JP2002500175A - ヒト免疫不全ウイルスに対して使用する多分枝ペプチド構築物含有リポソーム - Google Patents
ヒト免疫不全ウイルスに対して使用する多分枝ペプチド構築物含有リポソームInfo
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K38/162—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from virus
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- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Abstract
(57)【要約】
ＨＩＶに対して活性を有する多分枝ペプチド構築物がＷＯ９５／０７９２９及びＷＯ９８／２９４４３で述べられており，これを，白血球インターナリゼーションに十分な大きさ（例えば１５０ｎｍより大きく，好ましくは約２５０〜４００ｎｍ）のリポソームへ組み込むことにより，これらのＭＢＰＣ多様体の活性が増加する。リポソームとこれらを含む医薬組成物について特許付与が要求される。
Description
【０００１】 本発明は，ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症の治療に使用する多分枝ペ
プチド構築物（ＭＢＰＣ）含有リポソームに関する。ＭＢＰＣをリポソームで製
剤するとＭＢＰＣの活性が実質的に増大する。
プチド構築物（ＭＢＰＣ）含有リポソームに関する。ＭＢＰＣをリポソームで製
剤するとＭＢＰＣの活性が実質的に増大する。
【０００２】 ＭＢＰＣは，ＨＩＶ感染症の治療に関する研究で新しく開発されたものである
。基本的に，ＭＢＰＣは，２〜６４個，好ましくは４〜１６個のペプチドが結合
しているコアマトリックスを含有している。このコアマトリックスは，自然に分
枝している樹枝状重合体であり，その分枝は各々同一である方が好ましい。その
コアマトリックスは少なくとも二つの官能基を有するコア分子に基づいたもので
あり，その官能基には，末端官能基を有する分子分枝が共有結合している。適切
なコア分子はアンモニアまたはエチレンジアミンを含んでいる。適切な分子分枝
は，コア分子に重合するアクリルエステルのモノマーを含んでいる。このような
分子は，コア分子から分枝するモノマーの数に応じて分枝の数を変えて製造する
ことができる。好ましいコア分子はリジンである。中央のリジン残基に二つのリ
ジン残基が結合しており，これらリジン残基は各々，そのカルボキシル基を通じ
て中央リジン残基のアミノ基の一つに結合している。その結果，四つのアミノ基
を有する分子が提供され，その分子は，四つのペプチドを有するＭＢＰＣに用い
るコアマトリックスになる。あるいは，中央リジンに連結されているリジン残基
のアミノ基の一つに，四つのリジン残基をそれぞれのカルボキシル基を通じて結
合させることによって八つの分枝を有する分子を提供できる。この分子は，八つ
のペプチドを有するＭＢＰＣに用いるコアマトリックスとして役立つか，あるい
は八つのリジン残基を受け入れて，十六個のペプチドを有するＭＢＰＣに用いる
コアマトリックスを形成することができる。
。基本的に，ＭＢＰＣは，２〜６４個，好ましくは４〜１６個のペプチドが結合
しているコアマトリックスを含有している。このコアマトリックスは，自然に分
枝している樹枝状重合体であり，その分枝は各々同一である方が好ましい。その
コアマトリックスは少なくとも二つの官能基を有するコア分子に基づいたもので
あり，その官能基には，末端官能基を有する分子分枝が共有結合している。適切
なコア分子はアンモニアまたはエチレンジアミンを含んでいる。適切な分子分枝
は，コア分子に重合するアクリルエステルのモノマーを含んでいる。このような
分子は，コア分子から分枝するモノマーの数に応じて分枝の数を変えて製造する
ことができる。好ましいコア分子はリジンである。中央のリジン残基に二つのリ
ジン残基が結合しており，これらリジン残基は各々，そのカルボキシル基を通じ
て中央リジン残基のアミノ基の一つに結合している。その結果，四つのアミノ基
を有する分子が提供され，その分子は，四つのペプチドを有するＭＢＰＣに用い
るコアマトリックスになる。あるいは，中央リジンに連結されているリジン残基
のアミノ基の一つに，四つのリジン残基をそれぞれのカルボキシル基を通じて結
合させることによって八つの分枝を有する分子を提供できる。この分子は，八つ
のペプチドを有するＭＢＰＣに用いるコアマトリックスとして役立つか，あるい
は八つのリジン残基を受け入れて，十六個のペプチドを有するＭＢＰＣに用いる
コアマトリックスを形成することができる。
【０００３】 ペプチドのＣ端末は，コアマトリックスの各分枝に共有結合してＭＢＰＣを形
