＷｅｅｋｓ、１９９５；Ｐｅｔｅｒｓら、１９９６）。ＳＩ
ＶおよびＨＩＶに特異的なモノクローナル抗体の分離はＨＩＶ研究の基礎の１つ
である（Ｂｅｒｇｔｅｒ、１９９０）。放射性アイソトープの生成および複合体
形成もまた十分に説明されている（総説：ＥｃｋｅｒｔとＫａｒｔｅｎｂｅｃｋ
、１９９６）。

【００４９】アルファ放射線照射は粒子放射線である。アルファ粒子の放出により、アルフ
ァエミッタの核は＋２ｅの陽電荷を失い、また約４ａｍｕ（原子量単位）の質量
を失う。放出されたアルファ粒子は、ベータエミッタの電子の範囲よりも著しく
低い１００μｍ以下の範囲を有する。しかし、放出されたアルファエミッタはベ
ータエミッタよりも高いエネルギーを示し、また顕著により高い濃度のイオン化
をもたらす（ＺａｌｕｔｚｋｙとＢｉｇｎｅｒ、１９９６）。これは、感染細胞
の原形質膜のさらに集中的な損傷、また細胞毒性の有意な増加という結果を生じ
、一方では、非感染細胞がより小さな非特異的な放射線照射効果にさらされる。
これは、例えば、ＨＩＶ感染細胞が患者の全身に播種性に分布している場合には
重要なことである。

【００５０】アルファ粒子を放出する１００の放射性核種の大半は半減期が長いため、放射
免疫療法には不適当である。それらの多くは量的に低くして調製するのが困難で
あり、臨床治験には、これまでのところ、ほんのいくつかのアルファエミッタし
か考慮されていない。ほとんどの経験においてアスタチン２１１（²¹¹Ａｔ）と
ビスマス２１２（²¹²Ｂｉ）の適用が可能である。

【００５１】アスタチン２１１はとくに、２つの経路により崩壊され、その両方とも、血液
および組織サンプルをガンマーカウンターにより調査するのに、あるいは単一光
子放射形コンピュタ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）（Ｔｕｒｋｉｎｇｔｏｎら、１９
９３）などの画像法により治療方法を分析するのには集中して十分に高い線量を
示すＸ線を放出するアルファ粒子の放出という結果を生じるため、またアスタチ
ン２１１はたった７時間の半減期を有しているため、本発明による治療目的には
適している。

【００５２】また、本発明の意義の範囲内の利点があるのは、すでにモノクローナル抗体と
事前に複合体形成され、また悪性細胞の除去用の動物モデルにおいて成功裡に使
用されている、半減期が７０分であるビスマス２１２である（Ｋｏｚａｋら、１
９８６；Ｍａｃｋｌｉｓら、１９８８）。

【００５３】４６分の半減期を有するもう１つのアルファエミッタは、ビスマス２１３（²¹ ³ Ｂｉ）であって、ジェネレータにより親核種アクチニウム（²²⁵Ａｃ）から生成
される。

【００５４】一般的に言うと、１０ｄあるいはそれ以下の半減期を有し、患者がその後に比
較的短い間のみ放射能の著しい線量に曝されるすべてのアルファおよびベータエ
ミッタはとくに適している。

【００５５】細胞および遺伝物質（ＤＮＡ）上での放射能照射の効果は十分に説明されてい
る（総説：Ｋａｕｆｆｍａｎｎ、１９９６；Ｓａｕｅｒ、１９９８）。放射生物
学的効果の基礎は、ウイルス感染細胞（肝細胞ＤＮＡのＨＣＶ感染症例では）の
遺伝物質（ＤＮＡ）の構造的損傷である。このように修飾されたＤＮＡは、その
機能を失った欠損のあるタンパク質をコードする。それによって、ウイルス複製
には欠かせない酵素に同じことが適用される。同様にして酵素はその機能を失っ
ている。さらに、代謝性変化がウイルス感染細胞で起こる。これは、生殖細胞死
あるいはアポトーシスによるウイルス感染細胞の除去という結果を生む。さらに
、ウイルスはイオン化放射線照射により、直接的に不活性化される（Ｆｏｌｌｅ
ａら、１９９６）。

【００５６】腫瘍学的見地からは、放射線照射は、ヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ８）に
より引き起こされるＡＩＤＳ関連カポジ肉腫の治療に成功裡に使用される（Ｃｏ
ｎｉｌｌら、１９９７）。

【００５７】ＨＩＶの複製に関するイオン化放射線照射の効果に関する経験は入手が困難で
ある。低線量でのガンマー放射線照射でＨＩＶ発現促進を誘発することができる
（Ｆａｕｒｅら、１９９５；Ｘｕら、１９９６）ため、これまではＨＩＶ関連腫
瘍の治療的放射線照射によるＨＩＶ複製の加速は検出されていない（Ｌｏｔｚら
、１９９０；Ｐｌｅｔｔｅｎｂｅｒｇら、１９９１；ｓｃｈｅｉｄｅｇｇｅｒら
、１９９１；Ｓａｒａｎら、１９９７）。それよりも、マカク（赤毛ザル）のＳ
ＩＶ感染を使用した動物実験では、リンパ節を注意深く直接放射線照射すると末
梢血におけるウイルス荷重の減少、および疾患の進行の停止につながることが示
されている（Ｆｕｌｔｚら１９９５）。しかし、ＨＩＶ感染患者の全身放射線照
射は単に非特異的に効果があるだけであり、また放射線の高線量が必要となる。
その効果はしたがって、基本的には不確実であり、また望ましくない放射線損傷
による対価は高くなる。

