JP2002507624A

JP2002507624A - ペプチドターン模倣構造体

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Publication number: JP2002507624A
Application number: JP2000537895A
Authority: JP
Inventors: ヨセフキャシディ、ピーター; アランハント、ピーター; フランシスアレウッド、ポール; エリザベスラムズデール、トレーシー
Original assignee: University of Queensland UQ
Current assignee: University of Queensland UQ
Priority date: 1998-03-24
Filing date: 1999-03-24
Publication date: 2002-03-12
Anticipated expiration: 2019-03-24
Also published as: ATE424408T1; CA2325937A1; CA2325937C; EP1064300A1; WO1999048913A1; AUPP254898A0; JP4801257B2; DE69940500D1; EP1064300A4; EP1064300B1; US20110040087A1

Abstract

(57)【要約】（ｉ）すべての側鎖位置で広範囲の側鎖官能基を提供し、（ｉｉ）ペプチド配列に組み込むことができ、（ｉｉｉ）容易に合成でき、（ｉｖ）多様な配座を有する、構造Ｘのペプチド模倣構造体。構造Ｘのペプチド模倣構造体製造に関しての、高度の化学的選択性および立体選択性を有する貴重な中間体を与える新規な方法も提供される。好ましい模倣構造体には、構造Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩが含まれる。【化５５】

Description

【発明の詳細な説明】

（技術分野）本発明は、ペプチドターン模倣構造体となる新規化合物、ならびにペプチド模
倣構造体、特にターン模倣構造体の合成に有用な新規化合物に関するものである
。ペプチド模倣構造体は、生理活性ペプチド配列に含まれる重要な構造的・機能
的要素を再現して、その生理活性ペプチドと比較して結合親和性、選択性、安定
性および／または経口生物学的利用能が向上した新規な医薬品を開発するのに使
用される。

【０００１】（背景技術）逆ターン（βおよびγターンならびにβ湾曲（ｂｕｌｄｇｅｓ））はタンパク
質表面に局在し（Ｋｕｎｔｚ，１９７２）、タンパク質相互作用において重要で
ある（Ｒｏｓｅｅｔａｌ．，１９８５、ＣｈａｌｍｅｒｓａｎｄＭａｒ
ｓｈａｌｌ，１９９５）（およびこの文献に含まれる参考文献）。さらに、逆タ
ーンは、ペプチドホルモンおよび他の生理活性ペプチドならびに環状ペプチドの
重要な構造である（ＧｉａｎｎｉｓａｎｄＫｏｌｔｅｒ，１９９３；Ｏｌｓ
ｏｎｅｔａｌ．，１９９３；Ｋｅｓｓｌｅｒｅｔａｌ．，１９９５）。

【０００２】ペプチド模倣構造体およびペプチドターン模倣構造体の目的は、あるペプチド
配列（ペプチドターン）を、生理活性に必須の要素を保持する新たな化合物と置
き換えることで、すなわち可撓性があったり薬力学が不十分だったりするペプチ
ドに固有の問題をなくすために新規な医薬品の開発を可能とするか、あるいはそ
れを促進することにある。生理活性の必須要素は、ペプチド側鎖基であると考え
られており（ＦａｒｍｅｒａｎｄＡｒｉｅｎｓ，１９８２；Ｂａｌｌａｎ
ｄＡｌｅｗｏｏｄ，１９９０）、従って、ペプチド模倣構造体には、生理活性
を保持する可能性が最も高い側鎖基を有しなければならない。次に、ペプチド模
倣構造体は、適切な配置で側鎖基を並べるための枠組の形態を取ることができる
。

【０００３】逆ターンの大半がβターンである。βターンの一般に受け入れられている定義
は、４個の残基からなる配列であって、残基（ｉ）と残基（ｉ＋３）（ｄと定義
される）のα炭素間の距離が７Å未満であり、中央の残基（ｉ＋１、ｉ＋２）が
非螺旋である配列である（Ｌｅｗｉｓｅｔａｌ．，１９７３）。その一般構
造を以下に示してあるが、それには、ペプチド骨格の配座を説明するのに使用さ
れるファイ（φ）およびブシー（ψ）骨格二面角を有する。βターンのβターン
模倣構造体への模式的変換も示してある。この場合、ペプチド骨格が未定義の枠
組に置き換わっている。

【０００４】

【化２】

【０００５】 γターンは一般に、Ｃ＝Ｏ（ｉ）とＮ−Ｈ（ｉ＋２）との間に水素結合が存在
することで、以下に示したような擬似７員環が形成されているものと定義される
（Ｍｉｌｎｅｒ−Ｗｈｉｔｅ，１９８８）。βターンに等価な水素結合が存在す
る場合、擬似１０員環が形成される。

【０００６】

【化３】

【０００７】それぞれが広範囲の可能な官能性を有する４個の独立したキラル基を持つ枠組
の化学合成（例：βターン模倣構造体）は、提案されたほとんどのβターン模倣
構造体が、側鎖官能基の導入に全く関与しないか、するとしても限られた数の位
置で限られた範囲の官能基の導入に寄与するということからわかるように、非常
に有意義な合成的試みである（ＮａｋａｎｉｓｈｉａｎｄＫａｈｎ，１９９
６）。これらの点についての説明は、バルおよびヘルツェマンの総説をすること
ができる（ＢａｌｌａｎｄＡｌｅｗｏｏｄ，１９９０；Ｈｏｅｌｚｅｍａｎ
ｎ，１９９１；Ｈｏｅｌｚｅｍａｎｎ，１９９１）。側鎖官能基導入を行う模倣
構造体の場合、合成は複雑かつ冗長である場合が多く、最も重大な場合は、異な
る側鎖配列には異なる合成法が必要となる（すなわち、合成法に汎用性がない）
。例えば、γターン模倣構造体に関するカラハン（Ｃａｌｌａｈａｎ）、ハフマ
ン（Ｈｕｆｆｍａｎ）およびニューランダー（Ｎｅｗｌａｎｄｅｒ）の研究では
、必要な側鎖配列に応じて合成法が変わっており、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ模倣
構造体の場合には１０段階、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｖａｌには１３段階、Ａｌａ−Ｐ
ｈｅ−Ａｌａには２１段階である（Ｈｕｆｆｍａｎｅｔａｌ．，１９８８；
Ｃａｌｌａｈａｎｅｔａｌ．，１９９２；Ｎｅｗｌａｎｄｅｒｅｔａｌ
．，１９９３）。２０種類の天然アミノ酸から成る３個の残基配列の可能な組合
せは８０００通りであり（２０×２０×２０）、４残基βターン配列の場合には
１６００００通りであることを考慮すると、そのような非汎用的方法の使用には
限界がある。カラハンおよびハフマンの方法にはさらに、当業界におけるほとん
どの方法と同様に、キラル制御ができないという問題点があった。

【０００８】ペプチドターン模倣構造体の開発におけるさらに重要な問題は、特にβターン
における各種ターン配座の多様性の再現である。ターン配座について説明する上
での異なる方法がいくつか提案されており、従来の方法では、（ｉ＋１）および
（ｉ＋２）残基の骨格二面角に基づいたいくつかのターン型がある。すなわち、
Ｉ、Ｉ^I、ＩＩ、ＩＩ^I、ＩＩＩ、ＩＩＩ^I、ＩＶ、Ｖ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩ
ＩおよびＶＩＩＩであるが、このように型が多様であっても、ターン配座を説明
するには不十分である（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，１９８１；Ｗｉｌｍｏｎｔａ
ｎｄＴｈｏｍｔｏｎ，１９９０；Ｂａｌｌｅｔａｌ．，１９９３）。単一
の模倣構造体の枠組で、そのターンの多様性を正確に模倣できるものはなく、模
倣構造体の枠組の選択が必要である。

【０００９】ペプチドターン合成の開発で遭遇する問題については、カーンらの総説（Ｋａ
ｈｎ，１９９３）で議論されており、ペプチド模倣構造体に関する模倣物設計お
よび開発の側面について論じた総説（ＮａｋａｎｉｓｈｉａｎｄＫａｈｎ，
”ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ”，１９９６）を参照
することもできる。

【００１０】薬剤開発における逆ターン模倣構造体（および逆ターン模倣構造体を含むペプ
チドその他の化合物）の使用については当業界で報告があり、特にカーンとその
共同研究者の刊行物（Ｋａｈｎ，１９９６；ＮａｋａｎｉｓｈｉａｎｄＫａ
ｈｎ，１９９６；Ｑａｂａｒｅｔａｌ．，１９９６）およびそれに盛り込ま
れている参考文献で報告されている。逆ターン模倣構造体利用の重要な例は、□
−Ｄ−グルコースに基づく模倣構造体を用いてヒルシュマンとその共同研究者が
説明している（Ｈｉｒｓｃｈｍａｎｎｅｔａｌ．，１９９２；Ｈｉｒｓｃｈ
ｍａｎｎｅｔａｌ，１９９３）のような、公知の生理活性環状ペプチド（代
表的にはペンタまたはヘキサペプチド類）の模倣構造体の製造である。

【００１１】生理活性を有する他のβターン模倣構造体が当業界で公知である。例えば、米
国特許第４５３５１６９号には、（ｉ＋３）側鎖（のみ）に官能基の置換を組み
込むことができるβターン模倣構造体の合成方法が開示されており、クリステナ
ンスキーらは、モルヒネの１／３の効力を有する鎮痛活性を有する、この方法に
基づいたロイシンエンケファリン模倣構造体を開示している（Ｋｒｙｓｔｅｎａ
ｎｓｋｙｅｔａｌ，１９８２）。

【００１２】広範囲な逆ターン模倣構造体の合成方法について記載した、米国特許第５４７
５０８５号および第５６１８９１４号ならびに国際公開第ＷＯ９６／２２３０４
号（いずれもＫａｈｎ，Ｍ）を参照することもできる。これらの模倣構造体はい
ずれも、各種方法によって合成されるアミノ酸誘導体および各種ジペプチドアゼ
チジノン類に関するモジュール式合成法によって製造される。これら模倣構造体
のすべての合成における重要な共通段階は、活性化エステル成分としてのアゼチ
ジノン化合物が関与する環化反応である。環状ターン模倣構造体の環に可変な構
成要素（「Ｘ」）を組み込むことで、これら模倣構造体の配座を変えることがで
きる。留意すべき点として、２つの例外（Ｘ＝ＮＨを有し、１０員環または１１
員環を有する親模倣構造体）があるが、これらの方法によって製造されるβター
ン模倣構造体は１２員以上の環の大きさを有する。環がそのように大きいため、ｄ＞７Åの多くの配座が可能となり、従って模倣構造体の配座はβターンの許容
される定義（７Å未満のｄ）から逸脱するようになるか、あるいはより重要な点
として、その配座が、４．５Å〜６Åの範囲内のｄを有する最も一般的な逆ター
ン配座から逸脱する（Ｒｏｓｅｅｔａｌ．，１９８５；Ｇａｒｄｎｅｒｅ
ｔａｌ．，１９９３）。エンケファリン模倣構造体が製造されており（Ｇａｒ
ｄｎｅｒｅｔａｌ．，１９９３）、ＨＩＶｇｐ１２０の結合およびヒトリン
パ球の感染を阻害するＣＤ４のループの模倣構造体も製造されている（Ｃｈｅｎ
ｅｔａｌ．，１９９２）。これら模倣構造体の大半について記載されている
合成方法は、（ｉ）および（ｉ＋１）位置での可能な官能基に関して限られたも
のであるように思われ、実際、（ｉ＋１）位に官能基を持つ模倣構造体（−Ｈ＝
グリシン＝側鎖なし以外）については、現時点では報告がないように思われる。

【００１３】二環式逆ターン模倣構造体の合成とそのような逆ターン模倣構造体を有する化
学ライブラリーについて記載した国際公開第ＷＯ９７／１５５７７号（Ｋａｈｎ
，Ｍ）を参照することもできる。その合成方法は簡潔ではあるが、その合成方法
では、すべての位置でのキラリティー制御ができず、４つの位置のうちの２つで
は、側鎖官能性の汎用性の程度に疑問がある。さらに、模倣構造体の構造は、そ
れがペプチド配列中に容易に組み込むことができないこと、さらには理想的な形
で側鎖基の相対的位置決定を再現しない（各側鎖結合位置は理想的には、ペプチ
ドの場合のように、３共有結合だけ分離していなければならない）ことを意味し
ている。

【００１４】（ｉ＋１）、（ｉ＋２）および（ｉ＋３）位に（（ｉ）位ではない）官能基を
組み込むがペプチド配列への模倣構造体の組み込みはできない（すなわち、側鎖
以外にアミノおよびカルボキシ末端基が存在しない）、ビルギリオら（Ｖａｌｌ
ｅｅｔａｌ．，１９８９；ＶｉｒｇｉｌｉｏａｎｄＥｌｌｍａｎ，１９
９４；Ｖｉｒｇｉｌｉｏｅｔａｌ，１９９６）のターン模倣構造体を参照す
ることもできる。

【００１５】 γターン模倣構造体を有する生理活性化合物について記載し、逆ターン模倣構
造体の一般的用途についても説明している米国特許第５４３８１８８号および第
５４７０８４９号（ＣａｌｌａｈａｎおよびＨｕｆｆｍａｎ）を参照することも
できる。

【００１６】恒温動物において保護免疫応答を起こさせるペプチドワクチンの合成における
ターン模倣構造体の使用について記載した国際公開第ＷＯ９５／２５１２０号を
参照することもできる。

【００１７】上記の参考文献の方法および模倣構造体においては、いくつかの共通する問題
があることが明らかである。すなわち、再現できる側鎖数が限られており、合成
におけるキラリティー制御に限界があり、取り入れることができる側鎖官能基の
範囲が限られている。さらに、記載されているターン模倣構造体合成の多くが、
例えばすべての側鎖官能基を組み込まない場合であったとしても、比較的冗長か
つ複雑であり、例えばある種のエンケファリン模倣構造体合成は約１５〜２１段
階の範囲であった（Ｇａｒｄｎｅｒｅｔａｌ．，１９９３）。従って、当業
界では現在もなお、すべての位置に広範囲の側鎖官能基を組み込むことができ、
キラリティー制御を行いながら容易に合成することができ、天然ペプチドで認め
られるものに相当する広範囲の配座を有するペプチド模倣構造体が必要とされて
いる。（発明の目的）そこで本発明の目的は、生理活性なペプチドおよびタンパク質の配座的に制約
された模倣構造体（ペプチド模倣構造体）として有用な、さらにはその模倣構造
体の合成に有用な新規化合物を提供することにある。詳細には本発明は、すべて
の側鎖位置で広範囲の側鎖官能基を配置することができ、ペプチド配列に組み込
むことができ、容易に合成することができ、各種配座を有する新規な化合物およ
び新規なペプチド逆ターン模倣構造体の合成方法を提供する。

【００１８】（発明の概要）本発明は、ペプチド模倣構造体の合成に有用な新規化合物について記載し、新
規な逆ターン模倣構造体を合成するためのその化合物の使用について記載する。
本発明の逆ターン模倣構造体は一般構造Ｘを有するか、あるいは好ましい実施態
様では、一般構造Ｉ〜ＶＩを有する（一般構造Ｘの小集合である。以下の記載お
よび添付の図面の図１および図２参照。この概要以後の詳細な説明において構造
を詳細に説明する）。

【００１９】

【化４】

【００２０】Ｂ−アリルジアルキルボラン類（例：Ｒｇ１ａ−ｉ、図３）をイミン類３（図
式１）と反応させて、高収率および非常に高レベルの化学的および立体的選択性
で新規なアリルアミン類４ａ〜ｄが得られることが発見された。これらの良好な
結果とは対照的に、関連するＢ−アリルジアルコキシボラン類（例：Ｒｇ１ｊ、
図３）またはアリル銅もしくはアリル亜鉛試薬を用いたアリル化では、ラセミ化
や他の官能基での反応を伴って、不十分な結果が得られていることから、この結
果は驚くべきものである。イミン類３の反応による化合物４ａ〜ｄの形成と関連
化合物５〜８ａ〜ｄ（いずれも、化合物４ａ〜ｄから製造される）の形成によっ
て、本発明のすべての化合物の合成、従って本発明の基礎が形成される。このよ
うに、アリルアミン類４ａ〜ｄは、新規なペプチド模倣構造体、特に逆ターン模
倣構造体の合成における極めて貴重な中間体であり、本明細書に記載の各種経路
によって、本発明のかなり多様な新規な逆ターン模倣構造体（一般構造Ｘを有す
る）の合成を可能にする。本発明のすべての模倣構造体系は、ペプチド配列に組
み込むことができるか（すなわち、それらが側鎖官能基に加えて、アミノおよび
カルボキシ末端を有する）、あるいは所望に応じて、アミノ末端およびカルボキ
シ末端の少なくとも一方を模倣構造体から削除することができる。

【００２１】以上のように、天然逆ターンで認められる広範囲の配座をより良好に再現する
には、非常に広範囲の異なる模倣構造体が必要である。本発明のターン模倣構造
体は、非常に多様な新規の官能化環構造を有し、従ってそのそれぞれが、新規な
配座特性を有する。さらに、ターン模倣構造体の多くの構造および環の大きさに
より、それらは比較的一般的な天然逆ターン配座（４．５Å〜６Åのｄを有する
もの）の幾何形状の再現に非常に適したものとなる。

【００２２】本発明に記載の合成方法は、合成における大幅な変更を伴わず、すべての側鎖
位置において、広範囲の側鎖官能基を持つ能力に関して、先行技術より優れてい
る。すなわちその方法は、真に汎用性が高くなっている。さらに、本発明の模倣
構造体の合成におけるキラリティーの制御も先行技術より優れている。ジアステ
レオマー混合物は通常不適切であり、商業的規模で分離することが非実用的また
は不可能であることから、その点は、構造−活性相関の解明ならびに新規医薬品
および他の商業的に有用なペプチド模倣構造体の開発において重量な参酌事項で
ある。さらに、所定の配列を有する特定の模倣構造体について、広範囲の各種ジ
アステレオマーを選択的に得られるということで、各種配座の選択が可能となる
。そこで、４個のキラル中心を有する模倣構造体では、合計１６個（２⁴）の可
能なジアステレオマーがあり、それぞれが異なる配座を有する。本発明の方法で
は、利用可能なキラル原料、非ラセミ化条件およびジアステレオマー選択的反応
を用いることで、高レベルのキラル制御が可能となる。

【００２３】本発明は、ターン模倣構造体の製造、より一般的にはペプチド模倣構造体の製
造に有用な、特に図式１の４〜８（ａ〜ｄ）、図式２の１０、図式３の１１〜１
２、図式４の１３〜１４、図式５の１６〜１７、図式６の１８〜１９、図式７の
２１〜２２、図式８の２３（ａ〜ｄ）〜２５（ａ〜ｄ）、図式１１の２７〜２８
、図式１２の２９〜３４、図式１３の３５（ａ〜ｃ）、３６〜３８、図式１５の
４３〜４６の製造に有用なすべての新規中間体を含む。

【００２４】（発明を実施するための最良の形態）本発明のペプチド模倣構造体は、以下の化学式で示すと共に以下に定義する、
一般構造Ｘを有する。

【００２５】

【化５】

【００２６】式中、ＲおよびＲ²基、ならびにＲ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒⁿ⁺³およびＲⁿ⁺⁴を
含めた以下で言及する他のＲ基は、別段の断りがない限り、それぞれ独立に選択
され、従って同一または異なっている（同一の模倣構造体における２個の別個の
Ｒ基は、それらが独立に選択され同一でも異なっていても良いことを示すための
異なる接尾辞を必要とはしない）アミノ酸側鎖基である。本明細書に使用する「
アミノ酸側鎖基」の定義は、引用によって本明細書に含まれる国際公開第ＷＯ９
７／１５５７７号、７〜９頁（Ｋａｈｎ，Ｍ）に記載の「アミノ酸側鎖部分また
は誘導体」の定義と同じである。アミノ酸側鎖基は代表的には、天然アミノ酸お
よび誘導体や、さらには一般的な合成アミノ酸において認められるものに相当す
るものであるが、それらに限定されるわけではない。そこで、グリシンではＲ＝
水素、アラニンではＲ＝メチル、フェニルアラニンではＲ＝−ＣＨ₂Ｐｈ、ホモ
フェニルアラニンではＲ＝−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ、バリンではＲ＝−ＣＨ（ＣＨ₃ ）₂、ロイシンではＲ＝−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂、ｐ−ニトロフェニルアラニ
ンではＲ＝−ＣＨ₂（（４−ＮＯ₂）Ｐｈ）、ナフチルアラニンではＲ＝−ＣＨ ₂ −ナフチルなどである。可能な場合のみであるが、隣接する骨格窒素原子また
は等価な位置への環化が関与するプロリン、ヒドロキシプロリンおよびホモプロ
リンなどの環状アミノ酸側鎖も含まれる（すなわち、アミンまたは等価な原子が
、複素環模倣構造体の枠組の一部としてまだ置換されていない）。

【００２７】Ｚは通常は、水素、メチル、エチル、ホルミルまたはアセチルであり、別の形
として、Ｒまたは−ＣＨ₂Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ（Ｒはアミノ酸側鎖基である）
であることができるか、あるいはＺは、Ｒ²に連結した環状アミノ酸側鎖基の一
部である（例えば、（ｉ＋１）位のプロリン残基を模倣するため）。以下に言及
するＩＩ（ｉ）の場合、化合物が不安定であるために、Ｚは水素であることはで
きない。

【００２８】Ｒ^cは、模倣構造体のカルボキシ末端部分であり、代表的にはＣ（Ｏ）Ｐｇ^c または水素あるいはアミノ酸側鎖基Ｒまたは−ＣＨ₂Ｒである。Ｐｇ^c（およびＰｇ^c'など）は、カルボン酸の保護基であり、代表的にはア
ルコキシ、ベンジルオキシ、アリルオキシ、フルオレニルメチルオキシ、容易に
脱離可能なアミドを形成するアミン類または固相支持体への適切な開裂可能連結
基、またはそのような支持体自体、あるいは水酸基、−ＯＲ、−ＮＨＲまたは以
下に記載の模倣構造体系の残りのＣ末端部分などがあるが、これらに限定される
ものではない。

【００２９】Ｒ^Nは、模倣構造体のアミノ末端部分、すなわち−Ｎ（Ｚ^I）Ｐｇ^Nである。Ｚ^Iは通常、水素、またはメチル（位置（ｉ）のＮ−メチルアミノ酸残基を模
倣するため）、あるいはＲ¹に連結した環状アミノ酸側鎖基の一部（例えば、位
置（ｉ）のプロリン残基を模倣するため）である。

【００３０】Ｐｇ^N（およびＰｇ^{N '}）はアミンの保護基であり、代表的には、Ｂｏｃ、Ｃ
ｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、トリチル、あるいは固相支持体への適切な開裂可
能連結基、あるいはそのような支持体自体、あるいは水素またはＲもしくは−Ｃ
（Ｏ）Ｒ（Ｒはアミノ酸側鎖基である）、あるいは以下に記載するような模倣構
造体系の残りのＮ末端部分の一部もしくは全体などがあるが、これらに限定され
るものではない。

【００３１】Ｍ^I、Ｍ^IIは通常は水素であり、あるいは１以上がＣ₁〜Ｃ₄アルキル（好ましくはメチル）、塩素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ（好ましくはメトキシ）であることができる。

【００３２】Ｑ¹＝Ｒ¹およびＱ²＝Ｚであるか、あるいはＱ¹からＱ²への環化があり、
本発明の好ましい実施態様では、Ｑ¹Ｑ²＝ＣＨ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）、−ＣＨ₂Ｃ
Ｈ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−である。
Ｑ¹Ｑ²はまた、−ＣＨ（Ｒ）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ（Ｒ）ＣＨ₂−、−ＣＨ ₂ ＣＨ₂ＣＨ（Ｒ）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ（Ｒ）−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（Ｒ
）−、−ＣＨ（Ｒ）ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ（Ｒ）ＣＨ₂ＣＨ₂−、− ＣＨ（Ｒ）ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ₂ＣＨ（Ｒ）ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）−であっ
てもよい。

【００３３】Ｑ⁵＝水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、塩素またはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシであり、Ｑ ³ ＝Ｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒ）Ｙ−、または−Ｃ（Ｏ）ＥＮＨＣＨ（Ｒ）Ｙ
−であるか、あるいはＱ³＝−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ⁵）ＣＨ（Ｒ）Ｙ−である場合に
は、Ｑ⁵はＱ³における窒素原子へのＱ⁴基からの共有結合である（二環系を形
成する環化）。

【００３４】ＹはＣ（Ｏ）およびＣＨ₂からなる群から選択され、Ｑ⁴は、ＣＨＭ^I、Ｃ（
Ｏ）、ＣＨ（Ｑ⁵）ＣＨ₂およびＣＨ（Ｑ⁵）Ｃ（Ｏ）からなる群から選択され
る。ただし、（ｉ）Ｑ⁴＝ＣＨ（Ｍ^I）の場合、ＹはＣ（Ｏ）であり、（ｉｉ）
Ｑ⁴＝Ｃ（Ｏ）の場合、ＹはＣＨ₂であり、（ｉｉｉ）Ｑ⁴＝ＣＨ（Ｑ⁵）ＣＨ ₂ の場合、ＹはＣ（Ｏ）であり、（ｉｖ）Ｑ⁴＝ＣＨ（Ｑ⁵）Ｃ（Ｏ）の場合、
ＹはＣＨ₂である。

