JP2002518511A - 2−(プリン−9−イル)−テトラヒドロフラン−3,4−ジオール誘導体 - Google Patents

2−(プリン−9−イル)−テトラヒドロフラン−3,4−ジオール誘導体

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JP2002518511A
JP2002518511A JP2000555915A JP2000555915A JP2002518511A JP 2002518511 A JP2002518511 A JP 2002518511A JP 2000555915 A JP2000555915 A JP 2000555915A JP 2000555915 A JP2000555915 A JP 2000555915A JP 2002518511 A JP2002518511 A JP 2002518511A
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チュエン、チャン
キャロライン、メアリー、クック
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ブライアン、コックス
ヘイズル、ジョアン、ダイク
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ジョアンナ、ビクトリア、ギデン
ヒーサー、ホブス
アリソン、ジュディス、レッドグレイブ
スティーブン、スワンソン
デイビッド、ベイズ
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Abstract

(57)【要約】 本発明によれば、下式(I)の新規な化合物、それらの製造法、それらを含む処方物、および炎症性疾患の治療を目的とする療法でのそれらの使用が提供される。 【化1】 (式中、R、R、Z、Z、Z、およびZは明細書で定義した通りである)

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の背景】発明の分野 本発明は、新規な化合物、それらの製造法、それらを含む医薬処方物、および
治療でのそれらの使用に関する。
【0002】背景技術 炎症は組織の損傷または微生物侵襲に対する主要な応答であり、白血球の内皮
への接着、組織内での漏出および活性化を特徴とする。白血球の活性化により、
毒性酸素化学種(例えば、超酸化物アニオン)を生成したり、顆粒生成物(例え
ば、ペルオキシダーゼおよびプロテアーゼ)を放出する可能性がある。循環性白
血球としては、好中球、好酸球、好塩基球、単球およびリンパ球が挙げられる。
様々な形態の炎症は様々な種類の浸潤性白血球を含み、特定のプロフィールは組
織内での接着分子、サイトカインおよび走化性因子発現のプロフィールによって
調節される。
【0003】 白血球の主要な機能は、細菌および寄生生物のような侵襲性生物から宿主を防
護することである。組織が一旦損傷や感染を受けると、循環から冒された組織へ
の白血球の局部的補充を引起す一連の事象が起こる。白血球の補充は、異種また
は死細胞の秩序だった破壊および食作用に続いて、組織修復および炎症性浸潤物
の融解を考慮して制御される。しかしながら、慢性的炎症状態では、補充が不適
当であることが多く、融解が適正に制御されず、炎症反応が組織破壊を引起す。
【0004】 イン・ビトロおよびイン・ビボでの研究から、アデノシンA2aレセプターで
活性な化合物は抗炎症作用を有することを示唆している証拠がある。この領域は
、Cronstein(1994年)によって概説されている。単離した口中球について
の研究では、超酸化物生成、脱顆粒、凝集および粘着性のA2aレセプター伝達
阻害が示されている(Cronstein et al.,1983年および1985年;Burkey
and Webster,1993年;Richter,1992年;Skubitx et al.,1988
年)。A2bレセプターと比較してA2aレセプターについて選択的な薬剤(例
えば、CGS21680)を用いたところ、阻害のプロフィールはA2aレセプ
ターサブタイプに対する作用と一致すると思われる(Dianzani et al.,199
4年)。アデノシン作動薬は、他のクラスの白血球をダウンレギュレーションす
る可能性もある(Elliot and Leonard,1989年;Peachell et al.,198
9年)。完全な動物についての研究では、メトトレキセートの抗炎症作用はアデ
ノシンおよびA2レセプターの活性化によって伝達されることが示されている(
Asako et al.,1993年;Cronstein et al.,1993年および1994年)
。アデノシン自身およびアデノシンの循環濃度を上昇させる化合物も、イン・ビ
ボで抗炎症作用を示す(Green et al.,1991年;Rosengren et al.,199
5年)。更に、ヒトにおける循環アデノシンの濃度が増加すると(アデノシンデ
アミナーゼ欠損症の結果として)、免疫抑制を生じる(Hirschorn,1993年
)。
【0005】 炎症性疾患の治療に有用なある種の置換4′−カルボキサミドおよび4′−チ
オアミドアデノシン誘導体が、国際特許出願WO94/17090号、WO96
/02553号、WO96/02543号明細書(Glaxo Group)。痴呆の治療
に有用な置換4′−カルボキサミドアデノシン誘導体が、AU8771946号
明細書に記載されている(Hoechst Japan)。消化器運動障害の治療に有用な置
換4′−ヒドロキシメチルアデノシン誘導体は、EP−A−423776号明細
書およびEP−A−423777号明細書(Searle)に記載されている。血小板凝
集阻害剤として有用な置換4′−ヒドロキシメチルアデノシン誘導体は、BE−
768925号明細書(Takeda)に記載されている。抗高血圧薬として有用であり
または他の循環器活性を有する4′−ヒドロキシメチルアデノシン誘導体および
その4′−エステルは、米国特許第4663313号明細書、欧州特許第139
358号明細書および米国特許第4767747号明細書(Warner Lambert)、米
国特許第4985409号明細書(Nippon Zoki)、および米国特許第50433
25号明細書(Whiby Research)に記載されている。自己免疫疾患の治療に有用な
4−ヒドロキシメチルアデノシン誘導体は、米国特許第5106837号明細書
(Scripps Research Institute)に記載されている。抗アレルギー薬として有用な
4′−ヒドロキシメチルアデノシン誘導体は、米国特許第4704381号明細
書(Boehringer Mannheim)に記載されている。心臓および循環器障害の治療に有
用なある種の4′−テトラゾリルアルキルアデノシン誘導体は、包括的にDT−
A−2621470号明細書(Pharma-Waldhof)に記載されている。循環器疾患の
治療に有用な他の4′−カルボキサミドアデノシン誘導体は、米国特許第521
9840号明細書、英国特許第2203149号明細書および欧州特許第219
9036号明細書(Sandoz)、WO94/02497号明細書(US Dept. Health)
、米国特許第4968697号明細書および欧州特許第277917号明細書(C
iba Geigy)、米国特許第5424297号明細書(Univ. Virginia)、および欧州
特許第232813号明細書(Warner Lambert)に記載されている。プリン環の2
位に置換を欠いている他の4′−カルボキサミドアデノシン誘導体は、DT23
17770号明細書、DT2213180号明細書、米国特許第4167565
号明細書、米国特許第3864483号明細書、および米国特許第396691
7号明細書(Abbott Labs)、DT2034785号明細書(Boehringer Mannheim)
、JP58174322号明細書およびJP58167599号明細書(Tanabe
Seiyaku)、WO92/05177号明細書および米国特許第5364862号明
細書(Rhone Poulenc Rorer)、欧州特許第66918号明細書(Procter and Gamb
le)、WO86/00310号明細書(Nelson)、欧州特許第222330号明細
書、米国特許第4962194号明細書、WO88/03147号明細書および
WO88/03148号明細書(Warner Lambert)、および米国特許第52198
39号明細書、WO95/18817号明細書およびWO93/14102号明
細書(Lab UPSA)に記載されている。プリン環の2位に置換を欠いている4′−ヒ
ドロキシメチルアデノシン誘導体は、WO95/11904号明細書(Univ. Flo
rida)に記載されている。アデノシンキナーゼ阻害剤として有用な4′−置換ア
デノシン誘導体は、WO94/18215号明細書(Gensia)に記載されている。
他の4′−ハロメチル、メチル、チオアルキルメチルまたはアルコキシメチルア
デノシン誘導体は、欧州特許第161128号明細書および欧州特許第1811
29号明細書(Warner Lambert)、および米国特許第3983104号明細書(Sch
ering)に記載されている。他の4′−カルボキサミドアデノシン誘導体は、米国
特許第7577528号明細書(NIH)、WO91/13082号明細書(Whiby Re
search)、およびWO95/02604号明細書(US Dept. Health)に記載されて
いる。
【0006】 感染防止活性を欠くことが認められているある種のテトラゾール含有デオキシ
ヌクレオチドは、Baker et al. (1974), Tetrahedron, 30, 2939-2942に記載さ
れている。血小板凝集阻害剤としての活性を示す他のテトラゾール含有アデノシ
ン誘導体は、Mester and Mester (1972), Pathologie-Biologie, 20 (Suppl.),
11-14に記載されている。ある種のニトリル含有リボース誘導体は、Schmidt et
al. (1974), Liebigs. Ann. Chem., 1856-1863に記載されている。
【0007】 他の公表物としては、心筋および脳虚血、および癲癇の治療を目的とするアデ
ノシン誘導体が記載されているWO98/16539号明細書(Novo Nordisk A/
S)、抗高血圧、心保護、抗虚血および抗脂肪分解特性を有するアデノシン誘導体
に関するWO98/01426号明細書(Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceutical
Inc.)、および未置換オキサゾリルまたはイソオキサゾリルによって4′位が置
換されているN,9−二置換アデニン誘導体、およびヒトにおけるサイトカイン
を必要とする疾患の治療を目的とする化合物の使用が記載されているWO98/
01459号明細書が挙げられる。WO98/28319号明細書(Glaxo Group
Limited)はこの出願の最先優先日の後に公表され、4′−置換テトラゾール=
2−(プリン−9−イル)−テトラヒドロフラン−3,4−ジオール誘導体が記
載されている。
【0008】
【発明の概要】
本発明者らは、今般、白血球補充および活性化を阻害し、アデノシン2aレセ
プターの作動薬である抗炎症特性を有する化合物の新規な群を見出した。従って
、これらの化合物は、白血球が炎症部位に関係している疾患における白血球によ
って誘導される組織損傷から保護する潜在的治療効果を有する。本発明の化合物
は、副作用プロフィールにより用途が厳密に限定されている炎症性疾患の治療に
おけるコルチコステロイドのより安全な代替物であることもある。
【0009】 更に具体的には、本発明の化合物は、一般にヒトA3レセプターにおける作動
薬活性を欠いている点において既知のA2a選択的作動薬と比較して改良された
プロフィールを示すことがある。A3レセプターは白血球(例えば、好酸球)お
よび他の炎症性細胞(例えば、マスト細胞)にも見出され、これらのレセプター
の活性化はプロ炎症性作用(pro-inflammatory effects)を有することがあるので
(Kohno et al., 1996; Van Schaick et al., 1996)、このプロフィールは有利で
あると考えることができる。
【0010】 従って、本発明によれば、式(I)を有する化合物、およびその任意の塩およ
び溶媒和物が提供される。
【化1】 [上記式中、 RおよびRは、独立して (i) C3〜8シクロアルキル−、 (ii) 水素、 (iii) アリールCHCH−、 (iv) C3〜8シクロアルキルC1〜6アルキル−、 (v) C1〜8アルキル−、 (vi) アリールC1〜6アルキル−、 (vii) RN−C1〜6アルキル−、 (viii) C1〜6アルキル−CH(CHOH)−、 (ix) アリールC1〜5アルキル−CH(CHOH)−、 (x) アリールC1〜5アルキル−C(CHOH)−、 (xi) 独立して1個以上(例えば、1、2または3個)の−(CH 基によって置換されたC3〜8シクロアルキル、 (xii) HNC(=NH)NHC1〜6アルキル−、 (xiii) 式
【化2】 の基、またはXに隣接する1個のメチレン炭素原子または両方にメチレンが存在
するときには両方のメチレン炭素原子がメチルによって置換されている基、 (xiv) −C1〜6アルキル−OH、 (xv) −C1〜8ハロアルキル、 (xvi) 式
【化3】 の基、 (xvii) アリール、および (xviii) −(CHSONH(C1〜4アルキル−)2〜g、また
は −(CHSONH(アリールC1〜4アルキル−)2〜g であって、但し、fは2または3であり、gは0〜2の整数であるもの から選択される基であり、 ZはCまたはNであり、 Z、ZおよびZはZおよび炭素原子と一緒に5員複素環式芳香族環を
形成し、 ZがCである場合に、RがCHOHであることもできることを除き、R はC1〜3アルキルまたはシクロプロピルであり、 RおよびRは独立して水素、C1〜6アルキル、アリール、アリールC 〜6 アルキル−であるか、またはNRは一緒になってピリジニル、ピロリ
ジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、アゼピニル、ピペラジニ
ルまたはN−C1〜6アルキルピペラジニルを表すことができ、 RはOH、NH、NHCOCH、またはハロゲンであり、 Rは水素、C1〜6アルキル、−C1〜6アルキルアリールまたは−COC 1〜6 アルキルであり、 XはNR、O、S、SOまたはSOであり、 pは0または1であり、 aおよびbは独立して0〜4の整数であり、但し、a+bは3〜5の範囲であ
り、 c、dおよびeは独立して0〜3の整数であり、但し、c+d+eは2〜3の
範囲にあり、 但し、残基
【化4】 は下記の基
【化5】 の1つを表さない]。
【0011】
【発明の具体的説明】
、ZおよびZは、独立してC、N、OまたはSであり、CおよびNの
場合には、十分な数の水素原子と一緒になって芳香性を有する環を提供する。Z 、Z、Z、ZおよびZの少なくとも1個は、ヘテロ原子である。好ま
しくは、Z、ZおよびZの少なくとも1個は窒素原子である。更に好まし
くは、Z、ZおよびZの少なくとも1個は窒素原子であり、残りのものの
少なくとも1個はCまたはNである。Z、Z、Z、およびZの2または
3個がヘテロ原子であるのが好ましい。
【0012】 Cx−yアルキルに関する表示は、直鎖または分岐鎖状でよくかつ飽和または
不飽和でもよいx〜y個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素に関する表示を包含す
る。アルコキシに関する表示も、同様に解釈することができる。
【0013】 アリールに関する表示は、単環性および二環性の炭素環式芳香族環(例えば、
フェニル、ナフチル)および例えばN、OおよびSから選択される1〜3個のヘ
テロ原子を含む複素環式芳香族環(例えば、ピリジニル、ピリミジニル、チオフ
ェニル、イミダゾリル、キノリニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル)であ
って、これらの総ては場合によっては、例えばC1〜6アルキル、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、ニトロ、C1〜6アルコキシ、シアノ、アミノ、SONHまたは
−CHOHによって置換することができるものに関する表示を包含する。
【0014】 RおよびRについてのC3〜8シクロアルキルの例としては、単環性アル
キル基(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル)、および二環性アルキル基
(例えば、エキソノルボルナ−2−イルのようなノルボルニル)が挙げられる。
【0015】 RおよびRについての(アリール)CHCH−の例としては、PhC
HCH−または一方または両方のフェニル残基がハロゲンまたはC1〜4アル
キルなどによって置換されている上記の基が挙げられる。
【0016】 RおよびRについてのC3〜8シクロアルキルC1〜6アルキル−の例と
しては、エチルシクロヘキシルが挙げられる。
【0017】 RおよびRについてのC1〜8アルキルの例としては、−(CH
(Me)、−CH(Et)およびCH=C(Me)CHCH−が挙げ
られる。
【0018】 RおよびRについてのアリールC1〜6アルキル−の例としては、−(C
Ph、−CHPh、またはこれらのいずれかであって、Phがハロゲ
ン(例えば、ヨウ素)、アミノ、メトキシ、ヒドロキシ、−CHOHまたはS
NHによって(1回以上)置換されているもの、場合によってはアミノに
よって置換されている−(CHピリジニル(例えば、−(CHピリ
ジン−2−イル)、(CHイミダゾリル(例えば、1H−イミダゾール−
4−イル)またはイミダゾリルがC1〜6アルキル(特に、メチル)によってN
−置換されているこの基が挙げられる。
【0019】 RおよびRについてのRN−C1〜6アルキル−の例としては、エ
チル−ピペリジン−1−イル、エチル−ピロリジン−1−イル、エチル−モルホ
リン−1−イル、−(CHNH(ピリジン−2−イル)および−(CHNHが挙げられる。
【0020】 RおよびRについてのC1〜6アルキル−CH(CHOH)−の例とし
ては、MeCHCH(CHOH)−が挙げられる。
【0021】 RおよびRについてのアリールC1〜5アルキル−CH(CHOH)−
の例としては、PhCHCH(CHOH)−、特に
【化12】 が挙げられる。
【0022】 RおよびRについてのアリールC1〜5アルキル−C(CHOH)
