JP2002500629A - テトラアザ−またはＮ２Ｓ２−錯化剤（ｃｏｍｐｌｅｘａｎｔ）、および放射線診断または放射線治療におけるその使用 - Google Patents

テトラアザ−またはＮ２Ｓ２−錯化剤（ｃｏｍｐｌｅｘａｎｔ）、および放射線診断または放射線治療におけるその使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、置換金属キレート化合物であって、ここでキレート原子のうちの少なくとも２つは窒素であり、これは直接芳香環に結合し、そしてこれらの窒素原子のうちの１つまたはそれ以上はそこに結合した水素以外の置換基を有する置換金属キレート化合物、ならびにこれらの化合物を作製および使用する方法を提供する。本発明の他の局面は、上記のキレート化合物の診断および治療の目的での使用法を提供する。哺乳動物宿主内の標的部位の存在または非存在を検出するための診断方法が記載される。この方法は、細胞に診断的有効用量の、99mTcおよび／または111Inなどの金属放射性核種を含む本発明の化合物を提供する工程、および上記放射性核種の体内分布を検出する工程を包含する。186Re／188Re、90Y、および153Smのような放射性核種を哺乳動物宿主内の標的部位に送達する治療法が記載される。この方法は、細胞に治療的有効用量の本発明のキレート化合物を提供する工程を包含する。

Description

【発明の詳細な説明】 テトラアザ−またはN2S2−錯化剤(complexant)、および放射線診断または放射線 治療におけるその使用技術分野 本発明は一般にキレート化化合物、それから形成される放射性核種金属キレー ト化合物（すなわち、錯体）および放射標識標的化部分（すなわち結合体(conju gate)）に関し、ならびに診断および治療の目的でのこれらの化合物、錯体およ び結合体の作製および使用方法に関する。本発明はより詳細には、少なくとも２ つのキレート化原子が窒素原子であり、これらが直接芳香環に結合し、そしてこ れらの窒素キレート化原子のうちの少なくとも１つに直接結合した非水素置換基 が存在する化合物に関する。発明の背景 放射標識キレート化化合物は、診断および治療の目的で長年にわたって研究さ れ、そして医薬品として使用されてきた。有用な放射標識キレート化化合物の必 要条件は核医学および放射性医薬品の研究の当業者に周知である。簡単に述べる と、これらの必要条件は：放射性医薬品の最終調剤が効率的であり、病院または 薬局における調剤が可能であること；放射性医薬品が標的器官に効率的に輸送さ れること；放射性医薬品が標的器官によって効率的に抽出され、適切な標的対バ ックグラウンド比が達成され、診断的および治療的識別が可能となること；およ び標的器官において適切に保持されて、従来の利用可能な放射線モニタリング装 置を用いた検出および治療が可能となること、を包含する。対象とされる代表的 な器官は悪性細胞または活性化血小板を含む器官である。イメージング剤および 治療剤は、キレート化後のインビボでの安定性が乏しく、結果として影響を受け た細胞による保持および蓄積が不適当であるため、典型的には不適切である。 従って、イメージングおよび治療のための改良されたキレート化化合物に対す る要求が当該分野において存在する。本発明はこれらの要求を満たし、そしてさ らに他の関連する利点を提供する。発明の要旨 簡単に述べると、本発明は１つの局面において式： を有する化合物を提供し、ここで： ｎ＝０または１であり； R1およびR2は独立して、水素、=O（ただし両方が＝Ｏであることはない）、-( CH2)m-Z(ここで、mは０〜10であり、そしてZは結合基または標的化部分を表す) 、および-(CH2)m-W(ここでmは０〜10であり、そしてWは加水分解可能な基を表す )から選択されるか、あるいはR1およびR2は一緒になって環状無水物またはベン ゼン環を形成する； R3は水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、-( CH2)m-Zまたは-(CH2)m-Wであり； R4およびR5は、１つまたはそれ以上の環位置に結合し、独立して、水素、低級 アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、-(CH2)m-Zおよび-(C H2)m-Wから選択される； R6およびR7は独立して、水素(ただし両方が水素であることはない)、低級アル キル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、-(CH2)m-Z、-(CH2)m-Wお よび から選択され、ここでQは多価酸官能基であって金属イオンと配位し得るものを 表し、そしてp＝０から１であり；R12およびR13は独立して、水素、ヒドロキシ ル、カルボキシル、ホスホン酸基および炭化水素基(１〜10個の炭素原子を有す る)、および酸基の生理学的に受容可能な塩から選択される； X、X’、YおよびY'は独立して、炭素、窒素、酸素および硫黄から選択され、 独立して５員から６員の芳香環を形成し、ここで残りの環原子は炭素である； AおよびA'は独立して、硫黄、窒素および酸素から選択され、ここで硫黄は水 素または硫黄保護基を有し得、あるいはここでAおよびA'は両方とも硫黄であり 、AおよびA'は結合によって一緒になり得る；ここで酸素または窒素は水素を有 し得る；またはここでAまたはA'は窒素であり、AはR8またはR10あるいはその両 方を有し得、そしてA'はR9またはR11あるいはその両方を有し得、ここでR8、R9 、R10およびR11は独立して、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ ル、ニトロ、-(CH2)m-Z、-(CH2)m-Wおよび から選択され；あるいはR8およびR10は連結して環状無水物を形成し得るか、あ るいはR9およびR11は連結して環状無水物を形成し得る；あるいはAおよびA'が両 方とも窒素であるとき、R10およびR11は連結してTを形成し得、ここでTは であり、そしてnは０から１であり、そしてR1’およびR2’は独立して、水素、= O(ただし両方が＝Ｏであることはない)、-(CH2)m-Zおよび-(CH2)m-Wから選択さ れるか、あるいはR1’およびR2’は一緒になって環状無水物またはベンゼン環を 形成する；そしてR3’は水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキ シル、ニトロ、-(CH2)m-Zおよび-(CH2)m-Wである；そして 該化合物は少なくとも１つのZ、WおよびQを有する。 他の局面において、本発明は、上記化合物と錯形成した放射核種金属(その酸 化物または窒化物を包含する)を含むキレートを提供する。好ましい金属キレー ト化合物は式：の化合物であり、ここで： Mは、テクネチウム、銅、レニウム、サマリウム、イットリウム、インジウム 、鉛、ビスマス、ルテニウム、ロジウム、金およびパラジウムから選択される放 射性核種金属あるいはその酸化物または窒化物であり； ｎ＝０または１であり； R1およびR2は独立して、水素、=O（ただし両方が＝Ｏであることはない）、-( CH2)m-Z(ここで、mは０〜10であり、そしてZは結合基または標的化部分を表す) 、および-(CH2)m-W(ここでmは０〜10であり、そしてWは加水分解可能な基を表す )から選択されるか、あるいはR1およびR2は一緒になって環状無水物またはベン ゼン環を形成する； R3は水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、-( CH2)m-Zまたは-(CH2)m-Wであり； R4およびR5は、１つまたはそれ以上の環位置に結合し、独立して、水素、低級 アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、-(CH2)m-Zおよび-(C H2)m-Wから選択される； R6およびR7は独立して、水素(ただし両方が水素であることはない)、低級アル キル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、-(CH2)m-Z、-(CH2)m-Wお よび から選択され、ここでQは多価酸官能基であって金属イオンと配位し得るものを 表し、そしてp＝０から１であり；R12およびR13は独立して、水素、ヒドロキシ ル、カルボキシル、ホスホン酸基および炭化水素基(１〜10個の炭素原子を有す る)、および酸基の生理学的に受容可能な塩から選択される； X、X’、YおよびY’は独立して、炭素、窒素、酸素および硫黄から選択され、 独立して５員から６員の芳香環を形成し、ここで残りの環原子は炭素である； AおよびA'は独立して、硫黄、窒素および酸素から選択され、ここでAまたはA' は窒素であり、AはR9またはR10あるいはその両方を有し得、そしてA'はR9または R11あるいはその両方を有し得、ここでR8、R9、R10およびR11は独立して、低級 アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、-(CH2)m-Z、-(CH2)m -Wおよび から選択され；あるいはR9およびR10は連結して環状無水物を形成し得るか、あ るいはR9およびR11は連結して環状無水物を形成し得る；あるいはAおよびA'が両 方とも窒素であるとき、R10およびR11は連結してTを形成し得、ここでTは であり、そしてnは０から１であり、そしてR1’およびR2’は独立して、水素、= O(ただし両方が＝Ｏであることはない)、-(CH2)m-Zから選択され、あるいはR1’ およびR2’は一緒になって環状無水物またはベンゼン環を形成する；そしてR3’ は水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、-(CH2)m -Zおよび-(CH2)m-Wである；そして 該化合物は少なくとも１つのZ、WおよびQを有する。 本発明のさらに他の局面は、上記キレート化化合物の診断および治療目的の方 法での使用を提供する。哺乳類宿主内の標的部位の存在または非存在を検出する ための診断方法が記載される。この方法は、細胞に診断的有効用量の、99mTcお よび／または111Inなどの金属放射性核種を含む本発明の化合物を提供する工程 、および該放射性核種の体内分布を検出する工程を包含する。186Re／188Re、90 Y、および153Smのような放射性核種を哺乳類宿主内の標的部位に送達する治療的 方法が記載される。この方法は、細胞に治療的有効用量の本発明のキレート化合 物を提供する工程を包含する。 本発明の他の局面は以下の詳細な説明を参照すると明らかになる。発明の詳細な説明 本発明について述べる前に、本発明を理解するために、以下使用される特定の 用語の定義について述べることが有用であり得る。 標的化部分−は限定された細胞の集団に結合する任意の分子であり、天然およ び合成の、または組換え的に調製された分子のアナログを包含する。標的化部分 はレセプター、オリゴヌクレオチド、酵素基質、抗原決定基、または標的細胞集 団の上または中に存在する他の結合部位に結合し得る。例えば、タンパク質は標 的化部分であり得る。抗体およびペプチドは本明細書を通じて標的化部分のプロ トタイプの例として使用される。腫瘍は本発明の説明において標的のプロトタイ プの例として使用される。 タンパク質−は本明細書で使用される限り、タンパク質、融合タンパク質、ポ リペプチドおよびペプチドを包含し；そしてインタクトな分子、そのフラグメン ト、またはその機能的等価物であり得；そして遺伝子操作されていてもよい。 抗体−は本明細書で使用される限り、ポリクローナル抗体およびモノクローナ ル抗体の両方を包含し；そしてインタクトな分子、そのフラグメント、またはそ の機能的等価物であり得；そして遺伝子操作されていてもよい。抗体フラグメン トの例はF(ab')2、Fab'、FabおよびFvを包含する。 本発明は、キレート化化合物、それから調製される放射性核種金属キレート化 合物(すなわち錯体)、ならびにこのキレート化化合物を有する放射標識標的化部 分あるいはそれに結合するキレート(すなわち結合体)を提供する。本発明の放射 性核種金属キレートは、抗体およびタンパク質のような標的化部分に結合して、 診断および治療用途を有する放射標識標的化部分を形成し得る。あるいは、本発 明の放射性核種金属キレートは、標的化部分に付加することなく診断および治療 目的に使用され得る。 本発明は種々の用途を有する化合物を提供する。この用途は、悪性細胞のイメ ージングおよび治療、ならびに血栓のイメージングを包含する。この化合物は迅 速に金属と鉗形成し得、ならびに安定な金属キレート(錯体)を形成し得る。キレ ート化化合物内に窒素原子が存在すると金属との錯形成が加速される。この加速 は一部には、金属(例えばテクネチウム)が軟らかい酸であり、そして窒素(アミ ンまたはアミドの形態)が塩基であるという事実に起因する。アミンは通常アミ ドよりもキレート化速度を大幅に増大させる。さらに硫黄原子がキレート化化合 物内に存在すると、これもまた金属の錯形成速度を増大させ、得られるキレート の安定性に寄与する。キレート化化合物内のフェノール性ヒドロキシル基の存在 は金属イオンキレート化の速度論がより速くなることを補助する。本発明の化合 物は、望ましい金属錯形成速度論的特性および望ましい金属−キレート保持熱力 学的特性によって特徴づけられる。本発明の化合物は、窒素原子が直接芳香環に 結合しているというさらなる利点があり、これはキレート化の速度論の速さを促 進し、そしてさらに血流中の加水分解に関しての本発明の芳香族エステルの安定 性を高める。さらに、本発明のさらなる利点は、キレート化化合物内の窒素原子 に結合した置換基の存在であり、これはキレート化化合物に高い塩基性を与え、 そして錯形成のためのさらなるドナー原子を準備し、これにより本発明における 放射線治療および放射線検出のために有用な放射性核種のタイプを広げる。上記 の利点に加えて、置換基の存在は、薬物動態および薬力学、例えば生物薬剤特性 (すなわち、吸収、分布、代謝および排泄)を増強する。 本発明のキレート化化合物は次式（Ｉ）を有する： 上式の要素の具体的な実施態様の例は以下のものを包含する。 R1およびR2は独立して、水素(H)；オキシ基(=O)；-(CH2)m-Z(ここで、mは０〜 10であり、そしてZは結合基または標的化部分を表す)；または-(CH2)m-W(ここで mは０〜10であり、そしてWは加水分解可能な基を表す)から選択され得る。本明 細書で使用される限り、独立して選択されるという語句は、1つの置換基の選択 が、他のいかなる置換基の選択をも考慮することなくなされ得ることを意味する 。あるいは、R1およびR2は一緒になって環式基、例えば、無水物またはベンゼン 環を形成し得る。本明細書で使用される限り、ベンゼン環は、ベンゼン、あるい は1つまたはそれ以上の置換基を有するベンゼンであり得る。置換基は、当該分 野で公知の任意の電子供与性基(メチル、メトキシ、アミノなど)および／または 電子吸引性基(ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、ニトリルなど)および官能基(エ ステル、イミデート、カルバミネートなど)であり得る。このような置換基の例 は、Cl、CH3、OCH3、F、Br、I、CF3、および-N=N-N(CH3)2などのトリアゼンを包 含する。 上記のように、Zは結合基または標的化部分を表す。本発明の化合物における 「結合基」は、標的化部分の機能特性に悪影響を与えない条件下で標的化部分と 共有結合を形成し得る任意の化学的反応性基である。例えば、標的化部分が抗体 のようなタンパク質である場合、結合基は、反応が実質的に水性の溶液中で行わ れ得、かつ力をかける(例えばタンパク質を変性させ得る高温に加熱する)必要が ないように、タンパク質上の官能基と十分に反応性である。 