【００３５】Ｅ＝−（ＡＡ）_n−であり［ｎは１、２、３、４・・・である（ｎ＝１〜約３
００であるが、より代表的にはｎは１〜３０である］、ＡＡはアミノ酸残基であ
る（例：アラニンの場合、ＡＡ＝−ＮＨＣＨ（ＣＨ₃）Ｃ（Ｏ）−）。従って
Ｅは、模倣構造体系の残りの部分によって環に連結しているｎ個のアミノ酸から
成るループである。そのループには、模倣構造体系に好ましい特性、例えば結合
親和性の向上または検出、同定もしくは精製の容易さなどを与える非αアミノ酸
類、α−ジアルキルアミノ酸類または他のアミノ酸をも含み得るものである。そ
のような大きいループで使用される場合に本発明は、アレニウスらの報告（Ａｒ
ｒｈｅｎｉｕｓｅｔａｌ．，１９８７）、さらには米国５８０７９７９号（
Ａｒｒｈｅｎｉｕｓｅｔａｌ．）にも記載のように、共有結合水素結合模倣
構造体として機能する（本発明の別の態様）。本発明の好ましい実施態様は、図
１および２に示し、表１で定義される構造Ｉ〜ＶＩである。

【００３６】

【表１】

【００３７】表２にＱ基が繰り返し出ているのは、環化を示している。そこで、模倣構造体
ＶおよびＶＩは、Ｑ¹とＱ²の間に環化を有し、模倣構造体ＩＶはＱ³とＱ⁵の
間に模倣構造体を有する。これらの表では、Ｑ¹〜Ｑ⁵基およびＹは上記で定義
した通りであり、他の基は本明細書で定義の通りである。

【００３８】本発明の化合物は、ペプチドまたはタンパク質鎖に組み込むことができるよう
に、あるいはペプチド模倣構造体の生理活性その他の特性を向上させるのに有用
であると考えられる分子または基への共有結合的結合ができるよう設計されてい
る。従って、模倣構造体には代表的には、側鎖官能基とは独立にアミノ末端およ
びカルボキシ末端を有する。「模倣構造体の残りのＣ（またはＮ）末端部分」と
いう用語は、模倣構造体に共有結合的に結合された任意の基、分子、連結基、支
持体、ペプチド、タンパク質、ヌクレオシド、グリコシドまたはそれらの組合せ
である。代表的にはそのような残りの部分は、ペプチドまたはペプチドと他の模
倣構造体の組合せ、あるいは検出もしくは同定を容易にしたり、模倣構造体系の
薬力学その他の有用な特徴を改善する化合物であると考えられる。

【００３９】さらに、Ｒ基（アミノ酸側鎖基）は、固相支持体または固相支持体への連結基
への結合箇所として、あるいは模倣構造体の残りのＣまたはＮ末端部分について
前述した、模倣構造体の生理活性その他の特性向上に有用であると考えられる分
子に関して、共有結合的結合箇所として役立ち得る。

【００４０】「開裂可能連結基」および「固相支持体」という用語は、国際公開第ＷＯ９７
／１５５７号に定義の通りである。一般構造ＸおよびＩ〜ＶＩならびに図および図式での他の構造における、キラ
ル中心にある結合の一つでの波線の使用は、その中心が（Ｒ）または（Ｓ）配置
であるか、あるいは何らかの割合での（Ｒ）および（Ｓ）配置の混合であること
ができることを示している。例えばより有効なスクリーニングを目的として（混
合物を使用することで）または合成上の便宜上、ジアステレオマー混合物を提供
することを意図する場合を除き、ほとんどの状況で、立体配置の混合物を回避す
ることが好ましい。本発明の化合物におけるアミノ酸側鎖位置での（例：Ｒ¹〜
Ｒ⁴での）キラリティーは、キラル原料（ＬまたはＤアミノ酸）の使用およびラ
セミ化を引き起こす合成条件の回避によって制御される。模倣構造体合成で形成
されるキラル中心の配置はいくつかの要素によって決まるものであり、物理的手
段によって分離できる可能性があるいくつかの場合には制御することができるが
、他の場合には、ジアステレオマー混合物が得られる。本発明の非常に大きい利
点は、模倣構造体におけるキラル中心で可能なキラル制御レベルが高くなってい
るという点である。

【００４１】模倣構造体の好ましい実施態様の例 □ターン模倣構造体Ｉ（ｉ）ａ、Ｉ（ｉｉ）ａ（Ｍ、Ｍ^I、Ｍ^II、ＺおよびＺ ^I ＝水素）。

【００４２】

【化６】

【００４３】 □ターン模倣構造体ＩＩ（ｉ）ａ、ＩＩ（ｉｉｉ）ａ（Ｍ、Ｍ^I、Ｍ^IIおよび
Ｚ^I＝水素、Ｚ＝メチル）。

【００４４】

【化７】

【００４５】 □湾曲模倣構造体ＩＩＩ（ｉ）ａ、ＩＩＩ（ｉｉｉ）ａ（Ｍ、Ｍ^I、Ｍ^IIおよ
びＺ^I＝水素、Ｚ＝メチル）。

【００４６】

【化８】

【００４７】二環式□ターン模倣構造体ＩＶ（ｉ）ａ、ＩＶ（ｉｉ）ａ（Ｍ、Ｍ^I、Ｍ^II、
ＺおよびＺ^I＝水素）。

【００４８】

【化９】

【００４９】二環式□ターン模倣構造体Ｖ（ｉ）ａ、ＶＩ（ｉ）ａ、Ｖ（ｉｉ）ａ、ＶＩ（
ｉｉ）ａ、（Ｍ、Ｍ^IおよびＭ^II＝水素）。

【００５０】

【化１０】

【００５１】本明細書に記載のすべての模倣構造体の合成は最初に、図式１に示したように
、共通中間体形成のための同じ一般合成手順、すなわちアリル金属試薬Ｒｇ１（
好ましくはアリルボラン類）とイミン類３との反応によって新規なアリルジアミ
ン類４を得る手順で進めることができる。図式１の他の化合物（すなわち、５〜
８）はいずれも、図式１および以下の説明に記載の方法に従って、アリルジアミ
ン類４から誘導することができる。本発明の範囲内であるイミン類３のアリル化
反応は、その温和さおよび選択性において優れており、それによって、広範囲の
官能基を分子の残りの部分に存在させることができる。これはペプチド模倣構造
体合成において非常に重要な参酌事項である。アリルボラン類とイミン類３との
反応の別の重要な特徴は、Ｒ¹およびＲ²がいずれも水素ではない立体障害のあ
る一般的な場合（すなわち、グリシンを含まないジペプチドのすべての模倣構造
体の場合）に、良好な収率（例：単離収率＞５０％）でその反応が進行すること
である。図式１および後述のすべての図式には、Ｒ^N＝ＮＨＰｇ^NおよびＲ^C＝
Ｃ（Ｏ）Ｐｇ^C（図１および２）の好ましい場合を示してあり、一般的な場合に
同様の方法が適用される。

【００５２】図式１に関して、イミン類３の製造は、アミノ酸アルデヒド（化合物１）とア
ミン（２ａ〜ｄ）との縮合によって完了する。アルデヒド類１は、相当するＮ−
保護アミノアルコールからの酸化的手順、あるいはＮ−保護アミノ酸誘導体の還
元（ＦｅｈｒｅｎｔｚａｎｄＣａｓｔｒｏ，１９８３）によって製造するこ
とができ、各種方途について総説が出されている（ＪｕｒｃｚａｋａｎｄＧ
ｏｌｅｂｉｏｗｓｋｉ，１９８９）（Ｇｏｅｌｅｔａｌ．，１９８８，Ｏｒ
ｇ．Ｓｙｎ．６７，６９も参照）。アミン類２ａはアミノ酸エステル類（また
は他の酸保護アミノ酸誘導体）であり、それは市販されているか、あるいはアミ
ノ酸から標準的手順によって合成することができる）。アミン類２ｂ〜２ｄは、
アミン２ａおよびアミノ酸アルデヒド１の還元的アミノ化によって製造される。

【００５３】

【化１１】

【００５４】アミン類２ｄは、ペプチド合成の標準的方法である繰り返しカップリング／脱
保護段階（２ｂから２ｃへの変換のように）によって製造される。アルデヒドによるアミンのアルキル化のための還元的アミノ化法は、当業界で
公知である（例えば、ＳａｓａｋｉａｎｄＣｏｙ，１９８７，Ｐｅｐｔｉｄ
ｅｓ８１１９参照）、好ましい試薬は水素化シアノホウ素ナトリウム（Ｂｏ
ｒｃｈｅｔａｌ．，１９７１；ＨｕｔｃｈｉｎｓａｎｄＮａｔａｌｅ，
１９７９；ＧｒｉｂｂｌｅａｎｄＮｕｔａｔｉｓ，１９８５）またはより好
ましくはジクロロエタン中の水素化ホウ素トリアセトキシ（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇ
ｉｄｅｔａｌ．，１９９６）である。

【００５５】アミド結合の形成方法（カップリング）は、当業界で公知である。比較的立体
障害の大きいアミンのカップリングでは、例えば１−ヒドロキシ−７−アザベン
ゾトリアゾールに基づいたもの（Ｅｈｒｌｉｃｈｅｔａｌ．，１９９３；Ｃ
ａｒｐｉｎｏｅｔａｌ．，１９９４）などのある種の試薬の使用、あるいは
アミノ酸フッ化物（Ｃａｒｐｉｎｏｅｔａｌ．，１９９０；Ｗｅｎｓｃｈｕ
ｈｅｔａｌ．，１９９４）の使用が有効である。

【００５６】ペプチド類およびペプチド模倣構造体の合成における保護ストラテジーは当業
界で公知であり、例えば、ソマスタチン模倣構造体の合成においては、ヒルシュ
マンおよびその共同研究者が５次元直交ストラテジーを用いている（Ｈｉｒｓｃ
ｈｍａｎｎｅｔａｌ．，１９９６）。保護／脱保護に関するより一般的な参
考文献は、グリーンおよびワッツの研究論文である（ＧｒｅｅｎｅａｎｄＷ
ｕｔｓ，１９９１）。

【００５７】本明細書に記載の合成例では、液相化学を用いる。類似の固相法または固相法
と液相法との組合せによって模倣構造体を合成することもできるか、あるいは標
準的な保護アミノ酸誘導体と同じ方法で、通常の固相ペプチド合成に模倣構造体
を組み込むことができる。フリュヒテルおよびユングによる総説（Ｆｒｕｃｈｔ
ｅｌａｎｄＪｕｎｇ，１９９６）には、固相有機合成における最新技術が詳
細に記載されている（１９９６年）。

【００５８】本発明の模倣構造体は、その一般的合成方法のために、組合せ化学法（ｃｏｍ
ｂｉｎａｔｏｒｉａｌｃｈｅｍｉｓｔｏｒｙｔｅｃｈｎｉｑｕｅ、より具体
的には、組合せ有機合成）ならびにある種の関連する同定法およびスクリーニン
グ法の利用に適していることは、当業者には明らかであろう。薬剤発見への組合
せ法および関連技術の利用は当業界では公知であり、総説が出されている。例え
ば、ギャロップらおよびゴードンらによる論文ならびにそれらの論文中の参考文
献（引用によってこれらは本明細書に含まれるものとする）を参照する（Ｇａｌ
ｌｏｐｅｔａｌ．，１９９４；Ｇｏｒｄｏｎｅｔａｌ．，１９９４）。
さらに、小分子ライブラリーの合成および利用に関するトンプソンおよびエルマ
ンによる総説ならびにそれにおける参考文献（これらは引用によって本明細書に
含まれるものとする）を参照することができる（ＴｈｏｍｐｓｏｎａｎｄＥ
ｌｌｍａｎ，１９９６）。

【００５９】イミン類３は、例えばＣＨ₂Ｃｌ₂またはジエチルエーテルなどの適切な溶媒
中、水を除去しながらアミンとアルデヒドを混合すると、室温で急速に生成する
。水は乾燥剤（例：脱水ＭｇＳＯ₄）によって除去し、その乾燥剤は後に濾去す
る。次に、得られたイミンをアリル金属試薬（Ｒｇ１）と反応させて、後処理後
に化合物４を得る（図式１）。

【００６０】試薬Ｒｇ１に関しては、アリルマグネシウムブロマイドなどの標準的なアリル
有機金属は、３にやはり存在するカルボン酸誘導基（エステル、アミド）と比較
してイミン官能基に対する選択性がないことから、イミン３との反応には適さな
い。イミン類との選択的反応にはアリル銅試薬およびアリル亜鉛試薬が用いられ
ているが（Ｂｏｃｏｕｍｅｔａｌ．，１９９１；Ｂａｓｉｌｅｅｔａｌ
．，１９９４）、イミン３の場合、これらの試薬は、□−イミンキラル中心でか
なりのラセミ化を起こし、かなりの程度でイミンに存在するエステルを攻撃する
。所望の目的物４の中には、多くのアリル金属試薬を３と反応させることで製造
できるものがあるが、反応生成物には、４種類のジアステレオマーの混合物とさ
らにはカルボン酸誘導基（特にエステル）での反応による副生成物が含まれるの
が普通である。これらの結果とは対照的に、Ｂ−アリル−９−ボラビシクロ［３
．３．１］ノナン（アリル−９−ＢＢＮ）、Ｒｇ１ａなどのアリルボラン化合物
とイミン３の反応は、非常に良好な結果と妥当なジアステレオマー選択性（粗ア
ルデヒドに基づいた単離収率＞５０％であり、Ｒ¹がＨでない場合には約８０：
２０のジアステレオマー選択性である）を与える。

【００６１】

【化１２】

【００６２】Ｂ−アリル−ジイソピノカンフェイルボラン（アリル−ＤＩＰ、Ｒｇ１ｂおよ
びＲｇ１ｃ）あるいはジイソカラニルボラン類Ｒｇ１ｄ〜ｅなどの適切なキラル
アルキル基を有するアリルトリアルキルボラン化合物を用いることで、良好な収
率および純度で主生成物のみ（１種類のジアステレオマー、＞９９：１）を得る
ことが可能である。天然（Ｓ）配置アミノ酸由来のアルデヒドを用いた場合には
、新たな立体中心での配置は（Ｒ）であると決定され、調べたすべての場合で、
キラルホウ素配位子の効果や他のアミノ酸キラリティの効果より、□−アルデヒ
ドキラル中心によって行われる立体制御が支配的であった。（＋）ＤＩＰ試薬Ｒ
ｇ１ｂは、Ｒｇ１ｃ（（−）ＤＩＰから）より、天然（Ｓ）配置アルデヒド由来
のイミンに関して高いジアステレオマー選択性を与えた。アリル化生成物４ａの
純度は、エステル保護基Ｐｇ^Cを除去して、所望の純度まで再結晶でき、次に保
護することができる結晶アミノ酸を得ることで高めることもできる。

【００６３】

【化１３】

【００６４】クロチル（Ｒｇ１ｆ、Ｒｇ１ｈ〜ｉ）、メタリル（Ｒｇ１ｇ）または他の置換
アリル誘導体を使用することで、置換模倣構造体（Ｍ、Ｍ^IおよびＭ^IIのうちの
１以上が水素でない模倣構造体）が架橋されて、立体制御がさらに行いやすくな
る。反応性の比較的低いボロン酸アリルであるアリルジメトキシボロン（Ｒｇ１
ｊ）が、アリルトリアルキルボラン化合物と比較して、不十分な結果を与えるこ
とが認められた（Ｃ□（ｉ）でのかなりのエピマー化）。文献には多くのボロン
酸アリルおよび関連試薬（例：Ｒｇ１ｋ〜ｍ）が記載されており、その中には、
３から４への変換に関して、アリルジメトキシボロンより効果的であると考えら
れるものもある。アリル金属を用いる選択的反応については、ヤマモトらによる
総説が出されており、その総説の表ＩＶおよびＶ（２２２４〜２２３０頁）には
、非常に多様なアリルホウ素試薬が挙げてある（ＹａｍａｍｏｔｏａｎｄＡ
ｓａｏ，１９９３）。アリル−９−ＢＢＮおよび他のアリルトリアルキルボラン
類の製造については、ブラウンらの報告に記載されている（Ｋｒａｍｅｒａｎ
ｄＢｒｏｗｎ，１９７７；ＢｒｏｗｎａｎｄＪａｄｈａｖ，１９８３；Ｂ
ｒｏｗｎａｎｄＪａｄｈａｖ，１９８４；ＢｒｏｗｎａｎｄＢｈａｔ，
１９８６；Ｂｒｏｗｎ，Ｒａｎｄａｄｅｔａｌ．，１９９０）。アリルトリ
アルキルボラン類は、相当するＢ−クロロまたはＢ−メトキシ誘導体とアリルマ
グネシウムブロマイドとの反応（−７８℃、ジエチルエーテル）によって製造す
ることもでき、イミンとｉｎｓｉｔｕで反応する（Ｙａｍａｍｏｔｏａｎｄ
Ａｓａｏ，１９９３）。２個の非グリシン誘導体（すなわち、Ｒ¹およびＲ² がＨではない）から形成されるイミン類３は、イミン窒素周囲でかなり立体障害
されており、嵩高いホウ素配位子（ジイソピノカンフェニルなど）を用いると反
応収率が低下し得る。高い収率および選択性を得るには、２，５−ジメチルボラ
シクロペンタンに基づくものなどの比較的小さいキラルＢ−アリル化合物が好ま
しい（例：Ｒｇ１ｎ、図３）。

【００６５】化合物４および５の保護および脱保護に関して、ホルムアルデヒド溶液を４に
加えることで、イミダゾリジン化合物５が急速に形成される。アリル化の主生成
物４における相対的立体配置は、４，５−シス置換イミダゾリン５である。この
保護ストラテジーは、これら化合物をさらに反応させる上で重要である。保護基
は、酸の水溶液（例：メタノール性酢酸水溶液）で処理することで除去される。

【００６６】

【化１４】

【００６７】同様の保護系には、ナップらのジベンジルトリアゾン基があり（Ｋｎａｐｐ
ｅｔａｌ．，１９９２）、その論文には他の脱保護条件が記載されており、
その内容は引用によって本明細書に含まれるものとする。別の脱保護法には、イ
ミダゾリジン系のアミンＮ−メチル基への水素化を行うものがあり（約０．２８
ＭＰａ（４０ｐｓｉ）Ｈ₂、Ｐｄ−Ｃ、ＭｅＯＨ、４８時間）、その変換を用い
て、Ｚ＝Ｍｅの模倣構造体を得ることができる。

【００６８】アルケン５の酸化に関しては、アルケン５の酸化的開裂によって直接、例えば
ＲｕＣｌ₃／ＮａＩＯ₄によって酸６を合成することができる。アルデヒド／
ケトン８は、オゾン化によって５から直接合成することができるが（酸化方法に
ついては例えば、ハドリキー（Ｈｕｄｌｉｃｋｙ）による研究論文およびその研
究論文中の参考文献を参照する）、その方法の選択性は不十分であり、過剰に酸
化が進行して、他の副生成物が生成する。好ましいのは、ジヒドロキシル化（Ｏ
ｓＯ₄、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイド（ＮＭＯ）、ｔＢｕＯＨ／水）
（ＶａｎＲｈｅｅｎｅｎｅｔａｌ．，１９７６；ＲａｙａｎｄＭａｔｔ
ｅｓｏｎ，１９８０）による７の形成と、それに続く酸化的開裂（ベンゼン中で
のＰｂ（ＯＡｃ）₄またはＴＨＦ中でのＨ₅ＩＯ₆）（Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，１９
９０）という２段階法である。酸化反応の生成物を調べたところ、（Ｐｂ（ＯＡ
ｃ）₄を用いた開裂によって、原料のようにシスではなく、トランスの４，５−
置換基を有する異性化生成物が得られるという驚くべき発見があった。脱水ＴＨ
Ｆ中でのＨ₅ＩＯ₆によるジオールの酸化によって、アルデヒド生成物８におい
て４，５−シス配置が保持されることも発見された。触媒の酸（例：ＣＨＣｌ₃ 中のＨＣｌ）で処理することで、得られたシスアルデヒドをトランス体に異性
化することもできる。

【００６９】

【化１５】

【００７０】これらの重要な発見によって、アルデヒド８および酸６の８種類の可能なジア
ステレオマーすべてを選択的に得ることが可能となり、従って、本発明に記載の
すべての模倣構造体系におけるキラリティの大半を制御することができる。

【００７１】アルデヒド８から酸６への酸化に関しては、例えば重クロム酸ピリジニウム（
Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，１９９０）などの多くの酸化試薬によって、その変換を行う
ことができる。グリコール７は、例えばＲｕＣｌ₃／ＮａＩＯ₄によって、直
接酸化して酸とすることもできる。酸６のアルデヒド８への還元に関しては、上
記の保護□−アミノアルデヒドの形成に用いたものと同じ一般法によって、カル
ボン酸６をアルデヒドに変換することができる（ＪｕｒｃｚａｋａｎｄＧｏ
ｌｅｂｉｏｗｓｋｉ，１９８９）。ボランを使用することで、カルボン酸エステ
ル存在下に、カルボン酸を選択的に還元してアルコールとし（Ｂｒｏｗｎａｎ
ｄＫｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ，１９７９）、それを次に、前述の方法に従っ
て酸化してアルデヒドとすることができる（ＪｕｒｃｚａｋａｎｄＧｏｌｅ
ｂｉｏｗｓｋｉ，１９８９）。

【００７２】図式２に関して、前述の方法に従って、アルデヒド／ケトン８についてアミノ
エステル９による還元的アミノ化を行う。好ましい方法は、ジクロロエタンに溶
解させたＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（室温）である。驚くべきことに、４，５−シ
スイミダゾリジンアルデヒド類８の還元的アミノ化によって、４，５−トランス
アミン類１０が形成されることが発見された（約９：１トランス：シス）。還元
的アミノ化反応がわずか数分間で完結することから、この異性化反応は急速であ
る（アルデヒド８の場合よりかなり速い）。さらに、酸を厳しく排除しながらの
アルデヒド８とアミン９との間のイミンの前形成（ＭｅＯＨ中、室温で２〜４時
間）と、それに続く水素化ホウ素ナトリウムによる還元によって異性化反応を防
止することで、シスアルデヒドからシスアミン１０を得ることができることも発
見された。この発見により、４，５−シスアルデヒド８を原料として、アミン１
０の４，５−シスジアステレオマーまたは４，５−トランス（シスとの比が９：
１）ジアステレオマーを選択的に合成することができる。

【００７３】

【化１６】

【００７４】理解しておくべき重要な点として、上記の方法によって、化合物８および６の
１６種類の相対的および絶対的ジアステレオマーすべて、ならびに化合物１０の
３２種類のジアステレオマーすべての選択的合成が可能となる。これらジアステ
レオマーを選択的に合成する能力は、本発明のかなり重要な利点である。

【００７５】図式３に関しては、１０の脱保護は、前述のような全体的な保護ストラテジー
と一致する標準的方法によって行う。１１から１２への環化を行うには、多くの
カップリング試薬が好適であり、代表的条件としては、ＴＨＦ、ＢＯＰもしくは
ＨＢＴＵまたはＨＡＴＵ、ＥｔＮ（ｉ−Ｐｒ）₂（ＤＩＥＡ）である。次に、イ
ミダゾリジン基について、Ｚ＝Ｍｅの場合には水素化（ＭｅＯＨ、Ｈ₂−Ｐｄ／
Ｃ）によって、Ｚ＝Ｈの場合には加水分解（Ｈ⁺、Ｈ₂Ｏ）によって脱保護を行
う（前述のように）（他のＺ基は、脱保護２級アミンのアシル化またはアルキル
化によって導入することができる）。

【００７６】図式４に関しては、脱保護ならびに６ｂから１３、１４およびＩ（ｉｉ）への
環化−標準的な脱保護およびカップリング（環化）法を用いる。他の変換は前述
の通りである。

【００７７】図式５に関しては、前述のように、比較的立体障害の大きい（通常は２級）ア
ミンへのカップリング反応では、カルピノらの報告に記載のような（Ｃａｒｐｉ
ｎｏｅｔａｌ．，１９９０；Ｗｅｎｓｃｈｕｈｅｔａｌ．，１９９４）
酸フッ化物１５などの特殊なカップリング条件を用いる必要がある場合が多い。
保護基Ｐｇ^{N '}およびＰｇ^{C '}（１６において）は代表的には、ベンジルオキシ
カルボニル（Ｃｂｚ）およびベンジルエステルであり、水素化によって同時に脱
保護し（０．１ＭＨＣｌのＥｔＯＨ溶液、Ｈ₂−Ｐｄ／Ｃ）、ＴＨＦまたはＤ
ＭＦ中でＢＯＰカップリング試薬を用いて環化させ、次に前述の方法に従った水
素化によって、イミダゾリジンをＮ−Ｍｅに変換する（脱保護）。

