JP2002507564A - βアミロイドタンパク質を減少させるための方法 - Google Patents

βアミロイドタンパク質を減少させるための方法

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Abstract

(57)【要約】 血中コレステロールレベルは、アミロイドβタンパク質（（Ａ）β）の産生と相関付けられ、そしてＡＤを発祥する危険にある集団の予測因子である。血中コレステロールレベルを減少させる方法を使用して、Ａβの産生を減少し得、それによって、ＡＤを発症する危険を減少させる。同じ方法および組成物はまた、ＡＤであると診断されている個体を処置するために使用され得る。方法としては、肝臓によるコレステロール取り込みを増加させる化合物の投与（例えば、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼインヒビターの投与）、コレステロールの内因性産生をブロックする化合物の投与（例えば、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビターの投与）、食餌コレステロールの取り込みを防止する組成物の投与、および血中コレステロールレベルを低下させるに有効であるこれらの任意の組合せの投与が挙げられる。方法はまた、Ａβの産生におけるコレステロールの役割に基づいて、危険にある集団を予測するように開発された。例えば、Ａｐｏ Ｅ４および高コレステロールを伴う個体（２００ｍｇ／ｄｌを超える血中コレステロールレベルと定義される）、高コレステロールレベルを伴う閉経後女性（特に、エストロゲンを摂取していない閉経後女性）、または高血中コレステロールレベルを伴う、肥満でない個体は全て、血中コレステロールレベルが減少していない場合、ＡＤを発症する危険にある。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） 合衆国政府は、Ｂｒｕｃｅ Ａ．Ｙａｎｋｎｅｒに対する国立衛生院助成金番
号ＲＯ１ＮＳ３３３２５によって、本発明に一定の権利を有する。
【０００２】 アルツハイマー病（ＡＤ）は、高齢の集団において最も一般的な痴呆の原因で
ある。４０〜４２アミノ酸のアミロイドβタンパク質（Ａβ）を含有する大多数
の老人性斑の蓄積は、ＡＤの古典的な病理学的特徴である。遺伝的および細胞生
物学的の両方の知見は、脳におけるＡβの蓄積は、ＡＤの原因のようであること
を示唆する（Ｙａｎｋｎｅｒ、Ｂ．Ａ．（１９９６）Ｎｅｕｒｏｎ １６、９２
１〜９３２．；Ｓｅｌｋｏｅ、Ｄ．Ｊ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７５、６３０〜６３
１（１９９７））。Ａβの病理学的役割を支持する強力な遺伝学的証拠は、アミ
ロイド前駆タンパク質において変異を遺伝する個体が、ほとんど若年において、
必ずＡＤを発症するという観察から生じた。これらの変異は、脳における老人性
斑を形成するＡβペプチドの長い改変体の産生を増加する（Ｇｏａｔｅら、（１
９９１）Ｎａｔｕｒｅ ３４９、７０４〜７０６）。ＡＤを生じる、他の遺伝子
における変異および対立遺伝子改変体（プレセニリンおよびアポリポタンパク質
Ｅを含む）もまた、Ａβペプチドの産生および沈着の増加を生じる。Ｒｅｉｍａ
ｎら（１９９６）Ｎ．Ｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３４、７５２〜７５８は、中年（５０
代前半〜中盤）において、ＡｐｏＥ４遺伝子のホモ接合型を有する個体がアルツ
ハイマー病の患者と同一の脳の領域において、減少したグルコース代謝を有する
ことを報告した。これらの知見は、この遺伝子に関連する脳における生理学的変
化が早期に開始することを示唆する。さらに、ダウン症候群を有する個体は、ア
ミロイド前駆タンパク質を過剰発現し、若年において脳にＡβ沈着を発症し、そ
して若年においてアルツハイマー病を発症する。最後に、Ａβタンパク質は、神
経細胞に対して高度に毒性であることが実証されている。従って、脳におけるＡ
βのレベルを減少する薬物は、アルツハイマー病を防止すると広く考えられてい
る。
【０００３】 公知のＡＤの遺伝的原因は、ＡＤの症例の全体数のうち、ほんの小さな集団を
説明し得るにすぎない。ＡＤのほとんどの症例は、散発性であり、そして高齢の
集団において生じる。研究の主な目的は、治療的尺度を受け入れ得るＡＤの素因
となる環境因子の同定である。
【０００４】 従って、本発明の目的は、ＡＤを発症する危険性のある集団を予測する方法を
提供することである。
【０００５】 本発明の別の目的は、アミロイドβタンパク質（Ａβ）の産生を減少する診断
