DE60106943T2

DE60106943T2 - Verfahren und vorrichtung zur entwicklung von nanodispersionen

Info

Publication number: DE60106943T2
Application number: DE60106943T
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Schrof; Michael Seufert; Robert Heger; Rüdiger IDEN; Dieter Horn; Sebastian Koltzenburg; B. Ralph NIELSEN; Eric Carlson; Han-Ting Chang; Miroslav Petro; Sigrid Kuebler
Original assignee: BASF SE; Symyx Technologies Inc
Current assignee: BASF SE; Symyx Technologies Inc
Priority date: 2000-08-17
Filing date: 2001-08-16
Publication date: 2005-05-04
Anticipated expiration: 2021-08-17
Also published as: EP1311552A2; EP1311552B1; DE60106943D1; WO2002014377A2; JP2004506524A; WO2002014377A3; ATE281474T1; AU2001291769A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein einen Array von nanopartikulären Dispersionen und ein Verfahren zur Herstellung des Arrays. Die Erfindung kann zum Beispiel für die Suche nach neuen wirksamen Nanodispergiermitteln verwendet werden, die schlecht lösliche oder unlösliche Materialien, z.B. Wirkstoffe, wie Pharmazeutika, Pflanzenschutzmittel, Vitamine oder Farbstoffe, in Appliziermedien stabilisieren. Nach der Herstellung können diese nanopartikulären Dispersionen parallel oder in einem schnell aufeinander folgenden Reihen-Screening, beispielsweise mittels optischer Verfahren, bezüglich ihrer Stabilität durchmustert werden.
Hintergrund der Erfindung
Nanopartikuläre Systeme sind von Interesse aufgrund ganz spezifischer Vorteile, z.B. coloristischer, rheologischer, nichtlinear-optischer Eigenschaften, Bioverfügbarkeit usw.
Dispersionen von Partikeln werden gewöhnlich auf zwei verschiedene Weisen erhalten.
Standard-Mahlverfahren ausgehend von festen Bulkmaterialien führen üblicherweise nicht zu Partikeln mit mittleren Durchmessern unter 0,5 μm. Teilchengröße und -verteilung hängen von einer Mehrzahl von Parametern ab, wie dem verwendeten Typ der Mühle oder der Zerkleinerungsteile (z.B. Silica). Ein weiteres Problem ist die Entfernung der Zerkleinerungsteile nach dem Mahlen. Werden kleinere Mahlfraktionen benötigt, verbleiben oft die kleineren Zerkleinerungsteile und Mahlstaub im Produkt, was zu einem heterogenen System führt.
Aufgrund der größeren Teilchengröße gemahlener Materialien ist es schwieriger, Additive zur Stabilisierung einer Dispersion dieser Partikel gegen Agglomeration, Ausflockung, Sedimentation und Flotation zu finden.
Eine Alternative ist, von der molekularen Lösung auszugehen und Partikel mittels Ausfällung herzustellen. Dieses Verfahren steht Problemen aufgrund der Ostwald-Reifung (Kristallwachstum) und/oder Partikelagglomeration gegenüber, was wiederum zu Sedimentation und/oder Flotation führt. Gewöhnlich wird der Ausfällungsprozess in einem Keimbildungsstadium eingeleitet durch Veränderung der Kompatibilität mit dem umgebenden Medium (Lösungsmittelsystem), z.B. durch chemische Reaktion des Substrats, Verändern oder Mischen von Lösungsmitteln, Änderungen von pH-Wert, Temperatur, Druck oder Konzentration.
Um bestimmte Systeme zu stabilisieren, müssen oberflächenaktive Additive zur Hemmung von Kristallwachstum und Agglomeration bei Partikeln mit Nanometergröße verwendet werden. Übliche Additive sind niedermolekulare Tenside oder Oligomere, die so genannte Solubilisate (Micellen) bilden, mit dem Nachteil eines sehr kleinen Gehalts an Substratmolekülen. Solubilisate zeigen keinen Keimbildungsprozess zu Beginn der Partikelbildung, sondern einen Micell-Lösungsprozess des Substrats durch die Tensidmoleküle. Unglücklicherweise kann die Solvatisierungskraft der Tenside aufgrund eines besseren Transports von Substratmolekülen durch das Lösungsmittelmedium Keimbildung und Kristallwachstum induzieren.
Hochmolekulare Additive sind z.B. Schutzkolloide, amphiphile Copolymere, Verdickungsmittel usw. Während Schutzkolloide Partikel mittels Beschichten der Partikeloberflächen gegen Agglomeration stabilisieren, wodurch eine abstoßende Wechselwirkung (sterisch und/oder elektrostatisch) zwischen Partikeln hergestellt wird, und das Wachstum durch Blockierung von Wachstumsstellen an der Partikeloberfläche hemmen, stabilisieren Verdickungsmittel kinetisch durch Verlangsamung der Diffusions- und Partikelkollisionsgeschwindigkeiten.
In jedem Fall machen es diese komplexen Wechselwirkungen im kolloidalen Zustand nahezu unmöglich, ein wirksames Additiv zur Stabilisierung eines gegebenen Substrats, weder durch theoretische Berechnungen noch aus Formulierungserfahrung, vorherzusagen.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher, eine experimentelle Strategie bereitzustellen, um das komplexe Ausfällungsproblem zu lösen, das bestimmten Typen von Substraten eigen ist.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt einen Array von n nanopartikulären Dispersionen und ein Verfahren zur Herstellung des Arrays bereit, worin die nanopartikulären Dispersionen jeweils die folgenden Komponenten aufweisen

– mindestens ein Nanodispergiermittel,
– mindestens ein Appliziermedium und
– ein in dem Appliziermedium schlecht lösliches oder unlösliches Material oder eine Kombination von mehr als einem von verschiedenen, in dem Appliziermedium schlecht löslichen oder unlöslichen Materialien mit einem einzigen definierten Verhältnis zwischen den verschiedenen schlecht löslichen oder unlöslichen Materialien in einem einzigen Array, das in der Beschreibung und den Ansprüchen gewöhnlich als Wirkstoff bezeichnet wird,
wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst
c) Herstellung eines Arrays von n nanopartikulären Dispersionen durch
c1) einen parallelisierten Weg über eine feste Lösung, oder
c2) einen parallelisierten Weg über eine allgemeine Ausfällung, oder
c3) einen parallelisierten Weg über eine reaktive Ausfällung,
d) parallelisierte Charakterisierung der erhaltenen n nanopartikulären Dispersionen,
worin der Wirkstoff in jeder der n nanopartikulären Dispersionen der gleiche ist; und
worin n ≥ 2 ist.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das Verfahren die folgenden Schritte

a) ein Verfahren zur Herstellung eines Arrays von m Nanodispergiermitteln durch parallele Polymerisation von mindestens zwei Monomeren A und B,
b) Charakterisierung der Nanodispergiermittel,
c) Herstellung des Arrays von n nanopartikulären Dispersionen, und
d) parallelisierte Charakterisierung der erhaltenen n nanopartikulären Dispersionen.

Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird der Array von n nanopartikulären Dispersionen durch einen parallelisierten Weg über eine feste Lösung hergestellt. Bei einer zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird der Array von n nanopartikulären Dispersionen durch einen parallelisierten Weg über eine allgemeine Ausfällung hergestellt, und bei einer dritten Ausführungsform wird der Array durch einen parallelisierten Weg über eine reaktive Ausfällung hergestellt. Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens wird ein Array von 2 oder mehr verschiedenen nanopartikulären Dispersionen auf einem Substrat an bekannten Positionen darauf erhalten, worin die nanopartikulären Dispersionen folgendes umfassen

– mindestens ein Nanodispergiermittel,
– mindestens ein Appliziermedium, und
– einen Wirkstoff

Die vorliegende Erfindung verwendet bei einigen Ausführungsformen eine Legierung von Nanodispergiermitteln, die durch ein Verfahren zur Herstellung eines Arrays von m Nanodispergiermitteln durch parallele Polymerisation hergestellt werden können, das die folgenden Schritte umfasst

a1) Befördern von mindestens zwei Monomeren A und B und gegebenenfalls weiterer Komponenten, die für das eingesetzte Polymerisationsverfahren geeignet sind, zu jeder Syntheseregion auf einem Substrat, das k physikalisch getrennten Syntheseregionen für m verschiedene Nanodispergiermittel aufweist,
a2) gleichzeitige Reaktion der Monomere und weiterer geeigneter Komponenten zur Ausbildung von m verschiedenen Nanodispersionen.

Unter Verwendung dieses Verfahrens wird ein Array von 2 oder mehr verschiedenen Nanodispergiermitteln auf einem Substrat an bekannten Positionen darauf erhalten, der ein (Co)Polymer von mindestens zwei Monomeren A und B enthält.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner einen Array von 2 oder mehreren Nanodispergiermitteln und ein Verfahren zur Herstellung eines Arrays von m Nanodispergiermitteln und eines Arrays von 2 oder mehreren festen Lösungen und ein Verfahren zur Herstellung eines Arrays von n festen Lösungen bereit.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung und bevorzugte Ausführungsform
Die vorliegende Erfindung stellt einen Array von n nanopartikulären Dispersionen und ein Verfahren zur Herstellung des Arrays bereit.
Allgemein wird der Array von n nanopartikulären Dispersionen, worin die nanopartikulären Dispersionen jeweils die folgenden Komponenten aufweisen

– mindestens ein Nanodispergiermittel,
– mindestens ein Appliziermedium, und
– einen Wirkstoff,
worin der Wirkstoff in jeder der n nanopartikulären Dispersionen der gleiche ist, und durch ein Verfahren hergestellt ist, das die folgenden Schritte umfasst
c) Herstellung des Arrays von n nanopartikulären Dispersionen durch
c1) einen parallelisierten Weg über eine feste Lösung, oder
c2) einen parallelisierten Weg über eine allgemeine Ausfällung, oder
c3) einen parallelisierten Weg über eine reaktive Ausfällung,
d) parallelisierte Charakterisierung der erhaltenen n nanopartikulären Dispersionen,
worin n mindestens 2 ist und worin mindestens ein Parameter ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den eingesetzten Komponenten, Konzentration der eingesetzten Komponenten, Temperatur, Reaktionsdauer, pH-Wert und Lösungsmittel, falls ein Lösungsmittel eingesetzt wird, in jeder der nanopartikulären Dispersionen verschieden ist.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst das Verfahren zur Herstellung eines Arrays von n Nanodispersionen die folgenden Schritte

a) ein Verfahren zur Herstellung eines Arrays von m Nanodispergiermitteln durch parallele Polymerisation von mindestens zwei Monomeren A und B,
c) Herstellung des Arrays von n nanopartikulären Dispersionen, worin mindestens eines der erhaltenen Nanodispergiermittel eingesetzt wird, durch
c1) einen parallelisierten Weg über eine feste Lösung, oder
c2) einen parallelisierten Weg über eine allgemeine Ausfällung, oder
c3) einen parallelisierten Weg über eine reaktive Ausfällung,
d) parallelisierte Charakterisierung der erhaltenen n nanopartikulären Dispersionen,
worin m mindestens 2 ist.

Bei einer stärker bevorzugten Ausführungsform umfasst das Verfahren die folgenden Schritte

a) ein Verfahren zur Herstellung eines Arrays von m Nanodispergiermitteln durch parallele Polymerisation von mindestens zwei Monomeren A und B,
b) Charakterisierung der Nanodispergiermittel,
c) Herstellung des Arrays von n nanopartikulären Dispersionen, worin mindestens eines der erhaltenen Nanodispergiermittel eingesetzt wird, durch
c1) einen parallelisierten Weg über eine feste Lösung, oder
c2) einen parallelisierten Weg über eine allgemeine Ausfällung, oder
c3) einen parallelisierten Weg über eine reaktive Ausfällung,
d) parallelisierte Charakterisierung der erhaltenen n nanopartikulären Dispersionen,
worin n und m unabhängig voneinander mindestens 2 sind.

