JP2002511508A - コポリマーライブラリーの構築 - Google Patents
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Abstract
Description
その開示を本発明の参考とする。 政府のライセンス権利 米国政府は、本発明における支払い済みのライセンスを有し、また本件特許権
者が、ナショナルインスティチューツオブヘルス(National Institutes of Heal
th)により承認された、認可No.GM-49849によって必要とされる、妥当な期間、他
人とライセンス契約することを制限する権利を有する。
域において、該コポリマーの構造に、系統的な変化を導入すると言う設計原理に
基く、ポリマーライブラリーの構成に関するものである。本発明の方法は、複雑
な要件が、注意深いコポリマー構造の最適化を必要とするような、コポリマーの
開発に対して、広く適用できる。 本発明は、また米国特許第5,587,507号に記載されているような、チロシン由
来のモノマーの調製、および米国特許第5,216,115号および第5,317,077号に記載
されているような、ポリアリーレートの調製並びにその利用にも関連する。上記
米国特許を本発明の参考文献とする。
く組み合わせ法は、LoweによるJCS Reviews, 1995, pp. 309-317に記載されてい
る。製薬工業において通常実施されているように、組み合わせ法は、多数の構造
的に関連する化合物(殆ど常に、単一の反応容器内にある)を生成し、次いで選択
的なバイオアッセイによる有力な主導的化合物を同定するために利用されている
。このような組み合わせ法は、Mischer, ChemTracts-Org. Chem., 1995, 8(1),
pp. 19-25に記載されている。この方法は、エンジニアリングポリマーまたは生
体物質の設計には、容易に適用することはできない。モノマー混合物から開始し
、かつ同一の反応容器内で多数の異なるポリマーを製造すると、ポリマー混合物
が得られ、該ポリマー混合物を、個々の化合物に分割することは困難であろう。
このような方法は、EP 789,671号に記載されており、触媒活性を持つポリマーの
設計において有用であるが、これら方法は、個々の材料の諸特性を最適化する必
要がある、ポリマーの設計のためには役立たない。
識された、1930年代初期以来、探索されるようになった。しばしば、物質が、構
造的に無関係の物質の「セット」において研究された。例えば、ガラス、鉄、紙、
木材およびポリエチレンの引張り強さに関する研究は、与えられた任意の用途に
適した強度をもつ物質の同定に導く可能性があるが、該テスト物質の構造におけ
る、何等かの系統的な変化が存在しないために、このような研究から、一般的に
有用な如何なる結論をも導くことは、不可能である。
28:919-930により例示された。ここでは、4種のポリマーからなる群が検討され
た。該ポリマーは、同一の骨格構造を持つが、各繰り返し単位において、該ポリ
マー骨格に結合した、アルキルエステルペンダント鎖の長さにおいて異なってい
た。この研究においては、比較的少数のポリマーが比較され、ペンダント鎖長増
大が、選択されたポリマーの特性、例えばガラス転移点、化学的分解速度等に及
ぼす効果に関して、妥当な結論が導かれた。数百に及ぶこの種の研究が、文献に
報告されているものと予測される。この設計研究における主な制限は、僅かに一
つの構造上の変更が、検討されたに過ぎないことである。 より一層複雑な設計研究は、2以上の構造的変更の、一連の選択された物質の
特性に及ぼす作用を、相互に関連付けることを試みた。例えば、ポリ(アクリル
酸)誘導体の分野においては、限られた数の研究が、そのアクリレートペンダン
ト鎖の化学的構造における、同時変化の効果を相互に関連付けることを試みた。
このような研究は、文献において公知であるが、組み合わせ合成の一般的なパラ
ダイムは、系統的なかつ規定された構造的特徴を持つコポリマーの組み合わせ合
成には、未だ適用されていない。ライブラリー設計のための要件については、こ
の方法は従来技術においては知られていない。
つ予備成形したポリマーを、一連の異なる反応試薬を含む反応混合物に暴露した
。ランダムなカップリング手順が開始されるので、ペンダント鎖のランダム配列
が、既存のポリマー骨格に結合した。本質的に、この方法は、ペンダント鎖配列
を持つ追跡不可能な混合物が、殆ど一度に生成されるような方法である。個々の
配列を単離できず、また構造的に規定された物質を得ることはできなかった。寧
ろ、この混合物全体が、特定の触媒活性につきテストされ、また特定のペンダン
ト鎖配列の何れが、あらゆる観測された触媒活性をもたらすかを、決定すること
は不可能であった。 多くの異なる工業、医学、および科学的な用途において、注意深く設計されか
つ最適化されたポリマー物質を、「特製ポリマー(specialty polymer)」として同
定するのに必要なコストおよび時間を考慮すると、(1) 任意の特定の用途に利用
できる、候補ポリマー数を増大することができ、かつ(2) 一方ではポリマー構造
と、他方では物質の特性および性能とを、相互に関連付ける研究を系統化できる
、新たなパラダイムおよび方法の開発に対する大きな需要がある。
様式で多数のポリマーを合成して、得られるライブラリー中に含まれる各ポリマ
ーを、その反応容器内で純粋な形で得ることができるように、モノマー系を使用
する。この方法の重大な利点の一つは、一方では得られるポリマーの化学組成に
おける系統的な変化と、他方では広範囲に渡る物理化学的特性および生物学的特
性との間の、単純かつ有用な相関関係の確立を容易にする、ポリマーライブラリ
ーが得られることにある。 この方法の実際の有用性は、A-B型、またはA-B-C型等のコポリマーの生成をも
たらす化学的な設計に依存する。A-B型ポリマーの例では、2組の反応試薬Amおよ
びBn、即ちA群のモノマー全てと、B群のモノマー全てとの可能な全ての組み合わ
せによる共重合は、全体でA×B個の生成物を含むライブラリーを与えるであろう
。これらAおよびBモノマーが、計画的な構造的な設計上の特徴を持つ場合には、
該生成するライブラリーは、これら特徴の有益な組み合わせを与えるであろう。
法の有用性は、この原理を、2種以上のモノマー種から誘導されたポリマーにま
で拡張することによって、更に例示することができる。例えば、A-B-Cターポリ
マー設計を利用して、10Aと10Bおよび10Cとを含む群の共重合は、1000種の異な
る組み合わせを与えるであろう。明確化のために、以下の議論を、厳密に交互A-
B型のコポリマーに限定するが、ここで論じる原理は、2種を越える異なるモノマ
ー種から誘導される交互ポリマーに対して、容易に拡張できることを理解すべき
である。
ノマーと、もう一つの群の、異なる構造的鋳型から誘導されたモノマーとを共重
合して、該第一群の全構成員と、該第二群の全ての構成員との、好ましくは並行
的な(PARALLEL)合成による共重合によって、得られるコポリマーライブラリーの
個々の構成員が、重要な最終用途用の特性における、希な系統的かつ規則的な変
化を示すような、該コポリマーライブラリーを得ることが可能となった。従って
、本発明の一局面によれば、多-次元コポリマー列(アレイ)が得られ、該アレイ
は、少なくとも2種の独立に変え得るモノマー群から重合された複数のコポリマ
ーを含み、ここで該重合は以下の工程により特徴付けられる: (a) 変更されない重合性の官能基をもつ、第一の相同的に変更されるモノマー
群を選択し、 (b) 該第一のモノマー群の該重合性官能基と反応性であって、コポリマーを形
成する、変更されない重合性の官能基をもつ、少なくとも一つの付随的な相同的
に変更される、別のモノマー群を選択し、および (c) 別途、該第一のモノマー群における複数のモノマーと、該付随的モノマー
群の各々から選択された複数のモノマーとを反応させて、複数のコポリマーを形
成し、 該モノマー群の相同的な変化を選択して、該コポリマーの少なくとも2つの異な
る構造上の特徴を独立に変えたことによる、該コポリマーの少なくとも一つの最
終用途特性に及ぼす作用を決定する。
るコポリマー両者を含む。各モノマー群における該相同的な変更は、好ましくは
各群における該モノマーの該重合性官能基の反応性に及ぼすあらゆる作用を最小
化するように選択される。 本発明の目的にとって、同族群は、モノマー群の置換基に関連するばかりでな
く、不飽和の導入などの該モノマー骨格構造内の変更、付随的なメチレン単位の
挿入、メチレン炭素の、窒素または任意の他の適当な原子による置換、メチレン
単位の、酸素または硫黄原子もしくは任意の他の適当な原子による置換、メチレ
ン単位の、ケト単位、アミド単位、またはエステル単位等(これらに制限されな
い)の他の単位による置換をも含むものとして規定される。本発明の目的にとっ
て、水素は、同族置換群の一員として扱われる。
マーライブラリーを得るためには、該モノマー群AおよびBは、相補的な構造的変
化を与えるように工夫される必要がある。検討するための好ましい目標とする最
終用途用の諸特性は、ガラス転移点、表面張力、および生細胞との生物学的な相
互作用を包含する。このようなポリマーライブラリーの独特の利用性は、2倍と
なる。本明細書に記載するような方法は、(1) 任意の特定の用途につき評価する
のに利用できる候補ポリマーの数を増大し、(2) ポリマー構造、最終用途特性お
よび性能間の相関に関する研究を系統立てるのに利用できる。
なる構造上の特徴を、独立に変えることによる、該コポリマーの最終用途特性に
及ぼされる効果を決定する方法が提供され、この方法は以下の諸工程を含む: (a) 本発明に従って調製した複数のコポリマー各々の、少なくとも1種の最終
用途特性を測定する工程、および (b) 該コポリマー各々につき測定した各最終用途特性における変化を、該コポ
リマーの重合に使用した該モノマーにおける、該相同的な変化の関数として比較
して、該相同的変化と、該コポリマーにおける該最終用途特性の変化との間のあ
らゆる関連性を決定する工程、 を含み、結果として、特定の最終用途にとって有用な特性を持つ複数のコポリマ
ーの、特定の構成員を同定する。
ェノール化合物とジカルボン酸との縮合により調製された、該ポリマー骨格また
は該ポリマー側鎖にエーテル結合を有する、ポリアリーレートコポリマーが、極
めて高い疎水性にもかかわらず、良好な細胞成長基質であることを見出した。従
って、本発明のもう一つの局面によれば、ポリアリーレートが提供され、これは
以下の式Iで示される繰り返し単位を有する:
ルおよびアルキルアリール基から選択される。 R1は、-CH=CH-、(-CH2-)a、および-CHN(L1L2)-から選択され、ここでaは0〜8(
両端を含む)の範囲の値であり、またL1およびL2は、夫々独立に水素原子、およ
び炭素原子数18までの直鎖および分岐アルキルおよびアルキルアリール基から選
択され、但しL1およびL2は両者共に水素原子を表すことはない。 bは、独立に0〜8(両端を含む)の範囲の値であり、 R2は、水素原子、および炭素原子数18までの直鎖および分岐アルキルおよびア
ルキルアリール基から選択され、 ここで、RおよびR2の少なくとも一方、およびR1が-CHNL1L2である場合には、L 1 およびL2の少なくとも一方は、少なくとも一つのエーテル結合を含む。
ルボン酸と、少なくとも一個のエーテル結合をもつ、少なくとも一つの側鎖を有
するチロシン由来のジフェノール化合物との縮合生成物である。これらジフェノ
ール化合物は、ジカルボン酸と縮合して、予想外にも良好な細胞生育基質であり
、かつきわめて高い疎水性を示す、ポリアリーレートコポリマーを形成するその
能力のために、新規でありかつ非自明である。従って、本発明のもう一つの局面
によれば、チロシン由来のジフェノール化合物が提供され、これは以下の構造式
IIを有する:
R2、および/またはR1が-CHNL1L2である場合における、L1およびL2の少なくとも
一方は、少なくとも一つのエーテル結合を含む。 本発明のより完全な理解および多くの他の意図された利点は、好ましい態様お
