TW202002976A - 治療含有高神經絲輕鏈含量之個體之方法 - Google Patents

治療含有高神經絲輕鏈含量之個體之方法 Download PDF

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Abstract

本文提供治療個體之方法，包括選擇相較於神經絲輕鏈蛋白之參考含量，樣本中具有高含量神經絲輕鏈蛋白之個體，該樣本包括獲自該個體之腦脊髓液、血液、血清或血漿，及向該選擇之個體投與包括治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體之醫藥組合物。

Description

治療含有高神經絲輕鏈含量之個體之方法
本發明至少部分係關於使用CHS-131治療(例如，相較於神經絲輕鏈蛋白之參考含量)樣本中具有高含量神經絲輕鏈蛋白之個體之方法，該樣本包含已獲得自該個體之腦脊髓液、血液、血清或血漿。
神經病症可引起永久且不可逆之損傷，該損傷可影響病患之生活品質，諸如語言、認知技能、運動技能及新陳代謝。診斷為處於神經病症之早期或中期之病患需要可延遲個體之神經病症之症狀之發作的治療。
本文提供治療個體之方法，其等包括：相較於神經絲輕鏈蛋白之參考含量(例如，本文描述之神經絲輕鏈蛋白之例示性參考含量中之任何一者)，選擇樣本中具有高含量神經絲輕鏈蛋白之個體，該樣本包括獲得自該個體之腦脊髓液、血液、血清或血漿；及向該經選擇之個體投與包括治療有效量之式(I)化合物，
Figure 02_image003
(I)， 或其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體之醫藥組合物。
本文亦提供針對個體選擇治療之方法，其等包括：相較於神經絲輕鏈蛋白之參考含量(例如，本文描述之神經絲輕鏈蛋白之例示性參考含量中之任何一者)，鑑別樣本中具有高含量神經絲輕鏈蛋白之個體，該樣本包括獲得自該個體之腦脊髓液、血液、血清或血漿；及針對經鑑別之個體，選擇包括治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體之醫藥組合物。本文描述之方法中之任何一者之一些實施例進一步包括向該經鑑別之個體投與該經選擇之治療。
本文提供選擇個體進行治療之方法，其等包括：相較於神經絲輕鏈蛋白之參考含量(例如，本文描述之神經絲輕鏈蛋白之例示性參考含量中之任何一者)，鑑別樣本中具有高含量神經絲輕鏈蛋白之個體，該樣本包括獲得自該個體之腦脊髓液、血液、血清或血漿；及選擇該經鑑別之個體以使用包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體之醫藥組合物進行治療。
本文提供選擇個體參與臨床試驗之方法，其等包括：相較於神經絲輕鏈蛋白之參考含量(例如，本文描述之神經絲輕鏈蛋白之例示性參考含量中之任何一者)，鑑別樣本中具有高含量神經絲輕鏈蛋白之個體，該樣本包括獲得自該個體之腦脊髓液、血液、血清或血漿；及選擇該經鑑別之個體來參與臨床試驗，其包括投與包括治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體之醫藥組合物。
本文提供預測個體中之治療效用之方法，其等包括：測定樣本中之神經絲輕鏈蛋白含量之程度，該樣本包括獲得自該個體之腦脊髓液、血液、血清或血漿；及相較於樣本(包括血液、血清或血漿)中之神經絲輕鏈蛋白含量不高於神經絲輕鏈蛋白之參考含量之個體，確定使用包括治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體之醫藥組合物之治療在樣本中之神經絲輕鏈蛋白含量高於神經絲輕鏈蛋白之參考含量(例如，本文描述之神經絲輕鏈蛋白之例示性參考含量中之任何一者)之個體中可能更為有效。
在本文描述之方法中之任何一者之一些實施例中，個體未經診斷患有神經病症或神經組織損傷。在本文描述之方法中之任何一者之一些實施例中，該個體未出現神經病症或神經組織損傷之症狀(例如，本文描述或此項技術中已知的神經病症或神經組織損傷之症狀中之任何一者)。在本文描述之方法中之任何一者之一些實施例中，該個體已診斷為患有神經病症(例如，本文描述或此項技術中已知的神經病症中之任何一者)或神經組織損傷。
本文描述之方法中之任何一者之一些實施例進一步包括進行分析以測定獲得自該個體之樣本中之神經絲輕鏈蛋白之含量(例如，用於測定本文描述或此項技術中已知的神經絲輕鏈蛋白之含量之例示性分析中之任何一者)。在本文描述之方法中之任何一者之一些實施例中，該分析係單分子陣列分析。
在本文描述之方法中之任何一者之一些實施例中，該個體先前已經投與不同醫藥組合物且該不同醫藥組合物係經確定為治療無效的。
本文亦提供確定個體中之治療效用之方法，其等包括：測定於第一時間點獲得自該個體之樣本(包括腦脊髓液、血液、血清或血漿)中之神經絲輕鏈蛋白含量之第一含量；測定於第二時間點獲得自該個體之樣本(包括腦脊髓液、血液、血清或血漿)中之神經絲輕鏈蛋白含量之第二含量，其中該個體在該第一與第二時間點之間接受至少一個劑量之醫藥組合物，該醫藥組合物包括治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體；及鑑別該醫藥組合物在神經絲輕鏈蛋白之第二含量相較於神經絲輕鏈蛋白之該第一含量減小之個體中係有效的。
在本文描述之方法中之任何一者之一些實施例中，個體係臨床試驗之參與者。本文描述之方法中之任何一者之一些實施例，該方法進一步包括投與一或多個額外劑量之經鑑別為在該個體中有效之醫藥組合物。
本文提供治療個體之方法，其等包括：相較於在第一時間點獲得自該個體之樣本(包括腦脊髓液、血液、血清或血漿)中之神經絲輕鏈蛋白之第一含量，選擇於第二時間點獲得自個體之樣本(包括腦脊髓液、血液、血清或血漿)中具有高第二含量神經絲輕鏈蛋白之該個體；及向該經選擇之個體投與包括治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體之醫藥組合物。
本文亦提供針對個體選擇治療之方法，其等包括：相較於在第一時間點獲得自該個體之樣本(包括腦脊髓液、血液、血清或血漿)中之神經絲輕鏈蛋白之第一含量，鑑別於第二時間點獲得自該個體之樣本(包括腦脊髓液、血液、血清或血漿)中具有高第二含量神經絲輕鏈蛋白之個體；及針對經鑑別之個體，選擇包括治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體之醫藥組合物。本文描述之方法中之任何一者之一些實施例進一步包括向該經鑑別之個體投與該經選擇之治療。
本文亦提供選擇個體進行治療之方法，其等包括：相較於在第一時間點獲得自該個體之樣本(包括腦脊髓液、血液、血清或血漿)中之神經絲輕鏈蛋白之第一含量，鑑別於第二時間點獲得自該個體之樣本(包括腦脊髓液、血液、血清或血漿)中具有高第二含量神經絲輕鏈蛋白之個體；及選擇該經鑑別之個體以使用包括治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體之醫藥組合物進行治療。
本文亦提供選擇個體參與臨床試驗之方法，其等包括：相較於在第一時間點獲得自個體之樣本(包括腦脊髓液、血液、血清或血漿)中之神經絲輕鏈蛋白之第一含量，鑑別於第二時間點獲得自個體之樣本(提供腦脊髓液、血液、血清或血漿)中具有高第二含量神經絲輕鏈蛋白之該個體；及選擇該經鑑別之個體用於參與臨床試驗，其包括投與包括治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體之醫藥組合物。
在本文描述之方法中之任何一者之一些實施例中，其中個體未經診斷患有神經病症(例如，本文描述或此項技術中已知的神經病症中之任何一者)或神經組織損傷。在本文描述之方法中之任何一者之一些實施例中，該個體未出現神經病症或神經組織損傷之症狀(例如，本文描述或此項技術中已知的神經病症或神經組織損傷之症狀中之任何一者)。在本文描述之方法中之任何一者之一些實施例中，該個體已診斷為患有神經病症(例如，本文描述或此項技術中已知的神經病症中之任何一者)或神經組織損傷。
本文描述之方法中之任何一者之一些實施例包括進行分析以測定分別於第一時間點及第二時間點獲得自個體之樣本中之神經絲輕鏈蛋白之第一含量及第二含量(例如，用於測定本文描述或此項技術中已知的神經絲輕鏈蛋白之含量之分析中之任何一者)。在本文描述之方法中之任何一者之一些實施例中，該分析係單分子陣列分析。
在本文描述之方法中之任何一者之一些實施例中，個體先前已經投與不同醫藥組合物且該不同醫藥組合物係經確定為治療無效的。在本文描述之方法中之任何一者之一些實施例中，個體未經診斷患有神經病症(例如，本文描述或此項技術中已知的神經病症中之任何一者)或神經組織損傷。在本文描述之方法中之任何一者之一些實施例中，該個體未出現神經病症或神經組織損傷之症狀(例如，本文描述或此項技術中已知的神經病症或神經組織損傷之症狀中之任何一者)。
在一項實施例中，治療有效量係自約0.1至約15 mg。在另一實施例中，該治療有效量係自約1至約10 mg。在又另一實施例中，該治療有效量係自約2至約6 mg。在又另一實施例中，該治療有效量係約3 mg。在另一實施例中，該治療有效量係約15 mg、約14 mg、約13 mg、約12 mg、約11 mg、約10 mg、約9 mg、約8 mg、約7 mg、約6 mg、約5 mg、約4 mg、約3 mg、約2 mg或約1 mg。
本發明方法中使用之醫藥組合物可向個體一天兩次、每天、每隔一天、每週三次、每週兩次、每週、每隔一週、每月兩次或每月進行投與。
