JP2002503501A - シリコンチップと一体となった微小透析用プローブ - Google Patents
シリコンチップと一体となった微小透析用プローブInfo
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Abstract
(57)【要約】
潅流液を生きた有機体内で体液に接触させ、潅流液が透析物まで濃くされるようにこの流体の成分をこの潅流液によって取り込ませるための導入口及び排出口を有するプローブを少なくとも含み、プローブの排出口はシリコンチップ内に完全に受け入れられ、このシリコンチップ内に形成された第一流路内に出され、更に、排出口から流れる透析物が第一流路内で前記解析手段と接触するようにシリコンチップ内に完全に受け入れられた潅流液によって取り込まれた体液成分を解析するための例えばＩＳＦＥＴである解析手段を少なくとも一つ有し、更に、ポンピング手段若しくは投与手段を選択的に有する微小透析装置。
Description
【０００１】 本発明は、潅流液(perfusion fluid)を生きた生物体の一部分で体液に接触さ せてこの体液の成分を潅流液に取り込ませるための導入口及び排出口を有するプ
ローブを少なくとも含み、これによって潅流液を濃縮し透析物(dialysate)とす る微小透析装置に関する。
ローブを少なくとも含み、これによって潅流液を濃縮し透析物(dialysate)とす る微小透析装置に関する。
【０００２】 このような装置は、米国特許第５．６４０．９５４によって知られている。こ
の特許によって知られた装置は、生物組織内でブドウ糖や乳酸などの代謝中間体
の濃度を継続的にモニタリングするための方法及び装置に関する。この方法及び
装置においては、潅流液は、皮下組織に挿入された微小透析用プローブに導かれ
、組織液からの代謝中間体によって濃くされた後、透析物として排出される。こ
の方法によると、酵素が透析物に加えられ、透析物内の代謝中間体の濃度は、生
体外の測定点において、電気化学センサを使うことによって、酵素の選択的な効
果の下で測定される。
の特許によって知られた装置は、生物組織内でブドウ糖や乳酸などの代謝中間体
の濃度を継続的にモニタリングするための方法及び装置に関する。この方法及び
装置においては、潅流液は、皮下組織に挿入された微小透析用プローブに導かれ
、組織液からの代謝中間体によって濃くされた後、透析物として排出される。こ
の方法によると、酵素が透析物に加えられ、透析物内の代謝中間体の濃度は、生
体外の測定点において、電気化学センサを使うことによって、酵素の選択的な効
果の下で測定される。
【０００３】 既知の微小透析装置の欠点は、潅流液に取り込まれた成分の解析にあたって、
オンラインで行われるにもかかわらず、比較的大きな従来型の解析設備が用いら
れるため、微小透析技術の臨床利用に限界があることである。この解析設備は、
用いられるチューブ及び微小透析用プローブへのアダプタに接続されなければな
らず、その流速は例外的に小さい（毎分マイクロリットルのオーダー）。その結
果生じた、解析用の非常に小さいサンプルと結合した死空間が問題となる。既知
の装置の別の欠点は、用いられるホースや結合部材などの別々の要素を接続する
ことが実施者によるエラーを生じさせる可能性があることである。更に別の欠点
は、既知の装置は、原則として、予め定められた成分の解析のみに適しているこ
とである。なぜなら、酵素を追加することによって透析物は他の成分の解析には
不適切となってしまうからである。
オンラインで行われるにもかかわらず、比較的大きな従来型の解析設備が用いら
れるため、微小透析技術の臨床利用に限界があることである。この解析設備は、
用いられるチューブ及び微小透析用プローブへのアダプタに接続されなければな
らず、その流速は例外的に小さい（毎分マイクロリットルのオーダー）。その結
果生じた、解析用の非常に小さいサンプルと結合した死空間が問題となる。既知
の装置の別の欠点は、用いられるホースや結合部材などの別々の要素を接続する
ことが実施者によるエラーを生じさせる可能性があることである。更に別の欠点
は、既知の装置は、原則として、予め定められた成分の解析のみに適しているこ
とである。なぜなら、酵素を追加することによって透析物は他の成分の解析には
不適切となってしまうからである。
