JP2002515896A

JP2002515896A - ヘキサフルオロイソプロピルエーテル類の合成方法

Info

Publication number: JP2002515896A
Application number: JP53438898A
Authority: JP
Inventors: ティーベイカー，マックス; エイチティンカー，ジョン; エイルズィッカ，ジャン
Original assignee: ユニヴァーシティオブアイオワリサーチファウンデイション
Priority date: 1997-01-15
Filing date: 1997-12-30
Publication date: 2002-05-28
Also published as: EP0966417A1; US5705710A; CA2277764A1; EP0966417A4; WO1998031652A1

Abstract

(57)【要約】化学式（ＣＮ）₂ＣＨＯＣＨ₃を有し、下記構造（Ｉ）を有するα、α-ジシアノメチルメチルエーテルとしても知られている化合物であるメトキシマロノニトリルからセボフルランを含み、セボフルランのような１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル化合物群の合成方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】ヘキサフルオロイソプロピルエーテル類の合成方法発明の背景（ＣＦ₃）₂ＣＨ-Ｏ-基を含むエーテル類は、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル類である。数字１及び３はフッ素を表わし、フッ素が結合しているプロピル炭素を表わす。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル類は、所望の麻酔剤であるセボフルラン（sevofluran e）(フルオロメチル１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル)と、セボフルランを合成する際に有用である化合物を含む。セボフルランの構造を以下に示す。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル類は、通常ヘキサフルオロイソプロパノールのような高価な出発物質を利用して、及び/又は非経済的な多段階工程を含む多様な方法により合成される。以下に示すメチル１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルは、比較的高価な化合物であるヘキサフルオロプロパノールと硫酸ジメチル又はヨウ化メチルのようなメチル化剤との反応により合成される（米国特許第3, 346,448号）。セボフルランはヘキサフルオロイソプロパノールと、ホルムアルデヒド及びフッ化水素との反応により合成可能である（米国特許第3,683,092号；米国特許第4 ,250,334号）。ヘキサフルオロイソプロピルエーテル類を合成するのに利用される他の方法には、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル類を１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル類への変換を含む。例えば、メチル１，１，１，３，３，３−ヘキサクロロイソプロピルエーテルとクロロメチル１，１，１，３，３，３−ヘキサクロロイソプロピルエーテルは、各上記化合物と三フッ化臭素（ＢｒＦ₃）との反応によりセボフルランへ変換される。さらに各上記クロロ化化合物とフッ化水素と反応させ，その後ＢｒＦ₃と反応させることにより、セボフルランを合成することもできる（米国特許第4,874, 902号）。大量の塩素が合成工程中に放出され、収量も低く、多くの塩素-フッ素中間体が生成されるので、塩素交換法は好ましい方法ではない。中間体は最終エーテル生成物であるセボフルランを得るために、取り除かなければならない。精製工程により、上記方法による１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル類の合成の難しさとコストを増加させる。したがって、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル類の簡単で経済的な合成方法が望まれている。発明の要約本発明及び本発明の目的は、化学式（ＣＮ）₂ＣＨＯＣＨ₃を有し、以下に示す化学構造を有するα、α-ジシアノメチルメチルエーテルとしても知られている化合物であるメトキシマロノニトリルからセボフルランを含む、又はセボフルランのような１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル化合物群の合成方法に関し、及び合成方法を提供することである。本発明の別の目的は、２頁に示す化合物メチル１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルを合成する方法を提供することである。本発明の更に別の目的は、１頁に示す化合物セボフルランを合成する方法を提供することである。