術語「治療(treat、treating及treatment)」係指緩解或消除疾病及/或其伴隨症狀之方法。在另一實施例中，治療係指阻礙或停止疾病之進展。在又另一實施例中，治療係指延長患有疾病之個體之壽命。在一些實施例中，治療可導致神經病症或神經組織損傷之一或多(例如，二、三、四、五或六)種症狀及/或指標(例如，評分) (例如，本文描述或此項技術中已知的神經病症中之任何一者之症狀及/或指標中之任何一者)之數量、嚴重性及/或持續時間之減少(例如，約1%至約99%減少、約1%至約95%減少、約1%至約90%減少、約1%至約85%減少、約1%至約80%減少、約1%至約75%減少、約1%至約70%減少、約1%至約65%減少、約1%至約60%減少、約1%至約55%減少、約1%至約50%減少、約1%至約45%減少、約1%至約40%減少、約1%至約35%減少、約1%至約30%減少、約1%至約25%減少、約1%至約20%減少、約1%至約15%減少、約1%至約10%減少、約1%至約5%減少、約5%至約99%減少、約5%至約95%減少、約5%至約90%減少、約5%至約85%減少、約5%至約80%減少、約5%至約75%減少、約5%至約70%減少、約5%至約65%減少、約5%至約60%減少、約5%至約55%減少、約5%至約50%減少、約5%至約45%減少、約5%至約40%減少、約5%至約35%減少、約5%至約30%減少、約5%至約25%減少、約5%至約20%減少、約5%至約15%減少、約5%至約10%減少、約10%至約99%減少、約10%至約95%減少、約10%至約90%減少、約10%至約85%減少、約10%至約80%減少、約10%至約75%減少、約10%至約70%減少、約10%至約65%減少、約10%至約60%減少、約10%至約55%減少、約10%至約50%減少、約10%至約45%減少、約10%至約40%減少、約10%至約35%減少、約10%至約30%減少、約10%至約25%減少、約10%至約20%減少、約10%至約15%減少、約15%至約90%減少、約15%至約85%減少、約15%至約80%減少、約15%至約75%減少、約15%至約70%減少、約15%至約65%減少、約15%至約60%減少、約15%至約55%減少、約15%至約50%減少、約15%至約45%減少、約15%至約40%減少、約15%至約35%減少、約15%至約30%減少、約15%至約25%減少或約15%至約20%減少)。
術語「治療有效量」係指經投與足以治療疾病之化合物之量。在一項實施例中，該治療有效量足以防止治療中之病症或失調症之症狀之一或多者之進展或在一定程度上緩解治療中之病症或失調症之症狀之一或多者。
本文定義之術語「個體」包括諸如哺乳動物之動物，包括(但不限於)靈長類(例如，人類)、乳牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠及類似物。在較佳實施例中，該個體係人類。在本文描述之方法中之任何一者之一些實施例中，個體可被稱為病患。在本文描述之方法中之任何一者之一些實例中，該個體係40歲或以上(例如，41歲或以上、42歲或以上、43歲或以上、44歲或以上、45歲或以上、50歲或以上、55歲或以上、60歲或以上、65歲或以上、70歲或以上、75歲或以上、80歲或以上、90歲或以上或41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102或103歲)。
在一些實施例中，該個體未出現神經病症或神經組織損傷之症狀(例如，本文描述或此項技術中已知的症狀中之任何一者) (例如，多發性硬化症、復發-緩解型MS (RRMS)、臨床孤立症候群(CIS)、原發進展型MS (PPMS)、繼發進展型MS (SPMS)或放射孤立症候群(RIS))。在其他實施例中，該個體已診斷為患有神經病症(例如，多發性硬化症、復發-緩解型MS (RRMS)、臨床孤立症候群(CIS)、原發進展型MS (PPMS)、繼發進展型MS (SPMS)或放射孤立症候群(RIS))或神經組織損傷。在其他實施例中，該個體已診斷為患有神經組織損傷(例如，嚴重創傷性腦損傷、運動相關之輕度創傷性腦損傷或腦震蕩後症候群)。在又其他實施例中，該個體未診斷為患有神經病症或神經組織損傷。
在一些實施例中，個體患有退行性及創傷性神經病症(例如，失智症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症或脊椎損傷)。
在又其他實施例中，個體已診斷或鑑別為患有神經病症，該個體將自使用經增殖物活化之受體γ (PPARγ)促效劑(例如，CHS-131)之治療中獲益。
在一些實施例中，個體先前已經投與至少一個劑量之CHS-131。在一些實施例中，該個體參與臨床試驗。
在其他實施例中，該個體先前已經投與不同醫藥組合物且該不同醫藥組合物係經確定為治療無效的。
術語「醫藥上可接受之鹽」意欲包括取決於本文描述之化合物上發現之特定取代基，用相對無毒之酸或鹼製備之活性化合物之鹽。當本發明之化合物含有相對酸性官能基時，鹼加成鹽可藉由使此等化合物之中性形式與足量之所需鹼，純淨或在合適之惰性溶劑中接觸獲得。醫藥上可接受之鹼加成鹽之實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機胺基鹽或鎂鹽，或相似鹽。當本發明之化合物含有相對鹼性官能基時，酸加成鹽可藉由使此等化合物之中性形式與足量之所需酸，純淨或在合適之惰性溶劑中接觸獲得。醫藥上可接受之酸加成鹽之實例包括彼等衍生自以下者：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及類似物，及衍生自以下之鹽：相對無毒之有機酸，諸如乙酸、丙酸、異丁酸、草酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸及類似物。本發明亦包括胺基酸諸如精胺酸及類似物之鹽，及有機酸諸如葡萄醣醛酸或半乳糖酸及類似物之鹽(參見，例如，Berge, S. M.等人，「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19)。某些特定之本發明之化合物含有鹼性及酸性官能基兩者，容許該等化合物轉化為鹼或酸加成鹽。
化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸並以習知方式分離親代化合物進行登記。化合物之親代形式在某些物理性質上不同於各種鹽形式，諸如在極性溶劑中之溶解度，但在其他方面，出於本發明之目的，該等鹽等效於化合物之親代形式。
除鹽形式外，本發明提供呈前藥形式之化合物。本文描述之化合物之前藥係彼等在生理條件下容易經受化學變化以提供本發明之化合物之化合物。另外，前藥可在離體環境中藉由化學或生物化學方法轉化為本發明之化合物。例如，當放置於具有合適之酶或化學試劑之透皮貼劑儲庫中時，前藥可緩慢轉化為本發明之化合物。在一些情況下，前藥通常係有用的，因為其等相較於親代藥物可更容易地投與。前藥藉由經口投與可係生物可利用的，而親代藥物則不可。相較於親代藥物，前藥在醫藥組合物中亦可具有改良之溶解度。各種前藥衍生物係為此項技術中已知，諸如彼等依賴於前藥之水解裂解或氧化活化者。前藥之實例(不受限制)可係作為酯(「前藥」)投與之本發明之化合物，但然後經代謝水解為羧酸(活性實體)。額外實例包括本發明之化合物之肽基衍生物。
本發明之某些化合物可以非溶劑化形式及溶劑化形式存在，包括水合形式。一般而言，溶劑化形式等效於非溶劑化形式且意欲包含在本發明之範圍內。本發明之某些化合物可以多晶或非晶型形式存在。一般而言，所有物理形式出於由本發明預期之用途皆為等效的且意欲包含在本發明之範圍內。
本發明之某些化合物具有非對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋物、非對映異構體、幾何異構體及個別異構體全部意欲包含於本發明之範圍內。
本發明之化合物亦可於構成此等化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。例如，化合物可經放射性同位素諸如例如氚(3 H)、碘-125 (125 I)或碳-14 (14 C)放射性標記。本發明之化合物之所有同位素變化(無論是否放射性)均意欲包含在本發明之範圍內。
如本文使用，術語「生物樣本」或「樣本」係指獲得或衍生自個體之樣本。以實例說明之，樣本可包括腦脊髓液(CSF)、血液、血清或血漿。在一些實施例中，樣本可係或包括血液樣本。在一些實施例中，樣本可係或包括血清樣本。在一些實施例中，樣本可係或包括血漿樣本。
如本文使用，「獲得」可係吾人藉由「直接」或「間接」方式獲取樣本之任何方式。直接獲得樣本意謂進行一種方法(例如，進行物理方法，諸如抽取或靜脈切開術)以自該個體獲得樣本。間接獲得樣本係指自另一方或來源接受樣本(例如，直接獲取該樣本之協力廠商實驗室)。因此，獲得係用以意謂自該個體收集及/或移除樣本。本文描述之方法中之任何一者之一些實施例可包括自個體獲得樣本。
片語「高」或「增加之含量」可為例如相較於神經絲輕鏈蛋白之參考含量(例如，本文描述之例示性參考含量中之任何一者)或第一含量，提高或增加至少1% (例如，至少2%、至少4%、至少6%、至少8%、至少10%、至少12%、至少14%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少99%、至少100%、至少110%、至少115%、至少120%、至少140%、至少150%、至少200%、至少250%、至少300%、至少350%、至少400%或在1%與400%之間、在1%與300%之間、在1%與200%之間、在1%與100%之間、在1%與50%之間、在1%與25%之間、在1%與10%之間、在10%與400%之間、在10%與300%之間、在10%與200%之間、在10%與100%之間、在10%與50%之間、在50%與400%之間、在50%與300%之間、在50%與200%之間、在50%與100%之間、在50%與75%之間、在75%與100%之間，或1%、2%、4%、5%、6%、8%、10%、12%、14%、16%、18%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、105%、110%、115%、120%、125%、130%、135%、140% ,145%、150%、155%、160%、165%、170%、175%、180%、185%、190%、195%、200%、250%、300%、350%或400%)。
