JP2002503708A - 抗生物質と毒素結合性オリゴ糖組成物を用いた細菌性赤痢の治療のための組成物と方法 - Google Patents
抗生物質と毒素結合性オリゴ糖組成物を用いた細菌性赤痢の治療のための組成物と方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は下痢および病原性大腸菌感染によって引き起こされる関連した病状の治療に関する。さらに特別には、本発明は、病原性大腸菌によって産生される志賀様毒素（ＳＬＴ）と結合し、除去する組成物を、抗生物質投与時に投与することによって、改善した治療が提供される予期せぬ発見に導かれる。抗生物質と毒素結合組成物とを含む新規な組成物と、抗生物質投与時に、同時に毒素結合組成物を投与する治療方法が提供される。これらの組成物と方法により、病状を引き起こす腸管大腸菌体を死滅させ、菌体によって産生された、および／もしくは、死滅時に菌体から放出されるＳＬＴを中和する。このようにこれらの組成物および方法は、従来の治療よりも良好に、感染症状を緩和し、感染症が溶血性尿毒症症候群に進行するのを防ぐことができる。
Description
【０００１】
出願に係るクロスリファレンス 本出願は、完全に参照としてここに組み込まれる米国特許出願第６０／０７５
６４３号に優先権を主張する。
６４３号に優先権を主張する。
【０００２】 発明の背景 発明の分野 本発明は、病原性大腸菌の感染によって引き起こされる下痢および関連する病
状に対する治療に関する。さらに、本発明は、病原性大腸菌によって産生される
志賀様毒素（Shiga like toxins)（SLT）に結合し除去する組成物を、抗体投与 時に同時投与することによって、治療が改善するという、予想しなかった発見に
導かれるものである。抗生物質と毒素結合性組成物の両方を含む新規な組成物、
および抗生物質投与時に同時に毒素結合性組成物を投与する治療方法を提供する
。これらの組成物および方法は、病状を引き起こす腸管内大腸菌を死滅させ、該
菌体によって産出される、および／または、死滅時に菌体から放出されるＳＬＴ
を中和する。このようにこれらの組成物と方法は、従来の治療よりも、良好に感
染症状を緩和することができ、この感染の溶血性尿毒症症候群（HUS）への進行 を抑制することができるものである。
状に対する治療に関する。さらに、本発明は、病原性大腸菌によって産生される
志賀様毒素（Shiga like toxins)（SLT）に結合し除去する組成物を、抗体投与 時に同時投与することによって、治療が改善するという、予想しなかった発見に
導かれるものである。抗生物質と毒素結合性組成物の両方を含む新規な組成物、
および抗生物質投与時に同時に毒素結合性組成物を投与する治療方法を提供する
。これらの組成物および方法は、病状を引き起こす腸管内大腸菌を死滅させ、該
菌体によって産出される、および／または、死滅時に菌体から放出されるＳＬＴ
を中和する。このようにこれらの組成物と方法は、従来の治療よりも、良好に感
染症状を緩和することができ、この感染の溶血性尿毒症症候群（HUS）への進行 を抑制することができるものである。
【０００３】
参考文献 以下の参考文献は、本出願の適切な部位に、角括弧（[]）内の数字として本出
願中に引用される：
願中に引用される：
【参考文献】
【０００４】 先の公知文献、特許出願及び特許は、それぞれの公知文献、特許出願または特
許が、完全に参照として組み込むべきことが明確に且つ個別的に示されたならば
、同じ範囲まで完全に参照としてここに組み込まれる。
許が、完全に参照として組み込むべきことが明確に且つ個別的に示されたならば
、同じ範囲まで完全に参照としてここに組み込まれる。
【０００５】 当該分野の記述 病原性大腸菌株によって引き起こされる下痢は、様々な腸毒素の産生を伴うこ
とが見出されている。志賀赤痢菌起因赤痢（Shigella-caused dysentery）に伴 う志賀毒素と密接に関係する腸毒素を産生する病原性大腸菌もある。単離された
志賀様毒素（ＳＬＴ）ファミリーの第１の種は、アフリカミドリザル（ベロ）細
胞に対する毒素であり、最初はベロ毒素（verotoxin）と称されていた。志賀毒 素との構造的類似性が、それに関する遺伝子の配列から立証されて以来、現在で
は、より一般的に志賀様毒素１（ＳＬＴ１）と称されている[５．６．７]。
とが見出されている。志賀赤痢菌起因赤痢（Shigella-caused dysentery）に伴 う志賀毒素と密接に関係する腸毒素を産生する病原性大腸菌もある。単離された
志賀様毒素（ＳＬＴ）ファミリーの第１の種は、アフリカミドリザル（ベロ）細
胞に対する毒素であり、最初はベロ毒素（verotoxin）と称されていた。志賀毒 素との構造的類似性が、それに関する遺伝子の配列から立証されて以来、現在で
は、より一般的に志賀様毒素１（ＳＬＴ１）と称されている[５．６．７]。
【０００６】 遺伝子配列に基づいて、もしくは宿主の特異性において、血清学的に識別でき
るＳＬＴファミリーのさらなる種が続けて単離されている[３７−４３]。ＳＬＴ
IIの様々なタイプが記載されており、それらが単離された大腸菌株や作用を及ぼ
す宿主に応じて、様々な名称が付与されている。このような変種は、SLTII：vtx
2ha：SLTIIvh：vtx2hb：SLTIIc：SLTIIvpなどと称されている。
るＳＬＴファミリーのさらなる種が続けて単離されている[３７−４３]。ＳＬＴ
IIの様々なタイプが記載されており、それらが単離された大腸菌株や作用を及ぼ
す宿主に応じて、様々な名称が付与されている。このような変種は、SLTII：vtx
2ha：SLTIIvh：vtx2hb：SLTIIc：SLTIIvpなどと称されている。
【０００７】 全てのＳＬＴは、（A）酵素サブユニットと（B）複数サブユニットとを含む多
量体タンパク質である。該Ｂオリゴマーは、宿主細胞受容体との結合を可能にす
る毒素の結合部位である。SLTI、SLTII、およびSLTIIvhのＢサブユニットは、非
還元末端に二糖サブユニットαGal(1→4)βGalを少なくとも含む宿主細胞のグロ
ボ系糖脂質受容体を認識する：SLTIIvpは、このサブユニットを含む受容体に結 合するが、必ずしも非還元末端には結合しないことが示されている[２、４４− ５１]。該Aサブユニットは、哺乳動物細胞中で、２８ＳリボソームRNAを脱プリ ン化する酵素活性（N-グリコシダーゼ）を有する。この酵素活性は、毒素に感染
した細胞のタンパク質合成能を破壊する。
量体タンパク質である。該Ｂオリゴマーは、宿主細胞受容体との結合を可能にす
る毒素の結合部位である。SLTI、SLTII、およびSLTIIvhのＢサブユニットは、非
還元末端に二糖サブユニットαGal(1→4)βGalを少なくとも含む宿主細胞のグロ
ボ系糖脂質受容体を認識する：SLTIIvpは、このサブユニットを含む受容体に結 合するが、必ずしも非還元末端には結合しないことが示されている[２、４４− ５１]。該Aサブユニットは、哺乳動物細胞中で、２８ＳリボソームRNAを脱プリ ン化する酵素活性（N-グリコシダーゼ）を有する。この酵素活性は、毒素に感染
した細胞のタンパク質合成能を破壊する。
【０００８】 ＳＬＴの作用部位は、腎臓および腸間膜血管における内皮細胞であり、ＳＬＴ
は、腎不全およびヘモグロビン尿症となる損傷を引き起こす。ＳＬＴは、溶血性
尿毒症症候群の原因抗原である。 また、ＳＬＴは、一部、出血性腸炎（出血性 の下痢）の病原菌にも含まれる。溶血性尿毒症症候群（HUS）は、小児における 急性腎不全の主要な原因であり、大腸菌O-157：Ｈ７およびその他のベロ毒素／ 志賀様毒素（VTEC）産生大腸菌に感染後５−１０日で、小児の約７−１０％に作
用する。
は、腎不全およびヘモグロビン尿症となる損傷を引き起こす。ＳＬＴは、溶血性
尿毒症症候群の原因抗原である。 また、ＳＬＴは、一部、出血性腸炎（出血性 の下痢）の病原菌にも含まれる。溶血性尿毒症症候群（HUS）は、小児における 急性腎不全の主要な原因であり、大腸菌O-157：Ｈ７およびその他のベロ毒素／ 志賀様毒素（VTEC）産生大腸菌に感染後５−１０日で、小児の約７−１０％に作
用する。
【０００９】 そのような病原性大腸菌に関しての最近の関心は、特定の食肉の大腸菌汚染と
、それに続くこの食肉の摂取後のヒトでの感染との間における周知の相関に、集
中している。そのような問題は、特に、ハンバーガー用の肉に関して深刻であっ
て、不十分に調理されたこの肉の摂取が感染の原因であると見出されている。こ
の問題は、ＳＬＴの発現を介した病原性大腸菌の感染症からHUSへの速やかな進 展が、腸管における最初の転移増殖に次いで、ＳＬＴ毒素の感染個体の血流中へ
の膜貫通輸送を介して、内皮細胞障害、次いで腎臓障害が引き起こされるという
仮説を示唆するという事実に結びつけられる。
、それに続くこの食肉の摂取後のヒトでの感染との間における周知の相関に、集
中している。そのような問題は、特に、ハンバーガー用の肉に関して深刻であっ
て、不十分に調理されたこの肉の摂取が感染の原因であると見出されている。こ
の問題は、ＳＬＴの発現を介した病原性大腸菌の感染症からHUSへの速やかな進 展が、腸管における最初の転移増殖に次いで、ＳＬＴ毒素の感染個体の血流中へ
の膜貫通輸送を介して、内皮細胞障害、次いで腎臓障害が引き起こされるという
仮説を示唆するという事実に結びつけられる。
【００１０】 複雑なことに、抗生物質の初期投与により、ベロ毒素が低いレベルとなること
が最近の文献で提案されている[５５]が、当該分野では、腸管出血性大腸菌の感
染症に対する治療において、抗生物質を使用しないことが提案されている。少な
くとも部分的に、抗生物質は、例えば、抗生物質によって殺菌された菌体から腸
へ放出される毒素により下痢が悪化する病状や、その他の毒素によって生じる病
状に対する治療に、矛盾している。いくつかの研究では、大腸菌O-157：Ｈ７の 最低阻害濃度（MIC）以下での抗生物質の処置であっても、実際に、菌体による ベロ毒素の産生を誘導することが示唆されている[６２]。もしもそうであるなら
ば、これによりHUSに進行する機会が増えるであろうし、そのような感染に対し て抗生物質を用いた治療は、さらに矛盾するものであろう。また、抗運動性薬剤
の使用も、逆効果であろう[９]。
が最近の文献で提案されている[５５]が、当該分野では、腸管出血性大腸菌の感
染症に対する治療において、抗生物質を使用しないことが提案されている。少な