【００５８】ウイルス（ＨＩＶ−１、ＨＴＬＶ−１、ＨＢＶ、ＨＨＶ８、ＨＩＶ−２、ＨＩ
Ｖ−３、ＨＴＬＶ−２、ＨＣＶ、ＨＤＶ、ＣＭＶ、ＥＢＶなど）感染治療用の
遊離ラジオアイソトープの標的の使用に関しては、まだ試験が行われていない。
しかし、その慢性原因、二次的な症状の頻度と重篤度、および非効率な従来の治
療により特徴付けられる感染性疾患の治療においては、その使用は合理的なもの
である。

【００５９】本発明による免疫グロブリン複合体の上述のウイルス感染の放射免疫療法の基
礎は、ウイルス抗原あるいはウイルス誘発抗原が感染細胞の外層膜に組み込まれ
ることである。これは、多くウイルスに関して、例えば、フラビウイルス（Ｗｅ
ｓｔａｗａｙとＧｏｏｄｍａｎ１９８７；Ｎｇら、１９９２）、ＨＳＶ（Ｓｃｈ
ｌｅｈｏｆｅｒら、１９７９）、インフルエンザウイルス（Ｂｏｕｌａｎら、１
９８０；Ｃｉａｍｐｏｒら、１９８１；Ｋｏｈａｍａら、１９８１；Ｈｕｇｈｅ
ｙら、１９９２）、狂犬病ウイルス（Ｒｅｖｉｌｌａ−Ｍｏｎｓａｌｖｅら、１
９８５）、ＥＢＶ（Ｌｉｅｂｏｗｉｔｚら、１９８６）、ＨＢＶ（Ｓａｉｔｏら
、１９９２；Ｇｅｒｂｅｒら、１９８８；Ｃｈｕら、１９９７）、ＨＩＶ（Ｔｉ
ｍａｒら、１９８６；Ｒｕｓｃｈｅら、１９８７；Ｆｅｒｅｍａｎｓら、１９８
８；Ｄｅｓｐｏｒｔｅｓら、１９８９；Ｉｋｕｔａら、１９８９；Ｄｅｎｎｉｎ
ら、１９９１；Ｄｕｄｈａｎｅら、１９９６）に関して証明されている特性であ
る。

【００６０】免疫グロブリンモノクローナル抗体とその抗原結合断片とを主成分とする本発
明の放射免疫医薬製剤の併用とＲＩＣ類に関しては、感染細胞の原形質膜上のウ
イルスとウイルス誘発抗原のエピトープを認識し、また結合することができる。
したがって、各々は、放射免疫複合体の免疫学的に効果的な成分として用いられ
る。とくに適しているのは、可能なかぎり強力に保守されるウイルス抗原のエピ
トープに対抗するモノクローナル抗体である。モノクローナル抗体あるいはその
抗原結合断片と複合体形成されるアルファエミッタあるいはベータエミッタは特
異的にウイルス複製細胞を損傷する。非常に強く保守されるタンパク質Ｅ１ある
いはＥ２上のエピトープに対して、ＨＣＶ感染抗体を処置する症例あるいはＮＳ
２領域に含まれているＨＣＶ（Ｓａｎｔｏｌｉｎｉら、１９９６）のトランスメ
ンブレンタンパク質に対してＨＣＶ感染抗体を処置する症例において、アルファ
あるいはベータエミッタ複合体が調製される。

【００６１】本発明の１つの好適な実施態様は、「コールド（非放射性）」、例えば、非放
射性標識モノクローナル抗体およびレセプタあるいはその断片の同時に適用する
ことに関する。非放射性抗体／レセプタ／断片の投与は、本発明による放射免疫
複合体の投与の前に（プレターゲティング）、後に、あるいは同時に行われる。
それによって、遊離ウイルス粒子を捕捉して、中和することができる。コールド
（非放射性）抗体は、「ホット（放射性）」抗体と同一であることがある。代替
的には非放射性抗体は異なる抗体でもありうる。非放射性抗体は感染細胞に結合
することだけが重要な点である。

【００６２】細胞レセプタ複合体に関するウイルス感染の放射免疫治療の背景には、感染細
胞の表面上でウイルスタンパク質が発現することだけではなく、宿主細胞へのウ
イルス吸着が標的化の方法で細胞膜上のレセプタによって媒介されることもまた
ある。こうしたレセプタ媒介吸着はすでにさまざまなウイルスに関して確認され
ている。例えば、いくつかに触れると、ＨＩＶ（Ｄａｌｇｌｅｉｓｈら、１９８
４）、ＥＢＶ（Ｆｉｇｅｒｏｔｈら、１９８４）、ポリオウイルス（Ｌｅｏｎ−
Ｍｏｎｚｏｎら、１９９５）、狂犬病ウイルス（Ｌｅｎｔｚら、１９８６）、イ
ンフルエンザＣ型ウイルス（Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら、１９８８）、麻疹ウイルス
（Ｄｏｒｉｇら、１９９３）、ＨＡＶ（Ｋａｐｌａｎら、１９９６）、ＨＳＶ（
Ｗｈｉｔｅｂｅｃｋら、１９９７）、ＨＢＶ（Ｔｒｅｉｃｈｅｌら、１９９７）
、ＨＣＶ（Ｓｅｉｐｐら、１９９７）、コクサッキーウイルスＢ３（Ｓｈａｆｒ
ｅｎら、１９９７）、アデノウイルス（Ｂｅｒｇｅｌｓｏｎら、１９９８）であ
る。したがって、ＨＩＶ感染患者は例えば、放射免疫複合体（ａ７）により治療
することが可能である。同様に、Ｃ型肝炎患者の治療は、ＨＣＶが細胞レセプタ
としてのＬＤＬレセプタを介して細胞に到着できるように、ＬＤＬレセプタ（あ
るいはその断片）、放射性核種、好適にはαエミッタ、とくに好適にはビスマス
２１３あるいはアスタチン２１１から構成される複合体により行われる。

