JP2002272487A - 新規ｐｃｒＡ - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 ｐｃｒＡポリペプチドおよびｐｃｒＡポリペ
プチドをコードしているＤＮＡ（ＲＮＡ）、および組み
換え法によるかかるポリペプチドの製造方法、ならびに
抗細菌化合物のスクリーニングのためのｐｃｒＡポリペ
プチドの使用方法を提供する。 【解決手段】 特定のアミノ酸配列に対して少なくとも
７０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、な
らびに特定のアミノ酸配列を含むポリペプチドコードし
ているポリヌクレオチドに対して少なくとも７０％の同
一性を有するポリヌクレオチド。
プチドをコードしているＤＮＡ（ＲＮＡ）、および組み
換え法によるかかるポリペプチドの製造方法、ならびに
抗細菌化合物のスクリーニングのためのｐｃｒＡポリペ
プチドの使用方法を提供する。 【解決手段】 特定のアミノ酸配列に対して少なくとも
７０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、な
らびに特定のアミノ酸配列を含むポリペプチドコードし
ているポリヌクレオチドに対して少なくとも７０％の同
一性を有するポリヌクレオチド。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新たに同定された
ポリヌクレオチドおよびポリペプチド、ならびにそれら
の製造および使用、ならびにそれらの変種、アゴニスト
およびアンタゴニスト、そしてそれらの使用に関する。
詳細には、これらの点および他の点に関して、本発明
は、ＤＮＡヘリカーゼファミリーの新規ポリヌクレオチ
ドおよびポリペプチド（以下、「ｐｃｒＡ」という）に
関する。
ポリヌクレオチドおよびポリペプチド、ならびにそれら
の製造および使用、ならびにそれらの変種、アゴニスト
およびアンタゴニスト、そしてそれらの使用に関する。
詳細には、これらの点および他の点に関して、本発明
は、ＤＮＡヘリカーゼファミリーの新規ポリヌクレオチ
ドおよびポリペプチド（以下、「ｐｃｒＡ」という）に
関する。
【０００２】
【従来の技術】ストレプトコッカス属（Streptococci）
は医学的に重要な微生物属を形成しており、ヒトにおい
て、例えば中耳炎、結膜炎、肺炎、菌血症、髄膜炎、静
脈洞炎、膿胸および心内膜炎、最も詳細には例えば脳脊
髄液の感染のごとき髄膜炎を包含する、いくつかの型の
疾患を引き起こすことが知られている。ストレプトコッ
カス属の単離から１００年以上も経過しているため、ス
トレプトコッカス・ニューモニアエ（Streptococcus pn
eumoniae）は、より詳細な研究がなされた微生物の一つ
である。例えば、事実、ＤＮＡが遺伝物質であるという
初期の見解の大部分は、この微生物を用いたGriffithな
らびに、Avery、MacleodおよびMcCartyの研究において
述べられた。ストレプトコッカス・ニューモニアエに関
する研究は膨大であるにも関わらず、この微生物の毒性
に関しては多くの疑問が残されている。抗生物質の開発
のための標的としてストレプトコッカス属の遺伝子およ
び遺伝子産物を用いるのはとりわけ好ましいことであ
る。
は医学的に重要な微生物属を形成しており、ヒトにおい
て、例えば中耳炎、結膜炎、肺炎、菌血症、髄膜炎、静
脈洞炎、膿胸および心内膜炎、最も詳細には例えば脳脊
髄液の感染のごとき髄膜炎を包含する、いくつかの型の
疾患を引き起こすことが知られている。ストレプトコッ
カス属の単離から１００年以上も経過しているため、ス
トレプトコッカス・ニューモニアエ（Streptococcus pn
eumoniae）は、より詳細な研究がなされた微生物の一つ
である。例えば、事実、ＤＮＡが遺伝物質であるという
初期の見解の大部分は、この微生物を用いたGriffithな
らびに、Avery、MacleodおよびMcCartyの研究において
述べられた。ストレプトコッカス・ニューモニアエに関
する研究は膨大であるにも関わらず、この微生物の毒性
に関しては多くの疑問が残されている。抗生物質の開発
のための標的としてストレプトコッカス属の遺伝子およ
び遺伝子産物を用いるのはとりわけ好ましいことであ
る。
【０００３】ストレプトコッカス・ニューモニアエ感染
の頻度は過去２０年間に劇的に上昇している。これは多
重抗生物質耐性株の出現、および免疫系が低下した人の
集団の増加に起因している。いくつかのまたは全ての標
準的な抗生物質に対して耐性を有するストレプトコッカ
ス・ニューモニアエ株を単離することはもはやめずらし