成する。これらのペプチドは，好ましくは同じペプチドであるが，互いに異なっ
ていてもよい。得られる分子は，表面にペプチドのクラスターと，内側にコアマ
トリックスとを有している。内側のコアマトリックスは，提示されていないので
抗原性ではない。
成する。これらのペプチドは，好ましくは同じペプチドであるが，互いに異なっ
ていてもよい。得られる分子は，表面にペプチドのクラスターと，内側にコアマ
トリックスとを有している。内側のコアマトリックスは，提示されていないので
抗原性ではない。
【０００４】 所望により，ペプチドとコアマトリックスとの間に，スぺーサーを入れてもよ
い。第一リジン残基のカルボキシル基は，遊離させるか，アミド化するか，また
はβ−アラニンなどの保護化合物をカップリングさせてもよい。ペプチドはＤ−
またはＬ−アミノ酸の残基を含むことができる。Ｄ−アミノ酸類は，ペプチダー
ゼにより切断されにくいので，生体内に長時間存続するが，Ｌ−アミノ酸は一層
十分な活性を有している。さらに，ペプチド類似体，すなわち，ペプチドの炭素
骨格を利用しているがペプチド結合−ＣＯＮＨ−を省いた合成構築物を，ペプチ
ドの代わりに利用できる。したがって，本願において，ペプチドに言及した場合
，ペプチド類似体も含むであろうと解すべきである。ペプチド類似体は，ペプチ
ダーゼに対して一層耐性があり生体内で長期間存続すると考えられる。ペプチド
の長さが長すぎると，ＭＢＰＣは抗原性になる。したがって，各ペプチドには，
アミノ酸残基が，１０個以下で，好ましくは９個以下であることが望ましい。
い。第一リジン残基のカルボキシル基は，遊離させるか，アミド化するか，また
はβ−アラニンなどの保護化合物をカップリングさせてもよい。ペプチドはＤ−
またはＬ−アミノ酸の残基を含むことができる。Ｄ−アミノ酸類は，ペプチダー
ゼにより切断されにくいので，生体内に長時間存続するが，Ｌ−アミノ酸は一層
十分な活性を有している。さらに，ペプチド類似体，すなわち，ペプチドの炭素
骨格を利用しているがペプチド結合−ＣＯＮＨ−を省いた合成構築物を，ペプチ
ドの代わりに利用できる。したがって，本願において，ペプチドに言及した場合
，ペプチド類似体も含むであろうと解すべきである。ペプチド類似体は，ペプチ
ダーゼに対して一層耐性があり生体内で長期間存続すると考えられる。ペプチド
の長さが長すぎると，ＭＢＰＣは抗原性になる。したがって，各ペプチドには，
アミノ酸残基が，１０個以下で，好ましくは９個以下であることが望ましい。
【０００５】 ＨＩＶ感染症を治療するのに使用するＭＢＰＣは，ジェイ エム サバティエ
らが国際出願公開第ＷＯ９５／０７９２９号に初めて記載した。この出願に記載
されたＭＢＰＣは，０〜４個のアミノ酸残基が先行し，２〜４個のアミノ酸残基
が続いている配列ＧＰＧＲ（ＨＩＶの表面エンベロープ糖タンパク質ｇｐ１２０
のＶ３ループ由来）を含有するペプチドを有している。アミノ酸配列のＩＧＰＧ
ＲとＩＸＸＧＰＧＲ（式中，Ｘはアミノ酸残基である）は除外される。これらの
ＭＢＰＣのうち最も好ましいものは，ペプチドＧＰＧＲＡＦが８個結合したリジ
ン残基のコアを有している。そのＭＢＰＣは，（ＧＰＧＲＡＦ）８−（Ｋ）４−
（Ｋ）２−Ｋ−βＡ−ＯＨで表すことができ，そのＯＨ末端はβ−アラニンのカ
ルボキシル基を示している。そのカルボキシル基を選択的に修飾して，カルボキ
サミドの末端を生成させることができる。この化合物は上記出願ではＳＰＣ３と
呼ばれている。これらのＭＢＰＣとＳＰＣ３は，特に，ウイルスエンベロープ−
細胞膜の融合ステップおよび感染細胞膜−未感染細胞膜の融合ステップ（どちら
のステップも細胞感染，ウイルスの増殖および宿主生物内でのウイルスの拡散を
起こすのに不可欠であると考えられている）を，細胞に，他の抗原またはマイト
ジェンによって活性化される性能を失わせることなしに，リンパ球やマクロファ
ージなどの細胞に存在するＣＤ４レセプターを遮断し場合によってはＣＤ４結合
レセプターとは異なる膜コレセプターと結合することによって，阻害することが
発見されている。
らが国際出願公開第ＷＯ９５／０７９２９号に初めて記載した。この出願に記載
されたＭＢＰＣは，０〜４個のアミノ酸残基が先行し，２〜４個のアミノ酸残基
が続いている配列ＧＰＧＲ（ＨＩＶの表面エンベロープ糖タンパク質ｇｐ１２０
のＶ３ループ由来）を含有するペプチドを有している。アミノ酸配列のＩＧＰＧ
ＲとＩＸＸＧＰＧＲ（式中，Ｘはアミノ酸残基である）は除外される。これらの
ＭＢＰＣのうち最も好ましいものは，ペプチドＧＰＧＲＡＦが８個結合したリジ
ン残基のコアを有している。そのＭＢＰＣは，（ＧＰＧＲＡＦ）８−（Ｋ）４−
（Ｋ）２−Ｋ−βＡ−ＯＨで表すことができ，そのＯＨ末端はβ−アラニンのカ
ルボキシル基を示している。そのカルボキシル基を選択的に修飾して，カルボキ
サミドの末端を生成させることができる。この化合物は上記出願ではＳＰＣ３と