くとも部分的に、抗生物質は、例えば、抗生物質によって殺菌された菌体から腸
へ放出される毒素により下痢が悪化する病状や、その他の毒素によって生じる病
状に対する治療に、矛盾している。いくつかの研究では、大腸菌O-157：Ｈ７の 最低阻害濃度（MIC）以下での抗生物質の処置であっても、実際に、菌体による ベロ毒素の産生を誘導することが示唆されている[６２]。もしもそうであるなら
ば、これによりHUSに進行する機会が増えるであろうし、そのような感染に対し て抗生物質を用いた治療は、さらに矛盾するものであろう。また、抗運動性薬剤
の使用も、逆効果であろう[９]。
【００１１】 そのような感染症に対して報告されている１つの治療の方法は、感染した患者
に、αGal(1→4)βGalサブユニットを含む薬学的に受容できる不活性支持物を経
口投与することである。この支持物は、αGal(1→4)βGalサブユニットが志賀様
毒素に結合しながら、患者の腸管内を通過する。続けて、この固形支持物に結合
した毒素は、糞便の一部として生体から排泄される。この方法は、生体からその
ような毒素を排出し、毒素の蓄積に伴う病状の発現を阻止するための最初に報告
された（唯一かもしれない）方法の一つである。また、ＳＬＴに結合するαGal(
1→4)βGalサブユニットを含む薬学的に受容できる不活性支持物を含む薬学的組
成物の時間が重要である投与によって、腸管出血性大腸菌感染から生じるHUSの 臨床的な発症が、低減することが示されている。特に、腸管出血性大腸菌感染症
から生じるHUSの臨床的な発症は、この薬学的組成物を感染の発現後３日以内に 投与した時に低減されることが見出されている。
に、αGal(1→4)βGalサブユニットを含む薬学的に受容できる不活性支持物を経
口投与することである。この支持物は、αGal(1→4)βGalサブユニットが志賀様
毒素に結合しながら、患者の腸管内を通過する。続けて、この固形支持物に結合
した毒素は、糞便の一部として生体から排泄される。この方法は、生体からその
ような毒素を排出し、毒素の蓄積に伴う病状の発現を阻止するための最初に報告
された（唯一かもしれない）方法の一つである。また、ＳＬＴに結合するαGal(
1→4)βGalサブユニットを含む薬学的に受容できる不活性支持物を含む薬学的組
成物の時間が重要である投与によって、腸管出血性大腸菌感染から生じるHUSの 臨床的な発症が、低減することが示されている。特に、腸管出血性大腸菌感染症
から生じるHUSの臨床的な発症は、この薬学的組成物を感染の発現後３日以内に 投与した時に低減されることが見出されている。
【００１２】
これらの報告された方法によって顕著に進歩したにも関わらず、HUSの発生と それに伴う高い死亡率を低減させるために、腸管出血性大腸菌感染症の治療にお
けるさらなる進歩が必要とされている。特に、腸管出血性大腸菌体を殺菌し、Ｓ
ＬＴの中和、除去し得る化合物および方法が必要とされている。好ましい化合物
は、好適な薬学的形状で、経口などの侵襲的でない方法で投与され得るものであ
る。
けるさらなる進歩が必要とされている。特に、腸管出血性大腸菌体を殺菌し、Ｓ
ＬＴの中和、除去し得る化合物および方法が必要とされている。好ましい化合物
は、好適な薬学的形状で、経口などの侵襲的でない方法で投与され得るものであ
る。
【００１３】
本発明は、病原性大腸菌に起因する患者に抗生物質を投与する時に、ＳＬＴと
結合する組成物を同時に投与することによって、腸管出血性大腸菌感染症を有効
に治療できるという、驚くべき予想しなかった発見に導かれるものである。特に
、ＳＬＴを結合するオリゴ糖を含む薬学的に受容できる不活性親和支持物を含む
毒素結合性組成物が提供される。αGal(1→4)βGalサブユニットを含むオリゴ糖
が特に有用である。そのような同時投与は、好ましくは、抗生物質と、ＳＬＴを
結合するオリゴ糖を含む薬学的に受容できる不活性親和支持物の両方を含む薬学
的組成物を使用することによって行われる。本発明は、病原性、特に腸管出血性
大腸菌感染症の予防および治療のための組成物と方法を提供する。
結合する組成物を同時に投与することによって、腸管出血性大腸菌感染症を有効
に治療できるという、驚くべき予想しなかった発見に導かれるものである。特に
、ＳＬＴを結合するオリゴ糖を含む薬学的に受容できる不活性親和支持物を含む
毒素結合性組成物が提供される。αGal(1→4)βGalサブユニットを含むオリゴ糖
が特に有用である。そのような同時投与は、好ましくは、抗生物質と、ＳＬＴを
結合するオリゴ糖を含む薬学的に受容できる不活性親和支持物の両方を含む薬学
的組成物を使用することによって行われる。本発明は、病原性、特に腸管出血性
大腸菌感染症の予防および治療のための組成物と方法を提供する。
【００１４】 一態様において、本発明は、腸管出血性大腸菌による病状を患うもしくは患い
やすい患者において、該病状の１つ以上を予防する、もしくは緩和するための方
法であって、少なくとも１種類の抗生物質の有効量と、薬学的に受容できる不活
性支持物と共有結合している少なくとも１種類のＳＬＴ結合性オリゴ糖配列（オ
リゴ糖−支持物）の有効量とを患者へ同時投与することを含み、該オリゴ糖配列
はＳＬＴと結合し、オリゴ糖−支持物と結合した該ＳＬＴは胃腸管から除去され
得る方法を提供する。抗生物質が、セフィキシム（cefixime）、テトラサイクリ
ン、シプロフロキサシン、コ−トリモキサゾル（co-trimoxazole）、マイトマイ
シン−Ｃ、フォスフォマイシンもしくはカナマイシンであり；オリゴ糖が、αGa
l(1→4)βGalサブユニットを含み、特に、該オリゴ糖は、αGal(1→4)βGal、α
Gal(1→4)βGal(1→4)βGlcNAcおよびαGal(1→4)βGal(1→4)βGlcからなる群 から選択され；該オリゴ糖は、非ペプチド性リンカーを介して支持物と結合して
いる実施態様が、特に有用である。好ましい実施態様において、抗生物質とＳＬ
Ｔ結合性オリゴ糖−支持物を含む単一の薬理学的組成物が投与される。他の好ま
しい実施態様において、投与は感染の発現後３日以内に行われる。
やすい患者において、該病状の１つ以上を予防する、もしくは緩和するための方
法であって、少なくとも１種類の抗生物質の有効量と、薬学的に受容できる不活
性支持物と共有結合している少なくとも１種類のＳＬＴ結合性オリゴ糖配列（オ
リゴ糖−支持物）の有効量とを患者へ同時投与することを含み、該オリゴ糖配列
はＳＬＴと結合し、オリゴ糖−支持物と結合した該ＳＬＴは胃腸管から除去され
得る方法を提供する。抗生物質が、セフィキシム（cefixime）、テトラサイクリ
ン、シプロフロキサシン、コ−トリモキサゾル（co-trimoxazole）、マイトマイ
シン−Ｃ、フォスフォマイシンもしくはカナマイシンであり；オリゴ糖が、αGa
l(1→4)βGalサブユニットを含み、特に、該オリゴ糖は、αGal(1→4)βGal、α
Gal(1→4)βGal(1→4)βGlcNAcおよびαGal(1→4)βGal(1→4)βGlcからなる群 から選択され；該オリゴ糖は、非ペプチド性リンカーを介して支持物と結合して
いる実施態様が、特に有用である。好ましい実施態様において、抗生物質とＳＬ
Ｔ結合性オリゴ糖−支持物を含む単一の薬理学的組成物が投与される。他の好ま
しい実施態様において、投与は感染の発現後３日以内に行われる。
【００１５】 さらなる一態様において、本発明は、少なくとも上記腸管出血性大腸菌に対し
て有効である少なくとも一種類の抗生物質と、薬学的に受容できる不活性支持物
と共有結合している少なくとも１種類のオリゴ糖配列（オリゴ糖−支持物）、該
オリゴ糖配列はＳＬＴと結合し、薬学的に受容できる担体であり、オリゴ糖−支
持物と結合した該ＳＬＴは胃腸管から除去され得る、を含み、腸管出血性大腸菌
に伴う病状の治療もしくは予防に有用である薬学的組成物を提供する。抗生物質
が、セフィキシム、テトラサイクリン、シプロフロキサシン、コ−トリモキサゾ
ル、マイトマイシン−Ｃ、フォスフォマイシンもしくはカナマイシンであり；オ
リゴ糖が、αGal(1→4)βGalサブユニットを含み、特に、該オリゴ糖は、αGal(
1→4)βGal、αGal(1→4)βGal(1→4)βGlcNAcおよびαGal(1→4)βGal(1→4)β
Glcからなる群から選択され；該オリゴ糖は、非ペプチド性リンカーを用いて支 持物と結合している実施態様が、特に有用である。好ましい実施態様において、
該組成物は感染の発現後約３日以内に投与される。
て有効である少なくとも一種類の抗生物質と、薬学的に受容できる不活性支持物
と共有結合している少なくとも１種類のオリゴ糖配列（オリゴ糖−支持物）、該
オリゴ糖配列はＳＬＴと結合し、薬学的に受容できる担体であり、オリゴ糖−支
持物と結合した該ＳＬＴは胃腸管から除去され得る、を含み、腸管出血性大腸菌
に伴う病状の治療もしくは予防に有用である薬学的組成物を提供する。抗生物質
が、セフィキシム、テトラサイクリン、シプロフロキサシン、コ−トリモキサゾ
ル、マイトマイシン−Ｃ、フォスフォマイシンもしくはカナマイシンであり；オ
リゴ糖が、αGal(1→4)βGalサブユニットを含み、特に、該オリゴ糖は、αGal(
1→4)βGal、αGal(1→4)βGal(1→4)βGlcNAcおよびαGal(1→4)βGal(1→4)β
Glcからなる群から選択され；該オリゴ糖は、非ペプチド性リンカーを用いて支 持物と結合している実施態様が、特に有用である。好ましい実施態様において、
該組成物は感染の発現後約３日以内に投与される。
【００１６】 他の実施態様において、本発明は、腸管出血性大腸菌による病状を患うもしく
は患いやすい患者において、該病状の１つ以上を予防する、もしくは緩和するた
めの方法であって、薬学的に受容できる不活性支持物と共有結合している少なく
とも１種類のＳＬＴ結合性オリゴ糖配（オリゴ糖−支持物）、該オリゴ糖配列は
ＳＬＴと結合する、の有効量を、患者に最初に投与し、次いで、少なくとも１種
類の抗生物質の有効量と、薬学的に受容できる不活性支持物と共有結合している
少なくとも１種類のＳＬＴ結合性オリゴ糖配列（オリゴ糖−支持物）の有効量と
を、患者に同時投与することを含み、該オリゴ糖配列はＳＬＴと結合し、各投与
により該オリゴ糖−支持物に結合したＳＬＴが胃腸管から除去され得る方法を提
供する。抗生物質が、セフィキシム、テトラサイクリン、シプロフロキサシン、