【００７８】図式６に関しては、前述のような標準的な脱保護／カップリング条件である。図式７に関しては、Ｒ⁴が□−分岐アミノ酸側鎖（バリンなど）である場合、
６ａおよび２０のカップリングには、前述のように、嵩高い側鎖基が存在する場
合に立体障害カップリングに好適なＨＡＴＵその他の系を使用する必要がある。
２１から１９への変換における条件および保護基は、１６の図式５のＩＩ（ｉ）
への変換の場合と同様である。

【００７９】図式８に関しては、アルケンのハイドロボレーションは当業界で公知である（
例えば、ブラウンによる著作を参照（Ｂｒｏｗｎ，１９７５；Ｐｅｌｔｅｒｅ
ｔａｌ．，１９８８））。得られたアルキルボランを酸化してアルコールを得
ることができる（アルカリ性過酸化水素を用いて、あるいは好ましい実施態様で
は、トリメチルアミンオキサイドその他のアミンオキサイドを用いてホウ酸エス
テルを形成し、次の段階でエステル変換によってアルコールを遊離させる）（Ｓ
ｏｄｅｒｑｕｉｓｔａｎｄＮａｊａｆｉ，１９８６）。別法として、酸性重
クロム酸塩または好ましい実施態様では、重クロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）で
ボランを処理することで、アルデヒドを得る（Ｂｒｏｗｎｅｔａｌ．，１９
８０；Ｂｒｏｗｎｅｔａｌ．，１９８６）。そうして形成されたアルデヒド
を、前述の方法によって還元的にアミノ化して、アミン９とすることができる。

【００８０】図式９〜１１に関しては、前述の標準的な合成法である。 β湾曲模倣構造体（ｎ＝１、ＩＩＩ（ｉ〜ｉｖ））および比較的高いループ模
倣構造体（ｎ＞１）の合成方法は、相当するβターン模倣構造体ＩＩ（ｉ〜ｉｖ
）の合成方法に従う。適切な保護基を選択して、ＩＩＩ（ｉ）模倣構造体の合成
について図式１１に示したように、環化に先だって、追加の残基を系に付加する
ことができる。

【００８１】図式１２に関しては、例えばトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸
ジアルキル（ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）試薬）（Ｃａｒｌｏｃｋａｎｄ
Ｍａｃｋ，１９７８；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｂａｒｒｙｅｔａｌ．，１９８
３）またはＴｓＣｌ／ＮａＯＨ／ＰｈＣＨ₂ＮＥｔ₃ ⁺Ｃｌ^-（Ｓｚｅｊａ，１９８５）などの多くの試薬を用いて、１，２−ジオール７からエポキシド２９
への変換（脱水）を行うことができる。エタノール溶液またはＤＭＳＯ溶液中で
加温することで、エポキシド２９によるアミン９のアルキル化を行って、アミノ
アルコール３０を得る。次に、グリフィスおよびレイの方法（Ｇｒｉｆｆｉｔｈ
ａｎｄＬｅｙ，１９９０）によって、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイ
ドのＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトニトリル溶液とともにＴＲＡＰ（過ルテニウム酸テト
ラプロピルアンモニウム）を使用することで、アルコールを酸化してケトン３２
とすることができる。代表的にはＰｇ^{N '}＝ＣｂｚおよびＰｇ^{C '}＝Ｏ−ベンジ
ルである３２については、接触水素化条件（ＥｔＯＨ、Ｈ₂−Ｐｄ／Ｃ）を用い
ることで、両方の保護基を脱離させると、遊離アミンのケトンへの分子内還元的
アミノ化が起こり、３３が得られる。ＢＯＰ試薬（または他の好適な条件）を用
いるカップリングとそれに続く前述のようなイミダゾリジン基の脱保護によって
、二環式模倣構造体ＩＶ（ｉ）が得られる。温和な酸化試薬を用いて別途合成を
行って、グリコールをカルボニル化合物に変換し、次に還元的アミノ化を行うこ
とができる（ＦｒｉｇｅｒｉｏａｎｄＳａｎｇｏｓｔｉｎｏ，１９９４）。

【００８２】図式１３に関しては、ＩＢＸなどのある種の温和な試薬（Ｆｒｉｇｅｒｉｏ
ａｎｄＳａｎｇｏｓｔｉｎｏ，１９９４）を使用することで、炭素−炭素結合
の開裂を起こすことなく、１，２ジオールを酸化することができる。分子内還元
的アミノ化によって３５ｃから３６への変換を進行させるか、あるいは別法とし
て、図示しているように、３５ａを還元的にアミノ化して２ｂとすることができ
る。還元的アミノ化、カップリングおよび脱保護は、前述の方法に従って行う。

【００８３】二環式□ターン模倣構造体系ＶおよびＶＩの合成は、Ｒ¹側鎖基がアスパラギ
ン酸（Ｖ）またはグルタミン酸（ＶＩ）誘導体に由来する相当する□ターン模倣
構造体系Ｉから行う。

【００８４】

【化１７】

【００８５】模倣構造体ＶおよびＶＩの合成は、アルデヒド成分１（図式１）を１ｄまたは
１ｅ（図式１４）の形のものとし、Ｒ基およびＰｇ基を上記で定義した通りとし
て、図式１に記載の方法に従って進行させる。この合成は、□ターン模倣構造体
系Ｉの合成に従い、図式１５に示した方法によって完了させる。

【００８６】アルキル化アスパラギン酸誘導体およびグルタミン酸誘導体１ｄおよび１ｅの
製造に関しては、当業界で公知の多くの方法によって、アルキル化誘導体３９〜
４２を製造することができる。選択する方法を図式１６および１７にまとめてあ
る。ラポポートおよびその共同研究者は、Ｎ−フェニルフルオレニル保護アスパ
ラギン酸誘導体およびＮ−フェニルフルオレニルグルタミン酸誘導体の選択的ア
ルキル化方法を開発している（ＫｏｓｋｉｎｅｎａｎｄＲａｐｏｐｏｒｔ，
１９８９；ＷｏｌｆａｎｄＲａｐｏｐｏｒｔ，１９８９）。サルジナらの総
説およびそれに含まれる参考文献には、アルキル化アスパラギン酸誘導体および
アルキル化グルタミン酸誘導体の合成方法がいくつか記載されている（これらは
引用によって本明細書に含まれるものとする）（ＳａｒｄｉｎａａｎｄＲａ
ｐｏｐｏｒｔ，１９９６）。アルデヒド１の製造に関して前述した方法によって
、誘導体３９〜４２をアルデヒド１ｄおよび１ｅに変換する。

【００８７】標準的な化学的方法、特にアルント−アイステルト（Ａｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅ
ｒｔ）ホモロゲーション反応（ＭｅｉｅｒａｎｄＺｅｌｌｅｒ，１９７５）
およびカルボン酸からアルデヒドへの還元（ＪｕｒｃｚａｋａｎｄＧｏｌｅ
ｂｉｏｗｓｋｉ，１９８９）、さらにはアミド−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＭｅ）Ｍｅから
のケトン−Ｃ（Ｏ）Ｒの合成（ＮａｈｍａｎｄＷｅｉｎｒｅｂ，１９８１）
を用いることで、アスパラギン酸およびグルタミン酸、またはそれらのアルキル
化誘導体を修飾するか、あるいはホモグルタミン酸などの合成アミノ酸の同様な
誘導体を使用することで、−Ｑ¹Ｑ²−（一般構造Ｘで）が環系の一部を形成し
ている本発明の他の化合物を合成することができる。−Ｑ¹Ｑ²−は、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ＣＨ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−（側鎖アルキル化ホモグルタミン酸から）、−ＣＨ
（Ｒ）ＣＨ₂−（□−カルボキシレートの還元と還元的アミノ化によって、アス
パラギン酸から）、−ＣＨ₂ＣＨ（Ｒ）ＣＨ₂−（δ−カルボキシレートの還元
と還元的アミノ化によって、グルタミン酸から）、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（Ｒ）Ｃ
Ｈ₂−（ホモグルタミン酸から同様に）、−ＣＨ₂ＣＨ（Ｒ）−（還元的アミノ
化によってアスパラギン酸側鎖ケトン−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｒから）、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（Ｒ）−（還元的アミノ化によってグルタミン酸側鎖ケトンＣＨ₂ＣＨ ₂ Ｃ（Ｏ）Ｒから）、−ＣＨ（Ｒ）ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）−（アルキル化後側鎖ホモロ
ゲーションしたアスパラギン酸）、−ＣＨ₂ＣＨ（Ｒ）ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）−（アル
キル化後側鎖ホモロゲーションしたグルタミン酸）、−ＣＨ（Ｒ）ＣＨ₂ＣＨ₂ −または−ＣＨ₂ＣＨ（Ｒ）ＣＨ₂ＣＨ₂−（還元アルキル化後側鎖ホモロゲー
ションしたアスパラギン酸またはグルタミン酸の還元的アミノ化から）である。

【００８８】図式１８に関しては、図式１８に示したように、Ｒ¹が水素であり、Ｍ、Ｍ^I およびＭ^IIも水素である場合には、中間体化合物１０（または相当物）合成の別
途手順を用いることができる。化合物４９はある種のＮ保護基を有して市販され
ているか、あるいはＮ−保護グリシンをＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと
カップリングさせることで製造することができる。ラポポートらの一般法と同様
にしてビニルマグネシウムブロマイドと反応させることで（Ｃｕｐｐｓｅｔ
ａｌ．，１９８５；ＢｏｕｔｉｎａｎｄＲａｐｏｐｏｒｔ，１９８６）、□
，□−不飽和ケトン５０が生成する。アミノ酸エステル９の共役付加（０℃、Ｔ
ＨＦ）によってアミノケトン５１が生成し、それを標準的な手順によってＮ保護
することでケトン５２を形成し、その後にアブデル−マギド（Ａｂｄｅｌ−Ｍａ
ｇｉｄｅｔａｌ．，１９９６）らの報告に記載の条件下でのアミノ酸エステ
ル９の還元的アミノ化を行って（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃、ジクロロエタン）、
５４を形成することができる。脱保護を行って５５とし、カップリングを行うこ
とで、図式に示した□ターン模倣構造体Ｉ（ｉ）ａ（Ｒ¹＝Ｈ）が得られる。別
法として、アミノケトン５１をアミノ酸フッ化物１５でアシル化することで化合
物５３を得て、それを脱保護し、温和な酸条件下での水素化（Ｈ₂／Ｐｄ−Ｃ、
０．１ＭＨＣｌのＥｔＯＨ溶液）によって環化（還元的アミノ化）することが
できる。この還元的アミノ化−環化はジアステレオマー選択的であり、模倣構造
体Ｉ（ｉ）ａの１種類のジアステレオマーのみが５３から形成され、その新たな
立体中心での立体配置はＲ²立体中心によって制御された。それとは対照的に、
還元的アミノ化によるアミン５４の形成は相対的に低い選択性（約３：１）で進
行し、Ｒ²が（Ｓ）の場合には、主ジアステレオマーは（Ｒ）配置を有する。こ
れらの発見から、ターン模倣構造体合成における立体制御の機会がさらに得られ
る。図式１８に示したように、化合物１０（Ｒ¹＝Ｈ）合成の別法は、化合物５
４の脱保護とＴＨＦ中でのホルマリンとの反応である。

【００８９】合成実施例実施例（Ａ）：一般的手順による□ターン模倣構造体Ｉ（ｉ）の合成エンケファリン類で認められる配列ＨＴｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅに対す
る模倣構造体を、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙトリペプチドに基づいた□ターン模倣
構造体を用いて合成した。同様の模倣構造体では、オピエート受容体で活性が示
されている（Ｈｕｆｆｍａｎ，Ｃａｌｌａｈａｎｅｔａｌ．，１９８８；Ｈ
ｕｆｆｍａｎｅｔａｌ．，１９８９）。

【００９０】その合成を以下の図式にまとめてある。

【００９１】

【化１８】

【００９２】５６の製造室温でＨＢＴＵ試薬（１当量）およびＤＩＥＡ（２当量）を用いて、ＤＭＦ／
ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：５）中、１当量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸
塩とのカップリングによって、市販のＢｏｃ−チロシン（ＯＢｎ）ＯＨからアミ
ド５６を合成した。ＣＨ₂Ｃｌ₂を減圧下に留去し、残留物をジエチルエーテルとＮａＨＣＯ₃水溶液との間で分配した。水層を分液し、次にエーテル相を
１ＮＨＣｌ（２回）、ＮａＨＣＯ₃水溶液、ブラインの順で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ₄で脱水した。濾過および減圧下での溶媒除去によって、収率＞９０％で白色
結晶固体として生成物アミド５６を得た。酢酸エチル／石油エーテルを溶離液と
するシリカゲルクロマトグラフィーまたはエーテルからの再結晶によってさらに
精製を行った。

【００９３】 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：□７．４６−７．２８，５Ｈ
，ｍ，ＯＢｎ；７．０８，２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＴｙｒＡｒ；６．９０，
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＴｙｒＡｒ；５．１５，ｂｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＮＨ
；５．０４，２Ｈ，ｓ，）ＯＣＨ₂Ｐｈ；４．９１，１Ｈ，ｂｍ，Ｐｈｅ□；３
．６５，３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃；３．１６，３Ｈ，ｂｓ，ＮＣＨ₃；３．００，
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１３．５Ｈｚ，Ｐｈｅ□；２．８３，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７
，１３．５Ｈｚ，Ｐｈｅ□；１．４０，９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ； ¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：□１７２．３；１５７．６，Ｔｙ
ｒＡｒ−Ｏ；１５５．１，カーバメート；１３７．０，イプソ；１３０．４；１
２８．８；１２８．５；１２７．８；１２７．４；１１４．７；７９．５，ｔＢ
ｏｃ；６９．８９，ＯＣＨ₂Ｐｈ；６１．４３，Ｔｙｒ□；５１．５５，ＯＣＨ ₃ ；３７．８９，ＮＣＨ₃；３２．００，Ｔｙｒ□；２８．２６，Ｂｏｃ。

【００９４】５７の製造以下に記載のように、フェーレンツおよびカストロ（Ｆｅｈｒｅｎｔｚａｎ
ｄＣａｓｔｒｏ，１９８３）の方法によってアルデヒド５７を製造した。アミ
ド５６（４．２ｇ）の脱水ジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液を０℃まで冷却
して撹拌しながら、それに水素化リチウムアルミニウム０．５１ｇを加えた。１
０分後、ＮａＨＳＯ₄（１．５ｇ）の水溶液（水３０ｍＬ）を加えた。反応混
合物を追加のエーテルで希釈し、１ＭＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液お
よびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。揮発分を減圧下に除去し
て、ロウ状固体を得た。それを冷エーテル／ヘキサンから再結晶して、５７（２
．６ｇ、７２％）を白色固体として得た。

【００９５】 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：□９．６２，１Ｈ，ｓ，アルデ
ヒド；７．５０−７．２５，５Ｈ，ｍ，Ａｒ（ＯＢｎ）；７．１０，ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ，Ａｒ（Ｔｙｒ）；６．９３，２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ａｒ（Ｔｙｒ）；５
．１０，１Ｈ，ｂ，ＮＨ；５．０５，２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₂Ｐｈ；４．３９，１Ｈ
，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ；Ｔｙｒ□；３．０６，２Ｈ，ｄ（ＡＢＸ），Ｊ＝７Ｈｚ，Ｔ
ｙｒ□；１．４４，９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ； ¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：□１９９．６；１５７．８，Ｔｙ
ｒＯＡｒ；１５５．３，カーバメート；１３６．９，イプソ；１３０．３；１２
８．５，１２７．９，１２７．４：ＡｒＣＨ；１１５．０，ＡｒＣＨＴｙｒ；８
０．０８，ｔＢｏｃ；６９．６９，ＯＣＨ₂Ｐｈ；６０．８２，Ｔｙｒ□；３４
．５１，Ｔｙｒ□；２８．２２，Ｂｏｃ。

【００９６】５８の製造ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中、１当量のグリシンベンジルエステルとアルデヒ
ド５７（１．４ｇ）との反応によって（室温で１時間撹拌）、イミン５８を形成
し、生成した水を硫酸マグネシウムで除去し、硫酸マグネシウムは濾去した。

【００９７】 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：□７．６８，１Ｈ，ｓ，イミン
；７．４９−７．３０，１０Ｈ，Ａｒ；７．１５，２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｔｙ
ｒＡｒ；６．９２，２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＴｙｒＡｒ；５．６７，１Ｈ，ｂｄ
，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＨ；５．２０，２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₂Ｐｈ；５．０５，２Ｈ，ｓ
，ＯＣＨ₂Ｐｈ；４．５１，１Ｈ，ｂｍ，Ｔｙｒ□；（４．２６，４．２２），
２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，Ｇｌｙ□；３．１５，１Ｈ，ｂｄｄ，Ｊ＝５．
０，１３．５Ｈｚ，Ｔｙｒｂ；２．９３，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１３．５Ｈ
ｚ，Ｔｙｒｂ；１．４８，９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ； ¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：□１６９．３；１６７．４，ＣＨ
イミン；１５７．５；１５５．１；１３６．９，１３５．３：２個のイプソ；１
３０．４，ＣＨＡｒ；１２８．８，Ｔｙｒイプソ；１２８．４４，１２８．３９
，１２８．２６，１２８．１９，１２７．７６，１２７．２９，１１４．６５：
ＡｒＣＨ；７９．２２，ｔＢｏｃ；６９．８１，ＴｙｒＯＣＨ₂Ｐｈ；６６．６
０，ＧｌｙＯＣＨ₂Ｐｈ；６０．４８，Ｔｙｒ□；５４．７３，Ｇｌｙ□；３７
．９７，Ｔｙｒ□；２８．２３，Ｂｏｃ。

【００９８】５９の製造乾燥窒素下に脱水ジエチルエーテル中、１当量の（＋）ＤＩＰ−Ｃｌにアリル
マグネシウムブロマイドを加えることで、アリルボラン試薬^dＩｐｃ₂Ｂアリル
（Ｒｇ１ｂ）の０．５Ｍ溶液を調製した（ＢｒｏｗｎａｎｄＪａｄｈａｖ，
１９８３）。イミン５８のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液を乾燥窒素下に撹拌しながら−７８
℃まで冷却し、調製しておいた^dＩｐｃ₂Ｂアリル溶液１当量を加えた。混合物
を徐々に昇温させて室温とした（終夜）。揮発分を減圧下に除去し、残留物をＴ
ＨＦに溶かし、氷酢酸１ｍＬを加えた。混合物を終夜還流し、揮発分を減圧下に
除去した。粗生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂／石油エーテルに溶かし、沈殿を濾去した。
残留油状物について、溶離液を酢酸エチル／石油エーテルとするフラッシュシリ
カでのクロマトグラフィーを行って、５９（１．３ｇ、５７に基づいた収率６０
％）を得た。

【００９９】ＴＬＣ１：２ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、Ｒ_f＝０．４０； ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：□７．４８−７．３０；１０Ｈ
，Ａｒ；７．１３，２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＴｙｒＡｒ；６．９１，２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＴｙｒＡｒ；５．８４，１Ｈ，ｍ，ビニルＣＨ；５．１７
，２Ｈ，ｓ，ＴｙｒＯＣＨ₂Ｐｈ；５．１６，２Ｈ，ｍ，ビニルＣＨ₂；５．０
５，２Ｈ，ｓ，ＧｌｙＯＣＨ₂Ｐｈ；４．９０，１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，
ＮＨＢｏｃ；３．９５，１Ｈ，ｂｍ，Ｔｙｒ□；３．５４，２Ｈ，ｓ，Ｇｌｙ□
；３．８２，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１４．４Ｈｚ，Ｔｙｒ□；２．７３，３
Ｈ，ｂｅ：ＮＨ（アミン），Ｔｙｒ□，ＣＨ（ホモアリル）；２．２８，２Ｈ，
ｍ，アリル；１．３５，９Ｈ，Ｂｏｃ； ¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：□１７２．１；１５７．３；１５
５．６；１３７．１，１３５．４：イプソ；１３４．９，ＣＨビニル；１３０．
６，イプソＴｙｒ；１３０．０，１２８．５，１２８．４，１２８．３，１２７
．８，１２７．３：ＡｒＣＨ；１１７．８，ＣＨ２ビニル；１１４．７，Ｔｙｒ
ＡｒＣＨ；７９．０５，ｔＢｏｃ；６９．９０，ＴｙｒＯＣＨ₂Ｐｈ；６６．５
１，ＧｌｙＯＣＨ₂Ｐｈ；５９．３８，Ｔｙｒ□；５３．４６，ＣＨ；４９．２
８，Ｇｌｙ□；３５．４４：重複アリル炭素とＴｙｒ□；２８．２０，Ｂｏｃ；質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ５４５．１（ＭＨ⁺），Ｃ₃₂Ｈ₄₅Ｎ₃Ｏ₅ の計算値５４４。

【０１００】６０の製造アミン５９（９３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶か
し、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１ｍＬ）を加えた。溶液を室温で１時間（
または反応が完結するまで）よく撹拌し、エーテル（１００ｍＬ）で希釈し、次
にＮａＨＣＯ₃水溶液、水（３回）、ブラインの順で洗浄し、脱水した（ＭｇＳ
Ｏ₄）。減圧下に溶媒を除去することで、ほぼ定量的収率の（９５０ｍｇ）の
粗生成物６０を得て、それを次の反応に用いたか、あるいは溶離液を１０％から
１５％酢酸エチル／石油エーテルとするフラッシュクロマトグラフィーによって
精製した。ＴＬＣ３３％ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、Ｒ_f＝０．５６。ＮＭＲス
ペクトルはＣＤＣｌ₃では非常に広く、約２：１の比でアミド回転異性体が存在
した。

【０１０１】 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：□７．５０−７．２７，１０Ｈ
，ｍ' ｓ，Ａｒ；７．０９，２Ｈ，ｍ，Ａｒ；６．９０，２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５
Ｈｚ，Ａｒ；５．６４，１Ｈ，ｂｍ，ビニルＣＨ；５．１９，２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ ₂ Ｂｎ；約５．１，２Ｈ，ｍ，ビニルＣＨ₂；５．０５，２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₂Ｂ
ｎ；４．５９，１Ｈ，ｂｍ，環ＮＣＨ₂Ｎ（ａ）；４．１７，１Ｈ，ｂｍ，環Ｎ
ＣＨ₂Ｎ（ｂ）；４．０６，１Ｈ，ｂｍ，Ｔｙｒ□；３．７０，１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１７Ｈｚ，Ｇｌｙ□（ａ）；３．４２，１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，Ｇｌｙ□（
ｂ）；３．１６，１Ｈ，ｂｍ，ＴｙｒＣ' Ｈ（環）；２．８４，２Ｈ，ｂｍ，Ｔ
ｙｒ□；２．３１，２Ｈ，ｍ，アリルＣＨ₂；１．３８，約３Ｈ，ｂｓ，Ｂｏｃ
副回転異性体；１．１９，約６Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ主回転異性体。

【０１０２】 ¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：□□□（カーバメート回転異性体
によるピークは括弧内に示し、主回転異性体を最初に示した）１６９．８（エス
テル）；１５７．２（チロシンＯ−イプソ）；（１５３．１，１５２．８）カー
バメート；１３７．２（イプソ）；１３５．４（イプソ）；１３４．２（ＣＨビ
ニル）；１３１．３（イプソ）；１３０．５，１２８．５，１２８．４，１２８
．３，１２７．８，１２７．４，１２７．３，１２６．９：ＡｒＣＨ；１１７．
５（ビニルＣＨ₂）；１１４．７（２×ＴｙｒＡｒＣＨ）；７９．５２（Ｂｏｃ
３級）；６９．９３（ＣＨ₂）；６６．９５（ＣＨ₂）；６６．４６（ＣＨ₂）
；６４．２７（ＣＨ）；（５９．６５，５８．７６）（ＣＨ）；５１．６０（Ｃ
Ｈ₂）；３４．３４（ＣＨ₂）；（３２．２０，３１．９３）（ＣＨ₂）；（２
７．９３，２８．２５）（Ｂｏｃ３×ＣＨ₃）；質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ５５７．１（ＭＨ⁺），Ｃ₃₄Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ ₅ の計算値５５６；分画（ＯＲ６０）：５０１．１，（−ｔＢｕ）。

【０１０３】６１の製造６０（２２０ｍｇ）に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイド（ＮＭＯ）６
０ｍｇ、四酸化オスミウムの２．５重量％ｔ−ブタノール溶液４０ｍｇおよび水
０．５ｍＬを加えた。反応が完結するまで（約２４時間）、混合物を室温で撹拌
した。１０％ＮａＨＳＯ₃３ｍＬを加え、溶液を１０分間撹拌し、重炭酸ナトリ
ウムで中和し、ブラインで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液
をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下に揮発分を除去して
、粗ジオールを良好な収率で油状物として得た。それを次の反応に使用すること
ができたか、あるいは必要に応じて、溶離液を酢酸エチルとするシリカゲルでの
クロマトグラフィーによって精製した。質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ５９
１．（ＭＨ⁺）、Ｃ₃₄Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₇の計算値５９０。