結合基は強い求電子性または求核性であり得、そのため標的化部分と直接反応 し得る。結合基の前駆体はそれより弱い求電子性または求核性であり得、これは 標的化部分との結合の前に活性化を必要とする。基を前駆体基から結合基へ転化 することは通常標的化部分との結合の前に別の工程で行われる。しかし、標的化 部分が転化試薬と反応性がなく、かつ反応条件によって影響を受けない場合、結 合基を標的化部分の存在下で生成することが可能である。 求電子性結合基は、求核置換または求核付加のいずれかを通じて求核試薬と直 接結合し得る。本発明においては、求電子性結合基は求核試薬として作用する標 的化部分と反応する。標的化部分は生来、求核性基を有し得る。例えば、標的化 部分はアミノ基またはスルフヒドリル基を含み得る。あるいは、標的化部分は求 核基を含むように修飾され得る。分子を修飾して求核性基を含むようにする手順 は当業者に周知である(例えば、Pierce Chemical Co.,(Rockford，IL)のカタロ グおよび米国特許第4,659,839号を参照のこと)。 求核置換を通じて結合を与える求電子性基は、容易に置換される置換基を含む 基を包含する。このような容易に置換される置換基は一般に脱離基と呼ばれる。 脱離基は、ハライド(これは容易にアルキルハライドおよびアルファハロカルボ ニル化合物から置換される)、ならびにカルボキシレートおよび安定化オキシア ニオン(これは容易にカルボニル含有基、例えば、各々無水物および活性化エス テル)から置換される)を包含する。例えば、ヨウ化物、臭化物、および塩化物イ オンのようなハライドイオン脱離基に加えて、他の脱離基がカルボキシレートイ オン、例えばアセテートおよびトリフルオロアセテート、およびフェノレートイ オン、例えばフェノレートおよびp-ニトロフェノレート、ならびにトシレートお よびメシレートを包含する。適切な活性エステル基はN-ヒドロキシスクシンイミ ジル、テトラフルオロフェニル、ニトロフェニル、および1-ヒドロキシベンゾト リアゾリルを包含する。 求核付加を通じて結合を与える求電子基は、求核付加を受けやすい不飽和炭素 原子を含む基を包含する。適切な求電子性炭素種は、チオシアネート、イソシア ネート、イソチオシアネートおよびマレイミドを包含する。 上記のように、標的化部分と直接反応し得る結合基は、弱い求電子性または求 核性基を強い基に転化することによって調製され得る。例えば、カルボン酸基は 前駆体基であり、これは活性化され得る(例えば、活性エステル結合基に転化す ることにより、これは上記のように標的化部分と反応し得る)。強い求電子基へ の転化の別の例は、フェニルスルホニルスクシンイミドを脱保護してマレイミド を提供することであり、これは上記のように求核性標的化部分と反応し得る。 結合基はまたアミノまたはスルフヒドリル基のような求核性基であり得る。こ のような求核試薬は求電子性標的化部分、例えば、生来求電子基を有する基また は求電子基を含むように修飾された基と反応し得る。例えば、標的化部分は活性 エステルまたはマレイミド基を含み得る。あるいは、分子を修飾して求電子性基 を含むようにする手順は当業者に周知である(例えば、Pierce Chemical Co.,(Ro ckford，IL)のカタログおよび米国特許第4,671,958号を参照のこと)。 あるいは、Zは結合基ではなく標的化部分であり得る。本発明の化合物におけ る「標的化部分」は、腫瘍細胞などの規定された標的細胞集団に結合する官能性 特性を有する。この点で有用な好ましい標的化部分は、タンパク質、ペプチド、 抗体および抗体フラグメント、ホルモン、およびビオチンのようなビタミンを包 含する。公知の細胞表面レセプターに対応するタンパク質(低密度リポタンパク 質、トランスフェリンおよびインスリンを包含する)、線維素溶解性酵素、抗HER 2、血小板結合タンパク質、例えばアネキシン、アビジン、ストレプトアビジン 、および生物学的反応調節剤(インターロイキン、インターフェロン、エリスロ ポイエチン、コロニー刺激因子、TNF−組織壊死因子および同様のサイトカイン を包含する)もまた好適な標的化部分である。また、抗EGFレセプター抗体はレセ プターとの結合の後にインターナライズし、そしてある程度核に輸送され、これ は本発明においてオージェエミッタおよび核結合薬の標的細胞核への送達を促進 するために使用されるために好ましい標的化部分である。標的細胞核酸(DNAまた はRNA)の一部に相補的なオリゴヌクレオチド、例えばアンチセンスオリゴヌクレ オチドもまた本発明の実施における標的化部分として有用である。オリゴヌクレ オチドの細胞表面への結合もまた有用である。限定された標的細胞集団に結合す る能力を保持したアナログ(上記の標的化部分のアナログを包含する)もまた本発 明において使用され得る。加えて、合成または組換えの標的化部分が設計および 製 造され得る。 上記分子の機能的等価物もまた本発明の標的化部分として有用である。標的化 部分の機能的等価物の例は「模倣(mimetic)」化合物であり、これは標的化部分 −標的細胞の結合のために適切な立体配置および／または配向を模倣するように 設計された有機化学的構築物である。標的化部分の機能的等価物の別の例は「最 小限」のポリペプチドとして設計される短いポリペプチドである。このようなポ リペプチドはコンピュータ補助の分子モデリングを用いて構築され、標的化部分 の結合親和性を変更した変異体である。 上記で開示したように、本発明の好ましい標的化部分はタンパク質、抗体(ポ リクローナルまたはモノクローナル)、ペプチド、オリゴヌクレオチドなどであ る。本発明の実施において有用なポリクローナル抗体はポリクローナル(Vialお よびCallahan、Univ．Mich．Med．Bull．20:284-6，1956)、アフィニティー精製 されたポリクローナルまたはそれらのフラグメント(Chaoら、Res．Comm．in Che m．Path．& Pharm．(:749-61，1974)である。 本発明の実施に有用なモノクローナル抗体は抗体全体およびそのフラグメント を包含する。このようなモノクローナル抗体およびフラグメントは従来の技術、 例えば、ハイブリドーマ合成、組換えDNA技術およびタンパク質合成に従って製 造され得る。有用なモノクローナル抗体およびフラグメントは任意の種(ヒトを 包含する)から誘導され得るか、あるいは1種を越える種由来の配列を用いるキメ ラタンパク質として形成され得る。全般的には、KohlerおよびMilstein，Nature 256:495-97，1975;Eur．J．Immunol．6:511-19，1976を参照のこと。 ヒトモノクローナル抗体または「ヒト化」マウス抗体もまた本発明による標的 化部分として有用である。例えば、マウスモノクローナル抗体は、マウスFv領域 (すなわち抗原結合部位を含む)をコードするヌクレオチド配列またはその相補的 決定領域(「CDR」)を、ヒト定常ドメイン領域およびFc領域(すなわちヒトフレー ムワーク)をコードするヌクレオチド配列で、例えば米国特許第4,816,397号、同 4,816,567号、同5,530,101号および同5,585,089号に開示の方法と同様の方法で 遺伝子組み換えすることによって「ヒト化」され得る。いくつかのマウス残基も またヒト可変領域フレームワークドメイン内に保持され、適切な標的部位結合特 性を確実にし得る。ヒト化標的化部分は宿主レシピエントにおける抗体またはポ リペプチドの免疫反応性を低下させることが認識されており、これにより半減期 を増大させ、そして逆の免疫反応の可能性を低下させることができる。 本発明の別の好ましい標的化部分は、アネキシンおよび他の血小板結合タンパ ク質、例えばPAP-1(胎盤抗凝固タンパク質またはアネキシンV)である。アネキシ ンは(アネキシンIIを除いて)、約36キロダルトンの一本鎖の非グリコシル化タン パク質である。カルシウムの存在下で、これらのタンパク質は負に荷電したリン 脂質、例えばホスファチジルセリン(phosphatitylserine)に対して特に高い親和 性を有する。 上記のように、Wは加水分解可能な基である。本明細書で使用される限りにお いて、用語「加水分解可能な基」は、加水分解で荷電基を提供する任意の中性有 機基をいう。加水分解は化学的または酵素的な性質であり得る。加水分解可能な 基の例は、エステル、イミデート、およびニトリル(これらは加水分解されてカ ルボン酸になり得る)；およびカルバメート(これは加水分解されてアミンになり 得る)を包含する。 上記式を参照すると、キレート化窒素原子が隔てられる距離は、メチレン基-C H2-を、示した窒素に結合した炭素原子の間に挿入することによって増大され得 る。メチレン基が挿入されていない場合は上記式でn＝0の場合として表され、キ レート化窒素は２つの炭素原子で隔てられる。n＝1の場合、挿入されたメチレン 基はR3で置換され得る。 R3は水素、低級アルキル基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキ シル基、ニトロ基、-(CH2)m-Zまたは-(CH2)m-Wであり得る。本明細書全体にわた って使用されるように、低級アルキル基は１〜10個の炭素原子を有する炭化水素 基のアルキル基、および置換された低級アルキルを含む酸基の生理学的に受容可 能な塩である。置換された低級アルキル基は、ハロゲン、パーハロアルキル、ヒ ドロキシルまたはアルコキシ置換基を有する低級アルキル基であり、アルコキシ 基はC6以下の任意のアルコキシ基である。適切なハロゲンはフッ素、塩素、臭素 およびヨウ素を包含する。 R4およびR5は、1つまたはそれ以上の芳香環位置に結合され得、好ましくは環 炭素原子に結合され得る。R4およびR5は独立して、水素、低級アルキル基、アル コキシ基、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトロ基、-(CH2)m-Zおよび-(CH2)m-Wか ら選択される。R4およびR5のための好ましい基は、メチル基のような低級アルキ ル基、メトキシ基のようなアルコキシ基、およびフッ素のようなハロゲン基を包 含する。好ましいZ基はN-ヒドロキシスクシンイミドエステルおよびマレイミド のような活性エステルを包含する。好ましいW基はエステルおよびカルバメート 基、例えば、エチルエステルおよびエチルカルバメートを包含する。好ましくは 、このような好適なアルキル基、アルコキシ基、およびエステル基は上記式Ｉで 示されるキレート化窒素のオルトまたはパラの芳香環炭素において置換される。 R6およびR7は独立して、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロ キシル、ニトロ、-(CH2)m-Z、-(CH2)m-Wおよび であり得、ここでQは多価酸官能基であって金属イオンと配位し得るものを表し 、そしてp＝０から１であり；R12およびR13は独立して、水素、ヒドロキシル、 カルボキシル、ホスホン酸基および炭化水素基(１〜10個の炭素原子を有する)、 および酸基の生理学的に受容可能な塩から選択され、R12およびR13は互いに同じ であってもよく異なっていてもよい。1つの実施態様において、R6が であり、かつQがホスホン酸またはカルボン酸である場合、R7は水素であり得、 そしてR7が であり、かつQがホスホン酸またはカルボン酸である場合、R6は水素であり得る が、R6およびR7が同時に両方とも水素ではあり得ない。上記のようにQは多価酸 官能基を表す。本明細書で使用される限り、多価酸官能基という用語は当業者に 公知の金属イオンに配位し得る任意の多価酸をいう。好ましい実施態様において 、R6またはR7あるいは両方がQ含有置換基を有する。好ましい多価酸は以下のも のである：ホスホン酸、カルボン酸、チオ酢酸およびスルホン酸。特に好ましい のはホスホン酸およびカルボン酸である。多価酸は余分のドナー原子を与え、こ れはそのようなドナー原子の配位により金属を結合させ、それにより診断および 治療用途の多目的なキレート化合物が提供される。 本発明の化合物は典型的には1つまたはそれ以上のQ、Zおよび／またはW基を有 する。例えば、化合物は1つのZまたは1つのWまたは1つのQを有し得るか、あるい は3つ全ての組み合わせ、またはより少ないいくつかの組み合わせを有し得る。 あるいは、例えば、化合物は複数のZおよび／または複数のW基、および／または 複数のQ基を有し得る。 AおよびA'は独立して、窒素、酸素および硫黄から選択され得る。硫黄が存在 する場合、これは水素または硫黄保護基を有じ得る。AおよびA'が両方とも硫黄 である場合、これらは結合または当該分野で公知の任意の硫黄保護基によって連 結され得る。酸素または窒素が存在する場合、これは水素を有し得る。AまたはA 'が窒素である場合、AはR8またはR10あるいはその両方を有し得、そしてA'はR9 またはR11あるいはその両方を有し得、ここでR8、R9、R10およびR11は独立して 、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、-(CH2)m-Z、- (CH2)m-Wおよび から選択され、ここでQは多価酸官能基であって金属イオンと配位し得るものを 表し、そしてp＝０から１であり；R12およびR13は独立して、水素、ヒドロキシ ル、カルボキシル、ホスホン酸基および炭化水素基(１〜10個の炭素原子を有す る)、および酸基の生理学的に受容可能な塩から選択され、そしてR12およびR13 は互いに同じであってもよく異なっていてもよい；R8およびR10は連結して環式 無水物を形成し得るか、あるいはR9およびR11は連結して環状無水物を形成し得 る。Aおよ びA'が両方とも窒素である場合、R10およびR11は連結してTを形成し得、ここでT は であり、そしてnは０から１である。R1’およびR2’は独立して、水素、=O、-(C H2)m-Zおよび-(CH2)m-Wから選択されるか、あるいはR1’およびR2’は一緒にな って環状無水物またはベンゼン環を形成する。R3’は水素、低級アルキル、置換 低級、アルコキシ、パーハロアルコキシ、パーハロアルキル、ハロゲン、ヒドロ キシル、ニトロ、-(CH2)m-Zおよび-(CH2)m-Wから選択される。AおよびA'が両方 とも硫黄である好ましい実施態様では、硫黄原子は結合によって連結してジスル フィドを形成する。AおよびA'が両方とも窒素である好ましい実施態様では、R10 およびR11が連結してTを形成し、ここでnは０または１のいずれかであり、そし てR8およびR9は であり、ここでQは多価酸官能基であって金属イオンと配位し得るものを表し、 そしてｍ＝０から１であり；R12およびR13は独立して、水素、ヒドロキシル、カ ルボキシル、ホスホン酸基および炭化水素基(１〜10個の炭素原子を有する)、お よび酸基の生理学的に受容可能な塩から選択され、R12およびR13は互いに同じで あってもよく異なっていてもよい。 本発明のキレート化合物はキレート原子の数およびタイプによって分類され得 る(すなわち、NxSyQz、ここでxは２から４であり、yは０から２であり、そしてz は０から２である)。例えば、AおよびA'の両方が窒素である場合、本発明のキレ ート化合物は4つの窒素原子全てとの配位によって金属と結合することが可能で ある。このようなキレート化合物は「N4」(N4S0O0)化合物として称され得る。他 の実施態様において、AおよびA'の両方が硫黄であり、結果として金属キレート 化の能力は2つの窒素原子と2つの硫黄原子によるものであり、従って「N2S2」(N2 S2O0)キレート化合物が提供される。あるいはAは窒素であり得、かつA'は硫黄 であり得るか、あるいはAは硫黄であり得、かつA'は窒素であり得る。これらの 実施態様のいずれかが、3つの窒素原子および1つの硫黄原子が関与する金属キレ ート化、すなわち、「N3S」(N3S1O0)キレート化合物が可能である。