呼ばれている。これらのＭＢＰＣとＳＰＣ３は，特に，ウイルスエンベロープ−
細胞膜の融合ステップおよび感染細胞膜−未感染細胞膜の融合ステップ（どちら
のステップも細胞感染，ウイルスの増殖および宿主生物内でのウイルスの拡散を
起こすのに不可欠であると考えられている）を，細胞に，他の抗原またはマイト
ジェンによって活性化される性能を失わせることなしに，リンパ球やマクロファ
ージなどの細胞に存在するＣＤ４レセプターを遮断し場合によってはＣＤ４結合
レセプターとは異なる膜コレセプターと結合することによって，阻害することが
発見されている。
【０００６】 ごく最近，ジェイ エム サバティエらは，国際出願公開第ＷＯ９８／２９４
４３号に，ＨＩＶ感染症を治療するのに有効な別のＭＢＰＣを記載した。これら
のＭＢＰＣは，ＨＩＶエンベロープの膜貫通糖タンパク質ｇｐ４１由来のペプチ
ドを利用している。これらのペプチドは０〜４個のアミノ酸残基が先行し，２〜
４個のアミノ酸残基が後に続く配列ＲＱＧＹを含有している。これらのＭＢＰＣ
の中で最も好ましいものは，ペプチドＲＱＧＹＳＰＬが８個結合しているリジン
残基のコアを有している。そのＭＢＰＣは，（ＲＱＧＹＳＰＬ）８−（Ｋ）４−
（Ｋ）２−Ｋ−βＡ−ＯＨで表すことができ，そのＯＨ端末はβ−アラニンのカ
ルボキシル基である。そのカルボキシル基を選択的に修飾してカルボキサミド端
末を形成させることができる。この化合物は，上記出願ではＳＰＣＲＬと呼ばれ
ている。これらのＭＢＰＣおよび特にＳＰＣＲＬも，ウイルス−細胞の融合プロ
セスの重要ステップを阻害すると考えられる。
４３号に，ＨＩＶ感染症を治療するのに有効な別のＭＢＰＣを記載した。これら
のＭＢＰＣは，ＨＩＶエンベロープの膜貫通糖タンパク質ｇｐ４１由来のペプチ
ドを利用している。これらのペプチドは０〜４個のアミノ酸残基が先行し，２〜
４個のアミノ酸残基が後に続く配列ＲＱＧＹを含有している。これらのＭＢＰＣ
の中で最も好ましいものは，ペプチドＲＱＧＹＳＰＬが８個結合しているリジン
残基のコアを有している。そのＭＢＰＣは，（ＲＱＧＹＳＰＬ）８−（Ｋ）４−
（Ｋ）２−Ｋ−βＡ−ＯＨで表すことができ，そのＯＨ端末はβ−アラニンのカ
ルボキシル基である。そのカルボキシル基を選択的に修飾してカルボキサミド端
末を形成させることができる。この化合物は，上記出願ではＳＰＣＲＬと呼ばれ
ている。これらのＭＢＰＣおよび特にＳＰＣＲＬも，ウイルス−細胞の融合プロ
セスの重要ステップを阻害すると考えられる。
【０００７】 本発明は，白血球のインターナリゼーションを行うのに十分な大きさを有する
リポソームであって，かつＨＩＶの治療を行うのに有用なＭＢＰＣを含有するリ
ポソームを提供するものである。当然のことであるが，現時点で好ましいＭＢＰ
Ｃは，国際出願公開第ＷＯ９５／０７９２９号および同第ＷＯ９８／２９４４３
号に記載されているものであり，リジンコアと，ＧＰＧＲ（但しＩＧＰＧＲまた
はＩＸＸＧＰＧＲは除外する）またはＲＱＧＹを８〜１６個取り込んでいるペプ
チドとを有している。最も好ましいのは，ペプチドがＧＰＧＲＡＦおよびＲＱＧ
ＹＳＰＬであるＭＢＰＣ，特にＳＰＣ３およびＳＰＣＲＬである。
リポソームであって，かつＨＩＶの治療を行うのに有用なＭＢＰＣを含有するリ
ポソームを提供するものである。当然のことであるが，現時点で好ましいＭＢＰ
Ｃは，国際出願公開第ＷＯ９５／０７９２９号および同第ＷＯ９８／２９４４３
号に記載されているものであり，リジンコアと，ＧＰＧＲ（但しＩＧＰＧＲまた
はＩＸＸＧＰＧＲは除外する）またはＲＱＧＹを８〜１６個取り込んでいるペプ
チドとを有している。最も好ましいのは，ペプチドがＧＰＧＲＡＦおよびＲＱＧ
ＹＳＰＬであるＭＢＰＣ，特にＳＰＣ３およびＳＰＣＲＬである。
【０００８】 また本発明は，医薬として許容可能な担体と混合した本発明のリポソームを含
有する医薬組成物を提供するものである。好ましい医薬として許容可能な担体は
０．９％の滅菌食塩水であるが，リポソーム懸濁液の貯蔵およびヒトへの注射を
行うのに適切ないずれの担体も使用できる。本発明の医薬組成物は，注射容積を
少なくするため，少なくとも１０ｍｇ／ｍｌの量でＭＢＰＣを含有していること
が好ましい。
有する医薬組成物を提供するものである。好ましい医薬として許容可能な担体は
０．９％の滅菌食塩水であるが，リポソーム懸濁液の貯蔵およびヒトへの注射を
行うのに適切ないずれの担体も使用できる。本発明の医薬組成物は，注射容積を
少なくするため，少なくとも１０ｍｇ／ｍｌの量でＭＢＰＣを含有していること
が好ましい。
【０００９】 さらに，本発明は，ＨＩＶに感染している患者と治療する方法であって，本発
明の医薬組成物を，患者に，静脈注射によって投与することを含んでなる方法を
提供するものである。適当な投与量は，有効成分の２０〜１００ｍｇ，好ましく
は２０〜６０ｍｇであり，ウイルス量に応じて，１日に１回乃至１週間に１回の
