JP2002518511A - ２−（プリン−９−イル）−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明によれば、下式（Ｉ）の新規な化合物、それらの製造法、それらを含む処方物、および炎症性疾患の治療を目的とする療法でのそれらの使用が提供される。 【化１】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、およびＺ^４は明細書で定義した通りである）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】発明の分野 本発明は、新規な化合物、それらの製造法、それらを含む医薬処方物、および
治療でのそれらの使用に関する。

【０００２】背景技術 炎症は組織の損傷または微生物侵襲に対する主要な応答であり、白血球の内皮
への接着、組織内での漏出および活性化を特徴とする。白血球の活性化により、
毒性酸素化学種（例えば、超酸化物アニオン）を生成したり、顆粒生成物（例え
ば、ペルオキシダーゼおよびプロテアーゼ）を放出する可能性がある。循環性白
血球としては、好中球、好酸球、好塩基球、単球およびリンパ球が挙げられる。
様々な形態の炎症は様々な種類の浸潤性白血球を含み、特定のプロフィールは組
織内での接着分子、サイトカインおよび走化性因子発現のプロフィールによって
調節される。

【０００３】 白血球の主要な機能は、細菌および寄生生物のような侵襲性生物から宿主を防
護することである。組織が一旦損傷や感染を受けると、循環から冒された組織へ
の白血球の局部的補充を引起す一連の事象が起こる。白血球の補充は、異種また
は死細胞の秩序だった破壊および食作用に続いて、組織修復および炎症性浸潤物
の融解を考慮して制御される。しかしながら、慢性的炎症状態では、補充が不適
当であることが多く、融解が適正に制御されず、炎症反応が組織破壊を引起す。

【０００４】 イン・ビトロおよびイン・ビボでの研究から、アデノシンＡ２ａレセプターで
活性な化合物は抗炎症作用を有することを示唆している証拠がある。この領域は
、Cronstein（１９９４年）によって概説されている。単離した口中球について
の研究では、超酸化物生成、脱顆粒、凝集および粘着性のＡ２ａレセプター伝達
阻害が示されている（Cronstein et al.，１９８３年および１９８５年；Burkey
and Webster，１９９３年；Richter，１９９２年；Skubitx et al.，１９８８
年）。Ａ２ｂレセプターと比較してＡ２ａレセプターについて選択的な薬剤（例
えば、ＣＧＳ２１６８０）を用いたところ、阻害のプロフィールはＡ２ａレセプ
ターサブタイプに対する作用と一致すると思われる（Dianzani et al.，１９９
４年）。アデノシン作動薬は、他のクラスの白血球をダウンレギュレーションす
る可能性もある（Elliot and Leonard，１９８９年；Peachell et al.，１９８
９年）。完全な動物についての研究では、メトトレキセートの抗炎症作用はアデ
ノシンおよびＡ２レセプターの活性化によって伝達されることが示されている（
Asako et al.，１９９３年；Cronstein et al.，１９９３年および１９９４年）
。アデノシン自身およびアデノシンの循環濃度を上昇させる化合物も、イン・ビ
ボで抗炎症作用を示す（Green et al.，１９９１年；Rosengren et al.，１９９
５年）。更に、ヒトにおける循環アデノシンの濃度が増加すると（アデノシンデ
アミナーゼ欠損症の結果として）、免疫抑制を生じる（Hirschorn，１９９３年
）。

【０００５】 炎症性疾患の治療に有用なある種の置換４′−カルボキサミドおよび４′−チ
オアミドアデノシン誘導体が、国際特許出願ＷＯ９４／１７０９０号、ＷＯ９６
／０２５５３号、ＷＯ９６／０２５４３号明細書（Glaxo Group）。痴呆の治療
に有用な置換４′−カルボキサミドアデノシン誘導体が、ＡＵ８７７１９４６号
明細書に記載されている（Hoechst Japan）。消化器運動障害の治療に有用な置
換４′−ヒドロキシメチルアデノシン誘導体は、ＥＰ−Ａ−４２３７７６号明細
書およびＥＰ−Ａ−４２３７７７号明細書(Searle)に記載されている。血小板凝
集阻害剤として有用な置換４′−ヒドロキシメチルアデノシン誘導体は、ＢＥ−
７６８９２５号明細書(Takeda)に記載されている。抗高血圧薬として有用であり
または他の循環器活性を有する４′−ヒドロキシメチルアデノシン誘導体および
その４′−エステルは、米国特許第４６６３３１３号明細書、欧州特許第１３９
３５８号明細書および米国特許第４７６７７４７号明細書(Warner Lambert)、米
国特許第４９８５４０９号明細書(Nippon Zoki)、および米国特許第５０４３３
２５号明細書(Whiby Research)に記載されている。自己免疫疾患の治療に有用な
４−ヒドロキシメチルアデノシン誘導体は、米国特許第５１０６８３７号明細書
(Scripps Research Institute)に記載されている。抗アレルギー薬として有用な
４′−ヒドロキシメチルアデノシン誘導体は、米国特許第４７０４３８１号明細
書(Boehringer Mannheim)に記載されている。心臓および循環器障害の治療に有
用なある種の４′−テトラゾリルアルキルアデノシン誘導体は、包括的にＤＴ−
Ａ−２６２１４７０号明細書(Pharma-Waldhof)に記載されている。循環器疾患の
治療に有用な他の４′−カルボキサミドアデノシン誘導体は、米国特許第５２１
９８４０号明細書、英国特許第２２０３１４９号明細書および欧州特許第２１９
９０３６号明細書(Sandoz)、ＷＯ９４／０２４９７号明細書(US Dept. Health)
、米国特許第４９６８６９７号明細書および欧州特許第２７７９１７号明細書(C
iba Geigy)、米国特許第５４２４２９７号明細書(Univ. Virginia)、および欧州
特許第２３２８１３号明細書(Warner Lambert)に記載されている。プリン環の２
位に置換を欠いている他の４′−カルボキサミドアデノシン誘導体は、ＤＴ２３
１７７７０号明細書、ＤＴ２２１３１８０号明細書、米国特許第４１６７５６５
号明細書、米国特許第３８６４４８３号明細書、および米国特許第３９６６９１
７号明細書(Abbott Labs)、ＤＴ２０３４７８５号明細書(Boehringer Mannheim)
、ＪＰ５８１７４３２２号明細書およびＪＰ５８１６７５９９号明細書(Tanabe
Seiyaku)、ＷＯ９２／０５１７７号明細書および米国特許第５３６４８６２号明
細書(Rhone Poulenc Rorer)、欧州特許第６６９１８号明細書(Procter and Gamb
le)、ＷＯ８６／００３１０号明細書(Nelson)、欧州特許第２２２３３０号明細
書、米国特許第４９６２１９４号明細書、ＷＯ８８／０３１４７号明細書および
ＷＯ８８／０３１４８号明細書(Warner Lambert)、および米国特許第５２１９８
３９号明細書、ＷＯ９５／１８８１７号明細書およびＷＯ９３／１４１０２号明
細書(Lab UPSA)に記載されている。プリン環の２位に置換を欠いている４′−ヒ
ドロキシメチルアデノシン誘導体は、ＷＯ９５／１１９０４号明細書(Univ. Flo
rida)に記載されている。アデノシンキナーゼ阻害剤として有用な４′−置換ア
デノシン誘導体は、ＷＯ９４／１８２１５号明細書(Gensia)に記載されている。
他の４′−ハロメチル、メチル、チオアルキルメチルまたはアルコキシメチルア
デノシン誘導体は、欧州特許第１６１１２８号明細書および欧州特許第１８１１
２９号明細書(Warner Lambert)、および米国特許第３９８３１０４号明細書(Sch
ering)に記載されている。他の４′−カルボキサミドアデノシン誘導体は、米国
特許第７５７７５２８号明細書(NIH)、ＷＯ９１／１３０８２号明細書(Whiby Re
search)、およびＷＯ９５／０２６０４号明細書(US Dept. Health)に記載されて
いる。

【０００６】 感染防止活性を欠くことが認められているある種のテトラゾール含有デオキシ
ヌクレオチドは、Baker et al. (1974), Tetrahedron, 30, 2939-2942に記載さ
れている。血小板凝集阻害剤としての活性を示す他のテトラゾール含有アデノシ
ン誘導体は、Mester and Mester (1972), Pathologie-Biologie, 20 (Suppl.),
11-14に記載されている。ある種のニトリル含有リボース誘導体は、Schmidt et
al. (1974), Liebigs. Ann. Chem., 1856-1863に記載されている。

【０００７】 他の公表物としては、心筋および脳虚血、および癲癇の治療を目的とするアデ
ノシン誘導体が記載されているＷＯ９８／１６５３９号明細書(Novo Nordisk A/
S)、抗高血圧、心保護、抗虚血および抗脂肪分解特性を有するアデノシン誘導体
に関するＷＯ９８／０１４２６号明細書(Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceutical
Inc.)、および未置換オキサゾリルまたはイソオキサゾリルによって４′位が置
換されているＮ，９−二置換アデニン誘導体、およびヒトにおけるサイトカイン
を必要とする疾患の治療を目的とする化合物の使用が記載されているＷＯ９８／
０１４５９号明細書が挙げられる。ＷＯ９８／２８３１９号明細書(Glaxo Group
Limited)はこの出願の最先優先日の後に公表され、４′−置換テトラゾール＝
２−（プリン−９−イル）−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール誘導体が記
載されている。

【０００８】

【発明の概要】

本発明者らは、今般、白血球補充および活性化を阻害し、アデノシン２ａレセ
プターの作動薬である抗炎症特性を有する化合物の新規な群を見出した。従って
、これらの化合物は、白血球が炎症部位に関係している疾患における白血球によ
って誘導される組織損傷から保護する潜在的治療効果を有する。本発明の化合物
は、副作用プロフィールにより用途が厳密に限定されている炎症性疾患の治療に
おけるコルチコステロイドのより安全な代替物であることもある。

【０００９】 更に具体的には、本発明の化合物は、一般にヒトＡ３レセプターにおける作動
薬活性を欠いている点において既知のＡ２ａ選択的作動薬と比較して改良された
プロフィールを示すことがある。Ａ３レセプターは白血球（例えば、好酸球）お
よび他の炎症性細胞（例えば、マスト細胞）にも見出され、これらのレセプター
の活性化はプロ炎症性作用(pro-inflammatory effects)を有することがあるので
(Kohno et al., 1996; Van Schaick et al., 1996)、このプロフィールは有利で
あると考えることができる。

【００１０】 従って、本発明によれば、式（Ｉ）を有する化合物、およびその任意の塩およ
び溶媒和物が提供される。

【化１】 ［上記式中、 Ｒ^１およびＲ^２は、独立して (i) Ｃ_３〜８シクロアルキル−、 (ii) 水素、 (iii) アリール_２ＣＨＣＨ_２−、 (iv) Ｃ_３〜８シクロアルキルＣ_１〜6アルキル−、 (v) Ｃ_１〜８アルキル−、 (vi) アリールＣ_１〜6アルキル−、 (vii) Ｒ^４Ｒ^５Ｎ−Ｃ_１〜６アルキル−、 (viii) Ｃ_１〜６アルキル−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−、 (ix) アリールＣ_１〜５アルキル−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−、 (x) アリールＣ_１〜５アルキル−Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）_２−、 (xi) 独立して１個以上（例えば、１、２または３個）の−（ＣＨ_２）_ｐＲ^６ 基によって置換されたＣ_３〜８シクロアルキル、 (xii) Ｈ_２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣ_１〜６アルキル−、 (xiii) 式

【化２】 の基、またはＸに隣接する１個のメチレン炭素原子または両方にメチレンが存在
するときには両方のメチレン炭素原子がメチルによって置換されている基、 (xiv) −Ｃ_１〜６アルキル−ＯＨ、 (xv) −Ｃ_１〜８ハロアルキル、 (xvi) 式

【化３】 の基、 (xvii) アリール、および (xviii) −（ＣＨ_２）_ｆＳＯ_２ＮＨ_ｇ（Ｃ_１〜４アルキル−）_２〜ｇ、また
は −（ＣＨ_２）_ｆＳＯ_２ＮＨ_ｇ（アリールＣ_１〜４アルキル−）_２〜ｇ であって、但し、ｆは２または３であり、ｇは０〜２の整数であるもの から選択される基であり、 Ｚ^２はＣまたはＮであり、 Ｚ^１、Ｚ^３およびＺ^４はＺ^２および炭素原子と一緒に５員複素環式芳香族環を
形成し、 Ｚ^２がＣである場合に、Ｒ^３がＣＨ_２ＯＨであることもできることを除き、Ｒ ^３ はＣ_１〜３アルキルまたはシクロプロピルであり、 Ｒ^４およびＲ^５は独立して水素、Ｃ_１〜６アルキル、アリール、アリールＣ_{１ 〜６} アルキル−であるか、またはＮＲ^４Ｒ^５は一緒になってピリジニル、ピロリ
ジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、アゼピニル、ピペラジニ
ルまたはＮ−Ｃ_１〜６アルキルピペラジニルを表すことができ、 Ｒ^６はＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３、またはハロゲンであり、 Ｒ^７は水素、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜６アルキルアリールまたは−ＣＯＣ _１〜６ アルキルであり、 ＸはＮＲ^７、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２であり、 ｐは０または１であり、 ａおよびｂは独立して０〜４の整数であり、但し、ａ＋ｂは３〜５の範囲であ
り、 ｃ、ｄおよびｅは独立して０〜３の整数であり、但し、ｃ＋ｄ＋ｅは２〜３の
範囲にあり、 但し、残基

【化４】 は下記の基

【化５】 の１つを表さない］。

【００１１】

【発明の具体的説明】

Ｚ^１、Ｚ^３およびＺ^４は、独立してＣ、Ｎ、ＯまたはＳであり、ＣおよびＮの
場合には、十分な数の水素原子と一緒になって芳香性を有する環を提供する。Ｚ ^１ 、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５の少なくとも１個は、ヘテロ原子である。好ま
しくは、Ｚ^１、Ｚ^３およびＺ^４の少なくとも１個は窒素原子である。更に好まし
くは、Ｚ^１、Ｚ^３およびＺ^４の少なくとも１個は窒素原子であり、残りのものの
少なくとも１個はＣまたはＮである。Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、およびＺ^４の２または
３個がヘテロ原子であるのが好ましい。

【００１２】 Ｃ_ｘ−ｙアルキルに関する表示は、直鎖または分岐鎖状でよくかつ飽和または
不飽和でもよいｘ〜ｙ個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素に関する表示を包含す
る。アルコキシに関する表示も、同様に解釈することができる。

【００１３】 アリールに関する表示は、単環性および二環性の炭素環式芳香族環（例えば、
フェニル、ナフチル）および例えばＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘ
テロ原子を含む複素環式芳香族環（例えば、ピリジニル、ピリミジニル、チオフ
ェニル、イミダゾリル、キノリニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル）であ
って、これらの総ては場合によっては、例えばＣ_１〜６アルキル、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、ニトロ、Ｃ_１〜６アルコキシ、シアノ、アミノ、ＳＯ_２ＮＨ_２または
−ＣＨ_２ＯＨによって置換することができるものに関する表示を包含する。

【００１４】 Ｒ^１およびＲ^２についてのＣ_３〜８シクロアルキルの例としては、単環性アル
キル基（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル）、および二環性アルキル基
（例えば、エキソノルボルナ−２−イルのようなノルボルニル）が挙げられる。

【００１５】 Ｒ^１およびＲ^２についての（アリール）_２ＣＨＣＨ_２−の例としては、ＰｈＣ
ＨＣＨ_２−または一方または両方のフェニル残基がハロゲンまたはＣ_１〜４アル
キルなどによって置換されている上記の基が挙げられる。

【００１６】 Ｒ^１およびＲ^２についてのＣ_３〜８シクロアルキルＣ_１〜6アルキル−の例と
しては、エチルシクロヘキシルが挙げられる。

【００１７】 Ｒ^１およびＲ^２についてのＣ_１〜８アルキルの例としては、−（ＣＨ_２）_２Ｃ
（Ｍｅ）_３、−ＣＨ（Ｅｔ）_２およびＣＨ_２＝Ｃ（Ｍｅ）ＣＨ_２ＣＨ_２−が挙げ
られる。

【００１８】 Ｒ^１およびＲ^２についてのアリールＣ_１〜6アルキル−の例としては、−（Ｃ
Ｈ_２）_２Ｐｈ、−ＣＨ_２Ｐｈ、またはこれらのいずれかであって、Ｐｈがハロゲ
ン（例えば、ヨウ素）、アミノ、メトキシ、ヒドロキシ、−ＣＨ_２ＯＨまたはＳ
Ｏ_２ＮＨ_２によって（１回以上）置換されているもの、場合によってはアミノに
よって置換されている−（ＣＨ_２）_２ピリジニル（例えば、−（ＣＨ_２）_２ピリ
ジン−２−イル）、（ＣＨ_２）_２イミダゾリル（例えば、１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）またはイミダゾリルがＣ_１〜６アルキル（特に、メチル）によってＮ
−置換されているこの基が挙げられる。

【００１９】 Ｒ^１およびＲ^２についてのＲ^４Ｒ^５Ｎ−Ｃ_１〜６アルキル−の例としては、エ
チル−ピペリジン−１−イル、エチル−ピロリジン−１−イル、エチル−モルホ
リン−１−イル、−（ＣＨ_２）_２ＮＨ（ピリジン−２−イル）および−（ＣＨ_２ ）_２ＮＨ_２が挙げられる。