【００６３】対応する組換えレセプタ分子は感染細胞の表面上で発現されるウイルス抗原に
結合し、また上述したように、感染細胞にラジオアイソトープを結合させる。

【００６４】上述の放射免疫複合体によって得られる本発明による治療は、患者の治療によ
りその以前にあるいは同時に行われるウイルス荷重の減少によって改善され、そ
れによって治療が成功することがありうる。この点に関しては、ＨＩＶ感染のた
めの現在の抗レトロウイルス標準三種療法と、ＨＩＶとＨＣＶ感染におけるＩＦ
Ｎ−α単独あるいは、リバビリンとの併用療法は適切なものである。３剤療法に
より、抗ＨＩＶ放射免疫併用医薬製剤のより多くの投与量が、ウイルス感染細胞
を除去するために、ウイルス感染細胞に輸送される。そうでない場合は、ＲＩＣ
が遊離ウイルス粒子により捕捉され、また細胞障害効果が減少することがある。
ＩＦＮ−α単独あるいはリバビリン併用療法は、ウイルス粒子を出芽を妨げて肝
細胞膜の安定性を促進する。

【００６５】したがって、ＲＩＣ類だけでなくＩＦＮ−αおよび／またはリバビリンおよび
／またはプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）および／またはＨＩＶ感染の症例における
標準的な治療法において使用されているＡＺＴなどの抗レトロウイルスヌクレオ
シド類似体などの薬剤と併用する製品が好適である。同様に、好適であるのは、
請求項１ａ）〜ｃ）のいずれかにある定義による非標識抗体、レセプタあるいは
その断片を付加的に含むそうした製品である。

【００６６】本発明にしたがってＲＩＣ類による感染患者の治療のさらに好適な変形は、（
未だ）感染していない細胞が、それぞれのレセプタ（ＨＩＶ症例でのＣＤ４レセ
プタ）が非標識分子により阻止されることで、ウイルスから保護されるという点
にある。この目的にとくに適しているのは、レセプタに対して十分に高い親和性
を示す抗ＣＤ４抗体と抗体の断片である。レセプタに親和性を有する合成ペプチ
ドもまた適しており、またＲＩＣ類の投与の前に、同時に、あるいはその後でも
適用することができる。事前投与と同時投与が好適である。

【００６７】本発明による放射免疫複合体は、非経口で適用され、好適には静脈内である。
通常は何日間か（２〜１０日間、一般的には３〜７日あるいは８日間）放射能が
崩壊するまで周囲から患者を遮断するために安静入院が必要である。

【００６８】ＲＩＣ類は、ウイルス複製細胞の細胞壁に組み込まれたレトロウイルストラン
スメンブレンあるいは表面糖タンパク質（あるいはレセプタの）各エピトープに
特異的に（モノクローナル抗体、その断片およびレセプタおよびその断片により
）結合する。この細胞に固定されているラジオアイソトープは近傍周辺部に放射
線照射し、損傷を与える。したがって、さまざまな放射免疫複合体により占有さ
れるウイルス感染細胞にとくに損傷を与える。

【００６９】放射免疫併用医薬製剤の投与後（ＨＩＶ患者への投与を含む）、一般的な骨髄
毒性とは別に、Ｔ４ヘルパー細胞の数が有意に減少するため、とくに血液学的お
よび肝臓の副作用および日和見感染症に対するリスク増大に一時的に備えなけれ
ばならない。しかし、これは主に、正常な機能に障害されるＨＩＶ感染Ｔ４ヘル
パー細胞の喪失によるが、こうした喪失に対する処置が、この治療に示す目的の
１つである。このような理由から、幹細胞移植と放射免疫療法を任意選択的に組
み合わせることができる。Ｔ４前駆体細胞はＨＩＶには感染していないため、そ
れらはＣＤ４レセプタを欠き、したがって、Ｔ４ヘルパー細胞集団の再生が起こ
る。この現象は、実験中の動物に関して行った上述の研究において同様にみられ
る（Ｆｕｌｔｚら、１９９５）。

