JP2002505081A - セリンプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

セリンプロテアーゼ阻害剤

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Abstract

(57)【要約】 ４つのシステインを有するドメイン持ち、かつ、第１と第２システインの間に0から20のアミノ酸配列が存在するとことにより特徴づけられるセリンプロティアーゼ阻害剤、又は、6つのシステインを有するドメインを持ち、かつ、第1と第2システインの間に7から20のアミノ酸配列が存在するセリンプロティアーゼ阻害剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、セリンプロテアーゼ阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤をコードす
るcDNA、そのような阻害剤又はそれらをコードする核酸を含む薬剤、様々な症状
の治療のための薬剤調製のための本発明の化合物の使用、本発明の化合物のエピ
トープに対する抗体又は抗体フラグメント、本発明の化合物の遺伝子とハイブリ
ダイズするポリ又はオリゴヌクレオチド、本発明の化合物を検出するための診断
薬、及び本発明の抗体又はポリ若しくはオリゴヌクレオチドを含む薬剤に関する
。
【０００２】 タンパク質分解工程は、全ての生物において重要な生理学的役割を担っている
；非特異的タンパク質反応と特異的タンパク質反応とは、はっきりと区別される
べきである。前者は、例えば、エンドペプチダーゼによる消化管における食物の
消化並びにリソソームプロテアーゼによる使用された内在物質及び食作用を受け
た物質の細胞内分解を含む。特異的タンパク質分解は、トリプシノーゲンのトリ
プシンへ、キモトリプシノーゲンのキモトリプシンヘの転換のような、前駆酵素
をその活性形態へ転換するため、並びにカルリクレイン−キニン(callicrein−k
inin)系及び血液凝固系に主として働く。関係するプロティナーゼの反応性部位 の構造に応じて、それらは、セリンプロテアーゼ (例えば、キモトリプシン、ト
リプシン、エラスターゼ及びカテプシンＧ)、アスパルテートプロテアーゼ(例え
ば、カテプシンＤ、カテプシンＥ及びペプシン)、システインプロテアーゼ(例え
ば、カテプシンＢ、カテプシンＨ及びカテプシンＬ)、及びメタロプロテアーゼ(
例えば、コラゲナーゼ及びテルモリシン)に分類される。
【０００３】 ある系においてしばしば行われるタンパク分解工程の修正を可能にするために
、生物は多数の他のタンパク質、プロテアーゼ阻害剤を提供されている(調査の ためにはLaskowskiとKato、1980、及びBodeとHuber、1992を参照)。従って、肝 臓で合成されるヒト血漿プロテアーゼ阻害剤α1-抗キモトリプシン及びα1-プロ
ティナーゼ阻害剤は、多形核リンパ球のプロティナーゼカテプシンG及びエラス ターゼによる非特異的な攻撃から肺組織を保護する。プロテアーゼとその特異的
阻害剤間でのバランスが崩壊した時、病理学上の効果が現れる。例えば、α1-プ
ロティナーゼ阻害剤に対するエラスターゼの過剰な比率は、標準の集団の因子と
比較して、遺伝的に発病する障害を有する患者において因子が約20から30にまで
肺気腫形成の危険性を増加させる(CarrelとOwen、1980)。喫煙者においては、肺
気腫形成は、煙草の煙に含まれる酸化物による、α1-プロティナーゼ阻害剤の反
応性部位に存在するアミノ酸であるメチオニンの酸化により助長される(Miller とKuschner、1969；Ohissonら、1980)。グラム陰性細菌感染の場合でも、そのエ
ンドトキシンは食細胞の崩壊を生じさせ、その結果、プロテアーゼ阻害在吸収の
増加に起因するコントロールされていない組織損傷及び炎症を発生させることの
あるリソソームプロテアーゼの分泌を生じさせることがある。このため、特定の
プロテアーゼ阻害剤は治療における高い可能性を有している(Fritz、1980)。