よび特許請求の範囲の、添付図面を参照しつつ記載される以下の詳しい説明によ
って、容易に得ることができる。好ましい態様および特許請求の範囲は、本発明
の原理および現時点において実施しようとしている最良の態様を記載している。
、前述の米国特許第5,216,115号に開示された、触媒としてp-トルエンスルホン
酸-4-(ジメチル-アミノ)-ピリジニウム(DPTS)を用いるカルボジイミドが媒介し
た直接ポリエステル化においてジフェノール化合物が脂肪族または芳香族ジカル
ボン酸と反応するような方法に従って、二酸とジフェノールとの縮合によって調
製したポリアリーレートコポリマーについて説明する。しかし当業者は、生体材
料の調製に加え、その他の最終用途のための他の縮合又は遊離ラジカル重合反応
に、この概念が拡大され得ることを理解するであろう。
系に加え、縮合型重合反応における本発明での使用に適した他のモノマー系は、
重量性アミノ、エステル、アンヒドロ及びイソシアネート官能基を有するモノマ
ーを含む。重合性官能基は、他のモノマー系の重合性官能基と反応するように活
性化されることもある。
追加のモノマー系として使用するのに適したモノマー系は、重合性官能基がカル
ボン酸、イソシアネート、エステルまたはアンヒドリド基であるようなモノマー
系を含む。2種の追加のモノマー系が使用されるような縮合反応について、第二
の追加のモノマー系はアルキレンオキシドモノマーを含む。適当なアルキレンオ
キシドモノマーの例は、エチレンオキシド、ポリエチレンオキシド、イソプロピ
レンオキシド、ブチレンオキシド、イソブチレンオキシド、並びにそれらのブロ
ック及びランダムコポリマーセグメントを含む。
オン重合法を含む遊離ラジカル法によって調製されたコポリマーも含む。
とができる。反応生成物は、更に、化学反応又は架橋により改質され得る。この
ような合成の特徴は、当業者には周知であり、更なる説明は不要である。
587,507号及び第5,670,602号に開示された、チロシン由来のジフェノールモノマ
ーであり、これらの特許は本願明細書に参照として組入れられている。好ましい
ジフェノールモノマーは、デスアミノチロシル−チロシンエステルであり、これ
はDTエステルと称されている。本発明の目的に関して、エチルエステルはDTEと
称され、ベンジルエステルはDTBnなどと称される。前掲の両特許は、これらのモ
ノマーの調製法を開示している。前述のように、ジフェノールモノマーは、米国
特許第5,216,115号に開示されたポリアリーレートの合成に使用することができ
る。
(「A」モノマー)及びジフェノール(「B」モノマー)からなる厳密に交互のA-
B型コポリマーである。二酸は、ポリマー骨格において変動することができ、他
方ジフェノールはペンダント鎖を付加(appending)又は変更する部分を含む。ジ
フェノールは、チロシン−由来のダイマーであるが、これは本発明の縮合反応に
おいては単一のモノマーユニットとして機能し、その結果ジフェノールと二酸の
縮合生成物は、第三の同族モノマー系を使用しない限りは、厳密に交互のポリア
リーレートコポリマーと考えられる。
鋳型に由来した。これらの化合物のみが、それらの反応基で大まかに確定された
反応性を有する二酸及びジフェノールのモノマーセットに含まれる点には注意が
必要である。前述の選択基準を基に、合計8種の異なる脂肪族二酸及び14種の異
なるジフェノールがモノマーセットへ含まれるものとして確定された。
、小さい反応容器のグリッドが、振盪水浴中に配置された。これらの最初の実行
可能性試験において、モノマー及び試薬の添加は手動で行われたが、反応容器内
の適当なモノマー及び試薬の分注処理は、容易に自動化することができるであろ
う。
g/モルであった。ポリマーの多分散性は、1.4〜2.0の範囲であった。これらの
値は、ライブラリーに含まれた全てのポリマーが、それらの各材料特性について
意味のある比較を成すのに十分な大きさの分子量及び十分に類似した多分散性を
有していることを示している。1H-NMRにより、全てのポリマーが、予想された化
学構造を有することが確認された。
た各最終用途特性の変動は、同族変動体及びモノマー系の間のいずれかの関係又
は関係の欠如、並びに得られたポリマーの最終用途特性の測定された変動を決定
するための、モノマー系内での同族変動の機能として比較される。最終用途特性
は、同時に、連続して又は空間的に(spatially)選択された方法によって測定す
ることができる。測定法は、ELISA、SAM、クロマトグラフィー法、DSC、TGA、DM
A及びTMAを含む。微視的技法も使用することができ、更には押出、溶液流延、圧
縮成形、射出成形及びマイクロカプセル化のような処理法も使用することができ
る。
形態学的特性、電気特性、光学特性(偏光など)、溶質及び気体の透過性、温度
特性(ガラス転移点及び分解特性を含む)、表面張力特性などのような物理特性
である。形態学的特性の例は、液晶特性、相分離したミクロドメイン構造形成、
短−及び長−距離秩序のポリマー鎖などを含む。電気特性の例は、双極子特性、
圧電特性、誘電特性などを含む。
相溶性、薬物放出特性、生体との生物学的相関関係、特に組織工学における足場
構築に必要な細胞接着及び増殖を補助する能力、in vivoにおける加水分解によ
る分解、タンパク質吸収特性などを含むが、これらに限定されるものではない。
更に別の測定することができる最終用途特性は、加工性、放射線安定性、滅菌適
性、接着性、疎水性(空気−水の接触角及び他の方法で測定される)、特定の反
応条件に対する安定性などを含むが、これらに限定されるものではない。本発明
の目的に関して、最終用途特性は、界面又は懸濁重合法の条件下で生じる縮合型
反応にとって十分に混和性であるような縮合型重合反応用のモノマーの同定に本
発明の方法を使用することとしても定義される。
ル形成)及び秩序のあるネットワーク(ゲル)形成に関連している。これらの特
性は、ポリマーライブラリーの設計において使用されるモノマーの親水性−疎水
性のバランスにより制御することができ、かつ溶液のレオロジー試験、動的光散
乱法、又は例えば原子間力顕微鏡のような顕微鏡法による自己集成した凝塊の視
覚検査において測定される。
温度特性は、ガラス転移点である。その他の重要な最終用途特性は、表面張力、
疎水性の測定値としての空気−水接触角、及び生存細胞との生物学的相互作用で
ある。
接触角の値を示している。これらのヒストグラムは、Tg及び接触角の値が、どの
ように広い範囲にわたって増加変動するかを示している。Tg値は、2〜91℃を変
動し、ポリマー毎に約1℃の間隔で増加したのに対し、空気−水の接触角は、64
〜101°の範囲であり、ポリマー毎に約0.5°の間隔で増加した。
ある。第一には、ジフェノール反復ユニットのポリマーペンダント鎖を変更する
一方で、ポリマー骨格組成を一定に維持することで可能である。例えば、コハク
酸から調製されたが、異なるペンダント鎖のアルキルエステルを保有する全ての
ポリマーがこのようなサブグループとなるであろう。第二に、二酸反復ユニット
に由来するポリマー骨格が変動する場合であっても、ペンダント鎖が一定に維持
される場合には、ポリマーのサブグループでの検証(look)が可能である。メチル
エステルペンダント鎖を有するが異なる二酸を含有するポリマーは全て、このよ
うなサブグループとなるであろう。この方法を用いて、ライブラリー内の選択さ
れたポリマーサブセットをより詳細に相関関係を検証することが開発された。
あるような72種のポリマーサブセット間の構造特性相関を示している。総柔軟性
インデックス(total flexibility index)(TFI)は、骨格及びペンダント鎖におい
て改質点に組込まれた炭素原子数と定義される。それらの可変領域に酸素原子を
含有するポリマーを除外することで、ペンダント鎖の立体的嵩及びポリマー骨格
の易動性/柔軟性に関連した作用を分離することが可能になる。
のプロットは、TFIが増大すると、Tg値は指数関数的に減少すること、及びTg値
は、図5aに示された式に合致する曲線によりモデル化されることを示した。空気
−水接触角は、TFIと直線関係にあった(図5b)。概して、ペンダント鎖又は骨
格のいずれかにおけるメチレン基数の変動は、Tg及び接触角の広範かつ予測可能
な形式での変更について有効な手段である。
関係は、図6A及び6Bに示し、これらは、ペンダント鎖及び骨格のメチレン基の数
が増加するにつれて、各々、Tgがどのように変化するかを説明する2種のプロッ
トである。これらのプロットの各点は、一種の特定のポリマー(分枝したポリマ
ー、芳香族ポリマー、並びに「R」及び「Y」可変領域に酸素を含有するポリマー
は除く)を示している。メチレン基がペンダント鎖又は骨格のいずれかに付加さ
れると、Tg値は指数関数的に減少した。指数関数曲線は、交叉することは無く、
類似した形は、ペンダント鎖又は骨格のいずれかにおける変更が、同様のTgの変
化を生じることを示している。
が、体温に近い又はそれ以下のガラス転移点を有することである。従って、これ
らのポリマーで製造された用具は、移植した際に、ガラス状態を維持するか、又
はゴム状態となると予想されるように設計することができる。
に、空気−水接触角は、メチレン基がペンダント鎖又は骨格のいずれかに付加さ
れるにつれて、直線的に増加する。更にTg相関関係とは異なり、ペンダント鎖又
は骨格における変更は、接触角に異なる変化をもたらす。接触角対ペンダント鎖
のグラフに認められた急な曲線勾配は、表面の疎水性が、ペンダント鎖における
メチレン基数の変動により効果的に影響を受けたことを示唆している。この勾配
は、比較的少ないメチレン数の同族体についての改質の方が、比較的多い同族体
よりも、より大きい。
りも、コハク酸ポリマーにおいての方がより大きい相対作用をもたらす。このよ
うなポリマー構造と物理的特性の間の詳細で予測できる相関関係は、本願明細書
に記したコンビナトリアル法を使用しない場合には通常得ることができないこと
は注目に値する。
ダント鎖を一定に保ちつつ、かつ二酸骨格を変更することはTgに軽度に影響し、
2℃の上昇から5℃の下降まで変動し、全体を通して平均1℃の下降であることが
発見された。イソ−及びsec−ブチルエステルに関するペンダント鎖の分枝の研
究では、二酸骨格が一定に維持されたとしても、Tgは、直鎖ペンダント鎖ポリマ
ーよりも平均6℃の上昇を生じた(3〜10℃範囲)。ペンダント鎖上又は骨格中の
いずれかを問わず分枝は、空気−水接触角によって測定されるような表面の疎水
性に関して、ほとんど認識可能な影響をもたない。
の置換が、ガラス転移点に顕著な影響を及ぼすことを示している。二酸骨格の酸
素置換は、Tgを上昇した。グルタル酸系ポリマーとジグリコール酸系ポリマーと
を比較すると、二酸骨格中での1個のメチレン基の酸素原子との置換は、各々の
Tg値において平均8℃(2〜13℃の範囲)上昇をもたらした。
ポリマーと比較した場合、Tgが下降した。酸素置換されたDTG系は、完全に炭化
水素であるDTO系ポリマーよりも、平均13℃(11〜15℃の範囲)Tgが低かった。
にメチレン基のみを有する対応するポリマーと比べて、ポリマーの表面疎水性を
減少した。ジオキソエタン二酸由来のポリマーは全て、空気−水接触角が、スベ
リン酸由来の対応するポリマーよりも、平均5°(0〜10°の範囲)低かった。同
様に、酸素含有DTGペンダント鎖を伴うポリマーライブラリーは全て、対応するD
TOポリマーの接触角よりも平均10°(2〜17°の範囲)低い空気−水接触角を有
した。更にポリ(DTDジグリコレート)のような一部のポリマー(空気−水接触
角=97°)は、ポリマー骨格においてメチレン基が酸素原子により置換されるに
もかかわらず、非常に疎水性の表面を有した。
る。定量的には、最硬質のポリアリーレートは、ポリ(D,L-乳酸)に似た力学的
特性を有する一方、このライブラリーで最も柔軟なポリマーは、軟質ポリシロキ
サンの力学的特性に似た特性を有する。Tgを減少するために、ガラス転移点28℃
〜78℃で5℃間隔で示されるように選択された11種のポリマーサブセットの力学
的特性を表1に示した。この材料のサブセットにおいて、ヤング率は0.28から1.