他の実施態 様では、Aおよび／またはA'は酸素原子であり得る(例えばヒドロキシル基)。Aお よびA'の両方が酸素である場合、「N2O2」(N2S0O2)キレート化合物となる。他の 実施態様は「N3O」(N3S0O1)および「N2SO」(N2S1O1)キレート化合物を包含し、 ここでAまたはA'のいずれか一方が酸素であり、他方が各々窒素または硫黄であ る。 本発明の好ましい実施態様において、キレート化合物は金属放射性核種をドナ ー原子とを結合することが可能であり、8個までの配位部位を提供する。例えば 、AおよびA'は両方とも窒素であり、R10およびR11はTの形成を通じてこの2つの 窒素原子に結合して、環状の「N4」(N4S0O0)キレート化合物を作製し得、ここで R6、R7、R8およびR9は であり得；ここでQは好ましくは多価酸官能基、例えばホスホン酸および／また はカルボン酸である。従って、4個のキレート化窒素原子に加えて、多価酸官能 基の酸素原子が4個までの追加の配位部位を与え、それにより本発明において有 用な放射性核種のタイプが広がる(例えば、インジウムおよびイットリウム)。 上記のように、キレート化合物の硫黄原子は硫黄保護基を有し得る。適切な硫 黄保護基は、任意のアルキル、アシル、およびアリール基、ジスルフィドおよび 当業者に公知のbunte塩を包含する。好ましい硫黄保護基は、チオアセタール、 ヘミチオアセタール、チオケタール、ヘミチオケタール、チオエステルまたはア セトアミドメチル置換基の形成を与える基である。特に好ましい基はp-アニシリ ジン、アセトニル、テトラヒドリルフラニル、エトキシエチル、テトラヒドリル ピラニル、アセトアミドメチルおよびそれらの誘導体を包含する。本発明のキレ ート化合物を標的化部分に結合するときには、保護基は金属錯形成の直前または 放射性標識反応の間に除去され得る。 アセトアミドメチル硫黄保護基は以下の式で表され、ここで図示される硫黄原 子はキレート化合物の硫黄ドナー原子である。 アセトアミドメチル基はキレート化合物から、pH約３から６の反応混合物中で 約50℃で行われる放射性標識の間に置換される。 ヘミチオアセタール保護基が使用される場合、保護される各硫黄原子はそれに 結合した別々の保護基を有し、これは硫黄原子と共にヘミチオアセタール基を規 定する。ヘミチオアセタール基は硫黄原子と酸素原子とに直接(すなわち、介在 する原子なしに)結合した炭素原子を含む。すなわち、 好ましいヘミチオアセタールは一般に以下の式で表され、ここで硫黄原子はキ レート化合物の硫黄原子であり、そして別々の保護基がキレート化合物の硫黄原 子の各々に結合される。 ここで、Raは低級アルキル基、好ましくは２〜５個の炭素原子を含む基であり、 そしてRbは低級アルキル基、好ましくは１〜３個の炭素原子を含む基である。あ るいはRaおよびRbは式に示された炭素原子および酸素原子と一緒になって非芳香 環を定義し得、これは好ましくは式に示された炭素および酸素原子に加えて３〜 ７個の炭素原子を含む。Rcは水素または低級アルキル基を表し、ここでアルキル 基は好ましくは１〜３個の炭素原子を含む基である。このような好ましいヘミチ オアセタールの例は、これらには限定されないが以下のものを包含する： 本発明の１つの実施態様において、硫黄保護基は、２個の硫黄キレート化原子 を結合し得る。硫黄保護基の好適な実施態様は、チオケタールおよびチオアセタ ールを含み、これらは硫黄含有キレート化化合物を、それぞれケトンおよびアル デヒドと縮合することにより調製され得る。これらの特定の硫黄保護基は、以下 の式により表され、ここで、示される硫黄原子はキレート化化合物の硫黄ドナー 原子である：この式において、RdおよびReは独立して、水素、低級アルキル基(好ましくは、 メチルまたはエチル)、低級アルコキシ基(好ましくは、１個または２個の炭素原 子を含む)、アリール基から選択されるか、または一緒になって環状基を形成し ている(好ましくは、シクロペンタンまたはシクロヘキサン環)。 これらの硫黄保護基は、酸性pHで行われる金属補助酸開裂であると思われる様 式で、放射標識反応の間に置換される。共有結合が、硫黄原子と金属放射性核種 との間で形成される。硫黄保護基の除去のための別個の工程は必要ではない。従 って、放射標識手順は単純化される。さらに、特定の公知の放射標識手順または 他の硫黄保護基の除去のための手順に伴う塩基性pH条件および過酷な条件が、避 けられる。従って、キレート化化合物の塩基に敏感な基が、そのままで放射標識 工程に生き残る。そのような塩基標識基は、塩基性pHにさらされることにより、 分解、加水分解、または他の不利な影響を受け得る任意の基を含む。一般に、そ のような基は、数ある中でも、エステル、マレイミド、およびイソチオシアネー トを含む。そのような基は、結合基としてキレート化化合物に存在し得る。 X、Y、X'、およびY'として表される芳香環原子は独立して、炭素、窒素、硫黄 、および酸素から選択され、独立して五または六員環を形成し、ここで残りの環 の原子は炭素である。XおよびY、またはX'およびY'を含む芳香環は、独立して選 択される。例えば、１個の環は五員環であり、そして他方は六員環であり得る。 X、Y、X'、およびY'が全て炭素である六員環については、芳香環はベンゼン型環 である。X、Y、X'、およびY'が全て窒素である場合、芳香環はピリミジン型環で あ る。XまたはYの１つ、およびX'またはY'の１つが窒素である場合、芳香環はピリ ジン型環である。 X、Y、X'、およびY'が全て窒素である五員環については、芳香環は、イミダゾ ール、またはピラゾール型環である。XまたはYの１つ、およびX'またはY'の１つ が硫黄である場合、芳香環はチオフェン型環である。XまたはYの１つ、およびX' またはY'の１つが硫黄および窒素である場合、芳香環はチアゾールまたはイソチ アゾール型環であり、XまたはYの１つ、およびX'またはY'の１つが酸素である場 合、芳香環はフラン型環であり、XまたはYの１つ、およびX'またはY'の１つが酸 素および窒素である場合、芳香環は、オキサゾールまたはイソキサゾール型環で ある。 X、Y、X'、およびY'で表される芳香環の好適な実施態様は、ベンゼン、ピリミ ジン、ピリジン、およびチオフェンを含み、もっとも好ましいのはベンゼンまた はチオフェンである。これらの特定の芳香環は、キレート化化合物の式の中で交 換可能である、というのは、それらが構造的に関連しているか、または類似の性 質、例えば空間的配置、電子共鳴、および誘電性(すなわち、電子吸引性および 供与性効果)を寄与するかのいずれかであるからである。 本発明のキレート化化合物および金属キレートはまた、芳香環の性質に関して 非対称であり得る。例えば、芳香環は、ベンゼンおよびピリジン型の組合せであ り、ここでXおよびYは両方とも炭素でありそしてX'またはY'の一方または両方が 炭素であるか、あるいはXまたはYのいずれかが窒素でありかつX'およびY'が窒素 であるか、あるいはXまたはYのいずれかが窒素でありかつX'およびY'が両方とも 炭素であるかのいずれかである。別の実施態様において、芳香環は、ベンゼンお よびピリミジン型の組合せであり、ここでXおよびYは両方とも炭素でありかつX' およびY'は両方とも窒素であるか、またはXおよびYは両方とも窒素でありかつX' およびY'は両方とも炭素である。別の実施態様において、芳香環はピリジンおよ びピリミジン型の組合せであり、ここでXまたはYのいずれかが窒素でありかつX' およびY'は両方とも窒素であるか、またはXおよびYは両方とも窒素でありかつX' またはY'のいずれかが窒素である。別の実施態様において、芳香環はベンゼンお よびチオフェン型の組合せであり、ここでXまたはYの一方または両方が炭素であ りかつX'またはY'のいずれかが硫黄であるか、あるいはXまたはYのいずれかが硫 黄でありかつX'およびY'は両方とも炭素である。別の実施態様において、芳香環 はピリジンおよびチオフェン型の組合せであり、ここでXまたはYのいずれかが窒 素でありかつそのうちの１つは炭素であり、そしてX'またはY'は硫黄でありかつ そのうちの１つは炭素であるか、あるいはXまたはYのいずれかが硫黄であり、そ のうちの１つは炭素であり、そしてX'またはY'のいずれかが窒素であり、そのう ちの１つは炭素である。現在同定されるキレート化化合物の芳香環のさらなる変 異体は、当該分野の観点から、本開示に基づき、当業者に明らかとなる。 上記に記載されるように、提供するキレート化化合物に加えて、本発明は、放 射性核種金属キレート化合物を提供し、ここで金属はキレート化(錯形成)されて いる。本発明のキレート化化合物は、金属と反応したとき、迅速に安定な金属錯 体(放射性核種金属キレート)を形成する。 本発明の好適な放射性核種金属キレート化合物(錯体)は、以下の式(II)を有す る： ここで、R1〜R11、n、X、X'、Y、Y'は、上記で記載されるとおりである。Aおよ びA'は独立して、窒素、硫黄、および酸素から選択され得る。Mは、放射性金属 または放射性核種金属酸化物、もしくは窒化物であり、本発明の化合物によりキ レート化され得る。好適な金属および金属酸化物もしくは窒化物は、銅、イット リウム、ルテニウム、テクネチウム、ロジウム、パラジウム、ガドリニウム、サ マリウム(samarian)、ホルミウム、イッテルビウム、ルテチウム、インジウム、 レニウム、金、鉛、およびビスマスの放射性核種を含む。特に好ましいのは、64 Cu、67Cu、90Y、97Ru、99mTc、105Rh、109Pd、111In、153Sm、159Gd、166Ho、17 5 Yb、177Lu、186Re、188Re、198Au、199Au、203Pd、212Pd、および212Biである 。 これらの同位体を調製するための方法は公知である。99mTcを生成するための モ リブデン／テクネチウム発生器が市販されている。186Reを生成するための手順 は、Deutschら(Nucl．Med．Biol．13(4)：465〜477、1986)、およびVanderheyde nら(Inorganic Chemistry 24：1666〜1673、1985)により記載される手順(米国特 許第5,053,186号もまた参照のこと)を含み、そして188Reを生成するための方法 が、Blachotら(Intl．J．of Applied Radiation and Isotopes 20：467〜470、1 969)により、およびKlofutarら(J．of Radioanalytical Chem．5：3〜10、1970) により記載されている(米国特許第4,859,431号もまた参照のこと)。109Pdの生成 は、Fawwazら(J．Nucl．Med．25：786、1984)において、記載される。212Pd、お よび212Biの生成は、Gansowら(Amer．Chem．Soc．Symp．Ser 241：215〜217、19 84)およびKozahら(Proc．Natl．Acad．Sci．USA 83：474〜478、1986)において 、記載される。変換(transmutation)プロセス(非放射活性担体型の存在なしで) から得られる粒子放射治療的放射性核種、90Yの生成は、いくつかの供給源(Paci fic Northwest National Laboratory(Richland、Washington所在)；Nordion Int ernational Inc．(Kanata、0ntario、Canada所在)、およびNEN Research生成物 としてDuPont(North Billerica、Massachusetts所在)を含む)から市販されてい る。153Smの生成は、Goeckelerら(Nucl．Med．Biol.、第20巻、第５号、657〜66 1頁、1993)に記載される。111Inは、Amersham Healthcare(Arlington Heights、 Illinois所在)により供給されるINDICLORTMとして市販されている。99mTcが診断 上の使用に対して好適であり、そして上記に列挙される他の放射性核種は治療上 の使用に対して好適である。 本発明の１つの実施態様において、アセトアミドメチルおよび／またはヘミチ オアセタール硫黄保護基を含む本発明のキレート化化合物は、酸性pHの条件下、 化合物を金属放射性核種と反応させることにより、この放射性核種で放射標識さ れる。酸性pHおよび金属の存在両方が、硫黄保護基のキレート化化合物からの置 換に寄与していると思われる。放射性核種は、本発明のキレート化化合物と反応 する場合、キレート化可能な形態にある。 テクネチウムおよびレニウムが「キレート化可能な形態」になる場合、一般に 還元する工程を必要とする。還元剤が、放射性核種(例えば、それぞれ過テクネ チウム酸および過レニウム酸の形態にある)をキレート化が生じる低い酸化状態 に還元するために用いられる。多くの適した還元剤、およびそれらの使用が公知 である。(例えば、米国特許第4,440,738号；第4,434,151号；および第4,652,440 号を参照のこと。)そのような還元剤は、スズ(II)イオン(例えば、塩化スズ(II) またはフッ化スズ(II)のようなスズ(II)塩の形態で)、金属スズ、鉄(II)イオン( 例えば、塩化鉄(II)、硫酸鉄(II)、またはアスコルビン酸鉄(II)のような鉄(II) 塩の形態で)、およびその他多くを含む。過テクネチウム酸ナトリウム(すなわち 、+7の酸化レベルにある9mTcO4 -1)または過レニウム酸ナトリウム(すなわち、18 8 ReO4 -1、186ReO4 -1)は、本発明の放射標識方法に従い、還元剤および本発明の キレート化化合物と同時に合わせられてキレートを形成し得る。 好ましくは、放射性核種は還元剤および錯形成剤で処理されて中間体の錯体( すなわち「交換錯体」)を形成する。錯形成剤は、本発明のキレート化化合物と 結合するよりも弱く放射性核種を結合する化合物であり、弱いキレート化剤であ り得る。任意の適した公知の錯形成剤が使用され得、以下を含む：グルコン酸、 グルコヘプトン酸(glucoheptonic acid)、トンタン酸(tontanic acid)、メチレ ンビスホスホネート(methylene disphosphonate)、グリセリン酸、グリコール酸 、マンニトール、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、ビシン(bicine)、N,N'-ビス( 2-ヒドロキシエチル)エチレンジアミン、クエン酸、アスコルビン酸、およびゲ ンチシン酸。グルコン酸またはグルコヘプトン酸をTc-錯形成剤として、および クエン酸をレニウムに対して使用することで良好な結果が得られる。そのような 交換錯体の形態にある放射性核種が本発明のキレート化化合物と反応する場合、 放射性核種は放射性核種により強く結合するキレート化化合物に転移し、本発明 のキレートを形成する。いくつかの例において、放射性核種の転移を促進するた めに、加熱することが必要である。そのような錯体の形態にある放射性核種はま た、本発明の目的のための「キレート可能な形態」にあるとみなされる。 Y-90は、治療のために特に好適な放射性核種である。なぜならば、高い特異的 活性、組織中の放射線の沈着に対して長い経路長、高い平衡用量定数、および好 ましい半減期性質を含む、好ましい核種の特性を示すからである。より詳細には 、Y-90のβ放射(βav=0.937MeV)は、全てのβ放射体の中でもっとも高エネルギ ーなものの１つになる。Y-90のX90値は5.34mmである(すなわち、点放射源から放 出されるエネルギーの90％が、半径5.34mmの球体内で吸収される)。Y-90は、高 い平衡用量定数または平均エネルギー／核遷移、Δ＝1.99ラド-グラム／マイク ロキュリー-時間、および標的治療に適した64時間の半減期を有する。