【０１０４】Ｐｂ（ＯＡｃ）₄を用いたジオールの酸化：前記ジオール（１００ｍｇ、０．
１７ｍｍｏｌ）を脱水ベンゼン（４ｍＬ）に溶かし、Ｐｂ（ＯＡｃ）₄（８５ｍ
ｇ、酢酸で湿らせたもの）を加えた。室温で１０分間撹拌後、反応液を濾過し、
溶媒を減圧下に除去し、残留物について、２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを溶
離液とするフラッシュクロマトグラフィー精製を行った。アルデヒド６１の収率
は３２％（３０ｍｇ）であった。（収率至適化の努力は行わなかった。例えば、
塩基水溶液とＥｔＯＡｃとの間で粗反応混合物を分配して、不溶塩の濾過の際に
アミン生成物で失われるものがないようにすることで、収率を向上させることが
できると考えられる）。ＴＬＣ５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルＲ_f＝０．５１
。ＮＭＲ分析（ＮＯＥＳＹ実験）では、４，５−トランス環配置が示された（す
なわち、４（Ｓ）異性体）。

【０１０５】 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：□９．５２，１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１
．５Ｈｚ，アルデヒド；７．５０−７．２５，１０Ｈ，ｍ，ＡｒＨ；６．９２，
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＴｙｒＡｒ；５．１５，２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₂Ｐｈ；５．
０５，２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₂Ｐｈ；４．６５，１Ｈ，ｂｍ，環ＣＨ₂（ｉ）；３．
８８，１Ｈ，ｂｍ，Ｔｙｒ□；３．８０，１Ｈ，ｂｍ，環ＣＨ₂（ｉｉ）；３．
４５，１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｇｌｙ□；３．４４，１Ｈ，ｍ，環ＣＨ（□ア
ルデヒド）；３．２８，ｂｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｇｌｙ□；３．１７，１Ｈ，ｂｍ
，Ｔｙｒ□；２．８０，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１３．５Ｈｚ，Ｔｙｒ□；２
．５１，１Ｈ，Ｊ＝６，１７Ｈｚ，□アルデヒド；２．２８，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１７，４．５Ｈｚ，□アルデヒド；１．５０，９Ｈ，Ｂｏｃ； ¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），（回転異性体）：□２００．５；
１６９．９；１５７．５；１５３．１；１３６．９；１３５．３；１３０．５，
１２９．６，１２８．６，１２８．５，１２８．４，１２７．６，１２７．４，
１１５．０：Ａｒ；８０．２１，ｔＢｏｃ；６９．９２，ＯＣＨ₂Ｐｈ；（６７
．０８，６６．８６）ｂｒ，ＣＨ₂；６６．５８，ＯＣＨ₂Ｐｈ；（６２．９３
，６２．５６）ｂｒ，ＣＨ；（６１．３５，６０．７２）ｂｒ，ＣＨ；５２．１
４，ＣＨ₂；４６．３６，ＣＨ₂；（３８．５，３７．２７）ｂｒ，ＣＨ₂；２
８．３８，Ｂｏｃ．質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ５５９．１（ＭＨ⁺），Ｃ₃₃Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₆ の計算値５５８。

【０１０６】６２および６３の製造アルデヒド６１（３０ｍｇ、５０□ｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５ｍ
Ｌ）に溶かし、グリシンメチルエステル塩酸塩（５０ｍｇ）およびＮａＢＨ（Ｏ
Ａｃ）₃（５０ｍｇ）を加えた。反応液を室温で撹拌したところ、反応は数分で
完結した（＜１５分）。反応液を酢酸エチルで希釈し、次にＮａＨＣＯ₃水溶液
、水、ブラインの順で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を留去して、粗生
成物６２を透明油状物として得た。ＴＬＣ１：１ＥｔＯＡｃ：石油エーテルＲ_f ＝０．１７。質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ６３２．３（Ｍ+ Ｈ⁺），Ｃ₃₂ Ｈ₄₅Ｎ₃Ｏ₅の計算値６３１。生成物または終夜放置後の反応混合物の分析から
、目的の環化物６３（ＭＨ⁺＝５２４Ｄａ）に相当する質量スペクトルを有する
新たな生成物が生成していることが明らかになった。そこで、アミン生成物６２
は単離せずに、直接６３に変換した。塩基（ｉ−Ｐｒ₂ＮＥｔ）を加えることで
、自然環化を促進させた。溶媒を減圧下で留去した後、生成物について溶離液を
２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルとするフラッシュクロマトグラフィー精製を行
った。ＴＬＣ１：１ＥｔＯＡｃ：石油エーテルＲ_f＝０．５１。

【０１０７】 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＣＮ）：□７．４７−７．２９，５Ｈ，
ｍ，ＡｒＨ；７．１２，２Ｈ，ｍ，Ｔｙｒ；６．９２，２Ｈ，ｍ，Ｔｙｒ；５．
０７，２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₂ Ｐｈ；４．３５，１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ；ＡＢ_q ，□_a＝４．０５，□_b＝４．０２，Ｊ_AB＝１７．４Ｈｚ；３．７０−３．５２
，６Ｈ，重複シグナル（３．６５，３Ｈ，ｓ；３．５８，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１
．２，１５．２Ｈｚを含む）；３．４９−３．３２，２Ｈ，ｂｒｍ' ｓ；３．１
５，１Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝５．５，１５．５Ｈｚ；２．９９，１Ｈ，ｂｒｄｄ，
Ｊ＝１３．４，１４．９Ｈｚ；２．８０，１Ｈ，ｖｂｒｍ；２．６８，１Ｈ，ｖ
ｂｒｍ；１．６４，１Ｈ，ｍ；１．４６，１０Ｈ，ｓ+ ｍ，Ｂｏｃ共鳴によって
多重線が不明瞭； ¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ₃ＣＮ），比率約３：２での回転異性体、一
部のピークは分裂しており、それは括弧内に示してある：□１７３．３；１７１
．５；１５８．８；１５５．０，ｂｒ；１３８．９；１３２．０；１２９．９；
１２９．２；１２９．０；１１６．１；８０．８４；７１．０１；（７０．８７
，６９．９９）；（６８．１２，６７．４５）；（６５．４７，６４．８９）；
５５．７６；５２．９３；５１．４５；４９．９５；（３９．００，３７．５３
）；３１．８７；２８．９７（Ｂｏｃ）；質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ５２４．３（Ｍ+ Ｈ⁺），Ｃ₂₉Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ ₆ の計算値５２３。

【０１０８】化合物６４〜６６の製造生成物６３をＬｉＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨで加水分解して酸６４とし（質量ス
ペクトルＭＨ⁺＝５１０）、標準的な手順および後処理を行って、フェネチルア
ミンとカップリングさせて（ＤＭＦ／ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＨＢＴＵ／ＤＩＥＡ）６５
を得た。６５のイミダゾリジン環を、酢酸−メタノール−水溶液で脱保護して（
約１：１：１、数日間にわたって非常に薄い溶液として撹拌してから、凍結乾燥
）、粗６６を白色非晶質固体として得た。質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ６
０１（Ｍ+ Ｈ⁺），Ｃ₃₅Ｈ₄₄Ｎ₄Ｏ₆の計算値６００。

【０１０９】実施例（Ｂ）：ジオールの酸化による（４，５）−シスイミダゾリジンアルデ
ヒドの合成

【０１１０】

【化１９】

【０１１１】４，５−シスアルデヒド６８（この場合、４（Ｒ）異性体）の製造では、アル
ケン６０から製造したジオール６７（前述の方法に従って）（１ｍｍｏｌ）をＴ
ＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、Ｈ₅ＩＯ₆（１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（約２０ｍＬ
）溶液を加え、反応液を室温で撹拌した。ヨウ素酸の沈殿が急速に生成し、反応
は＜５分で完結した。ＴＨＦ溶液をエーテルで希釈し、次に１０％Ｎａ₂ＣＯ₃ 水溶液、水、ブラインの順で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。生成物のアルデ
ヒド６８が高収率および高純度で形成された。酸との接触を最小限として、トラ
ンスアルデヒドへの異性化および／または分解を防止しなければならない。例え
ば、酸除去を行って間もないものでない限り、ＮＭＲ溶媒としてのクロロホルム
使用を回避する。収率は６０〜８０％であった。ＴＬＣ５０％ＥｔＯＡｃ／石油
エーテルＲ_f＝約０．５。

【０１１２】 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＣＮ）：□（中等度に広いピーク；Ｂｏ
ｃピークは非対称で非常に広かったが、Ｂｏｃ回転異性体は分割しなかった）９
．４８，１Ｈ，ｂｍ，アルデヒド；７．５−７．３，１０Ｈ，ｍ，２個のＢｎ；
７．０９，２Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＴｙｒＡｒ；６．８８，ｄ，８．２Ｈ
ｚ，ＴｙｒＡｒ；５．１３，ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ₂Ｐｈ；５．０５，ｓ，２Ｈ，Ｏ
ＣＨ₂Ｐｈ；４．３８，１Ｈ，ｄ，６．０Ｈｚ，ＮＣＨ₂Ｎ（ａ）；４．２２，
１Ｈ，ｍ，Ｔｙｒ□；４．０２，１Ｈ，ｂｒ，ＮＣＨ₂Ｎ（ｂ）；３．５６，１
Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，Ｇｌｙ□（ａ）；３．４８，１Ｈ，ｍ，ＴｙｒＣ
' Ｈ；３．２９，１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，Ｇｌｙ□（ｂ）；２．５７−
２．８８，４Ｈ，ｅ，Ｔｙｒ□，ＣＨ₂および□−アルデヒドＣＨ₂；２．２２
，ｓ，Ｈ₂Ｏ；１．４８−１．０８（１．２０ピーク），９Ｈ，ｖｂｒ，Ｂｏｃ
３個のＣＨ₃．； ¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ₃ＣＮ）：□２０１．９；１７１．４；１５
８．７；１５４．３；１３９．０；１３７．６；１３２．６；１３１．９，１２
９．９２，１２９．８５，１２９．６，１２９．２，１２８．９，１１６．０：
ＡｒＣＨ；８０．４１（Ｂｏｃｔｅｒｔ．）；７０．９９（ＣＨ₂）；６７．６
２（ｂｒ，ＣＨ₂）；６７．４４（ｂｒ，ＣＨ₂）；６０．２９（２個のＣＨ，
相対強度によって決定される重複ピーク）；５２．９９（ｂｒ，ＣＨ₂）；４３
．５８（ｂｒ，ＣＨ₂）；３５．９４（ｂｒ，ＣＨ₂）；２８．７８（ｂｒ，Ｂ
ｏｃ３個のＣＨ₃）。

【０１１３】実施例（Ｃ）：短い方法によるＧｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ配列の□ターン模倣構
造体Ｉ（ｉ）の合成（Ｒ¹＝水素の場合に使用することができる）

【０１１４】

【化２０】

【０１１５】６９の製造室温でＨＢＴＵ試薬（１当量）およびＤＩＥＡ（２当量）を用いて、ＤＭＦ／
ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：５）中、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩とＢｏ
ｃ−グリシンとをカップリングさせた。ＣＨ₂Ｃｌ₂を減圧下に留去し、残留物
をジエチルエーテルとＮａＨＣＯ₃水溶液との間で分配した。水層を分液し、エ
ーテル層を１ＭＨＣｌ（２回）、ＮａＨＣＯ₃水溶液、ブラインの順で洗浄し
、ＭｇＳＯ₄で脱水した。濾過および減圧下での溶媒除去によって、生成物アミ
ド６９を粘稠油状物として得た。それは徐々に結晶化したロウ状固体となり、シ
リカゲルでのクロマトグラフィーによってさらに精製した。収率は＞９０％であ
った。

【０１１６】 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：□５．３，１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ；
４．０９，２Ｈ，ｂｄ，□Ｈ₂；３．７２，３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃；３．２０，３
Ｈ，ｓ，ＮＣＨ₃；１．４６，９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ． ¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：□７９．６；６１．４；４１．７
；３２．４；２８．３。

【０１１７】７０の製造２５０ｍＬ丸底フラスコに窒素下で入ったＢｏｃ−グリシンＮ，Ｏ−ジメチル
ヒドロキシルアミン１１．６ｇ（５３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液
を氷浴で撹拌・冷却した。それに、ビニルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ溶液
（１Ｍ溶液約１２０ｍｍｏｌ）を注射器によって１０分間かけて加えた。溶液を
２時間撹拌し、砕いた氷と１ＭＨＣｌの混合物に投入することで反応停止し、
それをＣＨ₂Ｃｌ₂によって抽出した（２回）。有機抽出液を水／ブライン（２
回）、ＮａＨＣＯ₃水溶液、水／ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ₄で脱水した
。溶媒留去によって可動性の油状物９．６ｇ（粗収率９８％）を得た。それはＮ
ＭＲにより、約９５％のケトン生成物７０であった。その取得物をそれ以上精製
せずに、共役付加段階に用いた。

【０１１８】 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：□６．３７，２Ｈ，ｍ（ＡＢＸ
，Ｊ_ab＝２．５Ｈｚ，Ｊ_ax/bx＝９．０，１７．５Ｈｚ），ビニルＣＨ₂；５．
９５，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．０Ｈｚ，ビニルＣＨ；５．３７，１Ｈ，ｂ
ｓ，ＮＨ；４．２６，２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，グリシル□Ｈ₂；１．４６，
９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ； ¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：□１９４．９ケトン；１５５．８
カーバメート；１３３．６ビニル；１２９．６ビニル；７９．８ｔＢｏｃ；４８
．３２Ｇｌｙ□；２８．２８Ｂｏｃ。

【０１１９】７１の製造粗７０（３．０ｇ、約１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ロイシン
メチルエステル塩酸塩３．４ｇ（約１．２当量）およびジイソプロピルエチルア
ミン２．４ｇ（１．２当量）を加えた。２時間後、反応液をエーテル（２００ｍ
Ｌ）で希釈し、冷１ＭＨＣｌで抽出した（５０ｍＬで３回）（このエーテル層
は廃棄）。水層抽出液を直ちに固体ＮａＨＣＯ₃を用いて中和し、その溶液をエ
ーテルで逆抽出し、エーテルを水（３回）そして最後にブラインで洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ₄で脱水した。溶媒留去によって、生成物７１（約５．３ｇ）を非常に良好
な収率で、少量のロイシンメチルエステルを不純物として含む油状物として得た
。アミンとアミノケトンとが同時に溶出する傾向があったために、フラッシュク
ロマトグラフィーによる生成物分離はあまり奏功しなかった。ＴＬＣＥＡ／Ｌ
ＰＲ_f＝０．３５。

【０１２０】 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：□５．３６，１Ｈ，ｂｍ，ＮＨ
Ｂｏｃ；４．０３，２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｇｌｙ□；３．７２，３Ｈ，ｓ，Ｏ
ＣＨ₃；３．２６，１Ｈ，ｔ，７．５Ｈｚ，Ｌｅｕ□；２．９３，１Ｈ，ｄｔ，
Ｊ＝１２，６Ｈｚ；２．７２，１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２，６Ｈｚ；２．５０，２Ｈ
，ｍ；２．０，１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ；１．６９，１Ｈ，ｍ，Ｌｅｕ□；１．４５，
１１Ｈ，ｍ，Ｂｏｃ（９Ｈ）およびＬｅｕ□（２Ｈ）；０．９０，６Ｈ，ｍ，Ｌ
ｅｕ□； ¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：□２０５．１；１７６．１；１５
５．５：７９．８ｔＢｏｃ；６０．０４；５１．６４；５０．５３；４２．６３
；４２．５７；４０．５５；２８．２６Ｂｏｃ；２４．８１；２２．６３；２２
．１７；質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ３３１．４（Ｍ+ Ｈ⁺），Ｃ₁₆Ｈ₃₀Ｎ₂ Ｏ₅の計算値３３０；フラグメント（ＯＲ６０）：２７５．２（−ｔＢｕ）。

【０１２１】７２の製造以下に記載のような標準的手順によって、アミン７１をベンジルカーバメート
として保護した。粗アミン生成物７１（１．６８ｇ、約５ｍｍｏｌ）を酢酸エチ
ル（３０ｍＬ）に溶かし、それにＫＨＣＯ₃（１．２ｇ）の水溶液（水１５ｍＬ
）を加えた。この混合物をよく撹拌し、氷浴で冷却し、それにクロロギ酸ベンジ
ル（９５％溶液７８０ｕＬ、５．２ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。反応液
をさらに１５分間撹拌し、昇温させて室温とし、さらに２時間撹拌した。その後
、混合物をエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水層を分液し、有機層を１ＭＨ
Ｃｌ、ＮａＨＣＯ₃水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水した。溶媒留
去によって、粗油状物約２．６ｇを得て、それについて溶離液として２５％Ｅｔ
ＯＡｃ／石油エーテルを用いるフラッシュクロマトグラフィー精製を行った。主
要分画を混合して、収率８６％で７２を得た（２．０２ｇ）。ＴＬＣＥＡ：２
ＬＰＲ_f＝０．５６。アミド回転異性体（約１：１）のために分裂しているＮ
ＭＲシグナルは、可能な場合は括弧内に示した。

【０１２２】 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：□７．４０−７．２３，５Ｈ，
Ａｒ；５．２８−５．０２，３Ｈ，ｍ' ｓ，ＣＨ₂Ｐｈ+ ＮＨ；（４．６４，ｍ
，４．４３，ｍ）１Ｈ；（３．９８，ｂｓ，３．８８，ｂｓ）２Ｈ；３．７２−
３．５１，４Ｈ，（３．６７，ｓ，３．５５，ｓ）ＯＣＨ₃+ １Ｈを含む；３．
４５，１Ｈ，ｍ；２．７８，２Ｈ，ｍ；１．７５，２Ｈ，ｍ；１．５３，１Ｈ，
ｍ；１．４３，９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ；０．９１，６Ｈ，ｍ，Ｌｅｕ□ ＣＨ₃×２
； ¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：□（２０４．９，２０４．５）ケ
トン；（１７２．５，１７２．３）エステル；（１５６．１，１５５．８）カー
バメート；１５５．６，カーバメート；（１３６．２，１３６．０）イプソ；１
２８．５，１２８．２，１２８．１，１２８．０：ＡｒＣＨ；７９．８０，ｔＢ
ｏｃ；６７．４８；（５８．５０，５８．３２）；５２．１２；５０．３０；（
４１．３７，３９．８７，３９．７８，３８．８７，３８．６０，３７．９８）
３Ｃ；２８．２３，Ｂｏｃ；（２４．８３，２４．６７）；２３．０９；（２１
．４６，２１．３９）；質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ４６５．３（ＭＨ⁺），Ｃ₂₄Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₇ の計算値４６４；フラグメント（ＯＲ７０）：４０９．２，（−ｔＢｕ）；３６
５．２，（−Ｂｏｃ）。

【０１２３】アミン７３の製造７２（７００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）
溶液に、フェニルアラニンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩（９００
ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（８５０
ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、溶媒を減圧
下に除去し、残留物を酢酸エチルとＮａＨＣＯ₃水溶液との間で分配し、水層を
分液し、有機相を水と次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水した。溶媒留去
によって粗油状物１．２ｇを得て、それについて溶離液を２５％から４０％Ｅｔ
ＯＡｃ／石油エーテルとするフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、生成
物を収率７６％（８００ｍｇ）で得た。生成物である複数のジアステレオマー７
３はこのクロマトグラフィー条件では分離しなかった。ＴＬＣ４０％ＥＡ／Ｌ
ＰＲ_f＝０．４８。

【０１２４】 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＣＮ）：□（回転異性体／ジアステレオ
マーが存在するために、あまり有用なデータではない）７．４５−７．０５芳香
族プロトン；（５．４６ｍ，５．３１ｍ）約１／２Ｈ；５．１５−５．００，約
４Ｈ，ｍ，ＯＣＨ₂Ｐｈ；４．９５，約１／４Ｈ，ｍ；（４．５１，ｍ，４．３
７，ｍ）：１Ｈ；３．８５−３．１０，約５Ｈ，ｅ（３．６３，ｓ，３．５８，
ｓ：３Ｈ，ＯＣＨ₃を含む）；３．１０−２．７０，５Ｈ，ｅ；２．４５水の広いピーク；１．８０−１．４５，５Ｈ，ｍ' ｓ；１．４０，９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ
；０．９０，６Ｈ，ｂｓ，Ｌｅｕ□； ¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ₃ＣＮ）：□（異なるジアステレオマー／回
転異性体において、妥当な形で等価な炭素に割り当てることができる場合、シグ
ナルは括弧内に入れてある）（１７５．６，１７５．４（ｂｒ））；１７３．６
；１５７．４，１５７．２（ｂｒ）；（１３９．０，１３９．２，１３８．５，
１３８．３，１３７．３）３×イプソ；１３０．８，１３０．７，１２９．９，
１２９．７１，１２９．６６，１２９．３，１２９．０，１２８．０：ＡｒＣＨ
；（７９．８７，７９．６２）Ｂｏｃｔｅｒｔ；６８．２２（ＣＨ₂，ＯＢｎ）
；６７．７５（ＣＨ₂，ＯＢｎ）；（６１．６７，６１．５５）（ＣＨ）；５９
．３９（ＣＨ）；（５６．５１，５５．８２，５５．６１）（ＣＨ）；５３．１
１（ＯＣＨ₃）；（４５．５６，４５．１６，４４．７３，４４．６１，４４．
４３，４４．２４，４３．４２，４３．０４）（２×ＣＨ₂）；（４０．７７，
４０．１５，４０．０３，３９．４２，３９．２７）（２×ＣＨ₂）；（３９．
６６，３２．６０，３２．４５，３１．４４）（ＣＨ₂）；２９．０４（ＣＨ₃ Ｂｏｃ）；２９．９３（ＣＨ）；２３．８８（ＣＨ₂）；２２．３６（ＣＨ₂）
；質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ７０４．４（Ｍ+ Ｈ⁺），Ｃ₄₀Ｈ₅₃Ｎ₃ Ｏ₈の計算値７０３。

【０１２５】７４および７５の製造

【０１２６】

【化２１】

【０１２７】エピマーアミン混合物７３（２６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をメタノール（２
０ｍＬ）に溶かし、１０％パラジウム／炭素を加えた（１００ｍｇ）。溶液を室
温で３時間水素化して（約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）Ｈ₂）、脱保護アミノ
酸（ＭＨ⁺＝４８０Ｄａ）を得た。濾過後、溶媒を除去し、残留物をＤＭＦ（５
ｍＬ）に溶かし、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）で希釈した。その溶液に、ＨＢＴＵ
（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５０ｍｇ、１．２ｍｍｏ
ｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、溶液をＮａＨＣＯ₃水溶液で希釈し、水
層を分液し、有機層を水（３回）および次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱
水した。溶媒を留去することで油状物を得て、それについて溶離液を２０％から
４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルとするフラッシュクロマトグラフィー精製した
。生成物のジアステレオマー混合物はこの条件下で分離可能であり、最初に少量
成分のジアステレオマー７５が収率１８％（３０ｍｇ）で溶出し、次に主成分の
ジアステレオマー７４が収率５０％（８５ｍｇ）で溶出した。ＴＬＣＥＡ：Ｌ
Ｐ１：１Ｒ_f＝０．４３、０．２９。

【０１２８】 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＣＮ）：□□異性体７５：７．２９，４
Ｈ，ｍ，ＡｒＨ；７．２２，１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ；５．１７，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６
．５，８．４Ｈｚ；５．０８，１Ｈ，ｍ；３．６５，３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃；３．
６１，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１５．６Ｈｚ；３．２７，１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ
＝１．５，５．７，１５．９Ｈｚ；３．１２，１Ｈ，ｄｄ，．Ｊ＝４．５，１４
．３Ｈｚ；２．９８，１Ｈ，ｂｍ；２．７２，１Ｈ，ｍ；２．６４，１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝９．９，１４．３Ｈｚ；２．５７，１Ｈ，ｂｍ；（２．１７，Ｈ₂Ｏ）；
１．６８，３Ｈ，ｍ；１．６０，１Ｈ，ｍ，Ｌｅｕ□；１．３６，９Ｈ，ｓ，Ｂ
ｏｃ；１．１６，１Ｈ，ｍ；０．９５，３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｌｅｕ□；
０．９３，３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ；異性体７４：７．２９，４Ｈ，ｍ，Ａｒ
Ｈ；７．２２，１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ；５．１１，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．４
Ｈｚ；４．２９，１Ｈ，ｂｒ，ＮＨＢｏｃ；３．８１，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６
，９．８Ｈｚ；３．６５，３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃；３．５９，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
０．８，１５．２Ｈｚ；３．１９，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１５．２Ｈｚ；３
．１３，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１３．８Ｈｚ；２．９４，２Ｈ，ｍ' ｓ；２
．７１，１Ｈ，ｍ；２．６４，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１３．３Ｈｚ；（２
．１７，Ｈ₂Ｏ）；１．７６，１Ｈ，ｍ；１．６９，２Ｈ，ｍ；１．５７，２Ｈ
，ｍ；１．３６，９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ；０．９３，６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ； ¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：□異性体７５（５Ｓ）：１７５．
２；１７２．５；１５５．９；１３８．９；１２９．３；１２８．５；１２６．
４；７９．２；６０．９１；６０．６２；５５．６５；５２．１９；４５．７０
；４３．９８；３８．１２；３７．９９；３３．４６；２８．３０，Ｂｏｃ；２
５．０１；２３．１０；２１．９３。異性体７５（５Ｒ）：１７５．１；１７２．５；１５５．７；１３９．３；１２９．３；１２８．７；１２６．８；７
８．９；５６．０１；５５．８０；５３．０５；５２．１４；４２．０７；４０
．７０；３８．０１；３７．９８；３１．５１；２８．２６，Ｂｏｃ；２５．０
３；２３．１１，２１．７４；質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ４６２．３（ＭＨ⁺），Ｃ₃₂Ｈ₄₅Ｎ₃Ｏ ₅ の計算値４６１，フラグメント（ＯＲ７０）：４０６．２（−ｔＢｕ）。