Die komplexen Wechselwirkungen zwischen einem Nanodispergiermittel, einem Wirkstoff und einem Appliziermedium im kolloidalen Zustand machen es unmöglich, ein wirksames Nanodispergiermittel zur Stabilisierung eines gegebenen Wirkstoffs, weder durch aus theoretische Berechnungen noch aus Formulierungserfahrung, vorherzusagen. Das erfindungsgemäße Verfahren liefert eine experimentelle Strategie zur Lösung des individuellen komplexen Kolloid-Stabilisierungsproblems jeder in dieser Offenbarung genannten Formulierung. Durch Anwenden des neuen erfindungsgemäßen Verfahren kann die Anzahl an synthetisierten Nanodispergiermitteln und Dispersionen auf mehr als 1000 am Tag gesteigert werden, wohingegen die Anzahl an Nanodispergiermitteln und Dispersionen, die durch herkömmliche Verfahren des Standes der Technik synthetisiert werden, etwa 2 pro Person beträgt. Die Wahrscheinlichkeit, ein wirksames Nanodispergiermittel für einen gegebenen Wirkstoff zu finden, ist daher bei Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens viel größer. Durch das neue erfindungsgemäße Verfahren können neue wirksame Nanodispergiermittel und neue Formulierungen in einem kurzen Entwicklungszeitraum entdeckt werden.
Zusätzlich werden kleine Mengen der eingesetzten Komponenten (Nanodispergiermittel, Wirkstoff usw.) zur Herstellung der Dispersionen durch das erfindungsgemäße Verfahren benötigt. Dies ist ein wichtiger Faktor, insbesondere wenn die eingesetzten Komponenten, beispielsweise der Wirkstoff, teuer oder in begrenzten Mengen verfügbar sind.
Außerdem können die Reaktionsbedingungen an verschiedenen Reaktionsregionen auf kontrollierte Weise variiert werden. Als solche können eingesetzte Komponenten, Konzentration der Komponenten, Temperatur, Reaktionsdauer, pH-Wert und Lösungsmittel, falls ein Lösungsmittel eingesetzt wird, usw. von Reaktionsregion zu Reaktionsregion auf dem Substrat variiert werden. Diese Vorteile haben bedeutende Auswirkungen auf den kommerziellen Erfolg.
Allgemeine Aspekte
Die folgenden Begriffe, die in der Beschreibung verwendet werden, und Techniken, die in den erfindungsgemäßen parallelisierten Reaktionen eingesetzt werden, haben die folgende allgemeine Bedeutung:
Substrat
Ein Material mit einer festen oder halbfesten Oberfläche, wie ein paralleler Reaktor. Bei vielen Ausführungsformen ist mindestens eine Oberfläche des Substrats im Wesentlichen flach, obwohl es bei einigen Ausführungsformen wünschenswert sein kann, Syntheseregionen für verschiedene Materialien beispielsweise durch Brunnen, Vertiefungen, Gefäße, erhabene Bereiche, umrandete Gräben oder dergleichen physikalisch zu trennen. Bei einigen Ausführungsformen enthält das Substrat selbst Vertiefungen, erhabene Bereiche, umrandete Gräben usw., welche die gesamten oder einen Teil der Syntheseregionen bilden. Vorzugsweise sind die Syntheseregionen auf dem Substrat Vertiefungen auf einem Microtiterplattenreaktor oder Gefäße eines parallelen Reaktors, der besonders bevorzugt ist, wenn ein Lösungsmittel beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt wird.
Syntheseregion
Die Syntheseregion ist ein vorbestimmter Bereich, der eine örtlich begrenzte Fläche auf einem Substrat ist, das zur Ausbildung einer ausgewählten nanopartikulären Formulierung verwendet wird, wurde oder verwendet werden soll. Die Syntheseregion kann jede geeignete Gestalt besitzen, z.B. linear, zirkulär, rechteckig, elliptisch, zylindrisch, napfförmig usw.
Array
Der Array von Materialien wird gewöhnlich durch aufeinander folgendes Befördern von Komponenten von Materialien zu vorbestimmten Syntheseregionen auf einem Substrat und im Wesentlichen gleichzeitige Reaktion der Komponenten zur Ausbildung von mindestens zwei Materialien hergestellt.
Im Kontext dieser Beschreibung ist die Bedeutung von "Reaktion" jede Art der Wechselwirkung zwischen verschiedenen Komponenten, beispielsweise aufgrund von ionischen, sterischen oder elektrostatischen Eigenschaften der Komponenten oder einer chemischen Reaktion von einzelnen Komponenten oder zwischen mindestens zwei von ihnen. Diese "Materialien" können beispielsweise Formulierungen wie nanopartikuläre Dispersionen, feste Lösungen usw. sein. Bei einer Ausführungsform wird beispielsweise eine erste Komponente eines ersten Materials zu einer ersten Syntheseregion auf einem Substrat befördert, und eine erste Komponente eines zweiten Materials wird zu einer zweiten Syntheseregion auf dem gleichen Substrat befördert. Jede Komponente kann entweder auf gleichmäßige oder ansteigende Weise befördert werden, um entweder eine einzige Stöchiometrie oder alternativ eine große Anzahl von Stöchiometrien innerhalb einer einzigen Syntheseregion auszubilden. Das Verfahren wird mit zusätzlichen Komponenten wiederholt, um einen großen Array von Komponenten an vorbestimmten, d.h. bekannten, Positionen auf dem Substrat zu bilden. Danach werden die Komponenten zur Ausbildung von mindestens zwei Materialien gleichzeitig umgesetzt. Die Komponenten können nacheinander oder gleichzeitig zu den Syntheseregionen auf dem Substrat befördert werden, wobei jede einer Reihe verschiedener Beförderungstechniken verwendet wird.
Der Array von Dispersionen und der Array von festen Lösungen, die durch parallele Design- und Synthesetechniken hergestellt werden, werden auf dem Substrat der vorstehend erläuterten allgemeinen Bedeutung erhalten. Die Ausführungsform des Substrats kann je nach dem Ziel unterschiedlich sein.
Beförderungssysteme
In den erfindungsgemäßen Beförderungssystemen wird eine kleine, genau abgemessene Menge jeder Reaktantenkomponente zu jeder Reaktionsregion befördert. Dies kann unter Verwendung einer Mehrzahl von Beförderungstechniken, entweder allein oder in Kombination mit einer Mehrzahl von Maskierungstechniken, erzielt werden. Bevorzugte erfindungsgemäße Beförderungssysteme sind Dispenser.
Beförderung unter Verwendung eines Dispensers
Dispenser könne zur Erzeugung verschiedener Kombination von Reaktantenkomponenten in Form von Tröpfchen (Flüssigkeiten) oder Pulver auf einem einzigen Substrat verwendet werden.
Kommerziell erhältliche Micropipettiergeräte können an die Abgabe von Tröpfchenvolumina von 5 Nanolitern oder kleiner aus einer Kapillare angepasst werden. Diese Tröpfchen können in eine Reaktionsregion mit einem Durchmesser von 300 μm oder weniger passen, wenn eine nicht-benetzbare Maske eingesetzt wird. Bei einigen Ausführungsformen wird die Micropipette akkurat und genau über der Reaktionsregion positioniert, wie nachstehend beschrieben, bevor die Reaktantenlösung abgesetzt wird.
Bei einer anderen Ausführungsform setzt die vorliegende Erfindung eine Lösung absetzende Apparatur ein, die Vorrichtungen ähnelt, die gewöhnlich im Ink-Jet-Druck-Fachgebiet eingesetzt werden. Diese Ink-Jet-Dispenser umfassen beispielsweise den Impuls-Druck-Typ, den Bubble-Jet-Typ und den Slit-Jet-Typ. Ink-Jet-Dispenser, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind in WO 96/11878 beschrieben, das hier für alle Zwecke durch Bezugnahme aufgenommen ist.
Bei einer anderen Ausführungsform können beispielsweise wässrige Reaktantenlösungen aus einem Reservoir des Substrats durch eine elektrophoretische Pumpe befördert werden. Bei einer solchen Vorrichtung verbindet die dünne Kapillare ein Reservoir des Reaktanten mit einer Düse des Dispensers. Eine geeignete elektrophoretische Pumpe ist in WO 96/11878 beschrieben.
Unter Verwendung der vorstehenden Dispensersysteme können die Reaktanten entweder aufeinander folgend oder gleichzeitig zu vorbestimmten Regionen auf einem Substrat befördert werden. Bei einer erfindungsgemäß bevorzugten Ausführungsform werden die Reaktanten entweder zu einer einzigen vorbestimmten Region auf dem Substrat oder alternativ zu mehreren vorbestimmten Regionen auf dem Substrat gleichzeitig befördert.
Bewegen des Dispensers in Bezug auf das Substrat
Zum Absetzen von Flüssigkeiten stetig an genau festgelegten Regionen unter Verwendung eines Dispensers ist ein Bezugsrahmen, der dem Beförderungsinstrument und dem Substrat gemeinsam ist, erforderlich. Anders gesagt, müssen die Bezugskoordinaten des Instruments präzise auf die Bezugskoordinaten des Substrats abgebildet sein. Idealerweise sind nur zwei Bezugspunkte auf dem Substrat erforderlich, um den Array von Reaktionsregionen vollständig abzubilden. Das Dispenserinstrument ortet diese Bezugspunkte und stellt dann seine internen Bezugskoordinaten ein, um die notwendige Abbildung bereitzustellen. Danach kann der Dispenser einen bestimmten Abstand in einer bestimmten Richtung zurücklegen und genau über einer bekannten Region positioniert werden. Natürlich muss das Dispenserinstrument präzise wiederholbare Bewegungen bereitstellen. Ferner dürfen die einzelnen Regionen des Arrays sich in Bezug auf die Bezugsmarken auf dem Substrat nicht bewegen, nachdem die Bezugsmarken ausgebildet worden sind. Eine detaillierte Beschreibung geeigneter Bewegungstechniken zum Bewegen des Dispensers in Bezug auf das Substrat ist in WO 96/11878 gegeben, das hier für alle Zwecke unter Bezugnahme aufgenommen wird.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen der Beförderungstechnik der Reaktanten und der Technik zum Bewegen des Dispensers in Bezug auf das Substrat sind weiter unten in der Beschreibung beschrieben.
Dispersionen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Arrays von n nanopartikulären Dispersionen, worin die nanopartikulären Dispersionen jeweils die folgenden Komponenten aufweisen

– mindestens ein Nanodispergiermittel,
– mindestens ein Appliziermedium, und
– einen Wirkstoff,

Nanodispergiermittel
Das Nanodispergiermittel bei der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung, die sowohl mit dem Wirkstoff als auch dem Appliziermedium kompatibel ist. Solche Verbindungen sind vorzugsweise wasserverträglich. D.h., dass im Wesentlichen keine makroskopische Phasentrennung beobachtet wird, wenn das Nanodispergiermittel mit dem Wirkstoff und dem Appliziermedium gemischt wird. Diese Verbindungen sind vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus Oligomeren und nieder- und hochmolekularen Polymeren mit einem Polymerisierungsgrad von mehr als 2 ausgewählt. Die Nanodispergiermittel sind beispielsweise aus der Gruppe bestehend aus Schutzkolloiden, amphiphilen Copolymeren und Verdickungsmitteln ausgewählt. Die Nanodispergiermittel können oberflächenaktive Additive sein, die zu Hemmung von Kristallwachstum und Agglomeration bei einer Teilchengröße von Nanometern verwendet werden. Während Schutzkolloide Partikel gegen Agglomeration mittels Beschichten der Partikeloberflächen stabilisieren, wodurch eine abstoßende Wechselwirkung (sterisch und/oder elektrostatisch) zwischen Partikeln ausgebildet wird, und das Wachstum durch Blockierung von Wachstumsstellen an der Partikeloberfläche hemmen, stabilisieren Verdickungsmittel kinetisch durch Verlangsamung der Diffusions- und Partikelkollisionsgeschwindigkeiten. (Co)Polymere, die als Nanodispergiermittel wirken können, sind beispielsweise statistische Copolymere von Vinylmonomeren, Copolymere mit kontrollierter Architektur/Blöcken, Kondensationspolymere usw. Vorzugsweise werden die Nanodispergiermittel durch Polymerisation von mindestens 2 Monomeren A und B hergestellt, die aus der Gruppe bestehend aus hydrophoben, neutral hydrophilen, kationischen und anionischen Monomeren ausgewählt sind. Vorzugsweise ist eines der Monomere ein hydrophiles Monomer, und ein zweites Monomer ist ein hydrophobes Monomer.
Appliziermedium
Das Appliziermedium ist das Medium, worin mindestens ein Wirkstoff formuliert und in Form eines nanopartikulären Systems eingesetzt wird. Gewöhnlich ist der Wirkstoff in dem Appliziermedium schlecht löslich oder unlöslich. Homogene, stabile nanopartikuläre Dispersionen sind von Interesse aufgrund ganz spezifischer Vorteile, z.B. coloristischer, rheologischer, Bioverfügbarkeit, nichtlinear-optischer Eigenschaften und anderer Eigenschaften. Das bevorzugte erfindungsgemäße Appliziermedium ist ein wässriges System, vorzugsweise ist das wässrige System reines Wasser oder eine gepufferte wässrige Lösung von pH 2 bis 13, vorzugsweise pH 5 bis 9.
Wirkstoff (Material von Interesse) (im Appliziermedium schlecht lösliches oder unlösliches Material)
Dieser Wirkstoff (Material von Interesse) in dem Appliziermedium ist schlecht löslich oder unlöslich. Der Wirkstoff umfasst Feststoffe, Flüssigkeiten und Gase. Vorzugsweise ist der Wirkstoff ein niedermolekularer Wirkstoff oder ein Biopolymer (d.h. ein Polynucleotid oder ein Protein). Wirkstoffe, die durch Emulsionspolymerisation erhaltene Polymere sind, liegen nicht im Umfang der vorliegenden Erfindung. Stärker bevorzugt ist der Wirkstoff aus der Gruppe bestehend aus Pharmazeutika, Pflanzenschutzmitteln, Vitaminen, Farbstoffen, organischen Pigmenten, anorganischen Pigmenten, Feinchemikalien, Katalysatoren, Enzymen, Füllstoffen, Flammenverzögerern, Kesselsteinhemmstoffen, Kosmetika, UV- und Lichtstabilisatoren ausgewählt.
Nanopartikuläre Dispersionen
Ein System, das mindestens eine kontinuierliche Phase (Dispersionsmittel), die gewöhnlich eine flüssige Phase ist, und mindestens eine dispergierte Phase umfasst. Die dispergierte Phase (im weiteren als dispergierte Partikel bezeichnet) kann eine feste Phase, eine flüssige Phase oder eine gasförmige Phase (Gasblasen) sein. Im Kontext der vorliegenden Erfindung umfasst die dispergierte Phase (dispergierte Partikel) sowohl den Wirkstoff als auch das Nanodispergiermittel. Daher können die Dispersionen Emulsionen, Aerosole oder Suspensionen sein. Die mittlere Teilchengröße, angegeben als hydrodynamischer Radius (wie weiter unten in dieser Beschreibung im Detail erläutert), der dispergierten Partikel in den nanopartikulären Dispersionen beträgt gewöhnlich 10 nm bis 5 μm, vorzugsweise 10 nm bis 500 nm, stärker bevorzugt 20 nm bis 50 nm.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines Arrays von n nanopartikulären Dispersionen umfasst die folgenden Schritte:

c) Herstellung des Arrays von n nanopartikulären Dispersionen durch
c1) einen parallelisierten Weg über eine feste Lösung, oder
c2) einen parallelisierten Weg über eine allgemeine Ausfällung, oder
c3) einen parallelisierten Weg über eine reaktive Ausfällung,
d) parallelisierte Charakterisierung der erhaltenen n nanopartikulären Dispersionen,
worin der Wirkstoff oder die Kombination von Wirkstoffen in jeder der n nanopartikulären Dispersionen der gleiche ist und
worin n mindestens 2 ist und worin mindestens ein Parameter ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den eingesetzten Komponenten, Konzentration der Komponenten, Temperatur, Reaktionsdauer, pH-Wert und Lösungsmittel, falls ein Lösungsmittel eingesetzt wird, in jeder der nanopartikulären Dispersionen verschieden ist.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst das Verfahren zur Herstellung eines Arrays von n nanopartikulären Dispersionen die folgenden Schritte

a) ein Verfahren zur Herstellung eines Arrays von m Nanodispergiermitteln durch parallele Polymerisation von mindestens zwei Monomeren A und B,
c) Herstellung des Arrays von n nanopartikulären Dispersionen, worin mindestens eines der erhaltenen Nanodispergiermittel eingesetzt wird, durch
c1) einen parallelisierten Weg über eine feste Lösung, oder
c2) einen parallelisierten Weg über eine allgemeine Ausfällung, oder
c3) einen parallelisierten Weg über eine reaktive Ausfällung,
d) parallelisierte Charakterisierung der erhaltenen n nanopartikulären Dispersionen,
worin n oder m mindestens 2 ist.

a) ein Verfahren zur Herstellung eines Arrays von m Nanodispergiermitteln durch parallele Polymerisation von mindestens zwei Monomeren A und B,
b) Charakterisierung der Nanodispergiermittel,
c) Herstellung des Arrays von n nanopartikulären Dispersionen, worin mindestens eines der erhaltenen Nanodispergiermittel eingesetzt wird, durch
c1) einen parallelisierten Weg über eine feste Lösung, oder
c2) einen parallelisierten Weg über eine allgemeine Ausfällung, oder
c3) einen parallelisierten Weg über eine reaktive Ausfällung, d) parallelisierte Charakterisierung der erhaltenen n nanopartikulären Dispersionen,
worin n oder m mindestens 2 ist.

Bei bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind n und m unabhängig voneinander mindestens 8, stärker bevorzugt mindestens 64, am stärksten bevorzugt mindestens 8⁴, und insbesondere sind n und m unabhängig voneinander mindestens 8⁶.
Das erfindungsgemäße Verfahren zum Finden neuer Nanodispergiermittel (polymerer oder oligomerer Additive für nanopartikuläre Formulierungen) kann unterteilt werden in Schleifen der Schritte a) ein Verfahren zur Herstellung eines Arrays von m Nanodispergiermitteln durch parallele Polymerisation (Design und Synthese von Copolymerbibliotheken), b) gegebenenfalls Charakterisierung der Nanodispergiermittel, c) Herstellung eines Arrays von n nanopartikulären Dispersionen (Herstellung von Formulierungen), d) parallelisierte Charakterisierung der erhaltenen nanopartikulären Dispersionen (Charakterisierung der nanopartikulären Stabilität). Auf die Schritte a) bis d) folgt vorzugsweise anschließend Schritt e) Data-Mining nach Leitstrukturen von (Co)Polymeren und Struktur-Eigenschafts-Beziehungen. Mit jeder Schleife, d.h. vom primären zum sekundären Screening, wird der Teil des erforschten Parameterraums kleiner und gründlicher untersucht. Die Anzahl der Schleifen beträgt gewöhnlich 1 bis 10. Je nach der jeweiligen zu synthetisierenden Dispersion kann die Anzahl größer als 10 sein.
Vorzugsweise werden vor Schritt a) (dem Verfahren zur Herstellung eines Arrays von m Nanodispergiermitteln) Bibliotheken potenziell geeigneter (Co)Polymere gestaltet.
Bibliotheksdesignphase
Bei einer Ausführungsform stellt diese Erfindung geeignete Verfahren für ein integriertes kombinatorisches materialwissenschaftliches Forschungsprogramm zur Entdeckung neuer Nanodispersionen für einen bestimmten Wirkstoff bereit. Hier hat das Forschungsprogramm zum Ziel, eine Nanodispersion unter Verwendung eines Dispergiermittels zu erzeugen, das einen gewünschten Wirkstoff im gewünschten Medium (z.B. üblicherweise Wasser oder eine gepufferte wässrige Lösung) dispergiert. Somit ist bei dieser Erfindung der Wirkstoff auf eine einzige Spezies oder eine einzige Kombination von Spezies beschränkt, und der Arbeitsfluss beginnt mit der Identifizierung des gewünschten Wirkstoffs. Eine oder mehrere kombinatorische Bibliotheken) von Polymer-Nanodispergiermitteln werden dann für den gewählten Wirkstoff gestaltet. Bestehende Bibliotheksdesign-Software kann für dieses Design verwendet werden, wie Library Studio^TM (Symyx Technologies, Inc., Santa Clara, CA, USA), wie in PCT/US99/24491 (veröffentlicht als WO 00/23921) offenbart, das hier durch Bezugnahme aufgenommen ist. Die zum Design des Nanodispergiermittels geeigneten Monomere werden gewöhnlich in 4 Kategorien gruppiert, einschließlich hydrophob, neutral hydrophil, kationisch und anionisch. Diese Kategorien können durch zusätzliche Eigenschaften weiter unterteilt werden, beispielsweise können hydrophobe Monomere weiter in Monomere unterteilt werden, die die Fähigkeit zum π-Stacking, großen sterischen Strukturen usw. bereitstellen. Wie hier und andernorts (siehe z.B. PCT/US00/00418) erläutert, werden die Monomere für eine Nanodispergiermittel-Bibliothek gewöhnlich durch parallele Polymerisation hergestellt.
Es wird Zeit gespart, weil das Computerprogramm eine Rezeptdatei von automatisch berechneten und kreuzgeprüften Konzentrationen von Inhaltsstoffen, z.B. Monomeren, Initiatoren, Bekämpfungsmitteln, Additiven usw., in ein Instruktionsprotokoll für einen Roboter umwandelt. Der Roboter füllt die einzelnen Reaktionskammern paralleler Reaktoren (Syntheseregionen) und kontrolliert die Polymerisationsreaktion (d.h. Reaktionsdauer, Temperatur usw.).
Schritt a) Ein Verfahren zur Herstellung eines Arrays von m Nanodispergiermitteln durch parallele Polymerisation von mindestens zwei Monomeren A und B
Vorzugsweise ist die Polymerisation eine Standardpolymerisationsreaktion in einem Lösungsmittel oder in Masse, die aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus radikalischer Polymerisation, kationischer Polymerisation, anionischer Polymerisation, Polykondensation, Polyaddition, polymeranalogen Reaktionen, lebender radikalischer Polymerisation, homogen katalysierten Reaktionen.
Vorzugsweise werden die Nanodispergiermittel durch Polymerisation von 2 bis 6 verschiedenen Monomeren, stärker bevorzugt 2 bis 5 verschiedenen Monomeren und am stärksten bevorzugt 2 oder 4 verschiedenen Monomeren hergestellt. Zum Beispiel kann die Erhöhung der Komplexität eines Nanodispergiermittels wünschenswert sein, und diese Erfindung ermöglicht es beispielsweise, von drei Monomeren auszugehen und ein viertes zuzugeben usw.
Die Monomere A und B (und gegebenenfalls weitere Monomere C, D, ...) sind vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus hydrophoben, neutral hydrophilen, kationischen und anionischen Monomeren ausgewählt. Vorzugsweise ist eines dieser Monomere ein hydrophobes Monomer, und ein zweites Monomer ist eines der Monomere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus hydrophoben, neutral hydrophilen, kationischen und anionischen Monomeren. Stärker bevorzugt ist eines dieser Monomere ein hydrophobes Monomer, und ein zweites Monomer ist ein hydrophiles Monomer, das saure oder basische Gruppen umfassen kann.
Geeignete Monomere sind beispielsweise 1,4-Cyclohexandimethanoldivinylether, 1,4-Cyclohexandimethanolmonovinylether, 1-Buten, 1-Decen, 1-Hexen, 1-Octen, 1-Penten, 2-Methyl-N-vinylimidazol, Vinyl-4-tert.-butylbenzoat, Acrolein, Acrylamid, Acrylnitril, Acrylsäure, Allylmethacrylat, α-Methylstyrol, Butadien, Butandioldimethacrylat, Butandiolvinylether, Butandiolmonoacrylat, Butandiolmonovinylether, Butandiolmethylmethacrylat, Butylacrylat, Butylmethacrylat, Cyclohexylvinylether, Diethylenglycoldivinylether, Dimethylaminoethylacrylat, Dimethylaminoethylacrylatmetochlorid, Dimethylaminoethylmethacrylat, durch Methylchlorid quaternisiertes Dimethylaminoethylmethacrylat, Dimethylaminopropylmethacrylamid, Ethylen, Ethylacrylat, Ethyldiglycolacrylat, Ethylenglycoldimethacrylat, Ethylenglycolmonovinylether, Ethylhexylacrylat, Ethylmethacrylat, Ethylvinylether, Glycidylmethacrylat, Hydroxyethylmethacrylat, Hydroxypropylmethacrylat, Isobuten, Isobutylacrylat, Isobutylmethacrylat, Isopren, Maleinsäureanhydrid, Methacrylsäure, Methacrylsäureanhydrid, Methylacrylat, Methylenbisacrylamid, Methylmethacrylat, Methylvinylether, n-Butylvinylether, N-Methyl-N-vinylacetamid, N-Vinylcaprolactam, N-Vinylimidazol, N-Vinylpyrrolidon, Octadecylvinylether, Phenoxyethylacrylat, Propylen, Styrol, tert.-Butylacrylsäureamid, tert.-Butylacrylat, tert.-Butylmethacrylat, Triethylenglycoldimethylacrylat, Triethylenglycoldivinylether, Triethylenglycoldivinylmethylether, Trimethylolpropantrimethacrylat, Vinylacetat, Vinylchlorid, Vinylformamid, Vinylidenchlorid, Vinylisobutylether, N-Vinylpiperidon, Vinyl-(2-ethylhexyl)ether, Vinylpropylether, Vinyliso-propylether, Vinyldodecylether, Vinyl-tert.-butylether, Hexandioldivinylether, Hexandiolmonovinylether, Diethy-lenglycolmonovinylether, Diethylaminoethylvinylether, Polytetrahydrofuran-290-divinylether, Tetraethylenglycoldivinylether, Ethylenglycolbutylvinylether, Ethylen-glycoldivinylether, Trimethylolpropantrivinylether und Aminopropylvinylether.
Weitere Komponenten, die gegebenenfalls bei der Polymerisation eingesetzt werden, sind zum Beispiel Initiatoren, Katalysatoren, Starter und Modifikatoren.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Polymerisation eine radikalische Polymerisation zur Herstellung statistischer radikalischer (Co)Polymere. Bevorzugte Monomere A und B (und gegebenenfalls weitere Monomere C, D, ...) für die Verwendung bei der radikalischen Polymerisation sind nicht-polare Monomere, zum Beispiel
polare Monomere enthaltend saure Gruppen, beispielsweise
polare Monomere enthalten neutrale Gruppen, zum Beispiel
und polare Monomere enthaltend basische Gruppen, zum Beispiel
Geeignete Initiatoren, die bei der radikalischen Polymerisation eingesetzt werden können, sind im Stand der Technik bekannte Polymerisationsinitiatoren, zum Beispiel Wasserstoffperoxid, anorganische Persulfate, zum Beispiel Natriumperoxodisulfat, Kaliumperoxodisulfat und Ammoniumperoxodisulfat, und organische Verbindungen wie organische Peroxide, Peroxyester, Percarbonate und organische Azoverbindungen. Geeignete organische Peroxide sind zum Beispiel Diacetylperoxid, Dibenzylperoxid, Succinylperoxid, Di-tert.-butylperoxid, tert.-Butyl-perbenzoat, tert.-Butylpivalat, tert.-Butylpermaleinat, Cumenhydroperoxid, Diisopropylperoxodicarbamat, Bis-(o-toluolyl)peroxid, Didecanoylperoxid, Dilauroylperoxid, tert.-Butylhydroperoxid, tert.-Butylperisobutyrat, tert.-Butylperacetat, Di-tert.-amylperoxid, Dibenzoylperoxid, tert.-Butylperpivalat, tert.-Amylperpivalat, tert.-Butylperneodecanoat und Gemische dieser Initiatoren. Geeignete Azoverbindungen sind zum Beispiel 2,2'-Azo-bis-(2-amindinopropan)dihydrochlorid, 2,2'-Azo-bis-(N,N'-dimethylen)isobutyramidindihydrochlorid, 2-(Carbamoyl-azo)isobutyronitril, 4,4'-Azo-bis(4-cyanovaleriansäure), 4,4'-Dimethyl-2-(phenylazo)-valeronitril, 4-Methoxy-2,4- dimethyl-2-(phenylazo)valeronitril, 1,1'-Azo-bis-(cyclo-hexan-1-carbonitril), 2,2'-Azo-bis-(isobutyronitril), 2,2'-Azo-bis-(2,4-dimethylvaleronitril), 2,2'-Azo-bis-[2-(2-imidazolin-2-yl)propan]dihydrochlorid, 2,2'-Azo-bis-(2-methylbutyronitril) und/oder 2,2'-Azo-bis(isobutyrat).
Die Peroxide können in Kombination mit Reduktionsmitteln, zum Beispiel Fe(SO₄), Na₂SO₃, NaHSO₃, Natriumdithionat, Triethanolamin und Ascorbinsäure, eingesetzt werden. Zusätzlich kann die Polymerisationsreaktion durch einen Photoinitiator und Bestrahlung mit UV-Licht oder durch Einfluss hochenergetischer Strahlung eingeleitet werden.
Wenn die Polymerisationsreaktion in einem wässrigen Medium durchgeführt wird, werden vorzugsweise Natrium- oder Kaliumperoxodisulfat eingesetzt. Wenn die Polymerisationsreaktion in Masse oder in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird, werden vorzugsweise lösliche Initiatoren, zum Beispiel organische Peroxide, eingesetzt.
Die Initiatoren werden in Mengen eingesetzt, die im Stand der Technik bekannt sind, beispielsweise in Mengen von 0,2 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 1,0 bis 10 Gew.-%, bezogen auf die eingesetzte Menge an Monomeren.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird Schritt a) in einem Lösungsmittel durchgeführt, das zum Lösen der Monomere und des Polymers geeignet ist. Bevorzugte Lösungsmittel sind aus der Gruppe ausgewählt bestehend aus aliphatischen Carbonsäuren mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ihren Amiden, ihren Mono-C₁-C₄-alkylamiden und Di-C₁-C₄-alkylamiden, aliphatischen und aromatischen Chlorkohlenwasserstoffen, Alkoholen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Isopropanol, Ketonen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Aceton, aromatischen Kohlenwasserstoffen, N-alkylierten Lactamen und Gemischen davon.
Wegen ihrer guten Lösungskraft sind bevorzugte Lösungsmittel Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ameisensäure, Formamid, Dimethylformamid, Dimethylpropionamid, N-Methylpyrrolidon, Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Aceton, Methylethylketon, Methylisopropylketon, Methylisobutylketon und Gemische davon.
Vorzugsweise umfasst Schritt a) die folgenden Schritte