コ−トリモキサゾル、マイトマイシン−Ｃ、フォスフォマイシンもしくはカナマ
イシンであり；オリゴ糖が、αGal(1→4)βGalサブユニットを含み、特に、該オ
リゴ糖は、αGal(1→4)βGal、αGal(1→4)βGal(1→4)βGlcNAcおよびαGal(1 →4)βGal(1→4)βGlcからなる群から選択され；該オリゴ糖は、非ペプチド性リ
ンカーを用いて支持物と結合している実施態様が、特に有用である。好ましい実
施態様において、毒素結合性組成物が単独で最初に投与された後に、抗生物質と
ＳＬＴ結合性オリゴ糖−支持物を含む単一の薬学的組成物が投与される。他の好
ましい実施態様において、投与は感染の発現後約３日以内に行われる。
は患いやすい患者において、該病状の１つ以上を予防する、もしくは緩和するた
めの方法であって、薬学的に受容できる不活性支持物と共有結合している少なく
とも１種類のＳＬＴ結合性オリゴ糖配（オリゴ糖−支持物）、該オリゴ糖配列は
ＳＬＴと結合する、の有効量を、患者に最初に投与し、次いで、少なくとも１種
類の抗生物質の有効量と、薬学的に受容できる不活性支持物と共有結合している
少なくとも１種類のＳＬＴ結合性オリゴ糖配列（オリゴ糖−支持物）の有効量と
を、患者に同時投与することを含み、該オリゴ糖配列はＳＬＴと結合し、各投与
により該オリゴ糖−支持物に結合したＳＬＴが胃腸管から除去され得る方法を提
供する。抗生物質が、セフィキシム、テトラサイクリン、シプロフロキサシン、
コ−トリモキサゾル、マイトマイシン−Ｃ、フォスフォマイシンもしくはカナマ
イシンであり；オリゴ糖が、αGal(1→4)βGalサブユニットを含み、特に、該オ
リゴ糖は、αGal(1→4)βGal、αGal(1→4)βGal(1→4)βGlcNAcおよびαGal(1 →4)βGal(1→4)βGlcからなる群から選択され；該オリゴ糖は、非ペプチド性リ
ンカーを用いて支持物と結合している実施態様が、特に有用である。好ましい実
施態様において、毒素結合性組成物が単独で最初に投与された後に、抗生物質と
ＳＬＴ結合性オリゴ糖−支持物を含む単一の薬学的組成物が投与される。他の好
ましい実施態様において、投与は感染の発現後約３日以内に行われる。
【００１７】
上述のように、本発明では、腸管出血性大腸菌に対して有効な抗生物質が投与
された際に、ＳＬＴと結合するＳＬＴ結合性オリゴ糖−支持物組成物を、同時に
共投与する。この共投与は、HUSおよび病原性大腸菌の感染に関したその他の病 状を防ぐための、より効果的な治療プログラムとなる。毒素結合性組成物の存在
により、抗生物質が微生物を殺菌した時に遊離される毒素が、中和され、生体か
ら除去される。このように、これらの方法では、従来の治療方法よりも、良好に
感染症状を緩和することができ、この感染が溶血性尿毒症症候群（HUS）に進展 することを防ぐことができるものである。
された際に、ＳＬＴと結合するＳＬＴ結合性オリゴ糖−支持物組成物を、同時に
共投与する。この共投与は、HUSおよび病原性大腸菌の感染に関したその他の病 状を防ぐための、より効果的な治療プログラムとなる。毒素結合性組成物の存在
により、抗生物質が微生物を殺菌した時に遊離される毒素が、中和され、生体か
ら除去される。このように、これらの方法では、従来の治療方法よりも、良好に
感染症状を緩和することができ、この感染が溶血性尿毒症症候群（HUS）に進展 することを防ぐことができるものである。
【００１８】 A.定義 ここで用いられる以下の用語は、以下の意味を有する： 用語「生適合性」は、動物もしくはヒト組織もしくは体液に関して化学的不活
性を指す。生適合性物質は、非感作性である。
性を指す。生適合性物質は、非感作性である。
【００１９】 用語「適合性リンカーアーム」は、生適合性支持物からオリゴ糖構造物に空間
を設け、かつ、一方の官能基が支持物の相互的な官能基と共有結合することがで
き、もう一方の官能基がオリゴ糖構造物の相互的な官能基と共有結合することが
できる二官能性である機能基を指す。本発明において好適な適合性リンカーアー
ムは、非ペプチド性リンカーアームである。つまり、該リンカーアームは、オリ
ゴ糖構造物を支持物に連結するために、ペプチド基を用いない。該オリゴ糖は、
８−メトキシカルボニルオクチルリンカー、もしくは、式-ＮＨ-(ＣＨ2)m-ＮＨ Ｃ(Ｏ)ＮＨ-（式中、ｍは約２から約１０までの整数である）の尿素様リンカー アームなど、その他の適した非ペプチド性リンカーを介して連結される。
を設け、かつ、一方の官能基が支持物の相互的な官能基と共有結合することがで
き、もう一方の官能基がオリゴ糖構造物の相互的な官能基と共有結合することが
できる二官能性である機能基を指す。本発明において好適な適合性リンカーアー
ムは、非ペプチド性リンカーアームである。つまり、該リンカーアームは、オリ
ゴ糖構造物を支持物に連結するために、ペプチド基を用いない。該オリゴ糖は、
８−メトキシカルボニルオクチルリンカー、もしくは、式-ＮＨ-(ＣＨ2)m-ＮＨ Ｃ(Ｏ)ＮＨ-（式中、ｍは約２から約１０までの整数である）の尿素様リンカー アームなど、その他の適した非ペプチド性リンカーを介して連結される。
【００２０】 「溶血性尿毒症症候群」もしくは「HUS」は、腎障害および、溶血もしくは血 小板血症のどちらかが認められる場合に、発症していると見なされる。腎障害と
は、血清クレアチニン濃度の上昇（５歳児未満では＞５０μモル／Ｌ、もしくは
、５−６歳児では＞６０μモル／Ｌ）、もしくは疾患の急性期時において記録さ
れたクレアチニン値の５０％を超える変化、もしくは顕微鏡検査で高倍率での１
視野当たりの赤血球数が少なくとも１０であることを必要とする。溶血は、ヘモ
グロビン濃度が≦１０５ｇ／Ｌ、もしくは塗抹標本において赤血球断片が存在す
る、もしくはヘモグロビンが≦１０５ｇ／Ｌに落ちる前に、赤血球の輸注が行わ
れた場合に発症していると判断される。血小板血症は、血小板濃度が１５０ｘ１
０9／Ｌ以下であるものと定義される。
は、血清クレアチニン濃度の上昇（５歳児未満では＞５０μモル／Ｌ、もしくは
、５−６歳児では＞６０μモル／Ｌ）、もしくは疾患の急性期時において記録さ
れたクレアチニン値の５０％を超える変化、もしくは顕微鏡検査で高倍率での１
視野当たりの赤血球数が少なくとも１０であることを必要とする。溶血は、ヘモ
グロビン濃度が≦１０５ｇ／Ｌ、もしくは塗抹標本において赤血球断片が存在す
る、もしくはヘモグロビンが≦１０５ｇ／Ｌに落ちる前に、赤血球の輸注が行わ
れた場合に発症していると判断される。血小板血症は、血小板濃度が１５０ｘ１
０9／Ｌ以下であるものと定義される。
【００２１】 用語「オリゴ糖」は、１から約２０糖機能基を含む糖を意味する。糖誘導体も
、用語オリゴ糖に含まれる糖機能基として用いられる[５８−６０]。
、用語オリゴ糖に含まれる糖機能基として用いられる[５８−６０]。
【００２２】 用語「臓器関与」は、疾患の本来の進行に相関するＳＬＴを介した臨床的に定
義されている臓器関与を指す。腸以外の臓器として、例えば、腎臓、心臓、中枢
神経系の構成要素[CNS]（すなわち、脳、脊髄など）、肝臓などを含む。CNS関与
が、痴呆、痙攣、見当識障害などを含む臨床的な症状によって決定されるのに対
して、常用の血液化学試験によって、肝臓、心臓および腎臓関与が評価できる。
義されている臓器関与を指す。腸以外の臓器として、例えば、腎臓、心臓、中枢
神経系の構成要素[CNS]（すなわち、脳、脊髄など）、肝臓などを含む。CNS関与
が、痴呆、痙攣、見当識障害などを含む臨床的な症状によって決定されるのに対
して、常用の血液化学試験によって、肝臓、心臓および腎臓関与が評価できる。
【００２３】 用語「志賀様毒素」もしくは「ＳＬＴ」もしくは「ベロ毒素」は、本分野にお
いて一般的に理解されるように、志賀赤痢菌産生志賀毒素に類似している腸管出
血性大腸菌によって産生される毒素群を指す。これらの毒素は、酵素活性を有す
るAサブユニットと多量体受容体結合性Ｂサブユニットを含む。そのようなＳＬ Ｔは、ＳＬＴIと、当該分野においてＳＬＴIIと称される種々のグループ化され た毒素を含む。ＳＬＴがオリゴ糖−支持物組成物と速やかに強固に結合すること
は、ベロ細胞毒性中和アッセイなどの当該分野に公知のアッセイにより証明され
る。
いて一般的に理解されるように、志賀赤痢菌産生志賀毒素に類似している腸管出
血性大腸菌によって産生される毒素群を指す。これらの毒素は、酵素活性を有す
るAサブユニットと多量体受容体結合性Ｂサブユニットを含む。そのようなＳＬ Ｔは、ＳＬＴIと、当該分野においてＳＬＴIIと称される種々のグループ化され た毒素を含む。ＳＬＴがオリゴ糖−支持物組成物と速やかに強固に結合すること
は、ベロ細胞毒性中和アッセイなどの当該分野に公知のアッセイにより証明され
る。
【００２４】 用語「支持物」は、オリゴ糖配列が、通常適合性リンカーアームを介して結合
する不活性な物質を指す。in vivoで使用する場合、該支持物は、生適合性であ る。
する不活性な物質を指す。in vivoで使用する場合、該支持物は、生適合性であ る。
【００２５】 用語「SYNSORB」は、CHROMOSORB PTM（Manville社、Denver. Colorado）、誘 導体化したシリカ粒子である、に共有結合した合成８−メトキシカルボニルオク
チルオリゴ糖構造物を指す[１１]。例えばCHROMOSORB PTM（SYNSORB）などの生 適合性支持物と共有結合した合成オリゴ糖配列は、ＳＬＴ毒素もしくはベロ毒素
を結合するために用いられる。これらの組成物は、HUSとそれに関係した病状を 防ぐために有用である。SYNSORBは、無毒であり、物理的および化学的分解に抵 抗性であるため、特にこれらの組成物に好まれる。SYNSORBは、影響を及ぼすこ となく、ラットの胃腸管を通過することが見出されている。それらは、経口投与
後、完全にかつ速やかに排泄される（７２時間で９９％が排泄される）ことが見
出されている。さらに、SYNSORBにおける高濃度のオリゴ糖機能基が、ベロ毒素 の結合に特に有用である。
チルオリゴ糖構造物を指す[１１]。例えばCHROMOSORB PTM（SYNSORB）などの生 適合性支持物と共有結合した合成オリゴ糖配列は、ＳＬＴ毒素もしくはベロ毒素
を結合するために用いられる。これらの組成物は、HUSとそれに関係した病状を 防ぐために有用である。SYNSORBは、無毒であり、物理的および化学的分解に抵 抗性であるため、特にこれらの組成物に好まれる。SYNSORBは、影響を及ぼすこ となく、ラットの胃腸管を通過することが見出されている。それらは、経口投与