在一些實施例中，高含量可為例如相較於神經絲輕鏈蛋白之參考含量(例如，本文描述之例示性參考含量中之任何一者)或第一含量，提高或增加約1%至約500%、約1%至約450%、約1%至約400%、約1%至約350%、約1%至約300%、約1%至約250%、約1%至約200%、約1%至約150%、約1%至約100%、約1%至約50%、約1%至約25%、約1%至約20%、約1%至約15%、約1%至約10%、約1%至約5%、約2%至約500%、約2%至約450%、約2%至約400%、約2%至約350%、約2%至約300%、約2%至約250%、約2%至約200%、約2%至約150%、約2%至約100%、約2%至約50%、約2%至約25%、約2%至約20%、約2%至約15%、約2%至約10%、約5%至約500%、約5%至約450%、約5%至約400%、約5%至約350%、約5%至約300%、約5%至約250%、約5%至約200%、約5%至約150%、約5%至約100%、約5%至約50%、約5%至約25%、約5%至約20%、約5%至約15%、約5%至約10%、約10%至約500%、約10%至約450%、約10%至約400%、約10%至約350%、約10%至約300%、約10%至約250%、約10%至約200%、約10%至約150%、約10%至約100%、約10%至約50%、約10%至約25%、約10%至約20%、約10%至約15%、約15%至約500%、約15%至約450%、約15%至約400%、約15%至約350%、約15%至約300%、約15%至約250%、約15%至約200%、約15%至約150%、約15%至約100%、約15%至約50%、約15%至約25%、約15%至約20%、約20%至約500%、約20%至約450%、約20%至約400%、約20%至約350%、約20%至約300%、約20%至約250%、約20%至約200%、約20%至約150%、約20%至約100%、約20%至約50%、約20%至約25%、約25%至約500%、約25%至約450%、約25%至約400%、約25%至約350%、約25%至約300%、約25%至約250%、約25%至約200%、約25%至約150%、約25%至約100%、約25%至約50%、約50%至約500%、約50%至約450%、約50%至約400%、約50%至約350%、約50%至約300%、約50%至約250%、約50%至約200%、約50%至約150%、約50%至約100%、約100%至約500%、約100%至約450%、約100%至約400%、約100%至約350%、約100%至約300%、約100%至約250%、約100%至約200%、約100%至約150%、約150%至約500%、約150%至約450%、約150%至約400%、約150%至約350%、約150%至約300%、約150%至約250%、約150%至約200%、約200%至約500%、約200%至約450%、約200%至約400%、約200%至約350%、約200%至約300%、約200%至約250%、約250%至約500%、約250%至約450%、約250%至約400%、約250%至約350%、約250%至約300%、約300%至約500%、約300%至約450%、約300%至約400%、約300%至約350%、約350%至約500%、約350%至約450%、約350%至約400%、約400%至約500%、約400%至約450%或約450%至約500%。
「減少之含量」可為相較於神經絲輕鏈蛋白之第一含量，(例如)神經絲輕鏈蛋白之第二含量減少1%至約99%、減少1%至約95%、減少1%至約90%、減少1%至約85%、減少1%至約80%、減少1%至約75%、減少1%至約70%、減少1%至約65%、減少1%至約60%、減少1%至約55%、減少1%至約50%、減少1%至約45%、減少1%至約40%、減少1%至約35%、減少1%至約30%、減少1%至約25%、減少1%至約20%、減少1%至約15%、減少1%至約10%、減少1%至約5%、減少約5%至約99%、減少約5%至約95%、減少約5%至約90%、減少約5%至約85%、減少約5%至約80%、減少約5%至約75%、減少約5%至約70%、減少約5%至約65%、減少約5%至約60%、減少約5%至約55%、減少約5%至約50%、減少約5%至約45%、減少約5%至約40%、減少約5%至約35%、減少約5%至約30%、減少約5%至約25%、減少約5%至約20%、減少約5%至約15%、減少約5%至約10%、減少約10%至約99%、減少約10%至約95%、減少約10%至約90%、減少約10%至約85%、減少約10%至約80%、減少約10%至約75%、減少約10%至約70%、減少約10%至約65%、減少約10%至約60%、減少約10%至約55%、減少約10%至約50%、減少約10%至約45%、減少約10%至約40%、減少約10%至約35%、減少約10%至約30%、減少約10%至約25%、減少約10%至約20%、減少約10%至約15%、減少約15%至約99%、減少約15%至約95%、減少約15%至約90%、減少約15%至約85%、減少約15%至約80%、減少約15%至約75%、減少約15%至約70%、減少約15%至約65%、減少約15%至約60%、減少約15%至約55%、減少約15%至約50%、減少約15%至約45%、減少約15%至約40%、減少約15%至約35%、減少約15%至約30%、減少約15%至約25%、減少約15%至約20%、減少約20%至約99%、減少約20%至約95%、減少約20%至約90%、減少約20%至約85%、減少約20%至約80%、減少約20%至約75%、減少約20%至約70%、減少約20%至約65%、減少約20%至約60%、減少約20%至約55%、減少約20%至約50%、減少約20%至約45%、減少約20%至約40%、減少約20%至約35%、減少約20%至約30%、減少約20%至約25%、減少約25%至約99%、減少約25%至約95%、減少約25%至約90%、減少約25%至約85%、減少約25%至約80%、減少約25%至約75%、減少約25%至約70%、減少約25%至約65%、減少約25%至約60%、減少約25%至約55%、減少約25%至約50%、減少約25%至約45%、減少約25%至約40%、減少約25%至約35%、減少約25%至約30%、減少約30%至約99%、減少約30%至約95%、減少約30%至約90%、減少約30%至約85%、減少約30%至約80%、減少約30%至約75%、減少約30%至約70%、減少約30%至約65%、減少約30%至約60%、減少約30%至約55%、減少約30%至約50%、減少約30%至約45%、減少約30%至約40%、減少約30%至約35%、減少約35%至約99%、減少約35%至約95%、減少約35%至約90%、減少約35%至約85%、減少約35%至約80%、減少約35%至約75%、減少約35%至約70%、減少約35%至約65%、減少約35%至約60%、減少約35%至約55%、減少約35%至約50%、減少約35%至約45%、減少約35%至約40%、減少約40%至約99%、減少約40%至約95%、減少約40%至約90%、減少約40%至約85%、減少約40%至約80%、減少約40%至約75%、減少約40%至約70%、減少約40%至約65%、減少約40%至約60%、減少約40%至約55%、減少約40%至約50%、減少約40%至約45%、減少約45%至約99%、減少約45%至約95%、減少約45%至約90%、減少約45%至約85%、減少約45%至約80%、減少約45%至約75%、減少約45%至約70%、減少約45%至約65%、減少約45%至約60%、減少約45%至約55%、減少約45%至約50%、減少約50%至約99%、減少約50%至約95%、減少約50%至約90%、減少約50%至約85%、減少約50%至約80%、減少約50%至約75%、減少約50%至約70%、減少約50%至約65%、減少約50%至約60%、減少約50%至約55%、減少約55%至約99%、減少約55%至約95%、減少約55%至約90%、減少約55%至約85%、減少約55%至約80%、減少約55%至約75%、減少約55%至約70%、減少約55%至約65%、減少約55%至約60%、減少約60%至約99%、減少約60%至約95%、減少約60%至約90%、減少約60%至約85%、減少約60%至約80%、減少約60%至約75%、減少約60%至約70%、減少約60%至約65%、減少約65%至約99%、減少約65%至約95%、減少約65%至約90%、減少約65%至約85%、減少約65%至約80%、減少約65%至約75%、減少約65%至約70%、減少約70%至約99%、減少約70%至約95%、減少約70%至約90%、減少約70%至約85%、減少約70%至約80%、減少約70%至約75%、減少約75%至約99%、減少約75%至約95%、減少約75%至約90%、減少約75%至約85%、減少約75%至約80%、減少約80%至約99%、減少約80%至約95%、減少約80%至約90%、減少約80%至約85%、減少約85%至約99%、減少約85%至約95%、減少約85%至約90%、減少約90%至約99%、減少約90%至約95%或減少約95%至約99%。
如本文使用，「第一時間點」可(例如)係指其中個體尚未接受一定劑量之醫藥組合物(例如，本文描述之醫藥組合物中之任何一者)之初始時間點。在一些實例中，第一時間點可係(例如)當個體在接受任何治療(例如，本文描述之例示性治療中之任何一者)前已診斷為患有神經病症或神經組織損傷之時間點。在其他實例中，第一時間點可係當個體已發展至少一(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)種與神經病症或神經組織損傷相關聯之症狀(例如，本文描述或此項技術中已知的神經病症或神經組織損傷之例示性症狀中之任何一者)且尚未接受任何治療之時間點。在一些實施例中，第一時間點可表示在個體先前已接受不同醫藥治療且認為該不同醫藥治療並未成功後之時間點。
如本文使用，「第二時間點」可(例如)係指在第一時間點後之第二時間點。在一些實例中，個體可在第一與第二時間點之間接受或已接受至少一(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)個劑量之醫藥組合物(例如，醫藥組合物中之任何一者)。在一些實施例中，第一與第二時間點之間的時間差可係(例如) 1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、31天、32天、33天、34天、35天、36天、37天、38天、39天、40天、41天、42天、43天、44天、45天、46天、47天、48天、49天、50天、51天、52天、53天、54天、55天、56天、57天、58天、59天、60天、61天、62天、63天、64天、65天、66天、67天、68天、69天、70天、71天、72天、73天、74天、75天、76天、77天、78天、79天、80天、81天、82天、83天、84天、85天、86天、87天、88天、89天、90天、91天、92天、93天、94天、95天、96天、97天、98天、99天、100天、101天、102天、103天、104天、105天、106天、107天、108天、109天、110天、111天、112天、113天、114天、115天、116天、117天、118天、119天、120天、121天、122天、123天、124天、125天、126天、127天、128天、129天、130天、131天、132天、133天、134天、135天、136天、137天、138天、139天、140天、141天、142天、143天、144天、145天、146天、147天、148天、149天、150天、151天、152天、153天、154天、155天、156天、157天、158天、159天、160天、161天、162天、163天、164天、165天、166天、167天、168天、169天、170天、171天、172天、173天、174天、175天、176天、177天、178天、179天、180天、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月或1年。