【０００４】 本発明の目的は、他のセリンプロテアーゼ阻害剤を提供することにある。加え
て、本発明の阻害剤をコードする遺伝子又はcDNAが提供される。
【０００５】 本発明のセリンプロティアーゼ阻害剤の具体的な特徴は、このセリンプロティ
アーゼ阻害剤は４つのシステインを含むドメインを有しており、かつ、第1と第2
のシステインの間に0から20のアミノ酸配列が存在するか、又は、このセリンプ ロティアーゼ阻害剤は6つのシステインを含むドメインを有しており、第1と第2 のシステインの間に7から20のアミノ酸配列が存在することである。
【０００６】 好ましくは、13のアミノ酸配列が第1と第2システインの間に存在し、及び／又
は18のアミノ酸配列が第2と第3のシステインの間に存在し、及び／又は2つのア ミノ酸配列が第3と第4のシステインの間に存在する。
【０００７】 特に好ましいのは、第1と第2のシステインの間の配列が下記から選ばれ、
【０００８】
【化５】 HEFQAFMKNGKLF、 SEYRKSRKNGRLF、 DDFKKGERDGDFI、 SEFRDQVRNGTLI、 SAFRPFVRNGRLG、 SEYRHYVRNGRLP、 KEYEKQVRNGRLF、 DEFRRLLQNGKLF、 SQYQNQAKNGILF、 AEYREQMKNGRLS、 又は NEYRKLVRNGKLA、 DEFRSQMKNGKLI 及び／又は、第2と第3のシステインの間の配列が下記から選ばれ、
【０００９】
【化６】 PQDKKFFQSLDGIMFINK、 TRENDPIQGPDGKMHGNT、 TRENDPVLGPDGKTHGNK、 TREHNPVRGPDGKMHGNK、 TRESDPVRGPDGRMHGNK、 TRENDPIEGLDGKIHGNT、 TRENDPIRGPDGKMHGNL、 TRENDPVRGPDGKTHGNK、 TRENDPIQGPDGKVHGNT、 TRESDPVRDADGKSYNNQ、 又は TRESDPVRGPDGKTHGNK 及び／又は、第3と第4のシステインの間の配列は下記から選択されるものである
。
【００１０】
【化７】 AT、AL、AM、SM、又は、TM
【００１１】 特に好ましいのは、本発明のセリンプロティアーゼ阻害剤が下記式のうち１つ
に対応することである：
【００１２】
【化８】 R1-C-HEFQAFMKNGKLF-C-PQDKKFFQSLDGIMFINK-C-AT-C-R2 R1-C-DDFKKGERDGDFI-C-PDYYEAVCGTDGKTYDNR-C-AL-C-R2 R1-C-SAFRPFVRNGRLG-C-TRENDPVLGPDGKTHGNK-C-AM-C-R2 R1-C-KEYEKQVRNGRLF-C-TRESDPVRGPDGRMHGNK-C-AL-C-R2 R1-C-SQYQNQAKNGILF-C-TRENDPIRGPDGKMHGNL-C-SM-C-R2 R1-C-NEYRKLVRNGKLA-C-TRENDPIQGPDGKVHGNT-C-SM-C-R2 R1-C-SEYRKSRKNGRLF-C-TRENDPIQGPDGKMHGNT-C-SM-C-R2 R1-C-SEFRDQVRNGTLI-C-TREHNPVRGPDGKMHGNK-C-AM-C-R2 R1-C-SEYRHYVRNGRLP-C-TRENDPIEGLDGKIHGNT-C-SM-C-R2 R1-C-DEFRRLLQNGKLF-C-TRENDPVRGPDGKTHGNK-C-AM-C-R2 R1-C-AEYREQMKNGRLS-C-TRESDPVRDADGKSYNNQ-C-TM-C-R2 R1-C-DEFRSQMKNGKLI-C-TRESDPVRGPDGKTHGNK-C-TM-C-R2、 式中、R1は、NH2、アミノ酸、又は100アミノ酸以下のペプチドであり、R2はCOOH
、CONH2、アミノ酸、又は100アミノ酸以下のペプチドである。
【００１３】 更に好ましいのは、セリンプロティアーゼ阻害剤は１以上のジスルフィド架橋
を含むことである。特に、第1と第4システインの間及び／又は第2と第3のシステ