【０００４】 本発明の目的は、複数の成分を測定でき、実施者によるエラーの可能性が事実
上排除され、待ち時間がごくわずかな、信頼ある方法によって、非常に小さな量
の透析物を解析できる微小透析装置を提供することである。
上排除され、待ち時間がごくわずかな、信頼ある方法によって、非常に小さな量
の透析物を解析できる微小透析装置を提供することである。
【０００５】 本発明では、この目的のために既に述べたようなタイプの微小透析装置が提案
され、この装置では、プローブの排出口がシリコンチップ内に完全に受け入られ
、このシリコンチップ内に第一流路の排出口が形成されている。
され、この装置では、プローブの排出口がシリコンチップ内に完全に受け入られ
、このシリコンチップ内に第一流路の排出口が形成されている。
【０００６】 このような微小透析用の装置は、死空間が従来装置の場合よりかなり小さくな
るという利点を提供するだけでなく、プローブに対する出入流路の壊れやすい結
合部分をそのシリコンチップ内又はそのハウジング内で集積された配列とする可
能性をも提供する。
るという利点を提供するだけでなく、プローブに対する出入流路の壊れやすい結
合部分をそのシリコンチップ内又はそのハウジング内で集積された配列とする可
能性をも提供する。
【０００７】 本発明に係る微小透析装置の好ましい実施形態は、更に潅流液によって取り込
まれた体液の成分を解析する解析手段を含み、少なくとも一つの解析手段は、プ
ローブ排出口から流れてきた透析物が第一流路内でこの解析手段と接するように
、シリコンチップ内に完全に受け入れられる。
まれた体液の成分を解析する解析手段を含み、少なくとも一つの解析手段は、プ
ローブ排出口から流れてきた透析物が第一流路内でこの解析手段と接するように
、シリコンチップ内に完全に受け入れられる。
【０００８】 一実施形態においては、少なくとも一つの解析手段は、センサ、例えばイオン
感応性電界効果トランジスタ（ＩＳＦＥＴ）を含む。
感応性電界効果トランジスタ（ＩＳＦＥＴ）を含む。
【０００９】 別の実施形態においては、少なくとも一つの解析手段は、シリコンチップ内に
流体貯蔵室を備える。透析物内の成分は、この貯蔵室を通って貯蔵室内に設けら
れたセンサと接触するか、又は、この貯蔵室は例えば、第一流路内で透析物に加
えられる成分を有する標準流体を含む。
流体貯蔵室を備える。透析物内の成分は、この貯蔵室を通って貯蔵室内に設けら
れたセンサと接触するか、又は、この貯蔵室は例えば、第一流路内で透析物に加
えられる成分を有する標準流体を含む。
【００１０】 標準物質を含む流体貯蔵室と組み合わせたときの透析物内の特定物質の存在と
、これら測定された物質の濃度とが、用いられるセンサによって測定される。
、これら測定された物質の濃度とが、用いられるセンサによって測定される。
【００１１】 流体貯蔵室は、例えば半浸透性膜によって、第一流路から隔てられているか、
又は、貯蔵室は例えばゲル状流体を含み、第一流路はこのゲル状流体内に形成さ
れたくぼみを含む。
又は、貯蔵室は例えばゲル状流体を含み、第一流路はこのゲル状流体内に形成さ
れたくぼみを含む。
【００１２】 別の実施形態においては、少なくとも一つの解析手段は、貴金属及びその貴金
属に由来する塩の積層状構造からなる、更に電解液をも含む流体貯蔵室を有する
。シリコンチップに統合された照合電極は、例えば、流路を通って流れる透析物
の例えばｐＨ測定などの電位差に関する測定のためのセンサの対電極として用い
られ得る。
属に由来する塩の積層状構造からなる、更に電解液をも含む流体貯蔵室を有する
。シリコンチップに統合された照合電極は、例えば、流路を通って流れる透析物
の例えばｐＨ測定などの電位差に関する測定のためのセンサの対電極として用い
られ得る。
【００１３】 更に別の実施形態においては、シリコンチップは、潅流液及び透析物を個々に
ポンピングするためのポンピング手段を有する。
ポンピングするためのポンピング手段を有する。
【００１４】 好ましい実施形態においては、ポンピング手段は、潅流液及び透析物を個々に
断続的にポンピングする。
断続的にポンピングする。
【００１５】 断続的なポンピングは、有機体の一部に挿入されたプローブ内の潅流液を同じ
箇所にしばらくの間、平衡状態において体液の成分が潅流液へ取り込まれるまで
、例えばその場所においてプローブの半浸透部分を通じて拡散するまで、保持す