【０１２９】実施例（Ｄ）：短い方法による３（Ｓ），５（Ｓ）ジアステレオマー７５の選
択的合成上記の方法に従って形成される少量（副）生成物である３（Ｓ）５（Ｓ）ジア
ステレオマーは、以下に記載の分子内還元的アミノ化−環化を用いることで選択
的に合成することができる。

【０１３０】

【化２２】

【０１３１】７６の製造以下のようにして、一般的文献法（Ｃａｒｐｉｎｏｅｔａｌ．，１９９０
；Ｗｅｎｓｃｈｕｈｅｔａｌ．，１９９４）によって、Ｚ−フェニルアラニ
ン酸フッ化物を製造した。ジエチルアミノ硫黄三フッ化物（ＤＡＳＴ）１．１当
量を、窒素下に０℃でＺＰｈｅＯＨの脱水塩化メチレン溶液に加えた。１５分間
撹拌後、氷水に投入することで反応停止し、有機層を分液し、冷水で１回洗浄し
、ＭｇＳＯ₄で脱水した。生成物を、エーテル／石油エーテルから沈殿させるこ
とで精製し、真空乾燥した。

【０１３２】 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：□７．３６，８Ｈ，ｍ' ｓ；７
．２８，２Ｈ，ｍ；５．３０，１Ｈ，ｂｄ；Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＮＨ；５．１３，
２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₂Ｐｈ；４．８５，１Ｈ，ｍ，□Ｈ；３．２０，２Ｈ，ｍ，□
Ｈ₂； ¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：□１６１．８，ｄ，¹Ｊ_CF＝３７
０Ｈｚ；１５５．５；１３５．７；１３４．２；１２９．１；１２９．０；１２
８．５；１２８．３；１２８．１；１２７．７；６７．３６；５３．５０，ｄ， ² Ｊ_CF＝５９Ｈｚ；３６．７０。

【０１３３】７７の製造アミン７１（２．７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍＬ）溶液に
、Ｚ−フェニルアラニン酸フッ化物７６（前述の方法に従って製造）（３．０ｇ
、１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を窒
素下に室温で３０時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をエーテルに溶
かし、次に１ＭＨＣｌ（２回）、１０％Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（２回）、そして
ブラインの順で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水した。溶液を濾過し、溶媒を減圧下に
除去した。得られた油状物について、溶離液を２０％から４０％酢酸エチル／石
油エーテルとするフラッシュクロマトグラフィー精製して、目的物７７を収率約
８０％で透明油状物として得た。ＴＬＣ４０％ＥＡ：ＬＰＲ_f＝０．４０。

【０１３４】 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：□７．４１−７．１３，１０Ｈ
，Ａｒ；５．４８，１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，ＮＨＣｂｚ；５．１９，１Ｈ
，ｂｍ，ＮＨＢｏｃ；５．０９，２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₂Ｐｈ；４．７６，１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝６．４，８．９Ｈｚ，Ｐｈｅ□；４．３８，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，
９．３Ｈｚ，Ｌｅｕ□；３．９２，２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，Ｇｌｙ□；３．
６０，３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃；３．５４，１Ｈ，ｍ；３．３８，１Ｈ，ｍ；３．０
８，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１３．３Ｈｚ；２．９３，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．
１，１３．１Ｈｚ；２．６５，２Ｈ，ｍ；２．８０，１Ｈ，ｍ；２．６４，１Ｈ
，ｍ；１．４６，９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ；約１．３８，１Ｈ，ｍ；０．９０，６Ｈ，
２個のｄ，Ｊ＝６．６，６．５，Ｌｅｕ□； ¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）アミド回転異性体（約５：１）：回
転異性体ピーク対の主要ピークのみ記載；□２０４．１；１７２．１；１７１．
４；１５６．７；１５５．６；１３６．２；１３５．８；１２９．４−１２７．
１：ＡｒＣＨ；７９．８；６６．５２；５８．１５；５２．２５；５２．０５；
５０．２８；４１．３２；３９．５８（相対強度、シフトおよび両方の少量成分
回転異性体ピークの存在によって決定した２個の重複シグナル）；３７．８２；
２８．２３，Ｂｏｃ；２４．６７；２３．０８；２１．６７；質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ６１２．３（Ｍ+ Ｈ⁺），Ｃ₃₃Ｈ₄₅Ｎ₃Ｏ ₈ の計算値６１１；フラグメント（ＯＲ６０）：５５６．３（−ｔＢｕ）；５１
２．３（−Ｂｏｃ）。

【０１３５】７５〜７７の選択的製造ケトン７７（１ｍｍｏｌ）を０．１Ｍメタノール性ＨＣｌ（３０ｍＬ）に溶か
し、１０％パラジウム／活性炭（２００ｍｇ）を加えた。溶液を約０．２１ＭＰ
ａ（３０ｐｓｉ）Ｈ₂（室温）で８時間水素化し、次にＮａＨＣＯ₃水溶液で希
釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（２回）および次にブラインで洗浄し
、ＭｇＳＯ₄で脱水した。濾過および減圧下での溶媒除去によって粗生成物７５
を良好な収率および純度で得た。ＮＭＲおよびＴＬＣによる粗生成物の分析では
、ジアステレオマー７４は認められなかった。反応は＞９５％立体選択的である
と推定された。

【０１３６】実施例（Ｅ）：Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ配列の生理活性□ターン模倣構造体の
合成

【０１３７】

【化２３】

【０１３８】７８の製造 □，□−不飽和ケトン７０（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ、前述の方法に従って
製造）をＴＨＦ中、フェネチルアミン塩酸塩（１．０７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）お
よびＤＩＥＡと反応させた。粗生成物７８をそれ以上精製せずに次の反応に用い
た。質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ３０７．２（ＭＷ），Ｃ₁₇Ｈ_{2 6}Ｎ₂ Ｏ₃の計算値３０６；フラグメント（ＯＲ６０）：２５０．９（−ｔＢｕ）。

【０１３９】７９の製造Ｂｏｃ−アスパラギン酸□−ベンジルエステル（３．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ）
のＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにジシクロヘキシルカル
ボジイミド（０．５ＭＣＨ₂Ｃｌ₂溶液１０ｍＬ）を室温で加えた。ただちに、
ジシクロヘキシル尿素の沈殿が多量に生成した。１０分後、溶液を濾過し、溶媒
を減圧下に除去した。残留油状物を粗７８（１．３ｇ）のＴＨＦ溶液に加え、次
にＤＩＥＡ（６４５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４時間撹拌した。反応混
合物をエーテル／酢酸エチルで希釈し、１ＭＨＣｌ、ＮａＨＣＯ₃水溶液、水
、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水した。粗生成物について、溶離液を３０
％から５０％エチルエーテル／石油エーテルとするフラッシュクロマトグラフィ
ー精製を行って、７９を妥当な収率で（７８に基づいて８０％と推算される）透
明油状物として得た。

【０１４０】 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，アミド回転異性体が存在）：□□
７．３８−７．１６，１０Ｈ，ｍ，Ａｒ；５．３７，１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，
ＡｓｐＮＨＢｏｃ（副回転異性体５．３３，Ｊ＝１０Ｈｚ）；５．２５，ｍ，１
Ｈ（ＧｌｙＮＨ）；５．１０，２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ₂Ｐｈ；４．８９，１Ｈ，ｍ；
３．９３，２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｇｌｙ□；３．６７−３．５３，３Ｈ，
ｍ' ｓ；３．４７，１Ｈ，ｍ；２．９５−２．５２，６Ｈ，ｍ' ｓ（２．８８，
２Ｈ，ｍ；２．６３，２Ｈ，ＡＢＸ，Ｊ＝１５．８，７．３，５．８Ｈｚ，□Ｈ ₂ Ａｓｐを含む）；１．４４，１８Ｈ，複数の１重線２個のＢｏｃ； ¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：□（主回転異性体のみ）２０４．
７；１７１．０；１７０．３；１５５．６；１５４．８；１３７．７；１３５．
５；１２８．９，１２８．６，１２８．５，１２８．２，１２６．６：ＡｒＣＨ
；８０．０６；７９．７３（２個のｔＢｏｃ）；６６．５７；５０．５５；５０
．３３；４６．９９；４２．２４；３７．６９（２個のシグナル）；３５．５０
；２８．２２（２個のＢｏｃ）；質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ６１２．３（ＭＨ⁺），Ｃ₃₃Ｈ₄₅Ｎ₃Ｏ₈ の計算値６１１；フラグメント（ＯＲ６０）：５５６．１（−ｔＢｕ）；５１２
．１（−Ｂｏｃ）。

【０１４１】８０の製造ケトン７９（３９０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍＬ）溶液
をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、溶液を室温で３０分間撹拌した。揮発
分を減圧下に除去し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍＬ）を加え、減圧下に除去した（２回
）。残留油状物を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶かし、ＮａＢＨ（ＯＡ
ｃ）₃（２７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、溶
媒を除去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液と次にブライン
で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水した。粗生成物８０（溶媒除去後２１０ｍｇ、８４
％）はＭＳおよびＮＭＲで良好な収率であり、１種類のジアステレオマーのみが
認められた（＞９５％ジアステレオマー選択性）。

【０１４２】 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：□７．３９−７．１０，１０Ｈ
，ｍ，Ａｒ；｛５．２０，５．１６，５．１４，５．１０｝，２Ｈ，ＡＢ_q，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）ＯＣＨ₂Ｐｈ；３．８６，１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３；３．７６−
３．４３，３Ｈ，ｍ' ｓ；３．１４，１Ｈ，ｂｄｄ，Ｊ＝１５，５Ｈｚ；２．９
８−２．７６，５Ｈ，ｅ；２．７０，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１６Ｈｚ；２．
４６，１Ｈ，ｍ；１．６４，１Ｈ，ｂｍ；１．０６，１Ｈｂｍ； ¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：□１７３．９；１７２．０；１３
８．９；１３５．９；１２８．７，１２８．４，１２８．０，１２６．３：Ａｒ
；６６．１６；６０．４９；５６．５５；５１．２４；４８．３９；４５．１４
；３８．０５；３４．１５；３３．０１；質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ３９６．２（ＭＨ⁺），Ｃ₂₃Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₃ の計算値３９５。

【０１４３】８１の製造ＤＭＦ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中、ＢＯＰ試薬（１８８ｍｇ）およびＤＩＥ
Ａ（５５ｍｇ）を用いて、粗アミン生成物８０（１４０ｍｇ、約０．３５ｍｍｏ
ｌ）をＢｏｃＡｒｇ（Ｔｏｓ）ＯＨ（１８２ｍｇ、１．２当量）とカップリング
させた。ＣＨ₂Ｃｌ₂を減圧下に留去し、残留物をジエチルエーテル／酢酸エチ
ルとＮａＨＣＯ₃水溶液との間で分配した。水層を分液し、有機層を１ＭＨＣｌ（２回）、水（２回）、ＮａＨＣＯ₃水溶液、ブラインの順で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ₄で脱水した。濾過および減圧下での溶媒除去によって粗生成物アミド８１
を得た。それについて溶離液を５％から１０％エタノール／酢酸エチルとするフ
ラッシュクロマトグラフィー精製を行った（収量２６０ｍｇ、９０％）。ＴＬＣ
１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃＲ_f＝０．３８。

【０１４４】 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：□７．７４，２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ；７．４−７．１５，１２Ｈ，ｍ' ｓ；５．１５，２Ｈａｂｑ，Ｊ＝１１Ｈ
ｚ，ＯＢｎ；４．２６，１Ｈ，ｍ；４．０３，１Ｈ，ｍ；３．７３，２Ｈ，ｍ；
３．４８−３．０７，７Ｈ，ｅ；３．０７，１Ｈ，ｍ；２．９２−２．７３，３
Ｈ，ｍ' ｓ；１．９２，１Ｈ，ｍ；１．７３，１Ｈ，ｍ；１．６６−１．４５，
４Ｈ，ｅ；１．４２，９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ； ¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：□１７６．１；１７２．５；１７
２．０（ｂｒ）；１５８．８；１５８．１；１４３．７；１４２．２；１４０．
３；１３７．５；１３０．４；１３０．１；１２９．７２；１２９．６８；１２
９．４；１２８．４；１２７．６；１２７．３；１２７．２；８０．９２（ｔ）
；６７．７５（ＣＨ₂）；６２．５５（ＣＨ）；５７．２７（ＣＨ）；５６．０
０（ＣＨ）；５２．５５（ＣＨ₂）；４８．７４（ＣＨ₂）；４４．４２（ＣＨ ₂ ）；４１．２２（ｂｒ，ＣＨ₂）；３７．００（ＣＨ₂）；３５．１０（ＣＨ ₂ ）；３２．４１（ＣＨ₂）；３０．１５（ＣＨ₂）；２８．８７（ＢｏｃＣＨ ₃ ）；２７．２４（ｂｒ，ＣＨ₂）；２１．５７（ＣＨ₃）；質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ８０６．４（ＭＨ⁺），Ｃ₄₁Ｈ₅₅Ｎ₇Ｏ₈ Ｓの計算値８０５。

【０１４５】８２の製造アミン８１（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６ｍＬ）溶液をド
ライアイス−アセトン浴で冷却し、アンモニア約３０ｍＬが凝縮されるまでアン
モニアガスを吹き込んだ。金属ナトリウムの小片数個（３〜６ｍｇ）を、青色が
維持されるまで加えた。炭酸アンモニウム（２５ｍｇ）を加えることで反応停止
し、ドライアイス浴を外し、溶媒を室温で蒸発させた。残留物（粗質量スペクト
ルを得たところ、生成物の質量が唯一の大きいピークであった）を、８５％溶媒
Ａ（＝０．１％ＣＦ₃ＣＯＯＨ／Ｈ₂Ｏ）：１５％溶媒Ｂ（＝０．１％ＣＦ₃Ｃ
ＯＯＨおよび約１０％Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ）を２分間とそれに続いて２％／分の
勾配を用いる溶離液での逆相ＨＰＬＣ（ＶｙｄａｃＣ１８）によって精製した
。質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ５６２．３（Ｍ+ Ｈ⁺），Ｃ₂₇Ｈ₄₃Ｎ₇Ｈ ₆ の計算値。

【０１４６】８３の製造アミン８１をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＦ₃ＣＯＯＨ（２ｍＬ、１：１）に溶かし、室
温で３０分間撹拌し、その後Ｂｏｃ基を脱離させた。次に、ＣＨ₂Ｃｌ₂１０ｍ
Ｌを加え、揮発分を減圧下に除去した（１回繰り返し）。残留物を再度ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂に溶かし、無水酢酸（２当量）をジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、
５当量）とともに加え、反応液を室温で２時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去
し、残留物を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ₃水溶液と次にブラインで洗浄し
、ＭｇＳＯ₄で脱水した。濾過および減圧下での溶媒除去によって、粗生成物８
３を妥当な純度で油状物として得た。¹ＨＮＭＲは、室温での通常の溶媒では
ひどく広がったものであった。

【０１４７】 ¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：□１７３．７；１７２．４；１７
１．９；１７１．０；１５７．０；１４２．１；１４０．４；１３８．８；１３
５．８；１２９．２，１２８．７，１２８．４，１２８．１，１２８．０，１２
６．３，１２５．８：ＡｒＣＨ；６６．２２，ＯＣＨ₂Ｐｈ；６０．０８，ＣＨ
；５６．０９，ＣＨ；５２．９４，ｂｒ，ＣＨ；５１．０６，ＣＨ₂；４８．２
１，ＣＨ₂；４４．３１，ＣＨ₂；４０．１３，ｂｒ，ＣＨ₂；３７．７９，Ｃ
Ｈ₂；３４．１６，ＣＨ₂；３２．９７，ＣＨ₂；（２９．５９，２９．５０）
１Ｃ，ｂｒ，ＣＨ₂；２５．６４，ｂｒ，ＣＨ₂；２２．９１，ＣＨ₃；２１．
３２，ＣＨ₃；質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ７４８．２（ＭＨ⁺），Ｃ₃₇Ｈ₄₉Ｎ₇Ｏ₇ Ｓの計算値は７４７。

【０１４８】８４の製造上記の８２の製造について記載した方法に従って、金属還元剤を溶かすことで
、８３から化合物８４を製造した。８２の場合と同じ条件下でのＨＰＬＣによっ
て、精製を行った。

【０１４９】ヒト血小板に富んだ血漿（ＰＲＰ）における血小板凝集阻害についてのＡｒｇ
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ模倣構造体８２および８４の試験ペプチド配列アルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）は、血小板表
面で認められるＧＰ_IIb-IIIa受容体などのある種のインテグリン受容体に対する
タンパク質の結合にとって重要である。ＲＧＤ配列を有するいくつかの環状ペプ
チドは、ＧＰ_IIb-IIIa受容体への血漿タンパク質の結合に拮抗することで、血液
凝固を阻害することが認められている。ＧＰ_IIb-IIIa拮抗薬は、抗血栓薬として
の可能性を有する治療薬であり、いくつかが初期の臨床試験段階にある（Ｈｕｍ
ｐｈｒｉｅｓ，Ｄｏｙｌｅｅｔａｌ．，１９９４）。Ａｓｐ残基を中心と
する□ターン構造に基づいた模倣構造体が奏功しており、その構造を選択して、
本発明の化合物の試験を行った。

【０１５０】被験化合物の溶液を水溶液で調製した。ヒトＰＲＰ中でアデノシン二リン酸（
ＡＤＰ、１０□Ｍ）によって誘発される血小板凝集を、血小板凝集計で測定され
る凝集時の光散乱減少によって測定した。テトラペプチドＡｃ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ
−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−ＮＨ₂を陽性対照として用いた（Ｃａｌｌａｈａｎｅｔ
ａｌ．，１９９２）。化合物８２および８４はいずれも、用量依存的に血小板凝
集を阻害することが認められ、いずれも対照ペプチドより強力な阻害を示した。
化合物８４が最も強く、試験条件下では、Ａｃ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅ
ｒ−ＮＨ₂の約５倍強力な阻害活性を有していた。

【０１５１】実施例（Ｆ）：４（Ｒ）配置および４（Ｓ）配置の両方におけるＰｈｅ−Ｌｅ
ｕ−Ａｌａ配列の完全置換□ターン模倣構造体の合成４（Ｒ）および４（Ｓ）ジアステレオマーのための最終共通中間体であるアル
デヒド９３までの合成を以下にまとめてある。

【０１５２】

【化２４】

【０１５３】Ｂｏｃ−フェニルアラニンおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩
から前述の方法に従って、一般的な液相カップリング法によって、Ｂｏｃフェニ
ルアラニンＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン８５を合成した。収率はほぼ定
量的であった。精製は、溶離液をエーテルとする短いシリカカラムで行った。

【０１５４】 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：□７．３３−７．１２，５Ｈ，
ｍ，Ａｒ；５．２０，１Ｈ，ｂｄ，Ｊ~ ７Ｈｚ，ＮＨ；４．９５，１Ｈ，ｂｍ，
Ｐｈｅ□；３．６６，３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃；３．１７，３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ₃；３
．０６，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１３．５Ｈｚ，Ｐｈｅ□；２．８８，１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝７．５，１３．５Ｈｚ；１．４０，９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ； ¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：□１７２．２；１５５．１；１３
６．５；１２９．４；１２８．２；１２６．７；７９．５；６１．４；５１．４
；３８．８，Ｐｈｅ□；３２．０；２８．２，Ｂｏｃ。

【０１５５】アミド８５を、フェーレンツおよびカストロの方法（Ｆｅｈｒｅｎｔｚａｎ
ｄＣａｓｔｒｏ，１９８３）によってＢｏｃフェニルアラニンアルデヒド８６
に還元した。すなわち、アミド（２ｍｍｏｌ）を脱水エーテル（２０ｍＬ）に溶
かし、冷却し、窒素下に氷浴で、ＬｉＡｌＨ₄（９５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を
加え、１５分間撹拌を続けた。次に、ＫＨＳＯ₄（４７７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ
）の水溶液（水１０ｍＬ）を加え、次にエーテル１５０ｍＬを加え、１ＭＨＣ
ｌ（冷）（３回）、ＮａＨＣＯ₃水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水
した。溶媒を除去することで固体のアルデヒドを約９０％の粗収率で得たが、そ
れには無視できない量の不純物として過剰に還元が進んだ固体アルデヒドが少量
含まれていた。ＴＬＣＥｔＯＡｃ：石油エーテルＲ_f＝０．５。

【０１５６】 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：□９．６３，１Ｈ，ｓ，アルデ
ヒド；７．３７−７．１３，５Ｈ，ｍ，Ａｒ；５．０７，１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ；４
．４３，１Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ□；３．１１，２Ｈ，ｄ（ＡＢ）Ｐｈｅ□；１．４３
，９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ； ¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：□１９９．４，アルデヒド；１５
５．３，カーバメート；１３５．７，イプソ；１２９．３，１２８．７，１２７
．１：ＡｒＣＨ；８０．２，ｔＢｏｃ；６０．８，Ｐｈｅ□；３５．５，Ｐｈｅ
□；２８．２，Ｂｏｃ。

【０１５７】メチルロイシネート塩酸塩（０．８０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を１０％Ｎａ₂Ｃ
Ｏ₃水溶液（２５ｍＬ）で中和し、溶液をブライン（２５ｍＬ）と混合し、ＣＨ ₂ Ｃｌ₂で抽出した（２０ｍＬで３回）。有機抽出液をＭｇＳＯ₄で脱水し、溶
媒のほとんどを減圧下に除去した（残留物約２ｍＬ）。このメチルロイシネート
溶液をＢｏｃフェニルアラニンアルデヒド８６（１．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の
ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）溶液に加えた。撹拌溶液は水の分離のために直ちに濁っ
たが、無水ＭｇＳＯ₄（５００ｍｇ）を加えたところ、溶液は透明となった。３
０分後、溶液を窒素下に乾燥フラスコ内に濾過して入れた。ＮＭＲ分析では、す
べてのアルデヒドがイミン８７に変換されており、ラセミ化はほとんど起こって
いなかったことが明らかになった。そのイミンをそれ以上精製せずに、アリル化
反応に用いた。

【０１５８】 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：□７．６１，１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
．３Ｈｚ，イミン；７．３２−７．１４，５Ｈ，ｍ，Ａｒ；５．６９，１Ｈ，ｂ
ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，ＮＨ；４．４９，１Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ□；３．８５，１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．５Ｈｚ，Ｌｅｕ□；３．６９，３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃；３
．２０，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１４．５Ｈｚ，Ｐｈｅ□；２．９６，１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝８．０，１３．５Ｈｚ；Ｐｈｅ□；１．６３，１Ｈ，ｍ；１．４６，
９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ；１．４２，１Ｈ，ｍ；１．３０，１Ｈ，ｍ；０．８８，３Ｈ
，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｌｅｕ□；０．８０，３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｌｅ
ｕ□； ¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：□１７１．７，エステル；１６４
．３，ＣＨ，イミン；１５４．６，カーバメート；１３６．１，イプソ；１２８
．９，１２７．７，１２６．０：ＡｒＣＨ；７８．５６，ｔＢｏｃ；６９．５１
；５４．０８；５１．３２；４１．０２，ＣＨ₂；３８．０４，ＣＨ₂；２７．
７３，Ｂｏｃ；２２．３５；２２．４８；２０．６３。