【００７０】本発明の１つの好適な実施態様は、その複合体ａ７）およびＨＩＶ感染の治療
のためのその使用に関する。ＣＤ４分子は、大規模に組織培養から回収すること
が可能である（Ｄｅｅｎら、１９８８；ＧｌｉｃｋとＰａｓｔｅｒｎａｋ、１９
９５）。ＣＤ４分子の精製は確立している分子生物学的精製方法という手段によ
り可能である。それらは、例えば、生物磁気分離（ＤｅｕｔｓｃｈｅＤｙｎａ
ｌＧｍｂＨ，Ｈａｍｂｕｒｇ）あるいはほかの方法により、Ｄｅｅｎら、１
９８８のなかで説明されているような組織培養上清から精製することによって、
非イオン界面活性剤という手段を使用して（ＥｃｋｅｒｔとＫａｒｔｅｎｂｅｃ
ｋ、１９９７）差分抽出することにより、細胞膜から直接分離することが可能で
ある。タンパク質と放射性アイソトープとの複合体の調製は、例えば、クロラミ
ンＴ法により実施することが可能である（ＨｕｎｔｅｒとＧｒｅｅｎｗｏｏｄ、
１９６２；ＥｃｋｅｒｔとＫａｒｔｅｎｂｅｃｋ、１９９７）。

【００７１】この実施態様のもう１つの形態は、ｇｐ１２０に対して親和性を示す合成ＣＤ
４断片の使用に関する。こうした断片は、Escherichia.coliなどの原核細胞宿主
において、あるいはSaccharomyces cerevisiae（ビール酵母菌）などの真核細胞
において、大規模に産生されうる（ＷｉｌｃｏｘとＳｔｕｄｎｉｃｋａ、１９８
８；ＭａｒｔｉｎとＳｃｈｅｉｎｂａｃｈ、１９８９）。

【００７２】最終的には、ＣＤ４断片は変異誘発により付加的に修飾されることがあり（Ｊ
ｏｎｅｓら、１９９０）、またその薬物動態学に関する治療適用、ｇｐ１２０に
対する親和性、血液脳関門を通過する能力に関して最適化することができる。標
的化変異誘発に必要とされる条件は機能ペプチドにおけるアミノ酸の役割に関す
る知識である。この知識は遺伝子分析、３次元ペプチド構造のＸ線構造分析によ
り得ることができ、またコンピュータが補助する研究調査によりシミュレーショ
ンし、また分析することができる。１つのとくに好適な複合体ａ７）は、ＣＤ４
レセプタ、および以下の放射性核種のいずれかとを含む。すなわち、Ｂｉ−２１
２、Ｂｉ−２１３、Ａｔ−２１１である。

【００７３】それぞれの標準的な治療法（ＨＣＶはＩＦＮ−α療法、ＨＩＶは従来の抗レト
ロウイルス療法）と比較して、本発明による放射免疫複合体による治療のもっと
も重要な利点は、ウイルス感染細胞が直接損傷を受け、また除去される点である
。これは完全治癒の機会を劇的に増加させる。同様に、これは、ＨＣＶにより引
き起こされる肝硬変の症例におけるＨＣＶの再発の問題に、より不利であるとさ
れている方法である肝移植の方法に適用される。

【００７４】本発明の放射免疫療法の利点は、とくに、複合体ａ７）を用いる場合には、Ｈ
ＩＶ感染細胞が選択的に損傷を受ける点である。放射免疫複合体は、そのタンパ
ク質とペプチドの部分により、それぞれ、ウイルスの出芽に関するＨＩＶ複製細
胞の外層細胞質膜上に露出しているレトロウイルスｇｐ１２０表面糖タンパク質
のＣＤ４特異的エピトープ（ＨＩＶ感染の症例では）に特異的に結合する。

【００７５】こうした複合体ａ７）のさらなる１つの利点は、広範囲なウイルス菌株（ＨＩ
Ｖ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、ＨＴＬＶ−１、ＨＴＬＶ−２など）の治療に
適している点である。従来からの医薬製剤への抵抗性を育てるこれらのウイルス
と、その結果としてのその能力の高い変異率という観点からは、これはきわめて
重要なことである（ＣＤ４レセプタ結合に関連があるｇｐ１２０エピトープはす
べてのＨＩＶ−１とＨＩＶ−２分離菌株（Ｓａｔｔｅｎｔａｕら、１９８８）で
非常に似ており、また感染力には欠かせないものである）。

【００７６】サイズができるだけ小さく、しかし、その抗原特異性は保持している合成ペプ
チド、および任意選択的にさらに修飾されたペプチドのさらなる利点は、血液脳
関門を容易に通過することができる点である。こうした複合体は、したがって、
中枢神経系の感染細胞を除去するのにもまた適している。

【００７７】きわめて重要な事実は、ＣＤ４分子あるいはその一部分が、ＨＩＶ感染を治療
するために、またそのウイルス感染細胞を除去するという目的を達成するために
、放射性核種と複合体形成される点である。説明されているように、ＨＩＶ感染
の核医学的治療の恩恵は、このウイルス感染が、ほかのウイルス感染と比較して
、従来の医薬製剤では直すことができないレンチウイルスによる危険な慢性およ
びおそらくはほとんど全症例で死に至る感染という結果になる。ＨＩＶ感染に対
する信頼の置けるワクチンは入手可能ではないため（ＧａｌｌｏによるＲｅｕｔ
ｅｒｓＮｅｗ，１９９７年５月）、また通常の抗レトロウイルス薬剤に対して
１倍また数倍の抵抗性があるＨＩＶ基菌株が起こる間では（Ｅｒｉｃｋｓｏｎと
Ｂｕｒｔ、１９９６；Ｉｍｒｉｅら、１９９７）、上述されているような新規な
治療的戦術は非常に重要である。

