JP2002511881A

JP2002511881A - マラリアに対するβ−アルコキシアクリラート

Info

Publication number: JP2002511881A
Application number: JP50811899A
Authority: JP
Inventors: アルゼール，ヤワド; コレット，ジャック; ユブシュウェルレン，クリスチャン; マティレ，フーギュス; リドリー，ロバート・ジョージ
Original assignee: エフ・ホフマン−ラロシュアーゲー
Priority date: 1997-07-09
Filing date: 1998-07-06
Publication date: 2002-04-16
Also published as: DE69810629T2; AU748990B2; CN1262620A; EP0996439A1; EP0996439B1; WO1999002150A1; BR9810556A; TR200000005T2; DK0996439T3; AU8441198A; CN1109544C; ES2189206T3; DE69810629D1; ATE230718T1; PT996439E; KR20010014339A; CA2294931A1; US6084120A

Abstract

(57)【要約】本発明は、特にマラリアの治療又は予防における、治療上活性な物質としての、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）[式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｘ及びＺは、本明細書と同義である]のβ−アルコキシアクリラートの用途、及びこれらの物質を含有する医薬に関する。

Description

【発明の詳細な説明】マラリアに対するβ−アルコキシアクリラート本発明は、一般式（ＩＡ）又は(ＩＢ)：［式中、Ｒ¹は、低級アルキルでありＸは、Ｎ又はＣＨであり（ＩＡ）中のＲは、式(Ｉａ１)：［式中、Ｙは、Ｓ又はＯであり、そしてＡ¹は、フェニル(ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＮＨ₂、フェノキシ又はＣＦ₃−フェノキシから選択される、１個以上の置換基により置換されていてもよい)；ナフチル；イソチアゾール−３−イル；チアゾール−２−イル(場合により低級アルコキシアルコキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル又は低級アセトキシアルキルにより置換されている) ；チアジアゾール−２−イル(場合により低級アルキルチオ、低級アルキニルチオ、シクロアルキル−アルキルチオ、ＣＦ₃又は−ＮＨＣ₆Ｈ₄ＣＦ₃により置換されている)；キノキサリン−２−イル(場合によりハロゲン又は低級アルキルにより置換されている)；ベンゾオキサゾール−２−イル；ベンゾトリアジン(場合によりオキソ基により置換されている)；及びキノリン−２−イルである］又は式(Ｉａ２)：［式中、Ｒ²は、水素、低級アルコキシカルボニル、ＣＦ₃、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシアルキル、低級アルキルチオアルキル又は低級アルコキシであり、そしてＡ²は、フェニル(低級アルキル、ＣＦ₃、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルコキシ又はＮＯ₂から選択される、１個以上の置換基により置換されていてもよい)；−Ｃ（Ｏ）Ｃ₆Ｈ₅；−Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ−Ｃ₆Ｈ₄−低級アルキル；− ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ₆Ｈ₅；ピリジン−２−イル；ピリジン−３−イル；ピリジン−４ −イル；チアゾール−５−イル(場合により低級アルキルにより置換されている) ；チエン−３−イル(場合により低級アルキルにより置換されている)；チエン− ２−イル(場合によりハロゲンにより置換されている)；キノリン−２−イル；ナフチル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル(場合により低級アルキル又はハロゲンにより置換されている)；又はベンゾ［ｂ］フラン−２−イルである］又は式(Ｉａ３)：［式中、Ｗは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ又はＣＨ₂であり；Ｒ³は、水素又は低級アルキルであり；そしてＡ³は、５−アセトキシ−６−アセトキシメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ− ピラン又はフェニル（ハロゲン、ＣＦ₃又は低級アルキルから選択される、１個以上の置換基により置換されていてもよい）である］又は式(Ｉａ４)：［式中、Ａ⁴は、フェニル(ＮＯ₂、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ₃、フェニルオキシ、スチリル−フェニル又は（２−ＣＦ₃−又はＣｌ−フェニル）−フラン−２− イルから選択される、１個以上の置換基により置換されていてもよい)；ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル(場合によりハロゲンにより置換されている) ；イソオキサゾール−４−イル(場合によりフェニル又は低級アルコキシアルコキシにより置換されている)；キノリン−３−イル；ピリジン−２−イル；ピリジン−３−イル、ビリジン−４−イル；フリル；チエン−２−イル；チエン−３ −イル；−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₃；−Ｃ≡Ｃ−Ｃ₆Ｈ₅；インドリジン−２−イル (場合により低級アルキルにより置換されている)；ベンゾフラン−２−イル；ベンゾピラン−３−イル又はジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルである］又は式(Ｉａ５)：［式中、Ｒ⁴は、水素又は低級アルキルであり；そしてＡ⁵は、フェニル(低級アルキル、低級アルコキシ、ＮＯ₂、ハロゲン、シアノ又はＣＦ₃から選択される、１個以上の置換基により置換されていてもよい)；ピリジン−２−イル；ピリジン−４−イル；キノリン−２−イル；キノリン−３− イル；ナフチル；ビロール−２−イル(場合により低級アルキルにより置換されている)；フラン−２−イル、フラン−３−イル；チエン−２−イル；チエン− ３−イル(場合によりハロゲン及び低級アルキルにより置換されている)；チアゾール−２−イル(場合によりＣ₆Ｈ₄Ｃｌにより置換されている)；チアゾール−４ −イル(場合によりフェニルにより置換されている)；ベンゾ［ｂ］チオフェン− ２−イル(場合によりハロゲンにより置換されている)；又はベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルである］又は式(Ｉａ６)：［式中、Ａ⁶は、フェニル（場合によりＣＦ₃により置換されている）である］又は式 (Ｉａ７)：［式中、Ａ⁷は、フェニル（場合によりＣＦ₃により置換されている）である］又は式( Ｉａ８)： −（ＣＨ₂）_n−Ａ⁸ （Ｉａ８）［式中、ｎは、４であり、そしてＡ⁸は、フェニル(ＣＦ₃、ハロゲン又は−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ₂−ＣＯ−ＯＣＨ₃ から選択される、１個以上の置換基により置換されていてもよい)；ナフチル又はピリジン−４−イルである］又は式（Ｉａ９）［式中、Ａ⁹は、フェニル（場合によりＣＦ₃により置換されている）である］であり；そして式（ＩＢ）中、Ｒ⁶〜Ｒ⁸は、水素、低級アルキル又は低級アルコキシであり、そしてＺは、水素；低級アルコキシ；低級アルキル；又はハロゲン、又は式(Ｉｂ１) ：［式中、Ｖは、Ｏ、−Ｎ（ＣＨ₃）−、−Ｓ−であり、そしてＢ¹は、フェニル(場合によりハロゲン又はアルキルにより置換されている)；キノリン−８−イル；ピリミジン−２−イル；−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｃ₆Ｈ₅；又は −ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅である］又は式(Ｉｂ２)：［式中、ｍは、０又は１であり；そしてＢ²は、フェニル(場合によりハロゲン、低級アルキル又はＣＦ₃により置換されている)；又はベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルである］又は式(Ｉｂ３)：［式中、Ｂ³は、フェニル（場合によりＣＦ₃により置換されている）である］又は式( Ｉｂ４)：［式中、Ｒ⁵は、水素、低級アルキル又は低級アルコキシアルキルであり、そしてＢ⁴は、フェニル(場合によりＣＦ₃により置換されている)；ピリジン−２−イル；又はチアゾリン−５−イル（場合により低級アルキルにより置換されている）である］又は式(Ｉｂ５)：［式中、Ｂ⁵は、フェニル：−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₃；又はチエン−３−イルである］である］で示される化合物、更には式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物の薬剤学的に許容しうる塩に関する。