後、完全にかつ速やかに排泄される（７２時間で９９％が排泄される）ことが見
出されている。さらに、SYNSORBにおける高濃度のオリゴ糖機能基が、ベロ毒素 の結合に特に有用である。
【００２６】 本出願の目的のため、全ての糖は、常用の３文字命名法を用いて参照される。
全ての糖は、Ｌ型であることが注目される場合を除いて、記載されない限りはＤ
型であると推定される。さらに、全ての糖は、ピラノース型である。
全ての糖は、Ｌ型であることが注目される場合を除いて、記載されない限りはＤ
型であると推定される。さらに、全ての糖は、ピラノース型である。
【００２７】 本出願の目的のため、感染の発現については、ＳＬＴに仲介される大腸菌感染
症による少なくとも１の病状の同定の後で決定した。そのような病状は、例えば
、下痢および以下の中の１つ：腹部の痙攣、血便、脱直腸、糞便中におけるベロ
毒素産生大腸菌の検出：ベロ毒素産生大腸菌の混入が疑われる食物の摂取；もし
くはＳＬＴ仲介感染症を有することが明らかとなっている個体との密接な接触、
を有する患者を含む。好ましくは、感染の発現は出血性の下痢によって明らかで
ある。特に好ましい実施態様において、患者がＳＬＴ仲介大腸菌感染症を患って
いるという最初の臨床評価が、糞便の診断的評価によって確かめらる。大腸菌感
染を介したＳＬＴを検出するために、商業的に利用できる一つの診断手段は、Me
ridian Diagnostic社、Cincinnati, Ohio,USA45244 により、Premier EHECとい う名称で市販されている。
症による少なくとも１の病状の同定の後で決定した。そのような病状は、例えば
、下痢および以下の中の１つ：腹部の痙攣、血便、脱直腸、糞便中におけるベロ
毒素産生大腸菌の検出：ベロ毒素産生大腸菌の混入が疑われる食物の摂取；もし
くはＳＬＴ仲介感染症を有することが明らかとなっている個体との密接な接触、
を有する患者を含む。好ましくは、感染の発現は出血性の下痢によって明らかで
ある。特に好ましい実施態様において、患者がＳＬＴ仲介大腸菌感染症を患って
いるという最初の臨床評価が、糞便の診断的評価によって確かめらる。大腸菌感
染を介したＳＬＴを検出するために、商業的に利用できる一つの診断手段は、Me
ridian Diagnostic社、Cincinnati, Ohio,USA45244 により、Premier EHECとい う名称で市販されている。
【００２８】 B．合成 抗生物質の合成は、当該分野において公知の方法に従って行うことができる。
本発明において有用な抗生物質は、腸管出血性大腸菌感染症の処置に有用な抗生
物質、すなわち、菌体が反応し、耐性でない抗生物質を含む。静菌性よりも殺菌
性である抗生物質が好ましい。共投与されるオリゴ糖−支持物組成物と反応しな
い抗生物質が用いられるべきである。そのような抗生物質は、当該分野において
公知であり、当該分野の公知技術によって選択される。（例えば、ここに参照と
して組み込まれる、GoodmanとGilman、The Pharmacological Basis of Therapeu
tics,第７版、参照。）特に好ましい抗生物質は、セフィキシム、シプロフロキ サシン、コ−トリモキサゾル、マイトマイシン−Ｃ、フォスフォマイシン、カナ
マイシン、アジトロマイシン、テトラサイクリン、ミノサイクリン、セフヂトレ
ン／セフテラム（cefditoren/cefteram）、ノルフロキサシン（norfloxacin）、
クロラムフェニコール、ストレプトマイシン、アンピシリン、メトキサゾール硫
酸−トリメトロピンおよびナリジクス酸を含む[５６，５７]。
本発明において有用な抗生物質は、腸管出血性大腸菌感染症の処置に有用な抗生
物質、すなわち、菌体が反応し、耐性でない抗生物質を含む。静菌性よりも殺菌
性である抗生物質が好ましい。共投与されるオリゴ糖−支持物組成物と反応しな
い抗生物質が用いられるべきである。そのような抗生物質は、当該分野において
公知であり、当該分野の公知技術によって選択される。（例えば、ここに参照と
して組み込まれる、GoodmanとGilman、The Pharmacological Basis of Therapeu
tics,第７版、参照。）特に好ましい抗生物質は、セフィキシム、シプロフロキ サシン、コ−トリモキサゾル、マイトマイシン−Ｃ、フォスフォマイシン、カナ
マイシン、アジトロマイシン、テトラサイクリン、ミノサイクリン、セフヂトレ
ン／セフテラム（cefditoren/cefteram）、ノルフロキサシン（norfloxacin）、
クロラムフェニコール、ストレプトマイシン、アンピシリン、メトキサゾール硫
酸−トリメトロピンおよびナリジクス酸を含む[５６，５７]。
【００２９】 上記オリゴ糖構造物の化学合成方法は、当該分野において公知の方法に従って
行われる。これらの物質は、一般に、好適に保護された各単糖を用いて構築され
る。
行われる。これらの物質は、一般に、好適に保護された各単糖を用いて構築され
る。
【００３０】 用いられる特定の方法では、代表的には、合成される各構造物に対して、適応
化され最適化される。一般に、オリゴ糖グリコシドの全てもしくは一部の化学合
成は、最初に、還元糖もしくは単糖のアノマー炭素原子のグリコシド結合の形成
を含む。詳細には、好適に保護された天然もしくは合成的に修飾された糖構造物
（グリコシル供与体）が、ハロゲン、トリクロロアセトイミデート、アセチル、
チオグリコシド等を含む脱離基を導入するように還元単位のアノマー中心で選択
的に修飾される。次いで、該供与体は、アグリコンもしくはグリコシド結合が確
立されるべき部位に１つの遊離水酸基を有する炭水化物受容体の好適な形状につ
いて、当該分野において公知である触媒条件下で反応される。
化され最適化される。一般に、オリゴ糖グリコシドの全てもしくは一部の化学合
成は、最初に、還元糖もしくは単糖のアノマー炭素原子のグリコシド結合の形成
を含む。詳細には、好適に保護された天然もしくは合成的に修飾された糖構造物
（グリコシル供与体）が、ハロゲン、トリクロロアセトイミデート、アセチル、
チオグリコシド等を含む脱離基を導入するように還元単位のアノマー中心で選択
的に修飾される。次いで、該供与体は、アグリコンもしくはグリコシド結合が確
立されるべき部位に１つの遊離水酸基を有する炭水化物受容体の好適な形状につ
いて、当該分野において公知である触媒条件下で反応される。
【００３１】 多数のアグリコン機能基が、当該分野において公知であり、脱離基のアノマー
中心に好適な立体配置で付着され得る。適合性保護基の好適な使用が炭化水素合
成の分野において周知であり、合成された構造物の選択的な修飾、もしくはさら
なる糖単位または糖保護の受容構造物へのさらなる付着を可能にする。
中心に好適な立体配置で付着され得る。適合性保護基の好適な使用が炭化水素合
成の分野において周知であり、合成された構造物の選択的な修飾、もしくはさら
なる糖単位または糖保護の受容構造物へのさらなる付着を可能にする。
【００３２】 グリコシド結合後、糖グリコシドを、さらに糖単位を結合するため、もしくは
選択された部位を化学的に修飾するため、もしくは常法の脱保護後、酵素合成に
使用するために用いることができる。一般的に、天然もしくは化学的に修飾され
た糖単位の糖グリコシドへの化学的な結合は、文献に詳細に報告されている確立
された公知の化学を用いて行われる[12-28]。
選択された部位を化学的に修飾するため、もしくは常法の脱保護後、酵素合成に
使用するために用いることができる。一般的に、天然もしくは化学的に修飾され
た糖単位の糖グリコシドへの化学的な結合は、文献に詳細に報告されている確立
された公知の化学を用いて行われる[12-28]。
【００３３】 本発明のオリゴ糖構造物が結合、もしくは固定化される支持物は、当該分野に
おいて周知である様々な生適合性物質を含む。例えば、ヒドロゲル、カルボキシ
ルメチルセルロース、合成ポリマーなどの水溶性生適合性ポリマーが、特に好ま
しい。特に、これらの支持物は、腸管への輸送、特に持続的な輸送に有用である
。有用な支持物は、非吸収性、つまり、生体に吸収されない限り、可溶性でも不
溶性であっても良い、である。
おいて周知である様々な生適合性物質を含む。例えば、ヒドロゲル、カルボキシ
ルメチルセルロース、合成ポリマーなどの水溶性生適合性ポリマーが、特に好ま
しい。特に、これらの支持物は、腸管への輸送、特に持続的な輸送に有用である
。有用な支持物は、非吸収性、つまり、生体に吸収されない限り、可溶性でも不
溶性であっても良い、である。
【００３４】 固形支持物は、特に特定の外用薬に有用である。本発明のオリゴ糖構造物が結
合するそのような固形支持物は、シート状もしくは粒子状である。非常に多くの
生適合性固形支持物が当該分野において公知である。そのような例として、シリ
カ、多孔性ガラス等の合成シリケート、珪藻土等の生物起源のシリケート、カオ
リナイト等のシリケート含有ミネラル、およびポリスチレン、ポリプロピレン等
の合成ポリマー、および多糖類が挙げられる。好ましくは、固形支持物は、in v
ivoで使用する場合、約１０から５００ミクロンの粒子サイズである。特に、１ ００から２００ミクロンの粒子サイズが好ましい。
合するそのような固形支持物は、シート状もしくは粒子状である。非常に多くの
生適合性固形支持物が当該分野において公知である。そのような例として、シリ
カ、多孔性ガラス等の合成シリケート、珪藻土等の生物起源のシリケート、カオ
リナイト等のシリケート含有ミネラル、およびポリスチレン、ポリプロピレン等
の合成ポリマー、および多糖類が挙げられる。好ましくは、固形支持物は、in v
ivoで使用する場合、約１０から５００ミクロンの粒子サイズである。特に、１ ００から２００ミクロンの粒子サイズが好ましい。
【００３５】 オリゴ糖構造物は、固定化されてオリゴ糖ー支持物構造物を形成するように、
支持物に共有結合もしくは非共有的に（受動的に）吸着される。該共有結合は、
支持物上の官能基とオリゴ糖構造物の適合性リンカーアームとの間における反応
を介している。生適合性支持物に適合性リンカーアームを介してオリコ糖構造物
を接着させることにより、支持物であるにも関わらず、突然、有効的に毒素を除
去するようになることが見出されている。間接的な結合に用いられる連結機能基
は、好ましくは、単に支持物の表面からオリゴ糖構造物を隔離するのに役立つ好
適な長さ（少なくとも一炭素原子）の有機二官能性分子である。
支持物に共有結合もしくは非共有的に（受動的に）吸着される。該共有結合は、
支持物上の官能基とオリゴ糖構造物の適合性リンカーアームとの間における反応
を介している。生適合性支持物に適合性リンカーアームを介してオリコ糖構造物
を接着させることにより、支持物であるにも関わらず、突然、有効的に毒素を除
去するようになることが見出されている。間接的な結合に用いられる連結機能基
は、好ましくは、単に支持物の表面からオリゴ糖構造物を隔離するのに役立つ好
適な長さ（少なくとも一炭素原子）の有機二官能性分子である。
【００３６】 本発明のオリゴ糖−支持物組成物は、好ましくは該式によって表される： （オリゴ糖−Ｙ−Ｒ）n−支持物 式中、オリゴ糖は、ＳＬＴと結合する少なくとも１糖単位のオリゴ糖基を表す。
Ｙは、酸素、硫黄もしくは窒素である。Ｒは、少なくとも１炭素原子のアグリコ
ンリンカーアームである。支持物は、上記定義されたものであり、ｎは、１以上
の整数である。約２から１０糖単位を含むオリゴ糖配列が、好ましくは用いられ
る。約２から６糖単位、および／もしくは、αGal(1→4)βGalサブユニットを含
む配列が好ましい。いくつかの例において、１以上のＳＬＴ結合性オリゴ糖基が
支持物に結合している。好ましくは、ｎは、組成物１グラム当たり、約０．２５
から２．５０マイクロモルのオリゴ糖を含むような数字である。
Ｙは、酸素、硫黄もしくは窒素である。Ｒは、少なくとも１炭素原子のアグリコ
ンリンカーアームである。支持物は、上記定義されたものであり、ｎは、１以上
の整数である。約２から１０糖単位を含むオリゴ糖配列が、好ましくは用いられ
る。約２から６糖単位、および／もしくは、αGal(1→4)βGalサブユニットを含
む配列が好ましい。いくつかの例において、１以上のＳＬＴ結合性オリゴ糖基が
支持物に結合している。好ましくは、ｎは、組成物１グラム当たり、約０．２５
から２．５０マイクロモルのオリゴ糖を含むような数字である。
【００３７】 多くのアグリコンリンカーアームが当該分野において公知である。例えば、パ
ラ−ニトロフェニル基（すなわち、-ＯＣ6Ｈ4ＮＰＯ2）を含むリンカーアームが
開示されている[２９]。合成中の適当な時に、ニトロ基がアミノ基に還元される
が、このアミノ基は、N-トリフルオロアセトアミドとして保護される。支持物に
結合する前に、トリフルオロアミド基が除去され、それによりアミノ基が脱保護
される。
ラ−ニトロフェニル基（すなわち、-ＯＣ6Ｈ4ＮＰＯ2）を含むリンカーアームが
開示されている[２９]。合成中の適当な時に、ニトロ基がアミノ基に還元される
が、このアミノ基は、N-トリフルオロアセトアミドとして保護される。支持物に
結合する前に、トリフルオロアミド基が除去され、それによりアミノ基が脱保護
される。
【００３８】 硫黄を含むリンカーアームが開示されている[３０]。特に、リンカーアームは
、チオヌクレオフィルを用いた置換反応で、-ＯＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3お
よび-ＯＣＨ2ＣＨ2ＳＣ6Ｈ4-ｐＮＨ2等の様々な末端官能基を有するリンカーア ームに導くことが示されている２−ブロモエチル基から得られる。これらの末端
官能基により、支持物上の相補的な官能基への反応が可能となり、それにより支
持物への共有結合が形成される。そのような反応は、当該分野において公知であ
る。
、チオヌクレオフィルを用いた置換反応で、-ＯＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3お
よび-ＯＣＨ2ＣＨ2ＳＣ6Ｈ4-ｐＮＨ2等の様々な末端官能基を有するリンカーア ームに導くことが示されている２−ブロモエチル基から得られる。これらの末端
官能基により、支持物上の相補的な官能基への反応が可能となり、それにより支
持物への共有結合が形成される。そのような反応は、当該分野において公知であ
る。
【００３９】 ６−トリフルオロアセトアミド−ヘキシルリンカーアーム(-Ｏ-(ＣＨ2)6-ＮＨ
ＣＯＣＦ3)が開示されており[３１]、トリフルオロアセトアミド保護基が除去され
、結合に用いた第１のアミノ基が脱保護される。
ＣＯＣＦ3)が開示されており[３１]、トリフルオロアセトアミド保護基が除去され
、結合に用いた第１のアミノ基が脱保護される。
【００４０】 公知のリンカーアームの他の例は、７−メトキシカルボニル−３．６．ジオキ
サヘプチルリンカーアーム[３２](-ＯＣＨ2-ＣＨ2)2ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3)；２− （４−メトキシカルボニルブタンカルボキシアミド）エチル[３３]；(-ＯＣＨ2 ＣＨ2ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ2)4ＣＯ2ＣＨ3)；適したモノマーとのラジカル共重合によ
り、共重合体に導くアリルリンカーアーム[３４](-ＯＣＨ2ＣＨ=ＣＨ2);[-Ｏ(Ｃ
Ｈ2ＣＨ2Ｏ)2ＣＨ2ＣＨ=ＣＨ2]が公知である他のアリルリンカーアーム[３５]を
含む。さらに、アリルリンカーアームは、２−アミノ−エタンチオール[３６]存
在下で誘導体化され、リンカーアーム-ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2を 提供し得る。他の好適なリンカーアームについても開示されている[１２−１４ ，１６，１７]。オリゴ糖基に支持物を共有結合させるのに用いられるリンカー は特に限定されない。
サヘプチルリンカーアーム[３２](-ＯＣＨ2-ＣＨ2)2ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3)；２− （４−メトキシカルボニルブタンカルボキシアミド）エチル[３３]；(-ＯＣＨ2 ＣＨ2ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ2)4ＣＯ2ＣＨ3)；適したモノマーとのラジカル共重合によ
り、共重合体に導くアリルリンカーアーム[３４](-ＯＣＨ2ＣＨ=ＣＨ2);[-Ｏ(Ｃ
Ｈ2ＣＨ2Ｏ)2ＣＨ2ＣＨ=ＣＨ2]が公知である他のアリルリンカーアーム[３５]を
含む。さらに、アリルリンカーアームは、２−アミノ−エタンチオール[３６]存
在下で誘導体化され、リンカーアーム-ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2を 提供し得る。他の好適なリンカーアームについても開示されている[１２−１４ ，１６，１７]。オリゴ糖基に支持物を共有結合させるのに用いられるリンカー は特に限定されない。
【００４１】 このましくは、アグリコンリンカーアームは疎水性基であり、より好ましくは
、アグリコンリンカーアームは、
、アグリコンリンカーアームは、
【化１】、 -(ＣＨ2)5ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-、 -(ＣＨ2)8ＣＨ2Ｏ-、 および -ＮＨ-(ＣＨ2)m-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ-、 （式中、ｍは約２から１０までの整数である） からなる群から選択される疎水基である。
【００４２】 ラット（ヒトでの応答を予測するために、広く受け入れられる前臨床試験用の
モデル）を用いた試験において、SYNSORBが、ラットの胃腸管を無作用で通過す ることが見出されている。それらは、経口投与後、完全にかつ速やかに排泄され
る（７２時間で９９％が排泄される）ことが見出されている。さらに、SYNSORB における高濃度のオリゴ糖機能基が、特に炭化水素結合親和性を有する毒素の結
合に有用である。
モデル）を用いた試験において、SYNSORBが、ラットの胃腸管を無作用で通過す ることが見出されている。それらは、経口投与後、完全にかつ速やかに排泄され
る（７２時間で９９％が排泄される）ことが見出されている。さらに、SYNSORB における高濃度のオリゴ糖機能基が、特に炭化水素結合親和性を有する毒素の結
合に有用である。
【００４３】 非ペプチド性リンカーアームが、本発明の適合性リンカーアームとしての使用
に好適である。糖ペプチドの使用は、該糖ペプチドが、同じタンパク質に結合し
たいくつかの（しばしば異なる）オリゴ糖を含むため、望ましくない。また、糖
ペプチドは、大量に得ることが困難であり、費用と時間のかかる生成を必要とす
る。同様に、BSAもしくはHSA結合物の使用は、経口投与における胃腸管での安定
性が疑わしいため望ましくない。
に好適である。糖ペプチドの使用は、該糖ペプチドが、同じタンパク質に結合し
たいくつかの（しばしば異なる）オリゴ糖を含むため、望ましくない。また、糖
ペプチドは、大量に得ることが困難であり、費用と時間のかかる生成を必要とす
る。同様に、BSAもしくはHSA結合物の使用は、経口投与における胃腸管での安定
性が疑わしいため望ましくない。
【００４４】 非ペプチド性スペーサーアームを介した不活性支持物へのＳＬＴ結合性単位を
含むオリゴ糖基の共有結合により、有効的に毒素と結合し、腸管出血性大腸菌の
感染症に伴う病状を呈する、もしくは呈するようになる可能性が高い患者の腸か
ら除去することができる。オリゴ糖が、適合性リンカーアームと連結している状
態（未誘導体型）で合成されると、様々な支持物と結合し得る高純度の組成物が
得られる。
含むオリゴ糖基の共有結合により、有効的に毒素と結合し、腸管出血性大腸菌の
感染症に伴う病状を呈する、もしくは呈するようになる可能性が高い患者の腸か
ら除去することができる。オリゴ糖が、適合性リンカーアームと連結している状
態（未誘導体型）で合成されると、様々な支持物と結合し得る高純度の組成物が
得られる。
【００４５】 オリゴ糖は、支持物に結合、もしくは、好ましくは、例えば、Lemieuxら[１１
]によって記載されたリンカーアームを介して、直接結合される。また、２糖単 位および３糖単位も、薬学的に受容できる担体と直接結合、もしくはそのような
担体に結合されたオリゴ糖の一部を構成することができる。
]によって記載されたリンカーアームを介して、直接結合される。また、２糖単 位および３糖単位も、薬学的に受容できる担体と直接結合、もしくはそのような