Y-90は、 高い特異的活性で製造され得、そして発生器(generator)生成物として入手可能 である。Y-90のとりわけ利点となるのは、(1)それが、従来の方法により直接標 的化されない隣接する標的細胞を殺す能力を有すること、(2)より低い平均粒子 エネルギーを持つ他のβ放射体(ただし、実質的に大きい標的体積が利用可能)に ついてよりも局所的により多くの放射線をマイクロキュリーあたり沈着すること である。 212Pd、212Bi、109Pd、Cu64、およびCu67のキレートが、適切な放射性核種の 塩をキレート化化合物と合わせ、そして反応混合物を室温で、またはより高い温 度でインキュベートすることにより調製され得る。キレート化の前に、鉛、ビス マス、パラジウムおよび銅の放射性核種を還元剤で処理することは、そのような 同位体がキレート化に適した酸化状態(すなわち、キレート化可能な形態)にすで にあることから、必要ではない。特異的放射標識反応条件が、含まれる特定の放 射性核種およびキレート化化合物に従って幾分変化し得る。 本発明の別の実施態様において、硫黄がジスルフィド結合の形成により保護さ れている場合、本発明のキレート化化合物は、穏やかな条件下、ジスルフィド結 合の還元に続いて放射標識される。例えば、ジスルフィドは抗体のようなタンパ ク質のジスルフィドを還元しない条件下、SnCl2で還元され得る。 本発明のキレート化化合物および金属キレートは、特定の実施態様に依存して 特定の使用法が好適ではあるが、種々の使用法を有する。本発明の１つの実施態 様において、キレート化化合物は、米国特許第5,608,060号において記載される ような予備標識化方法(pretargeting method)において用いられ得る。 本発明の別の実施態様において、キレート化化合物および放射性核種金属キレ ートは、標的化部分と反応性であるか、または標的化部分と結合しているかのい ずれかである。これらの化合物は、一般に、基Zを所有する上記で記載の化合物 により表され得る。標的化部分と反応性であるキレート化化合物または金属キレ ートは、少なくとも１個の結合基Zを所有する。そのような結合基は、上記で記 載されるものを含む(例えば、活性エステルまたはマレイミド)。あるいは、キレ ート化化合物または金属キレートが標的化部分Zと結合し得る。そのような標的 化部分は、上記で記載されるものを含む(例えば、タンパク質および抗体)。標的 化部分と反応性である代表的なキレート化化合物の調製は、以下の実施例で示さ れる。代表的な放射性核種金属-標的化部分結合体の調製もまた、以下の実施例 で示される。 本発明の実施において、金属キレート-標的化部分結合体が、キレート化化合 物が標的化部分と結合する前または後のいずれかで、放射性核種金属の錯形成に より調製され得る。より詳細には、結合体は、放射性核種金属の錯形成の後また は前に、キレート化化合物および標的化部分が結合するかどうかに依存して、「 前形成」または「後形成」され得る。前形成の結合体は、最初に放射性核種金属 で標識され、次いで標的化部分と結合される本発明のキレート化化合物を含む。 後形成の結合体は、最初に標的化部分と結合され、次いで放射性核種金属で標識 化される本発明のキレート化化合物を含む。従って、前形成の結合体については 、放射性核種は、標的化部分の付加の前にキレート化化合物に加えられるのに対 して、後形成の結合体については、放射性核種は標的化部分の付加の後に加えら れる。最終的な結合体は、どのように形成されたかに関わらず同じである。 一般に、標的化部分と反応性であるかまたは標的化部分と結合されているかの いずれかである本発明のキレート化化合物は、上記の式(I)で表され得、ここで 特定の実施態様の、式の構成要素は以下を含む： R1およびR2は独立して、水素(H)、オキシ基(=O)；または-(CH2)m-Z(ここで、m は０〜10であり、そしてZは結合基または標的化部分を表す)であり得るか；また はR1およびR2は、一緒になって環状無水物またはベンゼン環を形成し得る。 式(I)のキレート化窒素原子の間の距離は、メチレン基の挿入(Imposition)に より変化し得る。挿入された場合、メチレン基はR3で置換され得る。 R3は、水素、低級アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニ トロ基、または-(CH2)m-Zであり得る。 R4およびR5は、１カ所以上の芳香環部分、好ましくは環の炭素原子に結合され 得、そして独立して、水素、低級アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロ キシル基、ニトロ基、および-(CH2)m-Zから選択される。 R6およびR7は独立して、低級アルキル基、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ ル、ニトロ、-(CH2)m-Z、および ここで、Qは金属イオンと配位し得る多価酸官能基を表し、そしてm=0〜1であり ；R12およびR13は独立して、水素、ヒドロキシル、カルボキシル、ホスホン酸、 および１〜10個の炭素原子を有する炭化水素基、ならびに酸基の生理学的に受容 可能な塩から選択され、そしてR12およびR13は互いに同じであるかまたは異なっ ているものであり得る。 標的化部分と反応性であるかまたは結合しているキレート化化合物は、少なく とも１個のZを有するが、しかし１個より多いZを含み得る。例えば、R1〜R5から 選択された任意の２個の基がZであり得る。 A、A'、X、X'、Y、Y'、およびnは、式(I)について上記で記載される通りであ る。 同様に、標的化部分と反応性であるか、または標的化部分と結合しているかの いずれかである本発明の放射性核種金属キレート化合物は、式(II)により表され 得る。特定の実施態様の、R1〜R5、n、X、X'、Y、およびY'により示される式の これらの構成要素は、キレート化化合物について直前で記載されるとおりである 。Mは、放射性核種、放射性核種金属酸化物、または放射性核種金属窒化物であ る。標的化部分と反応性であるか、または結合している金属キレート化合物は、 少なくとも１個のZを有するが、しかし１個より多いZを含み得る。 好適な実施態様において、本発明の化合物は、「N4」(N4S0O0)キレート化化合 物および金属キレートである。それ故、好適なキレート化化合物および金属キレ ートについて、AおよびA'は窒素である。特に好適なキレート化化合物について 、AおよびA'は結合により一緒になった窒素原子である、すなわち、R10およびR1 1 がTを形成し、キレート化化合物はテトラアザ環状、テトラデカン(tetradectan e)系である。本発明の好適な化合物は、X、Y、X'、およびY'を、炭素、窒素、お よび硫黄として有する。本発明の金属キレートについて、テクネチウム(例えば 、99mTc)およびインジウム(例えば、111In)は、診断上の目的について好適な金 属であり、 そしてレニウム(例えば、186Reおよび188Re)およびイットリウム(例えば、90Y) は、治療的目的について好適な金属である。 さらに、好適な実施態様において、標的化部分と反応性である本発明の化合物 は、単一の結合基を保持する。好適な結合基は、N-ヒドロキシスクシンイミドエ ステル基である。 好適な実施態様において、上記で記載される選択物に加えて、結合基は芳香環 置換基である(すなわち、R4またはR5のいずれかが-(CH2)m-Zである)。そのよう な好適な実施態様の１つについて、n=1であり、R1〜R4は水素であり、R5は-(CH2 )m-Zである(ここでm=0であり、そしてZはN-ヒドロキシスクシンイミドエステル のような活性エステルである)。あるいは、結合基はキレート化窒素と連結して いる炭素の置換基であり得る(すなわち、R1〜R3である)。そのような好適な実施 態様の１つにおいて、n=1であり、R1またはR2は-(CH2)m-Zであり(ここでm=0であ り、そしてZはN-ヒドロキシスクシンイミドエステルである)、R3は水素であり、 そしてR4およびR5は水素である。別のそのような好適な実施態様において、n=1 であり、R1およびR2は水素であり、R3は直前で記載されるような-(CH2)m-Zであ り、そしてR4およびR5は水素である。R6、R7、R8、およびR9は、 ここで、Qは金属イオンと配位し得る多価酸官能基を表し、そしてm=0〜1であり ；R12およびR13は独立して、水素、ヒドロキシル、カルボキシル、ホスホン酸、 および１〜10個の炭素原子を有する炭化水素基、ならびに酸基の生理学的に受容 可能な塩から選択され、そしてR12およびR13は互いに同じであるかまたは異なっ ているものであり得る。 別の好適な実施態様において、本発明の「N4」(N4S0O0)化合物の結合基は無水 物である、すなわち、R8およびR10ならびにR9およびR11は、一緒になって隣接配 置(vicinyl configuration)となり、環状無水物、-(CH2)m-Z(ここでm=1であり、 そしてZは隣接(vicinyl)二カルボン酸から得られるカルボン酸無水物である)を 形成する。そのような実施態様の１つにおいて、上記で記載される選択物に加え て、R1〜R5は水素であり、n=1であり、R6およびR7は、 ここで、Qは金属イオンと配位し得る多価酸官能基を表し、そしてp=0〜1であり ；R12およびR13は独立して、水素、ヒドロキシル、カルボキシル、ホスホン酸、 および１〜10個の炭素原子を有する炭化水素基、ならびに酸基の生理学的に受容 可能な塩から選択され、そしてR12およびR13は互いに同じであるかまたは異なっ ているものであり得る。 別の好適な実施態様において、結合基は無水物である、すなわち、R1およびR2 は一緒になって環状無水物を形成する。そのような実施態様の１つにおいて、上 記の選択物に加えて、R1およびR2は一緒になって環状無水物を形成し、n=0であ り、そしてR4およびR5はフッ素である。 標的化部分と結合している本発明の化合物について、好適な標的化部分は、抗 体およびアネキシン(annexin)のようなタンパク質、ならびにアビジンおよびス トレプトアビジンのような結合タンパク質を含む。 本発明の別の局面において、キレート化化合物および放射性核種金属キレート 化合物は、結合基または標的化部分を必要とせずに、放射性医薬品の適用におい て使用される。そのようなキレート化化合物および金属キレート化合物は、それ らの親油性の性質のおかげで有用であり、そして一般に加水分解可能な基Wを所 有する、上述の化合物によって表される。 一般に、結合基または標的化部分を保持することなく有用である本発明のキレ ート化化合物は、上記の式(I)により表され得、ここで特定の実施態様の、式の 構成要素は以下を含む。 R1およびR2は独立して、水素(H)、オキシ基(=O)；または-(CH2)m-W(ここで、W は加水分解可能な基を表す)であり得るか、またはR1およびR2は、一緒になって 環状無水物またはベンゼン環を形成し得る。 式(I)のキレート化窒素原子の間の距離は、メチレン基、-CH2の挿入(Impositi on)により変化し得る。挿入された場合、メチレン基はR3で置換され得る。 R3は、水素、低級アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシル基、ニ トロ基、または-(CH2)m-Wであり得る。 R4およびR5は、１カ所以上の芳香環部分、好ましくは環の炭素原子に接続され 得、そして独立して、水素、低級アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロ キシル基、ニトロ基、または-(CH2)m-Wから選択される。 結合基または(of)標的化部分が存在しないで有用であるキレート化化合物は、 少なくとも１個のWを有するが、しかし１個より多いWを含み得る。例えば、R1〜 R5から選択された任意の２個の基がWであり得る。 A、A'、X、X'、Y、Y'、R6、R7、およびR8からR11まで、ならびにnは、式(I)に ついて上記の通りである。 同様に、結合基または標的化部分無しで有用である本発明の放射性核種金属キ レート化合物は、式(II)により表され得、ここで式の構成要素、R1〜R5、R6〜R1 1 、n、X、X'、Y、およびY'の特定の実施態様は、キレート化化合物について直前 で記載されるとおりである。Mは放射性核種、放射性核種金属酸化物、または放 射性核種金属窒化物である。結合基または標的化部分が存在しないで有用である 金属キレートは、少なくとも１個のWを有するが、しかし１個より多いWを含み得 る。 好適な実施態様において、Wは、エステルまたはカルバメートのような酵素加 水分解可能な基である。そのような基は、心臓および骨髄のような組織において 普通に見られるエステラーゼにより加水分解にかけられる。特に好適な実施態様 において、加水分解可能な基は、エチルエステルまたはエチルカルバメートであ る。 加水分解可能な基Wを所持する化合物の好適な実施態様は、結合基または標的 化部分、Zを所持する化合物について上記の、M、A、A'、X、Y、X'、およびY'に ついての選択物を含む。好適な実施態様において、加水分解可能な基Wを有する 本発明の化合物は、１個より多いWを所持する。 １つの好適な実施態様において、上記の選択物に加えて、加水分解可能な基は 芳香環置換基である(すなわち、R4およびR5が-(CH2)m-Wである)。そのような実 施態様の１つについて、n=1であり、R1〜R3は水素であり、そしてR4およびR5は- (CH2)m-Wである(ここでm=0であり、そしてWはエステル(すなわち、-CO2Et)、カ ルバメート(すなわち、-NH-CO2Et)、またはニトリル(-CN)のいずれかである)。 あるいは、別の好適な実施態様において、R4およびR5の両方が直前で記載される ような-(CH2)m-Wである場合、n=1であり、R1またはR2のいずれかがオキシ基(=O) であり、そしてR3は水素または-(CH2)m-Wである。 別の好適な実施態様において、加水分解可能な基Wは、キレート化窒素に連結 している炭素原子の置換基である(すなわち、R1〜R3の１個以上が-(CH2)m-Wであ る)。例えば、そのような好適な実施態様の１つにおいて、上記で示される選択 物に加えて、n=0であり、R1およびR2は-(CH2)m-Wであり(ここでm=0であり、そし てWはエステルである)、そしてR4およびR5はフッ素である。別のそのような好適 な実施態様において、n=1であり、R1またはR2のいずれかがオキシ基(=O)であり 、そしてR3は直前で記載されるような-(CH2)m-Wであり、そしてR4およびR5はメ チルである。さらなるそのような好適な実施態様において、n=1であり、R1およ びR2は水素であり、R3は上記のような-(CH2)m-Wであり、そしてR4およびR5はメ トキシである。 これらのキレート化化合物および金属キレート化合物の親油性性質は、加水分 解可能なWの疎水性的特性に部分的に由来している。上記に示されるように、Wは 、加水分解において電荷を帯びた基を提供する任意の中性の有機の基を含む。一 般に、中性の有機の基であるWは、疎水性であり、そしてキレート化化合物およ び金属キレート化合物に親油性特徴を分け与える。 本発明の親油性化合物は、インビボで特に有用であり、ここで金属キレートを 心臓および骨髄のような組織に蓄積させることが望ましい。そのような適用にお いて、投与された親油性金属キレートは、血流を介してそれらの組織に到達し、 そして、金属キレートの親油性性質のために、金属キレートはそれらの組織によ り吸収される。いったん組織中に吸収されると、金属キレートは加水分解可能な 基W(例えば、エステル)において加水分解にかけられ、キレートに親油性を分け 与えていた加水分解可能な基Wは、電荷を帯びた種(例えば、エステルがカルボン 酸エステルである場合は酸であり、エステルがカルバミン酸エステルである場合 は塩基である)に変換され、そしてそれにより組織から逃れることが妨げられる 。 