間隔で投与される。治療は，連続して行う必要はない（連続して行うことは可能
である）が，３週間〜１ヶ月連続して行い，ウイルス量が再び上昇するまで中断
してもよい。患者は，本発明の治療を行っている間および終わった後，患者が同
時に行っている治療を続けることができる（トリセラピーなど）。ＭＢＰＣは，
その作用モードがらみて，ウイルスの株とは無関係になっているので，ＭＢＰＣ
に対する耐性は出現しないのである。したがって，ＲＴまたはプロテアーゼの阻
害剤では現在不可能な治療を繰り返すことができる。
明の医薬組成物を，患者に，静脈注射によって投与することを含んでなる方法を
提供するものである。適当な投与量は，有効成分の２０〜１００ｍｇ，好ましく
は２０〜６０ｍｇであり，ウイルス量に応じて，１日に１回乃至１週間に１回の
間隔で投与される。治療は，連続して行う必要はない（連続して行うことは可能
である）が，３週間〜１ヶ月連続して行い，ウイルス量が再び上昇するまで中断
してもよい。患者は，本発明の治療を行っている間および終わった後，患者が同
時に行っている治療を続けることができる（トリセラピーなど）。ＭＢＰＣは，
その作用モードがらみて，ウイルスの株とは無関係になっているので，ＭＢＰＣ
に対する耐性は出現しないのである。したがって，ＲＴまたはプロテアーゼの阻
害剤では現在不可能な治療を繰り返すことができる。
【００１０】 ＳＰＣ３やＳＰＣＲＬなどの抗ＨＩＶ ＭＢＰＣをリポソームに組み込むのは
，リンパ系，およびＨＩＶの標的細胞したがって抗ＨＩＶ物質の標的細胞である
リンパ球やマクロファージに対して，これらＭＢＰＣを一層有効に作用させるた
めである。初期の臨床データは，ＳＰＣ３がＨＩＶに感染した患者に対してある
活性を有しているが，使用された投与量（２０ｍｇ／日 静脈注射）では活性が
通常不十分であることを示した。これらのＭＢＰＣは膜レセプターに作用すると
考えられていたが，実際に膜の内側から作用するのかまたは外側から作用するの
かどうか分かっていなかった。膜の内側から作用する場合，これら遊離ペプチド
は親水性が非常に高いので，インターナリゼーション（内部化）を行う候補とし
ては劣っているものの，リポソームに組み込むと，ＭＢＰＣは細胞に一層容易に
入ることができる。非常に小さいリポソーム，例えば直径が１００〜１５０ｎｍ
未満のリポソームは，白血球によって容易には捕獲されないので，平均直径が１
５０ｎｍより大きい大きさの大きいリポソームが好ましい。平均直径が約２５０
〜４００ｎｍのリポソームが最も好ましい。
，リンパ系，およびＨＩＶの標的細胞したがって抗ＨＩＶ物質の標的細胞である
リンパ球やマクロファージに対して，これらＭＢＰＣを一層有効に作用させるた
めである。初期の臨床データは，ＳＰＣ３がＨＩＶに感染した患者に対してある
活性を有しているが，使用された投与量（２０ｍｇ／日 静脈注射）では活性が
通常不十分であることを示した。これらのＭＢＰＣは膜レセプターに作用すると
考えられていたが，実際に膜の内側から作用するのかまたは外側から作用するの
かどうか分かっていなかった。膜の内側から作用する場合，これら遊離ペプチド
は親水性が非常に高いので，インターナリゼーション（内部化）を行う候補とし
ては劣っているものの，リポソームに組み込むと，ＭＢＰＣは細胞に一層容易に
入ることができる。非常に小さいリポソーム，例えば直径が１００〜１５０ｎｍ
未満のリポソームは，白血球によって容易には捕獲されないので，平均直径が１
５０ｎｍより大きい大きさの大きいリポソームが好ましい。平均直径が約２５０
〜４００ｎｍのリポソームが最も好ましい。
【００１１】 本発明のリポソームは従来のいずれの方法でも製造できるが，バンガムら，J. Mol. Biol. ，第１３巻第２３８頁〜第２５２頁１９６４年の方法が好ましい。
これらのリポソームは，較正フィルターによって押出して，所望の大きさのもの
を得ることができる。リポソームは，透析することによって，組み込まれていな
いがリポソームの外表面に静電気で結合して残っているＭＢＰＣを除くことがで
きる。リポソームは，注射配合物中の上記ＭＢＰＣの濃度を達成して注射容積を
小さくできるように，できるだけ多量のＭＢＰＣ（透析後８％を超える量）を被
包することが好ましい。リポソームは，卵のホスファチジルコリンとホスファチ
ジルグリセロール（モル比は４：１〜２０：１であるが９：１が好ましい）から
製造することができる。
これらのリポソームは，較正フィルターによって押出して，所望の大きさのもの
を得ることができる。リポソームは，透析することによって，組み込まれていな
いがリポソームの外表面に静電気で結合して残っているＭＢＰＣを除くことがで
きる。リポソームは，注射配合物中の上記ＭＢＰＣの濃度を達成して注射容積を
小さくできるように，できるだけ多量のＭＢＰＣ（透析後８％を超える量）を被
包することが好ましい。リポソームは，卵のホスファチジルコリンとホスファチ