薬および薬剤を提供し、それによって、ＡＤを発症しそうな状態を予防または減
少することである。
【０００６】 本発明のさらなる目的は、ＡＤの神経精神病学的または診断的判定基準を有す
る患者においてＡＤを処置するための薬学的処置を提供することである。
【０００７】 （発明の要旨） 血中コレステロールレベルは、アミロイドβタンパク質（Ａβ）の産生と相関
し、そしてＡＤ発症の危険性を有する集団の予測因子である。血中コレステロー
ルレベルを低下させる方法を使用して、Ａβの産生を減少し得、それにより、Ａ
Ｄを発症する危険性を減少し得る。同一の方法および組成物を、ＡＤと診断され
た個体を処置するためにもまた使用し得る。方法は、肝臓によるコレステロール
の取り込みを上昇する化合物の投与（例えば、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼイン
ヒビターの投与）、コレステロールの内因性産生をブロックする化合物の投与（
例えば、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビターの投与）、食餌コレステロー
ルの取り込みを予防する組成物の投与、および血中コレステロールレベルを低下
させるのに効果的な任意のこれらの組み合わせの投与を包含する。方法はまた、
Ａβ産生におけるコレステロールの役割に基づき、危険性を有する集団を予測す
るために、開発された。例えば、２００ｍｇ／ｄｌを超える血中コレステロール
レベルとして規定されるＡｐｏＥ４および高コレステロールを有する個体、高コ
レステロールレベルを有する閉経期後の女性（特にエストロゲンを摂取していな
い女性）、または肥満ではない高血中コレステロールレベルを有する個体は全て
、血中コレステロールレベルが減少しない場合、ＡＤ発症の危険性を有する。好
ましい実施態様において、これらの危険性因子を有する個体は、臨床診療におい
て受け入れられた神経精神病学的および診断的判定基準に基づき、ＡＤに起因す
る任意の精神障害を発症する以前に、血中コレステロールレベルを低下させるた
めに処置される。処置は、少なくとも１０％血中コレステロールレベルを低下さ
せるのに効果的な１つ以上の組成物の投与に基づき、この処置は、Ａβの産生の
減少に充分であると考えられる。
【０００８】 これらの危険因子の発見に基づく診断キットは、コレステロール、総リポタン
パク質、および／またはＡｐｏＥ４の測定のための試薬を含む。
【０００９】 実施例は、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビターのアルツハイマー病の処
置のための使用を実証する。高コレステロール食餌を受けたラットは、脳におけ
るアルツハイマー病Ａβタンパク質の増加したレベルを示す。コレステロールは
、培養物中のヒトニューロンにおけるＡβの量を増加することが示されている。
ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、コレステロール産生を減少する。
いくつかの異なるＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビター（ロバスタチン、シ
ンバスタチン、フルバスタチニン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン
、およびコンパクチン（ｃｏｍｐａｃｔｉｎ）を含む）は、ヒトニューロン培養
物中のＡβ産生のレベルを有意に阻害する。
【００１０】 （発明の詳細な説明） （Ｉ．ＡＤの危険性のある集団を予測するための方法） Ａβ蓄積病およびアルツハイマー病の危険性の増加した個体は、アポリポタン
パク質Ｅ４遺伝子のコピーを保有する個体（Ｓｔｒｉｔｔｍａｔｔｅｒら（１９
９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９０，１９７７−
１９８１）、三染色体性２１（ダウン症）を有する個体（ＭａｎｎおよびＥｓｉ
ｒｉ、（１９８９）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．８９，１６９−１７９）、およ
びアミロイド前駆体タンパク質であるプレセニリン（ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ）−
１またはプレセニリン−２をコードする遺伝子の１つにおいて変異を保有する個
体（Ｙａｎｋｎｅｒ，１９９６に概説される）である。さらに、アルツハイマー
病の家族歴を有する個体は、アルツハイマー病の危険性が増加していることが見