【００７８】ＣＤ４分子を生成し、ＤＮＡ組換え技術によりｇｐ１２０親和性を示すＣＤ４
断片を開発するための諸方法、および、ラジオアイソトープによるｉｎｖｉｔ
ｒｏでの溶解可能なタンパク質を標識する諸方法は、当技術分野の最新技術に
属する。ＣＤ４分子あるいは対応するＣＤ４断片へのラジオアイソトープの複合
体は、実施例において説明される。

【００７９】最後に、もっとも大きな利点は、従来の抗レトロウイルス治療と比較して、良
好な主観的な耐性と、放射免疫学的治療法の客観的に副作用がほとんどないこと
である。¹³¹Ｉなどのαエミッタあるいはβエミッタの放射線照射エネルギーは
１〜４０個の細胞直径の照射範囲であるのは事実である。放射線照射による損傷
の結果としての健常細胞の悪性形質転換はきわめて稀であり、統計的に記録でき
るほどのものではない。健常細胞が損傷を受ける場合は、たいていの場合で同様
にその分割能力を喪失することになる。したがって、生殖あるいはプログラムさ
れた細胞死（アポトーシス）が起こる。周囲の健常細胞の照射はＨＩＶ感染Ｔリ
ンパ球およびＨＣＶ感染肝細胞の放射免疫療法では小さな役割しか演じていない
。これは、これらの細胞では主に血液循環で治療が行われるため、したがって、
健常細胞は短い時間しか照射にはさらされないことになるためである。

【００８０】［放射免疫複合体の調製］［１．モノクローナル抗体を主成分とする放射免疫医薬製剤併用法］ウイルス特異的モノクローナル抗体の開発とその交差反応性は、ウイルス学研
究の基礎である（Ｂｅｒｇｔｅｒ、１９９０）。

【００８１】細胞膜結合ペプチドのウイルスタンパク質の認識と精製は、当技術分野の最新
の技術に属する（ＥｃｋｅｒｔとＫａｒｔｅｎｂｅｃｋ、１９９７）。同様に、
マウス、ヒト化あるいはヒトモノクローナル抗体を調製する諸方法および、抗原
結合ｍＡｂ断片の調製は周知のものである（ＰｅｔｅｒｓとＢａｕｍｇａｒｔｅ
ｎ、１９９０；ＬｉｄｅｌｌとＷｅｅｋｓ、１９９６）。感染細胞の原形質膜由
来のウイルスとウイルス誘発抗原の同定と分離とモノクローナル抗体の生成は実
施例１に示す。

【００８２】［実施例１］まず、免疫細胞学的また電子顕微鏡的基礎的検査により、ウイルスタンパク質
が基本的に感染細胞の細胞膜のなかに組み込まれ、それが放射免疫療法に対して
感受性があるかどうかが明確にされる。この目的のために、感染細胞へのウイル
ス特異的抗体の結合が、蛍光法あるいは電子顕微鏡という手段を使用して標識さ
れたマウスモノクローナル抗体をインキュベートすることにより検出される（Ｐ
ａｙｎｅら、１９９０；Ｓｔｉｒｌｉｎｇ、１９９０；Ｋａｉｔｏら、１９９４
；Ｓａｂｒｉら、１９９７）。

【００８３】こうした抗原が細胞質膜で検出可能であれば、第２段階では、その抗原が検出
されたことを明確にしなければならない。したがって、ウイルス感染細胞は溶解
され、またゲル電気泳動法により膜タンパク質は分離される。ニトロセルロース
にブロットすると、膜タンパク質はそれに続いて、抗血清あるいはマウスモノク
ローナル抗体により分析される。

【００８４】モノクローナル抗体の免疫化および生成に関しては、発見された細胞膜に組み
込まれるウイルスあるいはウイルス誘発抗原の精製が必要となる。この目的のた
めに、ウイルスは適当な細胞培養系、例えば、Ｈ９細胞、ＭＴ−４細胞、ＭＯＬ
Ｔ−４細胞、ＨＵＴ−７８細胞などの中でＨＩＶ（Ｂｅｒｇｔｅｒ、１９９０）
が、ＤＡＵＤＩ細胞のなかでＨＣＶ（Ｎａｋａｊｉｍａら、１９９６）が培養さ
れ、またその細胞培養培地の上清から分離される。まず、細胞と細胞破片が遠心
沈殿され、２番目にはウイルスが２７０００ｘｇで遠心分離することにより精製
された上清から沈殿操作される。３番目に、ウイルスペレットがサンプル緩衝液
のなかに再懸濁され、ゲル電気泳動法により分離される。最後に、原形質膜上で
検索された抗原に対応する抗原分画が分離される。この抗原は、マウスの免疫化
のために、またモノクローナル抗体の調製のために使用される。

【００８５】産生されたモノクローナル抗体はしたがって、好適には、交差反応性に関して
異なるウイルス分離菌株で検査されるが、その検査はＥＬＩＳＡ、イムノブロッ
ト法、あるいはＲＩＰＡ法により行われる。適当なモノクローナル抗体は理想的
には、広範な交差反応性を所持し、またそれにより感染患者の全準種を含む。

【００８６】すべての分離されたウイルスを認識するモノクローナル抗体がまったく分離さ
れない場合には、分離株に特異的モノクローナル抗体が調製され、その抗体はそ
の後に、症例から症例へと検出される分離菌株の治療のために特異的に用いられ
ることになる。