今や驚くべきことに、本発明の化合物がマラリアに対して有用であることが見い出された。毎年、３億〜５億人の間の人々がマラリアに罹っている。３百万人近い人々が、この疾患の結果として死亡し、彼らの多くが子供であり、そしてそのほぼ全員が熱帯アフリカに住んでいる。５０年前、多くの人々は、マラリアを完全に根絶できたと考えた。しかし過去２０年の間、マラリアは甦りつつある。長年、クロロキンが標準的処置であったが、幾つかの地域ではマラリア原虫がクロロキンに対して、及びほぼ全てのもっと古い抗マラリア薬のカクテルに対して耐性である。現在世界人口の約４０％は、マラリアが見い出される地域に暮らしている。本発明の化合物は、クロロキン感受性マラリア病原体に対してだけでなく、クロロキン耐性病原体に対しでも活性であるという性質を有する。この理由で、これらは、マラリアの予防及び治療に、特にマラリア病原体がクロロキンに耐性である症例には非常に適している。上述のβ−アルコキシアクリラート及びその塩の多くは既知化合物である。これらは、以下の資料：ＥＰ３７９,０９８、ＥＰ２９９,６９４、ＷＯ９００７４９３、ＥＰ２７８,５９５、ＥＰ４６３,４８８、ＥＰ３７０,６２９、ＥＰ４７５,１５８、ＥＰ４７４,０４２、ＥＰ１７８,８２６、ＤＥ３,５１９,２８０、ＥＰ４３３,２３３、ＥＰ４６０,５７５及びＥＰ２５４,４２６に、農業において使用するための殺真菌活性を有する化合物として記載されている。下記の式(ＩＡ５)：［式中、Ｒ¹は、低級アルキルであり、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒ⁴は、水素又は低級アルキルであり、そしてＡ⁵は、フェニル(非置換であっても、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ＮＯ₂、ハロゲン、シアノ若しくはＣＦ₃から選択される、１個以上の置換基により置換されていてもよい)；ピリジン−２−イル；ピリジン−４−イル；キノリン−２−イル；キノリン−３−イル；ナフチル；ピロール−２−イル(場合により低級アルキルにより置換されている)；フラン−２−イル、フラン−３−イル；チエン−２−イル；チェン−３−イル(場合によりハロゲン及び低級アルキルにより置換されている)；チアゾール−２−イル(場合によりＣ₆Ｈ₄Ｃｌにより置換されている)；チアゾール−４−イル(場合によりフェニルにより置換されている)；ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル(場合によりハロゲンにより置換されている)；又はベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルである］で示される化合物、更には薬剤学的に許容しうるその塩は、新規である。本発明の目的は、クロロギン感受性及びクロロキン耐性マラリア病原体に対する、上述の式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物並びに薬剤学的に許容しうるその塩の用途、対応する医薬の製造のためのこれらの化合物の用途、これらの化合物及びその塩を含有する医薬、更には式（ＩＡ５）の新規な化合物それ自体である。本説明に使用される一般用語の以下の定義は、問題の用語が単独で出現するか組合せで出現するかに関係なく適用される。本明細書において使用されるとき、「低級アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ −プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素又は臭素を意味する。「低級アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して結合する、前記と同義のアルキル基を意味する。「シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素原子を含有する飽和環状炭化水素残基を意味する。本発明は、全ての可能なラセミ体及びその光学的対掌体を包含する。式（ＩＡ）の好ましい化合物は、特に式(ＩＡ５)：［式中、Ｒ¹は、メチルであり、Ｘは、ＣＨであり、Ｒ⁴は、水素であり、そしてＡ⁵は、ＣＦ₃、臭素、塩素、メトキシ、ＮＯ₂若しくは低級アルキルから選択される、１個以上の置換基により置換されている、フェニル；又はナフチル又はチエニルである］で示される化合物である。式(ＩＡ２)：［式中、Ｒ¹は、メチルであり、Ｘは、ＣＨであり、Ｒ²は、水素又は低級アルキルであり、そしてＡ²は、ＣＦ₃、クロロ、フルオロ、メチル、ｔ−ブチル又はＳＣＨ₃により置換されている、フェニルである］で示される化合物も好ましい。別な群の好ましい化合物は、下記の式(ＩＡ１)：［式中、Ｒ¹は、メチルであり、Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、Ｏ又はＳであり、そしてＡ¹は、場合によりメチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ブロモ、クロロ、ＣＦ₃若しくはメトキシにより置換されている、フェニル；ナフタレニル；又は場合によりチオメチル若しくはプロピニルチオシクロプロピルにより置換されている、チアジアゾリルである］で示される化合物である。式（ＩＡ４）の化合物の製造プロセスにおいて使用される、下記の式(II)、（ III）及び(IV)：で示される下記中間体もまた、マラリア病原体に対する薬剤活性を示す。式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物は、上に引用される資料に記載されるように調製することができる。加えて、式（ＩＡ１）〜（ＩＡ９）及び（ＩＢ１〜ＩＢ５）の化合物は、スキーム１〜１４により調製することができる。スキーム１ [ここで、置換基は、上記と同義である]。スキーム２ [ここで、置換基は、上記と同義である]。スキーム３ [ここで、置換基は、上記と同義である]。スキーム４ [ここで、置換基は、上記と同義である]。スキーム５ [ここで、置換基は、上記と同義である]。スキーム６ [ここで、置換基は、上記と同義である]。スキーム７ [ここで、置換基は、上記と同義である]。スキーム８ [ここで、置換基は、上記と同義である]。スキーム９ [ここで、置換基は、上記と同義である]。スキーム１０ [ここで、置換基は、上記と同義である]。スキーム１１ [ここで、置換基は、上記と同義である]。スキーム１２ [ここで、置換基は、上記と同義である]。スキーム１３ [ここで、置換基は、上記と同義である]。スキーム１４ [ここで、置換基は、上記と同義である]。式（ＩＡ５）の新規な化合物は、スキーム５、及び実施例１６４〜２０６によって調製することができる。前述のように、本発明の式（ＩＡ）及び（ＩＢ）のβ−アルコキシアクリラート並びに薬剤学的に利用しうるその塩は、重要な薬剤学的性質を有する。詳細には、これらは、マラリア病原体に対する非常に良好な活性を有する。これらの活性は、この病原体のクロロキン感受性株に対してと同様にクロロキン耐性株に対して良好である。したがって、本化合物はまた、病原体がクロロキンに応答しない症例であっても、マラリアの予防及び治療に使用することができる。下記の表に試験化合物を記載する：また好ましい化合物は、式（ＩＡ１）[式中、Ｒ¹は、メチルであり、Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、Ｓ又はＯであり、Ａ¹は、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＮＨ₂、フェノキシ、又はＣＦ₃−フェノキシから選択される、１個以上の置換基により置換されていてもよい、フェニルである]の化合物である。