担体に結合されたオリゴ糖の一部を構成することができる。
【００４６】 本発明の方法において好適に用いられる非ペプチド性リンカーアームを介して
上記支持物に結合されるαGal(1→4)βGalサブユニットを含む不活性親和支持物
は、以下のように当該分野において周知の方法によって作製される[１１，１２ ，６１]。全ての場合で、各ハプテンの８−メトキシカルボニルオクチルグリコ シドは活性化され、シリルアミン化（silylaminated）固形支持物に連結される 。これらの式は； Pl-di、式中、少なくとも０．２５μmol/gのαGal(1→4)βGal(1→4)βGlc２ 糖を含む： Pl-tri、式中、少なくとも０．２５μmol/gのαGal(1→4)βGal(1→4)βGlcNA
c３糖を含む：および Pk-tri、式中、少なくとも０．２５μmol/gのαGal(1→4)βGal(1→4)βGlc３
糖を含む、である。
上記支持物に結合されるαGal(1→4)βGalサブユニットを含む不活性親和支持物
は、以下のように当該分野において周知の方法によって作製される[１１，１２ ，６１]。全ての場合で、各ハプテンの８−メトキシカルボニルオクチルグリコ シドは活性化され、シリルアミン化（silylaminated）固形支持物に連結される 。これらの式は； Pl-di、式中、少なくとも０．２５μmol/gのαGal(1→4)βGal(1→4)βGlc２ 糖を含む： Pl-tri、式中、少なくとも０．２５μmol/gのαGal(1→4)βGal(1→4)βGlcNA
c３糖を含む：および Pk-tri、式中、少なくとも０．２５μmol/gのαGal(1→4)βGal(1→4)βGlc３
糖を含む、である。
【００４７】 C．薬学的組成物 本発明の方法は、病原性大腸菌の感染を患う、もしくは患う可能性が高いもの
に、抗生物質を投与するときに、ＳＬＴと結合する組成物を同時に投与すること
によって行うことができる。該抗生物質は、当該分野の公知の技術範囲内である
有用な形状および有用な投与手段により構成され、投与される。好ましくは、少
なくとも１種の抗生物質の大腸菌感染を治療するのに有効な量と、支持物に付着
したＳＬＴおよび／もしくはベロ毒素と結合する１種以上のオリゴ糖構造物の、
腸管内に存在するＳＬＴおよび／もしくはベロ毒素と結合するのに有効な量とを
含む薬学的組成物が用いられる。
に、抗生物質を投与するときに、ＳＬＴと結合する組成物を同時に投与すること
によって行うことができる。該抗生物質は、当該分野の公知の技術範囲内である
有用な形状および有用な投与手段により構成され、投与される。好ましくは、少
なくとも１種の抗生物質の大腸菌感染を治療するのに有効な量と、支持物に付着
したＳＬＴおよび／もしくはベロ毒素と結合する１種以上のオリゴ糖構造物の、
腸管内に存在するＳＬＴおよび／もしくはベロ毒素と結合するのに有効な量とを
含む薬学的組成物が用いられる。
【００４８】 経口投与に用いられることが好ましく、この時、これらの組成物は様々な方法
で製剤化される。好ましくは、液状もしくは半固型である。例えば水などの液状
の薬学的に不活性な担体を含む組成物が、経口投与用として考えられる。また、
他の薬学的に適合性の液体もしくは半固体も、用いられる。そのような液体およ
び半固体の使用は、当該分野において周知である。（Seeら、Remingion's Pharm
. Sci.第１８版、１９９０、参照。）
で製剤化される。好ましくは、液状もしくは半固型である。例えば水などの液状
の薬学的に不活性な担体を含む組成物が、経口投与用として考えられる。また、
他の薬学的に適合性の液体もしくは半固体も、用いられる。そのような液体およ
び半固体の使用は、当該分野において周知である。（Seeら、Remingion's Pharm
. Sci.第１８版、１９９０、参照。）
【００４９】 また、例えば、経腸栄養処方剤、アップルソース、アイスクリーム、プリンな
どの液体もしくは半固体と混合できる組成物も、好ましい。例えば、SYNSORBな ど、不快な味または後味を有さない処方剤が、好ましい。また、組成物を直接胃
に注入するために経鼻胃管を用いることができる。
どの液体もしくは半固体と混合できる組成物も、好ましい。例えば、SYNSORBな ど、不快な味または後味を有さない処方剤が、好ましい。また、組成物を直接胃
に注入するために経鼻胃管を用いることができる。
【００５０】 また、固形組成物も用いられ、乳糖、デンプン、デキストリンもしくはステア
リン酸マグネシウム等の常用の固形担体を含む薬学的不活性な担体を含み、適宜
、錠剤もしくはカプセル剤で、必要に応じて簡便に用いられる。また、上記（オ
リゴ糖−Ｙ−Ｒ）n−支持物組成物自身も、薬学的に不活性な担体を添加するこ となく用いられ、特にガプセル剤で用いられる。薬学的に不活性な担体が用いら
れる時、この担体は、典型的には、組成物の総重量に基づいて約１から約９９パ
ーセント、さらに好ましくは約７５から約９５重量パーセントの範囲の量で用い
られる。
リン酸マグネシウム等の常用の固形担体を含む薬学的不活性な担体を含み、適宜
、錠剤もしくはカプセル剤で、必要に応じて簡便に用いられる。また、上記（オ
リゴ糖−Ｙ−Ｒ）n−支持物組成物自身も、薬学的に不活性な担体を添加するこ となく用いられ、特にガプセル剤で用いられる。薬学的に不活性な担体が用いら
れる時、この担体は、典型的には、組成物の総重量に基づいて約１から約９９パ
ーセント、さらに好ましくは約７５から約９５重量パーセントの範囲の量で用い
られる。
【００５１】 抗生物質の用量は、個々の抗生物質、被験者の状態、投与方法などの因子に依
存する。感染した被験者における病原性大腸菌を効果的に殺菌することができる
ように、薬剤が選択される。適した薬剤の選択は、当該分野の公知の技術である
。
存する。感染した被験者における病原性大腸菌を効果的に殺菌することができる
ように、薬剤が選択される。適した薬剤の選択は、当該分野の公知の技術である
。
【００５２】 オリゴ糖−支持物の用量は、冒されている被験者の腸に見出されるＳＬＴを中
和および除去するために選択される。好ましい用量は、約０．２５から１．２５
マイクロモルオリゴ糖／ｋｇ体重／日であり、さらに好ましくは、約０．５から
１．０マイクロモルオリゴ糖／ｋｇ体重／日である。SYNSORB組成物を用いた場 合、これは約０．５から１．０グラムSYNSORB／ｋｇ体重／日であり、この場合 、腸内におけるSYNSORBの濃度は約２０ｍｇ／ｍｌである。投与は、１週間程度 、もしくは臨床的症状が解決されるまでの期間、１日２から４回が予定される。
用量レベルおよび投与の計画は、用いられる個々の抗生物質および／もしくはオ
リゴ糖構造物、および被験者の年齢と病状、および病状の程度に応じて変更され
、これらの全ては、当該分野において公知の技術範囲内である。
和および除去するために選択される。好ましい用量は、約０．２５から１．２５
マイクロモルオリゴ糖／ｋｇ体重／日であり、さらに好ましくは、約０．５から
１．０マイクロモルオリゴ糖／ｋｇ体重／日である。SYNSORB組成物を用いた場 合、これは約０．５から１．０グラムSYNSORB／ｋｇ体重／日であり、この場合 、腸内におけるSYNSORBの濃度は約２０ｍｇ／ｍｌである。投与は、１週間程度 、もしくは臨床的症状が解決されるまでの期間、１日２から４回が予定される。
用量レベルおよび投与の計画は、用いられる個々の抗生物質および／もしくはオ
リゴ糖構造物、および被験者の年齢と病状、および病状の程度に応じて変更され
、これらの全ては、当該分野において公知の技術範囲内である。
【００５３】 前述のように、経口投与が好ましいが、製剤は、経腸的などその他の投与手段
についても考慮され得る。これらの製剤の有用性は、用いられる個々の組成物と
治療を受ける個々の被験者に依存する。これらの製剤は、油性、水性、乳化され
た液状担体を含む、もしくは投与形態に適した溶剤をある程度含むことができる
。
についても考慮され得る。これらの製剤の有用性は、用いられる個々の組成物と
治療を受ける個々の被験者に依存する。これらの製剤は、油性、水性、乳化され
た液状担体を含む、もしくは投与形態に適した溶剤をある程度含むことができる
。
【００５４】 組成物は、単位用量型、または複数もしくはサブユニット用量で製剤化される
ことができる。上述のように予定された用量とするために、経口的に投与される
液状組成物は、好ましくは、有効量の抗生物質、すなわち、大腸菌感染症の治療
に有効な抗生物質の用量と、約１マイクロモルオリゴ糖／ｍｌを含む。
ことができる。上述のように予定された用量とするために、経口的に投与される
液状組成物は、好ましくは、有効量の抗生物質、すなわち、大腸菌感染症の治療
に有効な抗生物質の用量と、約１マイクロモルオリゴ糖／ｍｌを含む。
【００５５】 D．方法論 ＳＬＴ毒素は、配列が毒素に結合するαGal(1→4)βGalサブユニットを含むオ
リゴ糖配列によって中和される。特に、支持物に共有結合される、そのようなオ
リゴ糖配列が、有効的にＳＬＴ毒素を中和することが見出されている。そのよう
な組成物の実施例が、結合してＳＬＴ毒素活性を中和するSYNSORBである。
リゴ糖配列によって中和される。特に、支持物に共有結合される、そのようなオ
リゴ糖配列が、有効的にＳＬＴ毒素を中和することが見出されている。そのよう
な組成物の実施例が、結合してＳＬＴ毒素活性を中和するSYNSORBである。
【００５６】 本発明において有用な抗生物質は、感染した被験者に投与した時に、大腸菌感
染を有効的に処置するものである。殺菌性の抗生物質が好ましい。それらは、経
口的に、注射的に（例えば、静脈注射、筋間注射、皮下注射など）、もしくはそ
の他の手段により投与される。抗生物質の投与前に、ＳＬＴ結合オリゴ糖−支持
物組成物を単独で投与することは、被験者から最初にＳＬＴを除去するために行
われる。抗生物質を用いる時、ＳＬＴ結合オリゴ糖−支持物組成物とは異なる用
量計画、すなわち、抗生物質を１日一回だけ投与する場合、ＳＬＴの持続的な除
去を一日中行うために、ＳＬＴ結合オリゴ糖−支持物組成物単独のさらなる投与
が行われる、が必要である。請求された本発明の重要点は、抗生物質が投与され
る各時において、ＳＬＴ結合オリゴ糖−支持物組成物もまた、被験者に投与され
ることである。好ましくは、抗生物質は、ＳＬＴと結合するオリゴ糖−支持物と
薬学的に混合されて投与される。