除非另有定義，否則本文使用之所有技術及科學術語具有與由本發明所屬領域之一般技術者通常瞭解之含義相同之含義。本文描述方法及材料用於本發明中；另外，亦可使用此項技術中已知的合適之方法及材料。材料、方法及實例係僅說明性的且非意欲限制性的。本文提及之所有公開案、專利申請案、專利案、序列、資料庫條目及其他參考文獻係以全文引用之方式併入本文中。在發生衝突之情況下，將以本說明書(包括定義)為準。
本發明之其他特徵及優點將自下列實施方式及圖式，及自申請專利範圍中顯而易見。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張對2018年4月2日申請之美國專利申請序列第62/651,653號之權利，該案之全部內容係以引用之方式併入本文中。
本文提供針對個體選擇治療之方法，其包括：相較於神經絲輕鏈蛋白之參考含量(例如，本文描述之神經絲輕鏈蛋白之例示性參考含量中之任何一者)，鑑別樣本中具有高含量神經絲輕鏈蛋白之個體，該樣本包括獲得自該個體之腦脊髓液、血液、血清或血漿；及針對經鑑別之個體，選擇包括治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體之醫藥組合物。
本文提供選擇個體進行治療之方法，其等包括：相較於神經絲輕鏈蛋白之參考含量(例如，本文描述之神經絲輕鏈蛋白之例示性參考含量中之任何一者)，鑑別樣本中具有高含量神經絲輕鏈蛋白之個體，該樣本包括獲得自該個體之腦脊髓液、血液、血清或血漿；及選擇該經鑑別之個體以使用包括治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體之醫藥組合物進行治療。
本文提供選擇個體以參與臨床試驗之方法，包括：鑑別相較於神經絲輕鏈蛋白之參考含量(例如本文描述之神經絲輕鏈蛋白之例示性參考含量中之任一者)，樣本中具有高含量神經絲輕鏈蛋白之個體，該樣本包括獲自該個體之腦脊髓液、血液、血清或血漿；及選擇該鑑別之個體參與臨床試驗，其包括投與包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體之醫藥組合物。
本文提供預測個體中治療功效之方法，包括：測定樣本中神經絲輕鏈蛋白含量之程度，該樣本包括獲自該個體之腦脊髓液、血液、血清或血漿；及確定使用包括治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體之醫藥組合物之治療在樣本中神經絲輕鏈蛋白之含量高於神經絲輕鏈蛋白之參考含量(例如本文描述之神經絲輕鏈蛋白之例示性參考含量中任一者)之個體中可能相較於樣本(包括血液、血清或血漿)中神經絲輕鏈蛋白之含量不高於神經絲輕鏈蛋白之參考含量之個體更為有效。
本文提供確定個體中治療功效之方法，包括：測定於第一時間點獲自該個體之樣本(包括腦脊髓液、血液、血清或血漿)中神經絲輕鏈蛋白含量之第一含量；測定於第二時間點獲自該個體之樣本(包括腦脊髓液、血液、血清或血漿)中神經絲輕鏈蛋白含量之第二含量，其中該個體在該第一與第二時間點之間接受至少一(例如至少二、至少三、至少四、至少五、至少六、至少七、至少八、至少九或至少十)個劑量之包括治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體之醫藥組合物；及鑑別該醫藥組合物在神經絲輕鏈蛋白之第二含量相較於神經絲輕鏈蛋白之第一含量減小之個體中係有效的。
本文提供治療個體之方法，其等包括：相較於在第一時間點獲得自該個體之樣本(包括腦脊髓液、血液、血清或血漿)中之神經絲輕鏈蛋白之第一含量，選擇於第二時間點獲得自該個體之樣本(包括腦脊髓液、血液、血清或血漿)中具有高第二含量神經絲輕鏈蛋白之個體；及向該經選擇之個體投與包括治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體之醫藥組合物。
本文提供針對個體選擇治療之方法，其等包括：相較於在第一時間點獲得自該個體之樣本(包括腦脊髓液、血液、血清或血漿)中之神經絲輕鏈蛋白之第一含量，鑑別於第二時間點獲得自該個體之樣本(包括腦脊髓液、血液、血清或血漿)中具有高第二含量神經絲輕鏈蛋白之個體；及針對經鑑別之個體，選擇包括治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體之醫藥組合物。
本文亦提供選擇個體進行治療之方法，其等包括：相較於在第一時間點獲得自該個體之樣本(包括腦脊髓液、血液、血清或血漿)中之神經絲輕鏈蛋白之第一含量，鑑別於第二時間點獲得自該個體之樣本(包括腦脊髓液、血液、血清或血漿)中具有高第二含量神經絲輕鏈蛋白之個體；及選擇該經鑑別之個體以使用包括治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體之醫藥組合物進行治療。
本文亦提供選擇個體參與臨床試驗之方法，其等包括：相較於在第一時間點獲得自該個體之樣本(包括腦脊髓液、血液、血清或血漿)中之神經絲輕鏈蛋白之第一含量，鑑別於第二時間點獲得自該個體之樣本(包括腦脊髓液、血液、血清或血漿)中具有高第二含量神經絲輕鏈蛋白之個體；及選擇該經鑑別之個體參與臨床試驗，其包括投與包括治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體之醫藥組合物。
神經絲輕鏈蛋白及偵測神經絲輕鏈蛋白之方法
神經絲係IV型中間絲及雜聚物。神經絲係表現於腦中且為神經元細胞特有的。中樞神經系統中之神經絲包括神經絲重鏈(NFH)、神經絲中鏈(NFM)、神經絲輕鏈(NFL)及α-互聯蛋白(internexin)。外周神經系統中之神經絲包含NFH、NFM、NFL及外周蛋白。神經絲對軸突口徑之維持、軸突徑向生長及電脈衝沿軸突之細胞內運輸而言係至關重要的(Eyer及Peterson，Neuron 12: 389-405, 1994；Ohara等人，J. Cell Biol. 121: 387-395, 1993；Zhu等人，Exp. Neurol. 148: 299-316, 1997)。
NFL基因中之突變已顯示引起夏科-瑪麗圖思病(Charcot-Marie Tooth disease)，脫髓鞘1F型(CMT1F)及夏科-瑪麗圖思病，軸突2E型(CMT2)。NFL基因中之突變影響神經絲在神經元中之組裝(Sasaki等人，Hum. Mol .Genet. 15: 943-952, 2006；及Yates等人，Eur. J. Cell Biol. 88: 193-202, 2009)。
連同中及重子單元一起，神經絲輕鏈表示神經元細胞骨架之骨架蛋白中之任何一者(Teunissen等人，Mult. Scler. 18(5):552-556, 2012)且在軸突損傷後在細胞外空間中釋放。
人類神經絲輕鏈之cDNA序列及蛋白質序列係分別提供於SEQ ID NO: 1及SEQ ID NO: 2中。小鼠神經絲輕鏈之cDNA序列及蛋白質序列係分別提供於SEQ ID NO: 3及SEQ ID NO: 4中。
人類神經絲輕鏈cDNA序列(SEQ ID NO: 1) ATGAGTTCCTTCAGCT ACGAGCCGTA CTACTCGACC TCCTACAAGC GGCGCTACGT GGAGACGCCCCGGGTGCACA TCTCCAGCGT GCGCAGCGGC TACAGCACCG CACGCTCAGC TTACTCCAGCTACTCGGCGC CGGTGTCTTC CTCGCTGTCC GTGCGCCGCA GCTACTCCTC CAGCTCTGGATCGTTGATGC CCAGTCTGGA GAACCTCGAC CTGAGCCAGG TAGCCGCCAT CAGCAACGACCTCAAGTCCA TCCGCACGCA GGAGAAGGCG CAGCTCCAGG ACCTCAATGA CCGCTTCGCC AGCTTCATCG AGCGCGTGCA CGAGCTGGAG CAGCAGAACA AGGTCCTGGA AGCCGAGCTGCTGGTGCTGC GCCAGAAGCA CTCCGAGCCA TCCCGCTTCC GGGCGCTGTA CGAGCAGGAGATCCGCGACC TGCGCCTGGC GGCGGAAGAT GCCACCAACG AGAAGCAGGC GCTCCAGGGCGAGCGCGAAG GGCTGGAGGA GACCCTGCGC AACCTGCAGG CGCGCTATGA AGAGGAGGTGCTGAGCCGCG AGGACGCCGA GGGCCGGCTG ATGGAAGCGC GCAAAGGCGC CGACGAGGCG GCGCTCGCTC GCGCCGAGCT CGAGAAGCGC ATCGACAGCT TGATGGACGA AATCTCTTTTCTGAAGAAAG TGCACGAAGA GGAGATCGCC GAACTGCAGG CGCAGATCCA GTACGCGCAGATCTCCGTGG AGATGGACGT GACCAAGCCC GACCTTTCCG CCGCGCTCAA GGACATCCGCGCGCAGTACG AGAAGCTGGC CGCCAAGAAC ATGCAGAACG CTGAGGAATG GTTCAAGAGCCGCTTCACCG TGCTGACCGA GAGCGCCGCC AAGAACACCG ACGCCGTGCG CGCCGCCAAG GACGAGGTGT CCGAGAGCCG TCGTCTGCTC AAGGCCAAGA CCCTGGAAAT CGAAGCATGCCGGGGCATGA