このような化合物は、下記の具体的化合物同様、ＥＰ２７８,５９５の実施例１に記載される方法により調製することができる：（Ｅ）−２−［２−（２−ブロモ−フェノキシメチル）−フェニル］−３−メトキシ−アクリル酸メチルエステル；（Ｅ）−３−メトキシ−２−［２−（４−フェノキシ−フェノキシメチル）− フェニル］−アクリル酸メチルエステル；（Ｅ）−３−メトキシ−２−［２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシメチル］−フェニル］−アクリル酸メチルエステル；（Ｅ）−３−メトキシ−２−［２−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェノキシメチル）−フェニル］−アクリル酸メチルエステル；（Ｅ）−２−［２−（２，４−ジブロモ−フェノキシメチル）−フェニル］− ３−メトキシ−アクリル酸メチルエステル；（Ｅ）−２−［２−（２−クロロ−４−メチル−フェノキシメチル）−フェニル］−３−メトキシ−アクリル酸メチルエステル；（Ｅ）−２−［２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−フェニル］−３−メトキシ−アクリル酸メチルエステル；（Ｅ）−３−メトキシ−２−（２−ペンタフルオロフェニルオキシメチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステル；（Ｅ）−２−［２−（２，４−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル）−フェニル］−３−メトキシ−アクリル酸メチルエステル；（Ｅ）−２−［２−（２−アミノ−４−トリフルオロメチル−フェニルスルファニルメチル）−フェニル］−３−メトキシ−アクリル酸メチルエステル；（Ｅ）−２−［２−（２−アミノ−４−メトキシ−フェノキシメチル）−フェニル］−３−メトキシ−アクリル酸メチルエステル；（Ｅ）−２−［２−（４−tert−ブチル−２−クロロ−フェノキシメチル）− フェニル］−３−メトキシ−アクリル酸メチルエステル。また好ましい化合物は、式（ＩＡ３）[式中、Ｒ¹は、メチルであり、Ｘは、ＣＨ−であり、Ｒ³は、Ｈ²であり、Ｗは、Ｓ、Ｏであり、Ａ³は、ハロゲン、ＣＦ₃、低級アルキルから選択される、１個以上の置換基により置換されていてもよい、フェニルであるか、又は５−アセトキシ−６−アセトキシメチル−５，６ −ジヒドロ−２Ｈ−ピランである］の化合物である。このような化合物は、下記の追加化合物と同様、実施例１１８に記載される方法により調製することができる：（Ｅ）−２−［２−［(Ｅ)−３−（５−アセトキシ−６−アセトキシメチル− ５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−プロペニル］−フェニル］−３−メトキシ−アクリル酸メチルエステル、（Ｅ）−２−［２−［(Ｅ)−３−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−プロペニル］−フェニル］−３−メトキシ−アクリル酸メチルエステル、（Ｅ）−２−［２−［(Ｅ)−３−（２−クロロ−４−メチル−フェノキシ）− プロペニル］−フェニル］−３−メトキシ−アクリル酸メチルエステル、及び（Ｅ）−２−［２−［(Ｅ)−３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロペニル］−フェニル］−３−メトキシ−アクリル酸メチルエステル。また好ましい化合物は、式（ＩＡ４）[式中、Ｒ¹は、メチルであり、Ｘは、ＣＨであり、そしてＡ⁴は、ハロゲン、低級アルコキシ、ＮＯ₂、スチリル−フェニル、又は（２−ＣＦ₃−、又はＣｌ−フェニル）−フラン−２−イルから選択される、１個以上の置換基により置換されていてもよい、フェニルである]の化合物である。このような化合物は、以下と同様、実施例１２６（ＥＰ４７５,１５８Ａ２９２０３１８）に記載される方法により調製することができる：（Ｅ）−３−メトキシ−２−［２−［(Ｅ)−２−［５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−イル］−ビニル］−フェニル］−アクリル酸メチルエステル、（Ｅ）−２−［２−［(Ｅ)−２−（２−クロロ−３，４−ジメトキシ−６−ニトロ−フェニル）−ビニル］−フェニル］−３−メトキシ−アクリル酸メチルエステル、（Ｅ）−２−［２−［(Ｅ)−２−［５−（２−クロロ−フェニル）−フラン− ２−イル］−ビニル］−フェニル］−３−メトキシ−アクリル酸メチルエステル、及び（Ｅ）−３−メトキシ−２−［２−［(Ｅ)−２−［(Ｅ)−４−スチリル−フェニル］−ビニル］−フェニル］−アクリル酸メチルエステル。また好ましい化合物は、式（ＩＡ５）[式中、Ｒ¹は、メチルであり、Ｘは、ＣＨであり、Ｒ⁴は、Ｈであり、そしてＡ⁵は、低級アルキル、低級アルコキシ、ＮＯ₂、ハロゲン、シアノ、又はＣＦ₃から選択される、１個以上の置換基により置換されていてもよい、フェニルである]の化合物である。このような化合物は、以下と同様、実施例１６４に記載される方法により調製することができる：（Ｅ）−２−［２−［(１Ｅ，３Ｅ)−４−（２−クロロ−３，４−ジメトキシ −フェニル）−ブタ−１，３−ジエニル］−フェニル］−３−メトキシ−アクリル酸メチルエステル、（Ｅ）−２−［２−［(１Ｅ，３Ｅ)−４−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−ブタ−１，３−ジエニル］−フェニル］−３−メトキシ−アクリル酸メチルエステル、（Ｅ）−２−［２−［(１Ｅ，３Ｅ)−４−（２−シアノーフェニル）−ブタ− １，３−ジエニル］−フェニル］−３−メトキシ−アクリル酸メチルエステル、（Ｅ）−３−メトキシ−２−［２−［(１Ｅ，３Ｅ)−４−（３−メトキシ−２ −ニトロ−フェニル）−ブタ−１，３−ジエニル］−フェニル］−アクリル酸メチルエステル、（Ｅ）−２−［２−［(１Ｅ，３Ｅ)−４−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタ−１，３−ジエニル］−フェニル］−３−メトキシ− アクリル酸メチルエステル、（Ｅ）−２−［２−［(１Ｅ，３Ｅ)−４−（４−tert−ブチル−フェニル）− ブタ−１，３−ジエニル］−フェニル］−３−メトキシ−アクリル酸メチルエステル、（Ｅ）−２−［２−［(１Ｅ，３Ｅ)−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ブタ−１，３−ジエニル］−フェニル］−３−メトキシ−アクリル酸メチルエステル、（Ｅ）−２−［２−［(１Ｅ，３Ｅ)−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル） −ブタ−１，３−ジエニル］−フェニル］−３−メトキシ−アクリル酸メチルエステル、（Ｅ）−２−［２−［(１Ｅ，３Ｅ)−４−(2−クロロ−４−メチル−フェニル）−ブタ−１，３−ジェニル］−フェニル］−３−メトキシ−アクリル酸メチルエステル、（Ｅ）−２−［２−［(１Ｅ，３Ｅ)−４−（２，４−ジメチル−フェニル）− ブタ−１，３−ジエニル］−フェニル］−３−メトキシ−アクリル酸メチルエステル、及び（Ｅ）−２−［２−［(１Ｅ，３Ｅ)−４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタ−１，３−ジエニル］−フェニル］−３−メトキシ− アクリル酸メチルエステル。クロロキン耐性マラリア病原体だけでなく、クロロキン感受性病原体に対する化合物の活性も、本明細書に後述の表１に記載されるように、種々の株のヒト病原性熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）の強力でインビトロ測定可能な増殖阻害において示される。特にクロロキンに耐性の株と、クロロキンに感受性の株の増殖阻害の比は、クロロキンによる交差耐性の非存在下又は存在下での測定値である「耐性指数」として与える。全ての新規な化合物について耐性指数は、０．７〜２．５の間にあるため、これらは、マラリア病原体の感受性株も耐性株も同等に有効にその増殖を阻害する。したがってこれらはまた、マラリア疾患の予防にも、またクロロキンが無効なときのマラリア疾患の治療にさえも適している。マラリア病原体に対する良好な活性はまた、動物実験においても示される。マラリア病原体に感染したマウスへの経口及び皮下投与後に測定した有効用量は、本明細書に後述の表２に示される。