68GPaまで変動し、かつ降伏強さは5.8〜44.8MPaの範囲であった。ポリマー構造
と硬度又は降伏強さの間に認められるような増加関係はなかった。しかし、ガラ
ス転移点が35℃以下のこのようなポリマーは、ガラス状からゴム状へのそれらの
切迫した転移に関連し、硬度及び引張り強さの劇的な低下を示した。
ーを通してかなり一定していることである。例えば、112種のポリマー全ての分
解温度(TGA、オープンパン、窒素雰囲気で測定した)が300℃より高く、全てのポ
リマーが無定形であり、常用の有機溶媒(塩化メチレン、クロロホルム、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルホルムアミド)に易溶性であった。従って、ライブラリ
ーに含まれるポリマーは全て、ソルベント注型、圧縮成形、及び押出成形によっ
て加工され易いものであり得る。 ポリマー構造と細胞応答間の予想外の系統的相関は、ポリアクリレートライブ
ラリーのユニークな態様であり、直鎖ジフェノールペンダント鎖(メチル、エチ
ル、ブチル、ヘキシル、オクチル及びドデシル)を7種の直鎖二酸主鎖構造と組
合わせてもつ42種の試験ポリマーのサブグループから調製された増殖表面上の線
維芽細胞増殖の実験において試験管内で認められた。 これらのポリマーは生理的条件下で分解性であるが、浸出性汚染物質又は分解
産物の放出は見られず、質量損失は数ヵ月間起きない。線維芽細胞増殖は、組織
培養ポリスチレン(TSPS)皿上に典型的に見られるものに近似するもの(ポリ(DTM
グルタレート)及びポリ(DTMスクシネート))から増殖が完全にないもの(ポリ(DTD
アジペート)及びポリ(DTDスクシネート))までの範囲である。一般に、酸素を含
まない二酸に由来する物質上での線維芽細胞の増殖は、接触角と直線的に強く相
関する(図7a及び図7b)。負の急な勾配の曲線によって示されるように、空気
-水接触角が65〜100°に大きくなるにつれて細胞増殖が減少する。これは、疎水
性ポリマー表面が線維芽細胞にとって悪い細胞増殖基質であるという一般的な所
見と一致する。
メチルエステルペンダント鎖(DTM)をもつポリマー系は、接触角が66°〜77°で
さえ全てほとんど等価な増殖基質である(平均91%のTCPS増殖; 範囲79〜115%)
。同様に、ライブラリーの中には、種々のレベルの細胞増殖を支持する接触角が
匹敵するポリマーがいくつかある。例えば、ポリ(DTBセバケート)及びポリ(DTH
アジペート)の空気-水接触角は84°であるが、細胞増殖(TCPSに相対する)はそれ
ぞれ58%と16%である。言い換えると、同じ二酸でも異なるペンダント鎖をもつ
それぞれのポリマーのサブグループの中では、メチレン基がペンダント鎖に逐次
付加されるのにつれて細胞増殖は直線的に減少する。しかしながら、この減少は
、表面の絶対接触角測定と直接関係せず、それぞれの回帰曲線の勾配はそれぞれ
のポリマーサブグループについて異なる。即ち、ポリマー主鎖中の二酸の化学構
造は、ペンダント鎖に対する細胞応答をモジュレートする。 酸素が主鎖中に置換されたポリマー(ジグリコレートやジオキサオクタンジオ
エート系)について、線維芽細胞増殖はペンダント鎖長や表面疎水性にほとんど
感受性がなかった。この相関は、図7a及び図7bに直線のカーブフィットの負
の勾配が劇的に小さいことにより示されている。主鎖に酸素含有二酸をもつポリ
マーは全て、予想外にも、表面疎水性に無関係に一様に良好な線維芽細胞増殖基
質である。
)とポリ(DTDジグリコレート)の直接比較である(図7a)。これらの2つのポリマ
ーは、ポリ(DTDグルタレート)の主鎖中の1つのメチレン基をポリ(DTDジグリコレ
ート)では酸素で置き換えた以外は同じ構造をもつ。この小さな構造の変化は、
ポリマーの全体の性質に対してほとんど影響せず、2つのポリマーは、それぞれ9
6°と97°のほとんど同じ空気-水接触角をもつ。けれども、線維芽細胞はポリ(D
TDグルタレート)上で有意な程度まで増殖しないが、ポリ(DTDジグリコレート)か
ら調製された同じ表面上ではかなりの細胞増殖が認められる。これは、注意深い
ポリマー設計が表面疎水性と細胞増殖間の相関を『分離』することを可能にする
ことを示すので価値のある発見である。 Ertelら, J. Biomed. Mat. Res., 24, 1637-1659(1990)、及びStecleら, J. B iomater. Sci. Polymer Edn. 6(6), 511-532(1994)に、プラズマグロー放電によ
る酸素化学種の取込みが細胞増殖を向上させ得ることが報告された。この方法は
、ランダム方式で酸素化学種を取込み、空気-水接触角の対応する減少と関連が
ある。本発明のポリアクリレートライブラリーにおいては、1つのメチレン基の1
つの酸素原子による選択的置換は、ポリマー主鎖中の特定の位置で起こり、基質
の細胞増殖特性を顕著に改善させつつ空気-水接触角に対する影響はほとんどな
い。この発見は、現在の文献には前例がない。
ートコポリマーを含んでいる。R1は、好ましくは-CH2-CH2-であり、bは、好まし
くは1である。Rがエーテル結合を有する場合、R2は好ましくは水素又はエチル基
、ブチル基、ヘキシル基、オクチル基又はベンジル基である。 Rがエーテル結合を有する場合、好ましくは-CH2-O-CH2-又は-CH2-O-CH2-CH2-O
-CH2-である。R1又はR2がエーテル結合を有する場合、Rは、脂肪族の場合、好ま
しくは炭素原子4〜12個を有する。芳香族の場合、Rは、好ましくは炭素原子8〜1
4個を有する。Rは、更に好ましくは、ポリアクリレートを重合するジカルボン酸
が重要な天然に存在する代謝物質か又は高度に生物適合性化合物であるように選
ばれる。従って、好ましい脂肪族ジカルボン酸としては、クレブスサイクルとし
て知られる細胞呼吸経路のジカルボン酸中間体が含まれる。これらのジカルボン
酸としては、α-ケトグルタル酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸又はオキサ
ル酢酸が含まれる。他の好ましい生物適合性物質としては、セバシン酸、アジピ
ン酸、シュウ酸、マロン酸、グルタル酸、ピメリン酸、スベリン酸又はアゼライ
ン酸が含まれる。好ましい芳香族ジカルボン酸は、特に、テレフタル酸、イソフ
タル酸又はビス(p-カルボキシフェノキシ)アルカン、例えば、ビス(p-カルボキ
シフェノキシ)プロパンである。Rは、-CH2-C(=O)-、-CH2-CH2-C(=O)-、-CH=CH-
及び(-CH2-)z (zは2〜8の整数である。)より選ばれることが最も好ましい。
L2のアルキル基にある。)である場合にエーテル結合を含み得る。R1かR2がエー
テル結合を有する場合、その部分は、好ましくは-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2 OHである。本発明のポリアクリレートコポリマーの重量平均分子量は、約20,000
〜400,000、好ましくは約100,000であり、補正せずにポリスチレン標準に相対す
るGPCで測定した。 R1かR2が少なくとも1つのエーテル結合を有するチロシン誘導ジフェノールモ
ノマーも本発明の範囲内に含まれる。そのモノマーは、式II(式中、R1、R2及びb
は上記式IIと同じである。)の構造を有する。R1は、好ましくは-CH2-CH2-であり
、その場合、R2はエーテル結合を有し、好ましくは上記-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-C
H2-CH2OHである。R1が-CHNHL1か又は-CHNL1L2 (式中、L1か又はL2は少なくとも1
つのエーテル結合を有する。)である場合には、R2は、好ましくは水素又はエチ
ル基、ブチル基、ヘキシル基、オクチル基又はベンジル基である。L1又はL2の好
ましいエーテル結合含有部分も上記CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2OH-である。
特徴は、Tg、接触角、機械的性質及び細胞応答を含む個々の性質が広範囲にわた
って漸進的に変化しなければならないこと、及び無定形の形態、加水分解不安定
性、加工性、及び生物適合性のような性質が広範囲に似ていることであった。こ
の近位の性質可変性の利点は、構造的に類似したポリマーが一般的な方法では関
連があるがほかの方法では異なる用途に使用し得ることである。ポリマーを開発
するこの方法には、そのライブラリーからの物質が用途について厳密な評価(例
えば、FDA)を巧く受けることにより一旦確立すると、他のライブラリー物質が他
の用途について速やかに開発することができることから著しい経済的刺激がある
。上記のポリアクリレートコポリマーは、分解性物質を必要とする医学的用途に
用いるために設計された。例えば、医学的用途には、疎水性(低接触角)である軟
質の柔軟な(低Tg)物質が必要であり、他の用途には親水性である相対的に硬質の
剛い(高Tg)物質が必要であり、いずれの用途も、全てのライブラリーの中で成形
による加工性、生物適合性、分解性、及び無定形形態のような物質を一般的に共
有する性質が必要である。
体積、バルキネス、可撓性、及び疎水性の漸進的違いを得るように選ばれた。2
組のモノマーにおける対応する構造上の変化は、同様に、ポリマーの性質に影響
しなかった。従って、モノマーの変性は、ペンダント鎖の変化がポリマー主鎖の
同じ変性と同様の影響をポリマーの性質に及ぼさないことから相補的であった。
ペンダント鎖と主鎖構造に対する3種類の広範囲の変性は、(1)メチレン基の数を
変える単純な同族型な変化、(2)メチレン基を酸素に置換すること、及び(3)枝分
かれであった。ペンダント鎖の変性は、一般の合成法によって調製されるチロシ
ン誘導ジフェノールを用いて全て行われ、主鎖の変性は、市販の二酸とヒドロキ
シフェニルアルキル酸の思慮深い使用によって達成された。
えると期待される。この文献の開示は引用により本発明に含まれるものとする。
従って、本発明はまた以下の構造を有するポリ(アミドエステル)を含む。
り、L1およびL2は水素、18個までの炭素原子を有する直鎖および分枝アルキルお
よびアルキルアリール基から独立に選ばれるが、L1とL2が両方とも水素であるこ
とはない。R5およびR6は各々、水素、18個までの炭素原子を有する直鎖および分