【０１５９】クレーマーの方法（ＫｒａｍｅｒａｎｄＢｒｏｗｎ，１９７７）によって
、Ｂ−メトキシ−９−ボラビシクロノナン（９−ＢＢＮ（Ｋｒａｍｅｒａｎｄ
Ｂｒｏｗｎ，１９７４）のメタノール処理から順次合成））から、Ｂ−アリル
−９−ボラビシクロノナンＲｇ１ａを合成することができる。別法として、以下
の９−ＢＢＮからの１容器合成を行った。９−ＢＢＮ（結晶二量体、８．９７ｇ
、７３．５ｍｍｏｌ）の脱水エーテル（７５ｍＬ）懸濁液を窒素下に撹拌し、冷
却して０℃とした。メタノール（３．３ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）を注射器によって
ゆっくり加え（ガス発生）、よく撹拌を約３時間続けた（９−ＢＢＮは徐々に溶
け、ガス発生は止む）。アリルマグネシウムブロマイドのエーテル溶液（１．０
Ｍ溶液８１ｍＬ）を溶液（やはり０℃に冷却）にゆっくり加えた（厚い灰色沈殿
が生成し、撹拌が困難となる場合がある）。撹拌を１時間続け、溶液を昇温させ
て室温とし、エーテルを中等度の減圧（約３００−＞２０ｈＰａ（ｍｂａｒ））
下にポンプ吸引で除去した。残留物を脱水ヘキサン（１００ｍＬ）に再度懸濁さ
せ、その後撹拌を停止してマグネシウム塩を沈降させた。既知量のメチルフェニ
ルケトンのエーテル溶液との反応によって溶液の推算を行った（約０．５７Ｍで
あることが認められた。収率７８％に相当）。イミンのアリル化には、そのＢ−
アリル−９−ＢＢＮの透明溶液をそのまま用いた（この手順は、ラクレラおよび
ブラウン（ＲａｃｈｌｅｒａａｎｄＢｒｏｗｎ）の報告に記載のものから採
用したものである（Ｒａｃｈｅｒｌａｅｔａｌ．，１９９２））。イミン８
７（約２３ｍｍｏｌ）を窒素下に脱水ジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶かし
、撹拌溶液を冷却して−７８℃とした。Ｂ−アリル−９−ＢＢＮ（約０．５７Ｍ
ヘキサン溶液４７．５ｍＬ、約２７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間撹拌し、さ
らに１時間にわたって撹拌しながら昇温させて室温とした。氷酢酸（１．５ｍＬ
）を加え、エーテルを減圧下に除去した。残留物をアセトニトリル（１００ｍＬ
）に溶かし、追加の氷酢酸（５ｍＬ）を加えた。ボラン付加物がすべてアミンに
変換されるまで（約２４時間、ＴＬＣでモニタリング：１．５ＥｔＯＡｃ：石油
エーテルでＲ_f付加物＞Ｒ_fアミン＝０．３２）、溶液を還流させた。アセトニ
トリルを減圧下に除去し、残留物をエーテル／石油エーテルと１０％Ｎａ₂ＣＯ ₃ 水溶液との間で分配した。有機層を再度１０％Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液で洗浄し、
２５％メタノールの０．５ＭＨＣｌ溶液で抽出し（３回）、中性反応生成物を
含む有機層を廃棄した。水層の酸抽出液を固体ＮａＨＣＯ₃を用いて直ちに中和
し、エーテルで抽出した。エーテル溶液を水と次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ ₄ で脱水した。溶媒留去によってアミン生成物（５．９ｇ）を得た。それについ
て溶離液として７．５％から１５％酢酸エチル／石油エーテルを用いるフラッシ
ュクロマトグラフィー精製をさらに行って、イミン形成で用いた粗アルデヒド８
６に基づいてアミン８８を５０％を超える収率で得た。クロマトグラフィーでは
ジアステレオマーの若干の分離が認められたが、あまり分割されなかった。別法
として、粗アミンを前述の方法に従って加水分解してアミノ酸とし、再結晶によ
って精製した。

【０１６０】 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），主ジアステレオマー：□７．３
２−７．１３，５Ｈ，ｍ，Ａｒ；５．８４，１Ｈ，ｍ，ビニルＣＨ；５．１１，
２Ｈ，ｍ，ビニルＣＨ₂；５．００，１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＮＨＢｏｃ；３．
８８，１Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ□；３．６６，３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃；３．４０，１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｌｅｕ□；２．８７，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１３Ｈｚ，Ｐｈｅ
□；２．６９，２Ｈ，ｍ' ｓ：Ｐｈｅ□+ ＣＨ（ホモアリル）；２．２３，２Ｈ
，ｍ，アリル；１．７，１Ｈ，ｂ，ＮＨ（アミン）；（１．６５，１Ｈ，ｍ；１
．４７，２Ｈ，ｍ）Ｌｅｕ□+ □；１．３３，９Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ；０．９０，６
Ｈ，ｔ（２個の２重線）Ｊ＝７，７Ｈｚ，Ｌｅｕ□； ¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），主異性体：□１７６．１；１５５
．４；１３８．６，イプソ；１３５．２，ＣＨビニル；１２９．２，１２８．２
，１２６．１：ＣＨＡｒ；１１７．４，ＣＨ₂ビニル；７８．８，ｔＢｏｃ；５
８．９４；５８．５６；５４．１０；５１．７１；４２．８７；３６．５２；３
５．６１；２８．２４，Ｂｏｃ；２４．７８；２２．６８；２２．２３；質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ４１９．２（ＭＨ⁺），Ｃ₃₂Ｈ₄₅Ｎ₃Ｏ₅ の計算値４１８；フラグメント（ＯＲ６５）：３６３．２，（−ｔＢｕ）。

【０１６１】粗アミン生成物８８（１．７ｇ、約４ｍｍｏｌ）をメタノール／水に溶かし、
ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（８００ｍｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。加水分解が完了する
まで（１２時間）溶液を室温で撹拌し、１ＭＨＣｌ（１９ｍＬ）で中和した。
放置していると白色沈殿が生成し、それを濾去し、水で洗浄した。固体をエタノ
ール−水（約９５：５）から再結晶して、（主として）主ジアステレオマー８９
（第１の取得塊１ｇ）の微細針状物を得た。融点：１７５〜１７７℃。必要に応
じて、生成物をさらに再結晶した。

【０１６２】 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：□（基準３．３１ｐｐｍ）７．
３３−７．１８，５Ｈ，ｍ；５．９０，１Ｈ，ｍ；５．３５，１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
７．１Ｈｚ；５．２６，１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ；４．３１，１Ｈ，ｍ；３
．６５，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，７．９Ｈｚ；３．２７，１Ｈ，ｍ；２．９２
，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１４．０Ｈｚ；２．７６，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．
１，１４．０Ｈｚ；２．５９，１Ｈ，ｍ；１．８２，１Ｈ，ｍ；１．３７，９Ｈ
，ｓ，（Ｂｏｃ）；０．９７，３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ；０．９４，３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ； ¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：□（基準４９．１５ｐｐｍ）１７
３．７；１５９．４；１３８．８；１３４．５；１３０．３３；１２９．８；１
２８．０；１２０．５；８１．３４；６３．６５；５５．８４；４１．１９；３
７．９０；３２．７０；２８．７８；２６．１１；２３．５６；質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ４０５（ＭＨ⁺），の計算値Ｃ₂₃Ｈ₃₆Ｎ₂ Ｏ₄：４０４。

【０１６３】ボダンスキーおよびボダンスキー（ＢｏｄａｎｓｋｙａｎｄＢｏｄａｎｓ
ｋｙ，１９８４）の方法により、以下のようにして、アミノ酸８９をエステル化
して９０とした。アミノ酸８９（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をメタノール／水に
溶かし、Ｃｓ₂ＣＯ₃（３００ｍｇ）で中和し、溶媒を減圧下に除去し、ＤＭＦ
を加え、減圧下に除去した。残留物をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、臭化ベンジ
ル（１９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、塩基性アルミナの短いカラムに通すことで精
製）を撹拌溶液に加えた。２時間後、反応液をＮａＨＣＯ₃水溶液で希釈し、１
：１ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ₃水溶液、水（
２回）、ブラインの順で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水した。溶媒を留去することで
、生成物９０を透明油状物として得た。それは放置することで固化して、低融点
固体となった（融点：約５５℃）。ＴＬＣ２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル
Ｒ_f＝０．５７。

【０１６４】 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：□７．３８−７．３２，４Ｈ，
ｍ；７．２８−７．１４，６Ｈ，ｍ；５．８２，１Ｈ，ｍ；５．１９−５．０５
，４Ｈ，ｍ' ｓ，（ＯＢｎＡＢｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，□_a＝５．１６，□_b＝５
．１２ｐｐｍ）；４．９，１Ｈ，ｂｒ；３．８８，１Ｈ，ｂｒ；３．４４，１Ｈ
，ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ；２．８８，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１４Ｈｚ；２．７７−２
．６０，２Ｈ，ｂｍ；１．６３，１Ｈ，ｍ；１．５６−１．３５，ｍ，２Ｈ；１
．３３，９Ｈ，ｂｓ（Ｂｏｃ）；０．８８，３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ；０．８
５，３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ； ¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：□１７５．５；１５５．５；１３
８．６；１３５．８；１３５．２；１２９．２；１２８．５；１２８．２；１２
６．１；１１７．４；７８．９０；６６．４０；５８．９６；５８．４９；５４
．２５；４２．８３；３６．３３；３５．７１；２８．２７（Ｂｏｃ）；２４．
７７；２２．６３；２２．３２；質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ４９５（Ｍ+ Ｈ⁺），Ｃ₃₀Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₄の
計算値４９４。

【０１６５】アミン９０（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かし、
３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．５ｍＬ）を加えた。溶液を１２時間撹拌し
、石油エーテル（４０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ₃水溶液、水（２回）および
ブラインの順に洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を減圧下に除去すること
で、生成物９１をほぼ定量的収率で透明油状物として得た。１０％酢酸エチル／
石油エーテルを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって、さらに精
製を行った。

【０１６６】 ¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＣＮ）：□□（回転異性体が７：３の比
で存在していた）７．３６，４Ｈ，ｍ，Ａｒ；７．２７−７．１１，６Ｈ，Ａｒ
；５．７０，１Ｈ，ｍ，ビニルＣＨ；５．１７−４．９７，４Ｈ，ｍ' ｓ，ビニ
ルＣＨ₂およびＯＣＨ₂Ｐｈ；４．４４，０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，環Ｃ
Ｈ₂（ａ），主回転異性体；４．３３，０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，環ＣＨ ₂ （ａ），副回転異性体；４．１９，０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，環ＣＨ₂ （ｂ），主回転異性体；４．０９，０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，環ＣＨ₂（
ｂ），副回転異性体；４．０６，０．３Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ□，少量（副）；４．０
２，０．７Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ□，主；３．７４，０．７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，６
．０Ｈｚおよび３．６９，０．３Ｈ，ｍ，Ｌｅｕ□；３．１０，１Ｈ，ｍ，環メ
チン（ホモアリル）；２．８８，０．３Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ□（ａ）；２．８４，０
．７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，１３．４，Ｐｈｅ□（ａ）；２．７２，０．３Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝６．５，１３．５，Ｐｈｅ□（ｂ）；２．６５，０．７Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝９．５，１３．２，Ｐｈｅ□（ｂ）；２．４９，１Ｈ，ｍ，アリル（ａ）；２
．１５，１Ｈ，ｍ，アリル（ｂ）；１．７６−１．４２，３Ｈ，ｍ' ｓ，Ｌｅｕ
□+ □；１．３３，２．５Ｈ，ｓ，Ｂｏｃ，副回転異性体；１．０９，６．５Ｈ
，ｓ，Ｂｏｃ，主回転異性体；０．９７−０．８４，６Ｈ，ｄ' ｓ，Ｌｅｕ□（
主回転異性体：０．９４，Ｊ＝６．３Ｈｚ；０．９０，Ｊ＝６．２Ｈｚ）； ¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ₃ＣＮ），示してある場合を除き、主回転異
性体のみ報告：□（基準：１１８．６９ｐｐｍ）１７３．３；１５４．２；１４
０．９；１３７．８；１３６．３（ＣＨ）；１３１．３；１２９．９；１２９．
７；１２９．６；１２９．５；１２７．２；１１８．２（ＣＨ₂）；７９．９８
（Ｂｏｃ３級）；６７．１７（ＣＨ₂）；６３．４９（ＣＨ）；６２．４７（Ｃ
Ｈ₂）；６０．９１（ＣＨ）；５７．６８（ＣＨ）；４０．３４（ＣＨ₂）；３
６．０４（ＣＨ₂）；３３．１８（ＣＨ₂）；（２９．０８Ｂｏｃ副回転異性体
）；２８．６１（Ｂｏｃ主回転異性体）；２５．９８（ＣＨ）；２３．７９（Ｃ
Ｈ₃）；２２．３６（ＣＨ₃）；質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ５０７（ＭＨ⁺），Ｃ_{3 1}Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₄の計算値５０６。

【０１６７】６０のジヒドロキシ化の場合に前述した方法に従って、ｔＢｕＯＨ／水中でＯ
ｓＯ₄／Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイドを用いて、アルケン９１をジヒ
ドロキシ化した。粗生成物９２を次の反応にそのまま使用した。ＴＬＣ１：１
ＥｔＯＡｃ：石油エーテルＲ_f＝０．３６。

【０１６８】質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ５４１（Ｍ+ Ｈ⁺），Ｃ_{3 1}Ｈ_{4 4}Ｎ₂Ｏ₆ の計算値５４０。グリコール９２（８７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かし
、Ｈ₅ＩＯ₆（３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を加え
、反応液を室温で撹拌した。ヨウ素酸の沈殿が直ちに生成し、反応は＜５分で完
結した。ＴＨＦ溶液をエーテルで希釈し、１０％Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液、水、ブラ
インの順で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。生成物のアルデヒド９３は良好な
純度のものであったが、保存安定性はあまり高くなかった。微量の酸も厳重に排
除して、トランス異性体への異性化を防止しなければならない。少量について、
溶離液を１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルとするフラッシュクロマトグラフィー
によって精製した。ＴＬＣ１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルＲ_f＝０．２７
。収率は良好であった（＞８０％）。アミン回転異性体の存在がＮＭＲスペクト
ルで明らかで、その存在比は約３：１であった。別段の断りがない限り、主回転
異性体によるピークのみを記載する。

【０１６９】 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＣＮ，基準１．９４ｐｐｍ）：□９．５
３，１Ｈ，ｓ；７．４２−７．１０，１０Ｈ，ｍ' ｓ；５．１１，２Ｈ，ｓ，（
ＯＣＨ₂Ｐｈ）；４．４１，１Ｈ，ｂｒ；４．２５，１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ
；４．１５，１Ｈ，ｂｒ；３．５６，１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．５，５．７Ｈｚ；３
．５４，１Ｈ，ｂｍ；２．９０−２．５８，４Ｈ，ｍ；１．７５−１．４５，３
Ｈ，ｂｍ；１．３７，ｂｓ，Ｂｏｃ副回転異性体；１．２０，ｂｓ，Ｂｏｃ主回
転異性体；０．９２，３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ；０．８８，３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７
Ｈｚ； ¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ₃ＣＮ，基準１１８．６９ｐｐｍ）：□２０
２．０；１７３．１；１５４．２；１４０．４；１３７．６；１３１．１；１２
９．９；１２９．６２；１２９．５５；１２７．２６；８０．２８（Ｂｏｃ３級
）；６７．３１（ＣＨ₂）；６１．９０（ＣＨ₂）；６０．４３（ＣＨ）；５８
．５６（ＣＨ）；５７．９５（ＣＨ）；４３．７５（ＣＨ₂）；４０．３６（Ｃ
Ｈ₂）；３６．４８（ＣＨ₂）；２８．６６（Ｂｏｃ）；２５．８３（ＣＨ）；
２３．６７（ＣＨ₃）；２２．２５（ＣＨ₃）；質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ５０９（ＭＨ⁺），Ｃ₃₀Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ₅の計
算値５０８。

【０１７０】４，５−シスアルデヒド９３の４，５−シス４（Ｓ）アミン生成物への変換を
、以下に図示したように、２段階の還元的アミノ化法によって行った。

【０１７１】

【化２５】

【０１７２】アラニンメチルエステル塩酸塩（１２０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を１：１ブ
ライン：１０％Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液に溶かし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した（２回）
。有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、大半の溶媒を減圧下に除去して
揮発性アミンを得た。それを、製造したばかりのアルデヒド９３（１００ｍｇ、
０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（約７ｍＬ、厳密に酸を含まないもの）溶液に加
えた。溶液を室温で２時間撹拌し、その時点でＮａＢＨ₄で還元した少量試験サ
ンプルの分析から、イミン形成が完了していることが示された（アルデヒドの還
元時に形成されるアルコールが検出されなかった）。固体のＮａＢＨ₄（５０ｍ
ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を溶液に加え、撹拌を１０分間続け、反応液を酢酸エチル
と水／ブライン／１０％Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液混合液との間で分配した。水相を分
液し、有機層を水（２回）と次にブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。
粗生成物のＮＭＲ分析では、相当するトランス（Ｓ）ジアステレオマーは検出さ
れなかった（＜５％）。溶媒を留去することで油状物を得た。それについて、溶
離液をＥｔＯＡｃ／石油エーテルとするフラッシュクロマトグラフィー精製を行
って、９４を収率６０〜７０％で得た。ＴＬＣ４０％ＥｔＯＡｃ：石油エーテ
ルＲ_f＝０．４３。ＮＭＲスペクトルでは約３：１の比で回転異性体が認めら
れた。示した場合のみ、副回転異性体のために分離したシグナルのみを記載して
いる。

【０１７３】 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＣＮ，基準１．９４ｐｐｍ）：□７．３
７，４Ｈ，ｍ，；７．３−７．１，６Ｈ，ｍ；５．１２，５．０９：２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ；４．３９（主回転異性体），４．２９（副）：１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５Ｈｚ；４．１５，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ；４．０６，１Ｈ，ｍ，ＰｈｅＨ□；３
．７５−３．５７，４Ｈ，ｍ，ＬｅｕＨ□+ ＯＣＨ₃；３．２５−３．１０，１
Ｈ，ｍ；３．０３，１Ｈ，ｍ；２．８７−２．６０，２Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ□；２．
５２−２．２５，２Ｈ，ｍ；１．８１，１Ｈ，ｍ；１．６７，１Ｈ，ｍ；１．６
−１．３８，２Ｈ，ｍ；１．３４，ｂｓ，Ｂｏｃ副回転異性体；１．１９，ｍ，
Ａｌａ□；１．１５，ｂｓ，Ｂｏｃ主回転異性体；０．９３，３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６
．６Ｈｚ；０．８９，３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ； ¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ₃ＣＮ，基準１１８．６９ｐｐｍ）：□１７
７．３；１７３．４；１５４．２；１４１．０；１３７．７；１３１．２；１３
０．９；１２９．９；１２９．７；１２９．６；１２９．５；１２７．１；８０
．０２（Ｂｏｃ３級）；６７．１８（ＣＨ₂）；６２．５５（ＣＨ）；６２．２
５（ＣＨ₂）；６０．７５（ＣＨ）；５７．６７（２個のＣＨ，重複シグナル）
；５２．５５（ＯＣＨ₃）；４５．９６（ＣＨ₂）；４０．９６（ＣＨ₂）；３
６．１５（ＣＨ₂）；２９．００（Ｂｏｃ，副回転異性体）；２８．７３（ＣＨ ₂ ）；２８．６２（Ｂｏｃ，主回転異性体）；２５．９６（ＣＨ）；２３．６６
（ＣＨ₃）；２２．３５（ＣＨ₃）；１９．７（ＣＨ₃）；質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ５９６（Ｍ+ Ｈ⁺），Ｃ₃₄Ｈ₅₀Ｎ₃Ｏ₆ の計算値５９５。

【０１７４】ジクロロエタン中でのＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃によるアルデヒド９３（すなわち
４，５−トランス異性体）の還元的アミノ化によって、比率１：９で生成物９４
と９５の混合物が生じた。

【０１７５】

【化２６】

【０１７６】アルデヒド９３（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５
ｍＬ）に溶かし、アラニンメチルエステル（約２当量）および酢酸（１滴、約１
４ｍｇ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（４０
ｍｇ、２当量）を加え、撹拌を３０分間続けた。溶媒を減圧下に除去し、残留物
をＥｔＯＡｃと１０％Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液との間で分配し、有機層を水およびブ
ラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。生成物には比率約９：１トランス：
シスで両方のジアステレオマーが含まれていた。生成物について、溶離液をＥｔ
ＯＡｃ／石油エーテルとするフラッシュクロマトグラフィー精製を行った。ＴＬ
Ｃ４０％ＥｔＯＡｃ：石油エーテルＲ_f＝０．４３（副ジアステレオマー、
９４、シス）、０．２３（主ジアステレオマー、９５、トランス）。合計収率は
約６０％であった。回転異性体は認められなかった。ただし、相当するトランス
アルデヒドの場合に認められたように、かなりのピーク広がりがあった。主生成
物の立体配置は、ＮＭＲ（ＮＯＥＳＹ実験）によって決定した。

【０１７７】 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＣＮ，基準１．９４ｐｐｍ）：□７．２
４−７．１４，１０Ｈ，ｍ' ｓ；５．１３，２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₂Ｐｈ；４．３８
，１Ｈ，ｂｒ，環メチレン（ｉ）；３．９７，１Ｈ，ｂｄ，環メチレン（ｉｉ）
；３．６１，３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃；３．７５，１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，４．
３，８．７Ｈｚ，ＰｈｅＨ□；３．５０，１Ｈ，ｍ，ＬｅｕＨ□；３．１３，１
Ｈ，ｍ，ＰｈｅＣ' Ｈ（環）；２．９７−２．８８，２Ｈ，ｍ，ＡｌａＨ□+ Ｐ
ｈｅＨ□（ｉ）；２．７２，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．７Ｈｚ，ＰｈｅＨ□
（ｉｉ）；２．３３，１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．３，５．５Ｈｚ，ＣＨ ₂ ＮＨ（架橋）（ｉ）；１．９８，１Ｈ，ｍ（ｄｔ，溶媒ピークと重なり），Ｃ
Ｈ₂ＮＨ（架橋）（ｉｉ）；１．５３，２Ｈ，ｍ，Ｌｅｕ□+ □；１．４３，９
Ｈ（ｓ）+ １Ｈ（ｍ），Ｂｏｃ+ Ｌｅｕ□；１．３５，１Ｈ，ｍ，架橋ＣＨ₂（
ｉ）；１．２９，１Ｈ，ｍ，架橋ＣＨ₂（ｉｉ）；１．０６，３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
．０Ｈｚ，Ａｌａ□；０．８８，６Ｈ，ｍ，Ｌｅｕ□； ¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ₃ＣＮ，基準１１８．６９ｐｐｍ）：□１７
７．２；１７４．６；１５４．５；１４０．１；１３７．６；１３１．０；１２
９．９；１２９．７；１２９．６；１２７．６；８０．６１（Ｂｏｃ３級）；６
７．５０（ＣＨ₂）；６３．６２（ＣＨ₂）；６３．５（ＣＨ，ｂｒ）；６２．
４（ＣＨ，ｖ．ｂｒ）；６０．６７（ＣＨ）；５７．７０（ＣＨ）；５２．４７
（ＣＨ₂）；４５．１５（ＣＨ₂）；４０．６５（ＣＨ₂，ｖ．ｂｒ）；３９．
７６（ＣＨ₂）；３２．８１（ＣＨ₂）；２９．００（ＣＨ₃，Ｂｏｃ）；２６
．２１（ＣＨ）；２３．４７（ＣＨ₃）；２２．８８（ＣＨ₃）；１９．６２（
ＣＨ₃）；質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ５９６（ＭＨ⁺），Ｃ₃₄Ｈ₄₉Ｎ₃Ｏ₆の
計算値５９５。

【０１７８】以下に記載の方法に従って、ジアステレオマーアミンを、保護□ターン模倣構
造体９６および９７に変換した。

【０１７９】

【化２７】

【０１８０】４，５−ジスアミン９４（４２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル：エタ
ノール１０：３（１３ｍＬ）に溶かし、１０％パラジウム／活性炭３５ｍｇを加
え、混合物を約０．２２ＭＰａ（３２ｐｓｉ）のＨ₂で３時間水素化して、ベン
ジルエステルの脱保護を行うことでアミノ酸を得た（ＭＨ⁺＝５０６Ｄａ）。溶
液を濾過し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、ＣＨ ₂ Ｃｌ₂（１５ｍＬ）に溶かし、ＤＩＥＡ（５０ｍｇ、約０．４ｍｍｏｌ）およ
びＢＯＰ試薬（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を室温で撹拌溶液に加えた。環化
は数分以内に完了した。ＣＨ₂Ｃｌ₂を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルで
希釈し、１０％Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液／ブライン、水（２回）、ブラインの順で洗
浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下に除去して透明油状物を得た。それ
について、溶離液として２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるフラッシュク
ロマトグラフィー精製を行って、９６（２５ｍｇ、７０％）を得た。ＴＬＣ１
：１ＥｔＯＡｃ：石油エーテル約０．４５。室温でＣＤ₃ＣＮ中でのＮＭＲスペ
クトルはかなり広がり、ＮＭＲ時間スケールでは配座の相互変換が遅いことを示
していた。

