JP2002515263A - 前立腺がんを診断し、モニターし、そして病期決定する新規な方法 - Google Patents
前立腺がんを診断し、モニターし、そして病期決定する新規な方法Info
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Abstract
Description
定、及び予後予測のための新規に開発されたアッセイに関する。発明の背景 前立腺がんは皮膚がんに次いで成人男性に多い悪性疾患であり、米国ではます
ます広がりつつある健康問題となっている。1996年に米国で41,400人
がこの疾患が原因で死亡したと推定されており、同じ集団で前立腺がんは肺がん
に次ぐ第二位の死因であることが示されている。がんがまだ前立腺内に限局して
いる時期に早期診断及び処置がなされれば、治癒の機会は著しく向上する。
ている。前立腺がんの拡散に関する一般的分類は米国泌尿器科学協会(AUA)
(American Urological Association)が開発した。AUA分類は、前立腺腫瘍を
A〜Dの四つの病期に分類している。前立腺内の顕微鏡的がんであるA期は、さ
らにA1及びA2期に細分類されている。A1亜期は前立腺内の一部位に限局さ
れた良く分化したがんである。処置は、一般的に、観察、根治前立腺摘出、又は
放射線である。A2亜期は前立腺内の複数部位で中等度ないし不良に分化したが
んである。処置は根治前立腺摘出又は放射線である。前立腺内の触知可能な塊で
あるB期は、さらにB1及びB2期に細分類されている。B1亜期では、がんは
前立腺の一葉に小結節を形成する。B2亜期では、大結節又は複数の結節を形成
する、又は前立腺の両葉に発生する。B1及びB2亜期両方の処置は根治前立腺
摘出又は放射線のいずれかである。C期は大部分又は全前立腺を巻き込む大きな
がん塊で、さらに2期に細分類される。C1亜期では、がんは前立腺を越えて拡
大している可能性のある連続塊を形成する。C2亜期では、がんは周辺組織を浸
潤する連続塊を形成する。これら二つの亜期の処置は薬物使用を伴う又は伴わな
い放射線である。第4期は転移がんで、これも2期に細分類されている。D1亜
期では、がんは骨盤リンパ節に現れる。D2亜期では、がんはリンパ節を越えた
組織を巻き込む。これら二つの亜期の処置はがんと疼痛に対処する全身薬物投与
である。
B、又はCと分類された前立腺がんの実に50%は実際は転移性のD期である。
転移の発見は、転移がんを有する患者は予後が不良で、限局がんの患者とは著し
く異なる療法が必要となるので重要である。限局性及び転移性の前立腺がん患者
の5年生存率は、それぞれ93%及び29%である。
判定する病期決定のため、及びヒトにおけるがんの進行をモニターするための高
感度の方法に対する大きな需要がある。
後予測を七種(7)の前立腺特異遺伝子(PSG)によって行う方法を提供する
。7種のPSGsは、特に、配列番号1、2、3、4、5、6又は7のいずれか
のポリヌクレオチド配列を含む遺伝子によって発現された天然タンパクを指す。
あるいは、ここで使用している7種のPSGsとは、配列番号1、2、3、4、
5、6又は7のいずれかのポリヌクレオチド配列を含む遺伝子によってコードさ
れた天然mRNAs、又は配列番号1、2、3、4、5、6又は7のいずれかの
ポリヌクレオチド配列を含む遺伝子の濃度を意味する。
ろう。しかしながら、以下の記述及び特定の実施例は、本発明の好適な実施の形
態を示すものではあるが、説明だけを目的として提供されたものであることは理
解されるべきである。開示されている本発明の範囲内で多様な変形が可能である
ことは、以下の記述並びに本開示の他の部分を読むことにより当業者には容易に
明らかであろう。発明の要約 これらの点、そして他の目的に向け、患者における前立腺がんの存在を診断す
る方法を提供するのが本発明の一つの目的である。該方法は、患者の細胞、組織
又は体液試料中のPSG濃度を測定し、測定したPSG濃度を対照の好ましくは
同じ種類の細胞、組織、又は体液中のPSG濃度と比較することを含む。対照の
PSG濃度に対する患者の測定PSG濃度の上昇は前立腺がんと関連する。