枝アルキル基から独立に選ばれ、R4は(-CH2)bであり、bは独立に0〜8の値で
ある。R2は18個までの炭素原子を有する直鎖および分枝アルキルおよびアルキル
アリール基から選ばれ、Rは18個までの炭素原子を有する飽和および不飽和の置
換および未置換アルキル、アリールおよびアルキルアリール基から選ばれる。R
、R2、R5、R6の少なくとも一つ、およびR3が-CHNL1L2である場合にはL1またはL2 は少なくとも1個のエーテル結合を含む。 R3は好ましくは(-CH2-)a(aは0)であり、R5およびR6は好ましくは、水素お
よびメチルから独立に選ばれる。最も好ましくは、R5およびR6の少なくとも一つ
は水素であり、もう一方は、水素でない場合はメチルである。bの値は好ましく
は1である。従って、RおよびR2の少なくとも一つは少なくとも1個のエーテル結
合を含むことが好ましい。RおよびR2に関する好ましいエーテル種および非エー
テル種は本発明のポリアリーレートについて記載したものと同じである。
ー化合物を含む。
であり、L1およびL2は水素、18個までの炭素原子を有する直鎖および分枝アルキ
ルおよびアルキルアリール基から独立に選ばれるが、L1とL2が両方とも水素であ
ることはなく、R5およびR6は各々、水素、18個までの炭素原子を有する直鎖およ
び分枝アルキル基から独立に選ばれる。R4は(-CH2)bであり、bは独立に0〜8
の値であり;および、R2は18個までの炭素原子を有する直鎖および分枝アルキル
およびアルキルアリール基から選ばれる。R2、R5、R6の少なくとも一つ、および
R3が-CHNL1L2である場合にはL1またはL2は少なくとも1個のエーテル結合を含む
。R2、R3、R4、R5、R6の好ましい種、aおよびbは、本発明のポリ(アミドエス
テル)に関して上述したものと同じである。好ましいジヒドロキシモノマー化合
物においては、R2のみがエーテル結合を有する。
高い分子量を有する各ポリマーの充分な「量」を調製することである。しかしな
がら、本方法のためには多くの「数」のポリマーが必要とされるため、本方法を
実施するためには先行技術が取り上げていない技術的な要求事項がある。第1に
、全体のライブラリーを調製するために同じ重合化条件を使用することができる
ように、重合化官能性において同等の反応性を有する、簡便に精製されたモノマ
ーが好まれる。第2に、定常的にポリマーライブラリーを構築するために、全体
の処理を自動化することもかなり重要である。従って、小スケール反応に適合可
能な温和かつ再現可能な重合化条件を使用し、その反応からの単離及び精製手順
が各ポリマーについて同一である条件を使用することが必要である。自動化の可
能性を高めるために、単離及び精製工程は、個々のポリマーが反応容器から決し
て取り出されないように設計するべきである。
図している。本発明の方法論の基礎的な結果は、より有意義な生物学的相関関係
が導かれることである。ポリマー構造と肺線維芽細胞の増殖性応答とのin vitro
相関関係が確立された。生体医学ポリマーの細胞応答スクリーニング試験が過去
に行なわれてきたが、試験物質の化学構造間に共通の構造的特徴がないために化
学構造と細胞応答との間の相関関係を明らかにすることが妨げられていた。ポリ
アリーレートコポリマーは、ある範囲で共通の特性を共有しつつ体系的な変化を
示すため、生物学的応答を試験ポリマーの化学構造についての所定の変化に関連
付けることが可能であった。これは小さな分子の薬剤の開発のために製薬工業で
広く用いられる研究方法であるが、先行技術は分解性ポリマー生体材料の開発に
関してこの問題に取り組んでいない。
商品ポリマーの利用性に依存してきた。本発明の方法論の利用性は生体材料開発
と関連した先行技術には存在しない。 構造改変の関数として変化する具体的な特性をポリアリーレートコポリマーに
ついて既述してきたが、いくつかの特性は本質的に同じまま維持される。加工性
の点においては、すべてのポリマーは共通の有機溶媒に可溶性であり、ガラス上
にスピンコーティング可能であった。いくつかの試験ポリマーは溶液流延フィル
ム、圧縮成型フィルム、押出しロッドおよびリボンとして製造された。全ての11
2のポリマーはアモルファスのようであった。112のポリマーに与えた構造改変は
加水分解不安定部分の変化を含まなかった。この部分の相対的加水分解速度は変
化したかもしれないが、速度の差は大きくないと期待される。 水取込試験および予備的な分解試験により、ライブラリーポリマーのいくつか
から製造されたフィルム中に同様な量の水が取り込まれていることが示唆され、
分解速度に僅かな相違があるのみであった。最後に、試験によりチロシン-由来
ポリアリーレートは生体共存性であることが強く示唆される。
ポリマーの選択を容易とするライブラリーを生成する。例えば、空気−水接触角
が70°程度のポリマーはしばしば最適な細胞接着および増殖につながる。このポ
リマーライブラリーから、70°の接触角を有し広範囲のTgにわたる、身体温度で
ガラス状またはゴム状のいずれかのポリマーを含む、類似の構造のポリマーを選
ぶことが可能である。ポリマーの他のサブグループにおいて、ガラス転移を一定
にし、空気−水接触角を広い範囲で変化させることができる。 以下に述べる非限定的な実施例は、本発明のある側面を例示したものである。
全ての部およびパーセンテージは特に記載しない限りモルパーセントによるもの
であり、温度はセルシウス度である。全ての溶媒はHPLC等級である。全ての他の
試薬は分析等級であり、購入したままのものを使用した。
1:3、チロシンエステル中の濃度1.5M)又はアセトニトリル(チロシンエ
ステル中の濃度0.75M)のいずれかの溶液中、EDCI(1.0当量)及び
HOBt(0.1当量)を使用して、再結晶化3−(4−ヒドロキシフェニル)
−プロピオン酸(又は、ある場合においては、4−ヒドロキシフェニル酢酸)と
カップリングした。水性ワークアップ(workup)後、デサミノチロシル−チロシ
ルジオール1を、99%まで(HPLC)及び98%(DSC)の純度で得た。
ほとんどの二酸2は、少なくとも99%の純度で商業的に入手可能であった。純
度の低い二酸2は再結晶化した。
マトグラフィーバイアル中、小規模の重合を行い、完全にワークアップした。二
酸2及びデサミノチロシル−チロシルジオール1のそれぞれについての1当量の
秤量は、高分子量材料が単離されたことを保証するために必要であった。最初に
、二酸をバイアル中で直接秤量して、材料の移動による秤量誤差を最小化した。
十分な二酸2を使用して、通常0.20〜0.25gの範囲で秤量される1当量
のデサミノチロシル−チロシルジオール1をバイアルに添加した。次いでジメチ
ルアミノピリジニウム−p−トルエンスルホネート(0.06〜0.08g)、
メチレンクロライド(4ml)及びジイソプロピル−カルボジイミド(0.35
ml)を連続的にバイアルに添加し、きつく蓋をして、パラフィルムで覆った。
バイアルを Labline 水浴振盪機(モデル3540)に移し、30±1℃で36〜4
8時間攪拌(250rpm)した。ワークアップは、各バイアル反応混合物を1
6mlのメタノールで希釈する工程、再びバイアルに蓋をする工程、激しく振盪
してポリマー3を沈殿させる工程、及び上清をデカントしてバイアル中にポリマ
ーを残す工程から構成された。次いでポリマーをメチレンクロライド(1〜2m
l)中に溶解し、メタノール(18ml)を添加し、激しく浸透してポリマーを
再沈殿させ、上清をデカントした。メタノール(5ml)をバイアルに添加し、
最終の濯ぎとしてデカントした。ポリマー3を、周囲温度下、減圧下で1日間乾
燥し、次いで減圧下、45℃で1日間乾燥した。
下でメチレンクロライド中に溶解し、1リットル1首丸底フラスコ中1.4モル
(ジオール中)の濃度にした。この溶液に、ジメチルアミノピリジニウム−p−
トルエンスルホネート(4.0当量)を添加し、次いでジイソプロピル−カルボ
ジイミド(2.5当量)をシリンジにより添加したところ、その後反応物はおお
むね透明になった。約1時間後、沈殿物が明らかになった。反応物を24〜36
時間攪拌し、次いで分液漏斗に移し、メタノール(少なくとも10容量)の攪拌
(機械的攪拌)溶液にゆっくりと添加して、ポリマー3を沈殿させた。上清をデ
カントし、ポリマーを分液漏斗に移し、メチレンクロライド(8〜10%(w/
v))に溶解して、メタノール又はイソプロパノール(10容量)中へ沈殿させ
た。上清を再度デカントし、次いでポリマーをメタノール(又はイソプロパノー
ル)中で濯いだ。次いでポリマー3を減圧下、周囲温度で2〜3日間乾燥し、更
に、減圧下、45℃で2日間乾燥した。
aters pump model 510、Waters 屈折率検出器及び2つのPL-ゲル GPCカラム(孔
径105及び103Å)又は2つのWaters Styragel 7.8 X 300mm GPC (HR3及びH
R4)カラム(THF中、流速1ml/分で連続操作)から構成されていた。分子
量は、Digital Venturis FP model 466パーソナルコンピュータ上で Waters Mil
lenium Chromatography Manager ソフトウェアを使用して、更なる補正なしにポ
リスチレン標準に対して計算した。注入前に、サンプル(5ml/ml)をろ過
(PTFE、0.45mlシリンジフィルター)した。 ポリアリーレートライブラリーについての分子量及び多分散性を表2に示す。
を使用して、ポリマーのガラス転移温度(Tg)及びモノマーの絶対純度を決定
した。Tg測定について、各標本を、10℃/分の加熱速度を用いた2回の連続
的走査に付した。50℃をこえるTgの1回目の走査の後、標本を液体窒素によ
り50℃未満のTgまでクエンチし、直ちに2回目の走査を行い、ガラス転移に
関連する吸熱変化の中間点によってTgを決定した。Tg測定の再現性は、異なる
標本及びポリマーのバッチについて1℃以内であった。モノマー純度は、予め乾
燥(減圧下、50℃)したサンプル(2〜3mg)を、温度が融点の約20℃未
満になるまで10℃/分の速度で加熱し、次いで温度が融点より約10℃高くな
るまで速度を1℃/分に下げて加熱することにより測定した。 ポリアリーレートライブラリーについてのTg値を表3に示す。
により決定し、質量の10%減少で報告させた。加熱速度は10℃/分であり、