インビトロでの熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）に対する活性の測定のための試験法調製品は、Desjardinらの方法（Desjardins，R.E．ら：半自動マイクロダイリューション法によるインビトロの抗マラリア活性の定量的評価（Quantitative assessment of antimalarial activity in vitro by a semiautomated microdilution technique）。Antimicrob．Agents Chemother．16，710-718 ，（1979））により非同期培養物からの熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falci parum）の赤血球内段階（intraerythrocytary stages）に試験する。培地は、２５mM ＨＥＰＥＳ、２５mM ＮａＨＣＯ₃、１００μg/mlネオマイシン及び１０％ヒト血清（Ａ⁺）を添加したＲＰＭＩ１６４０からなる。ヒト− Ａ⁺赤血球は、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）宿主細胞として使用する。この寄生虫は、３％Ｏ₂、４％ＣＯ₂、９３％Ｎ₂及び９５％相対湿度の雰囲気で３７℃で維持する。活性を測定するために、調製品は、ＤＭＳＯに溶解し、適切な出発濃度まで培地に前もって希釈して、次に第２段階で６〜７工程でマイクロタイタープレートに力価測定して入れる。寄生虫培養液（２．５％赤血球懸濁液中の０．７％寄生虫血）の添加後、試験プレートは、上記条件下で７２時間インキュベートする。異なる調製品濃度中の寄生虫の増殖は、同じ試験プレート上の未処理対照に比較した［Ｇ−³Ｈ］−ヒポキサンチン取り込みを用いて測定する。５０％増殖阻害（ＩＣ₅₀）は、得られた用量活性曲線からlogit回帰分析により計算する。調製品は、少なくとも１つのクロロキン耐性熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）株及び１つのクロロキン感受性株で試験する。更なる性状解析のためには追加の感受性及び耐性株を含める。インビボでのプラスモジウム・ベルゲイ（Plasmodium berghei）に対する活性の測定のための試験法調製品は、マラリア病原体（プラスモジウム・ベルゲイ(Plasmodium berghei) ）に感染したマウスで試験する。体重約２５ｇのオスのアルビノマウス（ＩＢＭ：ＭＯＲＯ(ＳＰＦ)、ヒューリンスドルフ(FUELLINSDORF)）を試験動物として使用する。これらを、環境を調節した部屋に２１〜２２℃で１ケージ当たり５匹のマウスの群で維持する。マウスにはＰＡＢＡ含量の低い飼料（ナファーグ・フッター(NAFAG FUTTER)、９００９番ＰＡＢ−４５、ＰＡＢＡ含量４５mg/kg）及び飲料水を任意に摂らせる。試験の第１日目（Ｄ０）に試験動物をプラスモジウム・ベルゲイ（Plasmodium berghei）(ＡＮＫＡ株)に感染させる。このために、約３０％寄生虫血のドナーマウスのヘパリン添加血を使用し、これを生理食塩水で、１ml当たり１０⁸個の寄生赤血球を含有するように希釈する。この懸濁液０．２mlを、処理すべきマウスに、及び対照マウスに静脈内（ｉ．ｖ．）注射する。未処理対照動物では、寄生虫血は、感染の３日後（Ｄ＋３）には通常３０〜４０％に達し、試験動物は、＋５〜＋７日の間に死亡する。試験すべき物質は、蒸留水、又は７％トゥイーン８０、３％アルコール（９６％）及び水の混合液に溶解又は懸濁する。通常、この溶液又は懸濁液０．２５ml を試験動物５匹ずつの群に皮下及び経口で１回投与する。処理は、感染の２４時間後に行われる。対照動物１０匹は試験毎に溶媒又は懸濁媒体で同じ方法で処理する。全ての物質は、１回目の試験では１００又は１０mg/kgの単回投与で試験する。この試験（１０mg/kg）で９０％を超える寄生虫血の低下が見られた物質のみ、力価測定のために使用する。適切な希釈の試験物質を使用して、活性の正確な力価測定値を得ることができる。処理の４８時間後（Ｄ＋３）尾静脈からの血液を使用して全てのマウスから血液塗抹を調製して、ギームザで染色する。対照群、更には試験化合物で処理した群の平均赤血球感染率（％寄生虫血）は、顕微鏡下の計数により求める。対照群（１００％）と処理群の感染率の平均値の差は、低下百分率（ＧＩ％）として計算及び表現する。ＥＤ₅₀又はＥＤ₉₀は、ＪＭＰプログラム（非線形フィット）により数学的に求める。ＥＤ₅₀（ＥＤ₉₀）(mg/kg)は、単回投与後対照群に比較して平均赤血球感染率を５０％（９０％）低下させる用量である。表１クロロキン感受性株の一例としてのヒト病原性熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）ＮＦ５４株、及びクロロキン耐性株の一例としてのヒト病原性熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）Ｋ１の増殖阻害についてインビトロで測定された値(ＩＣ₅₀値(μg/ml))。表２試験物質１００（１０）mg/kgの用量で経口（ｐｏ）又は皮下（ｓｃ）投与後の寄生虫血の低下百分率で表した、マウスにおけるプラスモジウム・ベルゲイ（Pl asmodium berghei）に対するインビボで測定された活性。ＥＤ₅₀は、試験物質の有効な投与用量である。式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、及び式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物の薬剤学的に許容しうる酸付加塩は、医薬として、例えば薬剤の形態で使用することができる。本薬剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤型で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤型で直腸内に、例えば注射液の剤型で非経口で、又は鼻内に行うことができる。式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、及び式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容しうる酸付加塩は、薬剤の製造のために、薬剤学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤用の適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかし活性成分の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合通常は担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造のための適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤のための適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。本薬剤は更に、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変える塩、緩衝化剤、コーティング剤又は抗酸化剤を含有してもよい。これらはまた、更に他の治療上有用な物質を含有してもよい。式（ＩＡ）若しくは（ＩＢ）の化合物、又は薬剤学的に許容しうるその酸付加塩と、治療上不活性な担体とを含有する医薬もまた、本発明の目的であり、そして１つ以上の式（ＩＡ）若しくは（ＩＢ）の化合物及び／又は薬剤学的に許容しうるその酸付加塩を、１つ以上の治療上不活性な担体と一緒にガレヌス投与剤型にすることを含む、これらの製造方法も同様である。本発明により、一般式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、更には薬剤学的に許容しうるその酸付加塩は、それぞれ、マラリアの治療又は予防のために、及び対応する医薬の製造のために使用することができる。用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然のことに各特定の例における個々の要求に適合させる。経口投与の場合には、用量は、１日に約１０mg〜約２．５ｇの範囲の式（ＩＡ）若しくは（ＩＢ）の化合物、又は対応する量の薬剤学的に許容しうるその付加塩であるが、上限は、必要であることが判ればこれを超えてもよい。