の例としては、特にPhCHC(CHOH)−が挙げられる。
【0023】 RおよびRについての独立して1個以上(例えば、1、2または3個)の
−(CH基によって置換されたC3〜8シクロアルキルの例としては
、2−ヒドロキシ−シクロペンチルおよび4−アミノシクロヘキシル(特に、ト
ランス−4−アミノ−シクロヘキシル)が挙げられる。
【0024】 RおよびRについてのHNC(=NH)NHC1〜6アルキル−の例と
しては、HNC(=NH)NH(CH−が挙げられる。
【0025】 RおよびRについての式
【化2】 の基の例としては、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン
−4−イル、テトラヒドロ−1,1−ジオキシドチオフェン−3−イル、テトラ
ヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロチオピラン−4−イル、および1,1−
ジオキソ−ヘキサヒドロ−1.λ.6−チオピラン−4−イル、または環窒素が
1〜6アルキル(例えば、メチル)、C1〜6アルキルアシル(例えば、アセ
チル)、アリールC1〜6アルキル−(例えば、ベンジル)によって置換されて
いる誘導体が挙げられる。
【0026】 RおよびRについての−C1〜6アルキル−OHの例としては、−CH CHOHおよび−CH(CHOH)CH(CHが挙げられる。
【0027】 RおよびRについての−C1〜8ハロアルキルの例としては、−CH
Clおよび(CHClC(CH−が挙げられる。
【0028】 RおよびRについての式
【化3】 の基の例としては、2−オキソピロリジン−4−イル、2−オキソピロリジン−
3−イル、または環窒素が−C1〜6アルキル(例えば、メチル)またはベンジ
ルによって置換されている誘導体が挙げられる。
【0029】 RおよびRについてのアリールの例としては、場合によってはハロゲン(
例えば、フッ素、特に4−フッ素)によって置換されているフェニルが挙げられ
る。
【0030】 RおよびRについての基−(CHSONH(C1〜4アルキル
−)2〜g、の例は−(CHSONHMeであり、RおよびRにつ
いての基−(CHSONH(アリールC1〜4アルキル−)2〜g
の例は−(CHSONHCHPhである。
【0031】 RについてのC1〜6アルキルの例はメチルであり、RについてのC1〜 アルキルアリールの例はベンジルであり、Rについての−COC1〜6アル
キルの例はアセチルである。
【0032】 RおよびRは、両方とも水素とはならないのが好ましい。
【0033】 Rは、アリールCHCH−C1〜8アルキル−、水素またはアリールC 1〜6 アルキル−であるのが好ましい。
【0034】 Rは、−CH(CHOH)C1〜3アルキル、4−アミノシクロヘキシル
、ピロリジニル、またはアリールCHCH−であり、特にアリールが(1−
1〜3アルキル−1H−イミダゾリル−4−イル)である場合が好ましい。
【0035】 Rは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ま
たはCHOH(ZがCであるとき)であり、特にメチル、エチル、またはシ
クロプロピル、特にエチルであるのが好ましい。
【0036】 RおよびRは、独立して水素またはアリールであるか、またはNR が一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ア
ゼピニル、ピペラジニル、またはN−メチルピペラジニルを表すのが好ましい。
【0037】 pは、0であるのが好ましい。Rは、OHまたはNHであるのが好ましい
【0038】 aは2であり、bは1または2であるのが好ましい。Xは、NR(例えば、
NH)、O、SまたはSO、特にO、SまたはNHであるのが好ましい。
【0039】 cは0であり、かつdが1であり、eが1であるか、またはdが0であり、e
が2であるのが好ましい。Rは、水素であるのが好ましい。
【0040】 Rは、PhCHCH−、水素、またはCH(Et)、特にPhCH
CH−であるのが特に好ましい。
【0041】 Rは、エチル−ピペリジン−1−イル、PhCHCH(CHOH)−、
−CH(CHOH)(CH(CH、トランス−4−アミノ−シクロヘキ
シル、2−(1−メチル−1H−イミダゾリル−4−イル)CHCH−、エ
チル−モルホリン−1−イル、ピロリジン−3−イル、エチル−ピリジン−2−
イル、HNC(=NH)NH(CH−、シクロペンチルまたはエチルシ
クロヘキシルであるのが特に好ましい。
【0042】 Zは、Cであるのが好ましい。ZはNであるのが好ましい。
【0043】 残基
【化4】 は、下記の基
【化6】 の1つであるのが好ましい。
【0044】 上記の基は、以後(i)=トリアゾリル、(ii)=4′−1,2,4−オキサジア
ゾリル、(iii)=4′−1,3,4−オキサジアゾリル、(iv)=1,3−オキサ
ゾリル、(v)=1,3,4−チアジアゾリル、および(vi)=N−アルキルトリア
ゾリルを表すことができる。(i)=トリアゾリル、(ii)=4′−1,2,4−オ
キサジアゾリル、(iii)=4′−1,3,4−オキサジアゾリル、および(vi)=
N−アルキルトリアゾリルとして例示される上記の基が好ましい。(i)=トリア
ゾリルとして例示される上記の基が、最も好ましい。
【0045】 式(I)の表示は、絶対立体化学を示している。側鎖が不整中心を含むときに
は、本発明は鏡像異性体(ラセミ混合物など)およびジアステレオ異性体の混合
物、並びに個々の鏡像異性体へ敷衍される。一般に、精製した単一鏡像異性体の
形態の式(I)の化合物を用いるのが好ましい。
【0046】 本発明者らは、式(II)
【化7】 (上記式中、 Lは脱離基、例えばハロゲン、特に塩素であるか、またはその保護誘導体であ
る)の化合物を式RNHまたはその保護誘導体と反応させる段階を含む、式
(I)の化合物の第一の調製法も提供する。上記の反応は、一般に試薬をDMS
Oのような不活性溶媒の存在下にて50℃〜150℃の温度に加熱することを含
む。式(II)の化合物は、2個のヒドロキシル基をアセトニドまたはアセチル基
などで保護した形態で用いることができる。式RNHは既知であるか、また
は自体知られている通常の方法によって調製することができる。
【0047】 この第一の方法は、本発明における1,3−オキサゾリルおよびN−置換トリ
アゾリル化合物の製造に特に適している。
【0048】 式(II)の化合物またはその保護誘導体は、式(III)
【化8】 の化合物、またはその保護誘導体を式RNHの化合物と反応させることによ
って調製することができる。この反応は、好ましくはアルコール(例えば、イソ
プロパノール)のような溶媒中でアミン塩基(例えば、ジイソプロピルエチルア
ミン)のような塩基の存在下にて高温(例えば、50℃)で行われる。
【0049】 式(III)の化合物またはその保護誘導体は、式(IV)
【化9】 (式中、Lは脱離基である)の化合物、またはその保護誘導体を2,6−ジクロ
ロプリンと反応させることによって調製することができる。
【0050】 リボースの2および3位のヒドロキシル基がアセチルなどによって保護されて
いるときには、式(IV)の化合物を用いるのが好ましい。脱離基LはOHでよい
が、C1〜6アルコキシ(例えば、メトキシまたはエトキシ)、エステル残基(
例えば、アセチルオキシまたはベンゾイルオキシ)またはハロゲンであるのが好
ましい。好ましい基Lは、アセチルオキシである。反応は、MeCNのような不
活性溶媒中でルイス酸(例えば、TMSOTf)およびDBUの存在下にて反応
体を組み合わせることによって形成することができる。
【0051】 式(IV)の化合物またはその保護誘導体は、式(V)
【化10】 を水中でトリフルオロ酢酸で処理した後、ピリジン、DMAP、EtN、DC
Mまたはこれらの組合せのような溶媒中で無水酢酸で処理することによって、式
(V)の化合物から調製することができる。
【0052】 式(IV)(式中、Lはハロゲンである)の化合物は、相当する1′−アルコー
ルまたはアセテートのような1′−エステルについて調製することができる。反
応は、一般に無水のHClまたはHBrで処理するときに起こる。1′−ヨウ化
物は、ヨウ化トリメチルシリルで直接処理することによって調製することができ
、1′−フッ化物はDASTで処理することによって調製することができる。通
常は、ジエチルエーテル、DCM、THFまたはCClのような不活性溶媒が
適している。
【0053】 式(V)の化合物は、PCT出願番号PCT/EP97/07197号明細書
の工程図1に記載されているのと類似の方法であって、複素環形成がそれ自体既
知の常法によって行われる方法を用いてD−リボースから調製することができる
【0054】 本発明者らは、それ自体既知の通常の複素環形成法を用いて式(VI)
【化11】 の化合物を適当な複素環(Z、Z、ZおよびZを含んでなる)を形成す
ることができるようにする試薬と反応させる段階を含む、式(II)の化合物の第
二の調製法も提供する。式(VI)(式中、RはPhCHCHであり、Lは
塩素である)の化合物は既知であり、PCT特許出願WO94/17090号明
細書の調製4に記載されている。式(VI)の他の化合物は、類似のまたは従来の
方法によって調製することができる。
【0055】 この第二の方法は、本発明においてトリアゾリル、4′−1,2,4−オキサ
ジアゾリル、4′−1,3,4−オキサジアゾリル、および1,3,4−チアジ
アゾリル化合物の製造に適している。
【0056】 次に、式(I)(式中、5員複素環式芳香族環は上記の基(i)〜(vi)の1つで
ある)の化合物への好ましい経路を提供する。工程図に示されるRおよびR は、例示のためのものである。
【0057】(i) トリアゾリル 下記の反応工程を提供する。
【化13】
【0058】 上記の反応工程図は、
【化14】 である場合に特に適している。
【0059】(ii) 4′−1,2,4−オキサジアゾリル 下記の反応工程を提供する。
【化15】
【0060】 上記の反応工程図は、
【化16】 である場合に特に適している。
【0061】(iii) 4′−1,3,4−オキサジアゾリル 下記の反応工程を提供する。
【化17】
【0062】 上記の反応工程図は、
【化18】 である場合に特に適している。
【0063】(iv) 1,3−オキサゾリル 下記の反応工程を提供する。
【化19】
【0064】 上記の反応工程図は、
【化20】 である場合に特に適している。
【0065】(v) 1,3,4−チアジアゾリル 下記の反応工程を提供する。
【化21】
【0066】(vi) N−置換トリアゾリル 下記の反応工程を提供する。
【化22】
【0067】 本発明者らは、下記の
【化23】 のような、残基
【化4】 が置換した反転イソキサゾール残基
【化24】 である化合物の調製のためのもう一つの典型的な工程図も提供する。
【0068】 保護基の例およびそれらの除去の手段は、T.W. Greene, 「有機合成における
保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」(J. Wiley and Sons, 1
991年)に記載されている。適当なヒドロキシル保護基としては、アルキル(
例えば、メチル)、アセタール(例えば、アセトニド)、およびアシル(例えば
、アセチルまたはベンゾイル)であって加水分解によって除去できるもの、およ
びアリールアルキル(例えば、ベンジル)であって接触水素化分解によって除去
できるものが挙げられる。適当なアミン保護基としては、スルホニル(例えば、
トシル)、アシル(例えば、ベンジルオキシカルボニルまたは第三ブトキシカル
ボニル)、およびアリールアルキル(例えば、ベンジル)であって適宜加水分解
または水素化分解によって除去できるものが挙げられる。
【0069】 式(I)の化合物の適当な塩としては、無機または有機酸から誘導される酸付
加塩、例えば塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ク
エン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、1−ヒ
ドロキシ−2−ナフトエ酸塩、メタンスルホン酸塩のような生理学的に許容可能
な塩、および適当である場合には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩のよう
な無機塩基塩が挙げられる。式(I)の化合物の他の塩としては、生理学的に許
容可能ではないが、式(I)の化合物およびその生理学的に許容可能な塩の調製
に用いることができる塩が挙げられる。このような塩の例としては、トリフルオ
ロ酢酸塩およびギ酸塩が挙げられる。
【0070】 式(I)の化合物の適当な溶媒和物の例としては、水和物が挙げられる。式(
I)の化合物の酸付加塩は、式(I)の遊離塩基を適当な酸で処理することによ
って得ることができる。
【0071】 式(I)の化合物のについての白血球の機能を阻害する潜在能力は、N−ホル
ミルメチオニル−ロイシル−フェニルアラニン(fMLP)のような化学誘因物
質で刺激した好中球からの超酸化物(O )の生成を阻害する能力によって示
すことができる。従って、式(I)の化合物は、白血球が炎症部位に関与してい
る疾患における白血球によって誘導される組織損傷から防御する潜在的な治療効
果を有する。
【0072】 本発明の化合物が潜在的に有効な抗炎症作用を有する疾患状態の例としては、
気道の疾患、例えば成人呼吸促進症候群(ARDS)、気管支炎(慢性気管支炎
など)、嚢胞性線維症、喘息(アレルゲン誘発喘息反応など)、気腫、鼻炎、お
よび敗血症性ショックが挙げられる。他の関連疾患状態としては、炎症性腸疾患
(例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎)などの腸の炎症性疾患、Helicobact
er pyloriによって誘発される胃炎および放射線暴露またはアレルゲン暴露によ
って派生的に生じる腸の炎症性疾患、および非ステロイド性抗炎症薬によって誘
発される胃疾患のような消化器系疾患が挙げられる。更に、本発明の化合物は、
乾癬、アレルギー性皮膚炎および過敏反応のような皮膚疾患、および炎症性成分
を有する中枢神経系の疾患、例えばアルツハイマー病および多発性硬化症の治療
に用いることができる。
【0073】 本発明の化合物が潜在的に有効な作用を示す疾患状態の他の例としては、末梢
血管疾患、虚血後再灌流障害、および特発性超好酸球症候群のような心疾患が挙
げられる。
【0074】 リンパ球の機能を阻害する本発明の化合物は、免疫抑制剤として用いることが
でき、従って慢性関節リウマチおよび糖尿病のような自己免疫疾患の治療に用い
られる。
【0075】 本発明の化合物は、転移の阻害に用いることもできる。
【0076】 当業者であれば、本明細書における治療という表現は、発症した疾患の治療と
同時に予防にも敷衍されることを理解されるであろう。
【0077】 上記のように、式(I)の化合物は、ヒトまたは獣医薬において、特に抗炎症
薬として用いられる。
【0078】 従って、本発明のもう一つの態様として、ヒトまたは獣医薬において、特に白
血球によって誘導される組織損傷を受けやすい炎症性疾患の患者の治療に使用す
るための式(I)の化合物またはその生理学的に許容可能な塩または溶媒和物が
提供される。
【0079】 本発明のもう一つの態様によれば、白血球によって誘導される組織損傷を受け
やすい炎症性疾患の患者を治療するための医薬の製造を目的とする式(I)の化
合物またはその生理学的に許容可能な塩または溶媒和物が提供される。
【0080】 もう一つのまたは別の態様では、白血球によって誘導される組織損傷を受けや
すい炎症性疾患のヒトまたは動物の患者の治療法であって、上記のヒトまたは動
物の患者に式(I)の化合物またはその生理学的に許容可能な塩または溶媒和物
の有効量を投与することを含んでなる、方法が提供される。
【0081】 本発明による化合物は、任意の好都合な方法で投与用に処方することができ、
従って、本発明はその範囲内に式(I)の化合物またはその生理学的に許容可能
な塩または溶媒和物を、所望ならば1種類以上の生理学的に許容可能なキャリヤ
ーまたは賦形剤と一緒に含んでなる抗炎症治療に用いるための医薬組成物も包含
する。
【0082】 成分を混合することを含んでなる上記医薬組成物の製造法も提供される。
【0083】 本発明による化合物は、例えば経口、口腔、非経口、局所または直腸投与用、
好ましくは非経口または局所(例えば、エアゾールによる)投与用に処方するこ
とができる。
【0084】 経口投与用の錠剤およびカプセルは、通常の賦形剤、例えばシロップ、アラビ
アゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、澱粉の漿剤、セルロース
、またはポリビニルピロリドンのような結合剤、ラクトース、微晶質セルロース
、砂糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、またはソルビトールのような充
填剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコ
ール、またはシリカのような滑沢剤、ジャガイモ澱粉、クロスカルメロースナト
リウム、または澱粉グリコール酸ナトリウムのような崩壊剤、またはラウリル硫
酸ナトリウムのような湿潤剤を含むことができる。錠剤は、当該技術分野で周知
の方法によってコーティングすることができる。経口液体製剤は、例えば水性ま
たは油性懸濁液、溶液、エマルション、シロップまたはエリキシルの形態とする
ことができ、または乾燥生成物として提供して、使用前に水または他の適当なビ
ヒクルで構成することもできる。このような液体製剤は、通常の添加剤、例えば
ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース/砂糖シロップ、ゼラチ
ン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸
アルミニウムゲル、または水素化食用脂肪のような懸濁剤、レシチン、ソルビタ
ン、モノオレイン酸塩またはアラビアゴムのような乳化剤、アーモンド油、分溜
ココナッツ油、油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール
のような非水性ビヒクル(食用油を包含することがある)、またはp−ヒドロキ
シ安息香酸メチルまたはプロピル、またはソルビン酸のような防腐剤を含むこと
ができる。これらの製剤は、緩衝剤塩、香味料、着色料および/または甘味料(
例えば、マンニトール)を適宜含むこともできる。
【0085】 口腔投与には、組成物は通常の方法で処方した錠剤またはロゼンジの形態を採