ることを可能にする。よって、形成された透析物は、続けて、シリコンチップ内
に存在するセンサへポンプ送りされ得る。透析物は、このセンサと任意の十分に
長い期間接触を保たれることができる。これはセンサが利用可能になるという利
点を提供する。これらセンサは、反応時間が長すぎるため、断続的なポンピング
を行わないポンピング手段を用いた測定の場合には適さない。
箇所にしばらくの間、平衡状態において体液の成分が潅流液へ取り込まれるまで
、例えばその場所においてプローブの半浸透部分を通じて拡散するまで、保持す
ることを可能にする。よって、形成された透析物は、続けて、シリコンチップ内
に存在するセンサへポンプ送りされ得る。透析物は、このセンサと任意の十分に
長い期間接触を保たれることができる。これはセンサが利用可能になるという利
点を提供する。これらセンサは、反応時間が長すぎるため、断続的なポンピング
を行わないポンピング手段を用いた測定の場合には適さない。
【００１６】 ポンピング手段は、例えば、少なくとも一つの閉じた貯蔵室を含む。この貯蔵
室は、可逆的に膨張可能な媒体で満たされ、この媒体用のアクチュエータが設け
られており、更に貯蔵室の一側面は移動可能な壁部分を有する。この移動可能な
壁部分が潅流液若しくは透析物用の管の一部をも形成する場合、移動可能な壁部
分は、この管に適切に選ばれ配置されたバルブと選択的に組み合わされ、この管
を通じて関連する流体をポンピングするのに用いられ得る。
室は、可逆的に膨張可能な媒体で満たされ、この媒体用のアクチュエータが設け
られており、更に貯蔵室の一側面は移動可能な壁部分を有する。この移動可能な
壁部分が潅流液若しくは透析物用の管の一部をも形成する場合、移動可能な壁部
分は、この管に適切に選ばれ配置されたバルブと選択的に組み合わされ、この管
を通じて関連する流体をポンピングするのに用いられ得る。
【００１７】 膨張可能な媒体は、物理的若しくは物理化学的な工程において、好ましくは可
逆的な方法で、例えば温度の関数として膨張する。
逆的な方法で、例えば温度の関数として膨張する。
【００１８】 好ましい実施形態においては、膨張可能な媒体はｐＨの関数として膨張し、貯
蔵室には電極が設けられる。これら電極を用いることによって、膨張可能な媒体
のｐＨは電量解析法によって変更される。
蔵室には電極が設けられる。これら電極を用いることによって、膨張可能な媒体
のｐＨは電量解析法によって変更される。
【００１９】 次の実施形態においては、シリコンチップは潅流液及び透析物それぞれに添加
物を投与する投与手段を有する。
物を投与する投与手段を有する。
【００２０】 これら投与手段は、例えば、第一の閉じた外端に電極を有し、第二の開いた外
端が流路内に出された第二流路を少なくとも有する。
端が流路内に出された第二流路を少なくとも有する。
【００２１】 投与手段を用いることによって、僅かな量の流体（例えば標準流体若しくは試
薬）をシリコンチップ内の第一流路内へごく僅かな量単位（ナノリットルオーダ
ー）で正確に投与することが可能である。
薬）をシリコンチップ内の第一流路内へごく僅かな量単位（ナノリットルオーダ
ー）で正確に投与することが可能である。
【００２２】 しかしながら、本発明に係るポンピング手段又は投与手段の利用は微小透析用
システムに限られない。投与手段は、例えば、鎮痛剤などの投薬用の注射器を用
いた皮下投与に特に適している。
システムに限られない。投与手段は、例えば、鎮痛剤などの投薬用の注射器を用
いた皮下投与に特に適している。
【００２３】 好ましい実施形態においては、プローブの導入口もまたシリコンチップ内に完
全に受け入れられる。
全に受け入れられる。
【００２４】 本発明に係る微小透析装置の好ましい実施形態では、プローブは２つのほぼ同
心のチューブを有し、その内側チューブは外側チューブの遠心端から突き出した
部分を有し、この部分は外側チューブに接続された半浸透性膜によって囲まれ、
内側チューブと外側チューブとの間には貫流路が存在し、シリコンチップは縦方
向に伸びる第一穴を有し、第一セグメント、移行セグメント、第二セグメント及
び第三セグメントが連続して形成され、第一セグメントの内周は前記外側チュー
ブの外周に相当し、第二セグメントの内周は前記内側チューブの外周に相当し、
第二穴は移行セグメント内に出され、ほほ横断する方向に伸び、第三穴は第三セ