a1) Befördern der mindestens zwei Monomeren A und B, vorzugsweise eines Lösungsmittels und gegebenenfalls geeigneter Komponenten, die für das eingesetzte Polymerisationsverfahren geeignet sind, zu jeder Syntheseregion auf einem Substrat, das k physikalisch getrennte Syntheseregionen für m verschiedene Nanodispergiermittel aufweist,
a2) aufeinander folgende oder gleichzeitige Reaktion der Monomere und gegebenenfalls weiterer geeigneter Komponenten unter Ausbildung von m verschiedenen Nanodispergiermitteln,
a3) gegebenenfalls verzögertes Befördern der weiteren Komponenten zu jeder Syntheseregion,
worin mindestens ein Parameter ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Monomeren oder weiteren Komponenten, die für das eingesetzte Polymerisationsverfahren geeignet sind, Konzentration der Monomere oder der geeigneten Komponenten, eingesetztem Lösungsmittel, Temperatur und Reaktionsdauer in jeder der m Nanodispersionen verschieden ist.
k und m sind unabhängig voneinander mindestens 2, mit der Maßgabe, dass k ≥ 2 ist. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betragen k und m mindestens 8, stärker bevorzugt mindestens 64, am stärksten bevorzugt mindestens 8⁴, und insbesondere sind n und m unabhängig voneinander mindestens 8⁶. Es ist ebenfalls möglich, dass die Anzahl k der physikalisch getrennten Syntheseregionen auf dem Substrat größer als die Anzahl m der Nanodispergiermittel ist. Dies bedeutet, dass nicht alle physikalisch getrennten Syntheseregionen auf dem Substrat aufgefüllt werden, um Leerwerte oder Standards zu belassen.

Vorzugsweise sind die physikalisch getrennten Syntheseregionen auf dem Substrat Vertiefungen auf einem Microtiterplattenreaktor oder Gefäße eines parallelen Reaktors. Ein paralleler Reaktor, der bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, ist beispielsweise in WO 00/09255 beschrieben, das hier durch Bezugnahme aufgenommen ist.
Das Volumen der Vertiefungen oder Gefäße beträgt gewöhnlich höchstens 100 ml, vorzugsweise höchstens 10 ml, stärker bevorzugt höchstens 1 ml und am stärksten bevorzugt 200 bis 1000 μl.
Die parallele Polymerisation zur Herstellung der erfindungsgemäßen Nanodispergiermittel liefert ein Verfahren zur Herstellung einer großen Zahl von Nanodispergiermitteln, die an einem Tag synthetisiert werden können. Gewöhnlich stellt die parallele Polymerisation ein Verfahren zur Herstellung von 100 bis 100000, vorzugsweise mehr als 1000 bis 100000, stärker bevorzugt 10000 bis 100000 Nanodispergiermitteln am Tag bereit. Zum Beispiel erhöht die Verwendung eines Arrays von mehreren Microtiterplattenreaktoren mit 96 Vertiefungen mit jeweils bis zu 1000 μl Volumen die Anzahl an synthetisierten Nanodispergiermitteln auf mehr als 1000 am Tag.
Die mindestens zwei Monomere A und B, das Lösungsmittel und gegebenenfalls die weiteren Komponenten, die für das eingesetzte Polymerisationsverfahren geeignet sind, können zu den Syntheseregionen auf dem Substrat durch ein Verfahren zur Beförderung von Reaktantenkomponenten, wie vorstehend erwähnt, befördert werden. Vorzugsweise werden die mindestens zwei Monomere A und B, das Lösungsmittel und die weiteren geeigneten Komponenten, die sich für das eingesetzte Polymerisationsverfahren eignen, zu den Syntheseregionen auf dem Substrat mittels einer Pipette durch automatisches und/oder paralleles Befördern befördert. Bei einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Komponenten zu den Syntheseregionen auf dem Substrat mittels eines Ink-Jet-Dispensers befördert ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Impuls-Druck-Ink-Jet-Dispenser, einem Bubble-Jet-Ink-Jet-Dispenser und einem Slit-Jet-Ink-Jet-Dispenser befördert.
Das Bewegen des Dispensers in Bezug zum Substrat erfolgt wie vorstehend erwähnt.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst das Befördern der mindestens zwei Monomere A und B, gegebenenfalls eines Lösungsmittels und gegebenenfalls weiterer Komponenten, die sich für das eingesetzte Polymerisationsverfahren eignen, zu jeder Syntheseregion auf einem Substrat mit k physikalisch getrennten Syntheseregionen für m verschiedene Nanodispergiermittel (Schritt a1) die folgenden Schritte:

a11) Identifizieren eines Bezugspunkts auf dem Substrat,
a12) Bewegen eines Dispensers der mindestens zwei Monomere A und B, gegebenenfalls des Lösungsmittels oder gegebenenfalls der weiteren geeigneten Komponenten, die sich für das eingesetzte Polymerisationsverfahren eignen, eine feste Distanz und Richtung von dem Bezugspunkt, so dass der Dispenser ungefähr über einer ersten Syntheseregion auf dem Substrat positioniert ist,
a13) Befördern eines der mindestens zwei Monomere A und B, gegebenenfalls des Lösungsmittels oder gegebenenfalls der weiteren Komponenten zu der ersten Syntheseregion und
a14) Wiederholen der Schritte a12) und a13) für jede verbleibende Komponente, die aus den mindestens zwei Monomeren A und B, gegebenenfalls dem Lösungsmittel und gegebenenfalls den weiteren Komponenten besteht,

Der Array von Polymerdispergiermitteln kann gereinigt, gewaschen oder anderweitig behandelt werden, wie für den Fachmann ersichtlich ist. Der Array von Polymerdispergiermitteln kann ein- oder mehrmals zur Ausbildung eines Nanodispersionsarrays oder einer Bibliothek unter Verwendung der verschiedenen Wege, wie hier erläutert, verwendet werden.
Schritt b) Gegebenenfalls Charakterisierung der Nanodispergiermittel
Die Nanodispergiermittel im Array können durchmustert werden, um zu bestimmen, ob das gewünschte Material hergestellt wurde, (beispielsweise durch Testen einer Zufallsauswahl der Nanodispergiermittel oder "Spot"-Test oder durch vollständigeres Testen) auf eine im Stand der Technik bekannte Weise, beispielsweise durch Verwendung schneller Chromatographietechniken (siehe z.B. PCT/US99/07304).
Die Nanodispergiermittel im Array können beispielsweise durch ausgeweitete GPC (Gelpermeationschromatographie), beschleunigte GPC, schnelle GPC, schnelle Gradienten-HPLC (Hochdruckflüssigkeitschromatographie), Flussinjektionsanalyse oder NMR (magnetische Kernresonanzspektroskopie), GC (Gaschromatographie) oder IR (Infrarotspektroskopie) durchmustert werden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die erhaltenen Nanodispergiermittel mittels schneller GPC bezüglich der Molekülmasse (Mw) und Monomerumwandlung charakterisiert.
Die Charakterisierung der Nanodispergiermittel im Schritt b) eignet sich zur Optimierung der Bedingungen der Synthese der Nanodispergiermittel vor dem Screening-Verfahren. Sie ist ebenfalls sehr geeignet zur Charakterisierung der vielversprechendsten, durch das Screening-Verfahren identifizierten Leitverbindungen und Treffer.
Schritt c) Verfahren zur Herstellung eines Arrays von n nanopartikulären Dispersionen durch

c1) einen parallelisierten Weg über eine feste Lösung, oder
c2) einen parallelisierten Weg über eine allgemeine Ausfällung, oder
c3) einen parallelisierten Weg über eine reaktive Ausfällung.

c1) Parallelisierter Weg über eine feste Lösung
In einem ersten Schritt werden eine Lösung mindestens eines der Nanodispergiermittel und eine Lösung eines Wirkstoffs oder einer Kombination mehr als eines Wirkstoffs in dem gleichen oder in verträglichen Lösungsmitteln in ähnlichen parallelen Geometrien, d.h. Microtiterplatten, gemischt. Der Mischungsprozess kann durch mäßiges Rühren oder Vortexen unterstützt werden. In einem zweiten Schritt wird das Lösungsmittel verdampft, z.B. durch Vakuum unter gleichzeitiger IR-Bestrahlung. Die durch dieses Verfahren gebildete, molekular disperse feste Lösung kann mittels Röntgenbeugung (fehlende Bragg-Peaks), DSC (Differenzialscanningkalorimetrie) oder optischer Transmission analysiert werden. In einem dritten Schritt wird der Redispersionsprozess durch Zugabe eines Nicht-Lösungsmittels des Wirkstoffs, z.B. Wasser, ausgelöst, der ebenfalls potenziell durch mäßiges Rühren, Vortexen oder Ultraschallbehandlung unterstützt werden kann. Eine nanopartikuläre Formulierung wird durch diesen Redispersionsprozess im Erfolgsfall hergestellt.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst der parallelisierte Weg über eine feste Lösung von Schritt c1) die folgenden Schritte:

c11) Befördern einer Lösung mindestens eines der Nanodispergiermittel und einer Lösung eines Wirkstoffs zu jeder Syntheseregion auf einem Substrat, das k physikalisch getrennte Syntheseregionen aufweist,
c12) Ausbildung von n festen Lösungen des mindestens einen Nanodispergiermittels und des Wirkstoffs,
c13) Abgeben des mindestens einen Appliziermediums in k physikalisch getrennte Syntheseregionen auf dem Substrat und gegebenenfalls
c14) Durchmischen des erhaltenen Gemischs unter Ausbildung von n verschiedenen nanopartikulären Dispersionen,

Die Nanodispergiermittel sowie der Wirkstoff können zu jeder Syntheseregion beispielsweise in Form ihrer Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Dispersionen oder in Massen- oder gasförmiger Form, je nach ihren physikalischen Eigenschaften, befördert werden.
Die Lösungsmittel zum Lösen des mindestens einen Nanodispergiermittels und des Wirkstoffs hängen von der Art des Wirkstoffs und des Nanodispergiermittels ab. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise aus der Gruppe ausgewählt bestehend aus aliphatischen Carbonsäuren mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ihren Amiden, ihren Mono-C₁-C₄-alkylamiden und Di-C₁-C₄-alkylamiden, aliphatischen und aromatischen Chlorkohlenwasserstoffen, Alkoholen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Isopropanol, Ketonen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Aceton, aromatischen Kohlenwasserstoffen, N-alkylierten Lactamen und Gemischen davon. Wegen ihrer guten Lösungskraft sind bevorzugte Lösungsmittel Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ameisensäure, Formamid, Dimethylformamid, Dimethylpropionamid, N-Methylpyrro-lidon, Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Aceton, Methylethylketon, Methylisopropylketon, Methylisobutylketon und Gemische davon.
Die festen Lösungen werden durch Verdampfen des Lösungsmittels, z.B. durch ein Vakuum unter gleichzeitiger IR-Bestrahlung, gebildet. Vorzugsweise werden die festen Lösungen durch Sprühtrocknen, Vakuumtrocknen oder Gefriertrocknen oder andere Trocknungsmethoden, zum Beispiel durch Zirkulieren von warmer trockner Luft über die Proben bei Normaldruck, gebildet.
Der Schritt des Beförderns mindestens eines der Nanodispergiermittel und des Wirkstoffs (c11) zu den Syntheseregionen auf dem Substrat kann wie vorstehend erläutert durchgeführt werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst der Schritt des Beförderns der Komponenten die folgenden Schritte:

c111) Identifizieren eines Bezugspunkts auf dem Substrat,
c112) Bewegen eines Dispensers des mindestens einen Nanodispergiermittels und des Wirkstoffs eine feste Distanz und Richtung von dem Bezugspunkt, so dass der Dispenser ungefähr über einer ersten Syntheseregion auf dem Substrat positioniert ist,
c113) Befördern eines der mindestens einen Nanodispergiermittel oder des Wirkstoffs zu der ersten Syntheseregion und
c114) Wiederholen der Schritte c112) und c113) für die verbleibende(n) Komponente(n), die aus dem mindestens einen Nanodispergiermittel und dem Wirkstoff bestehen.