ある。該方法は、患者の細胞、組織、又は体液試料中のPSG濃度を測定し、測
定したPSG濃度を対照の好ましくは同じ種類の細胞、組織、又は体液中のPS
G濃度と比較することを含む。対照のPSG濃度に対する患者の測定PSG濃度
の上昇は転移したがんと関連する。
ある。該方法は、前立腺がんを持つ患者を識別し、患者から得た細胞、組織、又
は体液試料中のPSG濃度を測定し、測定したPSG濃度を対照の好ましくは同
じ種類の細胞、組織、又は体液中のPSG濃度と比較することを含む。対照のP
SG濃度に対する患者の測定PSG濃度の上昇は進行中のがんと関連する可能性
があり、対照に対する患者の測定PSG濃度の減少又は等価は退行中又は寛解し
たがんと関連する可能性がある。
法を提供することである。該方法は、転移したことが知られていない前立腺がん
を持つ患者を識別し、患者から得た細胞、組織、又は体液試料中のPSG濃度を
定期的に測定し、測定したPSG濃度を対照の好ましくは同じ種類の細胞、組織
、又は体液中のPSG濃度と比較することを含む。対照のPSG濃度に対する測
定PSG濃度の上昇は転移したがんと関連する。
る方法を提供することである。該方法は、前立腺がんを持つ患者を識別し、患者
から得た細胞、組織、又は体液試料中のPSG濃度を定期的に測定し、測定した
PSG濃度を対照の好ましくは同じ種類の細胞、組織、又は体液中のPSG濃度
と比較することを含む。対照のPSG濃度に対する測定PSG濃度の上昇は進行
中のがんと関連し、対照のPSG濃度に対する測定PSG濃度の減少は退行中又
は寛解したがんと関連する。
ろう。しかしながら、以下の記述及び特定の実施例は、本発明の好適な実施の形
態を示すものではあるが、説明だけを目的として提供されたものであることは理
解されるべきである。開示されている本発明の範囲内で多様な変形が可能である
ことは、以下の記述並びに本開示の他の部分を読むことにより当業者には容易に
明らかであろう。発明の記述 本発明は、患者の測定PSG濃度を対照のPSG濃度と比較することによる、
がんの検出、診断、モニター、病期決定、及び予後予測のための定量及び定性的
診断アッセイ並びに診断方法に関する。本明細書中で使用している“PSG濃度
”とは、配列番号1、2、3、4、5、6又は7のいずれかのポリヌクレオチド
配列を含む遺伝子によって発現された天然タンパク質の濃度を意味する。あるい
は、ここで使用している“PSG濃度”とは、配列番号1、2、3、4、5、6
又は7のいずれかのポリヌクレオチド配列を含む遺伝子によってコードされた天
然mRNAsの濃度、又は配列番号1、2、3、4、5、6又は7のいずれかの
ポリヌクレオチド配列を含む遺伝子の濃度を意味する。そのような濃度は、好ま
しくは細胞、組織及び/又は体液の少なくとも一つで測定し、PSGの正常及び
異常濃度の判定も含む。従って、例えば、対照の体液、細胞、又は組織試料と比
較してPSGタンパク質の過剰発現を診断する本発明による診断アッセイは、前
立腺がんを含むがんの存在を診断するのに使用できる。本発明の方法においては
7種のPSGsのうちのいずれかを単独で測定しても、全部一緒に測定しても、
7種のPSGsを様々に組み合わせて測定してもよい。
が、ここでは正常ヒト対照としての意味も持つ。転移を診断又はモニターする方
法においては、対照は、信頼できる方法によって転移していない前立腺がんを持
つと判定されたヒト患者からの試料を含むこともできる。
定を含んでもよい。本発明に有用なPSG以外の他のがんマーカーは、検査され
るがんによって異なり、また当業者には周知である。例えば、PSGの上昇だけ
でなくPSAの上昇を同時に検査することも本発明の範囲内であり、検査される
がんが転移しているか転移の開始が起こっているかをより高い確度で提供するこ
とになると考えられる。診断アッセイ 本発明は、前立腺がんの存在を、正常ヒト対照の好ましくは同種類の細胞、組
織又は体液中のPSG濃度と比較した細胞、組織又は体液中のPSG濃度の変化
を分析することによって診断する方法を提供する。正常ヒト対照に対する患者の
PSG濃度の上昇は前立腺がんの存在と関連する。本発明を制限するのではない