本発明を例示するが、本発明の範囲を何ら限定するものではない、以下の実施例では、全ての温度は、摂氏度で与えられる。２５０MHz−¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、室温で測定した；δ（ＴＭＳ）＝０．０ppmに対する化学シフトδ(ppm)。式（ＩＡ５）の新規な化合物は、以下に記載されるように調製することができる。全ての温度は℃で与えられる。実施例１６４（Ｅ）−２−［２−［(１Ｅ，３Ｅ)−４−（４，５−ジメトキシ−２−ニトロ− フェニル）−ブタ−１，３−ジエニル］−フェニル］−３−メトキシ−アクリル酸メチルエステルａ）室温で、ＮａＯＣＨ₃（３３５mg、６．１９mmol）を、ＤＭＦ（２０ml）中の１，３−ジオキサン−２−イルメチルトリブチルホスホニウムブロミド（C ．Spangler；R．McCoy，Synthetic communications，18，51，(1988)）（５．１７ml、ＤＭＦ中１Ｍ、５．７１mmol）及び４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（１．２５ｇ、４．７６mmol）の溶液に加えた。混合物を５０° で一晩加熱後、混合物を水に注ぎ入れ、エーテルで抽出し、食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を留去して、残渣をＴＨＦ（１００ml）に溶解し、２ＮＨＣｌ（５０ml）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌後、ＴＨＦを留去して、黄色の固体を濾過し、エーテル／酢酸エチル（４：１）に懸濁した。この懸濁液を室温で１時間撹拌し、濾過してエーテルで洗浄し、（Ｅ）−３−（４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−フェニル）−プロペナール（６２４mg、５５％）を黄色の固体（融点１０３〜１０５°）として得た。ＩＲ(ＫＢｒ)：１６８９、１６０５cm^-1。ＭＳ(ＥＩ)：２３７(Ｍ)。ｂ）０°で、ＮａＨ（４０mg、０．９５４mmol）を、ＴＨＦ（５ml）中の（Ｅ）−２−［２−（ジメトキシ−ホスホリルメチル）−フェニル］−３−メトキシ −アクリル酸メチルエステル（EP-203,606）(２５０mg、０．７９mmol)の溶液に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２ml）中の（Ｅ）−３− （４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−フェニル）−プロペナール（１８９mg、０．７９mmol）で処理した。混合物を室温で３時間撹拌して、１．５時間還流後、反応混合物を室温まで冷却してＣＨ₃ＣＯ₂Ｈ（１ml）で処理した。室温で１０分間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ＮａＨＣＯ₃溶液、食塩水、水で洗浄して、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒の留去及びクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル(１：１)）によって、（Ｅ）−２− ［２−［(１Ｅ，３Ｅ)−４−（４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−フェニル）− ブタ−１，３−ジエニル］−フェニル］−３−メトキシ−アクリル酸メチルエステル（１１６mg、３４％）を白色の固体（融点１９８〜２００°）として得た。ＩＲ(ＫＢｒ)：１７１０、１６３０cm^-1。ＭＳ(ＥＩ)：４２５(Ｍ)。上記実施例に記載される方法により、下記の化合物を調製した：実施例１６５（Ｅ）−２−［２−［(１Ｅ，３Ｅ)−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ブタ−１，３−ジエニル］−フェニル］−３−メトキシ−アクリル酸メチルエステル融点１４３〜１４５° ＩＲ(ＫＢｒ)：１７０７、１６２９cm^-1、ＭＳ(ＥＩ)：３８８(Ｍ)。実施例１６６（Ｅ及び／又はＺ）−３−メトキシ−２−［ｏ−［(全−Ｅ)−４−（２−ピリジル）−１，３−ブタジエニル］フェニル］アクリル酸メチル融点１０６〜１０８° 実施例１６７（Ｅ及び／又はＺ）−２−［ｏ−［(全−Ｅ)−４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，３−ブタジエニル］フェニル］−３−メトキシアクリル酸メチル融点１４１〜１４５° 実施例１６８（Ｅ及び／又はＺ）−２−［ｏ−［(全−Ｅ)−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］フェニル］−３−メトキシアクリル酸メチル融点１４２〜１４４° 実施例１６９（Ｅ及び／又はＺ）−３−メトキシ−２−［ｏ−［(全−Ｅ)−４−（２−キノリニル）−１，３−ブタジエニル］フェニル］アクリル酸メチル融点１３７〜１３８° 実施例１７０（Ｅ及び／又はＺ）−３−メトキシ−２−［ｏ−［(全−Ｅ)−４−（１−ナフチル）−１，３−ブタジエニル］フェニル］アクリル酸メチル融点１３８〜１４０° 実施例１７１（Ｅ及び／又はＺ）−３−メトキシ−２−［ｏ−［(全−Ｅ)−４−（１−メチルピロール−２−イル）−１，３−ブタジエニル］フェニル］アクリル酸メチル融点１３９〜１４２° 実施例１７２（Ｅ及び／又はＺ）−３−メトキシ−２−［ｏ−［(全−Ｅ)−４−（４−ピリジル）−１，３−ブタジエニル］フェニル］アクリル酸メチル融点１７５〜１７７° 実施例１７３（Ｅ及び／又はＺ）−２−［ｏ−［(全−Ｅ)−４−（２−フリル）−１，３−ブタジエニル］フェニル］−３−メトキシアクリル酸メチル融点１３６〜１３７° 実施例１７４（Ｅ及び／又はＺ）−３−メトキシ−２−［ｏ−［(全−Ｅ)−４−（２−チエニル）−１，３−ブタジエニル］フェニル］アクリル酸メチル融点１４２〜１４５° 実施例１７５（Ｅ及び／又はＺ）−３−メトキシ−２−［ｏ−［(全−Ｅ及び／又はＺ)−４− （３−チエニル）−１，３−ブタジエニル］フェニル］アクリル酸メチル融点１９４〜１９５° 実施例１７６（Ｅ及び／又はＺ）−３−メトキシ−２−［ｏ−［(全−Ｅ)−４−（３−キノリニル）−１，３−ブタジエニル］フェニル］−３−メトキシアクリル酸メチル融点１７３〜１７５° 実施例１７７（Ｅ）−３−メトキシ−２−［ｏ−［(全−Ｅ)−４−（α，α，α−トリフルオロ−ｐ−トリル）−１，３−ブタジエニル］フェニル］アクリル酸メチル融点１９０〜１９１° 実施例１７８（Ｅ）−２−［ｏ−［(全−Ｅ)−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］フェニル］−３−メトキシアクリル酸メチル融点１５６〜１５７° 実施例１７９（Ｅ）−２−［ｏ−［(全−Ｅ)−４−（ｏ−エトキシフェニル）−１，３−ブタジエニル］フェニル］−３−メトキシアクリル酸メチル融点１５２〜１５３° 実施例１８０（Ｅ）−２−［ｏ−［(全−Ｅ)−４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）− １，３−ブタジエニル］フェニル］アクリル酸メチル融点１６５° 実施例１８１（Ｅ）−３−メトキシ−２−［ｏ−［(全−Ｅ)−４−（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トリル）−１，３−ブタジエニル］フェニル］アクリル酸メチル融点１５２〜１５３° 実施例１８２（Ｅ）−２−［ｏ−［(全−Ｅ)−４−（３−フリル）−１，３−ブタジエニル］フェニル］−３−メトキシアクリル酸メチル融点１７４〜１７５° 実施例１８３（Ｅ）−２−［ｏ−［(全−Ｅ)−４−［２−（ｐ−クロロ−フェニル）−４−チアゾリル］−１，３−ブタジエニル］フェニル］−３−メトキシアクリル酸メチル融点１６７〜１７１° 実施例１８４（Ｅ）−２−［ｏ−［(全−Ｅ)−４−（ｏ−クロロフェニル）−１，３−ブタジエニル］フェニル］アクリル酸メチル融点１５８〜１６２° 実施例１８５（Ｅ）−３−メトキシ−２−［ｏ−［(全−Ｅ)−４−（α，α，α−トリフルオロ−トリル）−１，３−ブタジエニル］フェニル］アクリル酸メチル融点１４８〜１４９° 実施例１８６（Ｅ）−２−［ｏ−［(全−Ｅ)−４−（ｍ−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエニル］フェニル］−３−メトキシアクリル酸メチルＩＲ(ＫＢｒ)：１７０５、１６２８cm^-1、ＭＳ(ＥＩ)：３３８（Ｍ）実施例１８７（Ｅ）−３−メトキシ−２−［ｏ−［(全−Ｅ)−４−（５−フェニル−４−チアゾリル）−１，３−ブタジエニル］フェニル］アクリル酸メチル融点１６７° 