Das mindestens eine Nanodispergiermittel und der Wirkstoff können zu jeder Syntheseregion auf dem Substrat durch ein Verfahren zur Beförderung von Reaktantenkomponenten, wie vorstehend erwähnt, befördert werden. Vorzugsweise werden das mindestens eine Nanodispergiermittel und der Wirkstoff zu den Syntheseregionen auf dem Substrat mittels einer Pipette durch automatisches und/oder paralleles Befördern befördert. Bei einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Komponenten mittels eines Ink-Jet-Dispensers befördert ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Impuls-Druck-Ink-Jet-Dispenser, einem Bubble-Jet-Ink-Jet-Dispenser und einem Slit-Jet-Ink-Jet-Dispenser.
c2) Parallelisierter Weg über eine allgemeine Ausfällung
Die Lösung des mindestens einen Nanodispergiermittels im Appliziermedium und der Wirkstoff werden auf eine Weise gemischt, dass für das erhaltene Gemisch von Lösungsmitteln die Sättigungskonzentration des Wirkstoffs überstiegen wird. Dies führt zu spontaner Ausbildung nanopartikulärer Strukturen. Bei diesem Verfahren wird der Aggregationszustand des Wirkstoffs verändert, nicht seine chemische Identität. Dies kann durch zwei chemisch unterschiedliche Lösungsmittel oder mit dem gleichen Lösungsmittel durch Änderung z.B. des pH-Werts, der Ionenstärke oder der Temperatur erzielt werden. Die Verfahrensbedingungen können bei dieser parallelen Ausfällung variieren, z.B. Tröpfchenabgabe oder Einspritzen der Lösung des mindestens einen Wirkstoffs mit einem parallelen Roboter in die Lösung des mindestens einen Nanodispergiermittels oder eine Mischkammer mit definierten Flussraten und Kontaktzeiten zwischen den Lösungen des mindestens einen Nanodispergiermittels und des Wirkstoffs.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst der parallelisierte Weg über eine allgemeine Ausfällung von Schritt c2) den folgenden Schritt
c21) Befördern einer ersten Lösung mindestens eines der Appliziermedien und einer zweiten Lösung des Wirkstoffs, wobei die erste und/oder zweite Lösung zusätzlich das mindestens eine Nanodispergiermittel enthält, zu jeder Syntheseregion auf einem Substrat, das k physikalisch getrennte Syntheseregionen aufweist,
worin die Lösungsmittel und die Lösungen mischbar sind und so ausgewählt sind, dass die Sättigungskonzentration des Wirkstoffs in der erhaltenen Mischung der Lösungsmittel überschritten wird, unter Ausbildung von n verschiedenen nanopartikulären Dispersionen.
Die Lösungsmittel sind abhängig von der An des Wirkstoffs und des Nanodispergiermittels. Geeignete Lösungsmittel sind die gleichen wie unter c1) erwähnt.
Vorzugsweise sind die physikalisch getrennten Syntheseregionen auf dem Substrat Vertiefungen auf einem Microtiterplattenreaktor oder Gefäße eines parallelen Reaktors.
Geeignete Verfahren zur Beförderung von Reaktantenkomponenten sind bereits vorstehend erläutert. Bevorzugte Verfahren zur Beförderung von Reaktantenkomponenten sind die gleichen Verfahren wie unter c1) erwähnt.
Geeignete Verfahren zum Bewegen des Dispensers in Bezug zum Substrat sind vorstehend erwähnt. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst der Schritt des Beförderns einer Lösung mindestens eines der Nanodispergiermittel und einer Lösung des Wirkstoffs (c21) jeweils die folgenden Schritte:

c211) Identifizieren eines Bezugspunkts auf dem Substrat,
c212) Bewegen eines Dispensers der Lösung des mindestens einen Nanodispergiermittels und der Lösung des Wirkstoffs eine feste Distanz und Richtung von dem Bezugspunkt, so dass der Dispenser ungefähr über einer ersten Syntheseregion auf dem Substrat positioniert ist,
c213) Befördern einer der Lösung des mindestens einen Nanodispergiermittels oder der Lösung des Wirkstoffs zu der ersten Syntheseregion und
c214) Wiederholen der Schritte c212) und c213) für die verbleibende(n) Komponente(n), die aus der Lösung des mindestens einen Nanodispergiermittels und der Lösung des Wirkstoffs bestehen.

c3) Parallelisierter Weg über eine reaktive Ausfällung
Reaktive Precursors des Wirkstoffs können durch mindestens ein Nanodispergiermittel auf eine Weise stabilisiert werden, dass die Reaktion, die zu dem endgültigen Substrat führt, in Nanopartikeln einer nanopartikulären Dispersion erfolgt. Alternativ ist zuerst die Reaktion eines oder mehrerer Precursors des Wirkstoffs, die den endgültigen Wirkstoff herstellt, abgeschlossen, und anschließend stabilisiert das mindestens eine Nanodispergiermittel das Substrat in Form von Nanopartikeln einer nanopartikulären Dispersion. Die Verfahrensbedingungen sind ähnlich wie in c2) beschrieben. Die Reaktionen können chemische Reaktionen, Salzbildungen oder Komplexierungen sein. Wirkstoffe, die durch Emulsionspolymerisation erhaltene Polymere sind, liegen nicht im Umfang der vorliegenden Erfindung. Bei einer bevorzugten Ausführungsform umfasst c3), der parallelisierte Weg über eine reaktive Ausfällung, die folgenden Schritte

c31) Befördern einer Lösung eines oder mehrerer reaktiver Precursors des Wirkstoffs und einer Lösung des mindestens einen Nanodispergiermittels im Appliziermedium zu jeder Syntheseregion auf einem Substrat mit k physikalisch getrennten Syntheseregionen,
c32) Reaktion des einen oder der mehreren Precursor zur Herstellung des Wirkstoffs, der durch das mindestens eine Nanodispergiermittel stabilisiert wird, unter Ausbildung von n verschiedenen nanopartikulären Dispersionen,

Wenn mehr als ein reaktiver Precursor für den Wirkstoff eingesetzt wird, können das Nanodispergiermittel und die reaktiven Precursors in jeder beliebigen Reihenfolge zu jeder Syntheseregion befördert werden. Geeignete reaktive Precursors sind zum Beispiel CaCl₂ + Na₂CO₃, BaCl₂ + Na₂SO₄, TiCl₄ + NaOH und CaCl₂ + Na₂C₂O₄. Wirkstoffe, die durch Emulsionspolymerisation erhaltene Polymere sind, liegen nicht im Umfang der vorliegenden Erfindung.
Vorzugsweise sind die physikalisch getrennten Syntheseregionen auf dem Substrat Vertiefungen auf einem Microtiterplattenreaktor oder Gefäße eines parallelen Reaktors.
Das mindestens eine Nanodispergiermittel und der Precursor des Wirkstoffs werden zu den Syntheseregionen auf dem Substrat durch Verfahren zur Beförderung von Reaktantenkomponenten wie vorstehend erwähnt befördert. Bevorzugte Verfahren zur Beförderung von Reaktantenkomponenten sind die gleichen Verfahren wie unter c1) erwähnt.
Die eingesetzten Lösungsmittel sind abhängig von der Art des Wirkstoffs und des Nanodispergiermittels. Geeignete Lösungsmittel sind die gleichen wie unter c1) erwähnt.
Die Komponenten werden zu jeder Syntheseregion auf einem Substrat mit k physikalisch getrennten Syntheseregionen durch Bewegen des Dispensers in Bezug zu dem Substrat wie vorstehend erwähnt abgegeben. Vorzugsweise umfasst der Schritt des Beförderns einer Lösung eines reaktiven Precursors des Wirkstoffs und einer Lösung des mindestens einen Nanodispergiermittels jeweils die folgenden Schritte

c311) Identifizieren eines Bezugspunkts auf dem Substrat,
c312) Bewegen eines Dispensers der Lösung eines reaktiven Precursors des Wirkstoffs und der Lösung des mindestens einen Nanodispergiermittels eine feste Distanz und Richtung von dem Bezugspunkt, so dass der Dispenser ungefähr über einer ersten Syntheseregion auf dem Substrat positioniert ist,
c313) Befördern einer der Lösung eines reaktiven Precursors des Wirkstoffs oder der Lösung des mindestens einen Nanodispergiermittels zu der ersten Syntheseregion und
c314) Wiederholen der Schritte c312) und c313) für die verbleibende(n) Komponente(n), die aus der Lösung eines reaktiven Precursors des Wirkstoffs und der Lösung des mindestens einen Nanodispergiermittels bestehen.