が、通常、定量的診断アッセイに関し、検査された患者にがんがあることを示す
陽性の結果は、PSGなどのがんマーカーの細胞、組織、又は体液中濃度が、正
常ヒト対照の好ましくは同じ細胞、組織、又は体液中濃度より少なくとも2倍高
い、最も好ましくは少なくとも5倍高いというものである。
腺がんについてその転移の開始を診断する方法も提供する。本発明の方法におい
て、転移しているかもしれない(しかし転移したことがこれまでに知られていな
い)前立腺がんを持つことが疑われるヒトがん患者を識別する。これは、当業者
に公知の多様な手段によって達成される。例えば、前立腺がんの場合、患者は通
常、従来の検出法の結果前立腺がんと診断される。
していない前立腺がんと転移した前立腺がんを区別するのに特に有用である。 現存の技術では転移した前立腺がんと転移していない前立腺がんを区別するの
は困難であるのに、適正な処置の選択はそのような知識に依存することが多い。
カー濃度はPSGsであり、正常ヒト対照の好ましくは同種類の細胞、組織、又
は体液中のPSG濃度と比較される。つまり、観察しているがんマーカーが血清
中のPSGであれば、この濃度は、好ましくは、正常ヒト対照の血清中のPSG
濃度と比較される。正常ヒト対照と比べた場合の患者のPSGの上昇は転移した
前立腺がんと関連する。
モニターされている患者のがんが転移したことを示す陽性の結果は、PSGなど
のがんマーカーの細胞、組織、又は体液中濃度が、正常患者の好ましくは同じ細
胞、組織、又は体液中濃度より少なくとも2倍高い、最も好ましくは少なくとも
5倍高いというものである。病期決定 本発明はヒト患者における前立腺がんの病期決定法も提供する。
た細胞、組織、又は体液試料をPSGについて分析することを含む。次に、当該
方法は、そのような細胞、組織、又は体液中のPSG濃度を、正常ヒト対照の好
ましくは同種類の細胞、組織、又は体液試料中のPSG濃度と比較する。正常ヒ
ト対照に対する患者のPSG濃度の上昇は進行中のがんと関連し、PSG濃度の
減少は退行中又は寛解したがんと関連する。モニタリング さらに提供されるのは、前立腺がんを持つヒトにおけるがんの転移の開始をモ
ニターする方法である。該方法は、転移したことが知られていないそのようなが
んを持つヒト患者を識別し、そのような患者から得た細胞、組織、又は体液試料
をPSGについて定期的に分析し、そのような細胞、組織、又は体液中のPSG
濃度を正常ヒト対照の好ましくは同じ種類の細胞、組織、又は体液試料中のPS
G濃度と比較することを含む。正常ヒト対照に対する患者のPSG濃度の上昇は
転移したがんと関連する。
病期の変化をモニターする方法である。該方法は、そのようながんを有するヒト
患者を識別し、そのような患者から得た細胞、組織、又は体液試料をPSGにつ
いて定期的に分析し、そのような細胞、組織、又は体液中のPSG濃度を好まし
くは同じ患者のPSG濃度と比較することを含む。
年4回実施する。しかしながら、がん、特定の患者、及びがんの病期によって頻
度がこれより多い場合も少ない場合もあり得る。アッセイ技術 宿主から得た試料中の遺伝子発現量、例えば本発明のPSGを測定するのに使
用できるアッセイ技術は当業者には周知である。そのようなアッセイ法は、ラジ
オイムノアッセイ、逆転写PCR(RT−PCR)法、免疫組織化学法、in
situハイブリッド形成法、競合−結合検定法、ウェスタンブロット分析法及
びELISA法などである。中でもELISAsは生物学的液体中の遺伝子発現
タンパク質の診断にしばしば好まれている。ELISA法はまず、市販の供給源
から容易に入手できるとまではいかないが、PSGに特異的な抗体、好ましくは
モノクロナール抗体を用意することを含む。さらに、PSGに特異的に結合する
レポーター抗体を用意するのが一般的である。レポーター抗体は、放射性、蛍光
又は酵素的試薬のような検出可能な試薬、例えば西洋ワサビペルオキシダーゼ酵
素又はアルカリホスファターゼに結合する。
、例えばポリスチレン皿上でインキュベートする。次に、皿上に遊離タンパク質
結合部位があればそれを全てウシ血清アルブミンのような非特異的タンパク質で