グメント内に出され、外側チューブは第一セグメントの近位端によって受け入れ
られ、内側チューブの外側チューブの近位端から突き出た部分は、第一穴が内側
チューブと外側チューブとの間の貫流路に接続し、第三穴が内側チューブの内部
と接続するように、第二セグメント内に受け入れられる。
心のチューブを有し、その内側チューブは外側チューブの遠心端から突き出した
部分を有し、この部分は外側チューブに接続された半浸透性膜によって囲まれ、
内側チューブと外側チューブとの間には貫流路が存在し、シリコンチップは縦方
向に伸びる第一穴を有し、第一セグメント、移行セグメント、第二セグメント及
び第三セグメントが連続して形成され、第一セグメントの内周は前記外側チュー
ブの外周に相当し、第二セグメントの内周は前記内側チューブの外周に相当し、
第二穴は移行セグメント内に出され、ほほ横断する方向に伸び、第三穴は第三セ
グメント内に出され、外側チューブは第一セグメントの近位端によって受け入れ
られ、内側チューブの外側チューブの近位端から突き出た部分は、第一穴が内側
チューブと外側チューブとの間の貫流路に接続し、第三穴が内側チューブの内部
と接続するように、第二セグメント内に受け入れられる。
【００２５】 以下、本発明の実施形態について添付された図面を参照して更に詳述する。
【００２６】 同じ要素はすべての図面で同じ図番で示されている。
【００２７】 図１は、本発明に係る集積した微小透析測定システム１０を示し、プローブ１
はカバー１２によって覆われたシリコンチップ５内に完全に受け入れられている
。プローブ１は、検体の組織内へ導入される半浸透性のＵ字型チューブ４からな
る。Ｕ字型チューブ４の足の途中には、導入部分２及び排出部分３があり、それ
ぞれシリコンチップ５内に完全に受け入れられている。Ｕ字型チューブ４は、例
えば、直径約１００μｍ、壁厚約１０μｍで、酢酸セルローズ製又はポリカーボ
ネイト製である。図において右側の矢印は、プローブ１を通る潅流液及び透析物
それぞれの流れの方向を示す。図における左側の矢印は、組織液からの成分の潅
流液への取り込みを示す。おおまかに図示されたポンプ５０は、示された流れの
方向に潅流液をポンピングし、Ｕ字型チューブ４の導入口２の前でシリコンチッ
プ５内に完全に受け入れられる。Ｕ字型チューブ４の排出口３は、シリコンチッ
プ５を通る流路６として続き、更に続けて２つの貯蔵室７、８、照合電極９及び
センサ１１を通過する。
はカバー１２によって覆われたシリコンチップ５内に完全に受け入れられている
。プローブ１は、検体の組織内へ導入される半浸透性のＵ字型チューブ４からな
る。Ｕ字型チューブ４の足の途中には、導入部分２及び排出部分３があり、それ
ぞれシリコンチップ５内に完全に受け入れられている。Ｕ字型チューブ４は、例
えば、直径約１００μｍ、壁厚約１０μｍで、酢酸セルローズ製又はポリカーボ
ネイト製である。図において右側の矢印は、プローブ１を通る潅流液及び透析物
それぞれの流れの方向を示す。図における左側の矢印は、組織液からの成分の潅
流液への取り込みを示す。おおまかに図示されたポンプ５０は、示された流れの
方向に潅流液をポンピングし、Ｕ字型チューブ４の導入口２の前でシリコンチッ
プ５内に完全に受け入れられる。Ｕ字型チューブ４の排出口３は、シリコンチッ
プ５を通る流路６として続き、更に続けて２つの貯蔵室７、８、照合電極９及び
センサ１１を通過する。
【００２８】 図２は、図１に示すシリコンチップ５を線II−IIで切った断面を示す。これは
貯蔵室７がシリコンチップ５のくぼみによっていかに形成されているかを示す。
この貯蔵室は、酸化珪素（ＳｉＯ2）又は酸化珪素（ＳｉＯ2／Ｓｉ3Ｎ）と窒化 珪素とで挟まれてなる層によってコーティングされ、既知濃度の解析用物質を含
むゲル１４で満たされている。ゲル１４は、流路６の半浸透性膜を経由して、測
定システムへ導かれた透析物と接触する。
貯蔵室７がシリコンチップ５のくぼみによっていかに形成されているかを示す。
この貯蔵室は、酸化珪素（ＳｉＯ2）又は酸化珪素（ＳｉＯ2／Ｓｉ3Ｎ）と窒化 珪素とで挟まれてなる層によってコーティングされ、既知濃度の解析用物質を含
むゲル１４で満たされている。ゲル１４は、流路６の半浸透性膜を経由して、測
定システムへ導かれた透析物と接触する。
【００２９】 図３は、図１に示す線III−IIIで切った照合電極９の断面を示す。照合電極９