インの間に１つのジスルフィド架橋を含むか、又は、第1と第5システインの間及
び／又は第2と第4システインの間及び／又は第3と第6システインの間にジスルフ
ィド架橋を含むものが適している。
【００１４】 本発明のセリンプロティアーゼ阻害剤の好ましい代表は、化合物HF 6479及びH
F 7665、並びに図1及び2に示されているタンパク質VAKTI-1及びVAKTI-2のフラグ
メントである。
【００１５】 本発明の好ましい化合物のアミノ酸配列に加えて、本発明の化合物をコードす
るcDNAについての更なる情報は、図１から3を参照することができる。特に、対 応するモチーフ及びプライマーのハイブリダイゼイション部位が示されている。
【００１６】 本発明の化合物HF 3479は、質量6,479ダルトンであり、かつ、HF 7665は、7,6
65ダルトンである；その両方は血液濾過物から精製される。
【００１７】 本発明によれば、本発明の化合物をコードするcDNA、特に図１から2による核 酸配列を有するcDNAも請求項に挙げられる。
【００１８】 本発明の化合物は薬剤として有用である。この場合、それらは、薬学的に適用
可能な賦形剤と共に投与される。
【００１９】 本発明のプロテアーゼ阻害剤を含む本発明の薬剤は、患者の体重に対して1か ら100 mg/kgの分量で好ましくは投与される。投与形態としては、ペプチド活性 物質のための全ての製剤(galenic)配合物を使用することができる。本発明の核 酸を含む薬剤は、患者に応じてkg体重の0.1から100 mgの分量で好ましくは投与 される。この場合、製剤(galenic)投与形態は、作用する部位に達する前に代謝 の影響により核酸を不活性化することのない核酸投与に適しているものが使用さ
れる。例えば、核酸が含有されるリポソームは製剤投与形態として使用すること
ができる。
【００２０】 本発明の化合物は、急性又は慢性頚部炎症、バルトリン腺又は他の膣領域炎症
、扁桃炎、咽頭炎及び喉頭炎、粘液の過剰形成を伴う急性又は慢性炎症症状及び
その結果発生する急性緊急状態、線溶亢進による手術後の出血の治療、並びにα 1 -プロティナーゼ阻害剤欠損における肺気腫形成の予防に特に使用することがで
きる。
【００２１】 本発明の化合物は、内因性障害を修正するためのセリンプロティアーゼ阻害剤
欠乏において投与することができる。核酸は、直接又は適切な賦形剤と組み合わ
せて遺伝子治療に使用することができる。適するベクターは、特に、対応する遺
伝子が結合された、弱められたアデノウイルスを含む。
【００２２】 本発明のポリペプチド、特に、VAKITI-I及びVAKTI-IIは、抗体調製物又は抗体
フラグメントのために用いることができる。これらは、適当な哺乳動物を免疫化
することにより簡単に調製することができる。公知の操作によって、抗体はヒト
化(humanized)されることができ、そのような抗体は、治療における使用のため に用いることも可能である。抗体又は抗体フラグメントは、その後、プロテアー
ゼ阻害剤が毒性を持つ様式で発現される疾患の制御のために使用することができ
る。更に、本発明の核酸に相補的であるアンチセンス核酸は、プロテアーゼ阻害
剤遺伝子の過剰発現において治療的使用において用いることもできる。
【００２３】 本発明の化合物は、ペプチド又はヌクレオチドの公知の合成方法により簡単に
調製することができる。遺伝子工学による化合物の調製も可能である。
【００２４】 当業者は、本発明のポリペプチドのフラグメントも使用することが可能である
ことを認識するであろう。但し、それらはセリンプロティアーゼ阻害剤の阻害性
を維持するものである。当業者は、そのようなフラグメントを見つける方法を知
っている。従って、これは、例えば、本発明の化合物の選択された酵素的切断に
より達成することができる。側鎖変性アミノ酸を使用することもできる。N-又は
C-末端変性ポリペプチドも使用することができる。特に、リン酸化、糖化、メチ
ル化、アセチル化、又は同様に変性されたポリペプチドを使用することができる