インキュベートすることにより覆う。次に、分析する試料を皿の中でインキュベ
ートすると、この間にPSGはポリスチレン皿に結合している特異的抗体に結合
する。結合しなかった試料は緩衝液で洗い流す。PSGに特異的に指向し、西洋
ワサビペルオキシダーゼに結合するレポーター抗体を皿に入れると、結果として
レポーター抗体とPSGに結合している全てのモノクロナール抗体との結合がも
たらされる。次に結合しなかったレポーター抗体を洗い流す。次に、比色基質を
含むペルオキシダーゼ活性用試薬を皿に加える。PSG抗体に結合した固定化ペ
ルオキシダーゼは着色した反応生成物を生成する。所定時間中に発色した色量は
試料中に存在するPSGタンパク質の量と比例する。定量的結果は、通常標準曲
線を参照することによって得られる。
たPSGと宿主から取り出した試料を保持体上に流す。すると、保持体に結合し
た標識の検出量は試料中のPSGの量と相関しうる。
とができる。ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)及び他の核酸法、例えばリガーゼ
連鎖反応(LCR)及び核酸配列に基づく増幅(nucleic acid sequence based a
mplification)(NASABA)を利用して悪性細胞を検出し、様々な悪性疾患
の診断及びモニタリングをすることができる。例えば、逆転写PCR(RT−P
CR)は、数千の他のmRNA種の複合混合物中から特定のmRNA集団の存在
を検出するのに使用できる有力な技術である。RT−PCRでは、mRNA種を
最初に逆転写酵素を使用して相補的DNA(cDNA)に逆転写する。次にcD
NAを標準PCR反応で行うように増幅する。RT−PCRはこうして増幅によ
り単一のmRNA種の存在を明らかにすることができる。従って、mRNAがそ
れを産生する細胞に非常に特異的であれば、RT−PCRを使用して特定の細胞
種の存在を識別することができる。
形成(すなわち格子化、gridding)は、遺伝子の発現の検出及びその発現量の定
量の両方に使用できる。この手法では、PSG遺伝子をコードするcDNAを基
質に固定化する。基質は任意の適切な種類でよく、例えばガラス、ニトロセルロ
ース、ナイロン又はプラスチックであるが、これらに限定されない。PSG遺伝
子をコードするDNAの少なくとも一部を基質に結合させ、次いで被検体でイン
キュベートする。被検体は問題としている組織から単離したRNA又はRNAの
相補的DNA(cDNA)コピーであり得る。
って検出及び定量化できる。例えば、被検体の放射性標識又は蛍光標識、又はハ
イブリッド検出用に設計された二次分子などの手段であるが、これらに限定され
ない。遺伝子発現量の定量は、被検体からの信号の強度を公知標準から決定され
た強度と比較することによって実施できる。標準は、標的遺伝子のインビトロ転
写(無細胞転写)、収量の定量、次いでその物質を用いた標準曲線の作成によっ
て得ることができる。
由来の組織抽出物(ホモジネート又は可溶化組織)から得た試料について実施で
きる。本発明で有用な体液は、血液、尿、唾液、又は他の任意の体分泌物又はそ
れらの誘導体などである。血液は、全血、血漿、血清、又は任意の血液誘導体を
含むことができる。実施例 本発明を以下の実施例によってさらに説明する。これらの実施例は、特定の実
施の形態を参照することにより本発明を説明することだけを目的として提供され
る。これらの例示は、本発明のある特定の態様を示してはいるが、制限を表現し
たり、開示されている発明の範囲を限定するものではない。実施例1:PSGs 検索を実施し、カリフォルニア州パロアルトのIncyte Pharmac
euticals社より入手できるLIFESEQ(登録商標)データベースの
一部として以下の検索ツールを用いてPSGsを同定した。
する)により、腫瘍中に発現され、正常組織中に無い又は低濃度で発現されたク
ローンの同定が可能である。
リーのプールに発現され、ライブラリーの第二のプールに無い又は低濃度で発現
されたクローンの同定が可能である。
を存在量に基づいて掲載する。次に、各クローンを電子ノーザンを用いて検査し
、それらの構成要素ESTsの組織源を決定することができる。