出されており（Ｆａｒｒｅｒら（１９８９）Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５，４８
５−４９２；ｖａｎ Ｄｕｉｊｎら（１９９１）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏ
ｌ．２０（補遺２）、Ｓ１３−Ｓ２０）、それゆえ、ＨＭＧ ＣｏＡレダクター
ゼインヒビターを用いる予防処置によって便益を受け得る。
【００１１】 Ａβの産生におけるコレステロールの役割に基づいて、危険性のある集団を予
測する方法もまた、開発されてきた。ＡＤを発症するためのいくつかの危険因子
が同定されている。これらの因子としては、以下が挙げられる： （１）２００ｍｇ／ｄｌを超える血中コレステロールレベルとして規定される
、Ａｐｏ Ｅ４および高コレステロールを有する個体、 （２）高コレステロールを有する閉経後の女性、特にエストロゲンを摂取しな
い女性、 （３）肥満ではない、高血中コレステロールレベルを有する若い個体（４８〜
６５歳）、 （４）ＡＤの家族歴を有する、高血中コレステロールレベルを有する個体、 （５）ＡＤの家族歴を有する高血中コレステロールレベルを有する個体、およ
び （６）ダウン症候群を有する全ての成人個体。
【００１２】 これらの個体は全て、血中コレステロールレベルが減少しない場合に、ＡＤを
発症する危険性がある。好ましい実施態様において、これらの危険因子を有する
個体は、ＡＤに起因する任意の精神的欠陥を発症する前に、推定アルツハイマー
病について認められる神経精神医学的基準および診断基準を使用して、血中コレ
ステロールレベルをより低くするために処置される（ＭｃＫｈａｈｎら（１９８
４）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ３４：９３９−９４４）。
【００１３】 個体は、コレステロール、Ａｐｏ Ｅ４、および／または総リポタンパク質レ
ベルについての標準的な血液試験を使用して、ならびに医療歴および家族歴を得
ることによってスクリーニングされ得る。さらに、追加してカウンター免疫アッ
セイ試験が、危険性があり得る個体によって使用され得、その結果個体は、さら
なる医療アドバイスを探索し得る。これらの免疫アッセイキットは、上昇したコ
レステロール、総リポタンパク質、およびＡｐｏ Ｅ４について定性的および／
または定量的であり得る。
【００１４】 （ＩＩ．Ａβの産生を減少させる処置の方法） 血中コレステロールレベルを低下させるための方法を使用して、Ａβの産生を
減少させ得、それによりＡＤを発症する危険性を減少させる。また、同じ方法を
使用して、ＡＤを有すると既に診断されている患者を処置し得る。方法は、肝臓
によるコレステロールの取り込みを増加する化合物の投与（例えば、ＨＭＧ Ｃ
ｏＡレダクターゼインヒビターの投与）、コレステロールの内因性産生をブロッ
クする化合物の投与（例えば、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビターの投与
）、食餌コレステロールの取り込みを防止する組成物の投与、および血中コレス
テロールレベルを低下させるに有効なこれらの任意の組み合わせの投与を含む。
【００１５】 実施例は、いくつかの異なるＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビターがＡβ
の産生を減少させることを示す。ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、
いくつかの異なるレベルでコレステロールを低下させるように作用し得る。例え
ば、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、肝臓におけるリポタンパク質
クリアランスレセプターをアップレギュレートすることによって血中コレステロ
ールレベルを低下させることが示されている（ＢｒｏｗｎおよびＧｏｌｄｓｔｅ
ｉｎ、（１９８６）Ｓｃｉｅｎｃｅ２３２，３４−４７）。さらに、ＨＭＧ Ｃ
ｏＡレダクターゼインヒビターは、ニューロンにおけるコレステロール合成を直
接阻害する。試験されたあらゆるＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、
Ａβ産生を減少するので、このクラスの薬物の新たなメンバーもまた、Ａβ産生
を阻害すると想到される。さらに、増加した食餌コレステロールは、脳における
Ａβを増加するので、他の機構を介してコレステロールを減少するように作用す
る薬物もまた、Ａβ産生を阻害する。
【００１６】 例示的なＣｏＡレダクターゼインヒビターとしては、ロバスタチン、シンバス
タチン、コンパクチン、フルバスタチニン、アトロバスタチン（ａｔｏｒｖａｓ