染を有効的に処置するものである。殺菌性の抗生物質が好ましい。それらは、経
口的に、注射的に（例えば、静脈注射、筋間注射、皮下注射など）、もしくはそ
の他の手段により投与される。抗生物質の投与前に、ＳＬＴ結合オリゴ糖−支持
物組成物を単独で投与することは、被験者から最初にＳＬＴを除去するために行
われる。抗生物質を用いる時、ＳＬＴ結合オリゴ糖−支持物組成物とは異なる用
量計画、すなわち、抗生物質を１日一回だけ投与する場合、ＳＬＴの持続的な除
去を一日中行うために、ＳＬＴ結合オリゴ糖−支持物組成物単独のさらなる投与
が行われる、が必要である。請求された本発明の重要点は、抗生物質が投与され
る各時において、ＳＬＴ結合オリゴ糖−支持物組成物もまた、被験者に投与され
ることである。好ましくは、抗生物質は、ＳＬＴと結合するオリゴ糖−支持物と
薬学的に混合されて投与される。
【００５７】 本発明において有用な支持物に共有結合するオリゴ糖配列は、ＳＬＴ毒素と結
合するものを含む。ＳＬＴ毒素に対するオリゴ糖の結合親和性は、簡単なin vit
roテストによって、直ちに検出される。本発明の目的のため、ＳＬＴ毒素に結合
する支持物に付着したオリゴ糖配列は、当該分野において公知のアッセイを用い
て、ベロ細胞アッセイにおける細胞毒性活性からの最終の力価を、少なくとも５
０％、好ましくは９５％まで、減少させる組成物を意味する。
合するものを含む。ＳＬＴ毒素に対するオリゴ糖の結合親和性は、簡単なin vit
roテストによって、直ちに検出される。本発明の目的のため、ＳＬＴ毒素に結合
する支持物に付着したオリゴ糖配列は、当該分野において公知のアッセイを用い
て、ベロ細胞アッセイにおける細胞毒性活性からの最終の力価を、少なくとも５
０％、好ましくは９５％まで、減少させる組成物を意味する。
【００５８】 本発明において有用な支持物に付着したその他のオリゴ糖配列は、いずれの付
着したオリゴ糖配列をも含まないコントロール支持物（例えばCHROMOSORB P）と
比較して、ＳＬＴ毒素を有意に良好に結合し得る（Ｐ≦０．０５、Wilcoxonもし
くはスチューデントのT検定などの好適な標準的統計方法を使用）ものである。
着したオリゴ糖配列をも含まないコントロール支持物（例えばCHROMOSORB P）と
比較して、ＳＬＴ毒素を有意に良好に結合し得る（Ｐ≦０．０５、Wilcoxonもし
くはスチューデントのT検定などの好適な標準的統計方法を使用）ものである。
【００５９】 ＳＬＴの中和における本発明の組成物の効果は、組成物の処置をした時としな
かった時とのＳＬＴの活性を比較することによって測定することができる。 ＳＬＴの活性は、ベロ細胞に対するこれらの組成物の毒性を利用することによ
って評価することができる。ベロ細胞（ATCC CCL81）は、American Type Cultur
e Collection, Rockville.MDから入手できる。
かった時とのＳＬＴの活性を比較することによって測定することができる。 ＳＬＴの活性は、ベロ細胞に対するこれらの組成物の毒性を利用することによ
って評価することができる。ベロ細胞（ATCC CCL81）は、American Type Cultur
e Collection, Rockville.MDから入手できる。
【００６０】 本発明の方法において、感染の発現後３日以内、および、腸以外の臓器への関
与の前に、上述の薬学的組成物を投与した場合、腸管出血性大腸菌感染症から生
じるHUSの臨床的発症は減少する。逆に、腸以外の臓器が感染に関与した後のこ の薬学的組成物の投与は、この組成物のHUSの発症を減じる性能を実質上減少さ せる。
与の前に、上述の薬学的組成物を投与した場合、腸管出血性大腸菌感染症から生
じるHUSの臨床的発症は減少する。逆に、腸以外の臓器が感染に関与した後のこ の薬学的組成物の投与は、この組成物のHUSの発症を減じる性能を実質上減少さ せる。
【００６１】 好ましくは、個体がＳＬＴ仲介大腸菌感染症を患っているという最初の臨床的
評価が、糞便の診断的評価によって確かめられる。ＳＬＴ仲介大腸菌感染症を検
出するための商業的に利用できる診断手段は、Premier EHECという名称で、Meri
dian Diagnostic社、Cincinnati, Ohio, USA 45244により市販されている。
評価が、糞便の診断的評価によって確かめられる。ＳＬＴ仲介大腸菌感染症を検
出するための商業的に利用できる診断手段は、Premier EHECという名称で、Meri
dian Diagnostic社、Cincinnati, Ohio, USA 45244により市販されている。
【００６２】
上述に開示した内容から評価できるように、本発明は広範囲に適用できるもの
である。従って、以下の実施例は、例として提供され、限定するものではない。
である。従って、以下の実施例は、例として提供され、限定するものではない。
【００６３】 （実施例１） 抗生物質に曝露させた大腸菌O157：H17によって発現されるベロ毒素活性に対 するSYNSORB-Pkの中和性の評価 A．大腸菌O157：H17のMIC'sの決定 Antimicrobial Susceptibility Testing Manual.第３版（NCCLS Document M7-
A2, Vol.10, No.8）に記載された方法に従い、該方法を実証するために大腸菌Am
erican Type Culture Collection（ATCC）株２５９２２を用いて、様々な抗生物
質に対する大腸菌O157：H17（VT1とVT2を産生するEEU 396）の最小阻害濃度（MI
C's）を決定した。 試験した様々な抗生物質に対するMIC'sを表１に記載した。
A2, Vol.10, No.8）に記載された方法に従い、該方法を実証するために大腸菌Am
erican Type Culture Collection（ATCC）株２５９２２を用いて、様々な抗生物
質に対する大腸菌O157：H17（VT1とVT2を産生するEEU 396）の最小阻害濃度（MI
C's）を決定した。 試験した様々な抗生物質に対するMIC'sを表１に記載した。
【００６４】
【表１】
【００６５】 B．抗生物質とSYNSORB-Pkを用いた大腸菌O157：H17の増殖および処置 大腸菌O157：H17細菌を、Erlenmeyerフラスコ内のMueller-Hinton（MH）ｂrot
h.200ｍＬ中、３７℃で、New Brunswick Gyrotory振とう板、モデル番号G10上、
１２０ｒｐｍで、一晩増殖させた。一晩培養後、６２５λでのO.D.が０．６とな
るように希釈し、１２５ｍＬのErlenmeyerフラスコに５０ｍＬずつ分注した。
h.200ｍＬ中、３７℃で、New Brunswick Gyrotory振とう板、モデル番号G10上、
１２０ｒｐｍで、一晩増殖させた。一晩培養後、６２５λでのO.D.が０．６とな
るように希釈し、１２５ｍＬのErlenmeyerフラスコに５０ｍＬずつ分注した。
【００６６】 抗生物質を、上記決定されたMIC'sに基づいた濃度、実質的には、Walterspiel
.J.N.ら（Infection.1992,20:25-9）[６２]によって推奨されている濃度で添加 し、さらに２４時間、３７℃で振とうした状態で培養物をインキュベートした。
２４時間の培養物における抗生物質の最終濃度は、大腸菌O157：H17によるベロ 毒素の産生量を最大にするMIC'sの半分であった。一対のフラスコを、各抗生物 質の試験用に準備した。一対のフラスコの一方には、抗生物質と同時に、１０ｍ
ｇ／ｍＬの濃度でSYNSORB-Pkを添加した。
.J.N.ら（Infection.1992,20:25-9）[６２]によって推奨されている濃度で添加 し、さらに２４時間、３７℃で振とうした状態で培養物をインキュベートした。
２４時間の培養物における抗生物質の最終濃度は、大腸菌O157：H17によるベロ 毒素の産生量を最大にするMIC'sの半分であった。一対のフラスコを、各抗生物 質の試験用に準備した。一対のフラスコの一方には、抗生物質と同時に、１０ｍ
ｇ／ｍＬの濃度でSYNSORB-Pkを添加した。
【００６７】 次いで、各２４時間培養物におけるベロ毒素量を、Armstrong.G.D.ら（L.Infe
ct.Dis.,1991,164:1160-7）[５３]によって記載されたようにベロ毒素アッセイ を用いて決定された。結果をプロットし、SYNSORB-Pk処理および未処理抗生物質
添加培養物のCD50値を、得られたグラフから推定した。未処理抗生物質添加培養
物に対する、SYNSORB-Pk処理抗生物質添加培養物中におけるベロ毒素活性の中和
の比率を、Armstrong.G.D.ら、1991[５３]中の式を用いて算出した。
ct.Dis.,1991,164:1160-7）[５３]によって記載されたようにベロ毒素アッセイ を用いて決定された。結果をプロットし、SYNSORB-Pk処理および未処理抗生物質
添加培養物のCD50値を、得られたグラフから推定した。未処理抗生物質添加培養
物に対する、SYNSORB-Pk処理抗生物質添加培養物中におけるベロ毒素活性の中和
の比率を、Armstrong.G.D.ら、1991[５３]中の式を用いて算出した。
【００６８】 様々な抗生物質に曝露された大腸菌O157：H17培養物におけるSYNSORB-Pkによ る、ベロ毒素活性中和比率を表２に示す。
【００６９】
【表２】
【００７０】 これらのデータにより、抗生物質とSYNSORB-Pkとの混合物を用いた治療方法は
、大腸菌O157：H17感染症を患っている患者において、HUSなどの重特な合併症を
減じるのに有効的であることが示される。これらの中和のデータにより証明され
るように、SYNSORB-Pkが、抗生物質存在下において、大腸菌O157：H17によって 発現されるベロ毒素と結合する。
、大腸菌O157：H17感染症を患っている患者において、HUSなどの重特な合併症を
減じるのに有効的であることが示される。これらの中和のデータにより証明され
るように、SYNSORB-Pkが、抗生物質存在下において、大腸菌O157：H17によって 発現されるベロ毒素と結合する。
【００７１】 同様に、抗生物質によって処置された細菌が死滅することによって放出される
ベロ毒素と結合し、それらの循環系への吸収を防ぐ。このため、抗生物質は、患
者においてHUSに進行する機会を増やすことなく菌体を除去することができる。