ることができる。
【0086】 化合物は、例えばカカオ脂または他のグリセリドのような通常の座薬基剤を含
む座薬として処方することもできる。
【0087】 本発明による化合物は、ボーラス注射または連続輸液による非経口投与用に処
方することもでき、例えばアンプル、バイアル、小容積輸液または前充填シリン
ジのような単位投与形態、または防腐剤を添加した複数投与容器で提供すること
もできる。組成物は、水性または非水性ビヒクルの溶液、懸濁液またはエマルシ
ョンのような形態を採ることができ、酸化防止剤、緩衝剤、抗微生物剤、および
/または張度調節剤のような処方剤を含むことができる。あるいは、活性成分は
、粉末形態であって、使用前に適当なビヒクル、例えば滅菌し発熱物質不含水で
構成することができる。乾燥した固形形態は、滅菌粉末を個々の滅菌容器に無菌
的に充填することによって、または滅菌代 それぞれの容器に無菌的に充填して
凍結乾燥することによって調製することができる。
【0088】 本明細書で用いる局所投与とは、注入および吸入による投与を包含する。局所
投与用の様々な種類の製剤の例としては、軟膏、クリーム、ローション、ペッサ
リー、スプレー、エアゾール、吸入器または注入器で用いるカプセルまたはカー
トリッジ、噴霧器用の溶液、または点滴剤(例えば、点眼薬または点鼻薬)が挙
げられる。
【0089】 軟膏およびクリームは、例えば水性または油性基剤を用いて、適当な増粘剤お
よび/またはゲル化剤および/または溶媒を加えて処方することができる。従っ
て、このような基剤としては、水、および/または流動パラフィンのような油、
または落花生油またはヒマシ油のような植物油、またはポリエチレングリコール
のような溶媒が挙げられる。用いることができる増粘剤としては、軟質パラフィ
ン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリ
コール、微晶質ワックス、およびビーズワックスが挙げられる。
【0090】 ローションは水性または油性基剤を用いて処方することができ、通常は1種類
以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤または増粘剤も含む。
【0091】 外部適用用の粉末は、タルク、ラクトースまたは澱粉のような任意の適当な粉
末基剤を用いて形成することができる。点滴薬は、1種類以上の分散剤、可溶化
剤、または懸濁剤をも含んでなる水性または非水性基剤を用いて処方することが
できる。
【0092】 スプレー組成物は、水性溶液または懸濁液として、またはジクロロジフルオロ
メタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、1,1,
1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン、1,1,1,2−テトラフルオ
ロエタン、二酸化炭素、または他の適当なガスなどの適当な噴射剤を用いて加圧
パックから放出されるエアゾールとして処方することができる。
【0093】 鼻内スプレーは、水性または非水性ビヒクルを用いて、増粘剤、pHを調節す
るための緩衝剤塩または酸または塩基、等張性調節剤、または酸化防止剤のよう
な薬剤を添加して処方することができる。
【0094】 吸入器または注入器に使用するための例えばゼラチンのカプセルまたはカート
リッジ、または例えば積層アルミニウム箔のブリスターを、本発明の化合物と、
ラクトースまたは澱粉のような適当な粉末基剤との粉末混合物を含むように処方
することができる。
【0095】 噴霧による吸入用溶液は、水性ビヒクルに酸またはアルカリ、緩衝剤塩、等張
性調節剤、または抗微生物薬のような薬剤を添加して処方することができる。そ
れらを濾過またはオートクレープ中での加熱によって滅菌することができ、また
は非滅菌生成物として提供することもできる。
【0096】 本発明による医薬組成物は、他の治療薬、例えば抗炎症薬(例えば、コルチコ
ステロイド(例えば、フルチカゾンプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオ
ネート、モメタゾンフロエート、トリアンシノロンアセトニドまたはブデソニド
)またはNSAID(例えば、クロモグリケート))、またはβ−アドレナリン
作動薬(例えば、サルメテロール、サルブタモール、ホルモテロール、フェノテ
ロール、またはターブタリン、およびそれらの塩)、または感染防止薬(例えば
、抗生物質、抗ウイルス薬)と組み合わせて用いることもできる。
【0097】 従って、本発明は、もう一つの態様では、式(I)の化合物またはその生理学
的に許容可能な塩または溶媒和物をもう一つの治療上活性な薬剤、例えばコルチ
コステロイドまたはNSAIDのような抗炎症薬と一緒に含んでなる組合せを提
供する。
【0098】 上記引用の組合せは、医薬処方物の形態で用いる目的で好都合に提供すること
ができ、従って、上記で定義した通りの組合せを薬学上許容可能なそのキャリヤ
ーと一緒に含んでなる医薬処方物は本発明のもう一つの態様を表す。
【0099】 このような組合せの個々の成分は、別個のまたは組み合わせた医薬処方物で順
次または同時に投与することができる。既知の治療薬の適当な用量は、当業者で
あれば容易に理解されるであろう。
【0100】 本発明の化合物は、例えば0.01〜500mg/kg体重、好ましくは0.01
〜100mg/kg体重の量で1日1〜4回好都合に投与することができる。正確な
用量は、患者の年齢および状態、および選択した特定の投与経路によって変化す
ることは当然である。
【0101】 本明細書に記載のある種の中間体化合物は新規であり、これらも本発明の1態
様として提供される。
【0102】 本発明の化合物は、同様な既知化合物よりも一層効果的であり、選択性が大き
く、副作用が少なく、作用時間が長く、好ましい経路によりバイオアベイラビリ
ティが高く、吸入によって投与するときには全身的活性が小さく、または一層所
望な特性を有することがあるという利点を有する。
【0103】 特に、本発明の化合物は、他のアデノシンレセプターサブタイプと比較してア
デノシン2aレセプターに対する選択性がこれまでに知られている化合物よりも
大きいことがあるという利点を有する。
【0104】 本発明の化合物を、下記のスクリーンに準じてイン・ビトロおよびイン・ビボ
での生物学的活性について試験した。 (1) アデノシン2a、アデノシン1およびアデノシン3レセプターサブタイプ
に対する作動薬活性 他のヒトアデノシンレセプターに対する化合物の作動薬選択性を、Castanon a
nd Spevak(1994年)の方法に基づいた方法に従って関連ヒトアデノシンレ
セプターについての遺伝子でトランスフェクションしたチャイニーズハムスター
卵巣(CHO)を用いて測定した。CHO細胞をサイクリックAMP応答要素で
もトランスフェクションし、分泌された胎盤性アルカリホスファターゼ(SPA
P)の遺伝子を活性化した(Wood, 1995年)。試験化合物の効果を、cAM
P(A2a)の基底水準またはSPAPの水準の変化によって反映されるように
ホルスコリン増進cAMPに対するそれらの効果によって測定した。次に、化合
物についてのEC50を、非選択的作動薬N−エチル=カルボキサミドアデノシ
ン(NECA)に対する比として測定した。
【0105】 参考文献: Asako H, Wolf, RE, Granger, DN (1993), Gastroenterology 104, pp 31-37; Bedford CD, Howd RA, Dailey OD, Miller A, Nolen HW III, Kenley RA, Kern
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【0106】 明細書および請求の範囲を通じて、特に断らない限り「含んでなる(comprise)
」という用語、および「含んでなる(comprises)」および「含んでなる(comprisi
ng)」という語尾変化は、記載した整数(integer) または段階、または整数の群
を包含するが、任意の他の整数または段階、または整数または段階の群を除外し
ないことを意味するものと理解される。
【0107】
【実施例】
本発明を、下記の例によって説明する。一般的な実験の詳細な説明 生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製する場合には、「フラッシュ
シリカ」は、クロマトグラフィー用シリカゲル、0.040〜0.063mmメッ
シュ(例えば、Merck Art 9385)であって、カラム溶出を5psiまでの負荷窒素
圧によって加速したものを表す。薄層クロマトグラフィー(TLC)を用いた場
合には、特に断らない限りUV光線を用いて可視化した5×10cmシリカゲル60
F254プレート(例えば、Merck Art 5719)を用いるシリカゲルTLCを表す。
生成物を調製用HPLCによって精製するときには、これはC18逆相カラム(1
" Dynamax)上で行い、アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を含む)/水
(0.1%トリフルオロ酢酸を含む)のグラディエントで溶出し、化合物は、特
に断らない限りそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。
【0108】標準的な自動化した調製用HPLCカラム、条件、および溶離剤 自動化した調製用高性能液体クロマトグラフィー(autoprep.HPL
C)は、Supelco ABZ + 5 μm 100mm×22mm直径のカラムを用い、i)0.1
%ギ酸/水、およびii)0.05%ギ酸/アセトニトリルからなる溶媒の混合物
で溶出し、溶離剤は、4ml/分の流速での溶媒混合物中のii)の百分率として表
した。特に断らない限り、溶離剤は20分に亙り5〜95%のグラディエントと
して用いた。
【0109】LC/MS系 下記の液体クロマトグラフィー質量スペクトル分光学(LC/MS)系を用い
た。 LC/MS系A Supelco ABZ+, 3.3cm×4.6mm直径のカラム、溶媒A 0
.1%v/vギ酸+0.077%w/v酢酸アンモニウム/水、およびB 95:5ア
セトニトリル:水+0.05%v/vギ酸で溶出。下記のグラディエントプロトコ
ールを用いた。100%A0.7分間;A+B混合物、グラディエントプロフィ
ール、3.5分間で0〜100%B;100%Bで3.5分間保持;0.3分間
で0%Bへ戻す。正および負の電子スプレーイオン化を用いた。
【0110】 LC/MS系B Supelco ABZ+, 5cm×2.1mm直径のカラム、溶媒A 0.1
%v/vギ酸+0.077%w/v酢酸アンモニウム/水、およびB 95:5アセト
ニトリル:水+0.05%v/vギ酸で溶出。下記のグラディエントプロトコール
を用いた。3.5分間で0〜100%B;100%Bで1.50分間保持;0.
5分間で0%Bへ戻す。正および負の電子スプレーイオン化を用いた。
【0111】 LC/MS系C Supelco ABZ+, 3.3cm×4.6mm直径のカラム、溶媒A 0
.1%v/vギ酸+10ミリモル酢酸アンモニウム/水、およびB 95:5アセ
トニトリル:水+0.05%v/vギ酸で溶出。下記のグラディエントプロトコー
ルを用いた。100%A0.7分間;A+B混合物、グラディエントプロフィー
ル、3.7分間で0〜100%B;100%Bで0.9分間保持;0.2分間で
0%Bへ戻す。正および負の電子スプレーイオン化を用いた。
【0112】中間体1:(3aS,4S,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチル
−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−カルボン酸
(2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド 塩化トリメチルアセチル(4.9ml,39.8ミリモル)を[PCT出願番号
PCT/EP97/07197号明細書の中間体1](8.69g,39.8ミ
リモル)およびトリエチルアミン(6.1ml,43.8ミリモル)/ジクロロメ
タン(120ml)の氷/水槽中で冷却した溶液に窒素下にて攪拌しながら滴加し
た。45分後、イソプロパノールアミン(3.7ml,77.8ミリモル)を加え
、放置して20℃まで加温し、20時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(
100ml)を加え、水性混合物を更にジクロロメタン(3×100ml)で抽出し
た。合わせた有機相を塩水(60ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO)、溶媒を
真空留去し、標記化合物を淡黄色ゴム状生成物(11.8g)として得た。TL
C SiO(ニートの酢酸エチル)Rf=0.30。
【0113】中間体2:(3aS,4S,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチル
−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−カルボン酸
(2−オキソ−プロピル)−アミド 抽出(1.68g,6.1ミリモル)、酢酸(1.2ml)および4Aモレキュ
ラーシーブ(2.52g)/無水ジクロロメタン(45ml)の冷却した0℃(氷
/水槽)の混合物に、重クロム酸ピリジニウム(3.68g,9.8ミリモル)
を攪拌しながら滴加した。15分後、氷浴を外し、反応混合物を20℃で2時間
攪拌した。更に重クロム酸ピリジニウム(0.46g,1.2ミリモル)を加え
、反応混合物を30分間攪拌した後、イソプロパノール(15ml)を加え、反応
混合物を15分間攪拌した後、濾過助剤Habourlite J2のパッドを通して濾過し
、真空濃縮した。生成物をフラッシュシリカ上でカラムクロマトグラフィーによ
って精製し、シクロヘキサン、酢酸エチル混合物(2:1および1:1)で溶出
し、標記化合物を無色油状生成物(1.213g)として得た。TLC SiO (ニートの酢酸エチル)Rf=0.36。
【0114】中間体3:2−(6R−メトキシ−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−(3aR
,6aR)−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4S−イル)−5−
メチル−オキサゾール 中間体2(1,213g,4.4ミリモル)を窒素下にて乾燥トルエン(15
ml)に溶解させ、これにPOCl(2.48ml,26.6ミリモル)を加えた
。反応混合物を加温して、2.5時間還流した後、2時間冷却させ、氷浴で更に
冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50ml)を慎重に添加した。生成す
る混合物を、激しく1時間攪拌し、相分離を行い、水性相を更に酢酸エチル(3
×50ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO)、溶媒を真空留
去した。粗生成物をフラッシュシリカ上でカラムクロマトグラフィーを用いて精
製し、シクロヘキサン、酢酸エチル(3:1)で溶出し、標記化合物を淡黄色油
状生成物(0.616g)として得た。TLC SiO(シクロヘキサン、酢
酸エチル(1:1))Rf=0.40。
【0115】中間体4:酢酸=4R,5−ジアセトキシ−2S−(5−メチル−オキサゾール
−2−イル)−テトラヒドロ−フラン−3R−イルエステル 中間体3(6.307g,24.7ミリモル)をトリフルオロ酢酸(32.4
ml)および水(3.6ml)で処理し、20℃で3時間放置した後、溶媒を真空留
去した。残渣を窒素下にてピリジン(40ml)に溶解し、無水酢酸(28ml)を
加え、反応混合物を16時間攪拌した後、真空濃縮した。生成する油状生成物を
酢酸エチル(20ml)に溶解し、塩酸水溶液(1M,20ml)、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液(3×20ml)、塩水(20ml)で洗浄し、乾燥して(MgSO )、溶媒を真空留去した。粗生成物をフラッシュシリカ上でカラムクロマトグラ
フィーを用いて精製し、シクロヘキサン、酢酸エチル(1:1)で溶出し、標記
化合物を淡黄色油状生成物(7.640g)として得た。 TLC SiO(シクロヘキサン、酢酸エチル(1:1))Rf=0.31。
【0116】中間体5:酢酸=4S−アセトキシ−2R−(2,6−ジクロロ−プリン−9−
イル)−5S−(5−メチル−オキサゾール−2−イル)−テトラヒドロ−フラ
ン−3R−イルエステル 中間体4(2.25g,6,9ミリモル)を20℃窒素下にて無水アセトニト
リル(35ml)に溶解し、2,6−ジクロロプリン(1.83g,9.7ミリモ
ル)、DBU(1.28ml,8.3ミリモル)、およびTMSOTf(1.73
ml,8.9ミリモル)を連続的に加え、20℃で16.5時間攪拌した。追加の
DBU(0.6,4.2ミリモル)およびTMSOTf(0.87ml,4.5ミ
リモル)を加え、20℃で2時間後、反応混合物を90℃で1.5時間加熱した
。冷却した混合物を酢酸エチル(50ml)で希釈し、水(2×50ml)で洗浄し
た。合わせた水相を酢酸エチル(2×50ml)で再抽出した。合わせた有機相を
乾燥し(NaSO)、溶媒を真空留去した。粗生成物をフラッシュシリカ上
でカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、酢酸エチル、シクロヘキサン(1
:1)で溶出し、標記化合物を無色フォーム状生成物(2.695g)として得
た。TLC SiO(シクロヘキサン、酢酸エチル(1:1))Rf=0.2
4。
【0117】中間体6:(3aS,4S,6R,6aR)−6−[2−クロロ−6−(2,2
−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−2,2−ジメチル−テト
ラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−カルボン酸N′−
アセチルヒドラジド (5.00g,9.33ミリモル)を無水ジクロロメタン(100ml)に溶解
し、窒素下にて0℃まで冷却した。次に、トリエチルアミン(1.43ml,10
.26ミリモル)を加えた後、塩化ピバロイル(1.26ml,10.26ミリモ
ル)を加え、混合物を0℃で2時間攪拌した。次に、アセチルヒドラジン(1.