【００８７】［２．宿主レセプタ分子を主成分とする放射免疫医薬製剤の調製］上述されているように、細胞レセプタ分子がかなりの数のウイルスに関して同
定される間に、そのレセプタ分子が宿主細胞の表面に対するウイルスの吸着を媒
介する。こうしたレセプタ分子を同定し、また生成するための諸方法は当技術分
野の最新技術である。その手順は実施例２に説明される。ＨＩＶ−１およびＨＩ
Ｖ−２に対するレセプタは、ＣＤ４レセプタであり、一方では、ＨＣＶはおそら
くＬＤＬレセプタに結合される（Ｓｅｉｐｐら、１９９７）。

【００８８】実施例２各ウイルス（例えば、ＨＣＶ）は、（ＨＣ）ウイルス抗原が分離されるように
ゲル電気泳動法により分離される。結合の研究は組織サンプル（肝臓から）と細
胞培養培地系上で実施され、また検索されたウイルスの吸着を司る細胞レセプタ
が同定される（Ｄｏｒｉｇら、１９９３；Ｔｒｅｉｃｈｅｌら、１９９７）。こ
のレセプタは確立された方法により分離され（Ｓｕｚｕｋｉら、１９８３）、ま
た結合エピトープが別個の切断産物への抗原の結合を分析することにより、詳細
に分析される。レセプタ分子は最終的にはクローン化され（Ｂｅｒｇｅｌｓｏｎ
ら、１９９８）、またしたがって、さらに、ラジオアイソトープと複合体形成す
るために大規模に産生され、また本発明による治療に使用される。

【００８９】［３．適当な放射性核種との複合体形成］モノクローナル抗体あるいは宿主レセプタ分子が放射性核種（アルファあるい
はベータエミッタ）と複合体形成される。タンパク質への放射性核種の複合体形
成は十分に説明されおり、また従来技術に属するものである（総説：Ｅｃｋｅｒ
ｔとＫａｒｔｅｎｂｅｃｋ、１９９６）。その複合体形成の諸方法が個別に適応
され、また最適化されなければならないようにするには、異なる諸方法（例えば
、Ｚａｌｕｔｚｋｙら、１９８９）は別個の複合体構築物において適することも
あれば、あるいは適さないこともあるが、その手順は実施例３に例示的に示され
る。

【００９０】［実施例３］治療目的の適当なモノクローナル抗体あるいはレセプタ分子がＥｃｋｅｒｔと
Ｋａｒｔｅｎｂｅｃｋ、１９９７の配合表にしたがって、クロラミンＴ方法（Ｈ
ｕｎｔｅｒとＧｒｅｅｎｗｏｏｄ、１９６２）により放射性と複合体形成される
。ラジオアイソトープは一時的に水性培地中で、クロラミンＴ（Ｎ−クロロ−ｐ
−トルエン−４−スルホンアミド、Ｎａ塩）により遊離された次亜塩素酸塩によ
り酸化される。その後、この状態で強い求電子性ラジオアイソトープは、好適に
はそのタンパク質のなかに含有されている芳香族アミノ酸のベンゼン環に結合す
る。そのモノクローナル抗体とレセプタ分子とを処理するために、過剰の重亜硫
酸塩により短時間インキュベートした後、それぞれおだやかにその反応を終了し
、それにより残留したクロラミンＴと、酸化されているがまだラジオアイソトー
プに結合されていないものとの両方が減少され、不活性化される。最終的には、
ｍＡｂ−ラジオアイソトープ複合体はゲル電気泳動法により分離され、またさら
に、それを使用するための、好適には静脈内の使用のための別個の助剤により処
理される。さらに、諸方法は同様に使用可能である（ＨａｒｒｉｓｏｎとＲｏｙ
ｌｅ、１９８４；Ｚａｌｕｔｓｋｙら、１９８９）。それらの諸方法のいずれか
により、例えば、複合体ａ７）は調製することが可能である。

【００９１】前臨床研究調査ｉｎｖｉｔｒｏでの研究では、モノクローナル抗体あるいは宿主レセプタ分
子の抗原結合部位を介して放射免疫複合体が、ウイルス感染細胞の細胞膜に組み
込まれているウイルスタンパク質の対応するエピトープに結合するのはどの親和
性に関してか、そして結合するのかどうか、また、その細胞がラジオアイソトー
プを媒介とする放射線照射により損傷を受けるかどうかが示される。これらの研
究は、適当な細胞培養系で行われる。

【００９２】以下のステップでは、放射免疫療法の効果に関する前臨床段階のｉｎｖｉｖ
ｏでの調査が、感染患者で臨床適用が試験される前にヌードマウスとそのほかの
動物モデルについて実施される。ＨＣＶ治療の症例では、ＨＣＶ感染チンパンジ
ー（Ｔａｂｏｒら、１９７８；Ｗａｌｋｅｒら、１９９７）が適当なテストシス
テムの例となる。

【００９３】［患者への適用・治療の前提条件］異なる第Ｉ相試験では（投与量拡大試験）、副作用に関して最大耐量（ＭＴＤ
）、薬物動態学および免疫原性が測定される。その後の臨床試験（ＩＩ相とＩＩ
Ｉ相試験）により、別個の放射免疫医薬製剤の効果が進行性疾患に罹患している
患者の小さな群と、無作為抽出された患者の群とで最終的に検討される（Ｆｉｅ
ｂｉｇ、１９９５）。