ジルグリセロール（モル比は４：１〜２０：１であるが９：１が好ましい）から
製造することができる。
【００１２】 ＳＰＣ３を含有するリポソームの抗ウイルス活性を調べて，空のリポソーム，
ＳＰＣ３およびＳＰＣＲＬの活性と比較した。ＳＰＣ３を含有するリポソームを
，透析後と透析なしの両方について試験して，リポソームの外面に静電気によっ
て結合したＳＰＣ３の作用を決定した。全試験において，リポソーム配合物中の
ＳＰＣ３の量は，遊離の形態で使用した量と同じであった。
ＳＰＣ３およびＳＰＣＲＬの活性と比較した。ＳＰＣ３を含有するリポソームを
，透析後と透析なしの両方について試験して，リポソームの外面に静電気によっ
て結合したＳＰＣ３の作用を決定した。全試験において，リポソーム配合物中の
ＳＰＣ３の量は，遊離の形態で使用した量と同じであった。
【００１３】 融合の検定：シンシチウム生成の阻害 Ｃ８１６６細胞を，試験物質（ＳＰＣ３，ＳＰＣＲＬ，平均の大きさが１１０
ｎｍと２５０ｎｍの空のリポソーム，およびＳＰＣ３を含有する上記大きさの透
析済と未透析のリポソーム）の存在下，ならびに試験物質なし（対照）で，ＨＩ
Ｖ−１ Ｈｘ１０クローン（ビー．ハーン，米国アラバマ大学）とともに３７℃
でインキュベートした。これらの試料を位相差顕微鏡法で検査し，９６ウェル平
底培養プレート中でインキュベートを４８時間行った後と７２時間行った後にシ
ンシチウムについて採点した。試験は２度ずつ３回行ったが，同一の結果が得ら
れた。これらの結果を下記表１に示す。シンシチウムの存在は＋印で示し，下記
のように指定してある。
ｎｍと２５０ｎｍの空のリポソーム，およびＳＰＣ３を含有する上記大きさの透
析済と未透析のリポソーム）の存在下，ならびに試験物質なし（対照）で，ＨＩ
Ｖ−１ Ｈｘ１０クローン（ビー．ハーン，米国アラバマ大学）とともに３７℃
でインキュベートした。これらの試料を位相差顕微鏡法で検査し，９６ウェル平
底培養プレート中でインキュベートを４８時間行った後と７２時間行った後にシ
ンシチウムについて採点した。試験は２度ずつ３回行ったが，同一の結果が得ら
れた。これらの結果を下記表１に示す。シンシチウムの存在は＋印で示し，下記
のように指定してある。
【００１４】 ＋＋＋ ＝対照 ＋＋ ＝５０％減少 ＋ ＝９０％減少 ＋／− ＝＞９５％減少
【００１５】
【表１】
【００１６】 感染の検定：細胞感染の阻害 Ｃ８１６６細胞を，ＲＰＭＩ培地で一回洗浄し，次に，試験物質（ＳＰＣ３，
ＳＰＣＲＬ，平均の大きさが１１０ｎｍと２５０ｎｍの空のリポソーム，および
ＳＰＣ３を含有する上記大きさの透析済および未透析のリポソーム）の存在下，
ならびに試験物質なし（対照）で，３７℃で２時間インキュべートすることによ
って，ＨＩＶ−１ Ｈｘ１０クローンに感染させた。インキュベーションを終っ
た後，ウイルスを除き，細胞を，試験物質の存在下または試験物質なし（対照）
で，新しい培地とともに３７℃でインキュベートした。感染物と細胞培養物は９
６ウェルの培養プレートに入れた。上澄液中の細胞を含有していないｐ２４の濃
度を，ＡＭＰＡＫ増幅キット（ＤＡＫＯ，Trappes，フランス）を使い，グルシ ャンコフらが１９９７年に報告したＥＬＩＳＡ法で測定することによって，ＨＩ
Ｖの産生を監視した。試験結果を下記の表２に示し，また４日目の結果を添付図
面にグラフで示してある。
ＳＰＣＲＬ，平均の大きさが１１０ｎｍと２５０ｎｍの空のリポソーム，および
ＳＰＣ３を含有する上記大きさの透析済および未透析のリポソーム）の存在下，
ならびに試験物質なし（対照）で，３７℃で２時間インキュべートすることによ
って，ＨＩＶ−１ Ｈｘ１０クローンに感染させた。インキュベーションを終っ
た後，ウイルスを除き，細胞を，試験物質の存在下または試験物質なし（対照）
で，新しい培地とともに３７℃でインキュベートした。感染物と細胞培養物は９
６ウェルの培養プレートに入れた。上澄液中の細胞を含有していないｐ２４の濃
度を，ＡＭＰＡＫ増幅キット（ＤＡＫＯ，Trappes，フランス）を使い，グルシ ャンコフらが１９９７年に報告したＥＬＩＳＡ法で測定することによって，ＨＩ
Ｖの産生を監視した。試験結果を下記の表２に示し，また４日目の結果を添付図
面にグラフで示してある。
【００１７】
【表２】
【００１８】 ＳＰＣ３を含有する１００ｎｍリポソーム（透析済）は，ＳＰＣ自体より活性
が弱かったが，これらのリポソームを透析なしで使用したとき，活性は３倍に増
大した。直径が１００〜１５０ｎｍ未満の非常に小さいリポソームは，白血球に
よって容易には捕獲されないためインターナライズされないので，このような結
果は驚くに当らず意味のあることではない。しかし，ＳＰＣ３を含有する２５０
ｎｍのリポソームは真に優れた結果と示した。未透析の配合物を考察すると，こ
の感染検定の３日目で，遊離のＳＰＣ３の場合の８．７倍改善されており，そし