sのサブセットを公知タンパク質との相同性に基づいて識別した。このデータベ
ースに含まれるいくつかの例は転写因子及びプロテアーゼなどである。このデー
タベースの中で構成要素ESTsが疾患特異性を示したクローンを検索すること
によっていくつかのリード遺伝子を同定した。
素ESTsが特定の腫瘍由来のライブラリーにだけ又はそのライブラリーに高頻
度でみられたクローンを同定した。各候補クローンについては各ESTの起源を
チェックすることにより詳細に検査した。
73(プロ101)の測定 本実施例は、別途詳細を記載しない限り当業者に周知であり日常業務である標
準技術を用いて実施する。以下の実施例にある日常的な分子生物学的技術は、標
準実験室マニュアル、例えばSambrookら、MOLECULAR CLO
NING:A LABORATORY MANUAL,第2版;ニューヨーク、
コールドスプリングハーバー、Cold Spring Harbor Lab
oratory Press(1989)に記載のように実施する。遺伝子発現の相対的定量 蛍光タックマン(Taqman)プローブを用いるリアルタイムの定量的PCRは、タ
ックDNAポリメラーゼの5’−3’ヌクレアーゼ活性を利用する定量的検出シ
ステムである。この方法は、5’レポーター色素と下流の3’クエンチャー(que
ncher)色素で標識された内部蛍光オリゴヌクレオチドプローブ(タックマン)を
使用する。PCRの間にタックDNAポリメラーゼの5’−3’ヌクレアーゼ活
性によりレポーターが放出され、その蛍光がモデル7700配列検出システム(
米国カリフォルニア州フォスターシティ、PE Applied Biosys
tems)のレーザー検出器によって検出できる。
、逆転写酵素(RT)効率を正規化する。シクロフィリン、グリセルアルデヒド
−3−リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)又は18SリボソームRNA(r
RNA)のいずれかをこの内因性コントロールとして使用する。試験した全試料
間の相対的定量を算出するには、一つの試料の標的RNA量を比較結果の基準と
して用いる(キャリブレーター)。“キャリブレーター”に対する相対的定量化
は、標準曲線法又は比較法を用いて得られる(User Bulletin #
2:ABI PRISM 7700配列検出システム)。
めに、腫瘍及び対応(matched)正常隣接組織、並びに非対応の腫瘍及び正常組織
から総RNAを抽出した。次に、逆転写酵素を用いて第一のcDNA鎖を製造し
、ポリメラーゼ連鎖反応をプライマーとプロ101(配列番号1)に特異的なタ
ックマンプローブを用いて実施した。結果はABI PRISM 7700配列
検出器を用いて得た。無名数はキャリブレーターと比較したプロ101(配列番
号1)の相対的発現量である。
ロ101(配列番号1)の相対的発現量として、無名数を示す。これらのRNA
試料は異なる個人の特定組織から得た試料をプールすることによって作られた。
は、分析した他の11種の正常組織プールと比べて正常前立腺のプールで20倍
以上も高いことが示されている。これらの結果は、PSGのmRNA発現が前立
腺に非常に特異的であることを示している。
の表3に示す組織は個人から得たがプールされていない。従って、表2に示すm
RNA発現量は表3に示す値とは直接比較することができない。
ング)試料中のプロ101(配列番号1)の相対的発現量である。各対応組は、
特定組織のがん試料と、同じ個人の同じ組織の正常隣接試料を含む。3個の非対
応卵巣腫瘍、3個の非対応正常卵巣、1個の非対応乳房腫瘍及び1個の非対応正
常乳腺の結果も示す。
前立腺組織にみられる。これらの結果は、表2に示した正常試料で得られた組織
特異性の結果を裏付けるものである。表2及び表3は、18種類のヒト組織から
採取した合計140個の試料を表す。前立腺を除く13種類の異なる組織を代表
する68個の試料からはプロ101mRNAは検出されなかった(表3)。4種
類の組織(胃、小腸、腎臓及び精巣)では、試験した個人のどの試料についても
プロ101(配列番号1)mRNAは検出されなかった(表3)。このPSGの