ベロ毒素と結合し、それらの循環系への吸収を防ぐ。このため、抗生物質は、患
者においてHUSに進行する機会を増やすことなく菌体を除去することができる。
【００７２】 （実施例２） 大腸菌感染に対する治療 O157：H17などの腸管出血性大腸菌の感染の発現後３日以内に、患者を、１日 に２回、カナマイシンなどの好適な抗生物質の有効量と２５０ｍｇ／ｋｇのSYNS
ORB-Pkとを含む組成物をベビーフードに混合させたものを用いて治療する。腸内
容物に存在するＳＬＴの評価は、未治療の患者、抗生物質だけを受容している患
者、SYNSORB-Pkだけ受容している患者、もしくは抗生物質とSYNSORB-Pkを、同時
にではなく、異なる時に受容している患者と比較して、治療された患者のＳＬＴ
レベルが減少したこと、HUSに発展しそうでないことによって示される。
ORB-Pkとを含む組成物をベビーフードに混合させたものを用いて治療する。腸内
容物に存在するＳＬＴの評価は、未治療の患者、抗生物質だけを受容している患
者、SYNSORB-Pkだけ受容している患者、もしくは抗生物質とSYNSORB-Pkを、同時
にではなく、異なる時に受容している患者と比較して、治療された患者のＳＬＴ
レベルが減少したこと、HUSに発展しそうでないことによって示される。
【００７３】 本発明は、好ましい実施例としてみなされるものについて言及して記載したが
、本発明が開示された実施例に限定されるものではないことは当然である。それ
に対して、本発明には、添付の請求事項の精神およびその範囲内に含まれる様々
な変形や同等の脚色を含むものであることが意図される。
、本発明が開示された実施例に限定されるものではないことは当然である。それ
に対して、本発明には、添付の請求事項の精神およびその範囲内に含まれる様々
な変形や同等の脚色を含むものであることが意図される。
【００７４】 本明細書中で述べられた各文献、特許、特許出願は、各個々の文献、特許もし
くは特許出願が、特物にかつ個別に、参照として組み込まれることが示されたの
と同じ範囲で、ここに参照として取り込まれる。
くは特許出願が、特物にかつ個別に、参照として組み込まれることが示されたの
と同じ範囲で、ここに参照として取り込まれる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） (Ａ６１Ｋ 31/70 (Ａ６１Ｋ 31/70 31:47） 31:47） (Ａ６１Ｋ 31/70 (Ａ６１Ｋ 31/70 31:545） 31:545） (Ａ６１Ｋ 31/70 (Ａ６１Ｋ 31/70 31:635） 31:635） (Ａ６１Ｋ 31/70 (Ａ６１Ｋ 31/70 31:65） 31:65） (Ａ６１Ｋ 31/70 (Ａ６１Ｋ 31/70 31:665） 31:665） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ブラッドリー・ジー・トンプソン カナダ・アルバータ・Ｔ２Ｎ・０Ｚ５・カ ルガリー・セヴンス・アヴェニュー・エ ヌ・ダヴリュ・1775 (72)発明者 グレン・ディ・アームストロング カナダ・アルバータ・Ｔ６Ｃ・１Ｐ９・エ ドモントン・91・アヴェニュー・7591 Ｆターム(参考） 4C076 AA29 BB01 CC31 DD29 EE41 FF70 GG01 4C086 AA01 AA02 EA01 MA03 MA05 NA05 ZA66 ZB35 ZC37
Claims (34)
- 【請求項１】 腸管出血性大腸菌に起因する病状を患うもしくは患いやすい
患者において、該病状の１つ以上を予防する、もしくは緩和するための方法であ
って、少なくとも１種類の抗生物質の有効量と、薬学的に受容できる不活性支持
物と共有結合する少なくとも１種類の志賀様毒素（ＳＬＴ）結合性オリゴ糖配列
（オリゴ糖−支持物）の有効量を、該患者に同時に投与することを含み、該オリ
ゴ糖配列がＳＬＴと結合し、オリゴ糖−支持物と結合している該ＳＬＴが胃腸管
から除去され得る方法。 - 【請求項２】 該抗生物質が、セフィキシム、テトラサイクリン、シプロフ
ロキサシン、コ−トリモキサゾル、マイトマイシン−Ｃ、フォスフォマイシンお
よびカナマイシンからなる群から選択される請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 該オリゴ糖がαGal(1→4)βGalサブユニットを含む請求項１
に記載の方法。 - 【請求項４】 該オリゴ糖が、αGal(1→4)βGal、αGal(1→4)βGal(1→4)
βGlcNAcおよびαGal(1→4)βGal(1→4)βGlcからなる群から選択される請求項 ３に記載の方法。 - 【請求項５】 該オリゴ糖が非ペプチド性リンカーを用いて、該支持物に結
合している請求項１に記載の方法。 - 【請求項６】 抗生物質とＳＬＴ結合性オリゴ糖−支持物を含む単一の薬学
的組成物が投与される請求項１に記載の方法。 - 【請求項７】 該投与が感染の発現後約３日以内に行われる請求項１に記載
の方法。 - 【請求項８】 上記オリゴ糖配列が約２から１０糖単位を有する請求項１に
記載の方法。 - 【請求項９】 上記リンカーアームが、 -(ＣＨ2)8Ｃ(Ｏ)-および -ＮＨ-(ＣＨ2)m-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ- （式中、ｍは約２から約１０までの整数である）からなる群から選択される請
求項５に記載の方法。 - 【請求項１０】 a）少なくとも１種類の抗生物質の有効量； b）薬学的に受容できる不活性な支持物と共有結合する、少なくとも１種類の オリゴ糖配列（オリゴ糖−支持物）の有効量、該オリゴ糖配列はＳＬＴと結合す
る：および c）上記オリゴ糖−支持物に結合したＳＬＴを胃腸管から除去し得る薬学的に 受容できる担体、 を含む、腸管出血性大腸菌に伴う病状に対する治療もしくは予防に有用である薬
学的組成物。 - 【請求項１１】 上記少なくとも１種類の抗生物質が、上記腸管出血性大腸
菌に対する殺菌剤として有効である請求項１０に記載の組成物。 - 【請求項１２】 上記抗生物質が、セフィキシム、テトラサイクリン、シプ
ロフロキサシン、コ−トリモキサゾル、マイトマイシン−Ｃ、フォスフォマイシ
ンおよびカナマイシンである請求項１０に記載の組成物。 - 【請求項１３】 該オリゴ糖がαGal(1→4)βGalサブユニットを含む請求項
１０に記載の組成物。 - 【請求項１４】 該オリゴ糖が、αGal(1→4)βGal、αGal(1→4)βGal(1→
4)βGlcNAcおよびαGal(1→4)βGal(1→4)βGlcからなる群から選択される請求 項１３に記載の組成物。 - 【請求項１５】 該オリゴ糖が非ペプチド性リンカーを用いて、支持物に結
合している請求項１０に記載の組成物。 - 【請求項１６】 該組成物が感染の発現後約３日以内に投与される請求項１
０に記載の組成物。 - 【請求項１７】 組成物が経口的に投与される請求項１０に記載の組成物。
- 【請求項１８】 上記オリゴ糖配列が約２から１０糖単位を有する請求項１
０に記載の組成物。 - 【請求項１９】 上記リンカーアームが、 -(ＣＨ2)8Ｃ(Ｏ)-および -ＮＨ-(ＣＨ2)m-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ- （式中、ｍは約２から約１０までの整数である）、 からなる群から選択される請求項１５に記載の組成物。
- 【請求項２０】 腸管出血性大腸菌に起因する病状を患うもしくは患いやす
い患者において、該病状の１つ以上を予防する、もしくは緩和するための方法で
あって、以下の工程： a）薬学的に受容できる不活性支持物と共有結合している、少なくとも１種類 のＳＬＴ結合性オリゴ糖配列（オリゴ糖−支持物）の有効量の患者への投与、上
記オリゴ糖配列はＳＬＴに結合する、： および、a）工程の後に、 b）少なくとも１種類の抗生物質の有効量と、薬学的に受容できる不活性支持 物と共有結合している、少なくとも１種類のＳＬＴ結合性オリゴ糖配列（オリゴ
糖−支持物）の有効量との患者への同時投与、上記オリゴ糖配列はＳＬＴに結合
し、上記各投与後には、上記オリゴ糖−支持物に結合したＳＬＴが、胃腸管から
排泄される、を含む方法。 - 【請求項２１】 該抗生物質が、セフィキシム、テトラサイクリン、シプロ
フロキサシン、コ−トリモキサゾル、マイトマイシン−Ｃ、フォスフォマイシン
およびカナマイシンである請求項２０に記載の方法。 - 【請求項２２】 該オリゴ糖がαGal(1→4)βGalサブユニットを含む請求項
２０記載の方法。 - 【請求項２３】 該オリゴ糖が、αGal(1→4)βGal、αGal(1→4)βGal(1→
4)βGlcNAcおよびαGal(1→4)βGal(1→4)βGlcからなる群から選択される請求 項２０に記載の方法。 - 【請求項２４】 該オリゴ糖が非ペプチド性リンカーを介して、該支持物に
結合している請求項２０に記載の方法。 - 【請求項２５】 抗生物質とＳＬＴ結合性オリゴ糖−支持物を含む単一の薬
学的組成物が、毒素結合性組成物単独の最初の投与に続けて、投与される請求項
２０に記載の方法。 - 【請求項２６】 該投与が感染の発現後約３日以内に行われる請求項２０に
記載の方法。 - 【請求項２７】 上記オリゴ糖配列が約２から１０糖単位を有する請求項２
０に記載の方法。 - 【請求項２８】 上記リンカーアームが、 -(ＣＨ2)8Ｃ(Ｏ)-および -ＮＨ-(ＣＨ2)m-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ- （式中、ｍは約２から約１０までの整数である）からなる群から選択される請
求項２４に記載の方法。 - 【請求項２９】 不活性支持物がシリカである請求項１に記載の方法。
- 【請求項３０】 不活性支持物がシリカである請求項１０に記載の組成物。
- 【請求項３１】 不活性支持物がシリカである請求項２０に記載の方法。
- 【請求項３２】 患者に対する投与が、腸関与以外の臓器関与の前に実行さ
れる請求項１に記載の方法。 - 【請求項３３】 該組成物が、腸関与以外の臓器関与の前に投与される請求
項１０に記載の組成物。 - 【請求項３４】 患者に対する投与が、腸関与以外の臓器関与の前に実行さ
れる請求項２０に記載の方法。
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