て４日目で遊離ＳＰＣ３の場合の５２倍改善されている。透析済と未透析のリポ
ソームの間の活性の差は小さく，統計的に有意な差はないが未透析の配合物の方
がわずかに有利である。これらの２５０ｎｍリポソームは，融合（シンシチウム
の生成）検定と感染検定の両方からみて，ＨＩＶ感染に対する非常に強力な阻害
剤である。上記２５０ｎｍリポソームの透析済と未透析の両方とも，抗ウイルス
特性が，遊離ＳＰＣ３より明確に優れていることは明らかである。
が弱かったが，これらのリポソームを透析なしで使用したとき，活性は３倍に増
大した。直径が１００〜１５０ｎｍ未満の非常に小さいリポソームは，白血球に
よって容易には捕獲されないためインターナライズされないので，このような結
果は驚くに当らず意味のあることではない。しかし，ＳＰＣ３を含有する２５０
ｎｍのリポソームは真に優れた結果と示した。未透析の配合物を考察すると，こ
の感染検定の３日目で，遊離のＳＰＣ３の場合の８．７倍改善されており，そし
て４日目で遊離ＳＰＣ３の場合の５２倍改善されている。透析済と未透析のリポ
ソームの間の活性の差は小さく，統計的に有意な差はないが未透析の配合物の方
がわずかに有利である。これらの２５０ｎｍリポソームは，融合（シンシチウム
の生成）検定と感染検定の両方からみて，ＨＩＶ感染に対する非常に強力な阻害
剤である。上記２５０ｎｍリポソームの透析済と未透析の両方とも，抗ウイルス
特性が，遊離ＳＰＣ３より明確に優れていることは明らかである。
【００１９】 毒性 毒性を確認するため，ＳＰＣ３を含有する２５０ｎｍの透析済リポソームを，
５０ｍｇ／ｋｇのＳＰＣ３投与量で，８頭のマウスに静脈注射した。この投与量
は，先に提案した投与量の約５０倍もの極端に高い投与量であることが分かるで
あろう。投与直後または１２時間後もしくは２４時間後に，毒性の徴候は全く認
められなかった。遊離のＳＰＣ３を使用した場合，毒性の徴候がこの投与量で観
察された。
５０ｍｇ／ｋｇのＳＰＣ３投与量で，８頭のマウスに静脈注射した。この投与量
は，先に提案した投与量の約５０倍もの極端に高い投与量であることが分かるで
あろう。投与直後または１２時間後もしくは２４時間後に，毒性の徴候は全く認
められなかった。遊離のＳＰＣ３を使用した場合，毒性の徴候がこの投与量で観
察された。
【００２０】 ペプチドをリポソームに組み込むことによって，このような程度の量で，生体
外でのペプチドの活性が増大する（すなわち，分布，代謝または器官のターゲッ
ティング特性の改善とは独立して）ということは予想外のことであった。その改
善が，先に述べた作用モードの活性（ＨＩＶに対する融合受入れの遮断）が改善
されたことによるのかまたは他の細胞内機序によるのか，現段階では分かってい
ない。いずれにしろ，リポソーム中に送り込まれたＳＰＣ３は，ＨＩＶ感染症を
治療するのに遊離ＳＰＣ３よりはるかに有用である。というのは，一日当りの投
与量を大きく減らして副作用を避けることができ，毒性は遊離ＳＰＣ３より明ら
かに小さく，かつ投与計画は変更することができ例えば一日毎の代わりに一週間
毎にできるからである。上記のことから，ＳＰＣ３は，静脈内投与を行わねばな
らないにもかかわらず，抗ＨＩＶ治療戦略の役割を担う優れた候補になる。
外でのペプチドの活性が増大する（すなわち，分布，代謝または器官のターゲッ
ティング特性の改善とは独立して）ということは予想外のことであった。その改
善が，先に述べた作用モードの活性（ＨＩＶに対する融合受入れの遮断）が改善
されたことによるのかまたは他の細胞内機序によるのか，現段階では分かってい
ない。いずれにしろ，リポソーム中に送り込まれたＳＰＣ３は，ＨＩＶ感染症を
治療するのに遊離ＳＰＣ３よりはるかに有用である。というのは，一日当りの投
与量を大きく減らして副作用を避けることができ，毒性は遊離ＳＰＣ３より明ら
かに小さく，かつ投与計画は変更することができ例えば一日毎の代わりに一週間
毎にできるからである。上記のことから，ＳＰＣ３は，静脈内投与を行わねばな
らないにもかかわらず，抗ＨＩＶ治療戦略の役割を担う優れた候補になる。
【図１】 インキュベート４日目のｐ２４産生状況を示すための特性図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 18，ｒｕｅ Ｖｉｇｎｏｎ， Ｆ−75009 Ｐａｒｉｓ （ＦＲ)
Claims (14)
- 【請求項１】 白血球がインターナライズするのに十分な大きさを有するリ
ポソームであって，かつＨＩＶを治療するのに有用なＭＢＰＣを含有することを
特徴とするリポソーム。 - 【請求項２】 請求項１において，上記リポソ−ムの平均の大きさは１５０
ｎｍより大きいことを特徴とするリポソーム。 - 【請求項３】 請求項１において，上記リポソームの平均の大きさは約２５
０ｎｍ〜４００ｎｍであることを特徴とするリポソーム。 - 【請求項４】 請求項１〜３のいずれか１項において，上記リポソームは，