本発明のより詳細な目的は、３頁に示す化合物メトキシマロノニトリルと三フッ化臭素組成物を含む一段階反応での上記同定した１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル化合物類の夫々又は双方を合成する方法を提供することである。発明の詳細な説明出願人らは高反応性酸化剤でありフッ素化剤であるＢｒＦ₃組成物が、エーテル酸素に結合した炭素に２つのシアノ（-ＣＮ）基を含むエーテル化合物である３頁に示すメトキシマロノニトリルと予期せずに反応して、メチル１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルとフルオロメチル１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル類（セボフルラン）が生成することを発見した。この反応は溶媒の必要性なしに、容易に得られ維持された温度で行われた。ＢｒＦ₃は基本的性質のフッ素（Ｆ₂）と基本的性質の臭素（Ｂｒ₂）とを結合させて合成され、ＢｒＦ₃に加えて、ＢｒＦ、ＢｒＦ₂ 、ＢｒＦ₄及びＢｒ₂の化合物群を含む(J．Org．Chem．32:3478，1967)。ＢｒＦ₃ 組成物は溶媒なしで、約２０℃と６０℃の間の温度で、メトキシマロノニトリル分子を破壊させずにメトキシマロノニトリルと反応して、上記ヘキサフルオロイソプロピルエーテル類がを生成する。さらにＢｒＦ₃組成物はメトキシマロノニトリルと反応して、塩素ガスが発生せず望ましくない中間体及び代替生成物のかなりの量が生成することなしに、上記生成物が生じる。メチル１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル及びセボフルランの詳細な合成は、以下に説明される。３頁に示すメトキシマロノニトリル、（ＣＮ）₂ＣＨＯＣＨ₃を１００ｍｌのガラスフラスコに入れる。容器は流出蒸気を集めるために、ドライアイストラップに接続された出口以外は密閉された。反応容器は約２０℃と６０℃の間に維持された水浴に置かれ、メトキシマロノニトリルはマグネティックスターラにより攪拌される。溶媒はメトキシマロノニトリルには加えない。溶媒を全く加えていない液体の三フッ化臭素組成物が、反応フラスコへのテフロン製入口チューブを介して、１時間かけてゆっくりと連続して添加された。ＢｒＦ₃組成物の遅い添加速度は激しい反応の発生を最小にするためには好ましい。生成物がガス状態で発生し、ドライアイスで‐７８℃に冷却されたコールドとラップにて液体として、濃縮され集められた。生成物の集めることは、反応容器の温度を約６０℃又はそれ以上に上げることにより容易になる。反応終了は、メトキシマロノニトリルの消耗による生成物生成の停止により決まる。フレームイオン化ガスクロマトグラフィーによる集めた生成物の分析により、約１：１の量比で２つの主要成分を含むことが分かった。ガスクロマトグラフィー/質量分析法により分析された２つの生成物成分は、以前に２頁に示した化学式（ＣＦ₃）₂ＣＨＯＣＨ₃を有する化合物で５頁に示す成分Ａであるメチル１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルと、以前１頁に示した化学式（ＣＦ₃）₂ＣＨＯＣＨ₂Ｆを有する化合物で５頁に示す成分Ｂであるフルオロメチル１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピルエーテル（セボフルラン）であることが分かった。本発明の反応を以下に示す。本反応の成分Ａであるメチル１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルは、従来手段により反応混合物から精製可能であり、又はＢｒＦ₃ 組成物を含む反応容器へ戻し、モノフッ素化によりセボフルランへ変換可能である。本反応の成分Ｂであるセボフルランは蒸留のような従来手段により精製可能であり、麻酔剤として利用てきる。本発明の結果は予測可能ではない。なぜなら強力な酸化剤成分であるごく普通のＢＦ₃成分は、有機分子と反応してその分子にフッ素を付加させるのではなく、その分子を破壊させる結果になるからである。２つのシアノ基に結合した炭素原子とさらにエーテル結合の酸素に結合した同じ炭素原子を有する有機分子は、ＢｒＦ₃組成物と反応させた際に、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル構造へ変換されることは予測不可能である。２つのシアノ基に結合した炭素原子とさらにエーテル結合の酸素に結合した同じ炭素原子を有する有機分子は、ＢｒＦ₃組成物と溶媒なしで，約２０℃から６０℃ の範囲の温度で反応させると、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル構造が生じることも予測することができない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ティンカー，ジョンエイチアメリカ合衆国，アイオワ州 52240，アイオワ・シティー，ワイルドベリ・レーン４ (72)発明者ルズィッカ，ジャンエイアメリカ合衆国，ジョージア州 30533, ダロネガ，ホーキンズ・ストリート 55, アパートメント３