ATGAAGCGCT GGAGAAGCAG CTGCAGGAGC TGGAGGACAA GCAGAACGCCGACATCAGCG CTATGCAGGA CACGATCAAC AAATTAGAAA ATGAATTGAG GACCACAAAGAGTGAAATGG CACGATACCT AAAAGAATAC CAAGACCTCC TCAACGTGAA GATGGCTTTGGATATTGAGA TTGCAGCTTA CAGGAAACTC TTGGAAGGCG AGGAGACCCG ACTCAGTTTC ACCAGCGTGG GAAGCATAAC CAGTGGCTAC TCCCAGAGCT CCCAGGTCTT TGGCCGATCTGCCTACGGCG GTTTACAGAC CAGCTCCTAT CTGATGTCCA CCCGCTCCTT CCCGTCCTACTACACCAGCC ATGTCCAAGA GGAGCAGATC GAAGTGGAGG AAACCATTGA GGCTGCCAAGGCTGAGGAAG CCAAGGATGA GCCCCCCTCT GAAGGAGAAG CCGAGGAGGA GGAGAAGGACAAGGAAGAGG CCGAGGAAGA GGAGGCAGCT GAAGAGGAAG AAGCTGCCAA GGAAGAGTCT GAAGAAGCAA AAGAAGAAGA AGAAGGAGGT GAAGGTGAAG AAGGAGAGGA AACCAAAGAAGCTGAAGAGG AGGAGAAGAA AGTTGAAGGT GCTGGGGAGG AACAAGCAGC TAAGAAGAAAGATTGA
人類神經絲輕鏈胺基酸序列(SEQ ID NO: 2) MSSFSYEPYYSTSYKRRYVETPRVHISSVRSGYSTARSAYSSYSAPVSSSLSVRRSYSSSSGSLMPSLENLDLSQVAAISNDLKSIRTQEKAQLQDLNDRFASFIERVHELEQQNKVLEAELLVLRQKHSEPSRFRALYEQEIRDLRLAAEDATNEKQALQGEREGLEETLRNLQARYEEEVLSREDAEGRLMEARKGADEAALARAELEKRIDSLMDEISFLKKVHEEEIAELQAQIQYAQISVEMDVTKPDLSAALKDIRAQYEKLAAKNMQNAEEWFKSRFTVLTESAAKNTDAVRAAKDEVSESRRLLKAKTLEIEACRGMNEALEKQLQELEDKQNADISAMQDTINKLENELRTTKSEMARYLKEYQDLLNVKMALDIEIAAYRKLLEGEETRLSFTSVGSITSGYSQSSQVFGRSAYGGLQTSSYLMSTRSFPSYYTSHVQEEQIEVEETIEAAKAEEAKDEPPSEGEAEEEEKDKEEAEEEEAAEEEEAAKEESEEAKEEEEGGEGEEGEETKEAEEEEKKVEGAGEEQAAKKKD
小鼠神經絲輕鏈cDNA序列(SEQ ID NO: 3) ATGAGTTCGTTCGGCTACGATCCGTACTTTTCGACCTCCTACAAGCGGCGCTATGTGGAGACGCCCCGGGTGCACATCTCCAGCGTGCGCAGCGGCTACAGCACGGCGCGCTCCGCGTACTCCAGCTACTCCGCGCCGGTCTCCTCCTCGCTGTCCGTGCGCCGCAGCTACTCGTCCAGCTCTGGCTCTTTGATGCCCAGCCTGGAGAATCTCGATCTGAGCCAGGTAGCCGCCATCAGCAACGACCTCAAGTCTATCCGCACACAAGAGAAGGCACAGCTGCAGGACCTCAACGATCGCTTCGCCAGCTTCATCGAGCGCGTGCACGAGCTGGAGCAGCAGAACAAGGTCCTGGAAGCCGAGCTGTTGGTGCTGCGCCAGAAACACTCTGAGCCTTCCCGCTTCCGCGCCCTGTACGAGCAGGAGATCCGCGATCTGCGGCTGGCAGCGGAAGACGCCACTAACGAGAAGCAGGCGCTGCAGGGCGAGCGCGAGGGGCTGGAGGAGACTCTGCGCAACCTGCAGGCTCGCTATGAGGAAGAAGTGCTGAGCCGCGAGGACGCCGAGGGCCGGCTGATGGAAGCGCGCAAAGGTGCGGATGAGGCCGCGCTCGCCCGCGCCGAGCTGGAGAAGCGCATCGACAGCCTGATGGACGAGATAGCTTTCCTGAAGAAGGTGCACGAGGAAGAGATCGCCGAGCTGCAGGCTCAGATCCAGTATGCTCAGATCTCCGTGGAGATGGACGTGTCCTCCAAGCCCGACCTCTCCGCCGCTCTCAAGGACATCCGCGCTCAGTACGAGAAGCTGGCCGCCAAGAACATGCAGAACGCCGAAGAGTGGTTCAAGAGCCGCTTCACCGTGCTAACCGAGAGCGCCGCCAAGAACACCGACGCTGTGCGCGCTGCCAAGGACGAGGTGTCGGAAAGCCGCCGCCTGCTCAAGGCTAAGACCCTGGAGATCGAAGCCTGCCGGGGTATGAACGAAGCTCTGGAGAAGCAGCTGCAGGAGCTAGAGGACAAGCAGAATGCAGACATTAGCGCCATGCAGGACACAATCAACAAACTGGAGAATGAGCTGAGAAGCACGAAGAGCGAGATGGCCAGGTACCTGAAGGAGTACCAGGACCTCCTCAATGTCAAGATGGCCTTGGACATCGAGATTGCAGCTTACAGAAAACTCTTGGAAGGCGAAGAGACCAGGCTCAGTTTCACCAGCGTGGGTAGCATAACCAGCGGCTACTCTCAGAGCTCGCAGGTCTTCGGCCGTTCTGCTTACAGTGGCTTGCAGAGCAGCTCCTACTTGATGTCTGCTCGCTCTTTCCCAGCCTACTATACCAGCCACGTCCAGGAAGAGCAGACAGAGGTCGAGGAGACCATTGAGGCTACGAAAGCTGAGGAGGCCAAGGATGAGCCCCCCTCTGAAGGAGAAGCAGAAGAGGAGGAGAAGGAGAAAGAGGAGGGAGAGGAAGAGGAAGGCGCTGAGGAGGAAGAAGCTGCCAAGGATGAGTCTGAAGACACAAAAGAAGAAGAAGAAGGTGGTGAGGGTGAGGAGGAAGACACCAAAGAATCTGAAGAGGAAGAGAAGAAAGAGGAGAGTGCTGGAGAGGAGCAGGTGGCTAAGAAGAAAGATTGA
小鼠神經絲輕鏈胺基酸序列(SEQ ID NO: 4) MSSFGYDPYFSTSYKRRYVETPRVHISSVRSGYSTARSAYSSYSAPVSSSLSVRRSYSSSSGSLMPSLENLDLSQVAAISNDLKSIRTQEKAQLQDLNDRFASFIERVHELEQQNKVLEAELLVLRQKHSEPSRFRALYEQEIRDLRLAAEDATNEKQALQGEREGLEETLRNLQARYEEEVLSREDAEGRLMEARKGADEAALARAELEKRIDSLMDEIAFLKKVHEEEIAELQAQIQYAQISVEMDVSSKPDLSAALKDIRAQYEKLAAKNMQNAEEWFKSRFTVLTESAAKNTDAVRAAKDEVSESRRLLKAKTLEIEACRGMNEALEKQLQELEDKQNADISAMQDTINKLENELRSTKSEMARYLKEYQDLLNVKMALDIEIAAYRKLLEGEETRLSFTSVGSITSGYSQSSQVFGRSAYSGLQSSSYLMSARSFPAYYTSHVQEEQTEVEETIEATKAEEAKDEPPSEGEAEEEEKEKEEGEEEEGAEEEEAAKDESEDTKEEEEGGEGEEEDTKESEEEEKKEESAGEEQVAKKKD
本文描述之方法中之任何一者之一些實施例可包括進行分析以測定樣本(例如，於第一及第二時間點獲得自該個體之樣本)中神經絲輕鏈蛋白之含量(例如，第一及第二含量)之步驟。本文描述可用以偵測神經絲輕鏈之含量之非限制性分析。可用以偵測神經絲輕鏈之含量之額外分析係為此項技術中已知。
市售酶聯免疫吸附測定(UmanDiagnostics)可用以量測來自個體之包括腦脊髓液、血液、血清或血漿之樣本中之神經絲輕鏈蛋白之含量。基於電化學發光(ECL)之分析亦可用以偵測神經絲輕鏈之含量。參見，例如，Lycke等人，J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 64(3):402-404, 1998；Teunissen等人，Neurology 72(15):1322-1329, 2009；Disanto等人，J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 87(2):126-129, 2015；及Kuhle等人，Mult. Scler. 22(12): 1550-1559, 2016)。可進行以偵測神經絲輕鏈蛋白之含量之另一分析係單分子陣列(Simoa)分析，其係詳細描述於Kuhle等人，Clin. Chem. Lab Med. 54(10): 1655-166, 2016；及Gisslen等人，EBioMedicine 3:135-140, 2016)中。用於神經絲輕鏈之Simoa分析可市售自Quanterix (NF-LIGHT®)。NF-LIGHT® Quanterix Simoa分析已用以偵測來自人類個體之包括腦脊髓液、血液、血清或血漿之樣本中之神經絲輕鏈蛋白之含量。NF-LIGHT® Quanteriz Simoa分析(獲得自Uman Diagnostics, Umea, Sweden)中使用之抗體顯示與人類、小鼠、牛及獼猴神經絲輕鏈蛋白之交叉反應性。NF-LIGHT® Quanterix Simoa分析係數位免疫分析。
可用以偵測樣本中之神經絲輕鏈蛋白之含量之額外之非限制性分析包括：酶聯免疫吸附測定(ELISA)、敏感夾心ELISA分析、基於電化學發光(ECL)之分析、質譜分析(MS)、西方印漬術、螢光流式細胞分選(FACS)、免疫組織化學。