ｔａｔｉｎ）、セリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、およびプラバス
チンを含むスタチンが挙げられる。これらは、代表的には、経口投与される。
【００１７】 コレステロール生合成酵素（２，３−オキシドスクアレンシクラーゼ、スクア
レンシンターゼ、および７−デヒドロコレステロールレダクターゼを含む）を阻
害する化合物もまた使用され得る。
【００１８】 食餌コレステロールの取り込みを減少させる例示的な組成物としては、胆汁酸
結合樹脂（コレステリルアミンおよびコレスチポール（ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）
）およびフィブレート（ｆｉｂｒａｔｅ）（クロフィブレート（ｃｌｏｆｉｂｒ
ａｔｅ））が挙げられる。プロブコール、ニコチン酸、ニンニクおよびニンニク
誘導体、ならびに車前子もまた、血中コレステロールレベルを低下させるために
使用される。プロブコールおよびそのフィブレートは、コレステロール含有リポ
タンパク質の代謝を増加させる。コレステロールを低下させるニコチン酸の機構
は、理解されていない。
【００１９】 ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビターの投与の優先経路は経口であるが、
この薬物はまた、静脈内、皮下または筋肉内経路によって投与され得る。いくつ
かの場合において、大脳脊髄液（ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ）へ
の直接投与が効果的であり得る。
【００２０】 （ＩＩＩ．実施例） 以下の実施例に記載される研究の前に、脳におけるコレステロールレベルとＡ
βレベルとの関係は、未知であった。１つの研究において、高コレステロール食
を摂食したウサギは、Ａβに対する抗体を用いて脳ニューロンの免疫組織化学的
染色の増加を示した。しかし、この抗体は、Ａβに特異的ではなく、そしてアミ
ロイド前駆タンパク質の他の代謝産物と交差反応し得た（Ｓｐａｒｋｓ，Ｄ．Ｌ
．（１９９６）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｇｉｎｇ．１７、２９１〜
２９９）。以下の実施例における研究は、以下を実証する：高コレステロール食
を摂食したラットが、脳におけるアルツハイマー病Ａβタンパク質のレベルの増
加を示すこと；コレステロールが、培養中のヒトニューロンにおいてＡβの量を
増加させること；ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、コレステロール
産物を低減させること；およびいくつかの異なるＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼイ
ンヒビター（ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチニン、プラバスタチ
ンおよびコンパクチンを含む）が、ヒトニューロン培養物中のＡβ産生のレベル
を有意に阻害すること。
【００２１】 （実施例１：コレステロールは、ヒトニューロン培養物中のＡβのレベルを
増加させる） Ｂｕｓｃｉｇｌｉｏら（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９
０、２０９２〜２０９６は、培養中のヒト皮質ニューロンによるＡβの産生を記
載した。コレステロールがＡβの産生に影響を及ぼし得るか否かを決定するため
に、ヒト脳初代培養物を、１６〜２０週の胎児の流産児の皮質から樹立し、そし
てニューロンを、ヒト血漿から単離された超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）
粒子、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）粒子もしくは高密度リポタンパク質（Ｈ
ＤＬ）粒子の非存在下または存在下でインキュベートした。これらのリポタンパ
ク質粒子は、細胞へのコレステロールの輸送のための生理学的ビヒクルである。
ヒト皮質培養物中のＡβレベルに対する異なるリポタンパク質粒子の効果を、決
定した。このヒト皮質培養物を、Ｎ２補充物（ニューロンの生存を支持する無血
清補充物）を有する無血清Ｄｕｌｂｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅ培地（ＤＭＥＭ）中
で維持した。次いで、この培地を、同じ培地（コントロール）またはＶＬＤＬ粒
子、ＬＤＬ粒子、もしくはＨＤＬ粒子を補充した培地に変更した。４８〜７２時