平均サンプル大きさは30mgであった。接触角の測定 空気−水接触角は、プローブとして再蒸留水を使用して Rame-Hart 角度計 モ
デル 100-00-115で測定した。水は、前記の直径約2.5mmの定着滴(sessile
drop)の形成から、小容量で、ポリアリーレートをスピンコート(spin coat)
したガラス製カバースリップ(glass cover slip)へ堆積(deposit)させた。
結果は少なくとも5回の測定の平均値であった(誤差±1°)。 ポリアリーレートライブラリについての接触角値を表4に示す。
、25% HCl(10分間)及び2%マイクロデタージェント(Micro deterg
ent)(30分間)の各溶液中、連続的に2回超音波処理した。各超音波処理後
、カバースリップを蒸留脱イオン水で徹底的に濯ぎ、最終の濯ぎの後、無水エタ
ノール(5分間)及びメチレンクロライド(5分間)の各溶液中で連続的に2回
超音波処理した。スピンコートに必要とされるときまで、カバースリップをメチ
レンクロライド中で保存し、ピンセットより又はその縁をラテックス製使い捨て
手袋をはめた手により、注意深く取り扱った。各ポリアリーレート溶液は、最初
に約20〜30mgのポリマーを風袋ガラスバイアルに添加し、十分なメチレン
クロライドを添加して2.5%(w/v)溶液を得、次いでこれをろ過(PTF
Eシリンジフィルター、0.45mm)することにより製造した。カバースリッ
プをメチレンクロライド溶液から取り出し、スパン乾燥(spun dry)した。ポリ
マー溶液を添加してガラス表面の完全な適用を提供した。これを2000rpm
で20秒間スパンした。手順を2回以上繰り返して滑らかな表面を保証し、次い
でカバースリップを個々の使い捨てペトリ皿に置き、接触角の測定の前に、減圧
下、周囲温度で乾燥した。
同様に清浄化した。メチレンクロリド中において最終超音波処理をした後カバー
グラスを酢酸エチル中で二回洗浄し次に2.5%(w/v) ポリ(スチレン−シラン)コポ
リマ−酢酸エチル溶液中にて二回(5分間)超音波処理を行った。このカバーグ
ラスをこの溶液にさらに10分間浸漬し、次に1つのカバーグラスをガラス製ペト
リ皿中に高く平らに置き、真空下60℃のオーブン中に2日間入れておいた。周囲
温度に冷却した後、カバーグラスを真空オーブンから取り出し、酢酸エチル(2
×)及びメタノール(2×)中ですすぎ、次に酢酸エチルでもう一度すすいで、
粉状にしたアルミニウムホイル上で30分間風乾した。カバーグラスは次にスピン
コートを行うまでガラス製バイアル中に保存した。濾過した(PTFEシリンジフィ
ルター、0.45 mm)2.5%(w/v) ポリアリーレート(polyarylate)−メチレンクロ
リド溶液を使用して、各ガラス製カバーグラスを二回スピンコートし滑らかな表
面を確保した。ポリマー溶液を添加してガラス表面を完全に覆い、次にこれを20
秒間2000rpmでスピンした。このカバーグラスをピンセットで扱うか若しくはラ
テックスディスポーザル手袋を着用した手で端部を扱い、非組織培養処理した24
-ウェル細胞培養プレート中の各ウェル中に注意深く置き、次にこれを真空下、
必要となるまで周囲温度にて保存した。
リスチレン24-ウェルプレート中に置いた。各ポリマーに対して4つのグラス(
n=4)を各アッセイに用い、組織培養ポリスチレンをコントロール物質として
用いた。滴下培養技術(drop culture technique)を用いて、10%加熱不活性化
ウシ胎児血清を補充したDMEM培養液中の1×104細胞/cm2を各表面に接種し、1時
間インキュベートした。 1時間の付加期間の後、各プレートのウェルをPBSで洗浄し、非接着細胞を除
去し、培養液で満たし、インキュベーターに戻した。各表面上に存在する繊維芽
細胞数を7日後に市販のMTS比色分析アッセイ(Promega, Madison, WI)で測定
した。 前述の実施例は本発明がどのように使用して、化学構造及びTgの相関、繊維芽
細胞増殖及び空気-水接触角の測定を行うかを示している。 デスアミノチロシル-チロシンジオールの特性データ(以前に文献には報告さ
れていない)は以下のとおりである。全てのジオールはFig.3の一般構造式のバ
リエーションである。
ルエステル, DTM n=2, R2=CH3- (C19H21NO5) 分子量 343.39 融点(℃) 123-1241 H-NMR(200MHz, DMSO)δ 9.25(s, 1H, フェノール), 9.16(s, 1H, フェノール),
8.27(d, 1H, アミド), 6.96(m, 4H, アリール), 6.67(d, 4H, アリール), 4.40
(q, 1H, a-プロトン), 3.59(s, 3H, -O-CH3), 2.60-2.92(m, 4H, -CH2-), 2.33(
t, 2H, -CH2-)13 C-NMR(50MHz, DMSO)δ 172.5, 171.9, 156.2, 155.6, 131.5, 130.2, 129.2,
127.5, 115.2, 54.1, 51.9, 37.3, 36.3, 30.4 元素分析Calcd.: C, 66.46; H, 6.17; N, 4.08. Found: C, 66.39; H, 6.26; N,
3.97.
シルエステル, DTD n=2, R2=CH3(CH2)11- C30H43NO5 分子量497.68 融点(℃) 93-941 H-NMR(200MHz, DMSO)δ 9.23(s, 1H, フェノール), 9.14(s, 1H, フェノール),
8.25(d, 1H, アミド), 6.96(m, 4H, アリール), 6.65(d, 4H, アリール), 4.38
(q, 1H, a-プロトン), 3.59(t, 2H, -O-CH2-), 2.60-2.86(m, 4H, -CH2-), 2.32
(t, 2H, -CH2-), 1.49(bs, 2H, [O-CH2-]CH2-), 1.24(s, 18H, -CH2-), 0.86(bs
, 3H, -CH3)13 C-NMR(50MHz, DMSO)δ 172.0, 171.8, 156.3, 155.7 131.4, 130.2, 129.2, 1
27.4, 115.2, 64.2, 54.2, 37.3, 36.4, 31.6, 30.5, 29.3, 29.0, 28.9, 28.3,
25.5, 22.4, 14.2 元素分析Calcd.: C, 72.40; H, 8.71; N, 2.82. Found: C, 71.88; H, 8.58; N,
2.71.
プロピルエステル, DTiP n=2, R2=(CH3)2CH- C21H25NO5 分子量371.44 融点(℃) 79(DSC)1 H-NMR(200MHz, DMSO)δ 9.24(s, 1H, フェノール), 9.15(s, 1H, フェノール),
8.22(d, 1H, アミド), 6.96(m, 4H, アリール), 6.67(d, 4H, アリール), 4.84
(quint., 1H, [O-(CH3)2]-H), 4.33(q, 1H, a-プロトン), 2.82(t, 2H, -CH2-),
2.65(t, 2H, -CH2-), 2.33(t, 2H, -CH2-), 1.16(d, 3H, -CH3), 1.06(d, 3H,
-CH3)13 C-NMR(50MHz, DMSO)δ 171.8, 171.5, 156.2, 155.7 131.5, 130.3, 129.2, 1
27.4, 115.2, 68.0, 54.3, 37.3, 36.4, 30.4, 21.8, 21.6 元素分析Calcd.: C, 67.91; H, 6.78; N, 3.77. Found: C, 67.61; H, 7.19; N,
3.54.
ブチルエステル, DTiB n=2, R2=(CH3)2CH-CH2- C22H25NO5 分子量385.46 融点(℃) 104.6(DSC)1 H-NMR(200MHz, DMSO)δ 9.23(s, 1H, フェノール), 9.15(s, 1H, フェノール),
8.26(d, 1H, アミド), 6.98(m, 4H, アリール), 6.65(d, 4H, アリール), 4.38
(q, 1H, a-プロトン), 3.78(d, 2H, -O-CH2-), 2.60-2.87(m, 4H, -CH2-), 2.32
(t, 2H, -CH2-), 1.81(m, 1H, [(-O-CH2)C(CH3)2-]H), 1.76(d, 6H, -CH3)13 C-NMR(50MHz, DMSO)δ 172.1, 171.8, 156.2, 155.6 131.5, 130.2, 129.2, 1
27.5, 115.3, 70.3, 54.3, 37.3, 36.4, 30.4, 27.5, 19.0 元素分析Calcd.: C, 68.55; H, 7.06; N, 3.63. Found: C, 68.60; H, 7.21; N,
3.55.
−ブチルエステル, DTsB n=2, R2=CH3CH2CH(CH3)- C22H27O5 分子量385.46 融点(℃) 121(DSC)1 H-NMR(200MHz, DMSO)δ 9.24(s, 1H, フェノール), 9.15(s, 1H, フェノール),
8.24(d, 1H, アミド), 6.98(m, 4H, アリール), 6.67(d, 4H, アリール), 4.70
(m, 1H, -O[(-CH2)C(CH3-)]H), 4.35(q, 1H, a-プロトン), 2.60-2.90(m, 4H, -
CH2-), 2.32(t, 2H, -CH2-), 1.45(m, 2H, -CH2-), 1.08(d, 3H, -CH3), 0.80(d
t, 3H, -CH3)13 C-NMR(50MHz, DMSO)δ 171.9, 171.8, 156.2, 155.7 131.5, 130.3, 129.3, 1
27.4, 115.2, 72.5, 72.3, 54.4, 54.3, 37.3, 36.4, 30.4, 28.4, 28.3, 19.4,
19.3, 9.6 元素分析Calcd.: C, 68.55; H, 7.06; N, 3.63. Found: C, 68.35; H, 7.18; N,
3.59.