10g,14.85ミリモル)を加え、混合物を攪拌しながら3時間かけて20
℃まで加温した。反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチル(50ml)と水(30ml
)とに分配した。有機層を水(30ml)で更に洗浄した後、MgSO上で乾燥
し、濾過し、真空濃縮して、淡黄色固形生成物を得た。熱ジクロロメタンから再
結晶し、標記化合物を白色固形生成物(5.17g)として得た。TLC Si
(酢酸エチル)R=0.26。
【0118】中間体7:{2−クロロ−9−[2,2−ジメチル−6S−(5−メチル〜[1
,3,4]チアジアゾール−2−イル)−テトラヒドロ−(3aR,6aS)−
フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4R−イル]−9H−プリン−6
−イル}−(2,2−ジフェニル−エチル)−アミン 中間体6(0.70g,1.18ミリモル)をアセトニトリル(15ml)に溶
解したものをLawessons試薬(0.53g,1.31ミリモル)をまたアセトニ
トリル(15ml)に溶解したもので処理し、20℃で18時間攪拌した。混合物
を50℃で6時間加熱した後、20℃で更に66時間攪拌した。アセトニトリル
を減圧蒸留によって除去し、残渣をフラッシュシリカ上でカラムクロマトグラフ
ィーによって精製し、最初にトルエンで、次いで50%酢酸エチル/シクロヘキ
サンで溶出し、標記化合物を白色固形生成物(0.43g)として得た。TLC
SiO(酢酸エチル)R=0.60。
【0119】中間体8:(2R,3R,4S,5S)−2−[2−クロロ−6−(2,2−ジ
フェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−メチル−[1,3
,4]チアジアゾール−2−イル)テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオール 中間体7(0.42g,0.71ミリモル)を0℃で80%TFA/水(15
ml)に溶解し、この温度で5時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エ
チル(40ml)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5ml)とに分配した。有機層を
更に塩水(5ml)で洗浄した後、水(5ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO
、濾過し、減圧蒸留して、標記化合物を灰白色固形生成物(0.34g)として
得た。LC SiO(酢酸エチル)R=0.38。
【0120】中間体9:(3aS,4S,6R,6aR)−6−[2−クロロ−6−(2,2
−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−2,2−ジメチル−テト
ラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−カルボン酸ヒドラ
ジド (3aS,4S,6R,6aR)−6−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェ
ニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−2,2−ジメチル−テトラヒドロ
−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−カルボン酸[PCT特許出
願番号WO94/17090号明細書の調製4](200mg,0.4ミリモル)
を乾燥ジメチルホルムアミド(2ml)中で、HBTU(152mg,0.4ミリモ
ル)およびジイソプロピルエチルアミン(129mg,0.18ml)で処理し、反
応物を室温、窒素下にて15分間攪拌した。ヒドラジン水和物(20mg,0.0
19ミリモル)を加え、反応物を室温にて更に20時間攪拌した。反応混合物を
、酢酸エチル(100ml)と飽和塩化アンモニウム溶液(100ml)とに分配し
た。有機相を追加部分の飽和塩化アンモニウム溶液、2Nクエン酸(2×100
ml)、飽和重炭酸ナトリウム(2×100ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO
、真空濃縮し、薄く着色したフォーム状生成物(0.158g)を得た。LC−
MS系A,Rt=4.73分,m/z550(MH+)。
【0121】中間体10:{2−クロロ−9−[2,2−ジメチル−6R−(5−メチル−4
H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−テトラヒドロ−(3aR,6a
R)−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4R−イル]−9H−プリ
ン−6−イル}−(2,2−ジフェニル−エチル)−アミン 中間体9(780mg,1.4ミリモル)をエタノール(25ml)に溶解したも
のをエチルアセトイミデート塩酸塩(275mg,2.1ミリモル)およびトリエ
チルアミン(1ml,7ミリモル)で処理し、反応混合物を還流温度で16時間攪
拌した後、冷却した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル(200ml)
と2N HCl(200ml)とに分配した。有機相を塩水(2×200ml)で洗
浄し、乾燥し(MgSO)、真空濃縮した。フラッシュシリカ上でカラムクロ
マトグラフィーによって精製し、酢酸エチルで溶出し、標記化合物を白色固形生
成物(0.410g)として得た。 LC−MS系A:Rt=3.40分,m/z573(MH)。
【0122】中間体11:{2−クロロ−9−[6R−(5−エチル−4H−[1,2,4]
トリアゾール−3−イル)−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−(3aR,6a
R)−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4R−イル]−9H−プリ
ン−6−イル}−(2,2−ジフェニル−エチル)−アミン 中間体9(0.696g,1.27ミリモル)をエタノール(25ml)に溶解
したものに、トリエチルアミン(0.89ml,6.4ミリモル)およびエチルプ
ロピオンイミデート塩酸塩(0.260g,1.9ミリモル)を加えた。反応混
合物を、80℃、窒素下にて17時間攪拌した。溶液を冷却させた後、真空濃縮
し、残渣を酢酸エチル(50ml)と塩酸溶液(2N,50ml)とに分配した。有
機相を塩水(50ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO)、真空濃縮した。フラッ
シュシリカ上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、DCM:メタノール
(25:1)で溶出し、標記化合物をクリーム色固形生成物(0.290g)と
して得た。TLC SiO(ジクロロメタン,メタノール,25:1)Rf=
0.36。
【0123】中間体12:{2−クロロ−9−[6R−(5−イソプロピル−4H−[1,2
,4]トリアゾール−3−イル)−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−(3aR
,6aR)−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4R−イル]−9H
−プリン−6−イル}−(2,2−ジフェニル−エチル)−アミン 中間体9(0.6g,1.09ミリモル)をエタノール(25ml)に溶解した
ものに、トリエチルアミン(0.77ml,5.5ミリモル)および2−メチルプ
ロピオンイミド酸エチルエステル塩酸塩(0.230g,1.97ミリモル)を
加えた。反応混合物を、80℃、窒素下にて20時間攪拌した。2−メチルプロ
ピオンイミド酸エチルエステル塩酸塩(0.063g,0.546ミリモル)を
加え、溶液を更に3時間加熱した。溶液を冷却させた後、真空濃縮し、残渣を酢
酸エチル(50ml)と塩酸溶液(2N,50ml)とに分配した。有機相を塩水(
50ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO)、真空濃縮した。フラッシュシリカ上
でカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン:メタノール(4
0:1〜25:1)で溶出し、標記化合物をオレンジ色フォーム状生成物(0.
410g)として得た。TLC SiO(ジクロロメタン,メタノール,25
:1)Rf=0.43。
【0124】中間体13:(2R,3R,4S,5R)−2−[2−クロロ−6−(2,2−
ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−イソプロピル−
4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−テトラヒドロ−フラン−3,
4−ジオール 中間体12(0.410g,0.683ミリモル)を氷酢酸/水溶液(4:1
,25ml)に溶解したものを、窒素下にて100℃で4.5時間加熱した。冷却
溶液を真空濃縮した後、酢酸エチル(50ml)と飽和重炭酸ナトリウム溶液(5
0ml)とに分配した。水相を酢酸エチル(50ml)で逆抽出した。有機相を乾燥
し(MgSO)、真空濃縮し、標記化合物を淡オレンジ色フォーム状生成物(
0.278g)として得た。LC/MS系B;R=3.21分,m/z=56
1MH
【0125】中間体14:(3aS,4S,6R,6aR)−6−[2−クロロ−6−(2,
2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−2,2−ジメチル−テ
トラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−カルボン酸アミ
(3aS,4S,6R,6aR)−6−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェ
ニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−2,2−ジメチル−テトラヒドロ
−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−カルボン酸[PCT特許出
願番号WO94/17090号明細書の調製4](6.03g,11.3ミリモ
ル)をジクロロメタン(48ml)に0℃で溶解した冷却溶液にトリエチルアミン
(1.73ml,12.4ミリモル)および塩化ピバロイル(1.53ml,12.
4ミリモル)を加えた。生成する溶液を0℃で1.5時間攪拌した。アンモニア
ガスを、冷却溶液中に40分間通じた。白色スラリーを真空濃縮し、酢酸エチル
(50ml)に溶解し、水(3×50ml)で洗浄した後、水相を酢酸エチル(50
ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥した後(MgSO)、真空濃縮した。
クリーム色固形生成物をジクロロメタンで粉砕し、生成する固形物を濾過により
除去し、乾燥して、標記化合物を白色固形生成物(3.82g)として得た。T
LC SiO(ニートの酢酸エチル)Rf=0.75。
【0126】中間体15:N−[2−クロロ−9−(6R−シアノ−2,2−ジメチル−テト
ラヒドロ−(3aR,6aR)−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−
−4R−イル)−9H−プリン−6−イル]−N−(2,2−ジフェニル−エチ
ル)−ホルムアミド トリエチルアミン(0.69ml,4.96ミリモル)および4,4−ジメチル
アミノピリジン(0.023g,0.19ミリモル)を、中間体14(0.51
1g,0.953ミリモル)を無水アセトニトリル(12ml)に懸濁した0℃の
攪拌冷懸濁液に加えた。オキシ塩化リン(0.45ml,4.77ミリモル)を、
この冷却した混合物に10分間かけて慎重に加えた。溶液を室温で30分間攪拌
した後、0℃に冷却し、ジメチルホルムアミド(4ml)を加えた。生成する褐色
スラリーを、窒素下にて攪拌しながら95℃に20時間加熱した。冷却混合物を
真空濃縮した後、酢酸エチル(25ml)と水(30ml)とに分配した。水相を、
酢酸エチル(2×25ml)で逆抽出した。合わせた有機相を乾燥した後(MgS
)、真空濃縮した。フラッシュシリカ上でカラムクロマトグラフィーによっ
て精製し、30〜50%酢酸エチル−シクロヘキサンで溶出し、標記化合物をベ
ージュ色フォーム状生成物(0.43g)として得た。TLC SiO(40
%酢酸エチル/シクロヘキサン)Rf=0.55。
【0127】中間体16:(3aR,4R,6R,6aR)−6−[2−クロロ−6−(2,
2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−N−ヒドロキシ−2,
2−ジメチル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4
−カルボキシアミジン 中間体15(0.5g,0.965ミリモル)をエタノール(12ml)に溶解
したものに、炭酸カリウム(0.267g,1.93ミリモル)およびヒドロキ
シルアミン塩酸塩(0.246g,3.57ミリモル)を加えた。反応混合物を
窒素下にて80℃で19時間還流した。溶液を真空濃縮した後、ジクロロメタン
(50ml)に溶解し、水(50ml)で洗浄した。水相をジクロロメタン(50ml
)で逆抽出し、合わせた有機相を乾燥した後(MgSO)、真空濃縮し、標記
化合物をベージュ色フォーム状生成物(0.458g)として得た。TLC S
iO(50%酢酸エチル/シクロヘキサン)Rf=0.34。
【0128】中間体17:{2−クロロ−9−[6R−(5−エチル−[1,2,4]オキサ
ジアゾール−3−イル)−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−(3aR,6aR
)−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4R−イル]−9H−プリン
−6−イル}−(2,2−ジフェニル−エチル)−アミン 中間体(0.525g,0.954ミリモル)をプロピオン酸(7.5ml)中
で無水プロピオン酸(0.147ml,1.145ミリモル)で処理した後、室温
で窒素下にて2時間攪拌した。混合物を90℃で7時間加熱した後、真空濃縮し
、トルエン(2×20ml)と共沸した。残渣をフラッシュカラム上でカラムクロ
マトグラフィーによって精製し、50%酢酸エチル−シクロヘキサンで溶出し、
標記化合物を白色固形生成物(0.46g)として得た。 TLC SiO(50%酢酸エチル/シクロヘキサン)Rf=0.44。
【0129】中間体18:(2R,3R,4S,5R)−2−[2−クロロ−6−(2,2−
ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−[1,
2,4]オキサジアゾール−3−イル)−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオ
ール 中間体17(0.46g,0.784ミリモル)をトリフルオロ酢酸/水(4
:1,8ml)と混合したものを、0℃で4.5時間攪拌した。混合物を真空濃縮
し、トルエン(2×15ml)と共沸した。固相抽出(Solid Phase Extraction)
(SPE)カートリッジ(NH2アミノプロピルBondelute)(2mlカートリッ
ジ)を用いて精製し、ジクロロメタン(20ml)、酢酸エチル(20ml)、アセ
トニトリル(20ml)およびメタノール(20ml)で溶出した。メタノール画分
を真空留去し、標記化合物をクリーム色固形生成物(0.416g)として得た
。LC/MS系A;R=4.56分,m/z=548MH
【0130】中間体19:(3aS,4S,6R,6aR)−6−[2−クロロ−6−(2,
2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−2,2−ジメチル−テ
トラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−カルボン酸=N
′−プロピオニル−ヒドラジド (3aS,4S,6R,6aR)−6−[2−クロロ−6−(2,2−ジフェ
ニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−2,2−ジメチル−テトラヒドロ
−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−カルボン酸[PCT特許出
願番号WO94/17090号明細書の調製4](2.15g,4.0ミリモル
)を無水テトラヒドロフラン(40ml)に0℃で溶解したものを、ジイソプロピ
ルエチルアミン(2.44ml,14ミリモル)および塩化ピバロイル(0.49
3ml,4.0ミリモル)で処理した。生成する溶液を0℃で2.5時間攪拌した
後、プロピオン酸ヒドラジドトリフルオロアセテート(0.840g,4.16
ミリモル)をテトラヒドロフラン(8ml)に溶解したものを加えた。溶液を、室
温で3日間攪拌した。反応混合物真空濃縮した後、残渣を酢酸エチル(50ml)
に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50ml)で洗浄した。水相を酢酸エチル
(50ml)で逆抽出し、合わせた有機相を塩水(80ml)で洗浄し、乾燥した後
(MgSO)、真空濃縮し、標記化合物をクリーム色固形生成物(2.189
g)として得た。LC/MS系B:R=3.33分,m/z=606MH
【0131】中間体20:{2−クロロ−9−[6S−(5−エチル−[1,3,4]オキサ
ジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−(3aR,6aS
)−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4R−イル]−9H−プリン
−6−イル}−(2,2−ジフェニル−エチル)−アミン 中間体19(0.250g,0.413ミリモル)を0℃でジメチルホルムア
ミド(2ml)に溶解したものに、オキシ塩化リン(0.06ml,0.661ミリ
モル)を加えた。溶液を0℃で4時間攪拌した。溶液を真空濃縮した後、残渣を
酢酸エチル(30ml)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×30ml)で洗
浄した。水相を酢酸エチル(30ml)で逆抽出し、合わせた有機相を塩水(50
ml)で洗浄し、乾燥した後(MgSO)、真空濃縮し、黄色油状生成物を得た
。フラッシュシリカ上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、50%酢酸
エチル−シクロヘキサンで溶出し、標記化合物をクリーム色固形生成物(0.1
19g)として得た。 TLC SiO(50%酢酸エチル/シクロヘキサン)Rf=0.35。
【0132】中間体21:(2R,3R,4S,5S)−2−[2−クロロ−6−(2,2−
ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−[1,
3,4]オキサジアゾール−2−イル)−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオ
ール 中間体20(0.35g,0.596ミリモル)をトリフルオロ酢酸/水(1
0:1,4ml)と混合したものを、0℃で2時間、次いで25℃で2時間攪拌し