間のインキュベーション後、Ａβを、Ａβに対するポリクローナル抗体（Ｂ１２
）を用いて培養培地の免疫沈降によって、続いて、Ａβに対するモノクローナル
抗体（６Ｅ１０）を用いてウエスタンブロッティングによって測定した。このウ
エスタンブロットを、増強させた化学発光方法によってか、または123Ｉ標識化 二次抗体の添加およびホスホルイメージャー（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｍａｇｅｒ）
スキャンニングによってのいずれかで発色させた。Ａβの４０アミノ酸形態およ
び４２アミノ酸形態に対応するバンドを、コンピュータソフトウェアプログラム
を用いて定量的に分析した。コントロールのヒト皮質培養物は、基底レベルのＡ
βを産生した。ヒト皮質培養物の、ＶＬＤＬ粒子、ＬＤＬ粒子またはＨＤＬ粒子
への曝露は、Ａβの４０アミノ酸形態および４２アミノ酸形態の両方のレベルを
増大させた。これらの結果は、コレステロール含有リポタンパク質の主要なクラ
スは全て、ヒトニューロンにおいてＡβの産生を増大させるように作用すること
を示唆する。
【００２２】 次いで、アポリポタンパク質Ｅまたはアポリポタンパク質Ａ１を含むリポタン
パク質粒子がＡβ産生を増大し得るか否かを実証した。この問いに答えるために
、これらのタンパク質を含む合成リポタンパク質粒子を作製した。アポリポタン
パク質Ｅまたはアポリポタンパク質Ａ１のいずれかを含む粒子は、ヒト皮質培養
物中のＡβのレベルを増大させた。
【００２３】 これらの結果は、種々の異なるコレステロールを保有するリポタンパク質粒子
が、ヒトニューロン初代培養物中のＡβの産生を増大し得ることを示す。
【００２４】 （実施例２：食餌コレステロールは脳におけるＡβレベルを増加させる） コレステロール保有リポタンパク質粒子がヒトのニューロンの培養物中のＡβ
を増加させることを確立した後、食餌コレステロールがインビボで脳中のＡβの
レベルを増加させるかどうかを決定した。コレステロールの増加した食餌摂取に
よりリポタンパク質粒子の循環レベルが増加することが公知であり、このことは
次に、コレステロールの細胞への送達を増加させる。これらの実験を、２０ヶ月
齢のラットに対して行った。これらのラットに低コレステロール食（０．１％コ
レステロール）かまたは高コレステロール食（５％コレステロール）を給餌した
。１０週間後、これらの動物を屠殺し、そしてその皮質をＡβレベルの測定のた
めに取り出した。Ａβ抗体Ｂ１２を用いて皮質ホモジネートを免疫沈降し、次い
で市販のＡβモノクローナル抗体４Ｇ８を用いてウェスタンブロットを行うこと
により、Ａβをアッセイした。
【００２５】 ラット大脳皮質から単離されたＡβをゲル上の電気泳動によって分離して、低
コレステロール食を給餌されたラット群と比較して高コレステロール食を給餌さ
れたラット群で約５０％Ａβレベルが有意に増加したことが示された。これらの
発見は、食餌コレステロールが脳中のＡβの量を増加させることを示す。高コレ
ステロール食により誘導された脳中のＡβの約５０％の増加は、ダウン症候群で
生じるＡβの増加と類似していることは注目すべきである。ダウン症候群は、ア
ルツハイマー病が発症しやすいことが公知である。
【００２６】 （実施例３：ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビターはヒトニューロンによ
るＡβの産生を阻害する） ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、心臓疾患に罹患する危険がある
患者における血漿中のコレステロールレベルを減少させるために、ヒトにおいて
使用されてきた。コレステロールが脳中のＡβの量を増加させるという発見によ
り、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビターがＡβの産生を阻害することによ
りアルツハイマー病について治療上効果があり得るかどうかを決定するこの調査
が行われた。ヒトの皮質性ニューロンの培養物を、上記のような妊娠１８週の正
常な胎児の皮質組織から樹立し、そしてＮ２サプリメントを含むＤＭＥＭから構
成される培養培地にて維持した。１週間後、この培養培地をＤＭＥＭ＋Ｎ２サプ
リメント（コントロール）か、あるいはＤＭＥＭ＋Ｎ２サプリメントに１００μ
Ｍロバスタチン、１００μＭシンバスタチン、１００μＭコンパクチン、１００
μＭフルバスタチニン、または１ｍＭプラバスタチンのいずれかのいずれかを加
えたものに変更し、４８時間のインキュベーション後、この培養細胞を収集し、
そして上記のようにＡβのレベルをアッセイした。
【００２７】 Ａβを、ヒト皮質性ニューロン培養物由来の培養培地から単離し、そしてゲル