ル, DTBn n=2, R2=-CH2C6H5 C25H25NO5 分子量 419.49 融点(℃) 113-1151 H-NMR (200MHz, DMSO)δ9.25 (s, 1H, フェノール), 9.16 (s, 1H, フェノール
), 8.31 (d, 1H, アミド), 7.30 (m, 5H, アリール), 6.97 (m, 4H, アリール),
6.65 (d, 4H, アリール), 5.07 (s, 2H, Ph-CH2-), 4.44 (q, 1H, a-プロトン)
, 2.59-2.89 (m, 4H, -CH2-), 2.32 (t, 2H, -CH2-)13 C-NMR (50MHz, DMSO)δ171.9, 156.3, 155.7, 136.1, 131.5, 130.3, 129.2,
128.6, 128.3, 128.1, 127.3, 115.3, 66.1, 54.3, 37.3, 36.3, 30.4 分析 計算値:C, 71.58; H, 6.01; N, 3.34 実測値:C, 71.14; H, 6.31; N, 3
.16
HE n=1, R2=CH3CH2- C19H21NO5 分子量 343.39 融点(℃) 124-1251 H-NMR (200MHz, DMSO)δ9.25 (s, 2H, フェノール), 8.37 (d, 1H, アミド), 6
.97 (t, 4H, アリール), 6.67 (d, 4H, アリール), 4.35 (q, 1H, a-プロトン),
4.05 (q, 2H, -O-CH2-), 3.31 (s, 2H, Ph-CH2-), 2.86 (m, 2H, -CH2-), 1.12
(t, 3H, -CH3)13 C-NMR (50MHz, DMSO)δ171.9, 170.9, 156.3, 156.0, 130.3, 130.1, 127.4,
126.4, 115.2, 115.1, 60.7, 54.2, 41.3, 36.3, 14.2 分析 計算値:C, 66.46; H, 6.17; N, 4.08 実測値:C, 66.41; H, 6.31; N, 4
.03
HTH n=1, R2=CH3(CH2)5- C23H29NO5 分子量 399.50 融点(℃) 106-1081 H-NMR (200MHz, CDCL3)δ7.73 (bs, 1H, フェノール), 7.59 (bs, 1H, フェノ
ール), 6.91 (d, 2H, アリール), 6.64 (d, 6H, アリール), 6.07 (d, 1H, アミ
ド), 4.78 (q, 1H, a-プロトン), 4.12 (t, 2H, -O-CH2-), 3.46 (s, 2H, Ph-CH 2 -), 2.93 (m, 2H, -CH2-), 1.62 (m, 2H, -CH2-), 1.28 (bs, 6H, -CH2-), 0.8
7 (bs, 3H, -CH3)13 C-NMR (50MHz, CDCl3)δ173.2, 172.6, 156.1, 155.8, 131.2, 130.6, 126.8,
125.6, 116.6, 116.2, 66.7, 53.6, 43.0, 37.1, 31.8, 28.9, 25.9, 22.9, 14
.5 分析 計算値:C, 69.15; H, 7.32; N, 3.51 実測値:C, 69.13; H, 7.33; N, 3
.44
HTO n=1, R2=CH3(CH2)7- C25H33NO5 分子量 427.55 融点(℃) 59-611 H-NMR (200MHz, CDCL3)δ7.60 (bs, 2H, フェノール), 6.90 (d, 2H, アリール
), 6.67 (d, 6H, アリール), 6.07 (d, 1H, アミド), 4.79 (q, 1H, a-プロトン
), 4.14 (t, 2H, -O-CH2-), 3.46 (s, 2H, Ph-CH2-), 2.93 (m, 2H, -CH2-), 1.
63 (bs, 2H, -CH2-), 1.26 (s, 10H, -CH2-), 0.86 (bs, 3H, -CH3)13 C-NMR (50MHz, CDCl3)δ173.2, 172.6, 156.1, 155.8, 131.2, 130.6, 126.8,
125.7, 116.6, 116.3, 66.7, 53.6, 43.0, 37.1, 32.2, 29.6, 28.9, 26.3, 23
.1, 14.6 分析 計算値:C, 70.23; H, 7.78; N, 3.28 実測値:C, 69.94; H, 7.46; N, 3
.16
エトキシ)エチル}エステル, DTG n=2, R2=CH3CH2O-CH2CH2O-CH2CH2- C24H31NO7 分子量 445.53 融点(℃) 周囲温度で油1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ7.62-7.50 (bs, 2H, フェノール), 6.88 (d, 2H, ア
リール), 6.70 (q, 6H, アリール), 6.34 (d, 1H, アミド), 4.78 (q, 1H, a-プ
ロトン), 4.17 (bs, 2H, -O-CH2-), 3.60 (bs, 6H, -CH2-O-CH2-O-), 3.51 (q,
2H, -O-CH2-メチル), 2.90 (m, 2H, -CH2-), 2.76 (m, 2H, -CH2-), 2.37 (m, 2
H, -CH2-), 1.16 (t, 3H, -CH3)13 C-NMR (50MHz, CDCl3)δ173.5, 172.2, 155.8, 155.1, 132.1, 130.8, 129.8,
127.3, 116.0, 70.9, 70.1, 69.2, 67.3, 53.9, 38.7, 37.3, 31.1, 15.5 分析 計算値:C, 64.70; H, 7.01; N, 3.14 実測値:C, 64.88; H, 6.79; N, 3
.03
エトキシ)エチル]エステル, DTG C24H31NO7 分子量 445.53 融点(℃) 周囲温度で油1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ7.62-7.50 (bs, 2H, フェノール), 6.88 (d, 2H, ア
リール), 6.70 (q, 6H, アリール), 6.34 (d, 1H, アミド), 4.78 (q, 1H, α-
プロトン), 4.17 (bs, 2H, -O-CH2-), 3.60 (bs, 6H, -CH2-O-CH2-CH2-O-), 3.5
1 (q, 2H, -O-CH2-CH3), 2.90 (m, 2H, -CH2-), 2.76 (m, 2H, -CH2-), 2.37 (m
, 2H, -CH2-), 1.16 (t, 3H, -CH3)13 C-NMR (50MHz, CDCl3)δ173.5, 172.2, 155.8, 155.1, 132.1, 130.8, 129.8,
127.3, 116.0, 70.9, 70.1, 69.2, 67.3, 64.9, 53.9, 38.7, 37.3, 31.1, 15.
513 C-NMR (50MHz, DMSO)δ171.9, 156.2, 155.7, 131.5, 130.3, 129.2, 127.4,
115.2, 70.1, 69.4, 68.4, 65.8, 64.0, 54.2, 37.3, 36.3, 30.4, 15.3 分析 計算値:C, 64.707; H, 7.01; N, 3.28 実測値:C, 64.88; H, 6.79; N,
3.03
むしろ説明するためのものであると解するべきである。容易に理解されるであろ
うが、上述した特徴の種々の変更及び組み合せが、本発明から逸脱することなく
利用可能である。そのような変更は、本発明の精神及び範囲から逸脱するとは認
められず、また、全てのそのような変更は本発明に包含されることが意図される
。
鎖(x軸)の化学的構造との間の相関関係を示した図である。
(x軸)の化学的構造との間の相関関係を示した図である。
明の方法で使用した、第一および第二の同族モノマー群を示す図である。
素原子数との相関関係を、全柔軟度インデックス(TFI)で表した図であり、図5b
は、空気-水接触角と、該ポリマー骨格およびペンダント鎖の変更点に組み込ま
れた炭素原子数との相関関係を示した図である。
との相関関係を表した図であり、図6bは、Tgと、該ポリマー骨格の変更点に組み
込まれた炭素原子数との相関関係を表した図である。
エステルグリコレート)に関する表面疎水性との間の相関を示した図であり、図7
bは、繊維芽細胞の増殖と、ポリ(DTエステルスベレート)およびポリ(DTエステル
ジオキサオクタンジオエート)に関する表面疎水性との間の相関を示した図であ
る。
Claims (85)
- 【請求項1】 少なくとも2種の独立して変動するモノマーのセットから重合さ
れた複数のコポリマーを含む多次元コポリマーアレイであって、前記重合が以下
の工程により特徴付けられるものであるコポリマーアレイ: (a)変動しない重合性官能基を有する第1の同族の変動する系列のモノマーを
選択する工程; (b)前記第1の系列のモノマーの重合性官能基と反応してコポリマーを生成す
る、変動しない重合性官能基を有する少なくとも1種の追加の同族の変動する系
列の異なるモノマーを選択する工程;及び (c)前記第1のモノマー系列から選択された複数のモノマーを、前記追加のモ
ノマー系列のそれぞれから選択された複数のモノマーと別々に反応させて前記複
数のコポリマーを生成する工程: ここで、前記モノマー系列の前記同族の変動は、前記コポリマーの少なくとも1
つの最終用途特性において前記コポリマーの少なくとも2つの異なる構造的特徴
における独立した変動の効果を決定するように選択される。 - 【請求項2】 前記重合がフリーラジカル反応である請求項1記載のコポリマー
アレイ。 - 【請求項3】 前記フリーラジカル反応がイオン重合である請求項2記載のコポ
リマーアレイ。 - 【請求項4】 前記別々の反応が並行して行われる請求項1記載のコポリマーア
レイ。 - 【請求項5】 前記別々の反応が溶液中で行われる請求項1記載のコポリマーア
レイ。 - 【請求項6】 前記別々の反応がまとめて行われる請求項1記載のコポリマーア
レイ。 - 【請求項7】 前記別々の反応が触媒の存在下で行われる請求項1記載のコポリ
マーアレイ。 - 【請求項8】 前記別々の反応が触媒の不存在下で行われる請求項1記載のコポ
リマーアレイ。 - 【請求項9】 前記コポリマーが、化学反応又は架橋によりさらに修飾されてい
る請求項1記載のコポリマーアレイ。 - 【請求項10】 少なくとも2種の独立して変動するモノマーのセットから重合