Die parallele Herstellung zur Ausbildung der erfindungsgemäßen nanopartikulären Dispersionen stellt ein Verfahren zur Herstellung einer großen Zahl von nanopartikulären Dispersionen bereit, die an einem Tag synthetisiert werden können. Gewöhnlich stellt das parallele Herstellungsverfahren ein Verfahren zur Ausbildung von 100 bis 100000, vorzugsweise mehr als 1000 bis 100000, stärker bevorzugt 10000 bis 100000 nanopartikulären Dispersionen am Tag bereit.
d) Parallelisierte Charakterisierung der erhaltenen n nanopartikulären Dispersionen
Gewöhnlich verwendet diese Erfindung ein Verfahren zum Screening der Ergebnisse der vorstehend beschriebenen Formulierungsarbeit. Der allgemeine Weg ist besonders entscheidend bei der kombinatorischen Materialforschung, bei der eine Aufgabe die Ausbildung großer Arrays verschiedener Formulierungen zum Testen bei verschiedenen Anwendungen ist, so dass ein kombinatorisches Materialforschungsprogramm für Nanodispersionen unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verfahren effizient durchgeführt werden kann. Zum Beispiel kann ein anfänglicher großer Zusammensetzungsraum für die Nanodispergiermittel durch Herstellung von Zusammensetzungsgradienten mit einem binären (A, B) oder ternären Zusammensetzungsraum von Monomeren (A, B und C) oder Zusammensetzungsräumen von Größenordnungen über 3 schnell erforscht werden. Dieser Zusammensetzungsraum kann durch Erzeugung einer Matrix von Verhältnissen, die 0–100% für jedes Monomer enthalten, untersucht werden. Nach Herstellung und Screening eines ersten Arrays kann ein konzentrierter zweiter Array, der auf einen Zusammensetzungsbereich von Interesse beschränkt ist, mit einem feineren Gradienten untersucht werden. Dieses Verfahren kann andauern, solange das Screening zwischen benachbarten Arrayelementen vernünftig unterscheiden kann.
Bei einer Ausführungsform stellt diese Erfindung geeignete Verfahren für ein integriertes kombinatorisches Materialforschungsprogramm zur Entdeckung neuer Nanodispersionen für einen bestimmten Wirkstoff bereit. Hier hat das Forschungsprogramm zum Ziel, eine Nanodispersion unter Verwendung eines Dispergiermittels zu erzeugen, das einen gewünschten Wirkstoff im gewünschten Medium (z.B. üblicherweise Wasser oder eine gepufferte wässrige Lösung) zu dispergieren. Der Arbeitsfluss beginnt mit der Identifizierung des gewünschten Wirkstoffs. Einer oder mehrere kombinatorische Arrays von Polymer-Nanodispergiermitteln werden dann für den ausgewählten Wirkstoff gestaltet. Bestehende Bibliotheksdesign-Software kann für dieses Design verwendet werden, wie Library Studio^TM (Symyx Technologies, Inc., Santa Clara, CA, USA), wie in PCT/US99/24491 (veröffentlicht als WO 00/23921) offenbart, das hier durch Bezugnahme aufgenommen ist.
Die für das Design des Nanodispergiermittels geeigneten Monomere werden gewöhnlich in 4 Kategorien gruppiert, einschließlich hydrophob, neutral hydrophil, kationisch und anionisch. Die Kategorien können durch zusätzliche Eigenschaften weiter unterteilt werden, beispielsweise können hydrophobe Monomere in Monomere unterteilt werden, welche die Fähigkeit zum π-Stacking, zu großen sterischen Strukturen usw. bereitstellen. Wie hier und andernorts (siehe z.B. PCT/US00/00418) erläutert, werden die Monomeren für einen Nanodispergiermittel-Array gewöhnlich durch parallele Polymerisation hergestellt. Die Nanodispergiermittel im Array können durchmustert werden, um zu bestimmen, ob das gewünschte Material hergestellt wurde, (beispielsweise durch Testen einer Zufallsauswahl der Nanodispergiermittel oder "Spot"-Test oder durch vollständigeres Testen) auf eine im Stand der Technik bekannte Weise, beispielsweise durch Verwendung schneller Chromatographietechniken (siehe z.B. PCT/US99/07304). Der Array von Polymerdispergiermitteln kann ein- oder mehrmals zur Ausbildung eines Nanodispersionsarrays unter Verwendung der verschiedenen Wege, wie hier erläutert, verwendet werden. Bei einigen Ausführungsformen ist die Menge an Dispergiermittel groß genug, dass sie für mehrere Herstellungen von Nanodispergiermittel-Arrays verwendet werden kann, zum Beispiel durch Aufteilen des Dispergiermittel-Arrays in oder auf mehrere Substrate (wie eine Microtiterplatte mit Vertiefungen). Die Herstellung der Arrays oder Bibliotheken von Nanodispersionen erfolgt durch einen der vorstehend im Detail erläuterten Wege, einschließlich dem parallelisierten Weg über eine feste Lösung, dem parallelisierten Weg über eine allgemeine Ausfällung und dem parallelisierten Weg über eine reaktive Ausfällung.
Anschließend werden die Arrays von Nanodispersionen bezüglich einer Eigenschaft von Interesse "durchmustert". Wie hier verwendet, ist ein "Screen" ein Test, der an einem oder mehreren Mitgliedern einer Bibliothek von Materialien durchgeführt wird, um zu bestimmen, ob eine Eigenschaft oder Verbindung von Interesse vorliegt. Ein Screen kann einfach sein und nur minimale Information oder Daten liefern oder kann komplexer sein und komplexe Information oder Daten liefern. Gewöhnlich wird ein Screening je nach dem Typ und der Menge an Information, die bereitgestellt wird, in Ebenen eingeteilt. Die erste Ebene ist ein primärer Screen, der der schnellste Screen oder derjenige mit dem höchsten Durchsatz ist. Aufgrund des Bedarfs an großen Geschwindigkeiten sollte ein primärer Screen in der Lage sein, Arrays mit einer Geschwindigkeit zu durchmustern, die zum Verfahren der Arrayherstellung passt. Anders gesagt, sollte der primäre Screen in der Lage sein, an einem Tag die Nanodispersionsarrays zu durchmustern, die an einem Tag formuliert werden, wobei der Beginn der Formulierungsgeschwindigkeit so eingestellt wird, dass er zum Screening passt und/oder umgekehrt. Im Kontext dieser Erfindung testet und bestimmt ein primärer Screen mindestens eine Eigenschaft oder Verbindung in den Mitgliedern eines Arrays. Ein primärer Screen ist hier üblicherweise entweder ein paralleler visueller Screen, ein paralleler optischer Screen oder Chromatographie mit hohem Durchsatz, wobei paralleles visuelles oder optisches Screening bevorzugt ist.
Die nächste Ebene ist ein sekundäres Screening, das ein Test zur Bereitstellung von mehr Information über Arraymitglieder ist, die den primären Screen bestehen. Bei einigen Ausführungsformen erfordert sekundäres Screening die Herstellung größerer Mengen der Nanodispersionen, die den primären Screen bestehen, und bei anderen Ausführungsformen wird der sekundäre Screen an Arrays durchgeführt, die aus den Mitgliedern von Arrays gebildet wurden, die den primären Screen bestanden haben, (z.B. ein Array, der nur aus Mitgliedern früherer Bibliotheken hergestellt ist). Weil das sekundäre Screening üblicherweise an weniger Proben durchgeführt wird als das primäre Screening, kann der sekundäre Screen gewöhnlich länger dauern als der primäre Screen und liefert zusätzliche Daten. So kann der sekundäre Screen aus der gleichen Liste von Screens, die hier erläutert sind, ausgewählt sein, kann aber auch einen Stabilitätstest, Schmelzpunkttests (z.B. Differenzialscanningkalorimetrie), pH-Test, Chromatographie, (z.B. Größenausschlusschromatographie), Spektroskopie (z.B. UV-VIS-Absorption), dynamische Lichtstreuung zur Messung der mittleren Teilchengröße, zum Beispiel FOQELS und FODLS (faseroptische dynamische Lichtstreuung) oder einen weiteren Test zur Bestimmung der Zusammensetzung von Substanzen oder einen weiteren Test, wie dem Fachmann auf dem Gebiet der Nanodispersionen bekannt, umfassen.
Zum Beispiel kann ein Stabilitäts-Screening durchgeführt werden, indem die Stabilität de(s/r) Mitglied(s/er) des Nanodispersionsarrays zu einem ersten Zeitpunkt und möglicherweise einem zweiten Zeitpunkt beobachtet und jegliche Veränderung in der Nanodispersionsstabilität bestimmt wird. Üblicherweise wird die Stabilität durch Testen der Größe der dispergierten Phase (z.B. mittels Lichtstreuung) oder der Zusammensetzung der Nanodispersion (z.B. mittels Chromatographie) oder visuell bestimmt, um zu beobachten, ob sich eine Nanodispersion ausgebildet hat. Der erste Zeitpunkt ist nahe dem Zeitpunkt der Nanodispersionsausbildung und kann von 2 Minuten bis zu 48 Stunden reichen, wobei weniger als 24 Stunden bevorzugt sind. Die Stabilität zu einem ersten Zeitpunkt kann ein üblicher primärer Screen sein, d.h. er bestimmt, ob sich überhaupt eine Nanodispersion ausgebildet hat. Der zweite Zeitpunkt zur Stabilitätsbestimmung kann etwa 24 Stunden vom Zeitpunkt der Nanodispersionsausbildung bis zu 1, 2, 3 oder 4 Wochen vom Zeitpunkt der Nanodispersionsausbildung entfernt sein. Dies liefert einen längerfristigen Stabilitätstest. Eine weitere Möglichkeit ist das Altern der Nanodispersionen zwischen zwei oder mehreren Stabilitätstests. Altern der Nanodispersionen kann mittels Temperaturzyklen, Scheren, Schütteln oder Rühren der Formulierungen erfolgen. Temperaturzyklen sind bevorzugt, wobei die Temperatur für die Zyklen von Raumtemperatur bis zu 75°C und vorzugsweise mindestens etwa 40°C variiert.
Nach dem primären und sekundären Screening werden konzentrierte Arrays aus den Zusammensetzungsregionen hergestellt, von denen gezeigt wurde, dass sie die wünschenswertesten Ergebnisse aus dem Screening liefern. Zusätzlich wurden Massenproben identischer Zusammensetzungen gemäß herkömmlichen Verfahren zum Zweck von Maßstabsvergrößerungs-, strukturellen und/oder Zusammensetzungsvergleichen hergestellt. So lässt sich ersehen, wie der Fachmann die erfindungsgemäßen Verfahren für ein kombinatorisches Materialforschungsprogramm effizient nutzen kann.
e) Data-Mining nach Leitstrukturen
Vorzugsweise wird anschließend an die Schritte a) bis d) zur Herstellung und Charakterisierung eines Arrays von nanopartikulären Dispersionen ein Data-Mining nach Leitstrukturen von Nanodispergiermitteln und Formulierungs-Verarbeitungs-Eigenschafts-Beziehungen durchgeführt. Ausgehend von vielen Rezepten, Herstellungsbedingungen und der Stabilisierungscharakterisierung der Formulierungs-Verarbeitungs-Eigenschafts-Beziehungen kann durch numerische Verfahren, z.B. Fuzzy Logic oder neuronale Netzwerke, erzeugt werden. Dies ermöglicht ein Screening auf höherer Ebene (nächste Schleife) in einer vielversprechenden Region des Parameterraums, z.B. eine detailliertere Untersuchung eines ternären Zusammensetzungsdiagramms von Monomeren unter Verwendung kleinerer Schritte bei der Veränderung der Monomerzusammensetzung oder einer leichten Veränderung der Herstellungsbedingungen, d.h. der Einspritztemperatur. Diese Screening-Schleifen auf höherer Ebene können verfeinert werden, solange die Stabilisierungseigenschaften besser werden.
Die mittlere Teilchengröße, angegeben als hydrodynamischer Radius, der dispergierten Partikel in den nanopartikulären Dispersionen beträgt gewöhnlich 10 nm bis 5 μm, vorzugsweise 10 bis 500 nm, stärker bevorzugt 20 bis 50 nm. Die mittleren Teilchengrößen wurden mittels Lichtstreuungsverfahren, vorzugsweise faseroptischen DLS-Messungen (FODLS), charakterisiert. Dafür wurden Proben der Dispersionen auf etwa 0,005% Feststoffe in einer geeigneten wässrigen Trägerlösung verdünnt. Die mittleren Teilchengrößen wurden mittels kumulativer Analyse zweiter Ordnung bestimmt und sind als hydrodynamischer Radius (r_H) angegeben.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Array von mindestens 8 verschiedenen nanopartikulären Dispersionen auf einem Substrat an bekannten Positionen darauf, worin die nanopartikulären Dispersionen folgendes umfassen

Das mindestens eine Nanodispergiermittel, das mindestens eine Appliziermedium und der Wirkstoff sind bereits vorstehend definiert worden. Vorzugsweise enthält der Array mindestens 48, stärker bevorzugt mindestens 64, am stärksten bevorzugt mindestens 8⁴ verschiedene nanopartikuläre Dispersionen.
Diese nanopartikulären Dispersionen sind von Interesse aufgrund ihrer ganz spezifischen Vorteile, z.B. coloristischer, rheologischer, Bioverfügbarkeit, nichtlinear-optischer Eigenschaften oder anderer Eigenschaften.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Arrays von m Nanodispergiermitteln durch ein paralleles Polymerisationsverfahren umfassend die Schritte

– Befördern von mindestens zwei Monomeren A und B, gegebenenfalls einem Lösungsmittel und gegebenenfalls weiteren für das eingesetzte Polymerisationsverfahren geeigneten Komponenten, z.B. Initiatoren, Katalysatoren, Starter, Modifikatoren, zu jeder Syntheseregion auf einem Substrat mit k physikalisch getrennten Syntheseregionen für m verschiedene Nanodispersionsmittel,
– aufeinander folgende oder gleichzeitige Reaktion der Monomere oder weiterer geeigneter Komponenten unter Ausbildung von m verschiedenen Nanodispergiermitteln,

Die Monomere, das Lösungsmittel, die weiteren für das eingesetzte Polymerisationsverfahren geeigneten Komponenten und das Polymerisationsverfahren sind bereits vorstehend erwähnt.
Die Nanodispergiermittel können bei einem Verfahren zur Herstellung eines Arrays von n nanopartikulären Dispersionen eingesetzt werden, das die Schritte c) und d) des Verfahrens zur Herstellung eines Arrays von n nanopartikulären Dispersionen, wie vorstehend erwähnt, umfasst.
Durch das Verfahren zur Herstellung eines Arrays von Nanodispergiermitteln können neue wirksame Nanodispergiermittel in einem kurzen Entwicklungszeitraum entdeckt werden.
Dieses Verfahren stellt einen Array von mindestens 8 verschiedenen Nanodispergiermitteln auf einem Substrat an bekannten Positionen darauf bereit, worin die Nanodispergiermittel durch Polymerisation von mindestens 2 Monomeren A und B hergestellt werden, worin eines der Monomere ein hydrophiles Monomer und das andere Monomer ein hydrophobes Monomer ist.
Geeignete Monomere und Polymerisationsverfahren sind bereits vorstehend unter a) erwähnt.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Arrays von n festen Lösungen durch einen parallelisierten Weg über eine feste Lösung umfassend die folgenden Schritte

– Befördern mindestens eines der Nanodispergiermittel wie vorstehend erwähnt und einer Lösung eines Wirkstoffs zu jeder Syntheseregion auf einem Substrat mit k physikalisch getrennten Syntheseregionen,
– Ausbildung von n festen Lösungen des mindestens einen Nanodispergiermittels und des Wirkstoffs,
worin der Wirkstoff in jeder der n festen Lösungen der gleiche ist und
worin k und n unabhängig voneinander mindestens 2 sind, mit der Maßgabe, dass k ≥ 2 ist.