適した加水分解可能な基Wは、ニトリル、カルバメート、およびエステルを含 む。好適な加水分解可能な基は、カルバメートおよびカルボン酸エステルを含む 。 好適なカルボン酸エステルは、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピル エステルを含む。好適なカルバメートエステルは、メチルおよびエチルエステル を含む。 加水分解可能な基Wを所有する、本発明の親油性金属キレートは、化学的また は酵素的加水分解のいずれかをうけ得て、残留物としての電荷を帯びた金属キレ ートを生じる。効果的であるために、金属キレートは血流中での迅速な加水分解 には耐性であるが、しかし目的の組織による取り込みにおいて容易に加水分解さ れる。血流中で生じる加水分解は、事実上主として化学的であるが、一方組織加 水分解は主として酵素的である。 １つの実施態様において、本発明の化合物は化学的加水分解に対してさらに耐 性である。例えば、キレート化窒素に対してオルトまたはパラ置換基のいずれか として芳香環に直接結合しているエステル基を所有するキレート化化合物および 金属キレートは、化学的加水分解に対して特に安定である。上記の式に関連して 、これらの好適な化合物は、R4および／またはR5が-(CH2)m-Wであり(ここでm=0 であり、そしてWはエステルである)、そしてR4および／またはR5がキレート化窒 素に対してオルトまたはパラに位置する化合物により表される。 そのような適切に置換されたエステルは、キレート化窒素から芳香環を介して エステルカルボニル基へ電子が供与されるおかげで、化学的加水分解に対して耐 性である。電子密度のこの分散は、エステルカルボニルを相対的に電子リッチに し、そしてその求電子試薬としての反応性を減少させる。エステル加水分解にお ける律速段階がエステルカルボニルへの求核的水分子付加であるために、求電子 性のより低いエステルカルボニル基は求核付加に対してよりゆっくりと反応する 。従って、電子供与基による求核付加に対して安定化されているエステルカルボ ニル基は、加水分解に対して耐性である。これらの理由から、上記の本発明のエ ステルは血流中での化学的加水分解に対して耐性である。 本発明の親油性化合物の投与の効力は、血流中での加水分解に対するそれらの 安定性に部分的に存するが、それらの放射性医薬品としての最大の有用性は、そ れらの、種々の組織により吸収されそして保持される能力に依存している。これ らの化合物の組織内への取り込みは化合物の特定の性質およびそのような化合物 に対する組織の浸透性から生じる。 本発明の化合物は、親油性化合物が加水分解によって電価を帯びた化合物(イ オン性分子種)へ変換されることにより、悪性細胞のような組織内に保持される 。化学的加水分解に対して耐性である本発明の化合物は、酵素的加水分解を容易 に受ける。酵素的作用により電荷を帯びた化合物へ変換される、適した加水分解 可能な基は、エステルおよびカルバメート基を含み、これらはそれぞれカルボン 酸およびアミノ基に変換される。 本発明の化合物は、種々の組織により吸収され得るが、しかし主に悪性細胞お よび活性化血小板を含む組織に対するものである。本発明の金属キレートは、キ レートの特性に依存して、いずれかの悪性細胞組織により選択的に吸収され得る 。 本発明の放射標識されたキレートは、インビトロアッセイのため、およびイン ビボでの医療用手順のための両方で、診断的および治療的手順における使用法を 有する。放射標識されたキレートは、標的部位の型のような要因に依存して、静 脈内に、腹腔内に、リンパ内に、局所的に、または他の適した手段により送達さ れ得る(例えば、ヒトのような温血動物に投与される)。提供されるべき量は、放 射性核種の型(例えば、それが診断的であるかまたは治療的放射性核種であるか) 、送達の経路、標的部位の型、用いられるとすれば、目的の標的部位に対する標 的化部分の親和性、および用いられるとすれば、標的化部分の通常組織との任意 の架橋反応性のような要因に従って変化する。適切な量は、従来の手順により確 立され得、そして本発明が関係する当該分野の内科医は患者に適した量を決定し 得る。診断上有効な用量は、一般に約５〜約35、そして典型的には約10〜約30mC i／70kg体重である。治療上有効な用量は、一般に約20mCi〜約300mCiまたはそれ より多くである。診断のために、従来の非侵襲性手順(例えば、γカメラ)が、診 断用放射性核種の生体分布を検出するために使用され、それにより目的の標的部 位(例えば、腫瘍、心臓、脳)の存在または不在を決定する。 本発明の治療用放射標識化キレートまたはその異化産物の比較的低い腸内局在 化は、腸内組織が曝露される放射線がより少ないため、用量の増加を可能にする 。診断画像の明度および精度はまた、放射標識化キレートまたはその異化産物の 、標的対非標的の比の増加を介した、通常組織における局在化の減少により改善 さ れる。 本発明は、以下の実施例の表示を介してさらに記載される。これらの実施例は 、例示として提供され、そして制限としてではない。実施例 実施例I N,N'-ビス(2-ジアミノフェニル)-1,3-プロピルジアミノ六酢酸5 N,N'- ビス(2-ジニトロフェニル)-1,3-プロピルジアミン 2: 2-ニトロアニリン1(30.0ｇ、0.217モル)、1,3-ジヨードプロパン(5.0mL、0.04 4モル)、および炭酸水素ナトリウム(1.90ｇ、0.023モル)の、キシレン(100mL)懸 濁液を撹拌し、140〜145℃で36時間加熱した。反応混合物を氷浴中で冷却した。 析出物を濾過により収集した。赤色固体を冷ヘプタンで数回洗い、過剰の未反応 2-ニトロアニリン1および2-ニトロN-メチルアニリンを除去した。粗生成物を、 溶出溶媒としてヘキサン中20％の酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムのフ ラッシュクロマトグラフィーにより精製した。2-ニトロアニリンおよび2-ニトロ N-メチルアニリンをこの溶媒系から除去した後、次いで所望の生成物をヘキサン 中50％の酢酸エチルを使用してカラムから溶出した。生成物を含む画分を合わせ た。溶媒を減圧下除去し、そして乾燥して化合物2を得た(10.30ｇ、15％)。N,N'- ビス(2-ジアミノフェニル)-1,3-プロパン-ジアミン 3: N,N'-ビス(2-ジニトロフェニル)-1,3-プロピルジアミン2(1.0ｇ、0.003モル) を、parr水素化容器(parr hydrogenation bottle)に取った。無水エタノール中 ２％の氷酢酸(200mL)を加えた。この懸濁液に、10％パラジウム活性炭(0.2ｇ)を 加えた。反応混合物を、水素雰囲気下、40PSIで４〜６時間、触媒的に還元した 。溶液を濾過し、そして溶媒を減圧下除去して乾燥した。粗残渣を炭酸水素ナト リウム溶液に入れ、そして遊離のアミンを、各回100mL容積で、塩化メチレンで ３回抽出した。あわせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した 。溶媒を減圧下除去し、そして乾燥して粗残渣を得た。粗残渣を溶出溶媒として ヘキサン中50％の酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー に より精製した。所望の生成物を含む画分を合わせた。溶媒を減圧下除去し、そし て乾燥して化合物3を得た(0.53ｇ、65％)。N,N'- ビス(2-ジアミノフェニル)-1,3-プロパンジアミノ六酢酸 4: N,N'-ビス(2-ジアミノフェニル)-1,3-プロパンジアミン3(5.0ｇ、0.020モル) の蒸留水(75mL)懸濁液を撹拌し、ブロモ酢酸(20.0ｇ、0.143モル)を加えて磁気 撹拌する。溶液のpHを、2.0Ｎの水酸化ナトリウムで10.0に調整し、そして反応 混合物を油浴中45℃で16時間加熱する。pHを、5.0Ｎの水酸化ナトリウムで、反 応の全過程の間、9.75と10.0との間に維持する。反応の進行は、PRP-X100アニオ ン交換カラム(Hamiltonより供給される)を使用する高速液体クロマトグラフィー (HPLC)によりモニターする。少量のブロモ酢酸(すなわち100〜200mg)を反応混合 物に加えて反応を完了させる。反応混合物を滅菌水で２リットル容積に希釈し、 そしてpHを6.0Ｎの塩酸で6.8に調整する。この溶液の伝導性は、4.89ms/cmであ る。これを滅菌水でさらに４リットルに希釈し、そしてpHを2.0Ｎの水酸化ナト リウムで8.2に調整する。測定される伝導率は2.89ms/cmである。この溶液を、１ リットルの1.5Ｍ酢酸、1.5リットルの水、0.5リットルの0.02Ｎ酢酸アンモニウ ム(pH7.18)、および４リットルの水(最終溶出液pH4.28)で、高速液体クロマ (アセテート型)樹脂(Bio-Rad Laboratories、Richmond、CA)を用いる、５×60cm のカラムにロードする。カラムを、水および勾配系の徐々に増加する溶媒Ｂ(1.5 0Ｍ酢酸)で溶出する。生成物を含む画分をプールし、そして溶媒を高真空下エバ ポレートおよび乾燥して化合物4を得る(6.75ｇ、57％)。N,N'- ビス(2-ジアミノフェニル)-1,3-プロパン-ジアミノヘキサメチレンホスホ ン酸 5: 亜リン酸(25.0ｇ、0.31モル)および脱気した水(25mL)を、滴下漏斗、温度計、 および磁気撹拌子を備えた三口丸底フラスコに入れる。フラスコに窒素ガスを流 し、そしてフラスコ内に窒素の緩やかな流れを保つ。亜リン酸の溶解は撹拌する ことで達成される。濃塩酸(30mL)を反応混合物に加え、そして撹拌し続ける。滴 下漏斗に、水(25mL)に溶解したN,N'-ビス(2-ジアミノフェニル)-1,3-プロパンジ アミン(20.0ｇ、0.078モル)を充填する。アミン溶液を、窒素雰囲気下撹拌した 酸性溶液に、滴下漏斗から滴下する。加え終わった後、反応混合物を、油浴を使 用して少なくとも1.0時間加熱還流する。次いで、滴下漏斗に、ホルムアルデヒ ド(27.2g、0.938モル)の37％水溶液を充填し、そして２〜３時間の間にわたり反 応混合物に滴下する。反応混合物は、全てのホルムアルデヒド溶液を加える間中 にわたり加熱還流し続ける。全てのホルムアルデヒド溶液を加えた後、反応混合 物をさらに３〜４時間還流しながら撹拌し続ける。次いで、反応混合物を冷却し 、そして生成物N,N'-ビス(2-ジアミノフェニル)-1,3-プロパン-ジアミノヘキサ メチレンホスホン酸を反応混合物から単離してイオン交換樹脂クロマトグラフィ ーにより精製する。 実施例II 2,3,9,10-ジフェニレニル-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-N,N',N",N' ''-四酢酸7および2,3,9,10-ジフェニレニル-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラ デカン-N,N',N",N'''-テトラメチレンホスホン酸8 2,3,9,10- ジフェニレニル-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン 6: 窒素雰囲気下、N,N'-ビス(2-ジアミノフェニル)-1,3-プロパン-ジアミン3(10. 0ｇ、0.039モル)、1,3-ジヨードプロパン(2.30ｇ、0.008モル)、および炭酸水素 ナトリウム(6.50ｇ、0.08モル)の乾燥ジメチルスルホキシド(100mL)の溶液を撹 拌し、115℃で４時間加熱する。ジメチルスルホキシド溶媒を高真空下除去し乾 燥する。粗生成物を、水との分配により、各回100mLの塩化メチレンで３回抽出 する。合わせた塩化メチレン層をブラインおよび水で洗う。有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、そして濾過する。濾液の溶媒を減圧下除去して粗生成物を得 る。粗残渣を、溶出溶媒としてヘキサン中25％の酢酸エチルを使用して、シリカ ゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生成物を含む画分 を合わせ、そして溶媒を減圧下除去し、そして乾燥して化合物6を得る(1.20ｇ、 10％)。2,3,9,10- ジフェニレニル-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-N,N',N",N' ''-四酢酸 7: 撹拌した6(10.0ｇ、0.034モル)の蒸留水(200mL)懸濁液に、ブロモ酢酸(40.0ｇ 、0.288モル)を加える。反応混合物を室温で磁気撹拌する。溶液のpHを2.0Ｎの 水酸化ナトリウムで10.0に調整し、そして反応混合物を油浴中45℃で16時間加熱 する。pHを、反応の全過程の間、5.0Ｎの水酸化ナトリウムで9.75と10.0との間 に維持する。反応の進行は、PRP-X100アニオン交換カラムを使用するHPLCにより モニターされ、そして少量のブロモ酢酸を反応混合物に加えて反応を完了させる 。反応混合物を滅菌水で２リットル容積に希釈し、そしてpHを6.0Ｎの塩酸で6.8 に調整する。この溶液の伝導率は4.89ms/cmである。これを滅菌水でさらに４リ ットルに希釈し、そしてpHを2.0Ｎの水酸化ナトリウムで8.2に調整する。測定さ れる伝導率は2.89ms/cmである。この溶液を、１リットルの1.5Ｍ酢酸、1.5リッ トルの水、0.5リットルの0.02Ｎ酢酸アンモニウム(pH7.18)、および４リットル の水(最終溶出液pH4.28)で、FPLCにより40mL／分で予備洗浄した、床容積900 カラムを、水および勾配系の徐々に増加する溶媒Ｂ(1.50Ｍ酢酸)で溶出する。生 成物を含む画分をプールし、そして溶媒を高真空下エバポレートおよび乾燥して 化合物7を得る(7.10ｇ、40％)。2,3,9,10- ジフェニレニル-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-N,N',N",N' ''-テトラメチレンホスホン酸 8: 亜リン酸(5.0ｇ、0.061モル)および脱気した水(10mL)を、滴下漏斗、温度計、 および撹拌子を備えた三口丸底フラスコに入れる。フラスコを窒素ガスで洗い、 そしてフラスコ内に窒素の緩やかな流れを保つ。亜リン酸の溶解は撹拌すること で達成される。濃塩酸(８mL)を反応混合物に加え、そして撹拌し続ける。滴下漏 斗に、水(10mL)に溶解した2,3,9,10-ジフェニレニル-1,4,8,11-テトラアザシク ロテトラデカン6(4.0ｇ、0.014モル)を充填する。環状アミン溶液を、窒素雰囲 気下撹拌した酸性溶液に、滴下漏斗から滴下する。加え終わった後、反応混合物 を、油浴を使用して少なくとも１時間加熱還流する。次いで、滴下漏斗に、ホル ムアルデヒド(5.0ｇ、0.172モル)の37％水溶液を充填し、そして２〜３時間の間 にわたり反応混合物に滴下する。反応混合物は、全てのホルムアルデヒド溶液を 加える間中にわたり加熱還流し続ける。全てのホルムアルデヒド溶液を加えた後 、反応混合物をさらに３〜４時間還流しながら撹拌し続ける。次いで、反応混合 物を冷却し、そして生成物2,3,9,10-ジフェニレニル-1,4,8,11-テトラアザシク ロテトラデカン-N,N',N",N'''-テトラメチレンホスホン酸8を反応混合物から単 離してイオン交換クロマトグラフィーにより精製する(収率35％)。 