実施例１８８（Ｅ）−２−［ｏ−［(全−Ｅ)−４−（５−ブロモ−２−チエニル）−１，３− ブタジエニル］フェニル］−３−メトキシアクリル酸メチル融点１６０〜１６１° 実施例１８９（Ｅ）−３−メトキシ−２−［ｏ−［(全−Ｅ)−４−（ｐ−メトキシフェニル） −１，３−ブタジエニル］フェニル］アクリル酸メチル融点１６４〜１６６° 実施例１９０（Ｅ）−３−メトキシ−２−［ｏ−［(全−Ｅ)−４−［３−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］−１，３−ブタジエニル］フェニル］アクリル酸メチル融点２０２〜２０３° 実施例１９１（Ｅ）−３−メトキシ−２−［ｏ−［(全−Ｅ)−３−（２−チアゾリル）−１，３−ブタジエニル］フェニル］アクリル酸メチル融点１３１〜１３３° 実施例１９２（Ｅ）−３−メトキシ−２−［ｏ−［(全−Ｅ)−４−（５−メチル−２−チエニル）−１，３−ブタジエニル］フェニル］アクリル酸メチル融点１３１〜１３３° 実施例１９３（Ｅ）−３−メトキシ−２−［ｏ−［(全−Ｅ)−４−（３−メチル−２−チエニル）−１，３−ブタジエニル］フェニル］アクリル酸メチル融点１６８° 実施例１９４（Ｅ）−３−メトキシ−２−［ｏ−［４−（２−ナフチル）−１，３−ブタジエニル］フェニル］アクリル酸メチル融点１７２° 実施例１９５（Ｅ）−２−［ｏ−［(全−Ｅ)−４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１，３−ブタジエニル］フェニル］−３−メトキシ−アクリル酸メチル融点２２３〜２２５° 実施例１９６（Ｅ）−２−［ｏ−［(全−Ｅ)−４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−１，３−ブタジエニル］フェニル］−３−メトキシ−アクリル酸メチル融点１５７° 実施例１９７（Ｅ）−３−メトキシ−２−［ｏ−［(全−Ｅ)−４−フェニル−１，３−ブタジエニル］フェニル］アクリル酸メチル融点１６５〜１６７° 実施例１９８（Ｅ）−又は（Ｚ）−２−［２−［４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル− フェニル）−ブタ−１，３−ジエニル］フェニル］−３−メトキシ−アクリル酸メチルエステルＩＲ(ＫＢｒ)：１７０３、１６３０cm^-1 ＭＳ(ＥＩ)：４５６（Ｍ）実施例１９９（Ｅ）−又は（Ｚ）−２−［２−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル− フェニル）−ブタ−１，３−ジエニル］フェニル］−３−メトキシ−アクリル酸メチルエステル融点１７６〜１７７° ＩＲ(ＫＢｒ)：１７０３、１６３０cm^-1 ＭＳ(ＥＩ)：４５６（Ｍ）実施例２００２−［ｏ−［(全−Ｅ)−４−（ｍ−ブロモフェニル）−１，３−ブタジエニル］フェニル］−３−メトキシアクリル酸メチルＩＲ(ＫＢｒ)：１７０１、１６２６cm^-1 ＭＳ(ＥＩ)：３９９（Ｍ）実施例２０１（Ｅ）−２−［ｏ−［(全−Ｅ)−４−（ｐ−クロロフェニル）−１，３−ブタジエニル］フェニル］−３−メトキシアクリル酸メチル融点２０９° 実施例２０２（Ｅ）−２−［ｏ−［(全−Ｅ)−４−（ｍ−クロロフェニル）−１，３−ブタジエニル］フェニル］−３−メトキシアクリル酸メチル融点１２１〜１２２° 実施例２０３（Ｅ）−２−［ｏ−［(全−Ｅ)−４−（ｏ−ブロモフェニル）−１，３−ブタジエニル］フェニル］−３−メトキシアクリル酸メチル融点１５０〜１５１° 実施例２０４（Ｅ）−３−メトキシ−２−［ｏ−［(全−Ｅ)−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ブタジエニル］フェニル］アクリル酸メチル融点９８〜１０２° 実施例２０５（Ｅ）−２−［ｏ−［(全−Ｅ)−４−（ｐ−tert−ブチルフェニル）−３−メチル−１，３−ブタジエニル］フェニル］−３−メトキシアクリル酸メチルＩＲ(ＫＢｒ)：１７０９、１６３２cm^-1 ＭＳ(ＥＩ)：３９０（Ｍ）実施例２０６（Ｚ）−又は（Ｅ）−メトギシイミノ−［２−［(１Ｅ，２Ｅ)−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−ブタ−１，３−ジエニル］−フェニル］−酢酸メチルエステルａ）２４°で、Ｂｕ₃ＳｎＨ（０．５６ml、２．１mmol）を、トルエン（０．５ml）中の（２−エチニル−フェニル）−メトキシイミノ−酢酸メチルエステル（１５１mg、０．７mmol）及びＡＩＢＮ（触媒）の溶液に加えた。混合物を８０ °で３．５時間撹拌後、溶媒を減圧下で留去して、クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル(９：１)）によってメトキシイミノ−［２−（Ｅ，Ｚ）−（２− トリブチルスタンナニル−ビニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（１：１混合物）(１５５mg、４４％)を帯黄色の液体として得た。ＩＲ(ＫＢｒ)：１７３１、１６００cm^-1。ＭＳ(ＥＩ)：５０８(Ｍ)。ｂ）Ｅｔ₃Ｎ（０．８３ml、６mmol）中の１−（２，２−ジブロモ−ビニル） −２−トリフルオロメヂル−ベンゼン（９８９mg、３mmol）及び（Ｅｔ）₂ＰＯＨ（０．７５ml、６mmol）の溶液を５°で４時間撹拌した。ヘキサンを加えて、更に１０分間撹拌した。混合物をヘキサンで抽出し、食塩水で洗浄して、Ｎａ₂ ＳＯ₄で乾燥した。溶媒の留去及びクロマトグラフィー（ヘキサン）によって１ −（２−ブロモ−ビニル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（６７４mg、９０％）を無色の液体として得た。ＩＲ(ＫＢｒ)：１６００、９４０cm^-1。ＭＳ( ＥＩ)：２５１(Ｍ)。ｃ）２４°で、Ｐｄ［ＰＰｈ₃］₄（２１mg、０．０２mmol）を、トルエン（５ ml）中の１−（１−ブロモ−ビニル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（１５１mg、０．６mmol）及びメトキシイミノ−［２−（Ｅ，Ｚ）−（２−トリブチルスタンナニル−ビニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（３０４mg、０．６mmol）の溶液に加えた。混合物を１１０°で５時間撹拌し、室温まで冷却し、トルエンで抽出し、食塩水で洗浄して、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒の留去及びクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル(３：２)）によって（Ｚ）−又は（Ｅ）−メトキシイミノ−［２−［(１Ｅ，２Ｅ)−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−ブタ−１，３−ジエニル］−フェニル］−酢酸メチルエステル（４８mg、２１％）を褐色の油状物として得た。ＩＲ(ＫＢｒ)：１７３４、１６１０cm^-1。ＭＳ（ＥＩ）３８９(Ｍ)。実施例２５１（III）（Ｅ）−３−メトキシ−２−｛(Ｅ)−２−［(Ｒ)−及び（Ｓ）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロペニル］−フェニル｝−アクリル酸メチルエステル（活性中間体）２４°で、Ｐｄ［ＰＰｈ₃］₄（５８mg、０．０５mmol）を、トルエン（２０ml ）中の（Ｅ）−トリブチル−［３−（Ｒ）−及び（Ｓ）−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロペニル］−スタンナン（２．２ｇ、５．１mmol）(E .J．Corey；J.W．Suggs，J．Org．Chem．40，2554，(1975))及び（Ｅ）−２−（２−ブロモ−フェニル）−３−メトキシ−アクリル酸メチルエステル(１．３８m g、５．１mmol)(ＥＰＯ,３０７,１０１Ａ２８９０３１５)の溶液に加えた。混合物を１１０°で２日間撹拌し、室温まで冷却し、トルエンで抽出し、食塩水で洗浄して、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒の留去及びクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル(９：１)）によって（Ｅ）−３−メトキシ−２−［(Ｅ)−２−［ (Ｒ)−及び（Ｓ）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロペニル］−フェニル］−アクリル酸メチルエステル（８８４mg、５２％）を白色の固体（融点６６〜６８°）として得た。