Die Schritte des Beförderns der Komponenten zu den Syntheseregionen auf dem Substrat und zur Ausbildung der festen Lösungen sind bereits vorstehend erwähnt.
Das Verfahren zur Herstellung eines Arrays von festen Lösungen stellt einen Array von mindestens 8 verschiedenen festen Lösungen auf einem Substrat an bekannten Positionen darauf bereit, worin die festen Lösungen folgendes umfassen

– mindestens ein Nanodispergiermittel, und
– einen Wirkstoff,

Das mindestens eine Nanodispergiermittel und der Wirkstoff sind bereits vorstehend erwähnt.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Entdeckung neuer wirksamer Nanodispergiermittel und neuer Dispersionen in einem sehr kurzen Zeitraum bereit.
Beispiele
1. Statistische radikalische (Co)Polymere
Zwei Ausführungsformen der (Co)Polymer-Dispergiermittel (Nanodispergiermittel) sind nachstehend gezeigt (Bibliotheken 1 und 2).
Bibliothek 1 ist eine (Co)Polymerbibliothek, die Styrol (S)/Acrylsäure (AA)/Dimethylaminoethylmethacrylat (DMAEM) umfasst. Der Zusammensetzungsparameterraum umfasst bis zu 100% jedes Monomers. Sie wurde so gestaltet, dass sie den folgenden Zusammensetzungsaufbau besaß:
Bibliothek 1: Zusammensetzung (S/AA/DMAEM [mol% der Beschickung])
Es wurde gefunden, dass diese (Co)Polymere verglichen mit Polystyrol-Standards die folgenden Molekülmassen besaßen. Die (Co)Polymere wurden zu 5,0 mg/ml in Dimethylformamid (DMF) mit 0,1% Trifluoressigsäure (TFA) (DMF-0,1% TFA) gelöst. Unter Verwendung eines beschleunigten GPC-Protokolls mit einem verdampfenden Lichtstreuungsnachweisgerät (8 Minuten/Probe) wurden die folgenden Polystyrol-Äquivalentgewichte der Mw (massegemittelten Molekülmasse) gefunden:
Mw von Bibliothek 1: Mw [Dalton × 1000]
Zusammensetzung und Umwandlung wurden unter Verwendung von ¹H-NMR überprüft. Spot-Tests der Zusammensetzung wurden über die gesamte Bibliothek durchgeführt. Die folgenden restlichen Monomere wurden gefunden (Gew.-% Monomer/Gew.-% Gesamtpolymer × 100):
Umwandlung von Bibliothek 1: restliches Monomer (S/AA/DMAEM [Gew.-%])-Spot-Test mittels ¹H-NMR
Bibliothek 2 ist eine weitere Ausführungsform des (Co)Polymer-Dispergiermittels (Nanodispergiermittels) und ist eine (Co)Polymerbibliothek, die den gesamten ternären Zusammensetzungsraum von Styrol (S)/Acrylsäure (AA)/4-Vinylpyridin (4-VP) umfasst. Sie wurde so gestaltet, dass sie den folgenden Zusammensetzungsaufbau besaß:
Bibliothek 2: Zusammensetzung (S/AA/4-VP [mol% der Beschickung])
Es wurde gefunden, dass diese (Co)Polymere verglichen mit Polystyrol-Standards die folgenden Molekülmassen besaßen. Die (Co)Polymere wurden zu 5,0 mg/ml in Dimethylformamid (DMF) mit 0,1 % Trifluoressigsäure (TFA) (DMF-0,1 % TFA) gelöst. Unter Verwendung eines beschleunigten GPC-Protokolss mit einem verdampfenden Lichtstreuungsnachweisgerät (8 Minuten/Probe) wurden die folgenden Polystyrol-Äquivalentgewichte der Mw (massegemittelten Molekülmasse) gefunden:
Mw von Bibliothek 2: Mw [Dalton × 1000]
Zusammensetzung und Umwandlung wurden unter Verwendung von ¹H-NMR überprüft. Spot-Tests der Zusammensetzung wurden über die gesamte Bibliothek durchgeführt. Die folgenden restlichen Monomere wurden gefunden (Gew.-% Monomer/Gew.-% Gesamtpolymer × 100):
Umwandlung von Bibliothek 2: restliches Monomer (S/AA/4-VP [Gew.-%]) – Spot-Test mittels ¹H-NMR
(Co)Polymersynthese

Bei der bevorzugten Syntheseausführungsform wurde die (Co)Polymersynthese unter einer Argonumgebung in 1-ml-Glasgefäßen durchgeführt. Ein Reaktionsblock von 96 Gefäßen wurde robotisch bei Raumtemperatur mit Monomer, Lösungsmittel und Initiator beladen:

Gesamtvolumen der Reaktionslösung:	700 μl
zugegebene Monomer-Menge:	10 Gew.-%
verwendetes Lösungsmittel:	Dimethylformamid (DMF)
verwendeter Initiator und zugegebene	Azobisisobutyrolnitril (AIBN),2,0
Menge:	mol%, bezogen auf Gesamt-Monomer

Nach der Beladung wurde der Reaktionsblock versiegelt und unter Rühren mit Magnetrührstäben auf 60 bis 80°C, vorzugsweise auf 70°C, erhitzt. Bei einer alternativen Ausführungsform wird ein paralleler Kondensationsmantel über der Oberseite des Reaktorblocks aufgebracht, so dass die Reaktionen bei Normaldruck ablaufen können. Die Reaktion wurde 4 bis 8 Stunden, vorzugsweise 6 Stunden, durchgeführt, bevor man sie auf Umgebungstemperatur abkühlen ließ.
2. Dispersionsformulierungen und Formulierungsverfahren
Dispersionen eines Farbstoffsubstrats der Formel I (Palanil^© Brilliantrot BEL) wurden mittels Dispergieren einer vorgeformten festen Lösung der (Co)Polymere (Nanodispergiermittel) und des Farbstoffsubstrats der Formel I (Wirkstoff) ausgebildet.
Herstellung der festen Lösung
Üblicherweise werden feste Lösungen in einem Sprühtrocknungsverfahren hergestellt. Bei der in den erfindungsgemäßen Beispielen offenbarten Verfahrensausführungsform wurden Arrays paralleler fester Lösungen mittels Trocknen von Lösungen des (Co)Polymers (Nanodispergiermittel) und des Farbstoffsubstrats (Wirkstoff) in Glasgefäßen unter Ausbildung dünner Filme innig gemischter fester Lösungen von (Co)Polymer (Nanodispergiermittel) und Farbstoff (Wirkstoff) hergestellt. Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung fester Lösungen umfasst das Herstellen einer Stammlösung sowohl des (Co)Polymers als auch des Farbstoffsubstrats in DMF für jeden Farbstoff: (Co)Polymer-Verhältnis von Interesse. Die Stammlösungen wurden 5 Minuten unter Verwendung eines Laborbank-Ultraschallmischers durchmischt, und geeignete Mengen jeder Lösung wurden in Glasgefäße abgegeben, um die gewünschten Mengen an Gesamtfeststoffen für 500 μl Dispersion jeder Formulierung bereitzustellen. Platten von Gefäßen wurden dann in einen parallelen Rotations-Vakuumtrockner überführt. Sie wurden 2 bis 14 Stunden, vorzugsweise 8 Stunden, bei 1,0 Torr unter leichtem Erhitzen (40°C für die ersten 15 Minuten) getrocknet. Nach dem Trocknen verblieben die Gefäße mit einem Film von innig gemischtem (Co)Polymer und Farbstoffsubstrat der Formel I (Palanil^© Brilliantrot BEL).

Das Appliziermedium wurde zu jeder Vertiefung des Arrays von festen Lösungen hinzugefügt, und somit wurde eine Formulierung aus jedem Arrayelement erzeugt. Zusätzlich wurde das restliche Monomer nur für ausgewählte Vertiefungen gemessen, weil NMR verwendet wurde. Im folgenden sind bestimmte beispielhafte Formulierungen beschrieben. Stabile nanopartikuläre Dispersionen Formulierung 1:

(Co)Polymer:	Bibliothek 1, Vertiefung C5 (S/AA/DMAEM = 50/32/18 mol%)
restliches Monomer mittels ¹H-NMR:	00/12/02 (S/AA/DMAEM Gew.-%)
Wässriges System:	500 μl gepufferte Lösung bei pH = 9 (Borsäure 0,05 M und Kaliumchlorid 0,05 M)
Gesamt-Feststoffgehalt:	0,1 Gew.-% Feststoffe
Gew. Farbstoff/Gew. Gesamt-Feststoffe:	20 Gew.-%

Formulierung 2:

(Co)Polymer:	Bibliothek 1, Vertiefung C8 (S/AA/DMAEM = 50/18/32 mol%)
restliches Monomer mittels ¹H-NMR:	00/07/04 (S/AA/DMAEM Gew.-%)
Wässriges System:	500 μl reines Wasser
Gesamt-Feststoffgehalt:	5,0 Gew.-% Feststoffe
Gew. Farbstoff/Gew. Gesamt-Feststoffe:	10 Gew.-%

Formulierung 3:

(Co)Polymer:	Bibliothek 1, Vertiefung D9 (S/AA/DMAEM = 30/17/53 mol%)
restliches Monomer mittels ¹H-NMR:	00/04/03 (S/AA/DMAEM Gew.-%)
Wässriges System:	500 μl reines Wasser
Gesamt-Feststoffgehalt:	5,0 Gew.-% Feststoffe
Gew. Farbstoff/Gew. Gesamt-Feststoffe:	10 Gew.-%

Formulierung 4:

(Co)Polymer:	Bibliothek 2, Vertiefung D8 (S/AA/4-VP = 35/23/42 mol%)
restliches Monomer mittels ¹H-NMR:	00/06/02 (S/AA/4-VP Gew.-%)
Wässriges System:	500 μl gepufferte Lösung bei pH = 9 (Borsäure 0,05 M und Kaliumchlorid 0,05 M)
Gesamt-Feststoffgehalt:	0,5 Gew.-% Feststoffe
Gew. Farbstoff/Gew. Gesamt-Feststoffe:	30 Gew.-%

Formulierung 5:

(Co)Polymer:	Bibliothek 2, Vertiefung D9 (S/AA/4-VP = 30/17/53 mol%)
restliches Monomer mittels ¹H-NMR:	00/07/03 (S/AA/4-VP Gew.-%)
Wässriges System:	500 μl gepufferte Lösung bei pH = 9 (Borsäure 0,05 M und Kaliumchlorid 0,05 M)
Gesamt-Feststoffgehalt:	0,5 Gew.-% Feststoffe
Gew. Farbstoff/Gew. Gesamt-Feststoffe:	40 Gew.-%

Formulierung 6:

(Co)Polymer:	Bibliothek 2, Vertiefung E9 (S/AA/4-VP = 20/20/60 mol%)
restliches Monomer mittels ¹H-NMR:	00/07/02 (S/AA/4-VP Gew.-%)
Wässriges System:	500 μl gepufferte Lösung bei pH = 9 (Borsäure 0,05 M und Kaliumchlorid 0,05 M)
Gesamt-Feststoffgehalt:	0,5 Gew.-% Feststoffe
Gew. Farbstoff/Gew. Gesamt-Feststoffe:	40 Gew.-%

Viele andere Formulierungen wurden unter Verwendung des gesamten Zusammensetzungsraums der (Co)Polymer-Ternären, von Pufferbedingungen von pH = 5 bis 9 bis ungepuffert, einem Feststoffgehalt von 0,1 bis 5,0 Gew.-% und einer Substratbeladung (Gew. Farbstoff/Gew. Gesamt-Feststoffe) von 1 bis 40 Gew.-% hergestellt.
Dispersionsformulierungsverfahren
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Dispersionsformulierungsverfahren wurde ein paralleler Pipettor zur Abgabe von 500 μl der entsprechenden wässrigen Lösung in die Gefäße, welche die festen Lösungen von Farbstoff/(Co)Polymer enthielten, verwendet. Leichtes Durchmischen wurde mittels wiederholtem Ansaugen und Abgeben von Flüssigkeit aus den Gefäßen bereitgestellt. Zusätzliches Niederenergiemischen wurde unter Verwendung eines kleinen Laborbank-Ultraschallmischers bereitgestellt. Bei einer alternativen Ausführungsform wurde zusätzliches Durchmischen nach dem Erhitzen der Dispersionen auf 50°C für 20 bis 60 Minuten und unter Verwendung eines parallelen Pipettors zum wiederholten Ansaugen und Abgeben von Flüssigkeit aus den Gefäßen bereitgestellt.
3. Stabilitätstest
Die Proben wurden hinsichtlich der Menge an dispergiertem Wirkstoff und der mittleren Teilchengröße der dispergierten Partikel zwischen 12 Stunden und zwei Wochen nach Ausbildung der Nanodispersion durchmustert. Zur Beschleunigung jegliches Alterungsprozesses (Ostwald-Reifung, Kristallisation, Agglomeration, Ausflockung, chemischer Angriff oder andere Destabilisierungsprozesse) wurden die Proben Temperaturzyklen unterworfen. Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Alterungsverfahrens wurden die Proben mindestens zweimal für 1 Stunde auf 50°C erhitzt und für 4 Stunden auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Man ließ die Proben sich dann für den Alterungsprozess ungestört absitzen, um es instabilen Partikeln zu ermöglichen, sich am Boden der Gefäße abzusetzen.
4. Dispersionseigenschaften
Die Formulierungen 1 bis 6 zeigten keine sichtbare Ausfällung weder nach der Dispersion noch nach den Temperaturzyklen und eintägigem Altern. Spektralphotometermessungen der Proben zeigen, dass die von der Oberfläche und vom Boden der Gefäße entnommenen Proben ein großes Absorptionsmaximum bei einer Wellenlänge von etwa λ = 550 nm und mit weniger als 10% Standardabweichung zwischen der gemessenen Absorption zwischen von der Oberfläche entnommenen Proben und vom Boden des Gefäßes entnommenen Proben zeigen. Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Screens wurden die Proben auf 0,05 Gew.-% Feststoffe im geeigneten wässrigen Medium verdünnt.
5. Mittlere Teilchengrößen (durch faseroptische DLS-Messungen)
Die mittleren Teilchengrößen wurden in einer Apparatur zur faseroptischen dynamischen Lichtstreuung bestimmt. Die Proben wurden auf etwa 0,005 Gew.-% Feststoffe im geeigneten wässrigen Trägermedium verdünnt. Teilchengrößen und PDI- (Polydispersitätsindex-)Werte wurden mittels kumulativer Analyse zweiter Ordnung bestimmt und sind als hydrodynamischer Radius (r_H) angegeben. In den folgenden Tabellen sind die Teilchengrößenergebnisse und PDI-Werte von zwei unabhängig dispergierten Systemen jeder Formulierung gezeigt:
Hydrodynamischer Radius (r_H)
PDI-Wert