実施例III 2,3,8,9-ジフェニレニル5,6,11,12-ビスオルトカルボキシジフェニレニル-1,4,7 ,10-テトラアザシクロドデカンN,N',N'',N'''-四酢酸13および2,3,8,9-ジフェニ レニル5,6,11,12-ビスオルトカルボキシジフェニレニル-1,4,7,10-テトラアザシ クロドデカンN,N',N'',N'''-テトラメチレンホスホン酸14 N- フェニルN-(1-クロロ3-カルボキシフェニル)アミン 9: 20.0g(0.145モル)の2-ニトロアニリン1、28.0g(0.146モル)の2,3-ジクロロ安 息香酸の、200mLの乾燥ジメチルスルホキシド撹拌溶液に、20.0g(0.19モル)の無 水炭酸ナトリウムを加える。反応混合物を窒素雰囲気下で110℃で５時間加熱す る。反応混合物からのジメチルスルホキシド溶媒を高真空下で除去して乾燥する 。粗生成物を水中へ分配することにより、各回100mLの塩化メチレンで３回抽出 する。合わせた塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過する 。減圧下で濾液から溶媒を除去し、そして乾燥する。粗残渣をシリカゲル60カラ ム（230〜400メッシュ）上で溶離溶媒としてヘキサン中の25％酢酸エチルを用い てクロマトグラフィーにかける。所望の生成物を含む画分を合わせ、そして減圧 下で溶媒を除去して、20.0g（４７％）のN-フェニルN-(1-クロロ3-カルボキシフ ェニル)アミン9を得る。N,N'- ビス(2-ジニトロフェニル)-2,3-ジアミノ安息香酸 10: 10.0g(0.034モル)のN-フェニルN-(1-クロロ3-カルボキシフェニル)アミン9お よび5.20g(0.038モル)の2-ニトロアニリン1を、200mLの無水ジメチルホルムアミ ド(DMF)溶媒に溶解する。マグネチックスターラーを用いた撹拌溶液に、0.22g(0 .0035モル)の銅粉末および0.65g(0.0034モル)のヨウ化銅および3.62g(0.034 モル)の炭酸ナトリウムを加え、そして油浴を用いて加熱環流する。窒素ガスの 緩やかな流れを反応の過程を通して維持する。反応混合物を24時間加熱する。反 応混合物からの溶媒を高真空下で除去して乾燥する。粗残渣を水に溶解し、そし て各回150mLの塩化メチレンで３回抽出する。合わせた塩化メチレン抽出液をブ ラインおよび水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過 した。減圧下で濾液から溶媒を除去し、そして乾燥する。粗残渣を、溶離溶媒と してヘキサン中の25％酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー によって精製する。所望の化合物を含む画分をプールし、そして減圧下で溶媒を 除去して、8.0g（60％）の所望の化合物10を得る。N,N'- ビス(2-ジアミノフェニル)-2,3-ジアミノ安息香酸 11: 2.0g(0.00.5モル)のN,N'-ビス(2-ジニトロフェニル)-2,3-ジアミノ安息香酸10 を水素化圧力ビンに入れる。200mLの無水エタノール中２％氷酢酸を加える。こ の懸濁液に、0.4gの活性炭上10％パラジウムを加える。反応混合物を、parr水素 化装置を用いて、60PSIで６時間、水素雰囲気下で触媒的に還元する。溶液を濾 過し、そして溶媒を減圧下で除去し、乾燥する。粗残渣を、さらなる精製なしで 、引き続く反応のために酢酸塩として使用する。生成物の収率は50〜60％である 。2,3,8,9- ジフェニレニル5,6,11,12-ビスオルトカルボキシジフェニレニル-1,4,7 ,10-テトラアザドデカン 12: 1.0g(0.002モル)のN,N'-ビス(2-ジアミノフェニル)-2,3-ジアミノ安息香酸ジ アセテート11および0.47(0.002モル)の2,3-ジクロロ安息香酸を100mLの無水ジメ チルホルムアミド溶媒に溶解する。マグネチックスターラーを用いた撹拌溶液に 、0.160(0.1002モル)の銅粉末および0.38g(0.002モル)のヨウ化銅および1.0g(0. 01モル)の炭酸ナトリウムを加え、そして油浴を用いて加熱環流する。窒素ガス の緩やかな流れを反応の過程を通して維持する。反応混合物を115〜120℃で36時 間加熱する。反応混合物からの溶媒を減圧下で除去して乾燥する。粗残渣を、酢 酸含有水性アセトニトリルを移動相として用いた逆相HPLCによって精製する。所 望の生成物を含む画分を合わせ、そして減圧下で溶媒を除去して、50％の所望の 化合物2,3,8,9-ジフェニレニル5,6,11,12-ビスオルトカルボキシ-ジフェニレ ニル-1,4,7,10-テトラアザドデカン12を得る。2,3,8,9- ジフェニレニル5,6,11,12-ビスオルトカルボキシジフェニレニル-1,4,7 ,10-テトラアザシクロドデカンN,N',N'',N'''-四酢酸 13: 200mLの蒸留水中、10.0g(0.022モル)の2,3,8,9-ジフェニレニル5,6,11,12-ビ スオルトカルボキシジフェニレニル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン12の撹 拌懸濁溶液に、30.8g(0.22モル)のブロモ酢酸を加え、そしてマグネチックスタ ーラーを用いて撹拌する。2.0Nの水酸化ナトリウムを用いて溶液のpHを10.0に調 節し、そして反応混合物を油浴中で45℃で20時間加熱する。反応の全過程の間、 5.0Nの水酸化ナトリウムを用いて反応溶液のpHを9.75と10.0との間に維持する。 反応の進行を、PRP-X100陰イオン交換カラムを用いたHPLCによってモニターし、 そして反応を完了させるために少量のブロモ酢酸（すなわち、100〜200mg）を反 応混合物に加える。反応混合物を滅菌した水で２リットルの体積まで希釈し、そ して6.0Nの塩酸を用いてpHを6.8に調節する。この溶液の伝導率は4.89ms/cmであ る。これを滅菌した水で４リットルまでさらに希釈し、そして2.0Nの水酸化ナト リウムを用いてpHを8.2に調節する。測定された伝導率は2.89ms/cmである。この 溶液を、40mL／分のFPLCで、１リットルの1.5M酢酸、1.5リットルの水、0.5リッ トルの0.02N酢酸アンモニウム（pH7.18）および４リットルの水を用いて前洗浄 を用いた、5×60cmカラム上にロードする。このカラムを、勾配系が徐々に増加 する水および溶媒B（1.50M酢酸）を用いて溶離する。生成物を含む画分をプール し、そして溶媒をエバポレートし、高真空下で乾燥して5.6g(40％)の純粋な化合 物13を得る。2,3,8,9- ジフェニレニル5,6,11,12-ビスオルトカルボキシジフェニレニル-1,4,7 ,10-テトラアザシクロドデカンN,N',N'',N'''-テトラメチレンホスホン酸 14: 25.0g(0.31モル)の亜リン酸および20mLの脱気した水を、滴下漏斗、温度計、 およびマグネチック撹拌子を備え付けた３口丸底フラスコに入れる。このフラス コに窒素ガスを流し、そして窒素の緩やかな流れを反応フラスコ中で維持する。 撹拌によって亜リン酸は溶解する。15.0mLの濃塩酸を反応混合物に加え、そして 撹拌を続ける。滴下漏斗を、25mLの水に溶解した20.0g(0.044モル)の2,3,8,9-ジ フェニレニル5,6,11,12-ビスオルトカルボキシジフェニレニル-1,4,7,10-テトラ アザドデカン12で充填する。滴下漏斗からサイクリックテトラアミン溶液を、窒 素雰囲気下で撹拌酸性溶液に滴下する。添加が完了した後に、少なくとも1.0時 間、反応混合物を油浴を用いて還流下で加熱する。滴下漏斗を、ホルムアルデヒ ド27.2g(0.938モル)の37％水溶液で充填し、そして２〜３時間を越える時間間隔 で反応混合物へ滴下する。全体のホルムアルデヒド溶液添加期間を通して、反応 混合物を還流下で加熱し続ける。ホルムアルデヒド溶液の全てが完了した後、反 応混合物をさらに３〜４時間還流下で撹拌し続ける。次いで反応溶液を冷却し、 そして生成物2,3,8,9-ジフェニレニル-1,4,7,10-ビスオルトカルボキシジフェニ レニル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカンN,N',N'',N'''-テトラメチレンホス ホン酸14を反応混合物から単離し、イオン交換樹脂クロマトグラフィーによって 精製する（40〜50％の収率）。 実施例IV Annexin Vと結合するN,N'-ビス(2-ジアミノフェニル)-1,3-プロパンN,N'-二酢酸 2,2'-四酢酸二無水物15 N,N'- ビス(2-ジアミノフェニル)-1,3-プロパンN,N'-二酢酸2,2'-四酢酸二無水物 15: 10.0g(0.018モル)のN,N'-ビス(2-ジアミノフェニル)-1,3-プロパンジアミノ六 酢酸4を500mLの丸底フラスコに入れる。このフラスコに、200mLの無水酢酸を加 える。反応混合物をマグネチックスターラーで撹拌し、そして48時間還流下で加 熱する。高真空下で反応混合物から溶媒を除去し乾燥する。粗残渣を昇華によ って精製し、6.0g(64％)のN,N'-ビス(2-ジアミノフェニル)-1,3-プロパンN,N'- 二酢酸2,2'-四酢酸二無水物15を得る。N,N'- ビス(2-ジアミノフェニル)-1,3-プロパンN,N'-二酢酸2,2'-四酢酸二無水物 のr-Annexin V結合体 16: N,N'-ビス(2-ジアミノフェニル)-1,3-プロパンN,N'-二酢酸2,2'-四酢酸二無水 物15前駆体をr-Annexin Vに、300：1、150：1、75：1、25：1、10：1および5：1 のモル比で提供する。典型的には、二無水物：r-Annexin Vの比が75：1のモル比 で提供され、7.74mgのN4リガンドニ無水物を含む100μlのジメチルスルホキシド またはDMF溶媒を、7.2mgのr-Annexin Vを含有し、25mMのHEPES((N-[2-ヒドロキ シエチル]ピペラジン-N'-[2-エタンスルホン酸]))、150mMの塩化ナトリウムを有 するpH8.0の緩衝溶液２mLに、撹拌しながら滴下する。反応混合物を25〜37℃で ２時間撹拌し、続いてPBS中で平衡化されたPD-10サイズ排除クロマトグラフィー によって精製する。結合体の最終生成物をPBS中で徹底的に透析する。 実施例V Tc99mで放射標識されたN,N'-ビス(2-ジアミノフェニル)-1,3-プロパンN,N'-二酢 酸2,2'-四酢酸二無水物15 実施例VI Y90−放射標識されたN,N'-ビス(2-ジアミノフェニル)-1,3-プロパンジアミノ六 酢酸4およびN,N'-ビス(2-ジアミノフェニル)-1,3-プロパン-ジアミノヘキサメチ レンホスホン酸5 N4 リガンド-r-Annexin V結合体16のための99mTc−放射標識手順: 方法A：5.0mgのグルコン酸ナトリウム、100μgの塩化第一スズ、1.0mg(1mg/ml )のN4リガンド-r-Annexin V結合体16、および0.1〜1.0mgのラクトースを含む、 グルコン酸第一スズ(Stannous gluconate)キットを調製する。塩酸、酢酸または 水酸化ナトリウムを使用してpHを５と７の間に維持する。グルコン酸第一スズキ ットに、比活性が50mCi/mLの1.0mLの過テクネチウム酸ナトリウム(99mTcO- 4)を 加える。このバイアルを徹底的に撹拌し、そして25℃〜37℃で15分〜30分の間 インキュベートする。放射標識された結合体、残存TcO4、および加水分解され還 元されたテクネチウムの形成パーセント(percent formation)を、ITLCによって 、展開溶媒としての12％TCA中で決定する。 方法B：0.5mLの酒石酸二ナトリウム(10mg/mL)および0.1mLの塩化第一スズ(エ タノール中1.0mg/mL)を含む、酒石酸第一スズ(Stannous tartrate)キットを、窒 素下、吸引器バイアル中で調製する。pHを５と７の間、好ましくは6.0に維持す る。この酒石酸第一スズ溶液に、比濃度が50mCi/mLの1.0mLの過テクネチウム酸 ナトリウムを加える。反応混合物を室温で放置する。吸引されたバイアルに、20 0μLのリン酸ナトリウム(0.5M、pH8.0または10.0)および1.0mLのN,N'-ビス(2-ジ アミノフェニル)-1,3-プロパンジアミノ六酢酸、4(1.0mg/mL)を連続的に加える 。次いで、酒石酸-Tc-99m(50mCi)を加え、そしてバイアルを25℃〜37℃で15分〜 30分の間インキュベートする。放射標識されたN4リガンド、残存TcO4、および加 水分解され還元されたテクネチウムのパーセント編成を、ITLCによって、展開溶 媒系としての種々の溶媒中で決定する。化合物 4 の90Y放射標識（18）: キャリアフリーの0.6mCi Y-90 Cl3(10μl、50mM HCl、NEN Dupont)に、450μl の2.0M NH4OAc中の0.18mgの化合物4(pH5.0)を加え、そして反応混合物を30分間8 0℃にする。放射測定検出器を備え付けた勾配HPLCシステムによってモニターさ れる90Y放射標識のパーセントは、99％を越える。化合物 5 の90Y放射標識（19）: キャリアフリーの0.6mCi Y-90 Cl3(10μl、50mM HCl、NEN Dupont)に、450μl の2.0M酢酸アンモニウム中の18mgの化合物5(pH7.0)を加え、そして反応混合物を 30分間80℃にする。放射測定検出器を備え付けた勾配HPLCシステムによってモニ ターされる90Y放射標識のパーセントは、99％を越える。 実施例VII 4-N,N'-ビス(3-ジアミノチオフェニル)-1,3-プロパンジアミノ六酢酸23および4- N,N'-ビス(3-ジアミノチオフェニル)-1,3-プロパンジアミノヘキサメチレンホス ホン酸24 4-N,N'- ビス(3-ジニトロチオフェニル)-1,3-プロピルジアミン 21: 25.0g(0.174モル)の3-ニトロ4-アミノチオフェンおよび10.2g(0.034モル)の1, 3-ジヨードプロパンの、200mLの乾燥ジメチルスルホキシド撹拌溶液に、18.3g(0 .172モル)の炭酸ナトリウムを加え、そして110℃〜115℃で12時間加熱する。反 応混合物から溶媒を高真空下で除去して乾燥する。粗残渣を、溶離溶媒としてヘ キサン中の30％酢酸エチルを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによ り精製する。生成物を含む画分を合わせ、そして減圧下で溶媒を除去して、8.0g （14％）の化合物21を得る。4-N,N'- ビス(3-ジアミノチオフェニル)-1,3-プロピルジアミン 22: 5.0g(0.015モル)の4-N,N'-ビス(3-ジニトロチオフェニル)-1,3-プロピルジア ミン21を水素化ビンに入れる。250mLの無水エタノール中の２％氷酢酸を加える 。この懸濁液に、0.5gの活性炭上10％パラジウムを加える。反応混合物を、parr 水素化装置中で、60PSIで４〜６時間、水素雰囲気下で触媒的に還元する。溶液 を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去し、乾燥する。粗残渣を、飽和炭酸水素ナ トリウム溶液中に入れ、そして遊離のアミンを、塩化メチレンで３回（各回150m L）抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過する 。減圧下で濾液から溶媒を除去して乾燥して粗残渣を得る。粗生成物を、溶離溶 媒としてヘキサン中の50％酢酸エチルを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラ フィーにより精製する。所望の生成物を含む画分を合わせ、減圧下で溶媒を除去 し乾燥して、3.50g（75％）の化合物22を得る。4-N,N'- ビス(3-ジアミノチオフェニル)-1,3-プロパンジアミノ六酢酸 23: 100mLの蒸留水中、5.0g(0.016モル)の4-N,N'-ビス(3-ジアミノチオフェニル)- 1,3-プロパンジアミン22の撹拌溶液に、22.6g(0.163モル)のブロモ酢酸を加え、 そしてマグネチックスターラーを用いて撹拌する。