における電気泳動により分離した。これらの結果は、ロバスタチン、シンバスタ
チン、コンパクチン、フルバスタチニンまたはプラバスタチンのいずれかで処理
したヒトのニューロンは、コントロールと比較して有意に減少したＡβレベルを
有するということを実証する。これらの結果により、ＨＭＧ ＣｏＡレダクター
ゼインヒビターがヒトニューロンによるＡβの産生を減少させることが示される
。
【００２８】 ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビターがヒトの皮質細胞によるＡβ産生を
阻害するという発見により、アルツハイマー病に罹患している個体またはアルツ
ハイマー病を発症する危険がある個体におけるＡβのレベルを減少させるために
、この種類の薬物を使用することが支持される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 35/78 Ａ６１Ｋ 35/78 Ｖ Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｇ０１Ｎ 33/92 Ｇ０１Ｎ 33/92 Ａ (72)発明者 ナデュー， フィリップ アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02115， ボストン， セント ジャーマ ン ストリート ナンバー１ 38 Ｆターム(参考） 2G045 AA40 BB20 CA26 CB01 CB26 DA20 DA63 DA64 DA65 DA66 DA69 DA77 DA80 FB03 FB05 FB06 FB07 FB08 FB15 4C084 AA17 MA02 ZA162 4C086 AA01 BA07 BC19 FA01 MA01 MA04 ZA16 4C088 AB22 AB88 MA02 MA08 ZA16 4C206 AA01 DB03 DB11 DB25 MA01 MA04 ZA16

Claims (29)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 Ａβの産生を減少させるための方法であって、アルツハイマ
    ー病の危険がある、またはその症状を示す、コレステロールのレベル上昇を伴う
    個人に対して、血中コレステロールレベルを減少させる組成物を投与する工程を
    包含する、方法。
  2. 【請求項２】 前記組成物が、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビターで
    ある、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記組成物が、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタ
    チニン、プラバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチンおよびコンパクチ
    ンからなる群より選択される、請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記組成物が，食餌コレステロールの取り込みを阻害する、
    請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記組成物が、コレステロールの内因性産生をブロックする
    かまたは減少させる、請求項１に記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記組成物が、コレステロール代謝またはクリアランスを増
    大させる、請求項１に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記個人が、アポリポタンパク質Ｅ４遺伝子を有する、請求
    項１に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記個人が、トリソミー２１（ダウン症候群）を有する、請
    求項１に記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記個人が、アミロイドβタンパク質、アミロイド前駆体タ
    ンパク質、プレセニリン−１またはプレセニリン−２をコードする遺伝子におい
    て１以上の変異を有する、請求項１に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記個人が、アルツハイマー病または痴呆性疾患の家族歴