可用以偵測獲得自個體之樣本(例如，本文描述之例示性樣本中之任何一者)中之神經絲輕鏈之含量之其他分析包括免疫分析(例如，酶聯免疫吸附測定、夾心酶聯免疫吸附測定及免疫沉澱法)及蛋白質組技術。
參考含量 在本文描述之方法中之任何一者之一些實施例中，參考含量可係在獲得自個體(例如，年齡在18至70歲之間的個體)，未經診斷或確定為患有神經病症(例如，MS)或神經組織損傷，且無神經病症(例如，MS)或神經組織損傷之家族病史之個體之相似樣本中偵測之神經絲輕鏈蛋白之含量。在一些實施例中，參考含量可係神經絲輕鏈蛋白之臨限值含量。
神經絲輕鏈蛋白之參考含量(例如，對於包括血清之樣本)係約10 pg/mL至約35 pg/mL (例如，約10 pg/mL至約30 pg/mL、約10 pg/mL至約25 pg/mL、約10 pg/mL至約20 pg/mL、10 pg/mL至約15 pg/mL、15 pg/mL至約35 pg/mL、約15 pg/mL至約30 pg/mL、約15 pg/mL至約25 pg/mL、約15 pg/mL至約20 pg/mL、約20 pg/mL至約35 pg/mL、約20 pg/mL至約30 pg/mL、約20 pg/mL至約25 pg/mL、約25 pg/mL至約35 pg/mL或約25 pg/mL或約30 pg/mL)。
在一些實施例中，神經絲輕鏈蛋白之參考含量可係在健康個體(例如，未經診斷或確定為患有疾病(例如，本文描述之神經病症中之任何一者或神經組織損傷)之個體，未出現失調症或疾病(例如，神經系統疾病或失調症)之症狀之個體，且不認為有發展神經系統疾病或失調症)之高風險之個體之群體中之相似樣本中偵測之神經絲輕鏈蛋白之含量之百分率值(例如，平均值、99%百分率、95%百分率、90%百分率、85%百分率、80%百分率、75%百分率、70%百分率、65%百分率、60%百分率、55%百分率或50%百分率)。
在一些實施例中，參考含量可係於較早時間點在獲得自該個體之相似樣本中偵測之神經絲輕鏈之含量。
CHS-131 CHS-131係例示性式(I)化合物。 在一項態樣中，CHS-131減少已診斷為患有神經病症(例如，多發性硬化症(MS)、復發-緩解型MS (RRMS)或阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease))或神經組織損傷之個體，或未出現神經病症(例如，多發性硬化症(MS)、復發-緩解型MS (RRMS)或阿茲海默氏症)或神經組織損傷之症狀之個體中之神經炎症。在一些實施例中，個體可經鑑別或診斷為患有早期階段之神經病症或早期階段或輕度神經組織損傷。
在一些實施例中，CHS-131之投與減少個體(例如，本文描述之個體中之任何一者)中之腦之萎縮或退化。在一些實施例中，CHS-131之投與減少個體(例如，本文描述之個體中之任何一者)中之黑質、蒼白球、丘腦底核及/或小腦之萎縮或退化。在一些實施例中，CHS-131之投與減少個體(例如，本文描述之個體中之任何一者)之腦中之皮質萎縮。
在一項態樣中，CHS-131之投與降低在個體(例如，本文描述之個體中之任何一者)中發展共生病症(例如，心血管疾病、2型糖尿病)之風險。
在另一實施例中，在個體中可見INT131 (CHS-131)之治療效用之時間週期可係(例如) 1週、2週、3週、4週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、1年、1.25年、1.5年、1.75年、2年、2.25年、2.5年、2.75年、3年、3.5年、4年、4.5年及5年。
在一項實施例中，CHS-131可以苯磺酸鹽之形式投與。
在另一實施例中，治療有效量係自約0.1至約10毫克。在另一實施例中，該治療有效量係自約1至約4毫克。在又另一實施例中，該治療有效量係自約2至約3毫克。在又另一實施例中，該治療有效量係約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg、約7 mg、約8 mg、約9 mg或約10 mg。
在另一實施例中，包含治療有效量之CHS-131之組合物係以包括(但不限於)以下之間隔向個體投與：一天兩次、每天、每隔一天、每週三次、每週兩次、每週、每隔一週、每月兩次、每月及每隔一個月。
在另一實施例中，包含治療有效量之CHS-131之組合物係向個體經口投與。在又另一實施例中，該組合物係與彼等美國專利申請公開案2013-0243865中揭示者大體上相同，該案之揭示內容係以引用之方式明確併入本文中。
在一項實施例中，相較於其他治療，CHS-131在治療神經病症或神經組織損傷上係同樣有效或更為有效。此等治療包括經批准用於治療神經病症或神經組織損傷(例如，本文描述之神經病症中之任何一者)之治療及彼等經研發用於治療神經病症或神經組織損傷(例如，本文描述之神經病症中之任何一者)者。此等治療包括(但不限於)治療運動障礙之藥物、治療精神疾病之藥物、心理治療、言語治療、物理治療及職業治療。
治療運動障礙之藥物包括(但不限於)丁苯那嗪(tetrabenazine)，抗精神病藥物，諸如氟哌啶醇(haloperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、利培酮(risperidone)及喹硫平(quetiapine)，及其他藥物，諸如金剛烷胺(amantadine)、左乙拉西坦(levetiracetam)及氯硝西泮(clonazepam)。
治療精神疾病之藥物包括(但不限於)抗抑鬱藥物，諸如西酞普蘭(citalopram)、氟西汀(fluoxetine)及舍曲林(sertraline)，抗精神病藥物，諸如喹硫平、利培酮及奧氮平(olanzapine)，及情緒穩定藥物，包括抗驚厥藥物，諸如丙戊酸鈉(valproate)、卡馬西平(carbamazepine)及拉莫三嗪(lamotrigine)。
心理治療包括(但不限於)談話治療以幫助個體管理行為問題、抑鬱及自殺想法。
言語治療包括(但不限於)改善個體清晰說話之能力，及改善用於進食及吞嚥之肌肉之功能及控制。
物理治療包括(但不限於)增強力量、靈活性、平衡及協調、降低跌倒之風險及改善姿勢以減輕運動問題之嚴重性。
職業治療包括(但不限於)使用改善功能能力之輔助裝置，諸如扶手，及用於運動技能降低之個體之飲食用具。
在另一實施例中，CHS-131可與本文列舉之一或多種治療組合以向有此需要之個體進行投與。
在本文描述之方法中之任何一者之一些實施例中，包括治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體之醫藥組合物可與一或多種額外治療(例如，本文描述之其他例示性治療或療法中之任何一者)，向該個體共投與。
治療方法 本文提供治療個體之方法，其等包括：相較於神經絲輕鏈蛋白之參考含量(例如，本文描述或此項技術中已知的神經絲輕鏈蛋白之例示性參考含量中之任何一者)，選擇樣本中具有高含量神經絲輕鏈蛋白之個體(例如，本文描述之例示性個體中之任何一者)，該樣本包括獲得自該個體之腦脊髓液、血液、血清或血漿；及使用本文描述之劑量或投與頻率中之任何一者，向該經選擇之個體，投與包括治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體之醫藥組合物(例如，例如，CHS-131)。
本文亦提供治療個體(例如，本文描述之個體中之任何一者)之方法，其等包括：相較於在第一時間點獲得自個體之樣本(包括腦脊髓液、血液、血清或血漿)中之神經絲輕鏈蛋白之第一含量，選擇於第二時間點獲得自個體之樣本(包括腦脊髓液、血液、血清或血漿)中具有高第二含量神經絲輕鏈蛋白之該個體；及向該經選擇之個體投與包括治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體之醫藥組合物(例如，CHS-131，例如，使用本文描述之劑量或投與頻率中之任何一者)。
在本文描述之治療方法中之任何一者之一些實施例中，方法可導致個體中發展共生病症之風險(例如，相較於在患有相似神經病症，但投與不同治療之相似個體中發展共生病症之風險)之降低。本文描述之方法中之任何一者之一些實施例可進一步包括向該個體投與在該個體中緩解式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體之不良副作用(例如，體重減輕或情緒波動)之藥劑。
在本文描述之治療方法中之任何一者之一些實施例中，方法可導致增加個體(例如，相較於在患有相似神經病症，但接受不同治療之相似個體)之壽命。在本文描述之治療方法中之任何一者之一些實施例中，方法導致個體之運動功能之改善(例如，相較於個體在治療前之運動功能)。
本文描述之治療方法中之任何一者之一些實施例可進一步包括向個體投與用於治療抑鬱、強迫性行為及/或冷漠之藥劑。本文描述之方法中之任何一者之一些實施例可進一步包括向個體投與緩解眼刺激及/或閉眼症狀之藥劑。本文描述之方法中之任何一者之一些實施例可進一步包括向個體投與用於減少體重損失之治療或用於降低發展吸入性肺炎之風險之治療。
針對個體選擇治療之方法 本文提供針對個體(例如，本文描述之個體中之任何一者)選擇治療之方法，其等包括：相較於神經絲輕鏈蛋白之參考含量(例如，本文描述之神經絲輕鏈蛋白之例示性參考含量中之任何一者)，鑑別樣本中具有高含量神經絲輕鏈蛋白之個體，該樣本包含獲得自該個體之腦脊髓液、血液、血清或血漿；及針對經鑑別之個體，選擇包括治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體之醫藥組合物。
本文亦提供針對個體(例如，本文描述之個體中之任何一者)選擇治療之方法，其等包括：相較於在第一時間點獲得自該個體之樣本(包括腦脊髓液、血液、血清或血漿)中之神經絲輕鏈蛋白之第一含量，鑑別於第二時間點獲得自該個體之樣本(包括腦脊髓液、血液、血清或血漿)中具有高第二含量神經絲輕鏈蛋白之個體；及針對經鑑別之個體，選擇包括治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體之醫藥組合物。在包括於第一及第二樣本中偵測神經絲輕鏈蛋白之含量之方法之任何一者中，熟習此項技術者應瞭解，例如，該等樣本應係相似的(例如，兩種樣本均係血清樣本，兩種樣本均係血液樣本，兩種樣本均係血漿樣本，或兩種樣本均係腦脊髓液樣本)。
此等方法之一些實施例進一步包括經鑑別之個體投與一或多個劑量(例如，至少二、至少五或至少十個劑量)之經選擇之醫藥組合物。此等方法之一些實施例進一步包括在經鑑別之個體之臨床記錄中記錄所選擇之醫藥組合物。