は、シリコンチップ５内のくぼみから成り、銀又は塩化銀（Ａｇ／ＡｇＣｌ）層
１５によってコーティングされ、塩化カリウム（ＫＣｌ）溶液によって満たされ
、この溶液はシリコンチップ５を通って流れる透析物と流路６の半浸透性膜を経
由して接触する。くぼみ１６を塩化カリウムではなく例えば適切に選ばれたいわ
ゆるイオン交換体又はイオン透過担体（特定の分子又はイオンと結合し得る物質
）、又はイオン交換体若しくはイオン透過担体によって濃縮された塩化ポリビニ
ール若しくはシリコンゴムを含む溶液によって満たすことで、イオン特定電極９
が得られる。
は、シリコンチップ５内のくぼみから成り、銀又は塩化銀（Ａｇ／ＡｇＣｌ）層
１５によってコーティングされ、塩化カリウム（ＫＣｌ）溶液によって満たされ
、この溶液はシリコンチップ５を通って流れる透析物と流路６の半浸透性膜を経
由して接触する。くぼみ１６を塩化カリウムではなく例えば適切に選ばれたいわ
ゆるイオン交換体又はイオン透過担体（特定の分子又はイオンと結合し得る物質
）、又はイオン交換体若しくはイオン透過担体によって濃縮された塩化ポリビニ
ール若しくはシリコンゴムを含む溶液によって満たすことで、イオン特定電極９
が得られる。
【００３０】 図４は、図１のセンサ１１について線IV−IVで切った断面である。センサ１１
は、シリコンチップ５内のくぼみ４４から成り、酸化珪素（ＳｉＯ2）の層１３ によってコーティングされている。流路６がくぼみ４４を通っている。イオン感
応性電界トランジスタ（ＩＳＦＥＴ）のソースとドレイン１７、１８がそれぞれ
くぼみ４４の底に形成されている。ＩＳＦＥＴは、くぼみ４４内の流体及び流路
６の半浸透性膜を経由して流路６内の透析物と接触する。ＩＳＦＥＴの感応性は
、くぼみ４４内の流体の選択によって影響を受け得る。センサ１１についての代
替的な実施形態では、くぼみ４４の場所に流路６の半浸透性壁が無く、ＩＳＦＥ
Ｔが流路６内の透析物と直接接触するか、又はくぼみ４４がゲルで満たされ、血
液透析駅用の流路がこのゲル内でくぼみ６によって形成される。
は、シリコンチップ５内のくぼみ４４から成り、酸化珪素（ＳｉＯ2）の層１３ によってコーティングされている。流路６がくぼみ４４を通っている。イオン感
応性電界トランジスタ（ＩＳＦＥＴ）のソースとドレイン１７、１８がそれぞれ
くぼみ４４の底に形成されている。ＩＳＦＥＴは、くぼみ４４内の流体及び流路
６の半浸透性膜を経由して流路６内の透析物と接触する。ＩＳＦＥＴの感応性は
、くぼみ４４内の流体の選択によって影響を受け得る。センサ１１についての代
替的な実施形態では、くぼみ４４の場所に流路６の半浸透性壁が無く、ＩＳＦＥ
Ｔが流路６内の透析物と直接接触するか、又はくぼみ４４がゲルで満たされ、血
液透析駅用の流路がこのゲル内でくぼみ６によって形成される。
【００３１】 測定システム１０の貯蔵室７、８が例えば濃度を異ならせた乳酸溶液で満たさ
れ、センサ１１が適切に選ばれると、組織液内の乳酸濃度をオンラインで測定で
きるシステムとなる。測定のためにプローブ１のＵ字型部分が、関連する組織及
び体液内それぞれに挿入され、静止した状態で、組織液、貯蔵室７内の標準流体
及び貯蔵室８内の標準流体からそれぞれ乳酸分子が半浸透性膜を経由して取り込
まれる。しばらくすると、形成された透析物は、次いで図の右側の矢印で示され
た方向に沿って図示しないポンピング手段によって送られ、センサ１１によって
濃度に応じたシグナルが時間の関数として生成される。
れ、センサ１１が適切に選ばれると、組織液内の乳酸濃度をオンラインで測定で
きるシステムとなる。測定のためにプローブ１のＵ字型部分が、関連する組織及
び体液内それぞれに挿入され、静止した状態で、組織液、貯蔵室７内の標準流体
及び貯蔵室８内の標準流体からそれぞれ乳酸分子が半浸透性膜を経由して取り込
まれる。しばらくすると、形成された透析物は、次いで図の右側の矢印で示され
た方向に沿って図示しないポンピング手段によって送られ、センサ１１によって
濃度に応じたシグナルが時間の関数として生成される。
【００３２】 図５は、上記例でのセンサ１１のシグナルを示したものであり、右のブロック
は貯蔵室８内の流体の既知濃度に比例したシグナルを表し、中央のブロックは貯
蔵室７内の流体の既知濃度に比例したシグナルを表し、左のブロックは組織液内
の未知濃度に比例したシグナルを表す。組織液の濃度の値は、２つの既知濃度か