た。混合物を真空濃縮し、トルエン(3×10ml)と共沸し、標記化合物を白色
固形生成物(0.290g)として得た。LC/MS系B;R=3.20分,
m/z=548MH
【0133】中間体22:{2−クロロ−9−[2,2−ジメチル−6R−(2H−[1,2
,4]トリアゾール−3−イル)−テトラヒドロ−(3aR,6aS)−フロ[
3,4−d][1,3]ジオキソール−4R−イル]−9H−プリン−6−イル
}−(2,2−ジフェニル−エチル)−アミン 中間体9(2.500g)、ホルムイミデート塩酸塩(0.748g)、およ
びトリエチルアミン(25.8ml)をエタノール(20ml)中で混合したものを
、還流温度まで68時間加熱した。溶媒を真空留去し、残渣をフラッシュシリカ
上でカラムクロマトグラフィーによって2回精製し、最初に酢酸エチル−シクロ
ヘキサン(1:1〜ニートの酢酸エチル)で、次にシクロヘキサン−酢酸エチル
(10:1,5:1,2:1,1:1,1:2、次いでニートの酢酸エチル)で
精製し、標記化合物を砕けやすいオレンジ色フォーム状生成物(0.185g)
として得た。 TLC SiO(ニートの酢酸エチル)Rf=0.27。
【0134】中間体23:{2−クロロ−9−[6R−(1−エチル−1H−[1,2,4]
トリアゾール−3−イル)−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−(3aR,6a
R)−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4R−イル]−9H−プリ
ン−6−イル}−(2,2−ジフェニル−エチル)−アミン 中間体22(0.185mg,0.33ミリモル)、ヨードエタン(0.057
g)、および炭酸カリウム(0.055g)をDMF中で混合したものを、20
℃で65時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(40ml)と水(20ml)とで
分離し、水(20ml)、塩水(20ml)で洗浄し、乾燥(MgSO)し、溶媒
を真空留去した。残渣をフラッシュシリカ上でカラムクロマトグラフィーによっ
て精製し(酢酸エチル−シクロヘキサン2:1、次いでニートの酢酸エチル)、
標記化合物をオレンジ色のガラス状生成物(0.122g)として得た。TLC
SiO(ニートの酢酸エチル)Rf=0.34。
【0135】中間体24:(2R,3R,4S,5R)−2−[2−クロロ−6−(2,2−
ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(1−エチル−1H−
[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジ
オール 中間体23(0.117g,0.2ミリモル)を、氷酢酸(2ml)および水(
2ml)の混合物中で120℃で6時間加熱した。溶媒を真空留去し、残渣をトル
エン(3×10ml)と共沸し、高真空下に16時間放置し、標記化合物をクリー
ム色固形生成物(0.101g)として得た。TLC SiO(ニートの酢酸
エチル)Rf=0.25。
【0136】中間体25:2−クロロ−N−(1−エチルプロピル)−アデノシン 2,6−ジクロロ−9−(2,3,5−トリ−O−アセチル−β−D−リボフ
ラノシル)−9H−プリン(M.J. Robins and B. Uznanski, Canad. J. Chem.,
1981, 59(17), 2608に記載)(10.1g,22.6ミリモル)、イソプロパノ
ール(300ml)、K2CO3(5g)、および1−エチルプロピルアミン(2
.17g,24.84ミリモル)の混合物を、20℃で24時間攪拌した。反応
混合物を、54℃で73時間加熱した。溶媒を真空留去し、水(50ml)を加え
、酢酸エチル(3×80ml)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥し(MgSO
、標記化合物をクリーム色がかった淡褐色フォーム状生成物(9.44g)LC
/MS系A:R=2.66分,m/z=372MH
【0137】中間体26:{6R−[2−クロロ−6−(1−エチル−プロピルアミノ)−プ
リン−9−イル]−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−(3aR,6aR)−フ
ロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4R−イル}−メタノール 中間体25(9.3g,22.6ミリモル)、2,2−ジメトキシプロパン(
35ml)、アセトン(250ml)、およびバラ−トルエンスルホン酸(8.1g
)の混合物を、20℃で22時間攪拌した。溶媒を真空留去し、残渣を酢酸エチ
ル(200ml)に吸収させ、重炭酸ナトリウム(水溶液、飽和、3×70ml)で
洗浄した。水性洗浄液を、酢酸エチル(50ml)で逆抽出した。合わせた有機相
を乾燥し(MgSO)、溶媒を真空留去した。残渣をフラッシュシリカ上でカ
ラムクロマトグラフィーによって精製し(50%、60%、次に70%酢酸エチ
ル−シクロヘキサン)、標記化合物を白色フォーム状生成物(5.67g)とし
て得た。TLC SiO(50%酢酸エチル/シクロヘキサン)Rf=0.1
7。
【0138】中間体27:(3aS,4S,6R,6aR)−6−[2−クロロ−6−(1−
エチル−プロピルアミノ)−プリン−9−イル]−2,2−ジメチル−テトラヒ
ドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−カルボン酸 中間体26(5.431g,13.2ミリモル)、KBr(0.157g,1
.32ミリモル)、TEMPO(0.010g,0.07ミリモル)を酢酸エチ
ル(205ml)および飽和NaHCO水溶液(138ml)中で混合したものを
、0℃で20分間激しく攪拌した。次亜塩素酸ナトリウム(13%活性塩化物,
7.3ml)、固形NaHCO(0.420g)、および水(2ml)からなる混
合物を、5分かけて滴加した。30分後、追加の試薬(KBr、TEMPO、次
亜塩素酸ナトリウム、固形NaHCOおよび水を上記と同量)を加えた。この
添加は、更に30分経過した後に、再度行った。1時間後、反応混合物をNa SO(28g)を水(400ml)に溶解した水溶液に投入し、酢酸エチル(1
00ml)で希釈した。混合物を激しく振盪し、有機相を水(100ml)で洗浄し
た。合わせた水相を0℃まで冷却し、2M塩酸でpH3に調整し、酢酸エチル(
3×200ml)で抽出し、乾燥し(MgSO)、溶媒を真空留去し、標記化合
物を白色フォーム状生成物(5.03g)として得た。LC/MS系B:R
3.25分,m/z=426MH
【0139】中間体28:シクロプロパンカルボン酸=N′−{6R−[2−クロロ−6−(
1−エチル−プロピルアミノ)−プリン−9−イル]−2,2−ジメチル−テト
ラヒドロ−(3aS,6aR)−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−
4S−カルボニル−ヒドラジド 塩化トリメチルアセチル(0.52ml,4.2ミリモル)を、中間体27(1
.5g,3.5ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.4
ml,14ミリモル)をテトラヒドロフラン(18ml)中で窒素下にて0℃で攪拌
した溶液に加え、攪拌を2時間継続した。混合物を再度0℃に冷却し、シクロプ
ロパンカルボン酸[文献:Roberts, J. Amer. Chem. Soc., 1951, 73, 2959](
0.62g,4.5ミリモル)をテトラヒドロフラン(8ml)に溶解したものを
加え、混合物を16時間攪拌し、室温まで加温した。混合物を飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液(50ml)に投入し、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。有機相
を合わせて、塩水(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮
して、粗生成物を黄色油状生成物として得た。固相抽出(SPE)カートリッジ
(Varian NH2 アミノプロピルBondelute,10mlカートリッジ)で精製し、酢酸
エチル/シクロヘキサン1:9〜1:1で溶出し、真空濃縮後に標記化合物を白
色固形生成物(1.567g)として得た。 LC/MS系B:R=3.07分,M/Z=508MH
【0140】中間体29:{2−クロロ−9−[6S−(5−シクロプロピル−[1,3,4
]オキサジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−(3aR
,6aS)−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4R−イル]−9H
−プリン−6−イル}−(1−エチル−プロピル)−アミン オキシ塩化リン(0.46ml,4.92ミリモル)を、中間体28(1.56
7g,3.08ミリモル)をアセトニトリル(15ml,無水)に窒素下室温にて
攪拌懸濁したものに加えた。混合物を、攪拌しながら還流温度(90℃)まで加
熱した。反応物を冷却し、オキシ塩化リン(0.3ml,3.2ミリモル)を加え
、反応物を再度還流温度まで2.5時間加熱した。反応混合物に飽和重炭酸ナト
リウム水溶液(100ml)を加えて慎重に反応停止し、ジクロロメタン(3×5
0ml)で抽出し、塩水(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃
縮した。フラッシュシリカ上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、1:
1酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出し、標記化合物を淡黄色油状生成物(0.
77g)として得た。LC/MS系B:R=3.41分,m/z=490MH
【0141】中間体30:(2R,3R,4S,5S)−2−[2−クロロ−6−(1−エチ
ル−プロピルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−シクロプロピル−[1
,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジ
オール 中間体29(0.65g,1.32ミリモル)をトリフルオロ酢酸/水(10
:1,5.5ml)に0℃で窒素下にて4時間攪拌しながら溶解し、冷蔵庫(4℃
)に16時間放置した。混合物を真空濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(10
0ml)にゆっくりと投入し、ジクロロメタン(3×50ml)で抽出し、塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空濃縮により、標記化合物を灰白色固形
生成物(0.65g)として得た。LC/MS系B:R=3.04分,m/z
=450MH
【0142】中間体31:{2−(2−ピペリジン−1−イル−エチル阿美の−9−[2,2
−ジメチル−6S−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)
−テトラヒドロ−(3aR,6aS)−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソ
ール−4R−イル]−9H−プリン−6−イル}−(2,2−ジフェニル−エチ
ル)−アミン 中間体7(0.04g,0.06ミリモル)をDMSO(0.05ml)に溶解
したものを2−ピペリジノエチルアミノ(0.04ml,0.30ミリモル)で処
理し、密封バイアル(例えば、Reacti-vialTM)中で80℃で72時間加熱し
た。冷却後、固相抽出(SPE)カートリッジ(Varian NH2アミノプロピルBond
elute, 2mlカートリッジ)でジクロロメタンで溶出して精製した。真空濃縮に
より、標記化合物を褐色固形生成物(0.04g)として得た。LC/MS系B
:R=2.74分,m/z=682MH
【0143】中間体32:(2R,3R,4S,5R)−2−[2−(2−アミノ−エチルア
ミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5
−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−テトラヒドロ
−フラン−3,4−ジオール二ギ酸塩 中間体18(0.038g,0.069ミリモル)およびエチレンジアミン(
0.023ml,0.345ミリモル)をDMSO(0.03ml)に溶解し、密封
ははい(例えば、Reacti-vialTM)中で80℃で18時間加熱した。自動調製
用HPLCによる精製により、標記化合物を、凍結乾燥後にクリーム状固形生成
物(0.02g)として得た。 LC/MS系B:R=2.56分,m/z=572MH
【0144】中間体33:1−[(3aR,4R,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−
ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]
ペント−1−イン−3−オール 4R−エチニル−6R−メトキシ−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−(3a
R,6aR)−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール[文献化合物;文献
:Helv. Chim. Acta, 1980, 63, 1181-1189](1.5g)をテトラヒドロフラ
ン(20ml)に溶解したものを、窒素下にて−78℃に15分間冷却した。プロ
ピオンアルデヒド(1.09ml)をテトラヒドロフラン(0.5ml)に溶解した
ものを、シリンジを介して加え、攪拌を5時間継続した。混合物を22℃まで加
温し、更に16時間攪拌した。溶媒を真空留去し、生成するオレンジ色の油状生
成物をエーテルと塩化アンモニウム水溶液とに分配した。有機相を更に塩化アン
モニウム水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO)、真空濃縮して、黄色油状生成
物を得た。シリカゲル(Varian Bondelutカートリッジ)上でクロマトグラフィ
ーにより精製し、(i)シクロヘキサン、(ii)ジクロロメタン、(iii)エーテル
、(iv)酢酸エチルで溶出し、標記化合物を無色油状生成物(1.33g)とし
て得た。 TLC SiO(エーテル:シクロヘキサン1:1)R=0.39。
【0145】中間体34:1−[(3aR,4R,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−
ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]
ペント−1−イン−3−オン 中間体33(1.3g)をジクロロメタン(100ml)に溶解したものを、二
酸化マンガン(60g)をジクロロメタンに0℃で攪拌懸濁したものに加えた。
混合物を0℃で3時間攪拌し、硫酸マグネシウム(50g)で濾過し、溶媒を真
空留去して、標記化合物を無色油状生成物(550mg)として得た。TLC S
iO(エーテル:シクロヘキサン1:1)R=0.68。
【0146】中間体35:1−[(3aR,4R,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−
ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]
ペンタン−1,3−ジオン=1−オキシム 中間体34(550mg)およびヒドロキシルアミン(50%水溶液)(0.2
ml)をエタノール(10ml)と混合したものを、一晩22℃で攪拌した。混合物
を真空濃縮し、標記化合物を黄色油状生成物(554mg,89%)として得た。
TLC SiO(エーテル:シクロヘキサン1:1)R=0.36。
【0147】中間体36:(3R,4S,5R)−5−(5−エチルイソオキサゾール−3−
イル)テトラヒドロフラン−2,3,4−トリオール異性体1 中間体35(0.5g)を酢酸水溶液(18mg)に溶解し、混合物を100℃
で2時間加熱した。溶液を冷却し、真空濃縮して、褐色油状生成物を得て、これ
をトルエンと共沸した。シリカゲル(Varian Bondelutシリカゲルカートリッジ
)上でクロマトグラフィーによって精製し、(i)ジクロロメタン、(ii)エーテ
ル、(iii)酢酸エチル、(iv)メタノールで溶出し、標記化合物(150mg)
を得た。TLC SiO(エーテル)R=0.17。
【0148】中間体37:(2R,3R,4R)−4,5−ビス(アセチルオキシ)−2−(
5−エチルイソオキサゾール−3−イル)テトラヒドロフラン−3−イルアセテ
ート異性体1 中間体36(150mg)をピリジン(4ml)に溶解し、混合物を無水酢酸(0
.983ml)で処理した。生成する溶液を、22℃で一晩攪拌した。混合物を真
空濃縮し、褐色油状生成物を得た。シリカゲル(Varian BondelutSiOカー
トリッジ)上でクロマトグラフィーによって精製し、(i)ジクロロメタン、(ii
)エーテル、(iii)酢酸エチルで溶出し、標記化合物を淡黄色固形生成物とし
て得た。TLC SiO(エーテル)R=0.53。
【0149】中間体38:(2R,3R,4R,5R)−4−(アセチルオキシ)−2−(2
,6−ジクロロ−9H−プリン−9−イル)−5−(5−エチルイソオキサゾー
ル−3−イル)テトラヒドロフラン−3−イルアセテート 中間体37(193mg)をアセトニトリル(5ml)に溶解し、2,6−ジクロ
ロプリン(213mg)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−
エン(DBU)(0.186ml)、およびトリメチルシリルトリフルオロメタン
スルホネート(TMSOTf)(0.225ml)で順次シリンジを介して5分か
けて処理した。透明な黄色溶液を、22℃で40時間、60℃で21時間、およ
び80℃で6時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、更にDBU(0.186
ml)およびTMSOTf(0.225ml)を加えた。22℃で36時間攪拌した
後、黄色混合物を60℃で一晩および80℃で6時間加熱した。溶媒を真空留去
し、生成する褐色油状固形生成物を酢酸エチルに吸収し、水(20ml,3:1)
で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を乾燥し(MgSO )、真空濃縮して、褐色油状固形生成物を得た。残渣をジクロロメタンで粉砕し
、白色固形生成物を濾過によって除いた。濾液を蒸発させ、黄褐色固形生成物を
得た。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、エーテル:
シクロヘキサン(1:1)で溶出し、標記化合物を白色固形生成物(161mg)
として得た。LC/MS(系C)R3.34分。質量スペクトルm/z470
/2[MH]。
【0150】中間体39:(2R,3R,4R,5R)−4−(アセチルオキシ)−2−{2
−クロロ−6−[(1−エチルプロピル)アミノ]−9H−プリン−9−イル}
−5−(5−エチルイソオキサゾール−3−イル)テトラヒドロフラン−3−イ
ルアセテート 中間体38(125ml)をイソプロパノール(5ml)に溶解し、溶液をジイソ
プロピルエチルアミン(0.06ml)に次いで1−エチルプロピルアミン(0.