【００２０】 Ｒ^１およびＲ^２についてのＣ_１〜６アルキル−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−の例とし
ては、Ｍｅ_２ＣＨＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−が挙げられる。

【００２１】 Ｒ^１およびＲ^２についてのアリールＣ_１〜５アルキル−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−
の例としては、ＰｈＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−、特に

【化１２】 が挙げられる。

【００２２】 Ｒ^１およびＲ^２についてのアリールＣ_１〜５アルキル−Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）_２−
の例としては、特にＰｈＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）_２−が挙げられる。

【００２３】 Ｒ^１およびＲ^２についての独立して１個以上（例えば、１、２または３個）の
−（ＣＨ_２）_ｐＲ^６基によって置換されたＣ_３〜８シクロアルキルの例としては
、２−ヒドロキシ−シクロペンチルおよび４−アミノシクロヘキシル（特に、ト
ランス−４−アミノ−シクロヘキシル）が挙げられる。

【００２４】 Ｒ^１およびＲ^２についてのＨ_２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣ_１〜６アルキル−の例と
しては、Ｈ_２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２−が挙げられる。

【００２５】 Ｒ^１およびＲ^２についての式

【化２】 の基の例としては、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン
−４−イル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシドチオフェン−３−イル、テトラ
ヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、および１，１−
ジオキソ−ヘキサヒドロ−１．λ．６−チオピラン−４−イル、または環窒素が
Ｃ_１〜６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ_１〜６アルキルアシル（例えば、アセ
チル）、アリールＣ_１〜６アルキル−（例えば、ベンジル）によって置換されて
いる誘導体が挙げられる。

【００２６】 Ｒ^１およびＲ^２についての−Ｃ_１〜６アルキル−ＯＨの例としては、−ＣＨ_２ ＣＨ_２ＯＨおよび−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２が挙げられる。

【００２７】 Ｒ^１およびＲ^２についての−Ｃ_１〜８ハロアルキルの例としては、−ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_２Ｃｌおよび（ＣＨ_３）_２ＣｌＣ（ＣＨ_２）_３−が挙げられる。

【００２８】 Ｒ^１およびＲ^２についての式

【化３】 の基の例としては、２−オキソピロリジン−４−イル、２−オキソピロリジン−
３−イル、または環窒素が−Ｃ_１〜６アルキル（例えば、メチル）またはベンジ
ルによって置換されている誘導体が挙げられる。

【００２９】 Ｒ^１およびＲ^２についてのアリールの例としては、場合によってはハロゲン（
例えば、フッ素、特に４−フッ素）によって置換されているフェニルが挙げられ
る。

【００３０】 Ｒ^１およびＲ^２についての基−（ＣＨ_２）_ｆＳＯ_２ＮＨ_ｇ（Ｃ_１〜４アルキル
−）_２〜ｇ、の例は−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＮＨＭｅであり、Ｒ^１およびＲ^２につ
いての基−（ＣＨ_２）_ｆＳＯ_２ＮＨ_ｇ（アリールＣ_１〜４アルキル−）_２〜ｇで
の例は−（ＣＨ_２）_２ＳＯ_２ＮＨＣＨ_２Ｐｈである。

【００３１】 Ｒ^７についてのＣ_１〜６アルキルの例はメチルであり、Ｒ^７についてのＣ_{１〜 ６} アルキルアリールの例はベンジルであり、Ｒ^７についての−ＣＯＣ_１〜６アル
キルの例はアセチルである。

【００３２】 Ｒ^１およびＲ^２は、両方とも水素とはならないのが好ましい。

【００３３】 Ｒ^１は、アリール_２ＣＨＣＨ_２−Ｃ_１〜８アルキル−、水素またはアリールＣ _１〜６ アルキル−であるのが好ましい。

【００３４】 Ｒ^２は、−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）Ｃ_１〜３アルキル、４−アミノシクロヘキシル
、ピロリジニル、またはアリールＣＨ_２ＣＨ_２−であり、特にアリールが（１−
Ｃ_１〜３アルキル−１Ｈ−イミダゾリル−４−イル）である場合が好ましい。

【００３５】 Ｒ^３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ま
たはＣＨ_２ＯＨ（Ｚ^２がＣであるとき）であり、特にメチル、エチル、またはシ
クロプロピル、特にエチルであるのが好ましい。

【００３６】 Ｒ^４およびＲ^５は、独立して水素またはアリールであるか、またはＮＲ^４Ｒ^５ が一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ア
ゼピニル、ピペラジニル、またはＮ−メチルピペラジニルを表すのが好ましい。

【００３７】 ｐは、０であるのが好ましい。Ｒ^６は、ＯＨまたはＮＨ_２であるのが好ましい
。

【００３８】 ａは２であり、ｂは１または２であるのが好ましい。Ｘは、ＮＲ^７（例えば、
ＮＨ）、Ｏ、ＳまたはＳＯ_２、特にＯ、ＳまたはＮＨであるのが好ましい。

【００３９】 ｃは０であり、かつｄが１であり、ｅが１であるか、またはｄが０であり、ｅ
が２であるのが好ましい。Ｒ^７は、水素であるのが好ましい。

【００４０】 Ｒ^１は、Ｐｈ_２ＣＨＣＨ_２−、水素、またはＣＨ（Ｅｔ）_２、特にＰｈ_２ＣＨ
ＣＨ_２−であるのが特に好ましい。

【００４１】 Ｒ^２は、エチル−ピペリジン−１−イル、ＰｈＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−、
−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）（ＣＨ（ＣＨ_３）_２、トランス−４−アミノ−シクロヘキ
シル、２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾリル−４−イル）ＣＨ_２ＣＨ_２−、エ
チル−モルホリン−１−イル、ピロリジン−３−イル、エチル−ピリジン−２−
イル、Ｈ_２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２−、シクロペンチルまたはエチルシ
クロヘキシルであるのが特に好ましい。

【００４２】 Ｚ^２は、Ｃであるのが好ましい。Ｚ^４はＮであるのが好ましい。

【００４３】 残基

【化４】 は、下記の基

【化６】 の１つであるのが好ましい。

【００４４】 上記の基は、以後(i)＝トリアゾリル、(ii)＝４′−１，２，４−オキサジア
ゾリル、(iii)＝４′−１，３，４−オキサジアゾリル、(iv)＝１，３−オキサ
ゾリル、(v)＝１，３，４−チアジアゾリル、および(vi)＝Ｎ−アルキルトリア
ゾリルを表すことができる。(i)＝トリアゾリル、(ii)＝４′−１，２，４−オ
キサジアゾリル、(iii)＝４′−１，３，４−オキサジアゾリル、および(vi)＝
Ｎ−アルキルトリアゾリルとして例示される上記の基が好ましい。(i)＝トリア
ゾリルとして例示される上記の基が、最も好ましい。

【００４５】 式（Ｉ）の表示は、絶対立体化学を示している。側鎖が不整中心を含むときに
は、本発明は鏡像異性体（ラセミ混合物など）およびジアステレオ異性体の混合
物、並びに個々の鏡像異性体へ敷衍される。一般に、精製した単一鏡像異性体の
形態の式（Ｉ）の化合物を用いるのが好ましい。

【００４６】 本発明者らは、式（II）

【化７】 （上記式中、 Ｌは脱離基、例えばハロゲン、特に塩素であるか、またはその保護誘導体であ
る）の化合物を式Ｒ^２ＮＨ_２またはその保護誘導体と反応させる段階を含む、式
（Ｉ）の化合物の第一の調製法も提供する。上記の反応は、一般に試薬をＤＭＳ
Ｏのような不活性溶媒の存在下にて５０℃〜１５０℃の温度に加熱することを含
む。式（II）の化合物は、２個のヒドロキシル基をアセトニドまたはアセチル基
などで保護した形態で用いることができる。式Ｒ^２ＮＨ_２は既知であるか、また
は自体知られている通常の方法によって調製することができる。

【００４７】 この第一の方法は、本発明における１，３−オキサゾリルおよびＮ−置換トリ
アゾリル化合物の製造に特に適している。

【００４８】 式（II）の化合物またはその保護誘導体は、式（III）

【化８】 の化合物、またはその保護誘導体を式Ｒ^１ＮＨ_２の化合物と反応させることによ
って調製することができる。この反応は、好ましくはアルコール（例えば、イソ
プロパノール）のような溶媒中でアミン塩基（例えば、ジイソプロピルエチルア
ミン）のような塩基の存在下にて高温（例えば、５０℃）で行われる。

【００４９】 式（III）の化合物またはその保護誘導体は、式（IV）

【化９】 （式中、Ｌは脱離基である）の化合物、またはその保護誘導体を２，６−ジクロ
ロプリンと反応させることによって調製することができる。

【００５０】 リボースの２および３位のヒドロキシル基がアセチルなどによって保護されて
いるときには、式（IV）の化合物を用いるのが好ましい。脱離基ＬはＯＨでよい
が、Ｃ_１〜６アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）、エステル残基（
例えば、アセチルオキシまたはベンゾイルオキシ）またはハロゲンであるのが好
ましい。好ましい基Ｌは、アセチルオキシである。反応は、ＭｅＣＮのような不
活性溶媒中でルイス酸（例えば、ＴＭＳＯＴｆ）およびＤＢＵの存在下にて反応
体を組み合わせることによって形成することができる。

【００５１】 式（IV）の化合物またはその保護誘導体は、式（V）

【化１０】 を水中でトリフルオロ酢酸で処理した後、ピリジン、ＤＭＡＰ、Ｅｔ_２Ｎ、ＤＣ
Ｍまたはこれらの組合せのような溶媒中で無水酢酸で処理することによって、式
（V）の化合物から調製することができる。

【００５２】 式（IV）（式中、Ｌはハロゲンである）の化合物は、相当する１′−アルコー
ルまたはアセテートのような１′−エステルについて調製することができる。反
応は、一般に無水のＨＣｌまたはＨＢｒで処理するときに起こる。１′−ヨウ化
物は、ヨウ化トリメチルシリルで直接処理することによって調製することができ
、１′−フッ化物はＤＡＳＴで処理することによって調製することができる。通
常は、ジエチルエーテル、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはＣＣｌ_４のような不活性溶媒が
適している。

【００５３】 式（V）の化合物は、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＥＰ９７／０７１９７号明細書
の工程図１に記載されているのと類似の方法であって、複素環形成がそれ自体既
知の常法によって行われる方法を用いてＤ−リボースから調製することができる
。

【００５４】 本発明者らは、それ自体既知の通常の複素環形成法を用いて式（VI）

【化１１】 の化合物を適当な複素環（Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３およびＺ^４を含んでなる）を形成す
ることができるようにする試薬と反応させる段階を含む、式（II）の化合物の第
二の調製法も提供する。式（VI）（式中、Ｒ^１はＰｈ_２ＣＨＣＨ_２であり、Ｌは
塩素である）の化合物は既知であり、ＰＣＴ特許出願ＷＯ９４／１７０９０号明
細書の調製４に記載されている。式（VI）の他の化合物は、類似のまたは従来の
方法によって調製することができる。

【００５５】 この第二の方法は、本発明においてトリアゾリル、４′−１，２，４−オキサ
ジアゾリル、４′−１，３，４−オキサジアゾリル、および１，３，４−チアジ
アゾリル化合物の製造に適している。

【００５６】 次に、式（Ｉ）（式中、５員複素環式芳香族環は上記の基(i)〜(vi)の１つで
ある）の化合物への好ましい経路を提供する。工程図に示されるＲ^１およびＲ^２ は、例示のためのものである。

【００５７】(i) トリアゾリル 下記の反応工程を提供する。

【化１３】

【００５８】 上記の反応工程図は、

【化１４】 である場合に特に適している。

【００５９】(ii) ４′−１，２，４−オキサジアゾリル 下記の反応工程を提供する。

【化１５】

【００６０】 上記の反応工程図は、

【化１６】 である場合に特に適している。

【００６１】(iii) ４′−１，３，４−オキサジアゾリル 下記の反応工程を提供する。

【化１７】

【００６２】 上記の反応工程図は、

【化１８】 である場合に特に適している。

【００６３】(iv) １，３−オキサゾリル 下記の反応工程を提供する。

【化１９】

【００６４】 上記の反応工程図は、

【化２０】 である場合に特に適している。

【００６５】(v) １，３，４−チアジアゾリル 下記の反応工程を提供する。

【化２１】

【００６６】(vi) Ｎ−置換トリアゾリル 下記の反応工程を提供する。

【化２２】

【００６７】 本発明者らは、下記の

【化２３】 のような、残基

【化４】 が置換した反転イソキサゾール残基

【化２４】 である化合物の調製のためのもう一つの典型的な工程図も提供する。

【００６８】 保護基の例およびそれらの除去の手段は、T.W. Greene, 「有機合成における
保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」（J. Wiley and Sons, １
９９１年）に記載されている。適当なヒドロキシル保護基としては、アルキル（
例えば、メチル）、アセタール（例えば、アセトニド）、およびアシル（例えば
、アセチルまたはベンゾイル）であって加水分解によって除去できるもの、およ
びアリールアルキル（例えば、ベンジル）であって接触水素化分解によって除去
できるものが挙げられる。適当なアミン保護基としては、スルホニル（例えば、
トシル）、アシル（例えば、ベンジルオキシカルボニルまたは第三ブトキシカル
ボニル）、およびアリールアルキル（例えば、ベンジル）であって適宜加水分解
または水素化分解によって除去できるものが挙げられる。

【００６９】 式（Ｉ）の化合物の適当な塩としては、無機または有機酸から誘導される酸付
加塩、例えば塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ク
エン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、１−ヒ
ドロキシ−２−ナフトエ酸塩、メタンスルホン酸塩のような生理学的に許容可能
な塩、および適当である場合には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩のよう
な無機塩基塩が挙げられる。式（Ｉ）の化合物の他の塩としては、生理学的に許
容可能ではないが、式（Ｉ）の化合物およびその生理学的に許容可能な塩の調製
に用いることができる塩が挙げられる。このような塩の例としては、トリフルオ
ロ酢酸塩およびギ酸塩が挙げられる。

【００７０】 式（Ｉ）の化合物の適当な溶媒和物の例としては、水和物が挙げられる。式（
Ｉ）の化合物の酸付加塩は、式（Ｉ）の遊離塩基を適当な酸で処理することによ
って得ることができる。

【００７１】 式（Ｉ）の化合物のについての白血球の機能を阻害する潜在能力は、Ｎ−ホル
ミルメチオニル−ロイシル−フェニルアラニン（ｆＭＬＰ）のような化学誘因物
質で刺激した好中球からの超酸化物（Ｏ_２ ⁻）の生成を阻害する能力によって示
すことができる。従って、式（Ｉ）の化合物は、白血球が炎症部位に関与してい
る疾患における白血球によって誘導される組織損傷から防御する潜在的な治療効
果を有する。

【００７２】 本発明の化合物が潜在的に有効な抗炎症作用を有する疾患状態の例としては、
気道の疾患、例えば成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎（慢性気管支炎
など）、嚢胞性線維症、喘息（アレルゲン誘発喘息反応など）、気腫、鼻炎、お
よび敗血症性ショックが挙げられる。他の関連疾患状態としては、炎症性腸疾患
（例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎）などの腸の炎症性疾患、Helicobact
er pyloriによって誘発される胃炎および放射線暴露またはアレルゲン暴露によ
って派生的に生じる腸の炎症性疾患、および非ステロイド性抗炎症薬によって誘
発される胃疾患のような消化器系疾患が挙げられる。更に、本発明の化合物は、
乾癬、アレルギー性皮膚炎および過敏反応のような皮膚疾患、および炎症性成分
を有する中枢神経系の疾患、例えばアルツハイマー病および多発性硬化症の治療
に用いることができる。

【００７３】 本発明の化合物が潜在的に有効な作用を示す疾患状態の他の例としては、末梢
血管疾患、虚血後再灌流障害、および特発性超好酸球症候群のような心疾患が挙
げられる。

【００７４】 リンパ球の機能を阻害する本発明の化合物は、免疫抑制剤として用いることが
でき、従って慢性関節リウマチおよび糖尿病のような自己免疫疾患の治療に用い
られる。

【００７５】 本発明の化合物は、転移の阻害に用いることもできる。

【００７６】 当業者であれば、本明細書における治療という表現は、発症した疾患の治療と
同時に予防にも敷衍されることを理解されるであろう。

【００７７】 上記のように、式（Ｉ）の化合物は、ヒトまたは獣医薬において、特に抗炎症
薬として用いられる。

【００７８】 従って、本発明のもう一つの態様として、ヒトまたは獣医薬において、特に白
血球によって誘導される組織損傷を受けやすい炎症性疾患の患者の治療に使用す
るための式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容可能な塩または溶媒和物が
提供される。

【００７９】 本発明のもう一つの態様によれば、白血球によって誘導される組織損傷を受け
やすい炎症性疾患の患者を治療するための医薬の製造を目的とする式（Ｉ）の化
合物またはその生理学的に許容可能な塩または溶媒和物が提供される。

【００８０】 もう一つのまたは別の態様では、白血球によって誘導される組織損傷を受けや
すい炎症性疾患のヒトまたは動物の患者の治療法であって、上記のヒトまたは動
物の患者に式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容可能な塩または溶媒和物
の有効量を投与することを含んでなる、方法が提供される。