【０１８１】 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＣＮ）：□７．３２−７．１５，５Ｈ，
ｍ，Ａｒ；４．８８，１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ａｌａ□；４．２０，１Ｈ，
ｂｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，ＮＣＨ₂Ｎ（ａ）；４．１３，１Ｈ，ｍ，Ｐｈｅ□；４
．０９，１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＮＣＨ₂Ｎ（ｂ）；３．７２，１Ｈ，ｍ
，Ｌｅｕ□；３．６５，３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃；３．５２，１Ｈ，ｂｄｄ，Ｊ＝１
０．６，１５．２Ｈｚ，ｂｒｉｄｇｅＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（ａ）；３．３０−３．２
１，２Ｈ，ｍ' ｓ，ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（ｂ）およびＰｈｅＣ' Ｈ；２．９４，１Ｈ
，ｂｍ，Ｐｈｅ□（ａ）；２．７６，１Ｈ，ｂｍ，Ｐｈｅ□（ｂ）；２．２５水
ピーク；１．９−１．４，５Ｈ，ｅ，Ｌｅｕ□+ □および架橋ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ；
１．２９，３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ａｌａ□；３．２５，９Ｈ，ｖｂｒ，Ｂ
ｏｃ；０．９２，６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｌｅｕ□； ¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ₃ＣＮ）：□１７３．５（アミンとエステル
のピークが重なっているように思われる）；１５４．９（カーバメート，ｂｒ）
；１４０．７；１３０．７（ｂｒ）；１２９．６；１２７．３；８０．５４；６
６．４７；６３．８３（ｂｒ）；６２．３６；６０．４（非常に広い）；５６．
２９；５２．９７；４４．７７；（３６．９６，３６．４０）非常に広い，わず
かに分離；３３．３（非常に広い）；２８．７８（Ｂｏｃ，ｂｒ）；２６．８６
；２３．９０（ｂｒ）；２２．６３；１５．４７；質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ２５０．２（Ｍ+ Ｈ⁺），Ｃ₂₈Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ ₆ の計算値５１１；フラグメント（ＯＲ６０）：４４１，（−ｔＢｕ）；３９７
，（−Ｂｏｃ）。

【０１８２】９７の合成は、トランスアミン９５を用いた以外、９６の場合と同様であった
。ＴＬＣ１：１ＥｔＯＡｃ：石油エーテルＲ_f＝０．５３。ＣＤ₃ＣＮ中で
のＮＭＲスペクトルは分解能が良好であり、回転異性体が１１：９の比で存在し
た。異なる回転異性体で同じ炭素に帰属するシグナルは、可能な場合には括弧内
に入れてある。

【０１８３】 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＣＮ，基準１．９４ｐｐｍ）：□７．３
４−７．１６，５Ｈ，ｍ；４．６９，１Ｈ，ｍ；４．１３，１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．
４Ｈｚ；３．９２，１Ｈ，ｍ；（３．８３，ｄ，Ｊ＝４．４；３．７９，ｄ，Ｊ
＝４．４Ｈｚ），１Ｈ；３．７６−３．６０，２Ｈ，ｍ' ｓ；（３．６１，ｓ；
３．８１，ｓ），３Ｈ，ＯＣＨ₃；３．２６，１Ｈ，ｍ；３．１５，１Ｈ，ｍ；
２．９９，１Ｈ，ｍ；２．７７，１Ｈ，ｍ；１．８５−１．４９，３Ｈ，ｍ' ｓ
；（１．４４，ｓ；１．４１，ｓ），９Ｈ，Ｂｏｃ；１．３０，３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，Ａｌａ□；１．３６−１．２４，２Ｈ，ｍ；０．９８−０．９１，
６Ｈ，ｍ； ¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ₃ＣＮ，基準１１８．６９ｐｐｍ）：□１７
４．４；１７３．３；１５４．６；（１４０．５４，１４０．４９）；１３０．
７；１３０．６；１２９．８；１２７．６；（８０．６５，８０．５４），Ｂｏ
ｃ３級；（６６．１２，６５．４８，６５．２１，６４．９０）２個のＣＨ；６
０．６７，ＣＨ₂；（５６．８２，５６．７４），ＣＨ；（５６．４１，５６．
２４），ＣＨ；５２．８７，ＣＨ₃；（４６．１９，４６．１２），ＣＨ₂；（
４０．７２，３９．８４），ＣＨ₂；３９．１６，ＣＨ₂；３０．４４，ＣＨ₂ ；（２９．０３，２８．９３）Ｂｏｃ；（２５．６４，２５．５８），ＣＨ；２
４．１９，ＣＨ₃；２２．４３，ＣＨ₃；１５．７６，ＣＨ₃；質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ４８８（ＭＨ⁺），Ｃ₂₈Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₆の計
算値４８７。

【０１８４】実施例（Ｇ）：アルデヒド９３の酸触媒異性化

【０１８５】

【化２８】

【０１８６】触媒のＨＣｌ存在下に、シスジアステレオマー９３の酸触媒異性化によって、
トランス（４（Ｓ））アルデヒドを得た。この異性化条件下では、かなりの分解
が起こって、複数の未同定副生成物（ほとんどが高いＲ_fを有する）が生じる。
生成物について、溶離液を１５％酢酸エチル／石油エーテルとするフラッシュク
ロマトグラフィー精製を行って、粗９３から約３５％の収率で９８を得た。

【０１８７】 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＣＮ，基準１．９４ｐｐｍ）：□９．４
１，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ；７．４５−７．１０，１０Ｈ，ｍ；５．１２，２Ｈ，
ｍ，ＯＣＨ₂Ｐｈ；４．４６，１Ｈ，ｂｒ；４．０１，１Ｈ，ｂｄ；３．８２，
１Ｈ，ｍ；３．６２−３．４６，２Ｈ，ｍ；２．９５，１Ｈ，ｂｄｄ，Ｊ＝１３
．０，４．４Ｈｚ；２．８１，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．０Ｈｚ；２．３
７，２Ｈ，ｍ（ＡＢｑｏｆｄｄ，ＪＡＢ＝３１，ＪｄｄＡ＝４．６，１．８Ｈｚ
；ＪｄｄＢ＝７．２，２．１Ｈｚ），□−アルデヒド；１．７５−１．２５，１
２Ｈ，ｅ（１．４，ｂｓ，Ｂｏｃ）；０．９，６Ｈ，ｂｍ； ¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：□２０２．９；１７４．５；１５
４．４；１３９．７；１３７．５；１３１．０；１２９．９；１２９．８；１２
９．７；１２７．７；８０．８１；６７．６１；６４．０３（ｂｒ）；６３．１
８６０．４９；５９．９（ｂｒ）；４７．０（ｂｒ）；４５．９５；３９．８８
；２８．９６（Ｂｏｃ）；２６．１２；２３．２５；２２．９７。

【０１８８】実施例（Ｈ）：□ターン模倣構造体ＩＩ（ｉ）の合成

【０１８９】

【化２９】

【０１９０】化合物７０を前述の方法に従って製造し、７１の合成について前述した方法と
同じ方法を用いて、アラニンメチルエステルと反応させて、９９を形成した。粗
アミノケトン９９（１．２２ｇ）をＣｂｚ−グリシン対称無水物（ＣｂｚＧｌｙ
ＯＨ１．９５ｇとジシクロヘキシルカルボジイミドの０．５Ｍ塩化メチレン溶液
９．３ｍＬから合成）およびＤＩＥＡ（０．６ｇ）と塩化メチレン中で反応させ
た。反応液を室温で１０時間撹拌し、エーテルで希釈し（ＤＣＵ沈殿はすべて濾
去）、エーテル溶液を１ＭＨＣｌ、重炭酸ナトリウム水溶液および次にブライ
ンで洗浄し、硫酸マグネシウム（濾過によって除去）で脱水し、揮発分を減圧下
に除去して粗生成物を油状物として得た。それについて、溶離液を２：１酢酸エ
チル：石油エーテルとするフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、１００
を得た（１．８ｇ、９０％）。ＢｏｃＬｙｓ（Ｆｍｏｃ）ＯＢｎの脱保護から得
られた１０１を用いた１００の還元的アミノ化（ＴＦＡ、ＣＨ₂Ｃｌ₂）を、７
３の形成について前述した方法によって行う（溶離液を２：１から３：１酢酸エ
チル：石油エーテルとするフラッシュクロマトグラフィー後で収率７１％）。生
成物のアミン１０２を酢酸エチルに溶かし、その撹拌溶液にホルマリンを加えて
、イミダゾリン１０４を形成した。酢酸エチル溶液を重炭酸ナトリウム水溶液、
水（２回）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム（濾過によって除去）で脱水
し、揮発分を減圧下に除去して、粗生成物を油状物として得た。それについて、
溶離液を３：２酢酸エチル：石油エーテルとするフラッシュクロマトグラフィー
精製を行った（収率＞７５％）。保護前環化化合物１０３（４００ｍｇ）を０．
１Ｍエタノール性ＨＣｌ（２０ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ−Ｃ２５０ｍｇで水
素化した。水素化は７時間後に完結した（約０．２８ＭＰａ（約４０ｐｓｉ）Ｈ ₂ 、室温）。溶液をセライト層濾過して触媒を除去し、ＤＭＦ５０ｍＬを加えた
。揮発分（エタノール）を減圧下に除去し、ＢＯＰ試薬（３００ｍｇ）およびＤ
ＩＥＡ（３００ｍｇ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で１５
分間撹拌した。ほとんどのＤＭＦを減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶か
し、１ＭＨＣｌ、重炭酸ナトリウム水溶液、水（２回）、ブラインで洗浄し、
硫酸マグネシウム（濾過によって除去）で脱水し、揮発分を減圧下に除去して、
粗生成物１０４を約３００ｍｇ得た。粗生成物をメタノール性ＨＣｌ（０．１Ｍ
）３０ｍＬに溶かし、２４時間水素化することで（Ｐｄ−Ｃ２００ｍｇ、約０．
２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）Ｈ₂）、イミダゾリジンをＮ−メチル基に還元した。
触媒を濾去し（セライト）、溶媒を減圧下に除去し、残留物をＴＨＦ中テトラブ
チルアンモニウムフルオライドで処理して、ＦＭＯＣ基を脱離させた。クロロギ
酸ベンジル（６５ｍｇ）およびＤＩＥＡ（１００ｍｇ）を加えることで、遊離ア
ミンを再度保護した。１時間撹拌後、酢酸エチルを加え、有機層を１ＭＨＣｌ
、水および次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム（濾過によって除去）で脱
水し、揮発分を減圧下に除去して油状物を得た。それについて、溶離液として３
％から５％エタノール／クロロホルムを用いるフラッシュクロマトグラフィー精
製を行って、１０３に基づいて約４０％の収率で１０５を得た。

【０１９１】添付資料 □ターン模倣構造体系Ｉ（ｉ）についての既報の報告 □ターン模倣構造体としての各種複素環系の好適性に関する理論的研究が発表
されている（Ａｌｋｏｒｔａｅｔａｌ．，１９９６）。その研究には、１，
３，５−置換−１，４−ジアザ−２−オキソシクロヘプタン系が用いられている
（本明細書に記載の□ターン模倣構造体の基礎）。この模倣構造体系に関して、
その論文には合成についての説明も言及もなく、合成について言及している他の
公知の模倣構造体とは対照的である。

【０１９２】 □ターン系の置換に関するケミカル・アブストラクツ（ＣｈｅｍｉｃａｌＡ
ｂｓｔｒａｃｔｓ）登録ファイルの検索では、上記のモデリング研究のみが得ら
れたが、本発明者らは、異なる合成方途による□ターン模倣構造体系の合成につ
いての報告があることを把握している。その別途法については、１９９４年の第
２３回欧州ペプチドシンポジウム（２３ｒｄＥｕｒｏｐｅａｎＰｅｐｔｉｄ
ｅＳｙｍｐｏｓｉｕｍ）で発表されたポスターに記載されており、発表された
総説（ＢｕｌｌｅｔｉｎｏｆｔｈｅＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ
ｏｆＢｅｌｇｉｕｍ，Ｇｕｉｂｏｕｒｄｅｎｃｈｅｅｔａｌ．，１９９
４）で再度公表され、翌年にも再度公表された（Ｍａｅｔａｌ．，１９９５
）。本発明者らの研究と他の文献結果によれば、この別法は支持されず、上記の
報告は誤りであって、実際に起こるものではない。本発明者らは、マーら（Ｍａ
ｅｔａｌ．，１９９５）記載の環化反応を追試し、ＮＭＲ分析と化学的変換
によって、実際の生成物は構造異性体であって、主張されている□ターン模倣構
造体ではないことを確認した。マーらの方法が実際には起こらないという主張を
裏付ける合成および分析ならびに他の資料を以下に示す。

【０１９３】

【化３０】

【０１９４】図式Ａ１：マーら（Ｍａｅｔａｌ．，１９９５）提唱の１，４−ジアゼピ
ン□模倣構造体の合成マーら（Ｍａｅｔａｌ．，１９９５）提唱の合成における重要な段階は、
ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）試薬を用いたＡ１から保護目的物Ａ２への環化
である。本発明者らは、以下に記載の方法に従って、本発明者ら自身の方法によ
って、環化前駆体の合成を追試した。

【０１９５】アルコールＡ１は、図式Ａ１に示したものより、前述した共役付加法によって
簡便に製造した（４段階対６段階）。用いた手順を図式Ａ２にまとめてある。

【０１９６】

【化３１】図式Ａ２

【０１９７】そこで、以下の手順によって、Ｂｏｃイソロイシンのワインレブ（Ｗｅｉｎｒ
ｅｂ）アミドを、ＴＨＦ中でビニルグリニャルと反応させて、□−□不飽和ケト
ンＡ３を得た。Ｂｏｃ−イソロイシン−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド（２．
２５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、窒素下に冷却し
て０℃とした。その撹拌溶液に、ビニルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ溶液（
約１Ｍ溶液２０ｍＬ）を５分間かけて加えた。反応液を非常にゆっくり昇温させ
て０℃とし（１時間かけて判別できないほどの速度で）、それよりかなり速く室
温とした（２０分後に約７０％の生成物）。室温で９０分間撹拌後、反応液を砕
いた氷／１ＭＨＣｌに投入し、エーテルで抽出した。有機層を０．５ＭＨＣ
ｌ、水、ＮａＨＣＯ₃水溶液、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水した。
粗生成物が良好な収率および純度で得られ、それを次の反応にそのまま用いた。
ＴＬＣ２５％ＥＡ／石油エーテルＲ_f＝０．６４。

【０１９８】 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：□６．５０，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１０，１７Ｈｚ；６．３７，１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，１７Ｈｚ；５．８５，１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ；５．２３，１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝７Ｈｚ；４．５８，１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝４，８Ｈｚ；１．８８，１Ｈ，ｍ；１．４５，９Ｈ，ｓ；１．３２，１Ｈ
，ｍ；１．１０，１Ｈ，ｍ；０．９８，３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ；０．９０，３Ｈ
，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ； ¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：□１９９．０；１５５．７；１３
４．０；１２９．６；７９．６０；６１．７１；３７．５０；２８．２８（Ｂｏ
ｃ）；２４．０９；１６．０４；１１．６１。

【０１９９】以下の手順によって、エタノール中、グリシンエチルエステルとＡ３とを反応
させて、Ａ４を得た。グリシンエチルエステル塩酸塩（１．０ｇ、７．１ｍｍｏ
ｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）中、室温で終夜にわたって、Ａ３（１．１ｇ、
約４．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４５０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）と反応させ
た。反応液をエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ₃水溶液および水（
３回）の順で抽出した。石油エーテルを加え（１００ｍＬ）、溶液を０．５Ｍ
ＨＣｌ：ＭｅＯＨ４：１で抽出した（３回）（有機層は廃棄）。酸性洗浄液を固
体ＮａＨＣＯ₃でただちに中和し、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水と次
にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水した。溶媒を減圧下に留去して、次の反
応で使用するのに十分な純度の粗生成物８００ｍｇ（約５０％）を得た。ＴＬＣ
ＥｔＯＡｃＲ_f＝０．５２。

【０２００】 ¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：□２０９．０；１７１．７；１５
５．８；７９．５７；６３．９５；６０．７６；５０．６７；４３．６９；４０
．８２；３６．７４；２８．１９（Ｂｏｃ）；２４．０５；１６．０１；１４．
０８；１１．５１；質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ３４５（ＭＨ⁺），Ｃ₁₇Ｈ_{3 2}Ｎ₂Ｏ₅ の計算値３４４。

【０２０１】ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＴＨＦ中でＨＢＴＵ試薬およびＤＩＥＡを用いる標準的な液相
カップリング法を行って、アミノケトンＡ４（６９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＺ−
アラニンとカップリングさせてＡ５を得た。粗生成物について、溶離液を３０％
ＥｔＯＡｃ／石油エーテルとするフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、
収率９４％（１．０３ｇ）で生成物を得た。ＴＬＣＥｔＯＡｃ：石油エーテル
１：２Ｒ_f＝０．２５。

【０２０２】 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：□７．３４，５Ｈ，ｍ；５．６
８，１Ｈ，ｂｍ；５．１８−５．０２，３Ｈ，ｍ' ｓ；４．７２，０．５Ｈ，ｍ
；４．４８−４．０７，５Ｈ，ｍ' ｓ；３．８８−３．５４，２．５Ｈ，ｍ' ｓ
；２．７５−２．０５，２Ｈ，ｍ' ｓ；１．８９，１Ｈｂｓ；１．４４，１．４
３：９Ｈ，２ｓ，Ｂｏｃ；１．３８，１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ（ａｌａＨ
□，１個の回転異性体）；１．３４−１．２８，５．５Ｈ，ｍ' ｓ；１．０７，
１Ｈ，ｍ；１．００−０．８２，６Ｈ，ｍ' ｓ； ¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），異なる回転異性体における等価な
炭素によるシグナルを、可能な場合には括弧内で群分けしてある：□（２０９．
０，２０７．９）；（１７３．３９，１７３．２５）；（１６９．１５，１６８
．８４）；１５５．７５，１５５．６７，１５５．５６，１５５．３３：カーバ
メートシグナル；１３６．２０；１２８．３１；１２７．９１；１２７．８０；
（７９．７２，７９．５７）；６６．６０；（６４．０１，６３．８５）；（６
１．６１，６１．０９）；（５０．９６，４８．６５）；（４６．６３，４６．
５７）；（４３．７５，４３．２３）；（４０．０２，３９．０７）；（３６．
５６，３６．２９）；２８．１４（Ｂｏｃ）；（２４．０９，２４．０３）；１
８．７４；１５．９２；１３．８５；（１１．４４，１１．３８）；質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ５５０（ＭＨ⁺），Ｃ₂₈Ｈ₄₃Ｎ₃Ｏ₈の計
算値５４９。

【０２０３】ケトンＡ５（４３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶か
し、ＮａＢＨ₄（１５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌溶液に加え、撹
拌を１時間続けた。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、１Ｍ
ＨＣｌ、水、ＮａＨＣＯ₃水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水した
。溶媒留去後の残留物について、溶離液を酢酸エチル：石油エーテル約１：１と
するフラッシュクロマトグラフィー精製を行って（ジアステレオマーの分離がわ
ずかにできた）、定量的収率でアルコールＡ１を得た。ＴＬＣＥｔＯＡｃ：石
油エーテル１：１Ｒ_f＝０．２８。

【０２０４】 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），遅く溶出する分画、回転異性体
／ジアステレオマー＞２：１：□７．３９−７．２９，５Ｈ，ｍ；５．８０，１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ；５．１５，１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ；５．１１−５．４９
，約１Ｈ，ｍ；４．９６，約１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ；４．６７−４．４２，約
１Ｈ，ｍ' ｓ；４．１９，約２Ｈ，ｂｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ；４．０３−３．８８
，約２Ｈ，ｂｍ；３．８８−３．４０，約４Ｈ，ｍ' ｓ；３．３０−３．０９，
１Ｈ，ｍ；１．９６−１．６６，約２Ｈ，ｍ；１．５５，約１Ｈ，ｍ；１．４２
，９Ｈ，ｓ，（Ｂｏｃ）；１．３３１．３３，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ；１．２８，ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ；１．１５，ｄ（副異性体），Ｊ＝６．８Ｈｚ；１．３７−１．
０５約８Ｈ；１．０−０．８２，約６Ｈ，ｍ' ｓ； ¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），別段の断りがない限り、主ピーク
のみを示した：□１７４．０；１６９．０；１５６．４；１５６．３；１３５．
９；１２８．４；１２８．１；（１２８．０，副異性体）；１２７．９；７８．
９２；６６．９６；（６６．５６，副異性体）；６６．１１；６１．２６；５９
．４９；４７．７４；４６．１０；４５．２４；３４．３８；３１．３１；２８
．３０（Ｂｏｃ）；２２．２９；１８．８５；１６．４１；１４．００；１１．
９０；質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ５５２（Ｍ+ Ｈ⁺），Ｃ₂₈Ｈ₄₅Ｎ₃Ｏ₈の
計算値５５１。

【０２０５】以下のようにして、マーら（Ｍａｅｔａｌ．，１９９５）に記載の方法（
図式４．３７）に従って、ミツノブ試薬とアルコールＡ１とを反応させた。アル
コールＡ１（１５０ｍｇ、早く溶出した分画）を脱水ＴＨＦに溶かし、トリフェ
ニルホスフィン（７１ｍｇ）を加えた。窒素下に室温で溶液を撹拌しながら、そ
れにＤＥＡＤ（４３ｕＬ）を加え、撹拌を２４時間続けた。粗反応液の分析から
、中等度の収率で脱水生成物（Ｍ＋Ｈ⁺＝５３４Ｄａ）が形成されていることが
わかった。追加の１当量トリフェニルホスフィン／ＤＥＡＤを加え、撹拌をさら
に４８時間続けた。溶媒を減圧下に除去し、残留油状物をエーテル／石油エーテ
ルに溶かし、放置して、トリフェニルホスフィンオキサイドおよびジエトキシカ
ルボニルヒドラジン（白色固体、濾去）の沈殿を促進した。濾液の溶媒留去後に
残った油状物について、溶離液として石油エーテルおよび１０％から１００％エ
ーテル／石油エーテルを用いるフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、収
率約４０％（６０ｍｇ）で生成物を得た。ＴＬＣエチルエーテルＲ_f＝０．６１
。可能なジアステレオマー／回転異性体の混合物から予想できるように、ＮＭＲ
スペクトルは非常に複雑であった。しかしながら、４．７１ｐｐｍにＨ□（１Ｈ
、広い５重線、Ｊ＝約８Ｈｚ）を有するアラニンスピン系を明瞭に確認すること
ができた。１Ｄデカップリング実験を行った。４．７ｐｐｍでの照射によって、
２個のシグナルが１重線、１．４０ｐｐｍを中心とする２重線（Ｊ＝７Ｈｚ、ア
ラニンＨ□）および５．６２ｐｐｍの広い２重線（１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）（アラニ
ンＮＨ）となった。これらの割り当ては、４．７１ｐｐｍの多重線をＪ＝８Ｈｚ
の２重線にした１．４ｐｐｍでの照射によって確認した。アラニンスピン系にお
けるＮＨプロトンの存在から、生成物の可能な構造としてマーら（Ｍａｅｔ
ａｌ．，１９９５）が提唱している□ターン模倣構造体Ａ２は除外され、本発明
者らが真の構造としてより可能性の高い生成物であると考えているＡ６またはＡ
７（図式Ａ３）の可能性が残されている。

【０２０６】 ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：（選択ピーク）□５．６２，約
１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝８Ｈｚ；４．７１，約１Ｈ，ｍ（ｑ）；１．４０，ｄ，Ｊ＝６
．８Ｈｚ。デカップリング実験：照射４．７１ｐｐｍ→１．４＝２重線，Ｊ＝８
Ｈｚ；照射４．７１ｐｐｍ→１．４＝１重線，５．６２＝１重線； ¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：回転異性体／ジアステレオマー、
ピークの広がりおよび同時に溶出する不純物のために、スペクトルの分析は困難
であった。注目すべき特徴が２つあった。すなわち（ｉ）恐らくはカーバメート
由来のオキサゾリジン炭素（カーバメート共鳴がただ一つ認められた。１５５．
５ｐｐｍ）によるものと考えられる１６０．７ｐｐｍの比較的異常なシフトでの
新たなピークの出現と（ｉｉ）ＮＨＢｏｃ３級炭素シフトが通常のように８０ｐ
ｐｍの高磁場側シフトにある（例：アルコール前駆体での７８．９）のに対して
、８１．２２ｐｐｍに認められた３級Ｂｏｃ炭素共鳴の低磁場側シフトである。

【０２０７】質量スペクトル（ＩＳＭＳ）ｍ／ｚ５３４（ＭＨ⁺），Ｃ₂₈Ｈ₄₃Ｎ₃Ｏ₇の計
算値５３３。ＮＭＲ分析の結果を確認するため、さらに実験を行った。生成取得物を水素化
して（ＥｔＯＨ、Ｐｄ−Ｃ）Ｚ基を脱離させた。生成物が構造Ａ６またはＡ７を
有する場合、そのような系で理解しやすい反応で、ジケトピペラジンＡ８を形成
することができるようになる（図式３）。目的の□ターン模倣構造対Ａ２が存在
する場合は、それが脱保護されて、（非常に安定な）遊離アミンＡ９となり、イ
オン噴射質量分析（ＩＳＭＳ）で容易に検出される。水素化からの生成物混合物
の分析からは、ジケトピペラジンに相当する質量ピーク（ＭＨ⁺＝３５４Ｄａ）
が認められたが、Ａ９のものは痕跡も認められなかった（ＭＨ⁺＝４００Ｄａ）
。