ら簡単な補間法で求めることができる。
は貯蔵室８内の流体の既知濃度に比例したシグナルを表し、中央のブロックは貯
蔵室７内の流体の既知濃度に比例したシグナルを表し、左のブロックは組織液内
の未知濃度に比例したシグナルを表す。組織液の濃度の値は、２つの既知濃度か
ら簡単な補間法で求めることができる。
【００３３】 図６は、測定システム２０の分解斜視図を示す。この測定システム２０は、マ
イクロ機械加工技術（異方性若しくは等方性のシリコンエッチング）を用いて縦
方向に形成された穴を有するシリコンチップ５を有する。この穴は、連続した、
第一セグメント２４、移行セグメント２５、第二セグメント２６、及び第三セグ
メント２７、から成る。更に、第二穴２８は、移行セグメント２５内へ出るよう
に形成され、第三穴２９が第三セグメント２７内へ出るように形成される。よっ
て、異方性エッチングによって形成された六角形の第一セグメント２４において
、プローブの外側チューブ２２は、移行セグメント２５上に置かれていて、内側
チューブ２１は、外側チューブ２２を通る第二セグメント２６上に置かれる。内
側チューブ２１の近位端は、内側チューブ２１及び外側チューブ２２の間に、移
行セグメント２５において横断穴２８と接続するように貫流路４３が作られ、内
側チューブ２１が第三セグメント２７を経由しその近位端において第三穴２９と
つながっているように、流路の第三セグメント２７内へ出される。外側チューブ
２２の遠心端上において、半浸透性膜２３が外側チューブ２２の遠心端から突き
出た内側チューブ２１の部分の周りに形成される。この半浸透性膜２３は遠心端
で閉じられる。液体漏れのない構造がカバー１２内の接着剤用穴３１を経由して
導入された適切な接着剤を用いて作られる。半浸透性膜２３を有する集積微小透
析プローブ２０の遠心端は検査する組織内へ挿入され、次いで、潅流液が横断穴
２８、移行セグメント２５及び貫流路４３（左矢印によって表示）を経由して導
入され、次いで、組織内において組織液から潅流液への成分の取り込みが半浸透
性膜２３を通じて行われ、次いで、透析物へと濃縮された流体は、続けて内部チ
ューブ２１、第三セグメント２７及び第三穴２９を経由して排出される。第三セ
グメント２７は、本発明において解析手段（図示を省略したが、例えばセンサ表
面４２内に形成される。）が完全に受け入れられる流路として機能する。図示さ
れた集積プローブ２０において、すべての危険な接続点はシリコンチップ内に収
容されるため、プローブは従来のプローブより壊れにくく、更にとてもシンプル
な方法で用いることができる。加えて、このプローブ内の死空間は既知のものよ
り約９０％削減される。
イクロ機械加工技術（異方性若しくは等方性のシリコンエッチング）を用いて縦
方向に形成された穴を有するシリコンチップ５を有する。この穴は、連続した、
第一セグメント２４、移行セグメント２５、第二セグメント２６、及び第三セグ
メント２７、から成る。更に、第二穴２８は、移行セグメント２５内へ出るよう
に形成され、第三穴２９が第三セグメント２７内へ出るように形成される。よっ
て、異方性エッチングによって形成された六角形の第一セグメント２４において
、プローブの外側チューブ２２は、移行セグメント２５上に置かれていて、内側
チューブ２１は、外側チューブ２２を通る第二セグメント２６上に置かれる。内
側チューブ２１の近位端は、内側チューブ２１及び外側チューブ２２の間に、移
行セグメント２５において横断穴２８と接続するように貫流路４３が作られ、内
側チューブ２１が第三セグメント２７を経由しその近位端において第三穴２９と
つながっているように、流路の第三セグメント２７内へ出される。外側チューブ
２２の遠心端上において、半浸透性膜２３が外側チューブ２２の遠心端から突き
出た内側チューブ２１の部分の周りに形成される。この半浸透性膜２３は遠心端
で閉じられる。液体漏れのない構造がカバー１２内の接着剤用穴３１を経由して
導入された適切な接着剤を用いて作られる。半浸透性膜２３を有する集積微小透
析プローブ２０の遠心端は検査する組織内へ挿入され、次いで、潅流液が横断穴
２８、移行セグメント２５及び貫流路４３（左矢印によって表示）を経由して導
入され、次いで、組織内において組織液から潅流液への成分の取り込みが半浸透
性膜２３を通じて行われ、次いで、透析物へと濃縮された流体は、続けて内部チ