が、但し、それらはセリンプロティアーゼ阻害剤活性に実質的に影響を与えない
。
【００２５】 コドンの使用に従って変性されたトリプレット構造を有する本発明の核酸誘動
体も使用することができる。加えて、本発明の核酸は、天然化合物、例えば、一
般的に酵素による攻撃に対してより安定なデザインのアンチセンス構造を得るた
めのアンチセンス技術において使用される対応するSODN誘動体と比較してヌクレ
アーゼによる分解に対してより適しているものも含む。
【００２６】 ポリペプチドと相同である構造も使用することができる。特に、それらは、 アミノ酸が交換されたポリペプチド構造を含む。従って、例えば、高度保存領域
における保存性アミノ酸置換は下記のように考えることができる：イソロイシン
、バリン及びロイシンアミノ酸は他のこれらアミノ酸のいずれによっても交換す
ることができ、アスパラギン酸はグルタミン酸へ及びその逆で交換することがで
き、グルタミンはアスパラギンへ及びその逆へ、セリンをトレオニンヘ及びその
逆へ交換することができる。高度には保存されていない領域での保存性アミノ酸
置換は、下記のとおりである：イソロイシン、バリン及びロイシンのうちいずれ
のアミノ酸もこれらのアミノ酸のうちのいずれかへ、アスパラギン酸はグルタミ
ン酸へ及びその逆へ、グルタミンはアスパラギンへ及びその逆へ、セリンはトレ
オニンヘ及びその逆へ、グリシンはアラニンヘ及びその逆へ、アラニンはバリン
へ及びその逆へ、ロイシン、イソロイシン又はバリンのうちのいずれかのアミノ
酸はメチオニンへ、リシンはアルギニンへ及びその逆は、アルギニン又はリシン
の内のいずれかのアミノ酸はアスパラギン酸又はグルタミン酸のうちのいずれか
のアミノ酸へ、アルギニン又はリシンのうちのいずれかのアミノ酸はヒスチジン
へ、グルタミンはグルタミン酸へ及びその逆へ、及びアスパラギンはアスパラギ
ン酸へ及びその逆へ変換することができる。
【００２７】 本発明のペプチドの作用の態様は、下記の実施例に例示される。
【００２８】
【実施例】
HF 7665によるプロテアーゼ阻害の測定 測定組成： 84μl 測定緩衝液 (0.1M HEPES、 pH 7.5; 0.5M NaCl) 1μl トリプシン (1mg/ml in 1mM HCl, 20mM CaCl2) 5μl L-BABNA (6mg/ml N-α-ベンゾイル-L-アルギニン-p-ニトロアニ リドハイドロクロライド) 10μl プロテアーゼ阻害剤 (H2O 中 10μM又は 75μg/ml HF 7665)
【００２９】 反応は、クロモゾーム基質添加により始められ、基質転換は分光光度計によりλ
=405nmで観測された。５分後、10μlのプロテアーゼ阻害剤又は対応する参照が 添加され更に吸収の経過が観察された。
【００３０】 HF 7665は、最終濃度約1μM or 7.5μg/mlにおいてトリプシンへの阻害作用を
有していることが示された。対応する分量のBSA (7.5μg/ml) 及びアセトニトリ
ル/TFA (0.8% ACN/0.001% TFA)を用いた参照実験は、トリプシン阻害を示さなか
った。更に、キモトリプシンにおけるHF 7665の阻害作用は同様の試験において 観察されなかった。
【００３１】 図３は、基質転換はHF 7665の添加後、トリプシン阻害により約30%減少したこと
を示している。
【配列表】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 15/02 Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ ４Ｈ０４５ 29/00 Ｃ０７Ｋ 14/81 43/00 １１１ 16/38 Ｃ０７Ｋ 14/81 Ｃ１２Ｎ 9/50 16/38 Ｇ０１Ｎ 33/68 Ｃ１２Ｎ 9/50 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ Ｇ０１Ｎ 33/68 Ａ６１Ｋ 37/64 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ，Ｕ Ｓ (72)発明者 クレウツマン ペーター ドイツ連邦国、マクデグルク Ｄ−39116、 ラウテンブレイト 11 Ｆターム(参考） 2G045 AA25 AA34 AA35 AA40 DA12 DA13 DA14 DA36 DA77 FB02 FB03 4B024 AA01 AA11 BA19 CA04 DA02 DA05 DA11 EA04 GA11 HA01 4B050 CC10 DD11 LL01 4C084 AA02 AA13 BA02 BA22 DC32 NA14 ZA532 ZA592 ZA812 ZB112 ZC202 4C086 AA01 AA02 AA03 EA16 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA53 ZA59 ZA81 ZB11 ZC20 4H045 AA10 AA11 BA10 CA40 DA56 DA76 EA20 EA50 FA72 FA74

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 4つのシステインを有するドメインを有し、かつ、第1と第2シス テインの間に13のアミノ酸配列が存在し、第2と第3システインの間に18のアミノ
    酸配列が存在し、及び第3と第4システインの間に2つのアミノ酸配列が存在する こ とを特徴とするセリンプロティアーゼ阻害剤。
  2. 【請求項２】 第1と第2システインの間のドメイン配列は下記から選択されるこ
    とを特徴とする請求項1に記載のセリンプロティアーゼ阻害剤： 【化１】 HEFQAFMKNGKLF、 SEYRKSRKNGRLF、 DDFKKGERDGDFI、 SEFRDQVRNGTLI、 SAFRPFVRNGRLG、 SEYRHYVRNGRLP、 KEYEKQVRNGRLF、 DEFRRLLQNGKLF、 SQYQNQAKNGILF、 AEYREQMKNGRLS、 又は NEYRKLVRNGKLA、 DEFRSQMKNGKLI。
  3. 【請求項3】 第2と第3システインの間の配列は下記から選択されることを特徴 とする請求項１及び／又は2に記載のセリンプロティアーゼ阻害剤： 【化２】 PQDKKFFQSLDGIMFINK、 TRENDPIQGPDGKMHGNT、 TRENDPVLGPDGKTHGNK、 TREHNPVRGPDGKMHGNK、 TRESDPVRGPDGRMHGNK、 TRENDPIEGLDGKIHGNT、 TRENDPIRGPDGKMHGNL、 TRENDPVRGPDGKTHGNK、 TRENDPIQGPDGKVHGNT、 TRESDPVRDADGKSYNNQ、 又は TRESDPVRGPDGKTHGNK。
  4. 【請求項４】 ドメインの第3と第4システインの間の配列は、下記から選択され
    ることを特徴とする請求項１から3のいずれか1項に記載のセリンプロティアーゼ
    阻害剤： 【化３】 AT、AL、AM、SM、又は、TM。
  5. 【請求項５】 下記式のうちの1つを有する請求項1から4のいずれか1項に記載の
    セリンプロティアーゼ阻害剤： 【化４】 R1-C-HEFQAFMKNGKLF-C-PQDKKFFQSLDGIMFINK-C-AT-C-R2 R1-C-DDFKKGERDGDFI-C-PDYYEAVCGTDGKTYDNR-C-AL-C-R2 R1-C-SAFRPFVRNGRLG-C-TRENDPVLGPDGKTHGNK-C-AM-C-R2 R1-C-KEYEKQVRNGRLF-C-TRESDPVRGPDGRMHGNK-C-AL-C-R2 R1-C-SQYQNQAKNGILF-C-TRENDPIRGPDGKMHGNL-C-SM-C-R2 R1-C-NEYRKLVRNGKLA-C-TRENDPIQGPDGKVHGNT-C-SM-C-R2 R1-C-SEYRKSRKNGRLF-C-TRENDPIQGPDGKMHGNT-C-SM-C-R2 R1-C-SEFRDQVRNGTLI-C-TREHNPVRGPDGKMHGNK-C-AM-C-R2 