８重量％を超える量のＭＢＰＣを含有することを特徴とするリポソーム。 - 【請求項５】 請求項１〜４のいずれか１項において，上記ＭＢＰＣはリジ
ンのコアを有することを特徴とするリポソーム。 - 【請求項６】 請求項１〜５のいずれか１項において，上記ＭＢＰＣは，８
個または１６個のペプチドを有することを特徴とするリポソーム。 - 【請求項７】 請求項１〜６のいずれか１項において，上記ペプチドは，０
〜４個のアミノ酸残基が先行し，２〜４個のアミノ酸残基が続く配列ＧＰＧＲを
含有しているが，配列ＩＧＰＧＲまたはＩＸＸＧＰＧＲ（式中Ｘはアミノ酸残基
である）のいずれも含有していないことを特徴とするリポソーム。 - 【請求項８】 請求項１〜６のいずれか１項において，上記ペプチドは，Ｇ
ＰＧＲＡＦであることを特徴とするリポソーム。 - 【請求項９】 請求項１〜４のいずれか１項において，上記ＭＢＰＣは，Ｓ
ＰＣ３であることを特徴とするリポソーム。 - 【請求項１０】 請求項１〜６のいずれか１項において，上記ペプチドは，
０〜４個のアミノ酸残基が先行し，２〜４個のアミノ酸残基が続く配列ＲＱＧＹ
を含有することを特徴とするリポソーム。 - 【請求項１１】 請求項１〜６のいずれか１項において，上記ペプチドは，
ＲＱＧＹＳＰＬであることを特徴とするリポソーム。 - 【請求項１２】 請求項１〜４のいずれか１項において，上記ＭＢＰＣは，
ＳＰＣＲＬであることを特徴とするリポソーム。 - 【請求項１３】 医薬として許容可能な担体と混合した請求項１〜１２のい
ずれか一項に記載のリポソームを含有することを特徴とする医薬組成物。 - 【請求項１４】 請求項１２に記載の医薬組成物を静脈注射によって患者に
投与することからなることを特徴とする，ＨＩＶに感染している患者の治療方法
。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9727424.5A GB9727424D0 (en) | 1997-12-31 | 1997-12-31 | Liposomes containing multiple branch peptide constructions for use against human immunodeficiency virus |
| GB9727424.5 | 1997-12-31 | ||
| PCT/EP1998/008579 WO1999034777A1 (en) | 1997-12-31 | 1998-12-28 | Liposomes containing multiple branch peptide constructions for use against human immunodeficiency virus |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002500175A true JP2002500175A (ja) | 2002-01-08 |
Family
ID=10824280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000527228A Pending JP2002500175A (ja) | 1997-12-31 | 1998-12-28 | ヒト免疫不全ウイルスに対して使用する多分枝ペプチド構築物含有リポソーム |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6610304B1 (ja) |
| EP (1) | EP1043974B1 (ja) |
| JP (1) | JP2002500175A (ja) |
| AT (1) | ATE215361T1 (ja) |
| CA (1) | CA2317107C (ja) |
| DE (1) | DE69804674T2 (ja) |
| DK (1) | DK1043974T3 (ja) |
| ES (1) | ES2174548T3 (ja) |
| GB (1) | GB9727424D0 (ja) |
| HU (1) | HU224715B1 (ja) |
| PT (1) | PT1043974E (ja) |
| WO (1) | WO1999034777A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA9811877B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007531705A (ja) * | 2003-05-20 | 2007-11-08 | セルペップ ソシエテ アノニム | 増大した活性および細胞膜親和性を有する修飾抗ウイルス性ペプチド |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9727424D0 (en) * | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Armel Sa | Liposomes containing multiple branch peptide constructions for use against human immunodeficiency virus |