ューブ２１、第三セグメント２７及び第三穴２９を経由して排出される。第三セ
グメント２７は、本発明において解析手段（図示を省略したが、例えばセンサ表
面４２内に形成される。）が完全に受け入れられる流路として機能する。図示さ
れた集積プローブ２０において、すべての危険な接続点はシリコンチップ内に収
容されるため、プローブは従来のプローブより壊れにくく、更にとてもシンプル
な方法で用いることができる。加えて、このプローブ内の死空間は既知のものよ
り約９０％削減される。
【００３４】 図７は、図における左右の矢印によって示された流路６を通って流れる透析物
へ２つの流体を加えるためにシリコンチップ５へ合体された投与システム３０を
示す。投与システムは、投与用の流体で満たされた２つの蛇行路３２、３３を有
し、これらはそれぞれ第一の閉じた外端に電極３４、３５を有し、第二の開いた
外端４１が流路６内に出される。電源３７を用いてターミナル３６を経由してこ
れら電極に電流が通ると、電極３４、３５において気泡３８、３９が発生し、こ
の気泡が流路３２、３３の外へ流体を押し出す。
へ２つの流体を加えるためにシリコンチップ５へ合体された投与システム３０を
示す。投与システムは、投与用の流体で満たされた２つの蛇行路３２、３３を有
し、これらはそれぞれ第一の閉じた外端に電極３４、３５を有し、第二の開いた
外端４１が流路６内に出される。電源３７を用いてターミナル３６を経由してこ
れら電極に電流が通ると、電極３４、３５において気泡３８、３９が発生し、こ
の気泡が流路３２、３３の外へ流体を押し出す。
【図１】 本発明の第一の実施形態に係る微小透析装置の概略斜視図である。
【図２】 図１の線II−IIによる断面図である。
【図３】 図１の線III−IIIによる断面図である。
【図４】 図１の線IV−IVによる断面図である。
【図５】 図１に係る装置を用いて得られた測定結果を表したグラフである。
【図６】 本発明の第二の実施形態に係る微小透析装置の表面の一部を切り取った概略斜
視図である。
視図である。
【図７】 微小透析装置用投与システムの概略斜視図である。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年４月１７日（２０００．４．１７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 オルトハイス，ヴォウター オランダ国、エヌエル‐7514 ヘーエル エンスヘーデ、ベントヘムストラート 71 Ｆターム(参考） 2G045 FB05 JA07 2G058 CC05 GA11 HA02
Claims (18)
- 【請求項１】 潅流液を生きた有機体内で体液に接触させ、潅流液が透析物
まで濃くされるようにこの流体の成分をこの潅流液によって取り込ませるための
導入口及び排出口を有するプローブを少なくとも含み、プローブの排出口はシリ
コンチップ内に完全に受け入れられ、このシリコンチップ内に形成された第一流
路内に出されることを特徴とする微小透析装置。 - 【請求項２】 潅流液によって取り込まれた体液成分を解析するための解析
手段を有し、少なくとも一つの解析手段は、排出口から流れる透析物が第一流路
内で前記解析手段と接触するように、シリコンチップ内に完全に受け入れられる
ことを特徴とする請求項１記載の微小透析装置。 - 【請求項３】 少なくとも一つの解析手段はセンサを有することを特徴とす
る請求項２記載の微小透析装置。 - 【請求項４】 センサはイオン感応性電界効果トランジスタ（ＩＳＦＥＴ）
を含むことを特徴とする請求項３記載の微小透析装置。 - 【請求項５】 少なくとも一つの解析手段は流体貯蔵室を有することを特徴
とする請求項２記載の微小透析装置。 - 【請求項６】 流体貯蔵室は半浸透性膜によって第一流路から隔てられてい
ることを特徴とする請求項５記載の微小透析装置。 - 【請求項７】 流体貯蔵庫はゲル状流体を含み、第一流路はこのゲル状流体
内に形成されたくぼみを有することを特徴とする請求項５記載の微小透析装置。 - 【請求項８】 流体貯蔵室は貴金属の層状構造を有し、この貴金属に由来す
る塩及び電解液を含むことを特徴とする請求項５から請求項７のいずれかに記載
の微小透析装置。 - 【請求項９】 電解液はイオン交換体を含むことを特徴とする請求項８記載
の微小透析装置。 - 【請求項１０】 電解液はイオン透過担体を含むことを特徴とする請求項８