本文亦提供選擇治療個體之方法，包括：鑑別相較於神經絲輕鏈蛋白之參考含量，樣本中具有高含量神經絲輕鏈蛋白之個體，該樣本包含獲自該個體之腦脊髓液、血液、血清或血漿；及選擇該鑑別之個體以包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體之醫藥組合物治療。
本文亦提供選擇治療個體(例如本文描述之個體中任一者)之方法，包括：鑑別相較於第一時間點獲自該個體之樣本(包括腦脊髓液、血液、血清或血漿)中神經絲輕鏈蛋白之第一含量，於第二時間點獲自該個體之樣本(包括腦脊髓液、血液、血清或血漿)中具有高第二含量神經絲輕鏈蛋白之個體；及選擇該鑑別之個體以包括治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體之醫藥組合物治療。
本文亦提供選擇個體(例如本文描述之個體中任一者)參與臨床試驗之方法，包括：鑑別相較於神經絲輕鏈蛋白之參考含量(例如本文描述之神經絲輕鏈蛋白之例示性參考含量中任一者)，樣本中具有高含量神經絲輕鏈蛋白之個體，該樣本包含獲自該個體之腦脊髓液、血液、血清或血漿；及選擇該鑑別之個體參與臨床試驗，其包括投與包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體(例如CHS-131，例如使用本文描述之投與劑量或頻率中任一者)之醫藥組合物。
本文亦提供選擇個體參與臨床試驗之方法，包括：鑑別相較於第一時間點獲自該個體之樣本(包括腦脊髓液、血液、血清或血漿)中神經絲輕鏈蛋白之第一含量，於第二時間點獲自該個體之樣本(包括腦脊髓液、血液、血清或血漿)中具有高第二含量神經絲輕鏈蛋白之個體(例如本文描述之個體中任一者)；及選擇該鑑別之個體參與臨床試驗，其包括投與包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體(例如CHS-131，例如使用本文描述之投與劑量或頻率中任一者)之醫藥組合物。
預測方法 本文提供預測個體中之治療效用之方法，其等包括：測定樣本中之神經絲輕鏈蛋白含量之程度，該樣本包含獲得自該個體之腦脊髓液、血液、血清或血漿；及相較於樣本(包括血液、血清或血漿)中之神經絲輕鏈蛋白之含量不高於神經絲輕鏈蛋白之參考含量之個體，確定使用包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體之醫藥組合物之治療在樣本中之神經絲輕鏈蛋白之含量高於神經絲輕鏈蛋白之參考含量之個體中可能更為有效。
在一些態樣中，方法可包括於第二時間點自個體獲得包含腦脊髓液、血液、血清或血漿之第二樣本並重複測定步驟。
組合物及套組 本文亦提供包括本文描述之化合物之任何一者之至少一種式(I)化合物之組合物(例如，醫藥組合物)及用於進行本文描述之方法中之任何一者之說明書。在一些實施例中，可將該等組合物(例如，醫藥組合物)放置於無菌小瓶或經預先裝載之注射器中。
在一些實施例中，組合物(例如，醫藥組合物)係針對不同之投與途徑(例如，顱內、靜脈內、皮下或肌內)進行調配。在一些實施例中，該等組合物(例如，醫藥組合物)可包括醫藥上可接受之鹽(例如，磷酸鹽緩衝溶液)。在一些實施例中，該等組合物(例如，醫藥組合物)可包括其前藥或異構體。本文描述之醫藥組合物中之任何一者之單次或多次投與可取決於(例如)以下向個體給予：如病患所需且耐受之劑量及頻率。醫藥組合物之劑量應提供足夠量之式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體以有效治療或緩解病症、疾病或症狀。
本文亦提供含有本文描述之醫藥組合物中之任何一者之一或多(例如，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20)者之套組，醫藥組合物包括治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體。在一些實施例中，該等套組可包括用於進行本文描述之方法中之任何一者之說明書。在一些實施例中，該等套組可包括至少一個劑量之本文描述之組合物(例如，醫藥組合物)中之任何一者。在一些實施例中，該等套組可提供用於投與本文描述之醫藥組合物中之任何一者之注射器。本文描述之套組不限於此；其他變化對一般技術者而言將係顯而易見的。
實例 本發明係進一步描述於下列實例中，該等實例不限制申請專利範圍中描述之本發明之範圍。
實例1：用於偵測血清、血漿或血液樣本中之神經絲輕鏈(NFL)之分析 單分子陣列(Simoa)分析係容許精確定量低神經絲輕鏈濃度之高靈敏度分析(Disanto等人，Ann. Neurol. 81(6):857-870, 2017；Rohrer等人，Neurology 87(13):1329-1336, 2016；及Novakova等人，Neurology 89(22): 2230-2237, 2017)。
捕獲單株抗體(mAB) 47: 3係經緩衝液交換並稀釋至0.3 mg/mL，4 x 106 個順磁珠(Quanterix Corporation)係經緩衝液交換並使用0.5 mg/mL 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(Quanterix)活化，接著在室溫下培養30分鐘(HulaMixer, Thermo Fischer Scientific)。使經稀釋之捕獲mAB 47:3與經清洗並活化之順磁珠結合，在室溫下在混合器上培養2小時。培養後，使用磁力分離器將該等珠清洗三次並阻斷。接著，使結合珠懸浮並儲存在4℃下。
單分子陣列分析係在使用兩個步驟分析淨20方案之Simoa HD-1儀器(Quanterix)上運行。簡而言之，將於Tris緩衝鹽水(TBS)中之100 μL校準品/樣本、0.1%吐溫20、1%奶粉、400 μg/mL Heteroblock (Omega Biologicals)、於TBS中之25 μL結合珠、0.1%吐溫20、1%奶粉、300 μg/mL Heteroblock及20 μL mAB 2:1 (於TBS中之0.1 μg/mL、0.1%吐溫20、1%奶粉、300 μg/mL Heteroblock)培養35分鐘15秒(47個節奏，及1個節奏係45秒)。接著，清洗該混合物。然後，添加100 μL結合鏈黴親和素之β-半乳糖苷酶(150 pM；Quanterix)，接著培養5分鐘15秒(7個節奏)並清洗。然後將該混合物放置於Simoa HD-1儀器上。在讀數前，添加25 μL試鹵靈β-D-半乳糖苷(Quanterix)。校準品曲線係使用來自NFL ELISA (NF-光，UmanDiagnostics)之標準構築。樣本及校準品係一式兩份地進行量測。
NFL含量係經對數轉換以滿足常態假設。sNfl在健康對照中之分佈係藉助於針對位置、比例及形狀之廣義附加模型(GAMLSS)使用Box-Cox t分佈根據Rigby及Stasinopoulous,Stat Med 23: 3053-3076, 2004進行建模，並獲得三次樣條曲線及百分率曲線。
為定量分析內及分析間可變性，藉由自健康對照中抽取100個隨機樣本來應用拔靴法(bootstrapping)。
線性回歸模型係用以研究與對數sNFL之相關性。線性廣義評估方程(GEE)模型係同樣用以研究與對數sNFL之相關性。
實例2：藉由超靈敏之Simoa分析量測血液NFL 在縱向血液樣本中研究血清Nfl含量。此研究之目的包括： l 在經CHS-131 (亦稱為INT-131)治療之病患中探究血液NFL濃度之預測值， l 測定對CHS-131之反應之動力學， l 分析NFL作為標誌物對於CHS-131在復發-緩解型多發性硬化症(RRMS)病患中之效用， l 評估NFL濃度在比較CHS-131之效用與安慰劑之效用中的價值， l 將血液NFL與放射學及臨床結果參數(諸如磁共振成像(MRI) (Gd+病變計數、T2病變體積)、年化復發率(ARR)、腦萎縮及與擴展之殘疾狀態量表(EDSS)之相關性相關聯， l 藉由對與疾病活動相關之病患進行分層，檢查NFL濃度之預後價值， l 確定復發之風險或疾病進展之風險，及 l 作為再治療預測生物標誌物評估NFL濃度。
市售ELISA (UmanDiagnostics NF-光®分析)使用兩種高度特異性、非競爭性單株抗體(47:3及2:1)以定量腦脊髓液(CSF)樣本中之可溶性NFL。使用此分析以分析CSF樣本，相對於對照，發現NFL相較於NFH在區分處於MS之不同階段中之病患上更為靈敏(Kuhle等人，Mult Scler 19:1597-1603, 2013)。連同UmanDiagnostics一起，研發基於高靈敏度電化學發光(ECL)之NfL分析以適用於在與臨床環境相關之濃度下定量血清中之NFL (Gaiottino等人，PLoS One 2013;8(9):e75091, 2013；及Disanto等人，J Neurol Neurosurg Psychiatry 87(2): 126-129, 2015)。HD-1分析器依賴於單分子陣列(Simoa)及經分揀捕獲之微珠之同時計數(Rissin等人，Nat Biotechnol 28:595-599, 2010)。該儀器將業已建立之基於順磁微珠之試劑機器人學與新穎成像模塊整合在一起，該新穎成像模塊使用陣列消耗及光學系統以與習知免疫分析平臺相似之成本將免疫分析數位化(Wilson等人，J Lab Autom 21(4): 533-547, 2015)。該系統可適應用戶研發之定製試劑及分析方案，及經預先驗證之分析套組之菜單。在跨涵蓋若干疾病區域之一系列免疫分析中，全自動Simoa分析顯示≥4對數之量測範圍、單數位CV及以每毫升範圍毫微微克計之靈敏度(Wilson等人，J Lab Autom 21(4): 533-547, 2015)。因此，Simoa HD-1分析器係比習知螢光、化學發光及ECL免疫分析儀器儀表的靈敏度高約3個對數。
測試在基線時推定採樣之病患及在距離安慰劑組12及24週時推定採樣之病患，或1 mg CHS-131或3 mg CHS-131組。接受CHS-131之所有病患係每天經口投與1 mg或3 mg CHS-131。所有對照病患係每天一次經口投與安慰劑錠劑。本研究中登記之所有病患均為初治RRMS，歷時≤3年。
用於分析之人類血漿樣本係經編碼且無法經個別地識別，因為研究者或與本研究相關聯之任何其他個體或贊助者可通過編碼系統將樣品與收集樣品之個體直接或間接地聯繫在一起。