044ml)で処理した。混合物を、窒素下にて攪拌しながら50℃で16時間加
熱した。溶媒を真空留去し、混合物を酢酸エチルと1M塩酸(3:1)に分配し
た。有機相を重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO
、真空留去した。シリカゲル(Varian Bondelutカートリッジ)上でクロマトグ
ラフィーによって精製し、(i)ジクロロメタン、(ii)エーテル、(iii)酢酸エ
チルで溶出し、標記化合物を無色油状生成物(108mg)として得た。TLC
SiO(エーテル)R=0.26。
【0151】例1:(2R,3R,4S,5R)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチル
アミノ)−2−(2−ピロリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イ
ル]−5−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)テト
ラヒドロ−フラン−3,4−ジオールホルメート 中間体10(0.035g,0.07ミリモル)を2−N−アミノエチルピロ
リジン(0.33ミリモル)をDMSO(5滴)に溶解したもので封入バイアル
(例えば、ReactivialTM)中で処理し、100℃で48時間加熱した。反応混合
物を冷却し、直ちに固相抽出(SPE)カートリッジ(NH2アミノプロピルBo
ndelute)(2mlカートリッジ)上に充填した。カラムを、カラム容積のシクロ
ヘキサン、ジクロロメタンおよびアセトニトリルで洗浄した。2カラム容積のメ
タノール中の材料を合わせ、溶媒を真空留去し、トリフルオロ酢酸:水(9:1
,1ml)の混合物で処理し、20℃で1時間攪拌した後、真空濃縮した。残渣を
メタノールと共沸させた後、自動調製用HPLCによって精製し、標記化合物を
固形生成物(0.011g)として得た。LC−MS系A:R=3.83分,
m/z611(MH)。
【0152】例2:(2R,3R,4S,5R)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチル
アミノ)−2−(1S−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−プ
リン−9−イル]−5−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3
−イル)テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオールホルメート 例2は、(S)−(−)−2−アミノ−3−フェニル−1−プロパノール(0
.33ミリモル)を用いて、例1と同様の方法で調製した。標記化合物は、固形
生成物(0.011g)として得られた。LC−MS系A Rt=3.02分,
m/z646(MH)。
【0153】例3:(2R,3R,4S,5R)−2−{6−(2,2−ジフェニル−エチル
アミノ)−2−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチル
アミノ)−プリン−9−イル}−5−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリ
アゾール−3−イル)テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオールホルメート 例3は、1−メチルヒスタミン(0.33ミリモル)を用いて、例1と同様の
方法で調製した。標記化合物は、固形生成物(0.002g)として得られた。
LC−MS系A Rt=3.79分,m/z622(MH)。
【0154】例4:(2R,3R,4S,5R)−2−[2−(トランス−4−アミノ−シク
ロヘキシルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9
−イル]−5−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)
テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオールホルメート 例4は、1,4−ジアミノシクロヘキサン(0.33ミリモル)を用いて、例
1と同様の方法で調製した。標記化合物は、固形生成物(0.009g)として
得られた。LC−MS系A Rt=3.83分,m/z611(MH)。
【0155】例5:(2R,3R,4S,5R)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチル
アミノ)−2−(1S−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−プ
リン−9−イル]−5−(5−エチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3
−イル)テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオールホルメート 中間体11(0.035g,0.06ミリモル)をDMSO(0.04ml)に
溶解したものおよび3−(S)−(−)−2−アミノ−3−フェニルプロパノー
ル(0.045g,0.3ミリモル)中で混合したものを、封入バイアル(例え
ば、ReactivialTM)中で90〜120℃で5日間加熱した。褐色残渣を、トリフ
ルオロ酢酸/水溶液(9:1,1ml)に溶解した。溶液を室温で1.5時間攪拌
した後、TFAを窒素で吹き飛ばした。自動調製HPLCによって精製し、凍結
乾燥後に標記化合物をクリーム色固形生成物(0.004g)として得た。LC
/MS系A:R=4.36分,m/z662MH
【0156】例6:(2R,3R,4S,5R)−2−[2−トランス−4−アミノ−シクロ
ヘキシルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−
イル]−5−(5−エチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−
テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオールホルメート 中間体11(0.035g,0.06ミリモル)をDMSO(0.04ml)に
溶解したものおよびトランス−1,4−ジアミノシクロヘキサン(0.034g
,0.3ミリモル)中で混合したものを、封入バイアル(例えば、ReactivialTM )中で90〜100℃で4日間加熱した。残渣を、トリフルオロ酢酸/水溶液(
9:1,1ml)に溶解した。溶液を室温で1.5時間攪拌した後、TFAを窒素
で吹き飛ばした。自動調製HPLCによって精製し、凍結乾燥後に標記化合物を
ベージュ色固形生成物(0.004g)として得た。LC/MS系A:R=3
.60分,m/z625MH
【0157】例7:(2R,3R,4S,5R)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチル
アミノ)−2−(1S−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピルアミノ)−プ
リン−9−イル]−5−(5−エチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3
−イル)−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオールホルメート 中間体11(0.035g,0.06ミリモル)をDMSO(0.04ml)に
溶解したものおよびL−2−アミノ−3−メチルブタノール(0.031g,0
.3ミリモル)中で混合したものを、封入バイアル(例えば、ReactivialTM)中
で90〜120℃で5日間加熱した。残渣を、トリフルオロ酢酸/水溶液(9:
1,1ml)に溶解した。溶液を室温で1.5時間攪拌した後、TFAを窒素で吹
き飛ばした。自動調製HPLCによって精製し、凍結乾燥後に標記化合物を白色
固形生成物(0.003g)として得た。LC/MS系A:R=4.26分,
m/z614MH
【0158】例8:(2R,3R,4S,5R)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチル
アミノ)−2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イ
ル]−5−(5−エチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−テ
トラヒドロ−フラン−3,4−ジオールホルメート 中間体11(0.035g,0.06ミリモル)をDMSO(0.04ml)に
溶解したものおよび4−(2−アミノエチル)モルホリン(0.039ml,0.
3ミリモル)中で混合したものを、封入バイアル(例えば、ReactivialTM)中で
90℃で48時間加熱した。残渣を、トリフルオロ酢酸/水溶液(9:1,1ml
)に溶解した。溶液を室温で1.5時間攪拌した後、TFAを窒素で吹き飛ばし
た。自動調製HPLCによって精製し、凍結乾燥後に標記化合物を淡褐色ゴム状
生成物(0.004g)として得た。LC/MS系A:R=3.63分,m/
z642MH
【0159】例9:(2R,3R,4S,5R)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチル
アミノ)−2−(ピロリジン−3R−イルアミノ)−プリン−9−イル]−5−
(5−エチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−テトラヒドロ
−フラン−3,4−ジオールホルメート 中間体11(0.035g,0.06ミリモル)をDMSO(0.04ml)に
溶解したものおよび(3R)−(+)−3−アミノピロリジン(0.029ml,
0.3ミリモル)中で混合したものを、封入バイアル(例えば、ReactivialTM
中で90℃で48時間加熱した。残渣を、トリフルオロ酢酸/水溶液(9:1,
1ml)に溶解した。溶液を室温で1.5時間攪拌した後、TFAを窒素で吹き飛
ばした。自動調製HPLCによって精製し、凍結乾燥後に標記化合物を褐色ゴム
状生成物(0.003g)として得た。 LC/MS系B:R=2.44分,m/z598MH
【0160】例10:(2R,3R,4S,5R)−2−[2−(トランス−4−アミノ−シ
クロヘキシルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−
9−イル]−5−(5−イソプロピル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3
−イル)−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオールホルメート 中間体11(0.028g,0.05ミリモル)およびトランス−1,4−ジ
アミノシクロヘキサン(0.028g,0.248ミリモル)をDMSO(0.
05ml)に溶解し、封入バイアル(例えば、ReactivialTM)中で90℃で2日間
加熱した。自動調製HPLCによって精製し、凍結乾燥後に標記化合物をベージ
ュ色固形生成物(0.017g)として得た。 LC/MS系B:R=2.48分,m/z639MH
【0161】例11:(2R,3R,4S,5R)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチ
ルアミノ)−2−(1S−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−
プリン−9−イル]−5−(5−イソプロピル−4H−[1,2,4]トリアゾ
ール−3−イル)−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオールホルメート 中間体11(0.028g,0.05ミリモル)および3−(S)−(−)−
2−アミノ−3−フェニルプロパノール(0.037g,0.248ミリモル)
をDMSO(0.05ml)に溶解し、封入バイアル(例えば、ReactivialTM)中
で90〜120℃で3日間加熱した。自動調製HPLCによって精製し、凍結乾
燥後に標記化合物をクリーム色固形生成物(0.014g)として得た。 LC/MS系B:R=3.17分,m/z676MH
【0162】例12:(2R,3R,4S,5R)−2−[2−(トランス−4−アミノ−シ
クロヘキシルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−
9−イル]−5−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)
−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオールジホルメート 中間体18(0.038g,0.069ミリモル)およびトランス−1,4−
ジアミノシクロヘキサン(0.039g,0.345ミリモル)をDMSO(0
.03ml)に溶解し、封入バイアル(例えば、ReactivialTM)中で80℃で3.
5日間加熱した。自動調製HPLCによって精製した後に、凍結乾燥し、標記化
合物を白色固形生成物(0.007g)として得た。 LC/MS系A:R=3.71分,m/z626MH
【0163】例13:(2R,3R,4S,5R)−2−{6−(2,2−ジフェニル−エチ
ルアミノ)−2−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチ
ルアミノ)−プリン−9−イル}−5−(5−エチル−[1,2,4]オキサジ
アゾール−3−イル)テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオールホルメート 中間体18(0.038g,0.069ミリモル)および1−メチルヒスタミ
ン(0.043g,0.345ミリモル)をDMSO(0.03ml)に溶解し、
封入バイアル(例えば、ReactivialTM)中で80〜120℃で4.5日間加熱し
た。自動調製HPLCによって精製した後に、凍結乾燥し、標記化合物をクリー
ム色固形生成物(0.006g)として得た。 LC/MS系B:R=2.59分,m/z637MH
【0164】例14:(2R,3R,4S,5R)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチ
ルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−
イル]−5−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)テト
ラヒドロ−フラン−3,4−ジオールホルメート 中間体18(0.025g,0.046ミリモル)および2−ピペリジノエチ
ルアミン(0.032ml,0.23ミリモル)をDMSO(0.1ml)に溶解し
、窒素下にて85℃で44時間加熱した。自動調製HPLCによって精製し、凍
結乾燥した後に、標記化合物を白色固形生成物(0.014g)として得た。L
C/MS系B:R=2.64分,m/z640MH
【0165】例15:(2R,3R,4S,5R)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチ
ルアミノ)−2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−プリン−9−
イル]−5−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)テト
ラヒドロ−フラン−3,4−ジオールホルメート 中間体18(0.038g,0.069ミリモル)および4−(2−アミノエ
チル)モルホリン(0.045ml,0.345ミリモル)をDMSO(0.03
ml)に溶解し、封入バイアル(例えば、ReactivialTM)中で80℃で18時間加
熱した。自動調製HPLCによって精製した後に、凍結乾燥し、標記化合物を白
色固形生成物(0.017g)として得た。 LC/MS系B:R=2.56分,m/z642MH
【0166】例16:(2R,3R,4S,5R)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチ
ルアミノ)−2−(1S−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−
プリン−9−イル]−5−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3
−イル)テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオールホルメート 中間体18(0.038g,0.069ミリモル)および3−(S)−(−)
−2−アミノ−3−フェニルプロパノール(0.052g,0.345ミリモル
)をDMSO(0.03ml)に溶解し、封入バイアル(例えば、ReactivialTM
中で80〜100℃で3.5日間加熱した。自動調製HPLCによって精製した
後に、凍結乾燥し、標記化合物を白色固形生成物(0.004g)として得た。
LC/MS系A:R=4.43分,m/z663MH
【0167】例17:(2R,3R,4S,5S)−2−[6−(2−シクロヘキシル−エチ
ルアミノ)−2−(1S−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−
プリン−9−イル]−5−(5−メチル−オキサゾール−2−イル)−テトラヒ
ドロ−フラン−3,4−ジオールホルメート 中間体5(0.012g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.00
4g)、2−シクロヘキシルエチルアミン(0.003g)をイソプロパノール
(0.75ml)中で混合したものを、室温で16時間放置した。溶媒を除去し、
(S)−(−)−2−アミノ−3−フェニル−1−プロパノール(0.030g
)およびDMSO(0.03ml)を加え、混合物を封入バイアル(例えば、Reac
tivialTM)中で90℃で32時間、次いで120℃で16時間加熱した。(S)
−(−)−2−アミノ−3−フェニル−1−プロパノール(0.025g)およ
びDMSO(0.1ml)を加え、バイアルを120℃で16時間加熱した。自動
調製HPLCによって精製した後に、凍結乾燥し、標記化合物を黄色固形生成物
(0.002g)として得た。 LC−MS系A:R=4.46分,m/z578(MH)。
【0168】例18:(2R,3R,4S,5S)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチ
ルアミノ)−2−(ピロリジン−3R−イルアミノ)−プリン−9−イル]−5
−(5−メチル−オキサゾール−2−イル)−テトラヒドロ−フラン−3,4−
ジオールジホルメート 中間体5(0.012g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.02
5ミリモル)、2,2−ジフェニルエチルアミン(0.018g)をイソプロパ
ノール(0.75ml)中で混合したものを、室温で16時間放置した。溶媒を除
去し、(3R)−(+)−3−アミノピロリジン(0.1ml)およびDMSO(
0.05ml)を加え、混合物を封入バイアル(例えば、ReactivialTM)中で90
℃で27時間加熱した。自動調製HPLCによって精製した後に、凍結乾燥し、
標記化合物をクリーム色固形生成物(0.002g)として得た。 LC−MS系A:R=4.27分,m/z583(MH)。
【0169】例19:(2R,3R,4S,5S)−2−{6−(2,2−ジフェニル−エチ
ルアミノ)−2−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチ
ルアミノ)−プリン−9−イル}−5−(5−メチル−[1,3,4]チアジア
ゾール−2−イル)テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオールジホルメート 1−メチルヒスタミン二塩酸塩(0.06g,0.30ミリモル)をメタノー
ル(1ml)に溶解したものを水酸化ナトリウム(0.02g,0.54ミリモル
)で処理し、20℃で1時間攪拌した。生成する混合物の上清を、中間体8(0
.04g,0.06ミリモル)をDMSO(0.5ml)に溶解したものに加え、
メタノールを窒素気流によって除去した。溶液を封入バイアル(例えば、Reacti
vialTM)中で85℃で216時間加熱した後、放冷した。粗製の反応生成物を自
動調製HPLCによって精製した後に、凍結乾燥し、標記化合物を黄色固形生成
物(0.024g)として得た。LC−MS系B:R=2.53分,m/z6
39(MH)。
【0170】例20:(2R,3R,4S,5S)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチ
ルアミノ)−2−(1S−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−
プリン−9−イル]−5−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−
イル)テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオールホルメート 中間体8(0.04g,0.06ミリモル)をDMSO(0.5ml)に溶解し
たものを(S)−(−)−2−アミノ−3−フェニル−1−プロパノール(0.
05g,0.30ミリモル)で処理し、封入バイアル(例えば、ReactivialTM
中で95℃で96時間加熱した後、放冷した。粗製の反応生成物を自動調製HP
LCを用いて精製し、凍結乾燥した後、標記化合物を黄色固形生成物(0.01
0g)として得た。LC−MS系B:R=3.13分,m/z665(MH )。
【0171】例21:(2R,3R,4S,5S)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチ
ルアミノ)−2−(1S−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−
プリン−9−イル]−5−(5−エチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2
−イル)テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオールホルメート 中間体21(0.041g,0.075ミリモル)および3−(S)−(−)
−2−アミノ−3−フェニルプロパノール(0.057g,0.375ミリモル
)をDMSO(0.03ml)に溶解し、次にジイソプロピルエチルアミン(0.