2.0Nの水酸化ナトリウムを用 いて溶液のpHを10.0に調節し、そして反応混合物を油浴中で45℃で16時間加熱す る。反応の全過程の間、5.0Nの水酸化ナトリウムを用いてpHを9.75と10.0との間 に維持する。反応の進行を、PRP-X100陰イオン交換カラムを用いたHPLCによって モニターし、そして反応を完了させるために少量のブロモ酢酸を反応混合物に加 える。反応混合物を滅菌した水で２リットルの体積まで希釈し、そして6.0Nの塩 酸を用いてpHを6.8に調節する。この溶液の伝導率は4.89Ms/cmである。これをさ らに滅菌した水で４リットルまで希釈し、そして2.0Nの水酸化ナトリウムを用い てpHを8.2に調節する。測定された伝導率は2.89Ms/cmである。この溶液を、40mL ／分のFPLCで、１リットルの1.5M酢酸、1.5リットルの水、0.5リットルの0.02M 酢酸アンモニウム(pH7.18)および４リットルの水を用いて前洗浄し、床体積900m （最終溶離液pH4.28）。このカラムを、水および勾配系の徐々に増加する溶媒B （1.50M酢酸）を用いて溶離する。生成物を含む画分をプールし、溶媒をエバポ レートし、高真空下で乾燥して7.50g(81％)の化合物23を得る。4-N,N'- ビス(3-ジアミノチオフェニル)-1,3-プロパンジアミノヘキサメチレンホ スホン酸 24: 25.0g(0.31モル)の亜リン酸および25mLの脱気した水を、滴下漏斗、温度計、 およびマグネチック撹拌子を備え付けた３口丸底フラスコに入れる。このフラス コに窒素ガスを流し、そして窒素の緩やかな流れをフラスコ中で維持する。撹拌 によって亜リン酸を溶解させる。30mLの濃塩酸を反応混合物に加え、そして撹拌 を続ける。滴下漏斗を、25mLの水に溶解した20.0g(0.065モル)の4-N,N'-ビス(3- ジアミノチオフェニル(diaminothiopheynl))-1,3-プロパンジアミンで充填する 。滴下漏斗からのアミン溶液を、窒素(ntirogen)雰囲気下で、マグネチックスタ ーラーで撹拌している酸性溶液に滴下する。添加が完了した後に、少なくとも1. 0時間、反応混合物を油浴を用いて還流下で加熱する。次いで滴下漏斗を、ホル ムアルデヒド22.0g(0.73モル)の37％水溶液で充填し、そして２〜３時間の時間 間隔にわたって反応混合物へ滴下する。全体のホルムアルデヒド溶液添加期間を 通して、反応混合物を還流下で加熱し続ける。ホルムアルデヒド溶液の全てが完 了した後、反応混合物をさらに４〜６時間還流下で撹拌し続ける。次いで反応溶 液を冷却し、そして生成物4-N,N'-ビス(3-ジアミノチオフェニル)-1,3-プロパン ジアミノヘキサメチレンホスホン酸24を反応混合物から単離し、そしてイオン交 換樹脂クロマトグラフィーによって精製する。 実施例VIII 2,3,9,10,-[2,3-C,9,10-C)-ジチオフェニル]-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラ デカンN,N',N'',N'''-四酢酸26および2,3,9,10-[2,3-C,9,10-C)-ジチオフェニル ]-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカンN,N',N'',N'''-テトラメチレンホス ホン酸27 2,3,9,10,-[(2,3-C,9,10-C')- ジチオフェニル]-1,4,8,11-テトラアザシクロテト ラデカン 25: 10.0g(0.037モル)の4-N,N'-ビス(3-ジアミノチオフェニル)-1,3-プロパンジア ミン22、2.0g(0.007モル)の1,3-ジヨードプロパンおよび5.70g(0.068モル)の炭 酸水素ナトリウムの100mL乾燥ジメチルスルホキシド撹拌溶液を、窒素雰囲気下 、４時間115℃で加熱する。ジメチルスルホキシド溶媒を高減圧下で除去し、そ して乾燥する。粗生成物を水と分配することによって各回100mL塩化メチレンで ３回抽出する。合わせた塩化メチレン層をブラインおよび水で洗浄する。有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過する。濾液から溶媒を減圧下で除去 し、粗残渣を得る。この粗残渣を、溶出溶媒としてヘキサン中の25％酢酸エチル を用いるシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生 成物を含有する画分を合わせ、そして溶媒を減圧下で除去し、そして乾燥し、4. 0g(35％)の化合物25を得る。2,3,9,10,-[(2,3-C,9,10-C)- ジチオフェニル]-1,4,8,11-テトラアザシクロテト ラデカンN,N',N'',N'''-四酢酸 26 10.0g(0.033モル)の化合物25の200mL蒸留水撹拌懸濁液に、40.0g(0.288モル) のブロモ酢酸を添加する。この反応混合物を、室温で磁気的に撹拌する。溶液の pHを、10.0に2.0N水酸化ナトリウムで調整し、そしてこの反応混合物を、20時間 油浴において45℃で加熱する。pHを反応過程全体の間5.0N水酸化ナトリウムで9. 75と10.0との間に維持する。反応の進行をPRP-X100陰イオン交換カラムを使用し てHPLCでモニターし、そして少量のブロモ酢酸(例えば、100〜200mg)を反応を完 了させるために反応混合物に添加する。反応混合物を滅菌水で２リットルまで希 釈し、そしてpHを6.0N塩酸で6.8に調整する。この溶液の伝導率は4.89Ms/cmであ る。さらに滅菌水で4リットルまで希釈し、そしてpHを8.2に2.0N水酸化ナトリウ ムで調整する。測定される伝導率は2.89Ms/cmである。この溶液を総容積900mLの より、1リットルの1.5M酢酸、1.5リットルの水、0.5リットルの0.02M酢酸アンモ ニウム(pH7.18)および4リットルの水の最終溶出液(pH4.28)で予洗される)にロー ドする。このカラムを水および漸増量の溶媒Ｂ(1.50M酢酸)の勾配系で溶出する 。 生成物を含有する画分をプールし、そして溶媒をエバポレートし、そして高減圧 下で乾燥して8.0g(46％)の化合物26を得る。2,3,9,10-[(2,3-C,9,10-C)- ジチオフェニル]-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラ デカンN,N',N'',N'''-テトラメチレンホスホン酸 27: 5.0g(0.061モル)の亜リン酸および10mLの脱気水を、滴下ロート、温度計およ びスターラーバーを備える3つ首丸底フラスコに入れる。このフラスコを窒素ガ スでフラッシュし、そして窒素のゆっくりとした流れをフラスコ中に維持する。 亜リン酸の溶解を攪拌して達成する。10.0mLの濃塩酸を反応混合物に添加し、そ して攪拌を続ける。滴下ロートを、15mLの水に溶解した4.0g(0.013モル)の2,3,9 ,10,-[(2,3-C,9,10-C)-ジチオフェニル]-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカ ン25で充填する。滴下ロートから環状アミン溶液を、窒素雰囲気下で攪拌した酸 性溶液に滴下する。滴下完了後、反応混合物を油浴を使用して還流下で少なくと も1.0時間加熱する。次いで、滴下ロートをホルムアルデヒド5.0g(0.172モル)の 37％水溶液で充填し、そして２〜３時間にわたって反応混合物に滴下する。ホル ムアルデヒド溶液の添加全体にわたって、反応混合物を還流下で加熱し続ける。 全てのホルムアルデヒド溶液を滴下完了後、反応混合物を還流下でさらに３〜４ 時間連続して攪拌する。次いで、この反応混合物を冷却し、そして生成物2,3,9, 10-[(2,3-C,9,10-C')-ジチオフェニル]-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカ ンN,N',N'',N'''-テトラメチレンホスホン酸27を反応混合物から単離し、そして イオン交換クロマトグラフィーにより25％の収率で精製する。 実施例IX 4-N,N'-ビス(3-ジアミノチオフェニル)1,3-プロパンジアミノヘキサメチレン ホスホン酸24および2,3,9,10-[(2,3-C,9,10-C)-ジチオフェニル]-1,4,8,11-テト ラアザシクロテトラデカンN,N',N'',N'''-テトラメチレンホスホン酸27をY90標 識する。 化合物24の90Y-放射標識(28): キャリアなしの0.6mCi Y-90 Cl3(10μl、50mM HCl、NEN Dupont)に、450μlの 2.0M酢酸アンモニウム(pH5.0)中の0.18mgの化合物24を添加し、そしてこの反応 混合物を30分間80℃で処理する。放射検出器を備える勾配HPLCシステムによりモ ニターされる90Y-放射標識の割合は99％より大きい。化合物27の90Y-放射標識(29) : キャリアなしの0.6mCi Y-90 Cl3(10μl、50mM HCl、NEN Dupont)に、450μlの 2.0M酢酸アンモニウム(pH7.0)中の180mgの化合物27を添加し、そしてこの反応混 合物を30分間80℃で処理する。放射検出器を備える勾配HPLCシステムによりモニ ターされる90Y-放射標識の割合は99％より大きい。 実施例X Tc99m放射標識されたN,N'-ビス(2-ジアミノフェニル)-1,3-プロパンN,N'-二酢 酸2,2'-四酢酸二無水物15に結合されたビオシチン N,N'- ビス(2-ジアミノフェニル)-1,3-プロパンN,N'-二酢酸2,2'-四酢酸二無水物 15のビオシチン結合体 (20): 典型的に、25.0mLの0.20Mホウ酸(pH8.0)の攪拌ビーカーに129.0mg(0.25mモル) のN,N'-ビス(2-ジアミノフェニル)-1,3-プロパンN,N'-二酢酸2,2'-四酢酸二無水 物キレートを含有する1.25mLのジメチルホルムアミド、続いて9.3mg(0.025mモル )のビオシチン遊離塩基を含有する1.25mLのDMFを順番通り添加する。攪拌しなが ら2時間25℃でインキュベートした後、所望の生成物を反応物および副生成物 ment Co.から供給))で分離する。 あるいは、25mLのジメチルホルムアミドの攪拌ビーカーに、124mg(0.25mモル) のN4-二無水物キレート15を含有する1.25mLのDMF、9.3mg(0.025mモル)のビオシ チン遊離塩基を含有する1.25mLのDMFおよび0.025mモルのジイソプロピルエチル アミンを含有する1.25mLのDMFを添加する。この反応混合物を室温で１晩攪拌す る。所望の生成物を逆相C-18クロマトグラフィーで精製する。 アビジンまたはストレプトアビジンに対するN4キレート誘導体化ビオシチンの インビトロの結合有効性を、Greenら(Biochem．J.，94:23c-24c，1965)の標準HA BA([2(4'ヒドロキシ-アゾベンゼン)安息香酸]色素)UV/VIS分光光度アッセイを用 いて評価する。放射性金属90Yおよび111Inでの放射標識を、N4テトラメチレンホ スホネートリガンドの標識について先述したように、2.0M酢酸緩衝液(pH5.0)中 で行う。 実施例XI N,N'-ビス(2,ジスルフィジル-4-エトキシカルボニルフェニル)-1,3-プロピル ジアミン 4,4- ジエトキシカルボニルプロピル-1,3-ジアニリン 31: 2.065g(1.25モル)のエチル-4-アミノベンゾエート3、14.35mL(0.125モル)の1, 3-ジヨードプロパンおよび10.5g(0.125モル)の炭酸水素ナトリウムの500mL乾燥 ジメチルスルホキシド攪拌溶液を窒素下で３時間110℃で加熱した。冷却の際、 混合物を攪拌しながら2リットルの氷水に注ぎ、そして得られる沈殿物を濾過で 回収した。次いで、沈殿物を全ての出発物質エチル-4-アミノベンゾエートが除 去されるまで氷酢酸(14×75mL)で洗浄した。減圧下で乾燥した後、このようにし て得られた生成物31を、さらに精製することなく次の工程で使用した。1,3- ジ(2-イミノ-6-エトキシカルボニルベンゾチアゾリル-3-)プロパン 32: チオシアン酸アンモニウム(16.5g、0.217モル)を、磁気的に攪拌した1500mLの 氷酢酸中の4,4-ジエトキシカルボニルプロピル-1,3-ジアニリン(10.0g、0.027モ ル)(上記のように調製された)の懸濁液に添加した。次いで、臭素(34.6g、0.216 モル)の100mL氷酢酸溶液を室温で攪拌しながら懸濁液に滴下した。この反応混合 物を室温で一晩攪拌した後、粗生成物のジヒドロブロミド塩を濾過によって回収 し、そして乾燥した。熱水に粗生成物を溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液の 添加で塩基性pHに調整し、濾過により沈殿物を回収し、そして減圧下で乾燥する ことにより生成物32を単離した。N,N'- ビス(2-ジスルフィジル-4-カルボニルフェニル)-1,3-プロピルジアミン 33 : 固体水酸化カリウム(20.0g、0.357モル)を32(1.0g、0.002モル)の40mL蒸留水 懸濁液に添加し、そして得られる混合物を12時間120℃で加熱した。1時間後完全 に溶解した。次いで、この反応混合物を氷浴で冷却し、そしてpHを5.0N酢酸で5. 0に調整した。次いで、この水溶液を酢酸エチル(100mL)3回で抽出した。合わせ た酢酸エチル抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥剤を濾過した。 溶媒を除去して生成物33を得た。N,N'- ビス(2-ジスルフィジル-4-エトキシカルボニルフェニル)-1,3-プロピルジ アミン 34: 磁気的に攪拌した33(0.5g、0.0013モル)の200mＬ無水エチルアルコール懸濁液 を乾燥塩化水素ガスで飽和した。次いで、この反応混合物を3日間還流下で加熱 した。冷却する際、溶媒を減圧下で除去し、その二塩酸塩として生成物34を得た 。この塩の100mL蒸留水溶液を0.2M炭酸水素ナトリウム溶液でpH8.5〜9.0に調整 し、そしてこの水溶液を塩化メチレン(100mL)3回で抽出した。合わせた塩化メチ レン抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥剤を濾過した。減圧下で 溶媒を除去し、粗生成物34を得、これを単離し、そしてシリカゲルを用い、塩化 メチレンおよび酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、精 製した。N,N'- ビス(2-ジスルフィジル-4-カルボキシフェニル)-1,3-プロピルジアミンN,N '-二酢酸 35: 攪拌した10.0g(0.023モル)の34の200mL蒸留水懸濁液に40.0g(0.288モル)のブ ロモ酢酸を添加する。この反応混合物を室温で磁気的に攪拌する。この溶液のpH を2.0N水酸化ナトリウムで10.0に調整し、そしてこの反応混合物を16時間45℃の 油浴で加熱する。pHを、反応過程の全体の間、9.75と10.0との間に5.0Nの水酸化 ナトリウムで調整する。反応の進行をPRP-X100陰イオン交換カラムを使用してHP LCでモニターし、そして少量のブロモ酢酸を反応を完了させるために反応混合物 に添加する。反応混合物を滅菌水で２リットルまで希釈し、そしてpHを6.0N塩酸 で6.8に調整する。この溶液の伝導率は4.89ms/cmである。さらに滅菌水で4リッ トルまで希釈し、そしてpHを8.2に2.0N水酸化ナトリウムで調整する。測定され 型)樹脂を有する5×60カラム(これは、40mL/分でFPLCにより、1リットルの1.5M 酢酸、1.5リットルの水、0.5リットルの0.02N酢酸アンモニウム(pH7.18)および4 リットルの水の最終溶出液(pH4.28)で予洗される)にロードする。