【００８１】 本発明による化合物は、任意の好都合な方法で投与用に処方することができ、
従って、本発明はその範囲内に式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容可能
な塩または溶媒和物を、所望ならば１種類以上の生理学的に許容可能なキャリヤ
ーまたは賦形剤と一緒に含んでなる抗炎症治療に用いるための医薬組成物も包含
する。

【００８２】 成分を混合することを含んでなる上記医薬組成物の製造法も提供される。

【００８３】 本発明による化合物は、例えば経口、口腔、非経口、局所または直腸投与用、
好ましくは非経口または局所（例えば、エアゾールによる）投与用に処方するこ
とができる。

【００８４】 経口投与用の錠剤およびカプセルは、通常の賦形剤、例えばシロップ、アラビ
アゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、澱粉の漿剤、セルロース
、またはポリビニルピロリドンのような結合剤、ラクトース、微晶質セルロース
、砂糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、またはソルビトールのような充
填剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコ
ール、またはシリカのような滑沢剤、ジャガイモ澱粉、クロスカルメロースナト
リウム、または澱粉グリコール酸ナトリウムのような崩壊剤、またはラウリル硫
酸ナトリウムのような湿潤剤を含むことができる。錠剤は、当該技術分野で周知
の方法によってコーティングすることができる。経口液体製剤は、例えば水性ま
たは油性懸濁液、溶液、エマルション、シロップまたはエリキシルの形態とする
ことができ、または乾燥生成物として提供して、使用前に水または他の適当なビ
ヒクルで構成することもできる。このような液体製剤は、通常の添加剤、例えば
ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／砂糖シロップ、ゼラチ
ン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸
アルミニウムゲル、または水素化食用脂肪のような懸濁剤、レシチン、ソルビタ
ン、モノオレイン酸塩またはアラビアゴムのような乳化剤、アーモンド油、分溜
ココナッツ油、油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール
のような非水性ビヒクル（食用油を包含することがある）、またはｐ−ヒドロキ
シ安息香酸メチルまたはプロピル、またはソルビン酸のような防腐剤を含むこと
ができる。これらの製剤は、緩衝剤塩、香味料、着色料および／または甘味料（
例えば、マンニトール）を適宜含むこともできる。

【００８５】 口腔投与には、組成物は通常の方法で処方した錠剤またはロゼンジの形態を採
ることができる。

【００８６】 化合物は、例えばカカオ脂または他のグリセリドのような通常の座薬基剤を含
む座薬として処方することもできる。

【００８７】 本発明による化合物は、ボーラス注射または連続輸液による非経口投与用に処
方することもでき、例えばアンプル、バイアル、小容積輸液または前充填シリン
ジのような単位投与形態、または防腐剤を添加した複数投与容器で提供すること
もできる。組成物は、水性または非水性ビヒクルの溶液、懸濁液またはエマルシ
ョンのような形態を採ることができ、酸化防止剤、緩衝剤、抗微生物剤、および
／または張度調節剤のような処方剤を含むことができる。あるいは、活性成分は
、粉末形態であって、使用前に適当なビヒクル、例えば滅菌し発熱物質不含水で
構成することができる。乾燥した固形形態は、滅菌粉末を個々の滅菌容器に無菌
的に充填することによって、または滅菌代 それぞれの容器に無菌的に充填して
凍結乾燥することによって調製することができる。

【００８８】 本明細書で用いる局所投与とは、注入および吸入による投与を包含する。局所
投与用の様々な種類の製剤の例としては、軟膏、クリーム、ローション、ペッサ
リー、スプレー、エアゾール、吸入器または注入器で用いるカプセルまたはカー
トリッジ、噴霧器用の溶液、または点滴剤（例えば、点眼薬または点鼻薬）が挙
げられる。

【００８９】 軟膏およびクリームは、例えば水性または油性基剤を用いて、適当な増粘剤お
よび／またはゲル化剤および／または溶媒を加えて処方することができる。従っ
て、このような基剤としては、水、および／または流動パラフィンのような油、
または落花生油またはヒマシ油のような植物油、またはポリエチレングリコール
のような溶媒が挙げられる。用いることができる増粘剤としては、軟質パラフィ
ン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリ
コール、微晶質ワックス、およびビーズワックスが挙げられる。

【００９０】 ローションは水性または油性基剤を用いて処方することができ、通常は１種類
以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤または増粘剤も含む。

【００９１】 外部適用用の粉末は、タルク、ラクトースまたは澱粉のような任意の適当な粉
末基剤を用いて形成することができる。点滴薬は、１種類以上の分散剤、可溶化
剤、または懸濁剤をも含んでなる水性または非水性基剤を用いて処方することが
できる。

【００９２】 スプレー組成物は、水性溶液または懸濁液として、またはジクロロジフルオロ
メタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，
１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、１，１，１，２−テトラフルオ
ロエタン、二酸化炭素、または他の適当なガスなどの適当な噴射剤を用いて加圧
パックから放出されるエアゾールとして処方することができる。

【００９３】 鼻内スプレーは、水性または非水性ビヒクルを用いて、増粘剤、ｐＨを調節す
るための緩衝剤塩または酸または塩基、等張性調節剤、または酸化防止剤のよう
な薬剤を添加して処方することができる。

【００９４】 吸入器または注入器に使用するための例えばゼラチンのカプセルまたはカート
リッジ、または例えば積層アルミニウム箔のブリスターを、本発明の化合物と、
ラクトースまたは澱粉のような適当な粉末基剤との粉末混合物を含むように処方
することができる。

【００９５】 噴霧による吸入用溶液は、水性ビヒクルに酸またはアルカリ、緩衝剤塩、等張
性調節剤、または抗微生物薬のような薬剤を添加して処方することができる。そ
れらを濾過またはオートクレープ中での加熱によって滅菌することができ、また
は非滅菌生成物として提供することもできる。

【００９６】 本発明による医薬組成物は、他の治療薬、例えば抗炎症薬（例えば、コルチコ
ステロイド（例えば、フルチカゾンプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオ
ネート、モメタゾンフロエート、トリアンシノロンアセトニドまたはブデソニド
）またはＮＳＡＩＤ（例えば、クロモグリケート））、またはβ−アドレナリン
作動薬（例えば、サルメテロール、サルブタモール、ホルモテロール、フェノテ
ロール、またはターブタリン、およびそれらの塩）、または感染防止薬（例えば
、抗生物質、抗ウイルス薬）と組み合わせて用いることもできる。

【００９７】 従って、本発明は、もう一つの態様では、式（Ｉ）の化合物またはその生理学
的に許容可能な塩または溶媒和物をもう一つの治療上活性な薬剤、例えばコルチ
コステロイドまたはＮＳＡＩＤのような抗炎症薬と一緒に含んでなる組合せを提
供する。

【００９８】 上記引用の組合せは、医薬処方物の形態で用いる目的で好都合に提供すること
ができ、従って、上記で定義した通りの組合せを薬学上許容可能なそのキャリヤ
ーと一緒に含んでなる医薬処方物は本発明のもう一つの態様を表す。

【００９９】 このような組合せの個々の成分は、別個のまたは組み合わせた医薬処方物で順
次または同時に投与することができる。既知の治療薬の適当な用量は、当業者で
あれば容易に理解されるであろう。

【０１００】 本発明の化合物は、例えば０．０１〜５００mg／kg体重、好ましくは０．０１
〜１００mg／kg体重の量で１日１〜４回好都合に投与することができる。正確な
用量は、患者の年齢および状態、および選択した特定の投与経路によって変化す
ることは当然である。

【０１０１】 本明細書に記載のある種の中間体化合物は新規であり、これらも本発明の１態
様として提供される。

【０１０２】 本発明の化合物は、同様な既知化合物よりも一層効果的であり、選択性が大き
く、副作用が少なく、作用時間が長く、好ましい経路によりバイオアベイラビリ
ティが高く、吸入によって投与するときには全身的活性が小さく、または一層所
望な特性を有することがあるという利点を有する。

【０１０３】 特に、本発明の化合物は、他のアデノシンレセプターサブタイプと比較してア
デノシン２ａレセプターに対する選択性がこれまでに知られている化合物よりも
大きいことがあるという利点を有する。

【０１０４】 本発明の化合物を、下記のスクリーンに準じてイン・ビトロおよびイン・ビボ
での生物学的活性について試験した。 (1) アデノシン２ａ、アデノシン１およびアデノシン３レセプターサブタイプ
に対する作動薬活性 他のヒトアデノシンレセプターに対する化合物の作動薬選択性を、Castanon a
nd Spevak（１９９４年）の方法に基づいた方法に従って関連ヒトアデノシンレ
セプターについての遺伝子でトランスフェクションしたチャイニーズハムスター
卵巣（ＣＨＯ）を用いて測定した。ＣＨＯ細胞をサイクリックＡＭＰ応答要素で
もトランスフェクションし、分泌された胎盤性アルカリホスファターゼ（ＳＰＡ
Ｐ）の遺伝子を活性化した（Wood, １９９５年）。試験化合物の効果を、ｃＡＭ
Ｐ（Ａ２ａ）の基底水準またはＳＰＡＰの水準の変化によって反映されるように
ホルスコリン増進ｃＡＭＰに対するそれらの効果によって測定した。次に、化合
物についてのＥＣ_５０を、非選択的作動薬Ｎ−エチル＝カルボキサミドアデノシ
ン（ＮＥＣＡ）に対する比として測定した。

【０１０５】 参考文献： Asako H, Wolf, RE, Granger, DN (1993), Gastroenterology 104, pp 31-37; Bedford CD, Howd RA, Dailey OD, Miller A, Nolen HW III, Kenley RA, Kern
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J. Pharmacol. 308, pp 311-314; Wood KV, (1995), Curr. Opinion Biotechnology, 6, pp 50-58.

【０１０６】 明細書および請求の範囲を通じて、特に断らない限り「含んでなる(comprise)
」という用語、および「含んでなる(comprises)」および「含んでなる(comprisi
ng)」という語尾変化は、記載した整数(integer) または段階、または整数の群
を包含するが、任意の他の整数または段階、または整数または段階の群を除外し
ないことを意味するものと理解される。

【０１０７】

【実施例】

本発明を、下記の例によって説明する。一般的な実験の詳細な説明 生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製する場合には、「フラッシュ
シリカ」は、クロマトグラフィー用シリカゲル、０．０４０〜０．０６３mmメッ
シュ（例えば、Merck Art 9385）であって、カラム溶出を５psiまでの負荷窒素
圧によって加速したものを表す。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いた場
合には、特に断らない限りＵＶ光線を用いて可視化した５×１０cmシリカゲル60
F₂₅₄プレート（例えば、Merck Art 5719）を用いるシリカゲルＴＬＣを表す。
生成物を調製用ＨＰＬＣによって精製するときには、これはＣ１８逆相カラム(1
" Dynamax)上で行い、アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）／水
（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）のグラディエントで溶出し、化合物は、特
に断らない限りそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。

【０１０８】標準的な自動化した調製用ＨＰＬＣカラム、条件、および溶離剤 自動化した調製用高性能液体クロマトグラフィー（ａｕｔｏｐｒｅｐ．ＨＰＬ
Ｃ）は、Supelco ABZ + 5 μm １００mm×２２mm直径のカラムを用い、i)０．１
％ギ酸／水、およびii)０．０５％ギ酸／アセトニトリルからなる溶媒の混合物
で溶出し、溶離剤は、４ml／分の流速での溶媒混合物中のii）の百分率として表
した。特に断らない限り、溶離剤は２０分に亙り５〜９５％のグラディエントと
して用いた。

【０１０９】ＬＣ／ＭＳ系 下記の液体クロマトグラフィー質量スペクトル分光学（ＬＣ／ＭＳ）系を用い
た。 ＬＣ／ＭＳ系Ａ Supelco ABZ+, ３．３cm×４．６mm直径のカラム、溶媒Ａ ０
．１％v/vギ酸＋０．０７７％w/v酢酸アンモニウム／水、およびＢ ９５：５ア
セトニトリル：水＋０．０５％v/vギ酸で溶出。下記のグラディエントプロトコ
ールを用いた。１００％Ａ０．７分間；Ａ＋Ｂ混合物、グラディエントプロフィ
ール、３．５分間で０〜１００％Ｂ；１００％Ｂで３．５分間保持；０．３分間
で０％Ｂへ戻す。正および負の電子スプレーイオン化を用いた。

【０１１０】 ＬＣ／ＭＳ系Ｂ Supelco ABZ+, ５cm×２．１mm直径のカラム、溶媒Ａ ０．１
％v/vギ酸＋０．０７７％w/v酢酸アンモニウム／水、およびＢ ９５：５アセト
ニトリル：水＋０．０５％v/vギ酸で溶出。下記のグラディエントプロトコール
を用いた。３．５分間で０〜１００％Ｂ；１００％Ｂで１．５０分間保持；０．
５分間で０％Ｂへ戻す。正および負の電子スプレーイオン化を用いた。

【０１１１】 ＬＣ／ＭＳ系Ｃ Supelco ABZ+, ３．３cm×４．６mm直径のカラム、溶媒Ａ ０
．１％v/vギ酸＋１０ミリモル酢酸アンモニウム／水、およびＢ ９５：５アセ
トニトリル：水＋０．０５％v/vギ酸で溶出。下記のグラディエントプロトコー
ルを用いた。１００％Ａ０．７分間；Ａ＋Ｂ混合物、グラディエントプロフィー
ル、３．７分間で０〜１００％Ｂ；１００％Ｂで０．９分間保持；０．２分間で
０％Ｂへ戻す。正および負の電子スプレーイオン化を用いた。

【０１１２】中間体１：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチル
−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸
（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド 塩化トリメチルアセチル（４．９ml，３９．８ミリモル）を［ＰＣＴ出願番号
ＰＣＴ／ＥＰ９７／０７１９７号明細書の中間体１］（８．６９ｇ，３９．８ミ
リモル）およびトリエチルアミン（６．１ml，４３．８ミリモル）／ジクロロメ
タン（１２０ml）の氷／水槽中で冷却した溶液に窒素下にて攪拌しながら滴加し
た。４５分後、イソプロパノールアミン（３．７ml，７７．８ミリモル）を加え
、放置して２０℃まで加温し、２０時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（
１００ml）を加え、水性混合物を更にジクロロメタン（３×１００ml）で抽出し
た。合わせた有機相を塩水（６０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を
真空留去し、標記化合物を淡黄色ゴム状生成物（１１．８ｇ）として得た。ＴＬ
Ｃ ＳｉＯ_２（ニートの酢酸エチル）Ｒｆ＝０．３０。

【０１１３】中間体２：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチル
−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸
（２−オキソ−プロピル）−アミド 抽出（１．６８ｇ，６．１ミリモル）、酢酸（１．２ml）および４Ａモレキュ
ラーシーブ（２．５２ｇ）／無水ジクロロメタン（４５ml）の冷却した０℃（氷
／水槽）の混合物に、重クロム酸ピリジニウム（３．６８ｇ，９．８ミリモル）
を攪拌しながら滴加した。１５分後、氷浴を外し、反応混合物を２０℃で２時間
攪拌した。更に重クロム酸ピリジニウム（０．４６ｇ，１．２ミリモル）を加え
、反応混合物を３０分間攪拌した後、イソプロパノール（１５ml）を加え、反応
混合物を１５分間攪拌した後、濾過助剤Habourlite J2のパッドを通して濾過し
、真空濃縮した。生成物をフラッシュシリカ上でカラムクロマトグラフィーによ
って精製し、シクロヘキサン、酢酸エチル混合物（２：１および１：１）で溶出
し、標記化合物を無色油状生成物（１．２１３ｇ）として得た。ＴＬＣ ＳｉＯ _２ （ニートの酢酸エチル）Ｒｆ＝０．３６。

【０１１４】中間体３：２−（６Ｒ−メトキシ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−（３ａＲ
，６ａＲ）−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４Ｓ−イル）−５−
メチル−オキサゾール 中間体２（１，２１３ｇ，４．４ミリモル）を窒素下にて乾燥トルエン（１５
ml）に溶解させ、これにＰＯＣｌ_３（２．４８ml，２６．６ミリモル）を加えた
。反応混合物を加温して、２．５時間還流した後、２時間冷却させ、氷浴で更に
冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ml）を慎重に添加した。生成す
る混合物を、激しく１時間攪拌し、相分離を行い、水性相を更に酢酸エチル（３
×５０ml）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を真空留
去した。粗生成物をフラッシュシリカ上でカラムクロマトグラフィーを用いて精
製し、シクロヘキサン、酢酸エチル（３：１）で溶出し、標記化合物を淡黄色油
状生成物（０．６１６ｇ）として得た。ＴＬＣ ＳｉＯ_２（シクロヘキサン、酢
酸エチル（１：１））Ｒｆ＝０．４０。

【０１１５】中間体４：酢酸＝４Ｒ，５−ジアセトキシ−２Ｓ−（５−メチル−オキサゾール
−２−イル）−テトラヒドロ−フラン−３Ｒ−イルエステル 中間体３（６．３０７ｇ，２４．７ミリモル）をトリフルオロ酢酸（３２．４
ml）および水（３．６ml）で処理し、２０℃で３時間放置した後、溶媒を真空留
去した。残渣を窒素下にてピリジン（４０ml）に溶解し、無水酢酸（２８ml）を
加え、反応混合物を１６時間攪拌した後、真空濃縮した。生成する油状生成物を
酢酸エチル（２０ml）に溶解し、塩酸水溶液（１Ｍ，２０ml）、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液（３×２０ml）、塩水（２０ml）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ_４ ）、溶媒を真空留去した。粗生成物をフラッシュシリカ上でカラムクロマトグラ
フィーを用いて精製し、シクロヘキサン、酢酸エチル（１：１）で溶出し、標記
化合物を淡黄色油状生成物（７．６４０ｇ）として得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ_２（シクロヘキサン、酢酸エチル（１：１））Ｒｆ＝０．３１。