R1-C-SEYRHYVRNGRLP-C-TRENDPIEGLDGKIHGNT-C-SM-C-R2 R1-C-DEFRRLLQNGKLF-C-TRENDPVRGPDGKTHGNK-C-AM-C-R2 R1-C-AEYREQMKNGRLS-C-TRESDPVRDADGKSYNNQ-C-TM-C-R2 R1-C-DEFRSQMKNGKLI-C-TRESDPVRGPDGKTHGNK-C-TM-C-R2、 式中、R1は NH2、 アミノ酸、 又は1000アミノ酸以下のペプチドを示し、及びR2 はCOOH、CONH2、アミノ酸、又は1000アミノ酸以下のペプチドを示す。
  6. 【請求項６】 - 第1と第4システインの間及び／又は第2と第3システインの間
    のジスルフィド架橋；又は、 - 第1と第5システインの間及び／又は第2と第4システインの間及び／ 又は第3と第6システインの間のジスルフィド架橋、 を含むことを特徴とする請求項1から5の少なくとも1項に記載のセリンプロティ アーゼ阻害剤。
  7. 【請求項７】 VAKTI-1(配列番号1)又はVAKTI-2(配列番号2)のフラグメントであ
    ることを特徴とする請求項１から6の少なくとも1項に記載のセリンプロティアー
    ゼ阻害剤。
  8. 【請求項８】 HF 6479 (配列番号3)又はHF 7665 (配列番号4)であることを特徴
    とする請求項7に記載のセリンプロティアーゼ阻害剤。
  9. 【請求項９】 請求項1から8の少なくとも1項に記載のセリンプロティアーゼ阻 害剤をコードする核酸。
  10. 【請求項１０】 所望により薬学的賦形剤とともに、請求項1から8の少なくとも
    1項に記載の少なくとも1つのセリンプロティアーゼ阻害剤及び／又は請求項9に 記載の核酸を含む薬剤。
  11. 【請求項１１】 請求項1から8の少なくとも1項に記載のセリンプロティアーゼ 阻害剤及び／又は請求項9に記載の核酸をkg体重に対して0.01から1000 mg含む請
    求項10に記載の薬剤。
  12. 【請求項１２】 急性又は慢性頚部炎症、バルトリン腺及び他の膣領域炎症、扁
    桃炎、咽頭炎及び喉頭炎、粘液の過剰形成を伴う急性又は慢性炎症症状及びその
    結果発生する急性緊急状態、線溶亢進による手術後の出血の治療、並びにα1-プ
    ロティナーゼ阻害剤欠損における肺気腫形成の予防のための薬剤調製のための請
    求項1から8の少なくとも1項に記載のセリンプロティアーゼ阻害剤の使用。
  13. 【請求項１３】 請求項12に記載の疾患治療及び予防のための遺伝子治療におけ
    る請求項9に記載の核酸の使用。
  14. 【請求項１４】 請求項1から8のいずれかに記載の化合物のエピトープに対する
    抗体又は抗体フラグメント。
  15. 【請求項１５】 ストリンジェント条件下においてcDNA又は対応するRNAの領域 にハイブリダイズし、かつ、場合によっては請求項1から8に記載の化合物(アン チセンス化合物)をコードする遺伝子のコーディング領域の発現を妨害するポリ 又はオリゴヌクレオチド。
  16. 【請求項１６】 少なくとも1つの請求項14又は15に記載の化合物を含む診断薬 。
  17. 【請求項１７】 少なくとも1つの請求項14及び／又は15に記載の化合物を治療 において効果のある量含む薬剤。
  18. 【請求項１８】 請求項1から8の少なくとも1項に記載の化合物の高すぎる発現 、又は、請求項1から8に記載の化合物をコードする領域の高すぎる活性に関係す
    る疾患の治療のための薬剤調製のための請求項14及び／又は15に記載の化合物の
    使用。
  19. 【請求項１９】 請求項1から8に記載の化合物をコードするDNA及び／又は請求 項1から8に記載の化合物の転写又は翻訳に関与するRNA。
  20. 【請求項２０】 配列番号5又は配列番号6を有する請求項19に記載のDNA。
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