このカラムを 水および漸増量の溶媒B(1.50M酢酸)の勾配系で溶出する。生成物を含有する画分 をプールし、そして溶媒をエバポレートし、そして高減圧下で乾燥して7.10g(40 ％)の化合物35を得る。N,N'- ビス(2-ジスルフィジル-4-カルボキシフェニル)-1,3-プロピルジアミンN,N '-二酢酸のTc-99m放射標識 36: 170μg/mLのN,Nμ-ビス(2-ジスルフィジル-4-エトキシルカルボニルフェニル) -1,3-プロピルジアミンN,N'-二酢酸のアセトニトリルまたはイソプロパノールの いずれかの溶液(0.6mL)を1.1mLのTc-99mグルコネート(0.12mg塩酸スズ二水和物 、pH6.1〜6.3の5.0mgグルコン酸ナトリウム、および100mCi/mLのTc-99mパーテク ネテートから調製した)に添加する。得られる混合物を室温で15〜30分間、また は75℃で2〜5分加熱してのいずれかでインキュベートし、続いて氷浴で冷却する 。次いで、粗反応混合物を3mLの水で希釈し、そして逆相クロマトグラフィーで 精製する。粗生成物を予め調整したC-18サンプル調製カートリッジ(Analtechよ り供給されたSPICETMカートリッジ)にロードし、そして5mLの水、続いてそれぞ れ10mLの5％エタノール-生理食塩水、および10mLの10％エタノール生理食塩水で 溶出する。Tc-99mキレート生成物を50％エタノール-生理食塩水で溶出し、75％ の放射化学収率の所望の生成物を得る。溶出物の放射化学純度を、移動相を1分 当たり0.8mLの流速で50％エタノール-生理食塩水を用いて逆相C-18無勾配液体ク ロマトグラフィーで分析する。 この明細書中で記載する全ての公報および特許出願は、各個々の公報または特 許出願が具体的かつ個々に参考として援用されるのと同じ程度まで、本明細書中 で参考として援用される。 上述により、本発明の特定の実施態様を例示の目的で本明細書中で記載してき たが、種々の改変が本発明の精神および範囲から逸脱することなく行われ得るこ とが理解される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｆ 9/22 Ｃ０７Ｆ 9/6524 9/6524 9/6553 9/6553 9/6561 Ｚ 9/6561 Ｃ０７Ｆ 5/00 Ａ // Ｃ０７Ｆ 5/00 13/00 Ｚ 13/00 Ｃ０７Ｍ 5:00 Ｃ０７Ｍ 5:00 Ａ６１Ｋ 49/02 Ｂ Ｃ 43/00

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．以下の式の化合物であって： ここで： n＝１であり； R1およびR2は、独立して、水素、=O（但し、両方ともが=Oではない）、-(CH2)m -Z（ここで、mは０〜10であり、Zは結合基または標的化部分を表す）、および- (CH2)m-W（ここで、mは０〜10であり、Wは加水分解可能な基を表す）から選択さ れるか、またはR1およびR2は一緒になって、環式無水物もしくはベンゼン環を形 成し； R3は、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、 -(CH2)m-Zまたは-(CH2)m-Wであり； R4およびR5は、該環の１つ以上の位置で結合し、そして独立して、水素、低級 アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、-(CH2)m-Zおよび-(C H2)m-Wから選択され； R6およびR7は、独立して、水素（但し、両方ともが水素ではない）、低級アル キル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、-(CH2)m-Z、-(CH2)m-Wお よび から選択され、 ここで、Qは、金属イオンと配位し得る多価酸官能基を表し、p＝０〜１であり ；R12およびR13は、独立して、水素、ヒドロキシル、カルボキシル、ホスホン酸 、および１〜10個の炭素原子を有する炭化水素基、および該酸基の生理学的に受 容可能な塩から選択され； X、X'、YおよびY'は、独立して、炭素、窒素、酸素およびイオウから選択され て、独立して、５または６員芳香環を形成し、ここで、残りの環原子が炭素であ り； AおよびA'は、独立して、イオウおよび窒素から選択され、ここでイオウは、 水素またはイオウ保護基を有するか、またはここでAおよびA'は両方ともイオウ であり、AおよびA'は結合によって互いに連結され得；ここで、窒素は水素を有 し得るか；またはここで、AまたはA'は窒素であり、AはR8もしくはR10または両 方を有し得、かつA'はR9もしくはR11または両方を有し得、ここでR8、R9、R10お よびR11は、独立して、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、 ニトロ、-(CH2)m-Z、-(CH2)m-Wおよび から選択されるか；またはR8およびR10は連結して環式無水物を形成し得るか、 もしくはR9およびR11は連結して環式無水物を形成し得るか；またはAおよびA'が 両方とも窒素である場合、R10およびR11は連結してTを形成し得、ここでTは、 であり、nは０〜１であり、R1'およびR2'は、独立して、水素、=O（但し、両方 ともが=Oではない）、-(CH2)m-Zから選択されるか、またはR1'およびR2'は、一 緒になって、環式無水物もしくはベンゼン環を形成し；R3'は、水素、低級アル キル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、-(CH2)m-Zもしくは-(CH2 )m-Wであり；そして 少なくとも１つのZ、WまたはQを有する、化合物。 ２．請求項１に記載の化合物であって、ここで： R1およびR2は、独立して、水素、=O（両方ともが=Oではない）、および-(CH2)m -Z（ここでmは０〜10であり、そしてZは結合基または標的化部分を表す）から 選択されるか、またはR1およびR2は、一緒になって、環式無水物もしくはベンゼ ン環を形成し； R3は、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロま たは-(CH2)m-Zであり； R4およびR5は、該環の１つ以上の位置で結合し、そして独立して、水素、低級 アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロおよび-(CH2)m-Zから 選択され； R6およびR7は、独立して、水素（但し、両方ともが水素ではない）、低級アル キル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロおよび-(CH2)m-Z、または から選択され； X、X'、YおよびY'は、独立して、炭素、窒素およびイオウから選択されて、５ または６員芳香環を形成し、ここで、残りの環原子が炭素であり； AおよびA'は、独立して、イオウおよび窒素から選択され、ここでイオウは、 水素またはイオウ保護基を有するか、またはここでAおよびA'は両方ともイオウ であり、AおよびA'は結合によって互いに連結され得；ここで、窒素は水素を有 し得るか；またはここで、AまたはA'は窒素であり、AはR8もしくはR10または両 方を有し得、かつA'はR9もしくはR11または両方を有し得、ここでR8、R9、R10お よびR11は、独立して、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、 ニトロ、-(CH2)m-Zおよび から選択されるか；またはR8およびR10は連結して環式無水物を形成し得るか、 もしくはR9およびR11は連結して環式無水物を形成し得るか；またはAおよびA'が 両方とも窒素である場合、R10およびR11は連結してTを形成し得、ここでTは、 であり、nは０〜１であり、R1'およびR2'は、独立して、水素、=O（但し、両方 ともが=Oではない）、および-(CH2)m-Zから選択されるか；またはR1'およびR2' は、一緒になって、環式無水物もしくはベンゼン環を形成し；そしてR3'は、水 素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロもしくは-(CH2 )m-Zであり；そして 少なくとも１つのZまたはQを有する、化合物。 ３．請求項２に記載の化合物であって、ここでn＝１であり；R1、R2、R3は水素 であり；R4およびR5は、独立して、水素および-(CH2)m-Zから選択され；R6およ びR7は、 であり、ここでp＝０であり、R12およびR13は水素であり、Qは金属イオンと配位 し得る多価酸官能基であり；AおよびA'は両方とも窒素であり、ここでAはR8もし くはR10または両方を有し、A'はR9もしくはR11または両方を有し、ここでR8、R9 、R10、R11は であり、ここでQは、独立して、ホスホン酸およびカルボン酸から選択され、p＝ ０であり、そしてR12およびR13は水素であり；またはR8およびR10は連結して環 式無水物を形成し得るか、もしくはR9およびR11は連結して環式無水物を形成し 得；もしくはR10およびR11は連結してTを形成し得、ここでnは１であり、そして R1'、R2'およびR3'は水素である、化合物。 ４．請求項２に記載の化合物であって、ここで、n＝０であり；R1およびR2は、 一緒になって、ベンゼン環を形成し；R4およびR5は、独立して、水素および-(CH2 )m-Zから選択され；R6およびR7は、 であり、ここでQは、独立して、ホスホン酸およびカルボン酸から選択され、p＝ ０であり、そしてR12およびR13は水素であり；AおよびA'は両方とも窒素であり 、そしてR10およびR11は連結してTを形成し、ここでnは０であり、R1'およびR2' は、一緒になって、ベンゼン環を形成し、そしてR8およびR9は、 であり、ここでQは、独立して、ホスホン酸およびカルボン酸から選択され得、p ＝０であり、そしてR12およびR13は水素である、化合物。 ５．請求項２に記載の化合物であって、ここでn＝１であり；R1、R2およびR3は 水素であり；R4およびR5は、独立して、水素および-(CH2)m-Zから選択され；R6 およびR7は、 であり、ここで、Qは、独立して、ホスホン酸およびカルボン酸から選択され、p ＝０であり、そしてR12およびR13は水素であり；AおよびA'は両方とも窒素であ り、R8、R9、R10およびR11は、独立して、-(CH2)m-Z（ここで、mは０〜10であり 、Zは標的化部分である）、ならびにから選択され、ここでQは、独立して、ホスホン酸およびカルボン酸から選択さ れ、p＝０であり、そしてR12およびR13は水素であるが、但し、該化合物は、少 なくとも１つのZを有する、化合物。 ６．Zが、抗体フラグメント、ビオチンまたはアネキシンから選択される標的化 部分である、請求項５に記載の化合物。 ７．請求項１に記載の化合物であって、ここで： R1およびR2は、独立して、水素、=O（但し、両方ともが=Oではない）、および -(CH2)m-W（ここで、mは０〜10であり、Wは加水分解可能な基を表す）から選択 されるか、またはR1およびR2は一緒になって、環式無水物もしくはベンゼン環を 形成し； R3は、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロま たは-(CH2)m-Wであり； R4およびR5は、該環の１つ以上の位置で結合し、そして独立して、水素、低級 アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロおよび-(CH2)m-Wから 選択され； R6およびR7は、独立して、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒド ロキシル、ニトロ、-(CH2)m-Wおよび から選択され； AおよびA'は、独立して、イオウおよび窒素から選択され、ここでイオウは、 水素またはイオウ保護基を有し得るか、またはここでAおよびA'は両方ともイオ ウであり、AおよびA'は結合によって互いに連結され得；ここで、窒素は水素を 有し得るか；またはここで、AまたはA'は窒素であり、AはR8もしくはR10または 両方を有し得、かつA'はR9もしくはR11または両方を有し得、ここでR8、R9、R10 およびR11は、独立して、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル 、ニトロ、-(CH2)m-Wおよび から選択されるか；またはR8およびR10は連結して環式無水物を形成し得るか、 もしくはR9およびR11は連結して環式無水物を形成し得るか；またはAおよびA'が 両方とも窒素である場合、R10およびR11は連結してTを形成し得、ここでTは、 であり、nは０〜１であり、R1'およびR2'は、独立して、水素、=O（但し、両方 ともが=Oではない）、-(CH2)m-W（ここで、mは０〜10であり、Wは加水分解可能 な基を表す）から選択されるか、またはR1'およびR2'は、一緒になって、環式無 水物もしくはベンゼン環を形成し；そしてR3'は、水素、低級アルキル、アルコ キシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロおよび-(CH2)m-Wであり；そして 少なくとも１つのWを有する、化合物。 ８．請求項７に記載の化合物であって、ここでn＝１であり；R1、R2およびR3は 水 素であり；R4およびR5は、独立して、水素および-(CH2)m-Wから選択され；R6お よびR7は、 であり、ここで、Qは、独立して、ホスホン酸およびカルボン酸から選択され、p ＝０であり、そしてR12およびR13は水素であり；AまたはA'は、独立して、保護 基を含むイオウ、および窒素（但し、AおよびA'の両方がイオウではない）から 選択され得、そして、AまたはA'が窒素である場合、R8およびR10は、独立して、 水素および-(CH2)m-W（ここで、mは１〜10であり、Wは加水分解可能な基を表す ）から選択され、但し、両方ともが水素ではない、化合物。 ９．Wが、エステル、カルバメートおよびニトリルからなる群から選択される、 請求項８に記載の化合物。 １０．X、X'、YおよびY'がすべて炭素である、請求項２から９のいずれか１項に 記載の化合物。 １１．実施例IからXIのいずれか１つの表題化合物。 １２．放射性核種金属またはその酸化物もしくは窒化物を有する、請求項１から １１のいずれか１項に記載の化合物を含む、錯体。 １３．請求項１２に記載の錯体であって、前記放射性核種が、テクネチウム、銅 、レニウム、鉛、ビスマス、ルテニウム、ロジウム、イットリウム、サマリウム 、インジウム、金、ガドリニウム、ホルミウム、ルテチウム、イッテルビウムま たはパラジウムの放射性核種である、錯体。 １４．前記放射性核種が、テクネチウム、ルテニウム、インジウム、ホルミウム またはイットリウムの放射性核種である、請求項１３に記載の錯体。 １５．請求項１３に記載の錯体であって、前記放射性核種が、64Cu、67Cu、90Y 、97Ru、99mTc、105Rh、109Pd、111In、153Sm、159Gd、166Ho、175Yb、177Lu、1 86 Re、188Re、198Au、199Au、203Pb、212Pbまたは212Biである、錯体。 １６．前記放射性核種が、99mTc、186Re、188Re、111In、166Hoまたは90Yである 、請求項１４に記載の錯体。 １７．診断法または治療法において使用するための、請求項１２、１３、１４、 １５または１６のいずれか１項に記載の錯体。 １８．医薬の製造において使用するための、請求項１２、１３、１４、１５また は１６のいずれか１項に記載の錯体。
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