発現はプールした正常試料中の精巣で検出された(表2)。表3の前立腺がん試
料中のメジアン発現量は166.5単位である。卵巣4(正常)を除くと、表3
の1個の試料、肝臓2(がん)だけがこの値の10%を超える。
に示されている。PSGプロ101(配列番号1)は、対応する正常隣接組織と
比べた場合に13個中9個(69%)の前立腺がん組織(前立腺1、2、3、4
、5、6、8、10及び13)で高濃度に発現されている。このPSGの発現量
は2個の試料(前立腺9及び12)で前立腺腫瘍のほうが正常隣接組織よりも低
い。等価の発現量が2個の対応試料(前立腺7及び11)で検出された。診断マ
ーカーのPSA及びPLA2をコードする遺伝子に関する以前のmRNA発現分
析によれば、対応する正常隣接組織と比べて40%〜80%の腫瘍試料中でmR
NAの高発現がみられた。対応する正常隣接組織と比べて腫瘍試料中に高発現が
観察されるのは、膀胱3、結腸4、肝臓2、膵臓2、子宮内膜5、並びに乳房1
、2及び3である。正常隣接試料中に高発現が観察されるのは、結腸5、肺2、
肺3、肝臓1、子宮内膜1及び子宮4である。しかしながら検出量はほとんどの
場合、異なる組織間で同規模であり、ほとんどの前立腺組織中にみられる量より
も低い。
立腺腫瘍試料中9個にみられるmRNAの過剰発現は、PSGのプロ101(配
列番号1)が、mRNAを用いる前立腺がん検出のための良好な診断マーカーと
なることを確信させる。
Claims (6)
- 【請求項1】 患者における前立腺がんの存在を診断する方法であって、 (a)患者から得た細胞、組織又は体液試料中のPSG濃度を測定し;そして (b)測定したPSG濃度を、対照から得た細胞、組織又は体液試料中のPS
G濃度と比較し、対照のPSG濃度に対する患者の測定PSG濃度の上昇は前立
腺がんの存在と関連している; ことを含む方法。 - 【請求項2】 患者における転移前立腺がんを診断する方法であって、 (a)患者から得た細胞、組織又は体液試料中のPSG濃度を測定し;そして (b)測定したPSG濃度を、対照から得た細胞、組織又は体液試料中のPS
G濃度と比較し、対照のPSG濃度に対する患者の測定PSG濃度の上昇は転移
したがんと関連している; ことを含む方法。 - 【請求項3】 患者における前立腺がんの病期決定法であって、 (a)前立腺がんを患う患者を識別し; (b)患者から得た細胞、組織又は体液試料中のPSG濃度を測定し;そして (c)測定したPSG濃度を、対照から得た細胞、組織又は体液試料中のPS
G濃度と比較し、対照のPSG濃度に対する測定PSG濃度の上昇は進行中のが
んと関連し、対照のPSG濃度に対する測定PSG濃度の減少は退行中又は寛解
したがんと関連している; ことを含む方法。 - 【請求項4】 患者における前立腺がんの転移の開始をモニターする方法で
あって、 (a)転移したことが知られていない前立腺がんを持つ患者を識別し; (b)患者から得た細胞、組織又は体液試料中のPSG濃度を定期的に測定し
;そして (c)定期的に測定したPSG濃度を、対照から得た細胞、組織又は体液中の
PSG濃度と比較し、対照のPSG濃度に対する患者の定期的に測定したPSG
濃度のいずれか一つにおける上昇は転移したがんと関連している; ことを含む方法。 - 【請求項5】 患者における前立腺がんの病期の変化をモニターする方法で
あって、 (a)前立腺がんを持つ患者を識別し; (b)患者から得た細胞、組織、又は体液試料中のPSG濃度を定期的に測定
し;そして (c)測定したPSG濃度を、対照の同じ細胞、組織、又は体液試料中のPS
G濃度と比較し、対照のPSG濃度に対する定期的に測定したPSG濃度のいず
れか一つにおける上昇は病期の進行しているがんと関連し、対照のPSG濃度に
対する定期的に測定したPSG濃度のいずれか一つにおける減少は病期の退行又
は寛解したがんと関連している; ことを含む方法。 - 【請求項6】 PSGが配列番号1を含む、請求項1、2、3、4又は5に
記載の方法。
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