ＩＲ(ＫＢｒ)：１７１１、１６３３cm^-1。ＭＳ(ＥＩ)：２１６(Ｍ−ＭｅＯＨ−ジヒドロピラン)。実施例２５２（IV）（Ｅ）−２−［２−（３−ヒドロキシ−プロペニル）−フェニル］−３−メトキシ−アクリル酸メチルエステル（活性中間体）２４°で、トルエン−４−スルホン酸一水和物（１．１１ｇ、０．４mmol）を、エタノール（７０ml）中の（Ｅ）−３−メトキシ−２−［(Ｅ)−２−［(Ｒ)− 及び（Ｓ）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロペニル］− フェニル］−アクリル酸メチルエステル（４．８６６ｇ、１４mmol）の溶液に加えた。混合物を６時間撹拌して、Ｋ₂ＣＯ₃溶液による中和後、溶媒を留去して、粗生成物を酢酸エチルに溶解し、食塩水、水で洗浄してＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒の留去によって（Ｅ）−２−［２−（３−ヒドロキシ−プロペニル）−フェニル］−３−メトキシ−アクリル酸メチルエステル（３．４ｇ、９３％）を白色の固体（融点７８〜８０°）として得た。ＩＲ(ＫＢｒ)：１６８３、１６１９cm^-1 。ＭＳ(ＥＩ)：２１６(Ｍ−ＭｅＯＨ)。実施例Ａ（Ｅ）−２−［２−（１Ｅ，３Ｅ）−４−［４，５−ジメトキシ−２−ニトロ −フェニル）−ブタ−１，３−ジエニル］−フェニル］−３−メトキシアクリル酸メチルエステルは、活性成分としてそれ自体既知の方法により処方して、以下の組成の薬剤を与えることができる：１．５００mg錠剤活性成分５００mg 粉末乳糖１４９mg ポリビニルピロリドン１５mg スルホコハク酸ジオクチルナトリウム１mg Ｎａカルボキシメチルデンプン３０mg ステアリン酸マグネシウム５mg ７００mg ２．５０mg錠剤活性成分５０mg 粉末乳糖５０mg 微結晶セルロース８２mg Ｎａカルボキシメチルデンプン１５mg ２００mg ３．１００mgカプセル剤活性成分１００．０mg 粉末乳糖１０４．７mg トウモロコシデンプン７０．０mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース１０．０mg スルホコハク酸ジオクチルナトリウム０．３mg タルク１２．０mg ステアリン酸マグネシウム３．０mg ３００．０mg ４．５００mg坐剤活性成分５００mg 坐剤基剤 ad ２０００mg ５．１００mg軟ゼラチンカプセル剤活性成分１００mg 中鎖トリグリセリド３００mg ４００mg

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/426 Ａ６１Ｋ 31/426 31/427 31/427 31/433 31/433 31/437 31/437 31/4402 31/4402 31/4406 31/4406 31/4409 31/4409 31/4436 31/4436 31/47 31/47 31/4709 31/4709 31/472 31/472 31/498 31/498 31/506 31/506 Ａ６１Ｐ 33/06 Ａ６１Ｐ 33/06 Ｃ０７Ｃ 69/734 Ｃ０７Ｃ 69/734 229/34 229/34 251/48 251/48 251/60 251/60 323/47 323/47 323/56 323/56 Ｃ０７Ｄ 207/337 Ｃ０７Ｄ 207/337 213/53 213/53 213/55 213/55 215/22 215/22 217/18 217/18 241/42 241/42 275/03 277/22 277/22 277/28 277/28 277/36 277/36 277/56 277/56 311/58 285/125 317/60 285/135 317/62 311/58 333/20 317/60 333/24 317/62 333/58 333/20 333/60 333/24 409/12 333/58 417/12 333/60 471/04 １０４Ａ 409/12 285/12 Ｄ 417/12 Ｅ 471/04 １０４ 275/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者マティレ，フーギュススイス国、ツェーハー―4001 バーゼル、ファルクナーシュトラーセ１ (72)発明者リドリー，ロバート・ジョージスイス国、ツェーハー―4127 ビルスフェルデン、レルヒェンガルテンシュトラーセ 22

Claims

【特許請求の範囲】１．式（ＩＡ）又は(ＩＢ)：［式中、Ｒ¹は、低級アルキルであり、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、（ＩＡ）中のＲは、式(Ｉａ１)：［式中、Ｙは、Ｓ又はＯであり、そしてＡ¹は、フェニル(ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＮＨ₂、フェノキシ又はＣＦ₃−フェノキシから選択される、１個以上の置換基により置換されていてもよい)；ナフチル；イソチアゾール−３−イル；チアゾール−２−イル(場合により低級アルコキシアルコキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル又は低級アセトキシアルキルにより置換されている) ；チアジアゾール−２−イル(場合により低級アルキルチオ、低級アルキニルチオ、シクロアルキル−アルキルチオ、ＣＦ₃又は−ＮＨＣ₆Ｈ₄ＣＦ₃により置換されている)；キノキサリン−２−イル(場合によりハロゲン又は低級アルキルにより置換されている)；ベンゾオキサゾール−２−イル；ベンゾトリアジン(場合によりオキソ基により置換されている)；及びキノリン−２−イルである］あるいは式(Ｉａ２)：［式中、Ｒ²は、水素、低級アルコキシカルボニル、ＣＦ₃、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシアルキル、低級アルキルチオアルキル又は低級アルコキシであり、そしてＡ²は、フェニル(低級アルキル、ＣＦ₃、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級アルコキシ又はＮＯ₂から選択される、１個以上の置換基により置換されていてもよい)；−Ｃ（Ｏ）Ｃ₆Ｈ₅；−Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ−Ｃ₆Ｈ₄−低級アルキル；− ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ₆Ｈ₅；ピリジン−２−イル；ピリジン−３−イル；ピリジン−４ −イル；チアゾール−５−イル(場合により低級アルキルにより置換されている) ；チエン−３−イル（場合により低級アルキルにより置換されている)；チエン −２−イル(場合によりハロゲンにより置換されている)；キノリン−２−イル；ナフチル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル（場合により低級アルキル又はハロゲンにより置換されている)；又はベンゾ［ｂ］フラン−２−イルである］あるいは式(Ｉａ３)：［式中、Ｗは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ又はＣＨ₂であり；Ｒ³は、水素又は低級アルキルであり；そしてＡ³は、５−アセトキシ−６−アセトキシメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ− ピラン又はフェニル（ハロゲン、ＣＦ₃又は低級アルキルから選択される、１個以上の置換基により置換されていてもよい）である］あるいは式(Ｉａ４)：［式中、Ａ⁴は、フェニル(ＮＯ₂、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ₃、フェニルオキシ、スチリル−フェニル又は（２−ＣＦ₃−又はＣ１−フェニル）−フラン−２ −イルから選択される、１個以上の置換基により置換されていてもよい)；ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル(場合によりハロゲンにより置換されている)；イソオキサゾール−４−イル(場合によりフェニル又は低級アルコキシアルコキシにより置換されている)；キノリン−３−イル；ピリジン−２−イル；ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル；フリル；チエン−２−イル；チエン− ３−イル；−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₃；−Ｃ≡Ｃ−Ｃ₆Ｈ₅；インドリジン−２−イル(場合により低級アルキルにより置換されている)；ベンゾフラン−２−イル；ベンゾピラン−３−イル又はジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルである］あるいは式(Ｉａ５)：［式中、Ｒ⁴は、水素又は低級アルキルであり；そしてＡ⁵は、フェニル(低級アルキル、低級アルコキシ、ＮＯ₂、ハロゲン、シアノ又はＣＦ₃から選択される、１個以上の置換基により置換されていてもよい)；ピリジン−２−イル；ピリジン−４−イル；キノリン−２−イル；キノリン−３− イル：ナフチル；ピロール−２−イル(場合により低級アルキルにより置換されている)；フラン−２−イル、フラン−３−イル；チエン−２−イル；チエン− ３−イル(場合によりハロゲン及び低級アルキルにより置換されている)；チアゾール−２−イル(場合によりＣ₆Ｈ₄Ｃｌにより置換されている)；チアゾール−４ −イル(場合によりフェニルにより置換されている)；ベンゾ［ｂ］チオフェン− ２−イル(場合によりハロゲンにより置換されている)；又はベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルである］あるいは式(Ｉａ６)：［式中、Ａ⁶は、フェニル（場合によりＣＦ₃により置換されている）である］あるいは式(Ｉａ７)：［式中、Ａ⁷は、フェニル（場合によりＣＦ₃により置換されている）である］あるいは式(Ｉａ８)： −（ＣＨ₂）_n−Ａ⁸ （Ｉａ８）［式中、ｎは、４であり、そしてＡ⁸は、フェニル(ＣＦ₃、ハロゲン又は−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ₂−ＣＯ−ＯＣＨ₃ から選択される、１個以上の置換基により置換されていてもよい)；ナフチル又はピリジン−４−イルである］あるいは式（Ｉａ９）［式中、Ａ⁹は、フェニル（場合によりＣＦ₃により置換されている）である］であり；そして式（ＩＢ）中、Ｒ⁶〜Ｒ⁸は、水素、低級アルキル又は低級アルコキシであり、そしてＺは、水素；低級アルコキシ；低級アルキル；又はハロゲン、あるいは式(Ｉｂ１)：［式中、Ｖは、Ｏ、−Ｎ（ＣＨ₃）−又は−Ｓ−であり、そしてＢ¹は、フェニル(場合によりハロゲン又はアルキルにより置換されている)；キノリン−８−イル；ピリミジン−２−イル；−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｃ₆Ｈ₅；又は −ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅である］あるいは式(Ｉｂ２)：［式中、ｍは、０又は１であり；そしてＢ²は、フェニル(場合によりハロゲン、低級アルキル又はＣＦ₃により置換されている)；又はベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルである］あるいは式(Ｉｂ３ )：［式中、Ｂ³は、フェニル（場合によりＣＦ³により置換されている）である］あるいは式(Ｉｂ４)：［式中、Ｒ⁵は、水素、低級アルキル又は低級アルコキシアルキルであり、そしてＢ⁴は、フェニル(場合によりＣＦ₃により置換されている)；ピリジン−２−イル；又はチアゾリン−５−イル（場合により低級アルキルにより置換されている）である］あるいは式(Ｉｂ５)：［式中、Ｂ⁵は、フェニル；−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₃；又はチエン−３−イルである］である］で示される化合物、式（ＩＡ）若しくは（ＩＢ）の化合物の薬剤学的に許容しうる塩又は可能なその立体異性体、あるいはこれのラセミ体の、治療上活性な物質としての使用。２．クロロキン感受性及びクロロキン耐性病原体に対する、並びにそれぞれ、対応する医薬の製造のための、請求の範囲第１項記載の使用。３．式(ＩＡ１)：［式中、Ｒ¹、Ｘ、Ｙ及びＡ¹は、請求の範囲第１項と同義である］で示される化合物の群からの式（ＩＡ）の化合物の、請求の範囲第１項又は第２項記載の使用。４．式(ＩＡ２)：［式中、Ｒ¹、Ｘ、Ｒ²及びＡ²は、請求の範囲第１項と同義である］で示される化合物の群からの式（ＩＡ）の化合物の、請求の範囲第１項又は第２項記載の使用。５．式(ＩＡ３)：［式中、Ｒ¹、Ｘ、Ｒ³、Ｗ及びＡ³は、請求の範囲第１項と同義である］で示される化合物の群からの式（ＩＡ）の化合物の、請求の範囲第１項又は第２項記載の使用。６．式(ＩＡ４)：［式中、Ｒ¹、Ｘ及びＡ⁴は、請求の範囲第１項と同義である］で示される化合物の群からの式（ＩＡ）の化合物の、請求の範囲第１項又は第２項記載の使用。７．式(ＩＡ５)：［式中、Ｒ¹、Ｘ、Ｒ⁴及びＡ⁵は、請求の範囲第１項と同義である］で示される化合物の群からの式（ＩＡ）の化合物の、請求の範囲第１項又は第２項記載の使用。８．式(ＩＡ６)：［式中、Ｒ¹、Ｘ及びＡ⁶は、請求の範囲第１項と同義である］で示される化合物の群からの式（ＩＡ）の化合物の、請求の範囲第１項又は第２項記載の使用。９．式(ＩＡ７)：［式中、Ｒ¹、Ｘ及びＡ⁷は、請求の範囲第１項と同義である］で示される化合物の群からの式（ＩＡ）の化合物の、請求の範囲第１項又は第２項記載の使用。１０．式(ＩＡ８)：［式中、Ｒ¹、Ｘ、ｎ及びＡ⁸は、請求の範囲第１項と同義である］で示される化合物の群からの式（ＩＡ）の化合物の、請求の範囲第１項又は第２項記載の使用。１１．式(ＩＡ９)：［式中、Ｒ¹、Ｘ及びＡ⁹は、請求の範囲第１項と同義である］で示される化合物の群からの式（ＩＡ）の化合物の、請求の範囲第１項又は第２項記載の使用。１２．式(ＩＢ１)：［式中、Ｒ¹、Ｘ、Ｖ及びＢ¹は、請求の範囲第１項と同義である］で示される群からの式（ＩＢ）の化合物の、請求の範囲第１項又は第２項記載の使用。１３．式(ＩＢ２)：［式中、Ｒ¹、Ｘ、ｍ及びＢ²は、請求の範囲第１項と同義である］で示される群からの式（ＩＢ）の化合物の、請求の範囲第１項又は第２項記載の使用。１４．式(ＩＢ３)：［式中、Ｒ¹、Ｘ及びＢ³は、請求の範囲第１項と同義である］で示される群からの式（ＩＢ）の化合物の、請求の範囲第１項又は第２項記載の使用。１５．式(ＩＢ４)：［式中、Ｒ¹、Ｘ、Ｒ⁵及びＢ⁴は、請求の範囲第１項と同義である］で示される群からの式（ＩＢ）の化合物の、請求の範囲第１項又は第２項記載の使用。１６．式(ＩＢ５)：［式中、Ｒ¹、Ｘ及びＢ⁵は、請求の範囲第１項と同義である］で示される群からの式（ＩＢ）の化合物の、請求の範囲第１項又は第２項記載の使用。１７．式（ＩＢ）［式中、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、請求の範囲第１項と同義であり、そしてＺは、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン又は水素である］の化合物の、請求の範囲第１項又は第２項記載の使用。１８．式(ＩＡ５)：［式中、Ｒ¹は、低級アルキルであり、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒ⁴は、水素又は低級アルキルであり、そしてＡ⁵は、フェニル(低級アルキル、低級アルコキシ、ＮＯ₂、ハロゲン、シアノ又はＣＦ₃から選択される、１個以上の置換基により置換されていてもよい)；ピリジン−２−イル；ピリジン−４−イル；キノリン−２−イル；キノリン−３− イル；ナフチル；ピロール−２−イル(場合により低級アルキルにより置換されている)；フラン−２−イル、フラン−３−イル；チエン−２−イル；チエン− ３−イル(場合によりハロゲン及び低級アルキルにより置換されている)；チアゾール−２−イル(場合によりＣ₆Ｈ₄Ｃｌにより置換されている)；チアゾール−４ −イル(場合によりフェニルにより置換されている)；ベンゾ［ｂ］チオフェン− ２−イル(場合によりハロゲンにより置換されている)；又はベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルである］で示される化合物、薬剤学的に許容しうるその塩、可能なその立体異性体、又はこれのラセミ体。１９．請求の範囲第１項〜第１６項のいずれか１項記載の１つ以上の化合物及び少なくとも１つの治療上不活性な賦形剤を含有する、特にマラリアの治療及び／又は予防のための医薬。