記載の微小透析装置。 - 【請求項１１】 シリコンチップは潅流液及び透析物を個々にポンピングす
るためのポンピング手段を有することを特徴とする請求項１から請求項１０のい
ずれかに記載の微小透析装置。 - 【請求項１２】 ポンピング手段は潅流液及び透析物を個々に断続的にポン
ピングすることを特徴とする請求項１１記載の微小透析装置。 - 【請求項１３】 ポンピング手段は、可逆的に膨張可能な媒体で満たされ、
この媒体を膨張させるためのアクチュエータが設けられ、一側面は移動可能な壁
部分で閉じられている閉じた貯蔵室を少なくとも一つ有することを特徴とする請
求項１１又は請求項１２記載の微小透析装置。 - 【請求項１４】 膨張可能な媒体はｐＨの関数として膨張し、貯蔵室は電極
を有することを特徴とする請求項１３記載の微小透析装置。 - 【請求項１５】 シリコンチップは潅流液及び透析物それぞれに添加物を投
与するための投与手段を有することを特徴とする請求項１から請求項１４のいず
れかに記載の微小透析装置。 - 【請求項１６】 投与手段は、第一の閉じた外端に電極を有し、第一流路内
の第二の開いた外端で出される、第二流路を少なくとも一つ有することを特徴と
する請求項１５記載の微小透析装置。 - 【請求項１７】 プローブの導入口はシリコンチップ内に完全に受け入れら
れることを特徴とする請求項１から請求項１６のいずれかに記載の微小透析装置
。 - 【請求項１８】 プローブは２つのほぼ同心のチューブを有し、その内側チ
ューブは外側チューブの遠心端から突き出した部分を有し、この部分は外側チュ
ーブに接続された半浸透性膜によって囲まれ、内側チューブと外側チューブとの
間には貫流路が存在し、 シリコンチップが、 縦方向に伸び、連続した第一セグメント、移行セグメント、第二セグメント、
及び第三セグメントから形成され、第一セグメントの内円周は前記外側チューブ
の外円周及び第二セグメントの内円周に相当する第一穴と、 移行セグメント内に出され、ほほ横断する方向に伸びる第二穴と、 第三セグメント内に出さる第三穴と、 を有し、外側チューブは第一セグメントの近接端によって受け入れられ、内側チ
ューブの外側チューブの近接端から突き出た部分は、第二穴が内側チューブと外
側チューブとの間の貫流路につながり、第三穴が内側チューブの内部と接続する
ように、第二セグメント内に受け入れられることを特徴とする請求項１から請求
項１７のいずれかに記載の微小透析装置。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1008315 | 1998-02-16 | ||
| NL1008315A NL1008315C2 (nl) | 1998-02-16 | 1998-02-16 | Met Si-chip geïntegreerde microdialyse-sonde. |
| PCT/NL1999/000057 WO1999041606A1 (en) | 1998-02-16 | 1999-02-04 | Microdialysis-probe integrated with a si-chip |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002503501A true JP2002503501A (ja) | 2002-02-05 |
Family
ID=19766546
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000531738A Pending JP2002503501A (ja) | 1998-02-16 | 1999-02-04 | シリコンチップと一体となった微小透析用プローブ |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6463312B1 (ja) |
| EP (1) | EP1057018A1 (ja) |
| JP (1) | JP2002503501A (ja) |
| AU (1) | AU2302499A (ja) |
| NL (1) | NL1008315C2 (ja) |
| WO (1) | WO1999041606A1 (ja) |
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