| US7285621B2 (en) * | 1999-06-29 | 2007-10-23 | Ambrilia Biopharma | Multiple branch peptide construction |
| US7676835B2 (en) * | 2004-08-31 | 2010-03-09 | International Business Machines Corporation | System and method for regulating access to objects in a content repository |
| WO2010135714A2 (en) | 2009-05-22 | 2010-11-25 | The Methodist Hospital Research Institute | Methods for modulating adipocyte expression using microrna compositions |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5709879A (en) * | 1990-06-29 | 1998-01-20 | Chiron Corporation | Vaccine compositions containing liposomes |
| IL110929A0 (en) * | 1993-09-13 | 1994-11-28 | Armel Sa | Multiple branch peptide constructions and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9627114D0 (en) * | 1996-12-31 | 1997-02-19 | Centre Nat Rech Scient | Multiple branch peptide constructions |
| GB9727424D0 (en) * | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Armel Sa | Liposomes containing multiple branch peptide constructions for use against human immunodeficiency virus |
-
1997
- 1997-12-31 GB GBGB9727424.5A patent/GB9727424D0/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-12-28 JP JP2000527228A patent/JP2002500175A/ja active Pending
- 1998-12-28 HU HU0100937A patent/HU224715B1/hu not_active IP Right Cessation
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- 1998-12-28 AT AT98966710T patent/ATE215361T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1998-12-28 CA CA002317107A patent/CA2317107C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-28 EP EP98966710A patent/EP1043974B1/en not_active Expired - Lifetime
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2000
- 2000-06-30 US US09/607,726 patent/US6610304B1/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007531705A (ja) * | 2003-05-20 | 2007-11-08 | セルペップ ソシエテ アノニム | 増大した活性および細胞膜親和性を有する修飾抗ウイルス性ペプチド |
Also Published As
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