された複数のコポリマーを含む多次元縮合型コポリマーアレイであって、前記重
合が以下の工程により特徴付けられるものであるコポリマーアレイ: (a)変動しない重合性官能基を有する第1の同族の変動する系列のモノマーを
選択する工程; (b)前記第1の系列のモノマーの重合性官能基と反応し縮合してコポリマーを
生成する、変動しない重合性官能基を有する少なくとも1種の追加の同族の変動
する系列の異なるモノマーを選択する工程;及び (c)前記第1のモノマー系列から選択された複数のモノマーを、前記追加のモ
ノマー系列のそれぞれから選択された複数のモノマーと別々に反応させて前記複
数の縮合型コポリマーを生成する工程: ここで、前記モノマー系列の前記同族の変動は、前記コポリマーの少なくとも1
つの最終用途特性において前記コポリマーの少なくとも2つの異なる構造的特徴
における独立した変動の効果を決定するように選択される。 - 【請求項11】 前記縮合型反応が界面反応である請求項10記載のコポリマー
アレイ。 - 【請求項12】 前記縮合型反応が懸濁反応である請求項10記載のコポリマー
アレイ。 - 【請求項13】 前記別々の反応が並行して行われる請求項10記載のコポリマ
ーアレイ。 - 【請求項14】 前記別々の反応が溶液中で行われる請求項10記載のコポリマ
ーアレイ。 - 【請求項15】 前記別々の反応がまとめて行われる請求項10記載のコポリマ
ーアレイ。 - 【請求項16】 前記別々の反応が触媒の存在下で行われる請求項10記載のコ
ポリマーアレイ。 - 【請求項17】 前記別々の反応が触媒の不存在下で行われる請求項10記載の
コポリマーアレイ。 - 【請求項18】 前記第1のモノマー系列の前記重合性官能基が、アミン又はヒ
ドロキシル基であり、前記追加のモノマー系列の前記重合性官能基が、カルボン
酸、エステル、無水物及びイソシアネートからなる群から選択される請求項10
記載のコポリマーアレイ。 - 【請求項19】 前記追加のモノマー系列が、第2及び第3のモノマー系列を含
み、前記第2のモノマー系列が、カルボン酸、エステル、無水物及びイソシアネ
ートからなる群から選択され、前記第3のモノマー系列がエチレンオキシド、プ
ロピレンオキシド、イソプロピレンキシド、ブチレンオキシド、イソブチレンオ
キシド、それらのランダム及びブロックポリマー及びコポリマーからなる群から
選択される複数のアルキレンオキシドを含む請求項18記載のコポリマーアレイ
。 - 【請求項20】 前記第1のモノマー系列の前記重合性官能基が、ヒドロキシル
基であり、前記追加のモノマー系列が、重合性カルボン酸基を有するモノマー系
列を含む請求項18記載のコポリマーアレイ。 - 【請求項21】 前記第1のモノマー系列が、複数の異なるジフェノール化合物
を含み、それぞれの化合物が下記の一般式で表される請求項20記載のコポリマ
ーアレイ。 【化1】 式中、R1は−CH=CH−,(−CH2−)a及び−CHN(L1L2)からなる
群から選択され、aは0〜8の数であり、L1及びL2は独立して、水素及び炭素
原子数18以下の直鎖又は分岐鎖のアルキル及びアルキルアリール基からなる群か
ら選択される。但し、L1及びL2が同時に水素であることはなく、bは0〜8の
数であり、R2は、炭素原子数18以下の直鎖又は分岐鎖のアルキル及びアルキル
アリール基からなる群から選択される。 - 【請求項22】 前記第1のモノマー系列が、複数の異なる芳香族−脂肪族ジヒ
ドロキシ化合物を含み、それぞれの化合物が下記の一般式で表される請求項20
記載のコポリマーアレイ。 【化2】 式中、R3は−CH=CH−,(−CH2−)a及び−CHN(L1L2)からなる
群から選択され、aは0〜8の数であり、L1及びL2は独立して、水素及び炭素
原子数18以下の直鎖又は分岐鎖のアルキル及びアルキルアリール基からなる群か
ら選択される。但し、L1及びL2が同時に水素であることはなく、R5及びR6は
それぞれ独立して、水素及び炭素原子数18以下の直鎖又は分岐鎖のアルキル基か
らなる群から選択され、R4は(−CH2−)bであり、bは独立して0〜8の数
であり、R2は、炭素原子数18以下の直鎖又は分岐鎖のアルキル及びアルキルア
リール基からなる群から選択される。 - 【請求項23】 重合性カルボン酸基を有する前記モノマー系列が、複数の異な
るジカルボン酸化合物を含み、それぞれの化合物が下記の一般式で表される請求
項20記載のコポリマーアレイ。 HO−CO−R−CO−OH 式中、Rは、炭素原子数18以下の飽和又は不飽和、置換又は無置換のアルキル、
アリール及びアルキルアリール基からなる群から選択される。 - 【請求項24】 前記第1のモノマー系列の前記モノマーの少なくとも1種につ
いて、R2、L1又はL2の少なくとも1つが少なくとも1つのエーテル結合を有
する請求項21記載のコポリマーアレイ。 - 【請求項25】 前記第1のモノマー系列の前記モノマーの少なくとも1種につ
いて、R2、R5、R6、L1又はL2の少なくとも1つが少なくとも1つのエーテ
ル結合を有する請求項22記載のコポリマーアレイ。 - 【請求項26】 前記ジカルボン酸モノマー系列の前記モノマーの少なくとも1
種について、Rが少なくとも1つのエーテル結合を有する請求項23記載のコポ
リマーアレイ。 - 【請求項27】 前記コポリマーが、化学反応又は架橋によりさらに修飾されて
いる請求項10記載のコポリマーアレイ。 - 【請求項28】 コポリマーの少なくとも1つの最終用途特性において前記コポ
リマーの少なくとも2つの異なる構造的特徴における独立した変動の効果を決定
する方法であって、 (a)請求項1記載の前記コポリマーアレイの各コポリマーの少なくとも1つの
最終用途特性を決定する工程;及び (b)前記コポリマーのそれぞれについて測定された各最終用途特性の変動を、
前記コポリマーの重合に使用された前記モノマー系列内の同族の変動の関数とし
て比較し、前記同族の変動と前記コポリマー内の前記最終用途特性の変動との関
係を決定する工程を有し、 これにより特定の最終用途に有用な特性を有する前記複数のコポリマーの特定の
メンバーを同定することを特徴とする上記方法。 - 【請求項29】 前記重合反応がフリーラジカル反応である請求項28記載の方
法。 - 【請求項30】 前記フリーラジカル反応がイオン重合である請求項29記載の
方法。 - 【請求項31】 前記別々の反応が並行して行われる請求項28記載の方法。
- 【請求項32】 前記別々の反応が溶液中で行われる請求項28記載の方法。
- 【請求項33】前記別々の反応が、バルクで行われる、請求項28に記載の方法
。 - 【請求項34】前記別々の反応が、触媒の存在下で行われる、請求項28に記載
の方法。 - 【請求項35】前記別々の反応が、触媒なしで行われる、請求項28に記載の方
法。 - 【請求項36】前記コポリマーが、化学反応又は架橋によって更に変性される、
請求項28に記載の方法。 - 【請求項37】前記最終用途特性が、ELISA、SAM、クロマトグラフ法、
DSC、TGA、DMA、TMA、顕微鏡方法又はプロセッシング方法で測定さ
れる、請求項28に記載の方法。 - 【請求項38】測定される該最終用途特性が、機械的性質、粘弾性、形態学的性
質、電気的性質、光学的性質、溶質又はガス浸透性、表面張力又は熱的性質であ
る、請求項28に記載の方法。 - 【請求項39】測定される該最終用途特性が、抗菌活性、血液相溶性、組織相溶
性、薬剤放出性、生体組織との生物相互作用、加水分解性劣化又はタンパク質吸
着性である、請求項28に記載の方法。 - 【請求項40】測定される該最終用途特性が、ポリマー加工性、放射線安定性、
滅菌性、接着性、疎水性又は特定の反応条件に対する安定性である、請求項28
に記載の方法。 - 【請求項41】少なくとも1つの最終用途特性において、縮合型コポリマーの少
なくとも2つの異なる構造的特徴における独立に変化する効果を決定する方法で
あって、 (a)請求項10の前記コポリマー配列のそれぞれのコポリマーの少なくとも1
つの最終用途特性を測定し、そして、 (b)前記コポリマーの夫々に対して測定した夫々の最終用途特性における変化
を、前記コポリマーが重合された前記モノマー系列内の相同変化の関数として比
較して、前記相同変化と前記コポリマー中の前記最終用途特性の変化との間の関
係を決定し、特定の最終用途に対して有用な性質を有する前記複数のコポリマー
の特定のメンバーを同定する、 事を特徴とする方法。 - 【請求項42】前記縮合型コポリマーが、界面方法によって調製される、請求項
41に記載の方法。 - 【請求項43】前記縮合型コポリマーが、懸濁方法によって調製される、請求項
41に記載の方法。 - 【請求項44】前記縮合型コポリマーが、並行して合成される、請求項41に記
載の方法。 - 【請求項45】前記縮合型コポリマーが、溶液で重合される、請求項41に記載
の方法。 - 【請求項46】前記縮合型コポリマーが、バルクで重合される、請求項41に記
載の方法。 - 【請求項47】前記縮合型コポリマーが、触媒の存在下で重合される、請求項4
1に記載の方法。 - 【請求項48】前記縮合型コポリマーが、触媒の不存在下で重合される、請求項
41に記載の方法。 - 【請求項49】前記第1モノマー系列の前記重合性官能基が、アミン又はヒドロ
キシル基であり、前記付加系列のモノマーの前記重合性官能基が、カルボン酸、
エステル、無水物及びイソシアネートから成る群から選ばれる、請求項41に記
載の方法。 - 【請求項50】前記付加系列のモノマーが、第2及び第3モノマー系列を含み、
前記第2モノマー系列が、カルボン酸、エステル、無水物及びイソシアネートか
ら成る群から選ばれ、前記第3モノマー系列が、エチレンオキシド、プロピレン
オキシド、イソプロピレンオキシド、ブチレンオキシド、イソブチレンオキシド
から成る群から選ばれるアルキレンオキシド及びランダム及びブロックポリマー
及びそのコポリマーを複数含む、請求項49に記載の方法。 - 【請求項51】前記第1モノマー系列の前記重合性官能基が、ヒドロキシル基で
あり、前記付加モノマー系列が、重合性カルボン酸基を持つモノマー系列を含む
、請求項49に記載の方法。 - 【請求項52】前記第1モノマー系列が、複数の異なるジフェノール化合物を含
み、夫々が、一般式: 【化3】 (ここで、R1は、−CH=CH−、(−CH2−)a及び−CHN(L1L2)か
ら成る群から選ばれ、aは0〜8の数であり、L1とL2は、独立して、水素及び
18個までの炭素原子を含む直鎖及び分岐アルキル及びアルキルアリール基から
成る群から選ばれ、但し、L1とL2は、共に水素ではなく、bは、独立して、0
〜8の数であり、R2は、18個までの炭素原子を含む直鎖及び分岐アルキル及