【００９４】放射性核種の半減期が短い（αエミッタあるいはβエミッタ）ため、放射免疫
複合体は治療センターの近くでそれぞれ調製され、急速にその治療者に輸送する
ことが必要となる。半減期が長ければ長いほど患者を大きすぎる照射線量にまた
長すぎる時間曝すため、短い半減期が妥当である。ＨＩＶ、ウイルス性肝炎に罹
患している患者の治療の必要条件、また任意には、短い半減期を有する放射性核
種によるほかのウイルス感染の治療の必要条件はしたがって、専門性の高い学際
的センターの設置であり、そこでは、感染患者の専門的な治療のためだけではな
く、抗放射線照射の予防処置の観点から放射免疫複合体の時間内での適用もまた
確保される。

【００９５】成功する治療法の必要条件はまた、抗ウイルスあるいは抗レトロウイルス薬剤
による患者の事前治療により達成できるウイルス荷重の前治療段階での減少であ
る。それによって、放射免疫医薬製剤のより高い線量と投与量がウイルス複製細
胞にもたらされ、またこれが治療効果を改善することにつながる。そうでなけれ
ば、放射免疫医薬製剤は遊離ウイルス粒子により捕捉され、またその細胞障害効
果が減少する。ＨＣＶ感染の症例では、ＩＦＮ−αあるいはリバビリンによる事
前の治療が行われる。これは、単独の投与、あるいは併用での投与療法として行
われることがある。

【００９６】甲状腺の¹³¹Ｉ診断および遮断に基づく製剤の適用の前に、以下の周知の試料
についても付加的に行わなければならない。

【００９７】放射免疫療法のために、放射能が崩壊するまで周囲から患者を遮断するために
、何日かの間の隔離収容することが必要である。放射免疫医薬製剤が末梢静脈あ
るいは中枢静脈的に、何日間かで２５〜３００ｍＣｉ、好適には５０〜３００、
さらに好適には１００〜２００ｍＣｉの線量でボーラス、短い輸液、あるいは維
持療法として投与される。線量の投与は、一回、または数週間の間隔を置いて投
与を繰り返すことによって周期的に行う。任意選択的に、モノクローナル抗体あ
るいはレセプタ分子に対して過敏症がある場合には、グルココルチコイド、抗ヒ
スタミンまたはＨ₂拮抗薬、あるいはそれらの両方による事前の治療が、その製
剤の投与の前に必要となる（Ｌｏｒｅｎｚ、１９９４）。

【００９８】本発明のとくに好適な１つの実施態様は、ヒト化およびヒトモノクローナル抗
体の使用であって、それによってマウスｍＡｂ複合体の免疫原性を回避すること
ができる。こうした免疫原性は、感受性を生むために耐性を付けることができ、
他方、所望であれば、そのウイルス感染に対する免疫系に感受性を付加的に付け
加える。

【００９９】さらに好適な１つの実施態様によると、より小さなサイズの分子は、組織を通
過し、また血液脳関門を通過することができる能力を改善された能力を生じうる
ため、放射免疫複合体の免疫学的に効果的な成分として、モノクローナル抗体あ
るいは細胞レセプタの断片の使用に関する。

【０１００】ウイルス感染の放射免疫療法は驚異的な予防的な意義を有しており、ウイルス
の予防的な除去により、とくに、例えば、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ−１、ＨＴＬＶ−２
、ＨＨＶ８、ＥＶＢ、ＨＣＶ、ＨＢＶ感染の結果として知られている腫瘍学的疾
患をそれぞれそうした症例を回避し、また対抗する。

【０１０１】ベータエミッタおよびアルファエミッタは、悪性疾患の放射免疫療法のなかに
入るが、上述の治療法は、それまでのものとは非常に対照的に、まったく新しい
適用、あるいは放射免疫医薬製剤だけではなく、基本的に異なる治療的アプロー
チでもあり、また、適用の領域を非常に正確に限定することにより、高度に特異
的に構築された抗ウイルス製剤であることを請求項に含める。その細胞の腫瘍特
異的タンパク質に対するモノクローナル抗体が、悪性疾患の放射免疫療法に使用
されるが、上述の放射免疫複合体、モノクローナル抗体、その断片、あるいは他
のタンパク質とペプチドに関しては、ウイルス（すなわち、その細胞のものでは
ない）およびウイルス誘発（細胞の型には特異的ではない）タンパク質に対する
特定の治療目的を備えている。