【０１１６】中間体５：酢酸＝４Ｓ−アセトキシ−２Ｒ−（２，６−ジクロロ−プリン−９−
イル）−５Ｓ−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−テトラヒドロ−フラ
ン−３Ｒ−イルエステル 中間体４（２．２５ｇ，６，９ミリモル）を２０℃窒素下にて無水アセトニト
リル（３５ml）に溶解し、２，６−ジクロロプリン（１．８３ｇ，９．７ミリモ
ル）、ＤＢＵ（１．２８ml，８．３ミリモル）、およびＴＭＳＯＴｆ（１．７３
ml，８．９ミリモル）を連続的に加え、２０℃で１６．５時間攪拌した。追加の
ＤＢＵ（０．６，４．２ミリモル）およびＴＭＳＯＴｆ（０．８７ml，４．５ミ
リモル）を加え、２０℃で２時間後、反応混合物を９０℃で１．５時間加熱した
。冷却した混合物を酢酸エチル（５０ml）で希釈し、水（２×５０ml）で洗浄し
た。合わせた水相を酢酸エチル（２×５０ml）で再抽出した。合わせた有機相を
乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を真空留去した。粗生成物をフラッシュシリカ上
でカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、酢酸エチル、シクロヘキサン（１
：１）で溶出し、標記化合物を無色フォーム状生成物（２．６９５ｇ）として得
た。ＴＬＣ ＳｉＯ_２（シクロヘキサン、酢酸エチル（１：１））Ｒｆ＝０．２
４。

【０１１７】中間体６：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［２−クロロ−６−（２，２
−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−テト
ラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸Ｎ′−
アセチルヒドラジド （５．００ｇ，９．３３ミリモル）を無水ジクロロメタン（１００ml）に溶解
し、窒素下にて０℃まで冷却した。次に、トリエチルアミン（１．４３ml，１０
．２６ミリモル）を加えた後、塩化ピバロイル（１．２６ml，１０．２６ミリモ
ル）を加え、混合物を０℃で２時間攪拌した。次に、アセチルヒドラジン（１．
１０ｇ，１４．８５ミリモル）を加え、混合物を攪拌しながら３時間かけて２０
℃まで加温した。反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチル（５０ml）と水（３０ml
）とに分配した。有機層を水（３０ml）で更に洗浄した後、ＭｇＳＯ_４上で乾燥
し、濾過し、真空濃縮して、淡黄色固形生成物を得た。熱ジクロロメタンから再
結晶し、標記化合物を白色固形生成物（５．１７ｇ）として得た。ＴＬＣ Ｓｉ
Ｏ_２（酢酸エチル）Ｒ_ｆ＝０．２６。

【０１１８】中間体７：｛２−クロロ−９−［２，２−ジメチル−６Ｓ−（５−メチル〜［１
，３，４］チアジアゾール−２−イル）−テトラヒドロ−（３ａＲ，６ａＳ）−
フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４Ｒ−イル］−９Ｈ−プリン−６
−イル｝−（２，２−ジフェニル−エチル）−アミン 中間体６（０．７０ｇ，１．１８ミリモル）をアセトニトリル（１５ml）に溶
解したものをLawessons試薬（０．５３ｇ，１．３１ミリモル）をまたアセトニ
トリル（１５ml）に溶解したもので処理し、２０℃で１８時間攪拌した。混合物
を５０℃で６時間加熱した後、２０℃で更に６６時間攪拌した。アセトニトリル
を減圧蒸留によって除去し、残渣をフラッシュシリカ上でカラムクロマトグラフ
ィーによって精製し、最初にトルエンで、次いで５０％酢酸エチル／シクロヘキ
サンで溶出し、標記化合物を白色固形生成物（０．４３ｇ）として得た。ＴＬＣ
ＳｉＯ_２（酢酸エチル）Ｒ_ｆ＝０．６０。

【０１１９】中間体８：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［２−クロロ−６−（２，２−ジ
フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（５−メチル−［１，３
，４］チアジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール 中間体７（０．４２ｇ，０．７１ミリモル）を０℃で８０％ＴＦＡ／水（１５
ml）に溶解し、この温度で５時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エ
チル（４０ml）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ml）とに分配した。有機層を
更に塩水（５ml）で洗浄した後、水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）
、濾過し、減圧蒸留して、標記化合物を灰白色固形生成物（０．３４ｇ）として
得た。ＬＣ ＳｉＯ_２（酢酸エチル）Ｒ_ｆ＝０．３８。

【０１２０】中間体９：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［２−クロロ−６−（２，２
−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−テト
ラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸ヒドラ
ジド （３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェ
ニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ
−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸［ＰＣＴ特許出
願番号ＷＯ９４／１７０９０号明細書の調製４］（２００mg，０．４ミリモル）
を乾燥ジメチルホルムアミド（２ml）中で、ＨＢＴＵ（１５２mg，０．４ミリモ
ル）およびジイソプロピルエチルアミン（１２９mg，０．１８ml）で処理し、反
応物を室温、窒素下にて１５分間攪拌した。ヒドラジン水和物（２０mg，０．０
１９ミリモル）を加え、反応物を室温にて更に２０時間攪拌した。反応混合物を
、酢酸エチル（１００ml）と飽和塩化アンモニウム溶液（１００ml）とに分配し
た。有機相を追加部分の飽和塩化アンモニウム溶液、２Ｎクエン酸（２×１００
ml）、飽和重炭酸ナトリウム（２×１００ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）
、真空濃縮し、薄く着色したフォーム状生成物（０．１５８ｇ）を得た。ＬＣ−
ＭＳ系Ａ，Ｒｔ＝４．７３分，ｍ／ｚ５５０（ＭＨ＋）。

【０１２１】中間体１０：｛２−クロロ−９−［２，２−ジメチル−６Ｒ−（５−メチル−４
Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−テトラヒドロ−（３ａＲ，６ａ
Ｒ）−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４Ｒ−イル］−９Ｈ−プリ
ン−６−イル｝−（２，２−ジフェニル−エチル）−アミン 中間体９（７８０mg，１．４ミリモル）をエタノール（２５ml）に溶解したも
のをエチルアセトイミデート塩酸塩（２７５mg，２．１ミリモル）およびトリエ
チルアミン（１ml，７ミリモル）で処理し、反応混合物を還流温度で１６時間攪
拌した後、冷却した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ml）
と２Ｎ ＨＣｌ（２００ml）とに分配した。有機相を塩水（２×２００ml）で洗
浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空濃縮した。フラッシュシリカ上でカラムクロ
マトグラフィーによって精製し、酢酸エチルで溶出し、標記化合物を白色固形生
成物（０．４１０ｇ）として得た。 ＬＣ−ＭＳ系Ａ：Ｒｔ＝３．４０分，ｍ／ｚ５７３（ＭＨ^＋）。

【０１２２】中間体１１：｛２−クロロ−９−［６Ｒ−（５−エチル−４Ｈ−［１，２，４］
トリアゾール−３−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−（３ａＲ，６ａ
Ｒ）−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４Ｒ−イル］−９Ｈ−プリ
ン−６−イル｝−（２，２−ジフェニル−エチル）−アミン 中間体９（０．６９６ｇ，１．２７ミリモル）をエタノール（２５ml）に溶解
したものに、トリエチルアミン（０．８９ml，６．４ミリモル）およびエチルプ
ロピオンイミデート塩酸塩（０．２６０ｇ，１．９ミリモル）を加えた。反応混
合物を、８０℃、窒素下にて１７時間攪拌した。溶液を冷却させた後、真空濃縮
し、残渣を酢酸エチル（５０ml）と塩酸溶液（２Ｎ，５０ml）とに分配した。有
機相を塩水（５０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空濃縮した。フラッ
シュシリカ上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ：メタノール
（２５：１）で溶出し、標記化合物をクリーム色固形生成物（０．２９０ｇ）と
して得た。ＴＬＣ ＳｉＯ_２（ジクロロメタン，メタノール，２５：１）Ｒｆ＝
０．３６。

【０１２３】中間体１２：｛２−クロロ−９−［６Ｒ−（５−イソプロピル−４Ｈ−［１，２
，４］トリアゾール−３−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−（３ａＲ
，６ａＲ）−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４Ｒ−イル］−９Ｈ
−プリン−６−イル｝−（２，２−ジフェニル−エチル）−アミン 中間体９（０．６ｇ，１．０９ミリモル）をエタノール（２５ml）に溶解した
ものに、トリエチルアミン（０．７７ml，５．５ミリモル）および２−メチルプ
ロピオンイミド酸エチルエステル塩酸塩（０．２３０ｇ，１．９７ミリモル）を
加えた。反応混合物を、８０℃、窒素下にて２０時間攪拌した。２−メチルプロ
ピオンイミド酸エチルエステル塩酸塩（０．０６３ｇ，０．５４６ミリモル）を
加え、溶液を更に３時間加熱した。溶液を冷却させた後、真空濃縮し、残渣を酢
酸エチル（５０ml）と塩酸溶液（２Ｎ，５０ml）とに分配した。有機相を塩水（
５０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空濃縮した。フラッシュシリカ上
でカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール（４
０：１〜２５：１）で溶出し、標記化合物をオレンジ色フォーム状生成物（０．
４１０ｇ）として得た。ＴＬＣ ＳｉＯ_２（ジクロロメタン，メタノール，２５
：１）Ｒｆ＝０．４３。

【０１２４】中間体１３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［２−クロロ−６−（２，２−
ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（５−イソプロピル−
４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，
４−ジオール 中間体１２（０．４１０ｇ，０．６８３ミリモル）を氷酢酸／水溶液（４：１
，２５ml）に溶解したものを、窒素下にて１００℃で４．５時間加熱した。冷却
溶液を真空濃縮した後、酢酸エチル（５０ml）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（５
０ml）とに分配した。水相を酢酸エチル（５０ml）で逆抽出した。有機相を乾燥
し（ＭｇＳＯ_４）、真空濃縮し、標記化合物を淡オレンジ色フォーム状生成物（
０．２７８ｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ系Ｂ；Ｒ_ｔ＝３．２１分，ｍ／ｚ＝５６
１ＭＨ^＋。

【０１２５】中間体１４：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［２−クロロ−６−（２，
２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−テ
トラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸アミ
ド （３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェ
ニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ
−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸［ＰＣＴ特許出
願番号ＷＯ９４／１７０９０号明細書の調製４］（６．０３ｇ，１１．３ミリモ
ル）をジクロロメタン（４８ml）に０℃で溶解した冷却溶液にトリエチルアミン
（１．７３ml，１２．４ミリモル）および塩化ピバロイル（１．５３ml，１２．
４ミリモル）を加えた。生成する溶液を０℃で１．５時間攪拌した。アンモニア
ガスを、冷却溶液中に４０分間通じた。白色スラリーを真空濃縮し、酢酸エチル
（５０ml）に溶解し、水（３×５０ml）で洗浄した後、水相を酢酸エチル（５０
ml）で抽出した。合わせた有機相を乾燥した後（ＭｇＳＯ_４）、真空濃縮した。
クリーム色固形生成物をジクロロメタンで粉砕し、生成する固形物を濾過により
除去し、乾燥して、標記化合物を白色固形生成物（３．８２ｇ）として得た。Ｔ
ＬＣ ＳｉＯ_２（ニートの酢酸エチル）Ｒｆ＝０．７５。

【０１２６】中間体１５：Ｎ−［２−クロロ−９−（６Ｒ−シアノ−２，２−ジメチル−テト
ラヒドロ−（３ａＲ，６ａＲ）−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−
−４Ｒ−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−Ｎ−（２，２−ジフェニル−エチ
ル）−ホルムアミド トリエチルアミン（０．６９ml，４．９６ミリモル）および４，４−ジメチル
アミノピリジン（０．０２３ｇ，０．１９ミリモル）を、中間体１４（０．５１
１ｇ，０．９５３ミリモル）を無水アセトニトリル（１２ml）に懸濁した０℃の
攪拌冷懸濁液に加えた。オキシ塩化リン（０．４５ml，４．７７ミリモル）を、
この冷却した混合物に１０分間かけて慎重に加えた。溶液を室温で３０分間攪拌
した後、０℃に冷却し、ジメチルホルムアミド（４ml）を加えた。生成する褐色
スラリーを、窒素下にて攪拌しながら９５℃に２０時間加熱した。冷却混合物を
真空濃縮した後、酢酸エチル（２５ml）と水（３０ml）とに分配した。水相を、
酢酸エチル（２×２５ml）で逆抽出した。合わせた有機相を乾燥した後（ＭｇＳ
Ｏ_４）、真空濃縮した。フラッシュシリカ上でカラムクロマトグラフィーによっ
て精製し、３０〜５０％酢酸エチル−シクロヘキサンで溶出し、標記化合物をベ
ージュ色フォーム状生成物（０．４３ｇ）として得た。ＴＬＣ ＳｉＯ_２（４０
％酢酸エチル／シクロヘキサン）Ｒｆ＝０．５５。

【０１２７】中間体１６：（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［２−クロロ−６−（２，
２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２，
２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４
−カルボキシアミジン 中間体１５（０．５ｇ，０．９６５ミリモル）をエタノール（１２ml）に溶解
したものに、炭酸カリウム（０．２６７ｇ，１．９３ミリモル）およびヒドロキ
シルアミン塩酸塩（０．２４６ｇ，３．５７ミリモル）を加えた。反応混合物を
窒素下にて８０℃で１９時間還流した。溶液を真空濃縮した後、ジクロロメタン
（５０ml）に溶解し、水（５０ml）で洗浄した。水相をジクロロメタン（５０ml
）で逆抽出し、合わせた有機相を乾燥した後（ＭｇＳＯ_４）、真空濃縮し、標記
化合物をベージュ色フォーム状生成物（０．４５８ｇ）として得た。ＴＬＣ Ｓ
ｉＯ_２（５０％酢酸エチル／シクロヘキサン）Ｒｆ＝０．３４。

【０１２８】中間体１７：｛２−クロロ−９−［６Ｒ−（５−エチル−［１，２，４］オキサ
ジアゾール−３−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−（３ａＲ，６ａＲ
）−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４Ｒ−イル］−９Ｈ−プリン
−６−イル｝−（２，２−ジフェニル−エチル）−アミン 中間体（０．５２５ｇ，０．９５４ミリモル）をプロピオン酸（７．５ml）中
で無水プロピオン酸（０．１４７ml，１．１４５ミリモル）で処理した後、室温
で窒素下にて２時間攪拌した。混合物を９０℃で７時間加熱した後、真空濃縮し
、トルエン（２×２０ml）と共沸した。残渣をフラッシュカラム上でカラムクロ
マトグラフィーによって精製し、５０％酢酸エチル−シクロヘキサンで溶出し、
標記化合物を白色固形生成物（０．４６ｇ）として得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ_２（５０％酢酸エチル／シクロヘキサン）Ｒｆ＝０．４４。

【０１２９】中間体１８：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［２−クロロ−６−（２，２−
ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（５−エチル−［１，
２，４］オキサジアゾール−３−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオ
ール 中間体１７（０．４６ｇ，０．７８４ミリモル）をトリフルオロ酢酸／水（４
：１，８ml）と混合したものを、０℃で４．５時間攪拌した。混合物を真空濃縮
し、トルエン（２×１５ml）と共沸した。固相抽出（Solid Phase Extraction)
（ＳＰＥ）カートリッジ（ＮＨ２アミノプロピルBondelute）（２mlカートリッ
ジ）を用いて精製し、ジクロロメタン（２０ml）、酢酸エチル（２０ml）、アセ
トニトリル（２０ml）およびメタノール（２０ml）で溶出した。メタノール画分
を真空留去し、標記化合物をクリーム色固形生成物（０．４１６ｇ）として得た
。ＬＣ／ＭＳ系Ａ；Ｒ_ｔ＝４．５６分，ｍ／ｚ＝５４８ＭＨ^＋。

【０１３０】中間体１９：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［２−クロロ−６−（２，
２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−テ
トラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸＝Ｎ
′−プロピオニル−ヒドラジド （３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェ
ニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ
−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸［ＰＣＴ特許出
願番号ＷＯ９４／１７０９０号明細書の調製４］（２．１５ｇ，４．０ミリモル
）を無水テトラヒドロフラン（４０ml）に０℃で溶解したものを、ジイソプロピ
ルエチルアミン（２．４４ml，１４ミリモル）および塩化ピバロイル（０．４９
３ml，４．０ミリモル）で処理した。生成する溶液を０℃で２．５時間攪拌した
後、プロピオン酸ヒドラジドトリフルオロアセテート（０．８４０ｇ，４．１６
ミリモル）をテトラヒドロフラン（８ml）に溶解したものを加えた。溶液を、室
温で３日間攪拌した。反応混合物真空濃縮した後、残渣を酢酸エチル（５０ml）
に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ml）で洗浄した。水相を酢酸エチル
（５０ml）で逆抽出し、合わせた有機相を塩水（８０ml）で洗浄し、乾燥した後
（ＭｇＳＯ_４）、真空濃縮し、標記化合物をクリーム色固形生成物（２．１８９
ｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ系Ｂ：Ｒ_ｆ＝３．３３分，ｍ／ｚ＝６０６ＭＨ^＋。