03ml)を封入バイアル(例えば、ReactivialTM)中で110℃で2日間加熱し
た。自動調製HPLCによって精製し、凍結乾燥した後、標記化合物を白色固形
生成物(0.009g)として得た。LC−MS系A:R=4.58分,m/
z663(MH)。R2421/122/4
【0172】例22:(2R,3R,4S,5S)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチ
ルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−
イル]−5−(5−エチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)テト
ラヒドロ−フラン−3,4−ジオールホルメート 中間体21(0.041g,0.075ミリモル)および2−ピペリジノエチ
ルアミン(0.053ml,0.375ミリモル)をDMSO(0.03ml)に溶
解し、次にジイソプロピルエチルアミン(0.03ml)を封入バイアル(例えば
、ReactivialTM)中で80〜85℃で29時間加熱した。自動調製HPLCによ
って精製し、凍結乾燥した後、標記化合物を白色固形生成物(0.004g)と
して得た。LC−MS系A:R=3.75分,m/z640MH
【0173】例23:(2R,3R,4S,5S)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチ
ルアミノ)−2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−プリン−9−
イル]−5−(5−エチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)テト
ラヒドロ−フラン−3,4−ジオールホルメート 中間体21(0.041g,0.075ミリモル)および4−(2−アミノエ
チル)モルホリン(0.049ml,0.375ミリモル)をDMSO(0.03
ml)に溶解し、次にジイソプロピルエチルアミン(0.03ml)を封入バイアル
(例えば、ReactivialTM)中で80〜85℃で9時間加熱した。自動調製HPL
Cによって精製し、凍結乾燥した後、標記化合物を白色固形生成物(0.008
g)として得た。LC−MS系A:R=3.64分,m/z642MH
【0174】例24:(2R,3R,4S,5S)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチ
ルアミノ)−2−(2−ピリジン−2−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イ
ル]−5−(5−エチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)テトラ
ヒドロ−フラン−3,4−ジオールホルメート 中間体21(0.041g,0.075ミリモル)および2−(2−アミノエ
チル)ピリジン(0.045ml,0.375ミリモル)をDMSO(0.03ml
)に溶解し、次にジイソプロピルエチルアミン(0.03ml)を封入バイアル(
例えば、ReactivialTM)中で80〜85℃で29時間加熱した。自動調製HPL
Cによって精製し、凍結乾燥した後、標記化合物を白色固形生成物(0.003
g)として得た。LC−MS系A:R=3.97分,m/z634MH
【0175】例25:(2R,3R,4S,5S)−2−[2−(トランス−4−アミノ−シ
クロヘキシルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−
9−イル]−5−(5−エチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)
テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオールホルメート 中間体21(0.041g,0.075ミリモル)およびトランス−1,4−
ジアミノシクロヘキサン(0.043g,0.375ミリモル)をDMSO(0
.03ml)に溶解し、次にジイソプロピルエチルアミン(0.03ml)を封入バ
イアル(例えば、ReactivialTM)中で80〜85℃で29時間加熱した。追加量
のトランス−1,4−ジアミノシクロヘキサン(0.043g,0.375ミリ
モル)を加え、混合物を更に5時間加熱した。自動調製HPLCによって精製し
、凍結乾燥した後、標記化合物をピンク色固形生成物(0.011g)として得
た。LC−MS系B:R=2.51分,m/z626MH
【0176】例26:(2R,3R,4S,5S)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチ
ルアミノ)−2−(ピロリジン−3R−イルアミノ)−プリン−9−イル]−5
−(5−エチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)テトラヒドロ−
フラン−3,4−ジオールホルメート 中間体21(0.041g,0.075ミリモル)および(3R)−(+)−
3−アミノピロリジン(0.036ml,0.375ミリモル)をDMSO(0.
03ml)に溶解し、次にジイソプロピルエチルアミン(0.03ml)を封入バイ
アル(例えば、ReactivialTM)中で80℃で5時間加熱した。自動調製HPLC
によって精製し、凍結乾燥した後、標記化合物を白色固形生成物(0.006g
)として得た。LC−MS系A:R=3.65分,m/z598MH
【0177】例27:(2R,3R,4S,5S)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチ
ルアミノ)−2−(2−ピリジン−2−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イ
ル]−5−(5−エチル−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)テトラヒド
ロ−フラン−3,4−ジオールホルメート 中間体11(0.035g,0.06ミリモル)をDMSO(0.04ml)と
混合したもの、および2−(2−アミノエチル)ピリジン(0.036ml,0.
3ミリモル)を封入バイアル(例えば、ReactivialTM)中で90℃で48時間加
熱した。生成する化合物を、TFA/水溶液(9:1,1ml)に溶解した。溶液
を室温で1.5時間攪拌した後、TFAを窒素によって吹き飛ばした。自動調製
HPLCによって精製し、凍結乾燥した後、標記化合物をクリーム色固形生成物
(0.003g)として得た。LC−MS系A:R=3.99分,m/z63
3MH
【0178】例28:(2R,3R,4S,5S)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチ
ルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−
イル]−5−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)テトラ
ヒドロ−フラン−3,4−ジオールジホルメート 中間体31(0.04g,0.06ミリモル)をTFA(0.9ml)および水
(0.2ml)に0℃で溶解し、この温度で2時間攪拌した。混合物を真空濃縮し
、残渣を自動調製HPLCによって精製し、凍結乾燥した後、標記化合物を灰白
色固形生成物(0.004g)として得た。 LC−MS系B:R=2.56分,m/z686MH
【0179】例29:N−(2−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[5R
−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−3R,4S−
ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−2R−イル]−9H−プリン−2−イル
アミノ}−エチル)−グアニジンジホルメート 中間体32(0.02g,0.035ミリモル)をエタノール/水(1:1)
(0.5ml)に溶解したものをイミダゾール(0.05g,0.07ミリモル)
および1N−ピラゾール−1−カルボキシアミジン−一塩酸塩(0.01g,0
.07ミリモル)で処理した後、60℃で4日間加熱した。溶媒を留去した。生
成物を自動調製HPLCによって精製し、凍結乾燥した後、標記化合物を白色固
形生成物(0.005g)として得た。LC/MS系B:R=2.61分,m
/z614MH
【0180】例30:(2R,3R,4S,5R)−2−[2−(トランス−4−アミノ−シ
クロヘキシルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−
9−イル]−5−(1−エチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル
)−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオールジホルメート 中間体24(0.017g,0.03ミリモル)およびトランス−1,4−ジ
アミノシクロヘキサン(0.032g,0.28ミリモル)を封入バイアル(例
えば、ReactivialTM)中で無水DMSO(0.5ml)に溶解したものを90℃で
225時間加熱し、次いで100℃で91時間加熱した。反応混合物を、0.1
%ギ酸を含むアセトニトリルおよび水(4ml,1:1)で希釈し、自動調製HP
LCによって精製し、凍結乾燥した後、標記化合物を褐色固形生成物(0.00
5g)として得た。LC/MS系A:R=3.52分,m/z=625MH
【0181】例31:(2R,3R,4S,5R)−2−{6−(2,2−ジフェニル−エチ
ルアミノ)−2−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチ
ルアミノ]−プリン−9−イル}−5−(1−エチル−1H−[1,2,4]ト
リアゾール−3−イル)−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオールジホルメー
中間体31を、封入バイアル(例えば、ReactivialTM)中で1−メチルヒスタ
ミン(0.038g,0.3ミリモル)を無水DMSO(0.5ml)に溶解した
ものを用い、90℃で225時間加熱して、例30と同様の方法で形成した。追
加のメチルヒスタミン(0.038g,0.3ミリモル)を加え、100℃で2
03時間加熱した。反応混合物を、0.1%ギ酸を含むアセトニトリルおよび水
の1:1混合物で4mlの容積まで希釈し、自動調製HPLCによって精製し、凍
結乾燥した後、標記化合物を黄色味を帯びた固形生成物(0.004g)として
得た。LC/MS系A:R=3.58分,m/z=636MH
【0182】例32:(2R,3R,4S,5R)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチ
ルアミノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−
イル]−5−(1−エチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−
テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオールジホルメート 封入バイアル(例えば、ReactivialTM)中で中間体24(0.017g,0.
03ミリモル)および2−ピペリジノエチルアミン(0.038g,0.30ミ
リモル)を無水DMSO(0.5ml)に溶解したものを、90℃で110時間加
熱した。反応混合物を0.1%ギ酸を含むアセトニトリルおよび水の1:1混合
物で4mlの容積まで希釈し、自動調製HPLCによって精製し、凍結乾燥した後
、標記化合物を灰白色固形生成物(0.009g)として得た。LC/MS系A
:R=3.63分,m/z=639MH
【0183】例33:(2R,3R,4S,5R)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチ
ルアミノ)−2−(2−ピリジン−2−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イ
ル]−5−(1−エチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−テ
トラヒドロ−フラン−3,4−ジオールジホルメート 例33は、例32と同様の方法で、2−(2−アミノエチル)ピリジン(0.
027g,0.3ミリモル)を用いて形成し、凍結乾燥の後に標記化合物を灰白
色固形生成物(0.011g)として得た。LC/MS系A:R=3.81分
,m/z=633MH
【0184】例34:(2R,3R,4S,5R)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチ
ルアミノ)−2−(ピロリジン−3R−イルアミノ)−プリン−9−イル]−5
−(1−エチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−テトラヒド
ロ−フラン−3,4−ジオールジホルメート 例34は、例33と同様の方法で、(3R)−(+)−3−アミノピロリジン
(0.038g,0.3ミリモル)を用いて形成し、凍結乾燥の後に標記化合物
を灰白色固形生成物(0.012g)として得た。LC/MS系A:R=3.
58分,m/z=597MH
【0185】例35:(2R,3R,4S,5R)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチ
ルアミノ)−2−(1R−ヒドロキシ−2−フェニル−エチルアミノ)−プリン
−9−イル]−5−(1−エチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イ
ル)−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオールホルメート 例35は、例30と同様の方法で、3−(S)−(−)−2−アミノ−3−フ
ェニルプロパノール(0.045g,0.3ミリモル)を用いて形成し、凍結乾
燥の後に標記化合物を灰白色固形生成物(0.007g)として得た。LC/M
S系A:R=4.37分,m/z=662MH
【0186】例36:(2R,3R,4S,5S)−2−[2−(トランス−4−アミノ−シ
クロヘキシルアミノ)−6−(1−エチル−プロピルアミノ)−プリン−9−イ
ル]−5−(5−シクロプロピル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル
)−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオールジホルメート 中間体30(0.005g,0.11ミリモル)およびトランス−1,4−ジ
アミノシクロヘキサン(0.063g,0.5ミリモル)を封入バイアル(例え
ば、ReactivialTM)中でDMSO(0.3ml)中で混合したものを90℃で攪拌
しながら4日間加熱した。生成する粗生成物を、自動調製HPLCによって精製
し、凍結乾燥した後、標記化合物を褐色固形生成物(0.005g)として得た
。LC/MS系C:R=2.12分,m/z=528MH
【0187】例37:(2S,3S,4R,5R)−2−(5−シクロプロピル−[1,3,
4]−オキサジアゾール−2−イル)−5−{6−(1−エチル−プロピルアミ
ノ)−2−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチルアミ
ノ]−プリン−9−イル}−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオールジホルメ
ート 中間体37は、例36と同様の方法で、1−メチルヒスタミン(0.07g,
0.55ミリモル;相当する二塩酸塩から若干不足量の固形水酸化ナトリウム/
メタノールで中和し、窒素噴流下で総ての揮発性物質を蒸発させることによって
生成)を用いて90℃で4日間で調製した。標記化合物は、凍結乾燥の後、淡褐
色固形生成物(0.012g)として得た。LC/MS系C:R=2.16分
,m/z=539MH
【0188】例38:(2S,3S,4R,5R)−2−(5−シクロプロピル−[1,3,
4]−オキサジアゾール−2−イル)−5−[6−(1−エチル−プロピルアミ
ノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]
−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオールジホルメート 中間体38は、例36と同様の方法で、2−ピペリジノエチルアミン(0.0
78ml,0.55ミリモル)を用いて90℃で4日間で調製した。標記化合物は
、凍結乾燥の後、淡褐色固形生成物(0.007g)として得た。LC/MS系
C:R=2.25分,m/z=549MH
【0189】例39:(2R,3R,4S,5S)−2−[2−シクロペンチルアミノ−6−
(1−エチル−プロピルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−シクロプロ
ピル−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−テトラヒドロ−フラン
−3,4−ジオールジホルメート 中間体39は、例36と同様の方法で、シクロペンチルアミン(0.055ml
,0.55ミリモル)を用いて90℃で4日間で調製した。標記化合物は、凍結
乾燥の後、淡褐色固形生成物(0.015g)として得た。LC/MS系C:R =2.94分,m/z=499MH
【0190】例40:(2S,3S,4R,5R)−2−(5−シクロプロピル−[1,3,
4]−オキサジアゾール−2−イル)−5−]−(1−エチル−プロピルアミノ
)−2−(ピロリジン−3R−イルアミノ)−プリン−9−イル]−テトラヒド
ロ−フラン−3,4−ジオールジホルメート 中間体40は、例36と同様の方法で、ピロリジン−3R−イルアミン(0.
060ml,0.55ミリモル)を用いて90℃で4日間で調製した。標記化合物
は、凍結乾燥の後、淡褐色固形生成物(0.009g)として得た。LC/MS
系A:R=3.24分,m/z=500MH
【0191】例41:(2R,3R,4S,5S)−2−[2−(2−シクロヘキシル−エチ
ルアミノ)−6−(1−エチル−プロピルアミノ)−プリン−9−イル]−5−
(5−シクロプロピル−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−テト
ラヒドロ−フラン−3,4−ジオールジホルメート 中間体41は、例36と同様の方法で、シクロヘキシル−エチルアミン(0.