Claims

Verfahren zur Herstellung eines Arrays von n nanopartikulären Dispersionen, worin die nanopartikulären Dispersionen jeweils die folgenden Komponenten aufweisen – mindestens ein Nanodispergiermittel, – mindestens ein Appliziermedium, – einen Wirkstoff wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst c) Herstellung eines Arrays von n nanopartikulären Dispersionen durch c1) einen parallelisierten Weg über eine feste Lösung, oder c2) einen parallelisierten Weg über eine allgemeine Ausfällung, oder c3) einen parallelisierten Weg über eine reaktive Ausfällung, d) parallelisierte, schnelle serielle oder halb-parallele Charakterisierung der erhaltenen n nanopartikulären Dispersionen, worin der Wirkstoff in jeder der n nanopartikulären Dispersionen der gleiche ist; und worin n mindestens 2 ist und worin mindestens ein Parameter ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den eingesetzten Komponenten, Konzentrationen der eingesetzten Komponenten, Temperatur, Reaktionsdauer, pH-Wert und Lösungsmittel, falls ein Lösungsmittel eingesetzt wird, in jeder der nanopartikulären Dispersionen verschieden ist.
Verfahren nach Anspruch 1, enthaltend zusätzlich den folgenden Schritt vor Schritt c) a) ein Verfahren zur Herstellung eines Arrays von m Nanodispergiermitteln durch parallele Polymerisation von mindestens zwei Monomeren A und B, worin m unabhängig von n mindestens 2 ist.
Verfahren nach Anspruch 1, enthaltend zusätzlich die folgenden Schritte vor Schritt c) a) ein Verfahren zur Herstellung eines Arrays von m Nanodispergiermitteln durch parallele Polymerisation von mindestens zwei Monomeren A und B, und b) Charakterisierung der Nanodispergiermittel, worin m unabhängig von n mindestens 2 ist.
Verfahren nach Anspruch 1, worin das Appliziermedium ein wässriges System ist.
Verfahren nach Anspruch 2, worin das Polymerisationsverfahren in Schritt a) eine Polymerisationsreaktion in Lösung oder in Substanz ist, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus radikalischer Polymerisation, kationischer Polymerisation, anionischer Polymerisation, Polykondensation, Polyaddition, polymeranalogen Reaktionen, lebender radikalischer Polymerisation, homogen katalysierten Reaktionen, Ringöffnungspolymerisationen.
Verfahren nach Anspruch 2, worin das Verfahren zur Herstellung eines Arrays von m Nanodispergiermitteln durch ein paralleles Polymerisationsverfahren in Schritt a) in einem Lösungsmittel durchgeführt wird und die folgenden Schritte umfasst a1) Befördern der mindestens zwei Monomeren A und B, des mindestens einen Lösungsmittels und gegebenenfalls weiterer Komponenten, die für das eingesetzte Polymerisationsverfahren geeignet sind, zu jeder Syntheseregion auf einem Substrat, das k physikalisch getrennte Syntheseregionen für m verschiedene Nanodispersionsmittel aufweist, a2) aufeinander folgende oder gleichzeitige Reaktion der Monomere und gegebenenfalls weiterer geeigneter Komponenten zur Ausbildung von m verschiedenen Nanodispersionen, a3) gegebenenfalls verzögertes Befördern der weiteren Komponenten zu jeder Syntheseregion, worin mindestens ein Parameter ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Monomeren oder weiteren Komponenten, die für das eingesetzte Polymerisationsverfahren geeignet sind, Konzentration der Monomere oder der weiteren Komponenten, eingesetztem Lösungsmittel, Temperatur und Reaktionsdauer in jedem der m Nanodispergiermittel verschieden ist und k unabhängig von m mindestens 2 ist, mit der Maßgabe, dass k ≥ m ist.
Verfahren nach Anspruch 6, worin die physikalisch getrennten Syntheseregionen auf dem Substrat Vertiefungen auf einem Microtiterplattenreaktor oder Gefäße eines parallelen Reaktors sind.
Verfahren nach Anspruch 6, worin die mindestens zwei Monomere A und B, das Lösungsmittel und gegebenenfalls die weiteren Komponenten, die für das eingesetzte Polymerisationsverfahren geeignet sind, mittels einer Pipette durch automatisches und/oder paralleles Befördern zu der Syntheseregion auf dem Substrat befördert werden.
Verfahren nach Anspruch 3, worin die Nanodispergiermittel in Schritt b) durch schnelle Gelpermeationschromatographie (GPC) charakterisiert werden.
Verfahren nach Anspruch 1, worin der parallelisierte Weg über eine feste Lösung in Schritt c1) die folgenden Schritte umfasst c11) Befördern von mindestens einem Nanodispergiermittel und einem Wirkstoff zu jeder Syntheseregion auf einem Substrat, das n physikalisch getrennte Syntheseregionen aufweist; c12) Ausbildung von n festen Lösungen des mindestens einen Nanodispergiermittels und des Wirkstoffs, c13) Verteilen des mindestens einen Appliziermediums in die k physikalisch getrennten Syntheseregionen auf dem Substrat, worin k unabhängig von n mindestens 2 ist, mit der Maßgabe, dass k ≥ n ist.
Verfahren nach Anspruch 10, worin die physikalisch getrennten Syntheseregionen auf dem Substrat Vertiefungen auf einem Microtiterplattenreaktor oder Gefäße eines parallelen Reaktors sind.
Verfahren nach Anspruch 10, worin die festen Lösungen durch Sprühtrocknen, Vakuumtrocknen oder Gefriertrocknen oder andere Trocknungsmethoden, zum Beispiel durch Zirkulieren von warmer trockener Luft über die Proben bei Normaldruck gebildet werden.
Verfahren nach Anspruch 10, worin das mindestens eine Nanodispergiermittel und der Wirkstoff mittels einer Pipette durch automatisches und/oder paralleles Befördern zu der Syntheseregion auf dem Substrat befördert werden.
Verfahren nach Anspruch 1, worin der parallelisierte Weg über eine allgemeine Ausfällung in Schritt c2) den folgenden Schritt umfasst c21) Befördern einer ersten Lösung mindestens eines Appliziermediums und einer zweiten Lösung des Wirkstoffs, wobei die erste und/oder zweite Lösung zusätzlich das mindestens eine Nanodispergiermittel enthält, zu jeder Syntheseregion auf einem Substrat mit k physikalisch getrennten Syntheseregionen, worin die Lösungsmittel der Lösungen mischbar sind und so ausgewählt sind, dass die Sättigungskonzentration des Wirkstoffs in der erhaltenen Mischung der Lösungsmittel überschritten wird, unter Ausbildung von n verschiedenen nanopartikulären Dispersionen, und worin k unabhängig von n mindestens 2 ist mit der Maßgabe, dass k ≥ n ist.
Verfahren nach Anspruch 14, worin die physikalisch getrennten Syntheseregionen auf dem Substrat Vertiefungen auf einem Microtiterplattenreaktor oder Gefäße eines parallelen Reaktors sind.
Verfahren nach Anspruch 14, worin das mindestens Nanodispergiermittel und der Wirkstoff mittels einer Pipette durch automatisiertes und/oder paralleles Befördern zu den Syntheseregionen auf dem Substrat befördert werden.
Verfahren nach Anspruch 1, worin der parallelisierte Weg über eine reaktive Fällung in Schritt c3) die folgenden Schritte umfasst c31) Befördern einer Lösung eines oder mehrerer reaktiver Precursor des Wirkstoffs und einer Lösung mindestens eines Nanodispergiermittels zu jeder Syntheseregion auf einem Substrat mit k physikalisch getrennten Syntheseregionen, c32) Reaktion des einen oder der mehreren Precursor zur Herstellung des Wirkstoffs, der durch das mindestens eine Nanodispergiermittel stabilisiert wird, unter Ausbildung von n verschiedenen nanopartikulären Dispersionen.
Verfahren nach Anspruch 17, worin die physikalisch getrennten Syntheseregionen auf dem Substrat Vertiefungen auf einem Microtiterplattenreaktor oder Gefäße eines parallelen Reaktors sind.
Verfahren nach Anspruch 17, worin das mindestens eine Nanodispergiermittel und der Wirkstoff mittels einer Pipette durch automatisiertes und/oder paralleles Befördern zu der Syntheseregion auf dem Substrat befördert werden.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die parallelisierte Charakterisierung der erhaltenen n nanopartikulären Dispersionen (Schritt d) ein optisches Verfahren ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus visueller Prüfung der nanopartikulären Dispersionen, paralleler Messung der optischen Transmission bei ausgewählten Wellenlängen und schneller paralleler oder serieller quasielastischer Lichtstreuung.
Array aus mindestens 8 verschiedenen nanopartikulären Dispersionen auf einem Substrat an bekannten Positionen darauf, worin die nanopartikulären Dispersionen enthalten – mindestens ein Nanodispergiermittel, – mindestens ein Appliziermedium, und – einen Wirkstoff, worin der Wirkstoff in jeder der nanopartikulären Dispersionen der gleiche ist.
Array nach Anspruch 21, worin das Appliziermedium ein wässriges System ist.
Array nach Anspruch 21, worin die mittlere Teilchengröße der dispergierten Partikel in den Dispersionen 12 nm bis 5 μm, bevorzugt 10 bis 500 nm und besonders bevorzugt 20 bis 500 nm, angegeben als hydrodynamischer Radius, beträgt.
Verfahren zur Herstellung eines Arrays aus m Nanodispergiermitteln durch ein paralleles Polymerisationsverfahren umfassend die Schritte – Befördern von mindestens zwei Monomeren A und B, gegebenenfalls einem Lösungsmittel und gegebenenfalls weiteren für das eingesetzte Polymerisationsverfahren geeigneten Komponenten zu jeder Syntheseregion auf einem Substrat mit k physikalisch getrennten Syntheseregionen für m verschiedene Nanodispergiermittel, – aufeinander folgende oder gleichzeitige Reaktion der Monomere und der weiteren geeigneten Komponenten unter Ausbildung von m verschiedenen Nanodispergiermitteln, worin mindestens ein Parameter ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Monomeren oder weiteren eingesetzten geeigneten Komponenten, Konzentration der Monomere oder der weiteren geeigneten Komponenten, eingesetztem Lösungsmittel, Temperatur, Reaktionszeit in jedem der m Nanodispergiermittel verschieden ist, und worin k und m unabhängig voneinander mindestens 2 sind, mit der Maßgabe, dass k ≥ m ist.
Array aus mindestens 8 verschiedenen Nanodispergiermitteln auf einem Substrat an bekannten Positionen darauf, worin die Nanodispergiermittel durch radikalische Polymerisation von mindestens zwei Monomeren A und B hergestellt werden, worin eines der Monomere ein hydrophiles Monomer ist und das andere Monomer ein hydrophobes Monomer ist, und die Monomere ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus nicht-polaren Monomeren ausgewählt aus
polaren Monomeren enthaltend saure Gruppen ausgewählt aus
polaren Monomeren enthaltend neutrale Gruppen ausgewählt aus
und polaren Monomeren enthaltend basische Gruppen aus
Verfahren zur Herstellung eines Arrays von n festen Lösungen durch einen parallelisierten Weg über feste Lösungen umfassend die folgenden Schritte – Befördern mindestens eines Nanodispergiermittels und einer Lösung eines Wirkstoffs zu jeder Syntheseregion auf einem Substrat mit k physikalisch getrennten Syntheseregionen; – Ausbildung von n festen Lösungen des Nanodispergiermittels und des Wirkstoffs, worin der Wirkstoff in jeder der n festen Lösungen der gleiche ist; und worin k und n unabhängig voneinander mindestens 2 sind, mit der Maßgabe, dass k ≥ n ist.
Verfahren nach Anspruch 26, worin die festen Lösungen durch Sprühtrocknung, Vakuumtrocknung oder Gefriertrocknung oder andere Trocknungsmethoden, zum Beispiel durch Zirkulation von warmer trockener Luft über die Proben bei Normaldruck, gebildet werden.
Array aus mindestens 8 verschiedenen festen Lösungen auf einem Substrat auf bekannten Positionen darauf, worin die festen Lösungen die folgenden Komponenten umfassen – mindestens ein Nanodispergiermittel, und – einen Wirkstoff; worin der Wirkstoff in jeder der festen Lösungen der gleiche ist.
Verfahren zur Herstellung von 100 bis 100.000, bevorzugt über 1.000 bis 100.000, besonders bevorzugt 10.000 bis 100.000 nanopartikulären Dispersionen am Tag, wobei jede nanopartikuläre Dispersion die folgenden Komponenten umfasst – mindestens ein Nanodispergiermittel, – mindestens ein Appliziermedium – mindestens einen Wirkstoff; worin der Wirkstoff in jeder der nanopartikulären Dispersionen der gleiche ist.
Verfahren zur Herstellung von 100 bis 100.000, bevorzugt mehr als 1.000 bis 100.000, besonders bevorzugt 10.000 bis 100.000 Nanodispergiermitteln am Tag, durch ein paralleles Polymerisationsverfahren von mindestens zwei Monomeren A und B.