【０１３１】中間体２０：｛２−クロロ−９−［６Ｓ−（５−エチル−［１，３，４］オキサ
ジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−（３ａＲ，６ａＳ
）−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４Ｒ−イル］−９Ｈ−プリン
−６−イル｝−（２，２−ジフェニル−エチル）−アミン 中間体１９（０．２５０ｇ，０．４１３ミリモル）を０℃でジメチルホルムア
ミド（２ml）に溶解したものに、オキシ塩化リン（０．０６ml，０．６６１ミリ
モル）を加えた。溶液を０℃で４時間攪拌した。溶液を真空濃縮した後、残渣を
酢酸エチル（３０ml）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×３０ml）で洗
浄した。水相を酢酸エチル（３０ml）で逆抽出し、合わせた有機相を塩水（５０
ml）で洗浄し、乾燥した後（ＭｇＳＯ_４）、真空濃縮し、黄色油状生成物を得た
。フラッシュシリカ上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、５０％酢酸
エチル−シクロヘキサンで溶出し、標記化合物をクリーム色固形生成物（０．１
１９ｇ）として得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ_２（５０％酢酸エチル／シクロヘキサン）Ｒｆ＝０．３５。

【０１３２】中間体２１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［２−クロロ−６−（２，２−
ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（５−エチル−［１，
３，４］オキサジアゾール−２−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオ
ール 中間体２０（０．３５ｇ，０．５９６ミリモル）をトリフルオロ酢酸／水（１
０：１，４ml）と混合したものを、０℃で２時間、次いで２５℃で２時間攪拌し
た。混合物を真空濃縮し、トルエン（３×１０ml）と共沸し、標記化合物を白色
固形生成物（０．２９０ｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ系Ｂ；Ｒ_ｔ＝３．２０分，
ｍ／ｚ＝５４８ＭＨ^＋。

【０１３３】中間体２２：｛２−クロロ−９−［２，２−ジメチル−６Ｒ−（２Ｈ−［１，２
，４］トリアゾール−３−イル）−テトラヒドロ−（３ａＲ，６ａＳ）−フロ［
３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４Ｒ−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル
｝−（２，２−ジフェニル−エチル）−アミン 中間体９（２．５００ｇ）、ホルムイミデート塩酸塩（０．７４８ｇ）、およ
びトリエチルアミン（２５．８ml）をエタノール（２０ml）中で混合したものを
、還流温度まで６８時間加熱した。溶媒を真空留去し、残渣をフラッシュシリカ
上でカラムクロマトグラフィーによって２回精製し、最初に酢酸エチル−シクロ
ヘキサン（１：１〜ニートの酢酸エチル）で、次にシクロヘキサン−酢酸エチル
（１０：１，５：１，２：１，１：１，１：２、次いでニートの酢酸エチル）で
精製し、標記化合物を砕けやすいオレンジ色フォーム状生成物（０．１８５ｇ）
として得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ_２（ニートの酢酸エチル）Ｒｆ＝０．２７。

【０１３４】中間体２３：｛２−クロロ−９−［６Ｒ−（１−エチル−１Ｈ−［１，２，４］
トリアゾール−３−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−（３ａＲ，６ａ
Ｒ）−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４Ｒ−イル］−９Ｈ−プリ
ン−６−イル｝−（２，２−ジフェニル−エチル）−アミン 中間体２２（０．１８５mg，０．３３ミリモル）、ヨードエタン（０．０５７
ｇ）、および炭酸カリウム（０．０５５ｇ）をＤＭＦ中で混合したものを、２０
℃で６５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（４０ml）と水（２０ml）とで
分離し、水（２０ml）、塩水（２０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、溶媒
を真空留去した。残渣をフラッシュシリカ上でカラムクロマトグラフィーによっ
て精製し（酢酸エチル−シクロヘキサン２：１、次いでニートの酢酸エチル）、
標記化合物をオレンジ色のガラス状生成物（０．１２２ｇ）として得た。ＴＬＣ
ＳｉＯ_２（ニートの酢酸エチル）Ｒｆ＝０．３４。

【０１３５】中間体２４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［２−クロロ−６−（２，２−
ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（１−エチル−１Ｈ−
［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジ
オール 中間体２３（０．１１７ｇ，０．２ミリモル）を、氷酢酸（２ml）および水（
２ml）の混合物中で１２０℃で６時間加熱した。溶媒を真空留去し、残渣をトル
エン（３×１０ml）と共沸し、高真空下に１６時間放置し、標記化合物をクリー
ム色固形生成物（０．１０１ｇ）として得た。ＴＬＣ ＳｉＯ_２（ニートの酢酸
エチル）Ｒｆ＝０．２５。

【０１３６】中間体２５：２−クロロ−Ｎ−（１−エチルプロピル）−アデノシン ２，６−ジクロロ−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフ
ラノシル）−９Ｈ−プリン（M.J. Robins and B. Uznanski, Canad. J. Chem.,
1981, 59(17), 2608に記載）（１０．１ｇ，２２．６ミリモル）、イソプロパノ
ール（３００ml）、Ｋ２ＣＯ３（５ｇ）、および１−エチルプロピルアミン（２
．１７ｇ，２４．８４ミリモル）の混合物を、２０℃で２４時間攪拌した。反応
混合物を、５４℃で７３時間加熱した。溶媒を真空留去し、水（５０ml）を加え
、酢酸エチル（３×８０ml）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）
、標記化合物をクリーム色がかった淡褐色フォーム状生成物（９．４４ｇ）ＬＣ
／ＭＳ系Ａ：Ｒ_ｆ＝２．６６分，ｍ／ｚ＝３７２ＭＨ^＋。

【０１３７】中間体２６：｛６Ｒ−［２−クロロ−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プ
リン−９−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−（３ａＲ，６ａＲ）−フ
ロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４Ｒ−イル｝−メタノール 中間体２５（９．３ｇ，２２．６ミリモル）、２，２−ジメトキシプロパン（
３５ml）、アセトン（２５０ml）、およびバラ−トルエンスルホン酸（８．１ｇ
）の混合物を、２０℃で２２時間攪拌した。溶媒を真空留去し、残渣を酢酸エチ
ル（２００ml）に吸収させ、重炭酸ナトリウム（水溶液、飽和、３×７０ml）で
洗浄した。水性洗浄液を、酢酸エチル（５０ml）で逆抽出した。合わせた有機相
を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を真空留去した。残渣をフラッシュシリカ上でカ
ラムクロマトグラフィーによって精製し（５０％、６０％、次に７０％酢酸エチ
ル−シクロヘキサン）、標記化合物を白色フォーム状生成物（５．６７ｇ）とし
て得た。ＴＬＣ ＳｉＯ_２（５０％酢酸エチル／シクロヘキサン）Ｒｆ＝０．１
７。

【０１３８】中間体２７：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［２−クロロ−６−（１−
エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒ
ドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸 中間体２６（５．４３１ｇ，１３．２ミリモル）、ＫＢｒ（０．１５７ｇ，１
．３２ミリモル）、ＴＥＭＰＯ（０．０１０ｇ，０．０７ミリモル）を酢酸エチ
ル（２０５ml）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１３８ml）中で混合したものを
、０℃で２０分間激しく攪拌した。次亜塩素酸ナトリウム（１３％活性塩化物，
７．３ml）、固形ＮａＨＣＯ_３（０．４２０ｇ）、および水（２ml）からなる混
合物を、５分かけて滴加した。３０分後、追加の試薬（ＫＢｒ、ＴＥＭＰＯ、次
亜塩素酸ナトリウム、固形ＮａＨＣＯ_３および水を上記と同量）を加えた。この
添加は、更に３０分経過した後に、再度行った。１時間後、反応混合物をＮａ_２ ＳＯ_３（２８ｇ）を水（４００ml）に溶解した水溶液に投入し、酢酸エチル（１
００ml）で希釈した。混合物を激しく振盪し、有機相を水（１００ml）で洗浄し
た。合わせた水相を０℃まで冷却し、２Ｍ塩酸でｐＨ３に調整し、酢酸エチル（
３×２００ml）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を真空留去し、標記化合
物を白色フォーム状生成物（５．０３ｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ系Ｂ：Ｒ_ｔ＝
３．２５分，ｍ／ｚ＝４２６ＭＨ^＋。

【０１３９】中間体２８：シクロプロパンカルボン酸＝Ｎ′−｛６Ｒ−［２−クロロ−６−（
１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−テト
ラヒドロ−（３ａＳ，６ａＲ）−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−
４Ｓ−カルボニル−ヒドラジド 塩化トリメチルアセチル（０．５２ml，４．２ミリモル）を、中間体２７（１
．５ｇ，３．５ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４
ml，１４ミリモル）をテトラヒドロフラン（１８ml）中で窒素下にて０℃で攪拌
した溶液に加え、攪拌を２時間継続した。混合物を再度０℃に冷却し、シクロプ
ロパンカルボン酸［文献：Roberts, J. Amer. Chem. Soc., 1951, 73, 2959］（
０．６２ｇ，４．５ミリモル）をテトラヒドロフラン（８ml）に溶解したものを
加え、混合物を１６時間攪拌し、室温まで加温した。混合物を飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液（５０ml）に投入し、酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。有機相
を合わせて、塩水（１００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮
して、粗生成物を黄色油状生成物として得た。固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジ
（Varian NH2 アミノプロピルBondelute，１０mlカートリッジ）で精製し、酢酸
エチル／シクロヘキサン１：９〜１：１で溶出し、真空濃縮後に標記化合物を白
色固形生成物（１．５６７ｇ）として得た。 ＬＣ／ＭＳ系Ｂ：Ｒ_Ｔ＝３．０７分，Ｍ／Ｚ＝５０８ＭＨ^＋。

【０１４０】中間体２９：｛２−クロロ−９−［６Ｓ−（５−シクロプロピル−［１，３，４
］オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−（３ａＲ
，６ａＳ）−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４Ｒ−イル］−９Ｈ
−プリン−６−イル｝−（１−エチル−プロピル）−アミン オキシ塩化リン（０．４６ml，４．９２ミリモル）を、中間体２８（１．５６
７ｇ，３．０８ミリモル）をアセトニトリル（１５ml，無水）に窒素下室温にて
攪拌懸濁したものに加えた。混合物を、攪拌しながら還流温度（９０℃）まで加
熱した。反応物を冷却し、オキシ塩化リン（０．３ml，３．２ミリモル）を加え
、反応物を再度還流温度まで２．５時間加熱した。反応混合物に飽和重炭酸ナト
リウム水溶液（１００ml）を加えて慎重に反応停止し、ジクロロメタン（３×５
０ml）で抽出し、塩水（５０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃
縮した。フラッシュシリカ上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、１：
１酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出し、標記化合物を淡黄色油状生成物（０．
７７ｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ系Ｂ：Ｒ_ｔ＝３．４１分，ｍ／ｚ＝４９０ＭＨ ^＋ 。

【０１４１】中間体３０：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［２−クロロ−６−（１−エチ
ル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（５−シクロプロピル−［１
，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジ
オール 中間体２９（０．６５ｇ，１．３２ミリモル）をトリフルオロ酢酸／水（１０
：１，５．５ml）に０℃で窒素下にて４時間攪拌しながら溶解し、冷蔵庫（４℃
）に１６時間放置した。混合物を真空濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０
０ml）にゆっくりと投入し、ジクロロメタン（３×５０ml）で抽出し、塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空濃縮により、標記化合物を灰白色固形
生成物（０．６５ｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ系Ｂ：Ｒ_ｔ＝３．０４分，ｍ／ｚ
＝４５０ＭＨ^＋。

【０１４２】中間体３１：｛２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル阿美の−９−［２，２
−ジメチル−６Ｓ−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）
−テトラヒドロ−（３ａＲ，６ａＳ）−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソ
ール−４Ｒ−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝−（２，２−ジフェニル−エチ
ル）−アミン 中間体７（０．０４ｇ，０．０６ミリモル）をＤＭＳＯ（０．０５ml）に溶解
したものを２−ピペリジノエチルアミノ（０．０４ml，０．３０ミリモル）で処
理し、密封バイアル（例えば、Reacti-vial^ＴＭ）中で８０℃で７２時間加熱し
た。冷却後、固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジ（Varian NH2アミノプロピルBond
elute, ２mlカートリッジ）でジクロロメタンで溶出して精製した。真空濃縮に
より、標記化合物を褐色固形生成物（０．０４ｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ系Ｂ
：Ｒ_ｔ＝２．７４分，ｍ／ｚ＝６８２ＭＨ^＋。

【０１４３】中間体３２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（２−アミノ−エチルア
ミノ）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５
−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−テトラヒドロ
−フラン−３，４−ジオール二ギ酸塩 中間体１８（０．０３８ｇ，０．０６９ミリモル）およびエチレンジアミン（
０．０２３ml，０．３４５ミリモル）をＤＭＳＯ（０．０３ml）に溶解し、密封
ははい（例えば、Reacti-vial^ＴＭ）中で８０℃で１８時間加熱した。自動調製
用ＨＰＬＣによる精製により、標記化合物を、凍結乾燥後にクリーム状固形生成
物（０．０２ｇ）として得た。 ＬＣ／ＭＳ系Ｂ：Ｒ_ｔ＝２．５６分，ｍ／ｚ＝５７２ＭＨ^＋。

【０１４４】中間体３３：１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−
ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］
ペント−１−イン−３−オール ４Ｒ−エチニル−６Ｒ−メトキシ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−（３ａ
Ｒ，６ａＲ）−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール［文献化合物；文献
：Helv. Chim. Acta, 1980, 63, 1181-1189］（１．５ｇ）をテトラヒドロフラ
ン（２０ml）に溶解したものを、窒素下にて−７８℃に１５分間冷却した。プロ
ピオンアルデヒド（１．０９ml）をテトラヒドロフラン（０．５ml）に溶解した
ものを、シリンジを介して加え、攪拌を５時間継続した。混合物を２２℃まで加
温し、更に１６時間攪拌した。溶媒を真空留去し、生成するオレンジ色の油状生
成物をエーテルと塩化アンモニウム水溶液とに分配した。有機相を更に塩化アン
モニウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空濃縮して、黄色油状生成
物を得た。シリカゲル（Varian Bondelutカートリッジ）上でクロマトグラフィ
ーにより精製し、(i)シクロヘキサン、（ii）ジクロロメタン、（iii）エーテル
、（iv）酢酸エチルで溶出し、標記化合物を無色油状生成物（１．３３ｇ）とし
て得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ_２（エーテル：シクロヘキサン１：１）Ｒ_ｆ＝０．３９。

【０１４５】中間体３４：１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−
ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］
ペント−１−イン−３−オン 中間体３３（１．３ｇ）をジクロロメタン（１００ml）に溶解したものを、二
酸化マンガン（６０ｇ）をジクロロメタンに０℃で攪拌懸濁したものに加えた。
混合物を０℃で３時間攪拌し、硫酸マグネシウム（５０ｇ）で濾過し、溶媒を真
空留去して、標記化合物を無色油状生成物（５５０mg）として得た。ＴＬＣ Ｓ
ｉＯ_２（エーテル：シクロヘキサン１：１）Ｒ_ｆ＝０．６８。

【０１４６】中間体３５：１−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−
ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］
ペンタン−１，３−ジオン＝１−オキシム 中間体３４（５５０mg）およびヒドロキシルアミン（５０％水溶液）（０．２
ml）をエタノール（１０ml）と混合したものを、一晩２２℃で攪拌した。混合物
を真空濃縮し、標記化合物を黄色油状生成物（５５４mg，８９％）として得た。
ＴＬＣ ＳｉＯ_２（エーテル：シクロヘキサン１：１）Ｒ_ｆ＝０．３６。

【０１４７】中間体３６：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−エチルイソオキサゾール−３−
イル）テトラヒドロフラン−２，３，４−トリオール異性体１ 中間体３５（０．５ｇ）を酢酸水溶液（１８mg）に溶解し、混合物を１００℃
で２時間加熱した。溶液を冷却し、真空濃縮して、褐色油状生成物を得て、これ
をトルエンと共沸した。シリカゲル（Varian Bondelutシリカゲルカートリッジ
）上でクロマトグラフィーによって精製し、(i)ジクロロメタン、（ii）エーテ
ル、（iii）酢酸エチル、（iv）メタノールで溶出し、標記化合物（１５０mg）
を得た。ＴＬＣ ＳｉＯ_２（エーテル）Ｒ_ｆ＝０．１７。

【０１４８】中間体３７：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４，５−ビス（アセチルオキシ）−２−（
５−エチルイソオキサゾール−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イルアセテ
ート異性体１ 中間体３６（１５０mg）をピリジン（４ml）に溶解し、混合物を無水酢酸（０
．９８３ml）で処理した。生成する溶液を、２２℃で一晩攪拌した。混合物を真
空濃縮し、褐色油状生成物を得た。シリカゲル（Varian BondelutＳｉＯ_２カー
トリッジ）上でクロマトグラフィーによって精製し、(i)ジクロロメタン、（ii
）エーテル、（iii）酢酸エチルで溶出し、標記化合物を淡黄色固形生成物とし
て得た。ＴＬＣ ＳｉＯ_２（エーテル）Ｒ_ｆ＝０．５３。