082ml,0.55ミリモル)を用いて90℃で4日間で調製した。標記化合物
は、凍結乾燥の後、淡褐色固形生成物(0.02g)として得た。LC/MS系
C:R=4.88分,m/z=541MH
【0192】例42:(2R,3R,4S,5S)−2−[6−(1−エチル−プロピルアミ
ノ)−2−(1S−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピルアミノ)−プリン
−9−イル]−5−(5−シクロプロピル−[1,3,4]−オキサジアゾール
−2−イル)−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオールホルメート 中間体42は、例36と同様の方法で、L−2−アミノ−3−メチルブタノー
ル(0.062ml,0.55ミリモル)を用いて90℃で4日間で調製した。標
記化合物は、凍結乾燥の後、淡褐色固形生成物(0.007g)として得た。L
C/MS系C:R=2.41分,m/z=517MH
【0193】例43:(2R,3R,4S,5R)−2−[6−(1−エチル−プロピルアミ
ノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]
−5−(5−エチルイソオキサゾール−3−イル)テトラヒドロフラン−3,4
−ジオールジホルメート 中間体39(30mg)および2−ピペリジノエチルアミン(0.043ml)の
混合物を、ジメチルスルホキシド(0.5ml)中で90℃で24時間加熱した。
加熱を90℃で96時間継続した。調製用HPLC(グラディエントプロフィー
ル5〜95%(ii)、18.25分)によって精製し、標記化合物を褐色ゴム状
生成物(4mg)として得た。 LC/MS系C:R=2.50分,m/z=529MH
【0194】 例の化合物をスクリーン(1)(レセプターサブタイプに対する作動薬活性)で
試験し、得られた結果は下記の通りであった。
【0195】
【表1】
【0196】
【表2】 表に示した値は、NECAの比としてのEC50値である。
【0197】 略語 TMS トリメチルシリル TFA トリフルオロ酢酸 DMF N,N−ジメチルホルムアミド NECA N−エチルカルボキサミドアデノシン DMAP 4−ジメチルアミノピリジン TEMPO 2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ、フリ ーラジカル TMSOTf トリメチルシリルトリフルオロメチルスルホネート DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン BSA ビストリメチルシリルアセタミド DCM ジクロロメタン DAST ジエチルアミノ硫黄三フッ化物 Ph フェニル CDI カルボニルジイミダゾール EEDQ 2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノ ン NSAID 非ステロイド性抗炎症薬 HBTU 2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3 −テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート DMSO ジメチルスルホキシド DEAD ジエチルアゾカルボキシレート
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) C07H 15/04 C07H 15/04 A 15/26 15/26 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,UG,ZW),E A(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ ,TM),AE,AL,AM,AT,AU,AZ,BA ,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,CU, CZ,DE,DK,EE,ES,FI,GB,GD,G E,GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS ,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK, LR,LS,LT,LU,LV,MD,MG,MK,M N,MW,MX,NO,NZ,PL,PT,RO,RU ,SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ,TM, TR,TT,UA,UG,US,UZ,VN,YU,Z A,ZW (71)出願人 Glaxo Wellcome Hous e,Berkeley Avenue G reenford,Middlesex UB6 0NN,Great Brita in (72)発明者 チュエン、チャン イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガンネルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 キャロライン、メアリー、クック イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガンネルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 リチャード、ピーター、チャールズ、カズ ンズ イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガンネルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 ブライアン、コックス イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガンネルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 ヘイズル、ジョアン、ダイク イギリス国ケンブリッジ、ミルトン、ロー ド、ケンブリッジ、サイエンス、パーク、 カイロサイエンス、リミテッド内 (72)発明者 フランク、エリス イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガンネルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 ジョアンナ、ビクトリア、ギデン イギリス国バーミンガム、アストン、サイ エンス、パーク、ホールト、コート、サウ ス、10、オーエスアイ、ファーマスーティ カルズ(アストン、モレキュルズ) (72)発明者 ヒーサー、ホブス イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガンネルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 アリソン、ジュディス、レッドグレイブ イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガンネルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 スティーブン、スワンソン イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガンネルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 デイビッド、ベイズ イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、ウインドミル、フィールド、9 Fターム(参考) 4C057 BB02 CC03 DD03 JJ13 LL36 4C086 AA01 AA03 EA16 MA04 NA14 ZB11

Claims (29)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 下式(I)を有する化合物、およびその任意の塩および溶媒和物。 【化1】 [上記式中、 RおよびRは、独立して (i) C3〜8シクロアルキル−、 (ii) 水素、 (iii) アリールCHCH−、 (iv) C3〜8シクロアルキルC1〜6アルキル−、 (v) C1〜8アルキル−、 (vi) アリールC1〜6アルキル−、 (vii) RN−C1〜6アルキル−、 (viii) C1〜6アルキル−CH(CHOH)−、 (ix) アリールC1〜5アルキル−CH(CHOH)−、 (x) アリールC1〜5アルキル−C(CHOH)−、 (xi) 独立して1個以上(例えば、1、2または3個)の−(CH 基によって置換されたC3〜8シクロアルキル、 (xii) HNC(=NH)NHC1〜6アルキル−、 (xiii) 式 【化2】 の基、またはXに隣接する1個のメチレン炭素原子または両方にメチレンが存在
    するときには両方のメチレン炭素原子がメチルによって置換されている基、 (xiv) −C1〜6アルキル−OH、 (xv) −C1〜8ハロアルキル、 (xvi) 式 【化3】 の基、 (xvii) アリール、および (xviii) −(CHSONH(C1〜4アルキル−)2〜g、また
    は −(CHSONH(アリールC1〜4アルキル−)2〜g であって、但し、fは2または3であり、gは0〜2の整数であるもの から選択される基であり、 ZはCまたはNであり、 Z、ZおよびZはZおよび炭素原子と一緒に5員複素環式芳香族環を
    形成し、 ZがCである場合に、RがCHOHであることもできることを除き、R はC1〜3アルキルまたはシクロプロピルであり、 RおよびRは独立して水素、C1〜6アルキル、アリール、アリールC 〜6 アルキル−であるか、またはNRは一緒になってピリジニル、ピロリ
    ジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、アゼピニル、ピペラジニ
    ルまたはN−C1〜6アルキルピペラジニルを表すことができ、 RはOH、NH、NHCOCH、またはハロゲンであり、 Rは水素、C1〜6アルキル、−C1〜6アルキルアリールまたは−COC 1〜6 アルキルであり、 XはNR、O、S、SOまたはSOであり、 pは0または1であり、 aおよびbは独立して0〜4の整数であり、但し、a+bは3〜5の範囲であ
    り、 c、dおよびeは独立して0〜3の整数であり、但し、c+d+eは2〜3の
    範囲にあり、 但し、残基 【化4】 は下記の基 【化5】 の1つを表さない]。
  2. 【請求項2】 RおよびRがいずれも水素でない、請求項1に記載の式(I)の化合物。
  3. 【請求項3】 RがアリールCHCH−C1〜8アルキル−、水素、またはアリールC 1〜6 アルキル−である、請求項1または2に記載の化合物。
  4. 【請求項4】 RがPhCHCH−である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合
    物。
  5. 【請求項5】 Rがエチル−ピペリジン−1−イル、PhCHCH(CHOH)−、−
    CH(CHOH)(CH(CH、トランス−4−アミノ−シクロヘキシ
    ル、2−(1−メチル−1H−イミダゾリル−4−イル)CHCH−、エチ
    ル−モルホリン−1−イル、ピロリジン−3−イル、エチル−ピリジン−2−イ
    ル、HNC(=NH)NH(CH−、シクロペンチル、またはエチルシ
    クロペンチルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 【請求項6】 Rが2−(1−C1〜3アルキル−1H−イミダゾリル−4−イル)CH CH−である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 【請求項7】 ZがCである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 【請求項8】 ZがNである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 【請求項9】 Rがメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、また
    はCHOH(ZがCであるとき)である、請求項1〜8いずれか一項に記載
    の化合物。
  10. 【請求項10】 Rがメチル、エチルまたはシクロプロピルである、請求項1〜9のいずれか
    一項に記載の化合物。
  11. 【請求項11】 Rがエチルである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 【請求項12】 RおよびRが独立して水素、またはアリールであるか、またはNR が一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ア
    ゼピニル、ピペラジニル、またはN−メチルピペラジニルを表すことができる、
    請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 【請求項13】 RがOHまたはNHである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合
    物。
  14. 【請求項14】 XがNR、O、S,またはSOである、請求項1〜13のいずれか一項に
    記載の化合物。
  15. 【請求項15】 残基 【化4】 が下記の基の1つである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。 【化6】
  16. 【請求項16】 残基 【化4】 が請求項19に記載の(i)、(ii)、(iii)または(vi)である、請求項1〜15のい
    ずれか一項に記載の化合物。
  17. 【請求項17】 残基 【化4】 が請求項15に記載の(i)である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合
    物。
  18. 【請求項18】 (2R,3R,4S,5R)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミ
    ノ)−2−(2−ピロリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]
    −5−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−テトラ
    ヒドロ−フラン−3,4−ジオール、 (2R,3R,4S,5R)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミ
    ノ)−2−(1S−ヒドロキシメチル−2−フェニルエチルアミノ)−プリン−
    9−イル]−5−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル
    )−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオール、 (2R,3R,4S,5R)−2−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミ
    ノ)−2−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−イルアミノ
    ]−プリン−9−イル}−5−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾー
    ル−3−イル)−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオール、 (2R,3R,4S,5R)−2−[2−(トランス−4−アミノ−シクロヘ
    キシルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イ
    ル]−5−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−テ
    トラヒドロ−フラン−3,4−ジオール、 (2R,3R,4S,5R)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミ
    ノ)−2−(1S−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−プリン
    −9−イル]−5−(5−エチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イ
    ル)−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオール、 (2R,3R,4S,5R)−2−[2−(トランス−4−アミノ−シクロヘ
    キシルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イ
    ル]−5−(5−エチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−テ
    トラヒドロ−フラン−3,4−ジオール、 (2R,3R,4S,5R)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミ
    ノ)−2−(1S−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピルアミノ)−プリン
    −9−イル]−5−(5−エチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イ
    ル)−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオール、 (2R,3R,4S,5R)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミ
    ノ)−2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]
    −5−(5−エチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−テトラ
    ヒドロ−フラン−3,4−ジオール、 (2R,3R,4S,5R)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミ
    ノ)−2−(ピロリジン−3R−イルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5
    −エチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−テトラヒドロ−フ
    ラン−3,4−ジオール、 (2R,3R,4S,5R)−2−[2−(トランス−4−アミノ−シクロヘ
    キシルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イ
    ル]−5−(5−イソプロピル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル
    )−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオール、 (2R,3R,4S,5R)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミ
    ノ)−2−(1S−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−プリン
    −9−イル]−5−(5−イソプロピル−4H−[1,2,4]トリアゾール−
    3−イル)−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオール、 (2R,3R,4S,5R)−2−[2−トランス−4−アミノ−シクロヘキ
    シルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イル
    ]−5−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−テトラ
    ヒドロ−フラン−3,4−ジオール、 (2R,3R,4S,5R)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミ
    ノ)−2−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチルアミ
    ノ]−プリン−9−イル]−5−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾー
    ル−3−イル)−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオール、 (2R,3R,4S,5R)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミ
    ノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]
    −5−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−テトラヒ
    ドロ−フラン−3,4−ジオール、 (2R,3R,4S,5R)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミ
    ノ)−2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]
    −5−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−テトラヒ
    ドロ−フラン−3,4−ジオール、 (2R,3R,4S,5R)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミ
    ノ)−2−(1S−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−プリン
    −9−イル]−5−(5−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル
    )−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオール、 (2R,3R,4S,5S)−2−[6−(2−シクロヘキシル−エチルアミ
    ノ)−2−(1S−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−プリン
    −9−イル]−5−(5−メチル−オキサゾール−2−イル)−テトラヒドロ−
    フラン−3,4−ジオール、 (2R,3R,4S,5S)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミ
    ノ)−2−(ピロリジン−3R−イルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5
    −メチル−オキサゾール−2−イル)−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオー
    ル、 (2R,3R,4S,5S)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミ
    ノ)−2−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチルアミ
    ノ)−プリン−9−イル]−5−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール
    −2−イル)−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオール、 (2R,3R,4S,5S)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミ
    ノ)−2−(1S−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−プリン
    −9−イル]−5−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)
    −テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオール、 (2R,3R,4S,5S)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミ
    ノ)−2−(1S−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−プリン
    −9−イル]−5−(5−エチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル
    )−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオール、 (2R,3R,4S,5S)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミ
    ノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]
    −5−(5−エチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−テトラヒ
    ドロ−フラン−3,4−ジオール、 (2R,3R,4S,5S)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミ
    ノ)−2−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]
    −5−(5−エチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−テトラヒ
    ドロ−フラン−3,4−ジオール、 (2R,3R,4S,5S)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミ
    ノ)−2−(2−ピリジン−2−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−
    5−(5−エチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−テトラヒド
    ロ−フラン−3,4−ジオール、 (2R,3R,4S,5S)−2−[2−(トランス−4−アミノ−シクロヘ
    キシルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イ
    ル]−5−(5−エチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−テト
    ラヒドロ−フラン−3,4−ジオール、 (2R,3R,4S,5S)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミ
    ノ)−2(2−ピロリジン−3R−イルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(
    5−エチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−テトラヒドロ−フ
    ラン−3,4−ジオール、 (2R,3R,4S,5R)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミ
    ノ)−2(2−ピリジン−2−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5
    −(5−エチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−テトラヒド
    ロ−フラン−3,4−ジオール、 (2R,3R,4S,5S)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミ
    ノ)−2(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−
    5−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−テトラヒドロ
    −フラン−3,4−ジオール、 N−(2−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−9−[5R−(5
    −エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−3R,4S−ジヒド
    ロキシ−テトラヒドロ−フラン−2R−イル]−9H−プリン−2−イルアミノ
    }−エチル)−グアニジン、 (2R,3R,4S,5R)−2−[2−(トランス−4−アミノ−シクロヘ
    キシルアミノ)−6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−プリン−9−イ
    ル]−5−(1−エチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−テ
    トラヒドロ−フラン−3,4−ジオール、 (2R,3R,4S,5R)−2−{6−(2,2−ジフェニル−エチルアミ
    ノ)−2−[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチルアミ
    ノ]−プリン−9−イル}−5−(1−エチル−1H−[1,2,4]トリアゾ
    ール−3−イル)−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオール、 (2R,3R,4S,5R)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミ
    ノ)−2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]
    −5−(1−エチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−テトラ
    ヒドロ−フラン−3,4−ジオール、 (2R,3R,4S,5R)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミ
    ノ)−2−(2−ピリジン−2−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−
    5−(1−エチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−テトラヒ
    ドロ−フラン−3,4−ジオール、 (2R,3R,4S,5R)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミ
    ノ)−2−(ピロリジン−3R−イルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(1
    −エチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−テトラヒドロ−フ
    ラン−3,4−ジオール、 (2R,3R,4S,5R)−2−[6−(2,2−ジフェニル−エチルアミ
    ノ)−2−(1R−ヒドロキシ−2−フェニル−エチルアミノ)−プリン−9−
    イル]−5−(1−エチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−
    テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオール、 (2R,3R,4S,5S)−2−[2−(トランス−4−アミノ−シクロヘ
    キシルアミノ)−6−(1−エチル−プロピルアミノ)−プリン−9−イル]−
    5−(5−シクロプロピル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−テ
    トラヒドロ−フラン−3,4−ジオール、 (2S,3S,4R,5R)−2−(5−シクロプロピル−[1,3,4]オ
    キサジアゾール−2−イル)−5−{6−(1−エチル−プロピルアミノ)−2
    −[2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−エチルアミノ]−プ
    リン−9−イル}−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオール、 (2S,3S,4R,5R)−2−(5−シクロプロピル−[1,3,4]オ
    キサジアゾール−2−イル)−5−{6−(1−エチル−プロピルアミノ)−2
    −(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−テトラ
    ヒドロ−フラン−3,4−ジオール、 (2R,3R,4S,5S)−2−[2−シクロペンチルアミノ−6−(1−
    エチル−プロピルアミノ)プリン−9−イル]−5−(5−シクロプロピル−[
    1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−テトラヒドロ−フラン−3,4−
    ジオール、 (2S,3S,4R,5R)−2−(5−シクロプロピル−[1,3,4]オ
    キサジアゾール−2−イル)−5−[6−(1−エチル−プロピルアミノ)−2
    −(ピロリジン−3R−イルアミノ)−プリン−9−イル]−テトラヒドロ−フ
    ラン−3,4−ジオール、 (2R,3R,4S,5S)−2−[2−(シクロヘキシル−エチルアミノ)
    −6−(1−エチル−プロピルアミノ)−プリン−9−イル]−5−(5−シク
    ロプロピル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−テトラヒドロ−フ
    ラン−3,4−ジオール、または (2R,3R,4S,5S)−2−[6−(1−エチル−プロピルアミノ)−
    2−(1S−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピルアミノ)−プリン−9−
    イル]−5−(5−シクロプロピル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イ
    ル)−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジオール、 である、式(I)の化合物、またはこれらのいずれか1個の塩または溶媒和物。
  19. 【請求項19】 (2R,3R,4S,5R)−2−[6−(1−エチル−プロピルアミノ)−
    2−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)−プリン−9−イル]−5−
    (5−エチルイソオキサゾール−3−イル)テトラヒドロフラン−3,4−ジオ
    ールである式(I)の化合物、またはその塩または溶媒和物。
  20. 【請求項20】 請求項1〜19のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学上
    許容可能な塩または溶媒和物を、1種類以上の薬学上許容可能な希釈剤またはキ
    ャリヤーと混合して含んでなる、医薬組成物。
  21. 【請求項21】 医薬品として使用するための、請求項1〜19のいずれか一項に記載の式(I
    )の化合物、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和物。
  22. 【請求項22】 喘息または慢性閉塞性肺疾患(COPD)のような炎症性疾患の治療を目的と
    する医薬品の製造における、請求項1〜19のいずれか一項に記載の式(I)の
    化合物、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和物の使用。
  23. 【請求項23】 喘息または慢性閉塞性肺疾患(COPD)のような炎症性疾患の治療または予
    防の方法であって、患者に請求項1〜19のいずれか一項に記載の式(I)の化
    合物、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和物の有効量を投与することを
    含んでなる、方法。
  24. 【請求項24】 請求項1〜19のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の製造法であって、
    下式(II)の化合物を、 【化7】 (上記式中、 Lは脱離基であるか、またはその保護誘導体であり、 R、R、Z、Z、Z、およびZは請求項1〜19のいずれか一項
    に定義した通りである) 式RNHの(式中、RNは請求項1〜19のいずれか一項に定義した通り
    である)化合物またはその保護誘導体と反応させることを含んでなる、方法。
  25. 【請求項25】 下式(II)を有する化合物。 【化7】 (上記式中、 Lは脱離基であるか、またはその保護誘導体であり、 R、R、Z、Z、Z、およびZは請求項1〜19のいずれか一項
    に定義した通りである)。
  26. 【請求項26】 下式(III)を有する化合物。 【化8】 (上記式中、 Lは脱離基であるか、またはその保護誘導体であり、 R、Z、Z、Z、およびZは請求項1〜19のいずれか一項に定義
    した通りである)。
  27. 【請求項27】 下式(IV)を有する化合物。 【化9】 (上記式中、 Lは脱離基であるか、またはその保護誘導体であり、 R、Z、Z、Z、およびZは請求項1〜19のいずれか一項に定義
    した通りである)。
  28. 【請求項28】 下式(V)を有する化合物。 【化10】 (上記式中、 R、Z、Z、Z、およびZは請求項1〜19のいずれか一項に定義
    した通りである)。
  29. 【請求項29】 下式(VI)を有する化合物。 【化11】 (上記式中、 Lは脱離基であるか、またはその保護誘導体であり、 Rは請求項1〜19のいずれか一項に定義した通りであり、但し、RがP
    CHCHであるとき、Lは塩素とはならない)。
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