    を有する、請求項１に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記個人が、高コレステロールを伴う閉経後女性である、
    請求項１に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記個人が、高血中コレステロールレベルを有し、肥満で
    はない、請求項１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記個人が、４８〜６５歳の間の年齢である、請求項１に
    記載の方法。
  14. 【請求項１４】 個人がアルツハイマー病を発症する危険にあるか否かを予
    測するための方法であって、該個人の血中コレステロールレベルが上昇している
    か否かを決定する工程を包含する、方法。
  15. 【請求項１５】 前記レベルが２００ｍｇ／ｄｌ以上である、請求項１４に
    記載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記個人がアポリポタンパク質Ｅ４遺伝子を有するか否か
    を決定する工程をさらに包含する、請求項１４に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記個人が、トリソミー２１（ダウン症候群）を有するか
    否かを決定する工程をさらに包含する、請求項１４に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 前記個人が、アミロイドβタンパク質、アミロイド前駆体
    タンパク質、プレセニリン−１またはプレセニリン−２をコードする遺伝子にお
    いて１以上の変異を有するか否かを決定する工程をさらに包含する、請求項１４
    に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 前記個人が、アルツハイマー病または痴呆性疾患の家族歴
    を有するか否かを決定する工程をさらに包含する、請求項１４に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 前記個人が、高コレステロールを伴う閉経後女性であるか
    否かを決定する工程をさらに包含する、請求項１４に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 個人が、アルツハイマー病を発祥する危険にあるか否かを
    決定するためのキットであって、血中コレステロールレベルが、２００ｍｇ／ｄ
    ｌを超えるか否かを決定するための試薬を備える、キット。
  22. 【請求項２２】 アポリポタンパク質Ｅ４遺伝子、アポリポタンパク質Ｅ４
    遺伝子産物、アミロイドβタンパク質、アミロイド前駆体タンパク質、プレセニ
    リン−１およびプレセニリン−２からなる群より選択される少なくとも１つの因
    子を決定するための試薬をさらに備える、請求項２１に記載のキット。
  23. 【請求項２３】 血中コレステロールレベルを減少させる化合物の有効量を
    含む、Ａβの産生を減少するための組成物。
  24. 【請求項２４】 ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼインヒビターを含む、請求項
    ２３に記載の組成物。
  25. 【請求項２５】 前記インヒビターが、ロバスタチン、シンバスタチン、フ
    ルバスタチニン、プラバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチンおよびコ
    ンパクチンからなる群より選択される、請求項２４に記載の組成物。
  26. 【請求項２６】 食餌コレステロールの取り込みを阻害する化合物を含む、
    請求項２３に記載の組成物。
  27. 【請求項２７】 請求項２３に記載の組成物であって、該組成物は、コレス
    テロールの内因性産生をブロックするかまたは減少させる、組成物。
  28. 【請求項２８】 請求項２７に記載の組成物であって、該組成物は、２，３
    −オキシドスクアレンシクラーゼ、スクアレンシンターゼ、および７−デヒドロ
    コレステロールレダクターゼからなる群より選択されるコレステロール生合成酵
    素のインヒビターを含む、組成物。
  29. 【請求項２９】 請求項２３に記載の組成物であって、該組成物は、フィブ
    レート、胆汁酸結合樹脂、プロブコール、ニコチン酸、ニンニク、ニンニク誘導
    体および車前子からなる群より選択される、組成物。
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