【０１４９】中間体３８：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチルオキシ）−２−（２
，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（５−エチルイソオキサゾー
ル−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イルアセテート 中間体３７（１９３mg）をアセトニトリル（５ml）に溶解し、２，６−ジクロ
ロプリン（２１３mg）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−
エン（ＤＢＵ）（０．１８６ml）、およびトリメチルシリルトリフルオロメタン
スルホネート（ＴＭＳＯＴｆ）（０．２２５ml）で順次シリンジを介して５分か
けて処理した。透明な黄色溶液を、２２℃で４０時間、６０℃で２１時間、およ
び８０℃で６時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、更にＤＢＵ（０．１８６
ml）およびＴＭＳＯＴｆ（０．２２５ml）を加えた。２２℃で３６時間攪拌した
後、黄色混合物を６０℃で一晩および８０℃で６時間加熱した。溶媒を真空留去
し、生成する褐色油状固形生成物を酢酸エチルに吸収し、水（２０ml，３：１）
で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４ ）、真空濃縮して、褐色油状固形生成物を得た。残渣をジクロロメタンで粉砕し
、白色固形生成物を濾過によって除いた。濾液を蒸発させ、黄褐色固形生成物を
得た。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、エーテル：
シクロヘキサン（１：１）で溶出し、標記化合物を白色固形生成物（１６１mg）
として得た。ＬＣ／ＭＳ（系Ｃ）Ｒ_ｔ３．３４分。質量スペクトルｍ／ｚ４７０
／２［ＭＨ^＋］。

【０１５０】中間体３９：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（アセチルオキシ）−２−｛２
−クロロ−６−［（１−エチルプロピル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝
−５−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イ
ルアセテート 中間体３８（１２５ml）をイソプロパノール（５ml）に溶解し、溶液をジイソ
プロピルエチルアミン（０．０６ml）に次いで１−エチルプロピルアミン（０．
０４４ml）で処理した。混合物を、窒素下にて攪拌しながら５０℃で１６時間加
熱した。溶媒を真空留去し、混合物を酢酸エチルと１Ｍ塩酸（３：１）に分配し
た。有機相を重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）
、真空留去した。シリカゲル（Varian Bondelutカートリッジ）上でクロマトグ
ラフィーによって精製し、(i)ジクロロメタン、（ii）エーテル、（iii）酢酸エ
チルで溶出し、標記化合物を無色油状生成物（１０８mg）として得た。ＴＬＣ
ＳｉＯ_２（エーテル）Ｒ_ｆ＝０．２６。

【０１５１】例１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチル
アミノ）−２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イ
ル］−５−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）テト
ラヒドロ−フラン−３，４−ジオールホルメート 中間体１０（０．０３５ｇ，０．０７ミリモル）を２−Ｎ−アミノエチルピロ
リジン（０．３３ミリモル）をＤＭＳＯ（５滴）に溶解したもので封入バイアル
（例えば、Reactivial^TM）中で処理し、１００℃で４８時間加熱した。反応混合
物を冷却し、直ちに固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジ（ＮＨ２アミノプロピルBo
ndelute）（２mlカートリッジ）上に充填した。カラムを、カラム容積のシクロ
ヘキサン、ジクロロメタンおよびアセトニトリルで洗浄した。２カラム容積のメ
タノール中の材料を合わせ、溶媒を真空留去し、トリフルオロ酢酸：水（９：１
，１ml）の混合物で処理し、２０℃で１時間攪拌した後、真空濃縮した。残渣を
メタノールと共沸させた後、自動調製用ＨＰＬＣによって精製し、標記化合物を
固形生成物（０．０１１ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ系Ａ：Ｒ_ｔ＝３．８３分，
ｍ／ｚ６１１（ＭＨ^＋）。

【０１５２】例２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチル
アミノ）−２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プ
リン−９−イル］−５−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３
−イル）テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールホルメート 例２は、（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（０
．３３ミリモル）を用いて、例１と同様の方法で調製した。標記化合物は、固形
生成物（０．０１１ｇ）として得られた。ＬＣ−ＭＳ系Ａ Ｒｔ＝３．０２分，
ｍ／ｚ６４６（ＭＨ^＋）。

【０１５３】例３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛６−（２，２−ジフェニル−エチル
アミノ）−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル
アミノ）−プリン−９−イル｝−５−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリ
アゾール−３−イル）テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールホルメート 例３は、１−メチルヒスタミン（０．３３ミリモル）を用いて、例１と同様の
方法で調製した。標記化合物は、固形生成物（０．００２ｇ）として得られた。
ＬＣ−ＭＳ系Ａ Ｒｔ＝３．７９分，ｍ／ｚ６２２（ＭＨ^＋）。

【０１５４】例４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（トランス−４−アミノ−シク
ロヘキシルアミノ）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９
−イル］−５−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）
テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールホルメート 例４は、１，４−ジアミノシクロヘキサン（０．３３ミリモル）を用いて、例
１と同様の方法で調製した。標記化合物は、固形生成物（０．００９ｇ）として
得られた。ＬＣ−ＭＳ系Ａ Ｒｔ＝３．８３分，ｍ／ｚ６１１（ＭＨ^＋）。

【０１５５】例５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチル
アミノ）−２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プ
リン−９−イル］−５−（５−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３
−イル）テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールホルメート 中間体１１（０．０３５ｇ，０．０６ミリモル）をＤＭＳＯ（０．０４ml）に
溶解したものおよび３−（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニルプロパノー
ル（０．０４５ｇ，０．３ミリモル）中で混合したものを、封入バイアル（例え
ば、Reactivial^TM）中で９０〜１２０℃で５日間加熱した。褐色残渣を、トリフ
ルオロ酢酸／水溶液（９：１，１ml）に溶解した。溶液を室温で１．５時間攪拌
した後、ＴＦＡを窒素で吹き飛ばした。自動調製ＨＰＬＣによって精製し、凍結
乾燥後に標記化合物をクリーム色固形生成物（０．００４ｇ）として得た。ＬＣ
／ＭＳ系Ａ：Ｒ_ｔ＝４．３６分，ｍ／ｚ６６２ＭＨ^＋。

【０１５６】例６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［２−トランス−４−アミノ−シクロ
ヘキシルアミノ）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−
イル］−５−（５−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−
テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールホルメート 中間体１１（０．０３５ｇ，０．０６ミリモル）をＤＭＳＯ（０．０４ml）に
溶解したものおよびトランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（０．０３４ｇ
，０．３ミリモル）中で混合したものを、封入バイアル（例えば、Reactivial^TM ）中で９０〜１００℃で４日間加熱した。残渣を、トリフルオロ酢酸／水溶液（
９：１，１ml）に溶解した。溶液を室温で１．５時間攪拌した後、ＴＦＡを窒素
で吹き飛ばした。自動調製ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥後に標記化合物を
ベージュ色固形生成物（０．００４ｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ系Ａ：Ｒ_ｔ＝３
．６０分，ｍ／ｚ６２５ＭＨ^＋。

【０１５７】例７：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチル
アミノ）−２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ）−プ
リン−９−イル］−５−（５−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３
−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールホルメート 中間体１１（０．０３５ｇ，０．０６ミリモル）をＤＭＳＯ（０．０４ml）に
溶解したものおよびＬ−２−アミノ−３−メチルブタノール（０．０３１ｇ，０
．３ミリモル）中で混合したものを、封入バイアル（例えば、Reactivial^TM）中
で９０〜１２０℃で５日間加熱した。残渣を、トリフルオロ酢酸／水溶液（９：
１，１ml）に溶解した。溶液を室温で１．５時間攪拌した後、ＴＦＡを窒素で吹
き飛ばした。自動調製ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥後に標記化合物を白色
固形生成物（０．００３ｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ系Ａ：Ｒ_ｔ＝４．２６分，
ｍ／ｚ６１４ＭＨ^＋。

【０１５８】例８：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチル
アミノ）−２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イ
ル］−５−（５−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−テ
トラヒドロ−フラン−３，４−ジオールホルメート 中間体１１（０．０３５ｇ，０．０６ミリモル）をＤＭＳＯ（０．０４ml）に
溶解したものおよび４−（２−アミノエチル）モルホリン（０．０３９ml，０．
３ミリモル）中で混合したものを、封入バイアル（例えば、Reactivial^TM）中で
９０℃で４８時間加熱した。残渣を、トリフルオロ酢酸／水溶液（９：１，１ml
）に溶解した。溶液を室温で１．５時間攪拌した後、ＴＦＡを窒素で吹き飛ばし
た。自動調製ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥後に標記化合物を淡褐色ゴム状
生成物（０．００４ｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ系Ａ：Ｒ_ｔ＝３．６３分，ｍ／
ｚ６４２ＭＨ^＋。

【０１５９】例９：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチル
アミノ）−２−（ピロリジン−３Ｒ−イルアミノ）−プリン−９−イル］−５−
（５−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−テトラヒドロ
−フラン−３，４−ジオールホルメート 中間体１１（０．０３５ｇ，０．０６ミリモル）をＤＭＳＯ（０．０４ml）に
溶解したものおよび（３Ｒ）−（＋）−３−アミノピロリジン（０．０２９ml，
０．３ミリモル）中で混合したものを、封入バイアル（例えば、Reactivial^TM）
中で９０℃で４８時間加熱した。残渣を、トリフルオロ酢酸／水溶液（９：１，
１ml）に溶解した。溶液を室温で１．５時間攪拌した後、ＴＦＡを窒素で吹き飛
ばした。自動調製ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥後に標記化合物を褐色ゴム
状生成物（０．００３ｇ）として得た。 ＬＣ／ＭＳ系Ｂ：Ｒ_ｔ＝２．４４分，ｍ／ｚ５９８ＭＨ^＋。

【０１６０】例１０：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（トランス−４−アミノ−シ
クロヘキシルアミノ）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−
９−イル］−５−（５−イソプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３
−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールホルメート 中間体１１（０．０２８ｇ，０．０５ミリモル）およびトランス−１，４−ジ
アミノシクロヘキサン（０．０２８ｇ，０．２４８ミリモル）をＤＭＳＯ（０．
０５ml）に溶解し、封入バイアル（例えば、Reactivial^TM）中で９０℃で２日間
加熱した。自動調製ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥後に標記化合物をベージ
ュ色固形生成物（０．０１７ｇ）として得た。 ＬＣ／ＭＳ系Ｂ：Ｒ_ｔ＝２．４８分，ｍ／ｚ６３９ＭＨ^＋。

【０１６１】例１１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチ
ルアミノ）−２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−
プリン−９−イル］−５−（５−イソプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾ
ール−３−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールホルメート 中間体１１（０．０２８ｇ，０．０５ミリモル）および３−（Ｓ）−（−）−
２−アミノ−３−フェニルプロパノール（０．０３７ｇ，０．２４８ミリモル）
をＤＭＳＯ（０．０５ml）に溶解し、封入バイアル（例えば、Reactivial^TM）中
で９０〜１２０℃で３日間加熱した。自動調製ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾
燥後に標記化合物をクリーム色固形生成物（０．０１４ｇ）として得た。 ＬＣ／ＭＳ系Ｂ：Ｒ_ｔ＝３．１７分，ｍ／ｚ６７６ＭＨ^＋。

【０１６２】例１２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（トランス−４−アミノ−シ
クロヘキシルアミノ）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−
９−イル］−５−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）
−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールジホルメート 中間体１８（０．０３８ｇ，０．０６９ミリモル）およびトランス−１，４−
ジアミノシクロヘキサン（０．０３９ｇ，０．３４５ミリモル）をＤＭＳＯ（０
．０３ml）に溶解し、封入バイアル（例えば、Reactivial^TM）中で８０℃で３．
５日間加熱した。自動調製ＨＰＬＣによって精製した後に、凍結乾燥し、標記化
合物を白色固形生成物（０．００７ｇ）として得た。 ＬＣ／ＭＳ系Ａ：Ｒ_ｔ＝３．７１分，ｍ／ｚ６２６ＭＨ^＋。

【０１６３】例１３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛６−（２，２−ジフェニル−エチ
ルアミノ）−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチ
ルアミノ）−プリン−９−イル｝−５−（５−エチル−［１，２，４］オキサジ
アゾール−３−イル）テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールホルメート 中間体１８（０．０３８ｇ，０．０６９ミリモル）および１−メチルヒスタミ
ン（０．０４３ｇ，０．３４５ミリモル）をＤＭＳＯ（０．０３ml）に溶解し、
封入バイアル（例えば、Reactivial^TM）中で８０〜１２０℃で４．５日間加熱し
た。自動調製ＨＰＬＣによって精製した後に、凍結乾燥し、標記化合物をクリー
ム色固形生成物（０．００６ｇ）として得た。 ＬＣ／ＭＳ系Ｂ：Ｒ_ｔ＝２．５９分，ｍ／ｚ６３７ＭＨ^＋。

【０１６４】例１４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチ
ルアミノ）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−
イル］−５−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）テト
ラヒドロ−フラン−３，４−ジオールホルメート 中間体１８（０．０２５ｇ，０．０４６ミリモル）および２−ピペリジノエチ
ルアミン（０．０３２ml，０．２３ミリモル）をＤＭＳＯ（０．１ml）に溶解し
、窒素下にて８５℃で４４時間加熱した。自動調製ＨＰＬＣによって精製し、凍
結乾燥した後に、標記化合物を白色固形生成物（０．０１４ｇ）として得た。Ｌ
Ｃ／ＭＳ系Ｂ：Ｒ_ｔ＝２．６４分，ｍ／ｚ６４０ＭＨ^＋。

【０１６５】例１５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチ
ルアミノ）−２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−プリン−９−
イル］−５−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）テト
ラヒドロ−フラン−３，４−ジオールホルメート 中間体１８（０．０３８ｇ，０．０６９ミリモル）および４−（２−アミノエ
チル）モルホリン（０．０４５ml，０．３４５ミリモル）をＤＭＳＯ（０．０３
ml）に溶解し、封入バイアル（例えば、Reactivial^TM）中で８０℃で１８時間加
熱した。自動調製ＨＰＬＣによって精製した後に、凍結乾燥し、標記化合物を白
色固形生成物（０．０１７ｇ）として得た。 ＬＣ／ＭＳ系Ｂ：Ｒ_ｔ＝２．５６分，ｍ／ｚ６４２ＭＨ^＋。

【０１６６】例１６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチ
ルアミノ）−２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−
プリン−９−イル］−５−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３
−イル）テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールホルメート 中間体１８（０．０３８ｇ，０．０６９ミリモル）および３−（Ｓ）−（−）
−２−アミノ−３−フェニルプロパノール（０．０５２ｇ，０．３４５ミリモル
）をＤＭＳＯ（０．０３ml）に溶解し、封入バイアル（例えば、Reactivial^TM）
中で８０〜１００℃で３．５日間加熱した。自動調製ＨＰＬＣによって精製した
後に、凍結乾燥し、標記化合物を白色固形生成物（０．００４ｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳ系Ａ：Ｒ_ｔ＝４．４３分，ｍ／ｚ６６３ＭＨ^＋。

【０１６７】例１７：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［６−（２−シクロヘキシル−エチ
ルアミノ）−２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−
プリン−９−イル］−５−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−テトラヒ
ドロ−フラン−３，４−ジオールホルメート 中間体５（０．０１２ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．００
４ｇ）、２−シクロヘキシルエチルアミン（０．００３ｇ）をイソプロパノール
（０．７５ml）中で混合したものを、室温で１６時間放置した。溶媒を除去し、
（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（０．０３０ｇ
）およびＤＭＳＯ（０．０３ml）を加え、混合物を封入バイアル（例えば、Reac
tivial^TM）中で９０℃で３２時間、次いで１２０℃で１６時間加熱した。（Ｓ）
−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（０．０２５ｇ）およ
びＤＭＳＯ（０．１ml）を加え、バイアルを１２０℃で１６時間加熱した。自動
調製ＨＰＬＣによって精製した後に、凍結乾燥し、標記化合物を黄色固形生成物
（０．００２ｇ）として得た。 ＬＣ−ＭＳ系Ａ：Ｒ_ｔ＝４．４６分，ｍ／ｚ５７８（ＭＨ^＋）。

【０１６８】例１８：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチ
ルアミノ）−２−（ピロリジン−３Ｒ−イルアミノ）−プリン−９−イル］−５
−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−
ジオールジホルメート 中間体５（０．０１２ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２
５ミリモル）、２，２−ジフェニルエチルアミン（０．０１８ｇ）をイソプロパ
ノール（０．７５ml）中で混合したものを、室温で１６時間放置した。溶媒を除
去し、（３Ｒ）−（＋）−３−アミノピロリジン（０．１ml）およびＤＭＳＯ（
０．０５ml）を加え、混合物を封入バイアル（例えば、Reactivial^TM）中で９０
℃で２７時間加熱した。自動調製ＨＰＬＣによって精製した後に、凍結乾燥し、
標記化合物をクリーム色固形生成物（０．００２ｇ）として得た。 ＬＣ−ＭＳ系Ａ：Ｒ_ｔ＝４．２７分，ｍ／ｚ５８３（ＭＨ^＋）。