びアルキルアリール基から成る群から選ばれる)を有する、請求項51に記載の
方法。 - 【請求項53】前記第1モノマー系列が、複数の異なる芳香族−脂肪族ジヒドロ
キシ化合物を含み、夫々が、一般式: 【化4】 (ここで、R3は、−CH=CH−、(−CH2−)a及び−CHN(L1L2)か
ら成る群から選ばれ、aは0〜8の数であり、L1とL2は、独立して、水素及び
18個までの炭素原子を含む直鎖及び分岐アルキル及びアルキルアリール基から
成る群から選ばれ、但し、L1とL2は、共に水素ではなく、R5とR6は、各々独
立して、水素及び18個までの炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基であり
、R4は、(−CH2−)b、bは独立して、0〜8の数であり、R2は、18個ま
での炭素原子を含む直鎖及び分岐アルキル及びアルキルアリール基から成る群か
ら選ばれる)を有する、請求項51に記載の方法。 - 【請求項54】重合性カルボン酸基を持つ前記モノマー系列が、複数の異なるジ
カルボン酸化合物を含み、夫々が、一般式: HO−CO−R−CO−OH (ここで、Rは、18個までの炭素原子を含む飽和及び不飽和、置換及び非置換
アルキル、アリール及びアルキルアリール基から成る群から選ばれる)を有する
、請求項51に記載の方法。 - 【請求項55】前記第1モノマー系列の1種以上の前記モノマーの少なくとも1
つのR2、L1又はL2が、少なくとも1つのエーテル結合を含む、請求項52に
記載の方法。 - 【請求項56】前記第1モノマー系列の1種以上の前記モノマーの少なくとも1
つのR2、R5、R6、L1又はL2が、少なくとも1つのエーテル結合を含む、請
求項53に記載の方法。 - 【請求項57】前記ジカルボン酸モノマー系列の1種以上の前記モノマーのRが
、少なくとも1つのエーテル結合を含む、請求項54に記載の方法。 - 【請求項58】前記コポリマーが、化学反応又は架橋によって更に変性される、
請求項41に記載の方法。 - 【請求項59】前記最終用途特性が、ELISA、SAM、クロマトグラフ法、
DSC、TGA、DMA、TMA、顕微鏡方法又はプロセッシング方法で測定さ
れる、請求項41に記載の方法。 - 【請求項60】測定される該最終用途特性が、機械的性質、粘弾性、形態学的性
質、電気的性質、光学的性質、溶質又はガス浸透性、表面張力又は熱的性質であ
る、請求項41に記載の方法。 - 【請求項61】測定される該最終用途特性が、抗菌活性、血液相溶性、組織相溶
性、薬剤放出性、生体組織との生物相互作用、加水分解性劣化又はタンパク質吸
着性である、請求項41に記載の方法。 - 【請求項62】測定される該最終用途特性が、ポリマー加工性、放射線安定性、
滅菌性、接着性、疎水性又は特定の反応条件に対する安定性である、請求項41
に記載の方法。 - 【請求項63】次の構造を有する繰返し単位を含むポリアリーレート: 【化5】 (ここで、Rは、18個までの炭素原子を含む飽和及び不飽和、置換及び非置換
アルキル、アリール及びアルキルアリール基から成る群から選ばれ、R1は、−
CH=CH−、(−CH2−)a及び−CHN(L1L2)から成る群から選ばれ、
aは0〜8の数であり、L1とL2は、独立して、水素及び18個までの炭素原子
を含む直鎖及び分岐アルキル及びアルキルアリール基から成る群から選ばれ、但
し、L1とL2は、共に水素ではなく、bは、独立して、0〜8の数であり、R2
は、18個までの炭素原子を含む直鎖及び分岐アルキル及びアルキルアリール基
から成る群から選ばれ、R、R2の少なくとも1つは、及びR1が−CHNL1L2 、L1又はL2である時は、少なくとも1つのエーテル結合を含む)。 - 【請求項64】 R1が、−CH2−CH2−であり、bが1であり、R又はR2の
少なくとも1つが、少なくとも1つのエーテル結合を含む請求項63に記載のポ
リアリーレート。 - 【請求項65】 R2が、水素、エチル、ブチル、オクチル及びベンジルからな
る群から選択され、Rが、少なくとも1つのエーテル結合を含む請求項64に記
載のポリアリーレート。 - 【請求項66】 Rが、−CH2−O−CH2−又は−CH2−O−CH2CH2−
O−CH2−である請求項65に記載のポリアリーレート。 - 【請求項67】 Rが、−CH2−C(=O)−、−CH2−CH2−C(=O)
−、−CH=CH−及び(−CH2−)zからなる群から選択され、かつZが2〜
8の整数である請求項65に記載のポリアリーレート。 - 【請求項68】 R2が、 −CH2−CH2−O−CH2−CH2−O−CH2−CH2−OH である請求項67に記載のポリアリーレート。
- 【請求項69】 以下の構造で示されるチロシン誘導ジフェノール化合物。 【化6】 (式中、R1は、−CH=CH−、(−CH2−)a及び−CHN(L1L2)から
なる群から選択され、 aは、0〜8の値を有し、 L1及びL2は、水素並びに18個までの炭素原子を含有する直鎖及び分岐鎖ア
ルキル及びアルキルアリール基からなる群から独立して選択され、 但し、L1及びL2が共には水素ではなく、 bは、0〜8の値を独立に有し、そして R2は、18個までの炭素原子を含有する直鎖及び分岐鎖アルキル及びアルキ
ルアリール基からなる群から独立して選択され、 R2の少なくとも1つ又は、R1が−CHNL1L2である場合には、L1又はL2 は、少なくとも1つのエーテル結合を含む。) - 【請求項70】 R1が、−CH2−CH2−であり、bが1であり、Rが、少な
くとも1つのエーテル結合を含む請求項69に記載のジフェノール。 - 【請求項71】 R2が、 −CH2−CH2−O−CH2−CH2−O−CH2−CH2−OH である請求項70に記載のジフェノール。
- 【請求項72】 R2が、水素、エチル、ブチル、オクチル及びベンジルから群
から選択され、R1が、−CHNL1L2であり、L1又はL2の少なくとも1つが
、少なくとも1つのエーテル結合を含む請求項69に記載のジフェノール。 - 【請求項73】 L1又はL2の少なくとも1つが、 −CH2−CH2−O−CH2−CH2−O−CH2−CH2−OH である請求項72に記載のジフェノール。
- 【請求項74】 以下の構造で示される繰り返し単位を有するポリ(アミドエス
テル)。 【化7】 (式中、R3は、−CH=CH−、(−CH2−)a及び−CHN(L1L2)から
なる群から選択され、 aは、0〜2の値を有し、 L1及びL2は、水素並びに18個までの炭素原子を含有する直鎖及び分岐鎖ア
ルキル及びアルキルアリール基からなる群から独立して選択され、 但し、L1及びL2が共には水素ではなく、 R5及びR6が、水素並びに18個までの炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖ア
ルキル基からなる群からそれぞれ独立して選択され、 R4が、(−CH2−)bであり、bは、0〜8の値を独立して有し、 R2は、18個までの炭素原子を含有する直鎖及び分岐鎖アルキル及びアルキ
ルアリール基からなる群から独立して選択され、そして Rが、18個までの炭素原子を含有する、飽和及び不飽和でかつ直鎖及び分岐
鎖アルキル、アリール及びアルキルアリール基からなる群から独立して選択され
、そして R、R2、R5及びR6の少なくとも1つ又は、R3が−CHNL1L2である場合
には、L1又はL2は、少なくとも1つのエーテル結合を含む。) - 【請求項75】 R3が、(−CH2−)aであり、aが、0であり、bが、1で
あり、R5又はR6の1つが、水素であり、R5又はR6の他方が、メチル基であり
、そして、R又はR2の少なくとも1つが、少なくとも1つのエーテル結合を含
む請求項74に記載のポリ(アミドエステル)。 - 【請求項76】 R2が、水素、エチル、ブチル、オクチル及びベンジルからな
る群から選択され、Rが、少なくとも1つのエーテル結合を含む請求項75に記
載のポリ(アミドエステル)。 - 【請求項77】 Rが、−CH2−O−CH2−又は−CH2−O−CH2CH2−
O−CH2−である請求項76に記載のポリ(アミドエステル)。 - 【請求項78】 Rが、−CH2−C(=O)−、−CH2−CH2−C(=O)
−、−CH=CH−及び(−CH2−)zからなる群から選択され、かつZが、2
〜8の整数である請求項75に記載のポリ(アミドエステル)。 - 【請求項79】 R2が、 −CH2−CH2−O−CH2−CH2−O−CH2−CH2−OH である請求項78に記載のポリ(アミドエステル)。
- 【請求項80】 以下の構造で示される脂肪族−芳香族ジヒドロキシモノマー。 【化8】 (式中、R3は、−CH=CH−、(−CH2−)a及び−CHN(L1L2)から
なる群から選択され、 aは、0〜2の値を有し、 L1及びL2は、水素並びに18個までの炭素原子を含有する直鎖及び分岐鎖ア
ルキル及びアルキルアリール基からなる群から独立に選択され、 但し、L1及びL2が共には水素ではなく、 R5及びR6が、水素並びに18個までの炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖ア
ルキル基からなる群からそれぞれ独立して選択され、 R4が、(−CH2−)bであり、bは、0〜8の値を独立に有し、 R2は、18個までの炭素原子を含有する直鎖及び分岐鎖アルキル基及びアル
キルアリール基からなる群から独立に選択され、そして R2、R5及びR6の少なくとも1つ又は、R3が−CHNL1L2である場合には
、L1又はL2は、少なくとも1つのエーテル結合を含む。) - 【請求項81】 R3が、(−CH2−)aであり、aが、0であり、bが、1で
あり、R5又はR6の1つが、水素であり、R5又はR6の他方が、メチル基であり
、そして、R2が、少なくとも1つのエーテル結合を含む請求項80に記載のジ
ヒドロキシモノマー。 - 【請求項82】 R2が、 −CH2−CH2−O−CH2−CH2−O−CH2−CH2−OH である請求項81に記載のジヒドロキシモノマー。
- 【請求項83】 R2が、水素、エチル、ブチル、オクチル及びベンジルからな
る群から選択され、R3、R5又はR6の少なくとも1つが、少なくとも1つのエ
ーテル結合を含む請求項80に記載のジヒドロキシモノマー。 - 【請求項84】 R5又はR6の1つが、水素であり、R5又はR6の他方が、メチ
ル基であり、R3が、−CHNL1L2であり、L1又はL2の少なくとも1つが、
少なくとも1つのエーテル結合を含む請求項83に記載のジヒドロキシモノマー
。 - 【請求項85】 R3が、(−CH2−)aであり、aが、0であり、R5又はR6
の少なくとも1つが、少なくとも1つのエーテル結合を含む請求項83に記載の
ジヒドロキシモノマー。
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