將NFL (ng/mL)在經投與安慰劑、每天1 mg CHS-131及每天3 mg CHS-131之個體中之濃度分別記錄於表1、2及3中。 表1：
Figure 108111752-A0304-0001
 表2：
Figure 108111752-A0304-0002
 表3：
Figure 108111752-A0304-0003
PK濃度與NFL濃度間之相關性係在針對安慰劑組、每天1 mg CHS-131組及每天3 mg CHS-131組之時間點進行評估。評估皮爾森、斯皮爾曼及肯德爾相關性。針對第12週、第24週及第48週將相關性分別記錄於表4、5及6中。 表4：
Figure 108111752-A0304-0004
 表5：
Figure 108111752-A0304-0005
 表6：
Figure 108111752-A0304-0006
NFL濃度與CE及T2病變間之相關性係在使用CHS-131 (組合所有組)治療六個月後進行評估。圖1顯示經投與CHS-131之個體具有較低之平均NFL含量，具有較少之新穎CE病變。圖2顯示經投與CHS-131之個體具有較低之平均NFL含量，具有較少之新穎或擴大之T2病變。由於減少CE病變及T2病變被認為係多發性硬化症之有效治療，因此此等結果顯示經投與CHS-131之個體中之減少之NFL含量指示多發性硬化症之有效治療。
NFL濃度與EDSS間之相關性係在使用CHS-131 (組合所有組)治療六個月後進行評估。圖3顯示經投與CHS-131之個體具有較低之NFL含量，較低之EDSS之趨勢。增加之EDSS指示增加之殘疾，因此降低EDSS被認為係多發性硬化症之有效治療。由於降低EDSS被認為係多發性硬化症之有效治療，此等結果顯示經投與CHS-131之個體中之減少之NFL含量指示多發性硬化症之有效治療。
其他實施例 應瞭解儘管已結合本發明之實施方式描述本發明，前述實施方式意欲闡述且非限制由隨附申請專利範圍之範圍界定之本發明之範圍。其他態樣、優點及修飾係於下列申請專利範圍之範圍內。
圖1顯示在投與CHS-131之個體中之NFL之含量與新穎CE病變之間的關係。
圖2顯示在投與CHS-131之個體中之NFL之含量與新穎或擴大T2病變之間的關係。
圖3顯示在投與CHS-131之個體中之NFL之含量與EDSS之間的關係。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 108111752-A0101-11-0002-1

Claims (26)

  1. 一種治療個體之方法，該方法包括： 選擇相較於神經絲輕鏈蛋白之參考含量，樣本中具有高含量神經絲輕鏈蛋白之個體，該樣本包含獲自該個體之腦脊髓液、血液、血清或血漿；及 向該選擇之個體投與包含治療有效量之式(I)化合物，
    Figure 03_image003
    (I)， 或其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體之醫藥組合物。
  2. 一種針對個體選擇治療之方法，該方法包括： 鑑別相較於神經絲輕鏈蛋白之參考含量，樣本中具有高含量神經絲輕鏈蛋白之個體，該樣本包含獲自該個體之腦脊髓液、血液、血清或血漿；及 針對該鑑別之個體，選擇包含治療有效量之式(I)化合物，
    Figure 03_image003
    (I)， 或其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體之醫藥組合物。
  3. 一種選擇治療個體之方法，該方法包括： 鑑別相較於神經絲輕鏈蛋白之參考含量，樣本中具有高含量神經絲輕鏈蛋白之個體，該樣本包含獲自該個體之腦脊髓液、血液、血清或血漿；及 選擇該鑑別之個體以包含治療有效量之式(I)化合物，
    Figure 03_image003
    (I)， 或其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體之醫藥組合物治療。
  4. 一種選擇個體參與臨床試驗之方法，該方法包括： 鑑別相較於神經絲輕鏈蛋白之參考含量，樣本中具有高含量神經絲輕鏈蛋白之個體，該樣本包含獲自該個體之腦脊髓液、血液、血清或血漿；及 選擇該鑑別之個體參與臨床試驗，其包括投與包含治療有效量之式(I)化合物，
    Figure 03_image003
    (I)， 或其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體之醫藥組合物。
  5. 一種預測個體中治療功效之方法，該方法包括： 測定樣本中神經絲輕鏈蛋白含量之程度，該樣本包含獲自該個體之腦脊髓液、血液、血清或血漿；及 確定使用包含治療有效量之式(I)化合物，
    Figure 03_image003
    (I)， 或其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體之醫藥組合物之治療在樣本中神經絲輕鏈蛋白之含量高於神經絲輕鏈蛋白之參考含量之個體中可能相較於包含血液、血清或血漿之樣本中神經絲輕鏈蛋白之含量不高於神經絲輕鏈蛋白之參考含量之個體更為有效。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該個體未經診斷患有神經病症或神經組織損傷。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該個體未出現神經病症或神經組織損傷之症狀。
  8. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該個體已診斷為患有神經病症或神經組織損傷。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該方法進一步包括進行分析以測定獲自該個體之樣本中神經絲輕鏈蛋白之含量。
  10. 如請求項9之方法，其中該分析係單分子陣列分析。
  11. 如請求項2之方法，其中該方法進一步包括向該鑑別之個體投與該選擇之治療。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中該個體先前已經投與不同醫藥組合物且該不同醫藥組合物係經確定為治療無效。
  13. 一種確定在個體中之治療功效之方法，該方法包括： 測定於第一時間點獲自該個體之樣本中神經絲輕鏈蛋白含量之第一含量，該樣本包含腦脊髓液、血液、血清或血漿； 測定於第二時間點獲自該個體之樣本中神經絲輕鏈蛋白含量之第二含量，該樣本包含腦脊髓液、血液、血清或血漿， 其中該個體在該第一與第二時間點之間接受至少一個劑量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含治療有效量之式(I)化合物，
    Figure 03_image003
    (I)， 或其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體；及 鑑別該醫藥組合物在神經絲輕鏈蛋白之第二含量相較於神經絲輕鏈蛋白之第一含量減小之個體中係有效的。
  14. 如請求項13之方法，其中該個體係臨床試驗之參與者。
  15. 如請求項13或14之方法，其中該方法進一步包括投與一或多個額外劑量之經鑑別在該個體中有效之醫藥組合物。
  16. 一種治療個體之方法，該方法包括： 選擇相較於第一時間點獲自該個體之包含腦脊髓液、血液、血清或血漿之樣本中神經絲輕鏈蛋白之第一含量，於第二時間點獲自該個體之包含腦脊髓液、血液、血清或血漿之樣本中具有高第二含量神經絲輕鏈蛋白之個體；及 向該選擇之個體投與包含治療有效量之式(I)化合物，
    Figure 03_image003
    (I)， 或其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體之醫藥組合物。
  17. 一種針對個體選擇治療之方法，該方法包括： 鑑別相較於第一時間點獲自該個體之包含腦脊髓液、血液、血清或血漿之樣本中神經絲輕鏈蛋白之第一含量，於第二時間點獲自該個體之包含腦脊髓液、血液、血清或血漿之樣本中具有高第二含量神經絲輕鏈蛋白之個體；及 針對鑑別之個體，選擇包含治療有效量之式(I)化合物，
    Figure 03_image003
    (I)， 或其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體之醫藥組合物。
  18. 一種選擇治療個體之方法，該方法包括： 鑑別相較於第一時間點獲自該個體之包含腦脊髓液、血液、血清或血漿之樣本中神經絲輕鏈蛋白之第一含量，於第二時間點獲自該個體之包含腦脊髓液、血液、血清或血漿之樣本中具有高第二含量神經絲輕鏈蛋白之個體；及 選擇該鑑別之個體以包含治療有效量之式(I)化合物，
    Figure 03_image003
    (I)， 或其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體之醫藥組合物治療。
  19. 一種選擇個體參與臨床試驗之方法，該方法包括： 鑑別相較於第一時間點獲自該個體之包含腦脊髓液、血液、血清或血漿之樣本中神經絲輕鏈蛋白之第一含量，於第二時間點獲自該個體之包含腦脊髓液、血液、血清或血漿之樣本中具有高第二含量神經絲輕鏈蛋白之個體；及 選擇該鑑別之個體來參與臨床試驗，其包括投與包含治療有效量之式(I)化合物，
    Figure 03_image003
    (I)， 或其醫藥上可接受之鹽、前藥或異構體之醫藥組合物。
  20. 如請求項13至19中任一項之方法，其中該個體未經診斷患有神經病症或神經組織損傷。
  21. 如請求項13至20中任一項之方法，其中該個體未出現神經病症或神經組織損傷之症狀。
  22. 如請求項13至19中任一項之方法，其中該個體已診斷為患有神經病症或神經組織損傷。
  23. 如請求項13至22中任一項之方法，其中該方法進一步包括進行分析以測定分別於第一時間點及第二時間點獲自該個體之樣本中神經絲輕鏈蛋白之第一含量及第二含量。
  24. 如請求項23之方法，其中該分析係單分子陣列分析。
  25. 如請求項17之方法，其中該方法進一步包括向該鑑別之個體投與該選擇之治療。
  26. 如請求項13至25中任一項之方法，其中該個體先前已經投與不同醫藥組合物且該不同醫藥組合物係經確定為治療無效。
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