【０１６９】例１９：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−｛６−（２，２−ジフェニル−エチ
ルアミノ）−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチ
ルアミノ）−プリン−９−イル｝−５−（５−メチル−［１，３，４］チアジア
ゾール−２−イル）テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールジホルメート １−メチルヒスタミン二塩酸塩（０．０６ｇ，０．３０ミリモル）をメタノー
ル（１ml）に溶解したものを水酸化ナトリウム（０．０２ｇ，０．５４ミリモル
）で処理し、２０℃で１時間攪拌した。生成する混合物の上清を、中間体８（０
．０４ｇ，０．０６ミリモル）をＤＭＳＯ（０．５ml）に溶解したものに加え、
メタノールを窒素気流によって除去した。溶液を封入バイアル（例えば、Reacti
vial^TM）中で８５℃で２１６時間加熱した後、放冷した。粗製の反応生成物を自
動調製ＨＰＬＣによって精製した後に、凍結乾燥し、標記化合物を黄色固形生成
物（０．０２４ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ系Ｂ：Ｒ_ｔ＝２．５３分，ｍ／ｚ６
３９（ＭＨ^＋）。

【０１７０】例２０：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチ
ルアミノ）−２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−
プリン−９−イル］−５−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−
イル）テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールホルメート 中間体８（０．０４ｇ，０．０６ミリモル）をＤＭＳＯ（０．５ml）に溶解し
たものを（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（０．
０５ｇ，０．３０ミリモル）で処理し、封入バイアル（例えば、Reactivial^TM）
中で９５℃で９６時間加熱した後、放冷した。粗製の反応生成物を自動調製ＨＰ
ＬＣを用いて精製し、凍結乾燥した後、標記化合物を黄色固形生成物（０．０１
０ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ系Ｂ：Ｒ_ｔ＝３．１３分，ｍ／ｚ６６５（ＭＨ^＋ ）。

【０１７１】例２１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチ
ルアミノ）−２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−
プリン−９−イル］−５−（５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２
−イル）テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールホルメート 中間体２１（０．０４１ｇ，０．０７５ミリモル）および３−（Ｓ）−（−）
−２−アミノ−３−フェニルプロパノール（０．０５７ｇ，０．３７５ミリモル
）をＤＭＳＯ（０．０３ml）に溶解し、次にジイソプロピルエチルアミン（０．
０３ml）を封入バイアル（例えば、Reactivial^TM）中で１１０℃で２日間加熱し
た。自動調製ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥した後、標記化合物を白色固形
生成物（０．００９ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ系Ａ：Ｒ_ｔ＝４．５８分，ｍ／
ｚ６６３（ＭＨ^＋）。Ｒ２４２１／１２２／４

【０１７２】例２２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチ
ルアミノ）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−
イル］−５−（５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）テト
ラヒドロ−フラン−３，４−ジオールホルメート 中間体２１（０．０４１ｇ，０．０７５ミリモル）および２−ピペリジノエチ
ルアミン（０．０５３ml，０．３７５ミリモル）をＤＭＳＯ（０．０３ml）に溶
解し、次にジイソプロピルエチルアミン（０．０３ml）を封入バイアル（例えば
、Reactivial^TM）中で８０〜８５℃で２９時間加熱した。自動調製ＨＰＬＣによ
って精製し、凍結乾燥した後、標記化合物を白色固形生成物（０．００４ｇ）と
して得た。ＬＣ−ＭＳ系Ａ：Ｒ_ｔ＝３．７５分，ｍ／ｚ６４０ＭＨ^＋。

【０１７３】例２３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチ
ルアミノ）−２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−プリン−９−
イル］−５−（５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）テト
ラヒドロ−フラン−３，４−ジオールホルメート 中間体２１（０．０４１ｇ，０．０７５ミリモル）および４−（２−アミノエ
チル）モルホリン（０．０４９ml，０．３７５ミリモル）をＤＭＳＯ（０．０３
ml）に溶解し、次にジイソプロピルエチルアミン（０．０３ml）を封入バイアル
（例えば、Reactivial^TM）中で８０〜８５℃で９時間加熱した。自動調製ＨＰＬ
Ｃによって精製し、凍結乾燥した後、標記化合物を白色固形生成物（０．００８
ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ系Ａ：Ｒ_ｔ＝３．６４分，ｍ／ｚ６４２ＭＨ^＋。

【０１７４】例２４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチ
ルアミノ）−２−（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イ
ル］−５−（５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）テトラ
ヒドロ−フラン−３，４−ジオールホルメート 中間体２１（０．０４１ｇ，０．０７５ミリモル）および２−（２−アミノエ
チル）ピリジン（０．０４５ml，０．３７５ミリモル）をＤＭＳＯ（０．０３ml
）に溶解し、次にジイソプロピルエチルアミン（０．０３ml）を封入バイアル（
例えば、Reactivial^TM）中で８０〜８５℃で２９時間加熱した。自動調製ＨＰＬ
Ｃによって精製し、凍結乾燥した後、標記化合物を白色固形生成物（０．００３
ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ系Ａ：Ｒ_ｔ＝３．９７分，ｍ／ｚ６３４ＭＨ^＋。

【０１７５】例２５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（トランス−４−アミノ−シ
クロヘキシルアミノ）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−
９−イル］−５−（５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）
テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールホルメート 中間体２１（０．０４１ｇ，０．０７５ミリモル）およびトランス−１，４−
ジアミノシクロヘキサン（０．０４３ｇ，０．３７５ミリモル）をＤＭＳＯ（０
．０３ml）に溶解し、次にジイソプロピルエチルアミン（０．０３ml）を封入バ
イアル（例えば、Reactivial^TM）中で８０〜８５℃で２９時間加熱した。追加量
のトランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（０．０４３ｇ，０．３７５ミリ
モル）を加え、混合物を更に５時間加熱した。自動調製ＨＰＬＣによって精製し
、凍結乾燥した後、標記化合物をピンク色固形生成物（０．０１１ｇ）として得
た。ＬＣ−ＭＳ系Ｂ：Ｒ_ｔ＝２．５１分，ｍ／ｚ６２６ＭＨ^＋。

【０１７６】例２６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチ
ルアミノ）−２−（ピロリジン−３Ｒ−イルアミノ）−プリン−９−イル］−５
−（５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）テトラヒドロ−
フラン−３，４−ジオールホルメート 中間体２１（０．０４１ｇ，０．０７５ミリモル）および（３Ｒ）−（＋）−
３−アミノピロリジン（０．０３６ml，０．３７５ミリモル）をＤＭＳＯ（０．
０３ml）に溶解し、次にジイソプロピルエチルアミン（０．０３ml）を封入バイ
アル（例えば、Reactivial^TM）中で８０℃で５時間加熱した。自動調製ＨＰＬＣ
によって精製し、凍結乾燥した後、標記化合物を白色固形生成物（０．００６ｇ
）として得た。ＬＣ−ＭＳ系Ａ：Ｒ_ｔ＝３．６５分，ｍ／ｚ５９８ＭＨ^＋。

【０１７７】例２７：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチ
ルアミノ）−２−（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イ
ル］−５−（５−エチル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）テトラヒド
ロ−フラン−３，４−ジオールホルメート 中間体１１（０．０３５ｇ，０．０６ミリモル）をＤＭＳＯ（０．０４ml）と
混合したもの、および２−（２−アミノエチル）ピリジン（０．０３６ml，０．
３ミリモル）を封入バイアル（例えば、Reactivial^TM）中で９０℃で４８時間加
熱した。生成する化合物を、ＴＦＡ／水溶液（９：１，１ml）に溶解した。溶液
を室温で１．５時間攪拌した後、ＴＦＡを窒素によって吹き飛ばした。自動調製
ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥した後、標記化合物をクリーム色固形生成物
（０．００３ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ系Ａ：Ｒ_ｔ＝３．９９分，ｍ／ｚ６３
３ＭＨ^＋。

【０１７８】例２８：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチ
ルアミノ）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−
イル］−５−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）テトラ
ヒドロ−フラン−３，４−ジオールジホルメート 中間体３１（０．０４ｇ，０．０６ミリモル）をＴＦＡ（０．９ml）および水
（０．２ml）に０℃で溶解し、この温度で２時間攪拌した。混合物を真空濃縮し
、残渣を自動調製ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥した後、標記化合物を灰白
色固形生成物（０．００４ｇ）として得た。 ＬＣ−ＭＳ系Ｂ：Ｒ_ｔ＝２．５６分，ｍ／ｚ６８６ＭＨ^＋。

【０１７９】例２９：Ｎ−（２−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９−［５Ｒ
−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−３Ｒ，４Ｓ−
ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２Ｒ−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル
アミノ｝−エチル）−グアニジンジホルメート 中間体３２（０．０２ｇ，０．０３５ミリモル）をエタノール／水（１：１）
（０．５ml）に溶解したものをイミダゾール（０．０５ｇ，０．０７ミリモル）
および１Ｎ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン−一塩酸塩（０．０１ｇ，０
．０７ミリモル）で処理した後、６０℃で４日間加熱した。溶媒を留去した。生
成物を自動調製ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥した後、標記化合物を白色固
形生成物（０．００５ｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ系Ｂ：Ｒ_ｔ＝２．６１分，ｍ
／ｚ６１４ＭＨ^＋。

【０１８０】例３０：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（トランス−４−アミノ−シ
クロヘキシルアミノ）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−
９−イル］−５−（１−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル
）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールジホルメート 中間体２４（０．０１７ｇ，０．０３ミリモル）およびトランス−１，４−ジ
アミノシクロヘキサン（０．０３２ｇ，０．２８ミリモル）を封入バイアル（例
えば、Reactivial^TM）中で無水ＤＭＳＯ（０．５ml）に溶解したものを９０℃で
２２５時間加熱し、次いで１００℃で９１時間加熱した。反応混合物を、０．１
％ギ酸を含むアセトニトリルおよび水（４ml，１：１）で希釈し、自動調製ＨＰ
ＬＣによって精製し、凍結乾燥した後、標記化合物を褐色固形生成物（０．００
５ｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ系Ａ：Ｒ_ｔ＝３．５２分，ｍ／ｚ＝６２５ＭＨ^＋ 。

【０１８１】例３１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛６−（２，２−ジフェニル−エチ
ルアミノ）−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチ
ルアミノ］−プリン−９−イル｝−５−（１−エチル−１Ｈ−［１，２，４］ト
リアゾール−３−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールジホルメー
ト 中間体３１を、封入バイアル（例えば、Reactivial^TM）中で１−メチルヒスタ
ミン（０．０３８ｇ，０．３ミリモル）を無水ＤＭＳＯ（０．５ml）に溶解した
ものを用い、９０℃で２２５時間加熱して、例３０と同様の方法で形成した。追
加のメチルヒスタミン（０．０３８ｇ，０．３ミリモル）を加え、１００℃で２
０３時間加熱した。反応混合物を、０．１％ギ酸を含むアセトニトリルおよび水
の１：１混合物で４mlの容積まで希釈し、自動調製ＨＰＬＣによって精製し、凍
結乾燥した後、標記化合物を黄色味を帯びた固形生成物（０．００４ｇ）として
得た。ＬＣ／ＭＳ系Ａ：Ｒ_ｔ＝３．５８分，ｍ／ｚ＝６３６ＭＨ^＋。

【０１８２】例３２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチ
ルアミノ）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−
イル］−５−（１−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−
テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールジホルメート 封入バイアル（例えば、Reactivial^TM）中で中間体２４（０．０１７ｇ，０．
０３ミリモル）および２−ピペリジノエチルアミン（０．０３８ｇ，０．３０ミ
リモル）を無水ＤＭＳＯ（０．５ml）に溶解したものを、９０℃で１１０時間加
熱した。反応混合物を０．１％ギ酸を含むアセトニトリルおよび水の１：１混合
物で４mlの容積まで希釈し、自動調製ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥した後
、標記化合物を灰白色固形生成物（０．００９ｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ系Ａ
：Ｒ_ｔ＝３．６３分，ｍ／ｚ＝６３９ＭＨ^＋。

【０１８３】例３３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチ
ルアミノ）−２−（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イ
ル］−５−（１−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−テ
トラヒドロ−フラン−３，４−ジオールジホルメート 例３３は、例３２と同様の方法で、２−（２−アミノエチル）ピリジン（０．
０２７ｇ，０．３ミリモル）を用いて形成し、凍結乾燥の後に標記化合物を灰白
色固形生成物（０．０１１ｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ系Ａ：Ｒ_ｔ＝３．８１分
，ｍ／ｚ＝６３３ＭＨ^＋。

【０１８４】例３４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチ
ルアミノ）−２−（ピロリジン−３Ｒ−イルアミノ）−プリン−９−イル］−５
−（１−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−テトラヒド
ロ−フラン−３，４−ジオールジホルメート 例３４は、例３３と同様の方法で、（３Ｒ）−（＋）−３−アミノピロリジン
（０．０３８ｇ，０．３ミリモル）を用いて形成し、凍結乾燥の後に標記化合物
を灰白色固形生成物（０．０１２ｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ系Ａ：Ｒ_ｔ＝３．
５８分，ｍ／ｚ＝５９７ＭＨ^＋。

【０１８５】例３５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチ
ルアミノ）−２−（１Ｒ−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン
−９−イル］−５−（１−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イ
ル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールホルメート 例３５は、例３０と同様の方法で、３−（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フ
ェニルプロパノール（０．０４５ｇ，０．３ミリモル）を用いて形成し、凍結乾
燥の後に標記化合物を灰白色固形生成物（０．００７ｇ）として得た。ＬＣ／Ｍ
Ｓ系Ａ：Ｒ_ｔ＝４．３７分，ｍ／ｚ＝６６２ＭＨ^＋。

【０１８６】例３６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（トランス−４−アミノ−シ
クロヘキシルアミノ）−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イ
ル］−５−（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル
）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールジホルメート 中間体３０（０．００５ｇ，０．１１ミリモル）およびトランス−１，４−ジ
アミノシクロヘキサン（０．０６３ｇ，０．５ミリモル）を封入バイアル（例え
ば、Reactivial^TM）中でＤＭＳＯ（０．３ml）中で混合したものを９０℃で攪拌
しながら４日間加熱した。生成する粗生成物を、自動調製ＨＰＬＣによって精製
し、凍結乾燥した後、標記化合物を褐色固形生成物（０．００５ｇ）として得た
。ＬＣ／ＭＳ系Ｃ：Ｒ_ｔ＝２．１２分，ｍ／ｚ＝５２８ＭＨ^＋。

【０１８７】例３７：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−シクロプロピル−［１，３，
４］−オキサジアゾール−２−イル）−５−｛６−（１−エチル−プロピルアミ
ノ）−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミ
ノ］−プリン−９−イル｝−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールジホルメ
ート 中間体３７は、例３６と同様の方法で、１−メチルヒスタミン（０．０７ｇ，
０．５５ミリモル；相当する二塩酸塩から若干不足量の固形水酸化ナトリウム／
メタノールで中和し、窒素噴流下で総ての揮発性物質を蒸発させることによって
生成）を用いて９０℃で４日間で調製した。標記化合物は、凍結乾燥の後、淡褐
色固形生成物（０．０１２ｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ系Ｃ：Ｒ_ｔ＝２．１６分
，ｍ／ｚ＝５３９ＭＨ^＋。

【０１８８】例３８：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−シクロプロピル−［１，３，
４］−オキサジアゾール−２−イル）−５−［６−（１−エチル−プロピルアミ
ノ）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］
−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールジホルメート 中間体３８は、例３６と同様の方法で、２−ピペリジノエチルアミン（０．０
７８ml，０．５５ミリモル）を用いて９０℃で４日間で調製した。標記化合物は
、凍結乾燥の後、淡褐色固形生成物（０．００７ｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ系
Ｃ：Ｒ_ｔ＝２．２５分，ｍ／ｚ＝５４９ＭＨ^＋。

【０１８９】例３９：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［２−シクロペンチルアミノ−６−
（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（５−シクロプロ
ピル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−テトラヒドロ−フラン
−３，４−ジオールジホルメート 中間体３９は、例３６と同様の方法で、シクロペンチルアミン（０．０５５ml
，０．５５ミリモル）を用いて９０℃で４日間で調製した。標記化合物は、凍結
乾燥の後、淡褐色固形生成物（０．０１５ｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ系Ｃ：Ｒ _ｔ ＝２．９４分，ｍ／ｚ＝４９９ＭＨ^＋。

【０１９０】例４０：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−シクロプロピル−［１，３，
４］−オキサジアゾール−２−イル）−５−］−（１−エチル−プロピルアミノ
）−２−（ピロリジン−３Ｒ−イルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒド
ロ−フラン−３，４−ジオールジホルメート 中間体４０は、例３６と同様の方法で、ピロリジン−３Ｒ−イルアミン（０．
０６０ml，０．５５ミリモル）を用いて９０℃で４日間で調製した。標記化合物
は、凍結乾燥の後、淡褐色固形生成物（０．００９ｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ
系Ａ：Ｒ_ｔ＝３．２４分，ｍ／ｚ＝５００ＭＨ^＋。

【０１９１】例４１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（２−シクロヘキシル−エチ
ルアミノ）−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−５−
（５−シクロプロピル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−テト
ラヒドロ−フラン−３，４−ジオールジホルメート 中間体４１は、例３６と同様の方法で、シクロヘキシル−エチルアミン（０．
０８２ml，０．５５ミリモル）を用いて９０℃で４日間で調製した。標記化合物
は、凍結乾燥の後、淡褐色固形生成物（０．０２ｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ系
Ｃ：Ｒ_ｔ＝４．８８分，ｍ／ｚ＝５４１ＭＨ^＋。