【０２０８】

【化３２】図式Ａ３

【０２０９】最後に、環化生成物（本発明者らがＡ６であると提唱しているもの）は、希酸
水溶液（例：室温での０．１％ＴＦＡ水溶液、１２時間）によって容易に加水分
解されて、アルコールＡ１（または同じ質量の化合物）に戻ることも認められた
。オキサゾリンの方が酸水溶液による簡単な加水分解を受けやすく、その簡単な
加水分解はマーら（Ｍａｅｔａｌ．，１９９５）が提唱している構造Ａ２と
は全く一致しないものであることから、この最後の所見は、生成物の構造がアジ
リジンＡ７ではなく、オキサゾリンＡ６であるという考えと良好に一致する。

【０２１０】生成物構造としてのＡ６をさらに裏付けるものとして、Ａ１と構造的に類似し
たペプチドアルコールが、例えばオキサゾリン類を形成することが報告されてい
る（Ｇａｌｅｏｔｔｉｅｔａｌ．，１９９２）。

【０２１１】

【化３３】

【０２１２】マーら（Ｍａｅｔａｌ．，１９９５）が提唱している、ミツノブ反応によ
るＡ２の形成に対する他の反証を以下に示す。（１）ミツノブ反応を介しての７員環形成の困難さ（ａ）先行文献ミツノブ反応による環状アミンおよびアミドの形成に関する文献には、３〜６
員環形成の例が多くあるが（ＣａｒｌｏｃｋａｎｄＭａｃｋ１９７８；Ｒ
ｏｂｉｎｓｏｎ，Ｂａｒｒｙｅｔａｌ．１９８３；Ｐｆｉｓｔｅｒ１９８
４；Ｋｅｌｌｙ，Ｅｓｋｅｗｅｔａｌ．１９８６；Ｈｅｎｒｙ，Ｍａｒｃｉ
ｎｅｔａｌ．１９８９；ＢｅｒｎｏｔａｓａｎｄＣｕｂｅ１９９１）
、７員環形成の例は非常に少ない。アミノアルコールの環化に関するある論文で
は、簡単な７員の目的物が形成されないことを具体的に記載してある（Ｂｅｒｎ
ｏｔａｓａｎｄＣｕｂｅ，１９９１）。ミツノブ反応に関する有機反応の入
門書では（Ｈｕｇｈｅｓ，１９９２）、炭素−窒素結合形成による７員環形成の
例が３例記載されている。その３例いずれにおいても１級アルコールが関与して
おり、２例は多環系でのものであって特殊な場合であると思われ、第３番目の例
では、ヒドロキサミドのアルキル化が関与していて、それはＮＨの酸性が相対的
に高いことから、アミドよりはるかに進行が容易である。簡単なアミドまたはカーバメート窒素についての７員環形成に関しては、先行
文献はないように思われる。さらに、Ａ２形成で起こっていると提唱されている
ような、立体障害のある２級アルコールを用いた２級アミドＮ−アルキル化につ
いては、先行文献はほとんどない。（ｂ）合成研究本発明者らの研究室では、提唱されている合成について知る以前に、目的の系
形成のためのミツノブ反応使用に関して広範囲の研究を行った。本発明者らとし
ては、この方途は有効ではなかった。重要な反応について、図式Ａ４およびＡ５
に示してある。

【０２１３】

【化３４】図式Ａ４

【０２１４】

【化３５】図式Ａ５

【０２１５】分子間反応でアルキル化生成物の形成にやや成功したが（図式Ａ４）、その成
功は環状系では再現されなかった（図式Ａ５）。目的の環状生成物Ａ１０または
Ａ１１はほとんど検出されなかった。（２）競争反応−オキサゾリジンとアジリジンの形成 □−ラクタム−Ａ１３の形成を目的とした□−ヒドロキシアミド誘導体Ａ１２
の環化によっても、図式Ａ６に示したアジリジンＡ１４生成物およびオキサゾリ
ンＡ１５生成物が形成される（Ｈｕｇｈｅｓ，１９９２）。オキサゾリン形成の
別の例については前述している（Ｇａｌｅｏｔｔｉｅｔａｌ．，１９９２）
。

【０２１６】

【化３６】図式Ａ６

【０２１７】ミツノブ反応は大きさの小さい環の形成には比較的有効であることから、他の
因子が同じであれば、アジリジン類およびオキサゾリン類の形成が他の可能な環
化と競合するのは、非常に可能性が高い。そのような競合は提唱の合成において
起こり得るものであり、生成物はＡ６および／またはＡ７になると考えられる（
図式Ａ３）。アジリジンとオキサゾリジンはいずれも、目的化合物Ａ２と異性体
の関係にあることから、目的物との混同が生じる可能性があるが、本発明者らが
前記で示したように、¹ＨＮＭＲによって状況は容易に解明される。要約すると、前記の提唱法は以下の点から誤っている。

【０２１８】・本発明者らはその環化を追試し、生成物が目的物の構造異性体、恐らくはオ
キサゾリンＡ６であることが認められた。その所見は、・文献的な禁忌（競合する環化が優先）、先行文献の不在（ミツノブ反応によっ
て７員環を形成することが困難である）・ミツノブ反応が□模倣構造体の合成には効果がないことを示す、本発明者らの
研究室での広範囲の研究によって裏付けられる。参考文献 Abdel-Magid, A. F., K. G. Carson, et al. (1996). Journal of Organic Che
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【０２１９】

【化３７】図式１

【０２２０】

【化３８】図式２

【０２２１】

【化３９】図式３

【０２２２】

【化４０】図式４

【０２２３】

【化４１】図式５

【０２２４】

【化４２】図式６

【０２２５】

【化４３】図式７

【０２２６】

【化４４】図式８

【０２２７】

【化４５】図式９

【０２２８】

【化４６】図式１０

【０２２９】

【化４７】図式１１

【０２３０】

【化４８】図式１２

【０２３１】

【化４９】図式１３

【０２３２】

【化５０】図式１４

【０２３３】

【化５１】図式１５

【０２３４】

【化５２】図式１６

【０２３５】

【化５３】図式１７

【０２３６】

【化５４】図式１８

【図面の簡単な説明】

【図１】模倣構造体系の一般構造ならびに好適な環状ターンおよびループ
模倣構造体系。

【図２】二環式βターン模倣構造体系。

【図３】特定のアリルアリルボロン（ホウ素）試薬。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者キャシディ、ピーターヨセフオーストラリア国 4065 クイーンズランド州バードンチスウィックロード 32 (72)発明者ハント、ピーターアランイギリス国ＣＭ20 ２ＱＲエセックスハーローテーリングズパークニュオサイエンスリサーチセンターメルクリサーチラボラトリーズ内 (72)発明者アレウッド、ポールフランシスオーストラリア国 4070 クイーンズランド州モッギルバンウォールロード 10 (72)発明者ラムズデール、トレーシーエリザベスオーストラリア国 4065 クイーンズランド州タラギンディブランストンストリート 99 Ｆターム(参考） 4H045 AA10 AA20 BA11 BA12 BA13 BA31 BA51 FA41 GA40 HA02 【要約の続き】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式の構造を有する模倣構造体。【化１】［式中、波線は前記構造のキラル中心における結合を示し、該キラル中心はＲもしくは
Ｓ配置またはそれらの混合であることができ、ＲおよびＲ²は、同一でも異なっていても良いアミノ酸側鎖基であり、Ｍ^I、Ｍ^IIは同一でも異なっていても良く、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、塩素およびＣ₁〜Ｃ₄アルコキシからなる群から選択され、Ｒ^Nは、−Ｎ（Ｚ^I）Ｐｇ^Nであり、Ｚ^Iは水素、メチルＱ^Iに連結した環状
アミノ酸側鎖の一部からなる群から選択され、ＰｇＮはアミンの保護基であり、Ｒ^cは、模倣構造体のカルボキシ末端部分、水素、Ｒおよび−ＣＨ₂Ｒからな
る群から選択され、Ｑ_I＝Ｒ¹であって、Ｒ¹は上記のＲおよびＲ²と同様に定義され、Ｑ₂＝Ｚ
であって、Ｚは水素、メチル、エチル、ホルミルおよびアセチル、−ＣＨ₂Ｒお
よび−Ｃ（Ｏ）Ｒからなる群から選択されるかあるいはＺはＲ²に連結した環状
アミノ酸側鎖基の一部であり、あるいはＱ¹とＱ²は一体となって環状基を表し
、Ｑ³は、Ｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒ）Ｙ−、−Ｃ（Ｏ）ＥＮＨＣＨ（Ｒ）Ｙ
−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ⁵）ＣＨ（Ｒ）Ｙ−からなる群から選択され、ＹはＣ（Ｏ
）およびＣＨ₂からなる群から選択され、Ｑ⁵は、Ｑ³における窒素原子へのＱ ⁴ 基からの共有結合であって二環系を形成しているか、あるいは水素、Ｃ₁〜Ｃ₄ アルキル、塩素およびＣ₁〜Ｃ₄アルコキシからなる群から選択され、Ｅは（Ａ
Ａ）_nであって、ｎは１〜３００であり、ＡＡはアミノ酸残基であり、Ｑ⁴は、ＣＨ（Ｍ^I）、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（Ｑ⁵）ＣＨ₂およびＣＨ（Ｑ⁵）Ｃ
（Ｏ）からなる群から選択され、ただし、（ｉ）Ｑ⁴＝ＣＨ（Ｍ^I）の場合、ＹはＣ（Ｏ）であり、（ｉｉ）Ｑ⁴＝Ｃ（Ｏ）の場合、ＹはＣＨ₂であり、（ｉｉｉ）Ｑ⁴＝ＣＨ（Ｑ⁵）ＣＨ₂の場合、ＹはＣ（Ｏ）であり、（ｉｖ）Ｑ⁴＝ＣＨ（Ｑ⁵）Ｃ（Ｏ）の場合、ＹはＣＨ₂であり、（ｖ）Ｑ³＝−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ⁵）ＣＨ（Ｒ）Ｙの場合、Ｑ⁵はＱ³における
窒素原子へのＱ⁴基からの共有結合であって、環化して二環系を形成している。
］
【請求項２】Ｑ₁とＱ₂が、−ＣＨ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ₂ＣＨ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）ＣＨ₂−、
−ＣＨ₂ＣＨ（Ｒ）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（Ｒ）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｃ
Ｈ（Ｒ）−、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ ₂ ＣＨ（Ｒ）ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｒ）ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）−および−ＣＨ₂Ｃ
Ｈ（Ｒ）ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される環状基Ｑ₁Ｑ₂を形成している請求項１に記載のペプチド模倣構造体。
【請求項３】ｎが１〜３０である請求項１に記載のペプチド模倣構造体。
【請求項４】Ｅが、さらに非αアミノ酸、αジアルキルアミノ酸その他の
アミノ酸を組み込み、結合親和性または検出の容易性、同定の容易性もしくは精
製の容易性が高まったペプチド模倣構造体を提供するｎ個のアミノ酸のループを
表す請求項１に記載のペプチド模倣構造体。
【請求項５】Ｑ¹がＲであり、Ｑ²がＺであり、Ｑ³がＹである請求項１
に記載のペプチド模倣構造体。
【請求項６】Ｑ¹がＲであり、Ｑ²がＺであり、Ｑ³がＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ
（Ｒ）Ｙであり、Ｑ⁵がＭ^Iである請求項１に記載のペプチド模倣構造体。
【請求項７】Ｑ¹がＲであり、Ｑ²がＺであり、Ｑ³がＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ
（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣＨ（Ｒ）Ｙであり、Ｑ⁵がＭ^Iである請求項１に記載の
ペプチド模倣構造体。
【請求項８】Ｑ¹がＲであり、Ｑ²がＺであり、Ｑ³がＣ（Ｏ）Ｎ（Ｑ⁵ ）ＣＨ（Ｒ）Ｙであり、Ｑ⁵がＱ³への共有結合である請求項１に記載のペプチ
ド模倣構造体。
【請求項９】Ｑ¹がＣＨ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ²であり、Ｑ²がＱ¹への共有
結合であり、Ｑ³がＹであり、Ｑ⁵がＭ^Iである請求項１に記載のペプチド模倣
構造体。
【請求項１０】Ｑ¹がＣＨ₂ＣＨ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ²であり、Ｑ²がＱ¹ であり、Ｑ³がＹであり、Ｑ⁵がＭ^Iである請求項１に記載のペプチド模倣構造
体。
【請求項１１】Ｒ^CがＣ（Ｏ）Ｐｇ^Cであり、Ｐｇ^Cがカルボン酸の保護
基である請求項１に記載のペプチド模倣構造体。
【請求項１２】Ｐｇ^Cが、アルコキシ、ベンジルオキシ、アリルオキシ、
フルオレニルメチルオキシ、容易に脱離可能なアミドを形成するアミン類、固相
支持体への開裂可能連結基、その固相支持体、水酸基もしくはＮＨＲＲ、Ｃ（
Ｏ）Ｒ、または模倣構造体の残りのＣ末端部分からなる群から選択される請求項
１１に記載のペプチド模倣構造体。
【請求項１３】ＰｇＣがメトキシまたはエトキシである請求項１２に記載
のペプチド模倣構造体。
【請求項１４】Ｐｇ^Nがアミンの保護基である請求項１に記載のペプチド
模倣構造体。
【請求項１５】Ｐｇ^Nが、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、トリ
チル、固相支持体への開裂可能連結基、その固相支持体、水素、Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ
あるいは模倣構造体の残りのＮ末端部分からなる群から選択される請求項１に記
載のペプチド模倣構造体。
【請求項１６】Ｍ^IまたはＭ^IIがメトキシである請求項１に記載のペプチ
ド模倣構造体。
【請求項１７】Ｍ^IまたはＭ^IIがメチルである請求項１に記載のペプチド
模倣構造体。
【請求項１８】本明細書の化合物Ｉ（ｉ）。
【請求項１９】Ｒ₁およびＲ₂がＨ以外である本明細書の化合物Ｉ（ｉ）。
【請求項２０】本明細書の化合物Ｉ（ｉｉ）。
【請求項２１】Ｒ₁およびＲ₂がＨ以外である本明細書の化合物Ｉ（ｉｉ）。
【請求項２２】本明細書の化合物ＩＩ（ｉ）。
【請求項２３】Ｒ₁およびＲ₂がＨ以外である本明細書の化合物ＩＩ（ｉ）。
【請求項２４】本明細書の化合物ＩＩ（ｉｉｉ）。
【請求項２５】Ｒ₁およびＲ₂がＨ以外である本明細書の化合物ＩＩ（ｉｉｉ）。
【請求項２６】本明細書の化合物ＩＩＩ（ｉ）。
【請求項２７】本明細書の化合物ＩＩＩ（ｉｉｉ）。
【請求項２８】本明細書の化合物ＩＶ（ｉ）。
【請求項２９】本明細書の化合物ＩＶ（ｉｉ）。
【請求項３０】本明細書の化合物Ｖ（ｉ）およびＶ（ｉｉ）。
【請求項３１】本明細書の化合物ＶＩ（ｉ）およびＶＩ（ｉｉ）。
【請求項３２】本明細書の化合物４ａ〜ｄ。
【請求項３３】本明細書の化合物５ａ〜ｄ。
【請求項３４】本明細書の化合物６ａ〜ｄ。
【請求項３５】本明細書の化合物７ａ〜ｄ。
【請求項３６】本明細書の化合物８ａ〜ｄ。
【請求項３７】Ｒ¹およびＲ²がＨ以外である本明細書の化合物４ａ〜ｄ
。
【請求項３８】Ｒ¹およびＲ²がＨ以外である本明細書の化合物５ａ〜ｄ
。
【請求項３９】Ｒ¹およびＲ²がＨ以外である本明細書の化合物６ａ〜ｄ
。
【請求項４０】Ｒ¹およびＲ²がＨ以外である本明細書の化合物７ａ〜ｄ
。
【請求項４１】Ｒ¹およびＲ²がＨ以外である本明細書の化合物８ａ〜ｄ
。
【請求項４２】本明細書の化合物１０またはＲ¹およびＲ²がＨ以外であ
る化合物１０。
【請求項４３】化合物１１〜１４、１６〜１９、２１〜２２、２３（ａ〜
ｄ）、２５（ａ〜ｄ）、２６〜３４、３５（ａ〜ｃ）、３６〜３８および４３〜
４６またはＲ¹およびＲ²がＨ以外である化合物１１〜１４、１６〜１９、２１
〜２２、２３（ａ〜ｄ）、２５（ａ〜ｄ）、２６〜３４、３５（ａ〜ｃ）、３６
〜３８および４３〜４６。
【請求項４４】本明細書の化合物４ａ〜ｄの製造方法であって、本明細書
のイミン３ａ〜ｄのアリルボロン試薬との反応によって化合物４ａ〜ｄを得る段
階を有する方法。
【請求項４５】イミン３ａ〜ｄを、本明細書のアミノ酸アルデヒド１と本
明細書のアミン２ａ〜ｄの縮合によって製造する請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】化合物４ａ〜ｄにホルムアルデヒド溶液を加えることで、
本明細書のイミダゾリジン５ａ〜ｄを得る請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】イミダゾリジン５ａ〜ｄの酸化によって、本明細書の化合
物６ａ〜ｄを得る請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】イミダゾリジン５ａ〜ｄをジヒドロキシ化して、本明細書
の化合物７ａ〜ｄを得る請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】本イミダゾリジン５ａ〜ｄのオゾン化によって、明細書の
アルデヒド８ａ〜ｄを得る請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】化合物７ａ〜ｄの酸化によって、アルデヒド８ａ〜ｄを得
る請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】化合物６ａ〜ｄを還元して、アルデヒド８ａ〜ｄを形成す
る請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】アルデヒド８ａ〜ｄを酸化して、カルボン酸６ａ〜ｄを得
る請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】アルデヒド８ａについて、本明細書の化合物９を用いる還
元的アミノ化を行って、本明細書のアミン１０を得る請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】アミン１０についてＰｇ^{C '}基の脱離を行って、本明細書
の化合物１１を得る請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】化合物１１について環化を行って、本明細書の化合物１２
を得る請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】化合物１２の水素化によって本明細書の模倣構造体Ｉ（ｉ
）を得る請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】化合物１２の酸加水分解によって本明細書の模倣構造体Ｉ
（ｉ）ａを製造する請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】模倣構造体Ｉ（ｉｉ）を、（ｉ）化合物６ｂからのＰｇＡ^I基脱離によって、本明細書の化合物１３を得
る段階、（ｉｉ）化合物１３を環化して、本明細書の化合物１４を得る段階、ならびに（ｉｉｉ）化合物１４においてイミダゾリジン基を脱保護する段階によって得る請求項４７に記載の方法。
【請求項５９】アミン１０を塩基存在下に本明細書の化合物１５と反応さ
せて本明細書の化合物１６を得て、それによって次に、ＰｇＮ^I基およびＰｇＣ ^I 基を脱離させて本明細書の化合物１７を得て、水素化および環化することで、
本明細書の模倣構造体ＩＩ（ｉ）を得る請求項５３に記載の方法。
【請求項６０】化合物６ｃのＰｇＮ^I基を脱離させて本明細書の化合物１
８を得て、化合物１８を本明細書の化合物１９に変換し、化合物１９をイミダゾ
リジン基の脱保護によって、本明細書の模倣構造体ＩＩ（ｉｉ）に変換する請求
項４７に記載の方法。
【請求項６１】化合物６ａを本明細書の化合物２０と反応させて本明細書
の化合物２１を得て、ＰｇＮ^I基およびＰｇＣ^I基の脱離によって化合物２１を
本明細書の化合物２２に変換し、化合物２２を次に化合物１９に変換し、イミダ
ゾリジン基の脱保護によって化合物１９を本明細書の模倣構造体ＩＩ（ｉｉ）に
変換する請求項４７に記載の方法。
【請求項６２】化合物５ａ〜ｄをハイドロボレーションによって本明細書
の化合物２３ａ〜ｄに変換し、その後化合物２３ａ〜ｄを酸化して本明細書の化
合物２４ａ〜ｄとし、その後化合物２４ａについて化合物９を用いた還元的アミ
ノ化を行って本明細書の化合物２６を得て、化合物２６を次に本明細書の模倣構
造体ＩＩ（ｉｉｉ）に変換する請求項４６に記載の方法。
【請求項６３】化合物５ａ〜ｄをハイドロボレーションによって本明細書
の化合物２３ａ〜ｄに変換し、その後化合物２３ａ〜ｄを酸化して本明細書の化
合物２５ａ〜ｄとし、その後化合物２５ａまたは２５ｃを本明細書の模倣構造体
ＩＩ（ｉｖ）に変換する請求項４６に記載の方法。
【請求項６４】アミン１０を本明細書の化合物１５と反応させ、得られた
化合物を塩基存在下に本明細書の化合物１６に変換し、次にそれについてＰｇＮ ^I 基を脱離させて本明細書の化合物２７を得て、化合物ＰｇＮ^IＮＨＣＨ（Ｒ）
ＣＯＯＨとの反応によって本明細書の化合物２８に変換し、次に化合物２８を本
明細書の模倣構造体ＩＩＩ（ｉ）に変換する請求項５３に記載の方法。
【請求項６５】化合物７ａを脱水して本明細書の化合物２９を得て、それ
を次に本明細書の化合物３０に変換し、その後、化合物ＰｇＮ^IＮＨＣＨ（Ｒ）
ＣＯＯＨとの反応によって化合物３０から化合物３１を形成し、化合物３１を次
に酸化して本明細書の化合物３２を得て、ＰｇＮ^I基およびＰｇＣ^I基の脱離と
還元的アミノ化後に、化合物３２を本明細書の化合物３３に変換し、化合物３３
を次に本明細書の化合物３４に変換し、イミダゾリジン基の脱保護によって、化
合物３４を本明細書の模倣構造体ＩＶ（ｉ）に変換する請求項４８に記載の方法
。
【請求項６６】化合物５ａ、ｃまたは７ａ、ｃを酸化して本明細書の化合
物３５ａ、ｃを形成し、次に化合物３５ｃについて還元的アミノ化を行って本明
細書の化合物３６を形成し、ＰｇＮ^I基の脱離によって、化合物３６を本明細書
の化合物３７に変換し、次に、イミダゾリジン基の脱保護によって、模倣構造体
ＩＶ（ｉｉ）を製造する請求項４６または４８に記載の方法。
【請求項６７】化合物５ａ、ｃまたは７ａ、ｃを酸化して本明細書の化合
物３５ａ、ｃを形成し、次に化合物３５ｃを本明細書の化合物２６と反応させて
化合物３８を形成し、ＰｇＮ^I基の脱離によって、化合物３８を化合物３７に変
換し、次に、イミダゾリジンの脱保護によって、化合物３７を模倣構造体ＩＶ（
ｉｉ）に変換する請求項４６または４８に記載の方法。
【請求項６８】Ｒ¹がそれぞれ化合物４３および４５に相当するアルキル
化アスパラギン酸側鎖またはアルキル化グルタミン酸側鎖である各模倣構造体Ｉ
（ｉ）について、ＰｇＣ^I基の脱離と環化を行って、それぞれ化合物４４および
４６を得て、それらを次にそれぞれ模倣構造体ＶとＶＩに変換する請求項５７に
記載の方法。
【請求項６９】最初に本明細書の化合物４９を本明細書の化合物５０に変
換し、化合物５０を次に、本明細書の化合物９と反応させることで本明細書の化
合物５１を得て、化合物５１を次に本明細書の化合物５２に変換し、次に化合物
５２について化合物９による還元的アミノ化を行って前記化合物５４を得る、本
明細書の化合物５４の製造方法。
【請求項７０】ＰｇＣ^I基およびＰｇＮ^I基の脱離によって化合物５４を
化合物５５に変換し、化合物５５を次に、ＺおよびＲ¹がＨである模倣構造体Ｉ
（ｉ）ａに変換する請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】ＰｇＮ^I脱離によって化合物５４を、Ｒ¹、Ｍ、Ｍ^Iおよ
びＭ^IIがＨである本明細書の化合物１０に変換する請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】本明細書の化合物４９をビニルマグネシウムブロマイドと
反応させて本明細書の化合物５０とし、化合物５０を次に本明細書の化合物９と
反応させて本明細書の化合物５１を形成し、化合物５１を次にＰｇＮ^IがＣｂｚ
である本明細書の化合物１５と反応させて本明細書の化合物５３を形成し、次に
化合物５３を水素化によって模倣構造体Ｉ（ｉ）ａに変換する、本明細書の模倣
構造体Ｉ（ｉ）ａの立体特異的製造方法。
【請求項７３】請求項１乃至３１のいずれかからの１以上の模倣構造体を
含む、ペプチド模倣構造体のライブラリ。