Claims

【特許請求の範囲】１．メトキシマロノニトリルと三フッ化臭素組成物との反応から成るメチル１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルの合成方法。２．約２０℃と６０℃の間の温度でメトキシマロノニトリルと三フッ化臭素組成物とを反応させることから成ることを特徴とする請求項１記載のメチル１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルの合成方法。３．三フッ化臭素組成物と溶媒の存在しないメトキシマロノニトリルとを反応させることから成ることを特徴とする請求項２記載のメチル１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルの合成方法。４．メトキシマロノニトリルとＢｒＦ、ＢｒＦ₂、ＢｒＦ₄、及びＢｒ₂から成る三フッ化臭素組成物と反応させることから成ることを特徴とする請求項３記載のメチル１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルの合成方法。５．密閉容器内で攪拌させて液体化成分である三フッ化臭素組成物とメトキシマロノニトリルとを反応させ、前記メチル１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイフプロピルエーテルをコールドトラップにより濃縮させ集めるためにガス生成物を放出させることから成る請求項４記載のメチル１，１，１，３，３，３ −ヘキサフルオロイソプロピルエーテルの合成方法。６．メトキシマロノニトリルと三フッ化臭素組成物とを反応させることによりフルオロメチル１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル（セボフルラン）の合成方法。７．メトキシマロノニトリルと三フッ化臭素組成物とを約２０℃と６０℃の間の温度で反応させることから成ることを特徴とする請求項６記載のフルオロメチル１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル（セボフルラン）の合成方法。８．三フッ化臭素組成物と溶媒の存在しないメトキシマロノニトリルとを反応させることから成ることを特徴とする請求項７記載のフルオロメチル１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル（セボフルラン）の合成方法。９．メトキシマロノニトリルとＢｒＦ、ＢｒＦ₂、ＢｒＦ₃、ＢｒＦ₄及びＢｒ₂ から成る三フッ化臭素組成物とを反応させることを特徴とする請求項８記載のフルオロメチル１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル（セボフルラン）の合成方法。１０．密閉容器内で攪拌させて液体化成分である三フッ化臭素組成物とメトキシマロノニトリルとを反応させ、前記セボフルランをコールドトラップにより濃縮させ集めるためにガス生成物を放出させることから成る請求項９記載のフルオロメチル１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル（セボフルラン）の合成方法。１１．まず請求項５記載のメチル１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルを合成し、それから合成したメチル１，１，１，３，３，３ −ヘキサフルオロイソプロピルエーテルを密閉容器と三フッ化臭素組成物に戻し、請求項５記載の反応の継続によりフルオロメチル１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル（セボフルラン）を合成させることから成ることを特徴とするフルオロメチル１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル（セボフルラン）の合成方法。１２．メトキシマロノニトリルと三フッ化臭素組成物とを反応させることによりフルオロメチル１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル（セボフルラン）とメチル１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルを同時に合成する方法。１３．メトキシマロノニトリルと三フッ化臭素組成物とを約２０℃と６０℃の間の温度で反応させることから成ることを特徴とする請求項１２記載のフルオロメチル１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル（セボフルラン）とメチル１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルを同時に合成する方法。１４．三フッ化臭素組成物と溶媒の存在しないメトキシマロノニトリルとを反応させることから成ることを特徴とする請求項１３記載のフルオロメチル１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル（セボフルラン）とメチル１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルを同時に合成する方法。１５．メトキシマロノニトリルとＢｒＦ、ＢｒＦ₂、ＢｒＦ₃、ＢｒＦ₄及びＢｒ₂から成る三フッ化臭素組成物とを反応させることから成ることを特徴とする請求項１４記載のフルオロメチル１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル（セボフルラン）とメチル１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルを同時に合成する方法。１６．密閉容器内で攪拌させて液体化成分である三フッ化臭素組成物とメトキシマロノニトリルとを反応させ、前記セボフルランをコールドトラップにより濃縮させ集めるためにガス生成物を放出させることから成ることを特徴とする請求項１５記載のフルオロメチ１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル（セボフルラン）とメチル１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルを同時に合成する方法。１７．合成したメチル１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルを密閉容器と三フッ化臭素組成物に戻し、請求項１６記載の反応の継続によりフルオロメチル１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル（セボフルラン）を合成することから成ることを特徴とする請求項１６記載のフルオロメチル１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル（セボフルラン）とメチル１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルを同時に合成する方法。