【０１９２】例４２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［６−（１−エチル−プロピルアミ
ノ）−２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ）−プリン
−９−イル］−５−（５−シクロプロピル−［１，３，４］−オキサジアゾール
−２−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールホルメート 中間体４２は、例３６と同様の方法で、Ｌ−２−アミノ−３−メチルブタノー
ル（０．０６２ml，０．５５ミリモル）を用いて９０℃で４日間で調製した。標
記化合物は、凍結乾燥の後、淡褐色固形生成物（０．００７ｇ）として得た。Ｌ
Ｃ／ＭＳ系Ｃ：Ｒ_ｔ＝２．４１分，ｍ／ｚ＝５１７ＭＨ^＋。

【０１９３】例４３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−（１−エチル−プロピルアミ
ノ）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］
−５−（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）テトラヒドロフラン−３，４
−ジオールジホルメート 中間体３９（３０mg）および２−ピペリジノエチルアミン（０．０４３ml）の
混合物を、ジメチルスルホキシド（０．５ml）中で９０℃で２４時間加熱した。
加熱を９０℃で９６時間継続した。調製用ＨＰＬＣ（グラディエントプロフィー
ル５〜９５％（ii）、１８．２５分）によって精製し、標記化合物を褐色ゴム状
生成物（４mg）として得た。 ＬＣ／ＭＳ系Ｃ：Ｒ_ｔ＝２．５０分，ｍ／ｚ＝５２９ＭＨ^＋。

【０１９４】 例の化合物をスクリーン(1)（レセプターサブタイプに対する作動薬活性）で
試験し、得られた結果は下記の通りであった。

【０１９５】

【表１】

【０１９６】

【表２】 表に示した値は、ＮＥＣＡの比としてのＥＣ_５０値である。

【０１９７】 略語 ＴＭＳ トリメチルシリル ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＮＥＣＡ Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン ＴＥＭＰＯ ２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フリ ーラジカル ＴＭＳＯＴｆ トリメチルシリルトリフルオロメチルスルホネート ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン ＢＳＡ ビストリメチルシリルアセタミド ＤＣＭ ジクロロメタン ＤＡＳＴ ジエチルアミノ硫黄三フッ化物 Ｐｈ フェニル ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール ＥＥＤＱ ２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノ ン ＮＳＡＩＤ 非ステロイド性抗炎症薬 ＨＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３ −テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＤＥＡＤ ジエチルアゾカルボキシレート

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｈ 15/04 Ｃ０７Ｈ 15/04 Ａ 15/26 15/26 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (71)出願人 Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓ ｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇ ｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａ ｉｎ (72)発明者 チュエン、チャン イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガンネルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 キャロライン、メアリー、クック イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガンネルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 リチャード、ピーター、チャールズ、カズ ンズ イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガンネルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 ブライアン、コックス イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガンネルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 ヘイズル、ジョアン、ダイク イギリス国ケンブリッジ、ミルトン、ロー ド、ケンブリッジ、サイエンス、パーク、 カイロサイエンス、リミテッド内 (72)発明者 フランク、エリス イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガンネルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 ジョアンナ、ビクトリア、ギデン イギリス国バーミンガム、アストン、サイ エンス、パーク、ホールト、コート、サウ ス、10、オーエスアイ、ファーマスーティ カルズ（アストン、モレキュルズ) (72)発明者 ヒーサー、ホブス イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガンネルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 アリソン、ジュディス、レッドグレイブ イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガンネルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 スティーブン、スワンソン イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガンネルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 デイビッド、ベイズ イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、ウインドミル、フィールド、９ Ｆターム(参考） 4C057 BB02 CC03 DD03 JJ13 LL36 4C086 AA01 AA03 EA16 MA04 NA14 ZB11

Claims (29)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下式（Ｉ）を有する化合物、およびその任意の塩および溶媒和物。 【化１】 ［上記式中、 Ｒ^１およびＲ^２は、独立して (i) Ｃ_３〜８シクロアルキル−、 (ii) 水素、 (iii) アリール_２ＣＨＣＨ_２−、 (iv) Ｃ_３〜８シクロアルキルＣ_１〜6アルキル−、 (v) Ｃ_１〜８アルキル−、 (vi) アリールＣ_１〜6アルキル−、 (vii) Ｒ^４Ｒ^５Ｎ−Ｃ_１〜６アルキル−、 (viii) Ｃ_１〜６アルキル−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−、 (ix) アリールＣ_１〜５アルキル−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−、 (x) アリールＣ_１〜５アルキル−Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）_２−、 (xi) 独立して１個以上（例えば、１、２または３個）の−（ＣＨ_２）_ｐＲ^６ 基によって置換されたＣ_３〜８シクロアルキル、 (xii) Ｈ_２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣ_１〜６アルキル−、 (xiii) 式 【化２】 の基、またはＸに隣接する１個のメチレン炭素原子または両方にメチレンが存在
   するときには両方のメチレン炭素原子がメチルによって置換されている基、 (xiv) −Ｃ_１〜６アルキル−ＯＨ、 (xv) −Ｃ_１〜８ハロアルキル、 (xvi) 式 【化３】 の基、 (xvii) アリール、および (xviii) −（ＣＨ_２）_ｆＳＯ_２ＮＨ_ｇ（Ｃ_１〜４アルキル−）_２〜ｇ、また
   は −（ＣＨ_２）_ｆＳＯ_２ＮＨ_ｇ（アリールＣ_１〜４アルキル−）_２〜ｇ であって、但し、ｆは２または３であり、ｇは０〜２の整数であるもの から選択される基であり、 Ｚ^２はＣまたはＮであり、 Ｚ^１、Ｚ^３およびＺ^４はＺ^２および炭素原子と一緒に５員複素環式芳香族環を
   形成し、 Ｚ^２がＣである場合に、Ｒ^３がＣＨ_２ＯＨであることもできることを除き、Ｒ ^３ はＣ_１〜３アルキルまたはシクロプロピルであり、 Ｒ^４およびＲ^５は独立して水素、Ｃ_１〜６アルキル、アリール、アリールＣ_{１ 〜６} アルキル−であるか、またはＮＲ^４Ｒ^５は一緒になってピリジニル、ピロリ
   ジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、アゼピニル、ピペラジニ
   ルまたはＮ−Ｃ_１〜６アルキルピペラジニルを表すことができ、 Ｒ^６はＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３、またはハロゲンであり、 Ｒ^７は水素、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜６アルキルアリールまたは−ＣＯＣ _１〜６ アルキルであり、 ＸはＮＲ_７、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２であり、 ｐは０または１であり、 ａおよびｂは独立して０〜４の整数であり、但し、ａ＋ｂは３〜５の範囲であ
   り、 ｃ、ｄおよびｅは独立して０〜３の整数であり、但し、ｃ＋ｄ＋ｅは２〜３の
   範囲にあり、 但し、残基 【化４】 は下記の基 【化５】 の１つを表さない］。
2. 【請求項２】 Ｒ^１およびＲ^２がいずれも水素でない、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ^１がアリール_２ＣＨＣＨ_２−Ｃ_１〜８アルキル−、水素、またはアリールＣ _１〜６ アルキル−である、請求項１または２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ^１がＰｈ_２ＣＨＣＨ_２−である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合
   物。
5. 【請求項５】 Ｒ^２がエチル−ピペリジン−１−イル、ＰｈＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−、−
   ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）（ＣＨ（ＣＨ_３）_２、トランス−４−アミノ−シクロヘキシ
   ル、２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾリル−４−イル）ＣＨ_２ＣＨ_２−、エチ
   ル−モルホリン−１−イル、ピロリジン−３−イル、エチル−ピリジン−２−イ
   ル、Ｈ_２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２−、シクロペンチル、またはエチルシ
   クロペンチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ^２が２−（１−Ｃ_１〜３アルキル−１Ｈ−イミダゾリル−４−イル）ＣＨ_２ ＣＨ_２−である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｚ^２がＣである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｚ^４がＮである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ^３がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、また
   はＣＨ_２ＯＨ（Ｚ^２がＣであるとき）である、請求項１〜８いずれか一項に記載
   の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ^３がメチル、エチルまたはシクロプロピルである、請求項１〜９のいずれか
    一項に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ^３がエチルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ^４およびＲ^５が独立して水素、またはアリールであるか、またはＮＲ^４Ｒ^５ が一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ア
    ゼピニル、ピペラジニル、またはＮ−メチルピペラジニルを表すことができる、
    請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ^６がＯＨまたはＮＨ_２である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合
    物。
14. 【請求項１４】 ＸがＮＲ^７、Ｏ、Ｓ，またはＳＯ_２である、請求項１〜１３のいずれか一項に
    記載の化合物。
15. 【請求項１５】 残基 【化４】 が下記の基の１つである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。 【化６】
16. 【請求項１６】 残基 【化４】 が請求項１９に記載の(i)、(ii)、(iii)または(vi)である、請求項１〜１５のい
    ずれか一項に記載の化合物。
17. 【請求項１７】 残基 【化４】 が請求項１５に記載の(i)である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合
    物。
18. 【請求項１８】 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミ
    ノ）−２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］
    −５−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−テトラ
    ヒドロ−フラン−３，４−ジオール、 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミ
    ノ）−２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチルアミノ）−プリン−
    ９−イル］−５−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル
    ）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール、 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミ
    ノ）−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−イルアミノ
    ］−プリン−９−イル｝−５−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾー
    ル−３−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール、 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（トランス−４−アミノ−シクロヘ
    キシルアミノ）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イ
    ル］−５−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−テ
    トラヒドロ−フラン−３，４−ジオール、 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミ
    ノ）−２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン
    −９−イル］−５−（５−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イ
    ル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール、 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（トランス−４−アミノ−シクロヘ
    キシルアミノ）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イ
    ル］−５−（５−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−テ
    トラヒドロ−フラン−３，４−ジオール、 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミ
    ノ）−２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ）−プリン
    −９−イル］−５−（５−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イ
    ル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール、 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミ
    ノ）−２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］
    −５−（５−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−テトラ
    ヒドロ−フラン−３，４−ジオール、 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミ
    ノ）−２−（ピロリジン−３Ｒ−イルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（５
    −エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−テトラヒドロ−フ
    ラン−３，４−ジオール、 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（トランス−４−アミノ−シクロヘ
    キシルアミノ）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イ
    ル］−５−（５−イソプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル
    ）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール、 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミ
    ノ）−２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン
    −９−イル］−５−（５−イソプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−
    ３−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール、 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［２−トランス−４−アミノ−シクロヘキ
    シルアミノ）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル
    ］−５−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−テトラ
    ヒドロ−フラン−３，４−ジオール、 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミ
    ノ）−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミ
    ノ］−プリン−９−イル］−５−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾー
    ル−３−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール、 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミ
    ノ）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］
    −５−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−テトラヒ
    ドロ−フラン−３，４−ジオール、 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミ
    ノ）−２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］
    −５−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−テトラヒ
    ドロ−フラン−３，４−ジオール、 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミ
    ノ）−２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン
    −９−イル］−５−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル
    ）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール、 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［６−（２−シクロヘキシル−エチルアミ
    ノ）−２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン
    −９−イル］−５−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−テトラヒドロ−
    フラン−３，４−ジオール、 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミ
    ノ）−２−（ピロリジン−３Ｒ−イルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（５
    −メチル−オキサゾール−２−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオー
    ル、 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミ
    ノ）−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミ
    ノ）−プリン−９−イル］−５−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール
    −２−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール、 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミ
    ノ）−２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン
    −９−イル］−５−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）
    −テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール、 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミ
    ノ）−２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン
    −９−イル］−５−（５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル
    ）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール、 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミ
    ノ）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］
    −５−（５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−テトラヒ
    ドロ−フラン−３，４−ジオール、 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミ
    ノ）−２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］
    −５−（５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−テトラヒ
    ドロ−フラン−３，４−ジオール、 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミ
    ノ）−２−（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−
    ５−（５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−テトラヒド
    ロ−フラン−３，４−ジオール、 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（トランス−４−アミノ−シクロヘ
    キシルアミノ）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イ
    ル］−５−（５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−テト
    ラヒドロ−フラン−３，４−ジオール、 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミ
    ノ）−２（２−ピロリジン−３Ｒ−イルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（
    ５−エチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−テトラヒドロ−フ
    ラン−３，４−ジオール、 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミ
    ノ）−２（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５
    −（５−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−テトラヒド
    ロ−フラン−３，４−ジオール、 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミ
    ノ）−２（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−
    ５−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−テトラヒドロ
    −フラン−３，４−ジオール、 Ｎ−（２−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９−［５Ｒ−（５
    −エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−３Ｒ，４Ｓ−ジヒド
    ロキシ−テトラヒドロ−フラン−２Ｒ−イル］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ
    ｝−エチル）−グアニジン、 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（トランス−４−アミノ−シクロヘ
    キシルアミノ）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イ
    ル］−５−（１−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−テ
    トラヒドロ−フラン−３，４−ジオール、 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミ
    ノ）−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミ
    ノ］−プリン−９−イル｝−５−（１−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾ
    ール−３−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール、 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミ
    ノ）−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］
    −５−（１−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−テトラ
    ヒドロ−フラン−３，４−ジオール、 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミ
    ノ）−２−（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−
    ５−（１−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−テトラヒ
    ドロ−フラン−３，４−ジオール、 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミ
    ノ）−２−（ピロリジン−３Ｒ−イルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（１
    −エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−テトラヒドロ−フ
    ラン−３，４−ジオール、 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミ
    ノ）−２−（１Ｒ−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−
    イル］−５−（１−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−
    テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール、 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（トランス−４−アミノ−シクロヘ
    キシルアミノ）−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−
    ５−（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−テ
    トラヒドロ−フラン−３，４−ジオール、 （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−シクロプロピル−［１，３，４］オ
    キサジアゾール−２−イル）−５−｛６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２
    −［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−プ
    リン−９−イル｝−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール、 （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−シクロプロピル−［１，３，４］オ
    キサジアゾール−２−イル）−５−｛６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２
    −（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラ
    ヒドロ−フラン−３，４−ジオール、 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［２−シクロペンチルアミノ−６−（１−
    エチル−プロピルアミノ）プリン−９−イル］−５−（５−シクロプロピル−［
    １，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−
    ジオール、 （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−シクロプロピル−［１，３，４］オ
    キサジアゾール−２−イル）−５−［６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２
    −（ピロリジン−３Ｒ−イルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フ
    ラン−３，４−ジオール、 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（シクロヘキシル−エチルアミノ）
    −６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（５−シク
    ロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−テトラヒドロ−フ
    ラン−３，４−ジオール、または （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［６−（１−エチル−プロピルアミノ）−
    ２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ）−プリン−９−
    イル］−５−（５−シクロプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イ
    ル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール、 である、式（Ｉ）の化合物、またはこれらのいずれか１個の塩または溶媒和物。
19. 【請求項１９】 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−（１−エチル−プロピルアミノ）−
    ２−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−
    （５−エチルイソオキサゾール−３−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオ
    ールである式（Ｉ）の化合物、またはその塩または溶媒和物。
20. 【請求項２０】 請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上
    許容可能な塩または溶媒和物を、１種類以上の薬学上許容可能な希釈剤またはキ
    ャリヤーと混合して含んでなる、医薬組成物。
21. 【請求項２１】 医薬品として使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ
    ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和物。
22. 【請求項２２】 喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような炎症性疾患の治療を目的と
    する医薬品の製造における、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の
    化合物、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和物の使用。
23. 【請求項２３】 喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような炎症性疾患の治療または予
    防の方法であって、患者に請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化
    合物、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和物の有効量を投与することを
    含んでなる、方法。
24. 【請求項２４】 請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、
    下式（II）の化合物を、 【化７】 （上記式中、 Ｌは脱離基であるか、またはその保護誘導体であり、 Ｒ^１、Ｒ^３、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、およびＺ^４は請求項１〜１９のいずれか一項
    に定義した通りである） 式Ｒ^２ＮＨ_２の（式中、Ｒ^２Ｎは請求項１〜１９のいずれか一項に定義した通り
    である）化合物またはその保護誘導体と反応させることを含んでなる、方法。
25. 【請求項２５】 下式（II）を有する化合物。 【化７】 （上記式中、 Ｌは脱離基であるか、またはその保護誘導体であり、 Ｒ^１、Ｒ^３、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、およびＺ^４は請求項１〜１９のいずれか一項
    に定義した通りである）。
26. 【請求項２６】 下式（III）を有する化合物。 【化８】 （上記式中、 Ｌは脱離基であるか、またはその保護誘導体であり、 Ｒ^３、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、およびＺ^４は請求項１〜１９のいずれか一項に定義
    した通りである）。
27. 【請求項２７】 下式（IV）を有する化合物。 【化９】 （上記式中、 Ｌは脱離基であるか、またはその保護誘導体であり、 Ｒ^３、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、およびＺ^４は請求項１〜１９のいずれか一項に定義
    した通りである）。
28. 【請求項２８】 下式（V）を有する化合物。 【化１０】 （上記式中、 Ｒ^３、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、およびＺ^４は請求項１〜１９のいずれか一項に定義
    した通りである）。
29. 【請求項２９】 下式（VI）を有する化合物。 【化１１】 （上記式中、 Ｌは脱離基であるか、またはその保護誘導体であり、 Ｒ^１は請求項１〜１９のいずれか一項に定義した通りであり、但し、Ｒ^１がＰ
    ｈ_２ＣＨＣＨ_２であるとき、Ｌは塩素とはならない）。