【０１０２】［参考文献］

【表１】

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年６月２１日（２０００．６．２１）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｋ 103:00 // Ａ６１Ｋ 103:00 103:10 103:10 121:00 121:00 43/00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】医薬製剤であって、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、ＨＴＬＶ−１、ＨＴＬＶ−２、ＨＢＶ
、ＨＣＶ、ＨＤＶ、ＣＭＶ、ＥＢＶ、ＨＨＶ８および他の慢性ウイルス感染の症
例において、ウイルス複製細胞をｉｎｖｉｖｏで除去するための放射免疫複合
体（ＲＩＣ）であって、該ＲＩＣが免疫学的に効果的な以下の成分、（ａ）ウイルス感染細胞の原形質膜上で発現されるウイルスあるいはウイル
ス誘発抗原のそれぞれに対するモノクローナル抗体とその抗原結合断片、または
、（ｂ）感染細胞の原形質膜上で発現されるウイルス構造タンパク質のエピト
ープに親和性をそれぞれ有するレセプタ分子およびその断片、または、（ｃ）突然変異誘発により修飾される細胞レセプタ分子の断片であって、感
染細胞の原形質膜上で発現されるウイルス構造タンパク質のエピトープに親和性
を有する該断片を含み、放射性成分として、（ｄ）アルファエミッタまたはベータエミッタ、を含み、任意選択的に医薬担体またはアジュバントを含む医薬製剤。
【請求項２】前記αエミッタとβエミッタとが、それぞれ１０日間および
それ以下の短い半減期を有することを特徴とする請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】前記αエミッタがビスマス２１２および／またはビスマス２
１３および／またはアスタチン２１１および／またはラジウム２２３および／ま
たはアクチニウム２２５であるか、またはこれらを含有することを特徴とする請
求項１または２に記載の医薬製剤。
【請求項４】前記βエミッタが¹³¹Ｉおよび／または⁸⁹Ｓｒおよび／また
は¹⁷⁷Ｌｕおよび／または¹⁸⁶Ｌｕおよび／または¹⁸⁶Ｒｅおよび／または¹⁸⁸Ｒｅ
および／または ¹⁰⁵Ｒｈおよび／または⁴⁷Ｓｃおよび／または¹⁵³Ｓｍおよび／
または¹⁴⁹Ｔｂであるか、またはこれらを含有することを特徴とする請求項１ま
たは２に記載の医薬製剤。
【請求項５】前記モノクローナル抗体とその断片とが、ＨＩＶ−１の表面
糖タンパク質ｇｐ１２０上のエピトープに対して、および／またはＨＩＶ−２、
ＨＩＶ−３、ＨＴＬＶ−１、ＨＴＬＶ−２の対応する糖タンパク質上のエピトー
プに対して、またはＨＩＶ−１のトランスメンブレン糖タンパク質ｇｐ４１上の
エピトープに対して、および／またはＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、ＨＴＬＶ−１、
ＨＴＬＶ−２の対応するトランスメンブレン糖タンパク質上のエピトープに対し
てそれぞれ向けられることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の医薬製
剤。
【請求項６】前記抗体が、ｇｐ４１のＣ末端上の領域に対応するペプチド
であるＴ２０／ＤＰ１７８に向けられることを特徴とする請求項５に記載の医薬
製剤。
【請求項７】前記レセプタとその断片とが、それぞれ、ＨＩＶ−１または
ＨＩＶ−２あるいはそれらの両方のｇｐ１２０のエピトープに親和性を有するＣ
Ｄ４レセプタであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の医薬製剤
。
【請求項８】前記レセプタとその断片とが、それぞれ、ＨＩＶの表面糖タ
ンパク質Ｅ１とＥ２のそれぞれの上のエピトープに親和性を有するＬＤＬレセプ
タ、またはその他のレセプタであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに
記載の医薬製剤。
【請求項９】前記医薬製剤が併用製剤として、インターフェロンα、およ
び／または、リバビリンまたはＡＺＴのような１つまたはいくつかの抗レトロウ
イルスヌクレオシド類似体、および／または非標識モノクローナル抗体またはレ
セプタまたはその断片のそれぞれを、ＲＩＣに加えて含有することを特徴とする
請求項１〜８のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１０】ウイルス感染とこれらの感染により誘発される腫瘍との治
療に用いる治療用物質の医薬製剤のための、請求項１〜９のいずれかに定義され
る複合体の使用。
【請求項１１】前記放射免疫複合体が、１日から数日にわたって入院患者
に放射能遮断下で、２５〜３００ｍＣｉの全身線量で、１回または数回の静脈内
投与するための調製されることを特徴とする請求項１０に記載の複合体の使用。
【請求項１２】前記ウイルス感染がＨＩＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＤＶ、Ｈ
ＴＬＶ、ＣＭＶ、ＥＢＶ、ＨＨＶ８感染であることを特徴とする請求項１１に記
載の複合体の使用。
【請求項１３】（ａ）ＨＩＶ感染のための治療用薬剤が、標準三種療法
などの抗レトロウイルス療法の後に、またはその間に投与するために調製され、
および／または、（ｂ）ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＤＶ感染のための該治療用薬剤が、ＩＦＮ−α単独の
治療、またはＩＦＮ−αとリバビリンとの併用療法の後に投与されるために調製
され、および／または、（ｃ）該治療用薬剤が、外科手術、とくに、ウイルス性肝炎により肝硬変に修飾
された肝臓の移植またはウイルス性肝炎により誘発される肝細胞癌の切除の前、
その間、またはその後に投与されるために調製され、および／または、（ｄ）該治療用薬剤が、幹細胞移植の保護下で投与されるために調製されることを特徴とする請求項１０〜１２に記載の複合体の使用。
【請求項１４】請求項１〜９のいずれかに定義される１つまたはいくつか
のＲＩＣまたはＲＩＣ類と、クロマトグラフィカラムとを含むキット。
【請求項１５】前記抗体またはレセプタおよびその断片のそれぞれのため
の溶媒と、任意選択的に該複合体（ＲＩＣ）の調製のためのクロラミンＴなどの
複合体形成薬剤とをさらに含む請求項１４に記載のキット。