いことではない。この現象がこの生物に対する新しい抗
菌剤、ワクチンおよび診断試験についての必要性を形成
した。
の頻度は過去２０年間に劇的に上昇している。これは多
重抗生物質耐性株の出現、および免疫系が低下した人の
集団の増加に起因している。いくつかのまたは全ての標
準的な抗生物質に対して耐性を有するストレプトコッカ
ス・ニューモニアエ株を単離することはもはやめずらし
いことではない。この現象がこの生物に対する新しい抗
菌剤、ワクチンおよび診断試験についての必要性を形成
した。
【０００４】本発明配列に関連したスタフィロコッカス
・アウレウス（Staphylicoccus aureus）の相同体配列
はＧｅｎｅ Ｂａｎｋ受託番号Ｍ６３１７６である。Ior
danescu, S. M. and Bargonetti, J., "Staphylococcus
aureusu chromosomal mutations that decrease effic
iency of Rep utilization in replication of oT181an
d related plasmids" J. Bactreriol. 171, 4501-4503
(1989); Iordanescu,S., "Characterization of the St
aphylococcus aureus chromosomal gene pcrA, identif
ied by mutations affecting plasmid pT181 replicati
on, " Mol. Gen. Genet. 241 (1-2), 185-192 (1993).
・アウレウス（Staphylicoccus aureus）の相同体配列
はＧｅｎｅ Ｂａｎｋ受託番号Ｍ６３１７６である。Ior
danescu, S. M. and Bargonetti, J., "Staphylococcus
aureusu chromosomal mutations that decrease effic
iency of Rep utilization in replication of oT181an
d related plasmids" J. Bactreriol. 171, 4501-4503
(1989); Iordanescu,S., "Characterization of the St
aphylococcus aureus chromosomal gene pcrA, identif
ied by mutations affecting plasmid pT181 replicati
on, " Mol. Gen. Genet. 241 (1-2), 185-192 (1993).
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】明らかに、抗生物質活
性に関して化合物をスクリーニングするのに有用である
という目下の利益を有する、本発明新規化合物のごとき
因子に対する必要性がある。かかる因子は、感染、機能
不全および疾病の発生におけるそれらの役割を調べるの
にも有用である。感染、機能不全または疾病の予防、改
善または修正において役割を果たしうる、かかる因子な
らびにそれらのアンタゴニストおよびアゴニストに対す
る必要性もある。
性に関して化合物をスクリーニングするのに有用である
という目下の利益を有する、本発明新規化合物のごとき
因子に対する必要性がある。かかる因子は、感染、機能
不全および疾病の発生におけるそれらの役割を調べるの
にも有用である。感染、機能不全または疾病の予防、改
善または修正において役割を果たしうる、かかる因子な
らびにそれらのアンタゴニストおよびアゴニストに対す
る必要性もある。
【０００６】本発明ポリペプチドは、既知のスタフィロ
コッカス・アウレウスのｐｃｒＡ蛋白に対するアミノ酸
配列相同性を有する。
コッカス・アウレウスのｐｃｒＡ蛋白に対するアミノ酸
配列相同性を有する。
【０００７】
【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
表１（配列番号：２）に示すアミノ酸配列および既知ア
ミノ酸配列またはスタフィロコッカス・アウレウスのｐ
ｃｒＡ蛋白Ａ蛋白のごとき他の蛋白の配列の間の相同性
により、新規ｐｃｒＡポリペプチドであると同定された
ポリペプチド提供することが本発明の目的である。ｐｃ
ｒＡポリペプチドをコードしているポリヌクレオチド、
詳細には本明細書でｐｃｒＡと命名されたポリペプチド
をコードしているポリヌクレオチドを提供することが本
発明のさらなる目的である。本発明の特に好ましい具体
例において、ポリヌクレオチドは、表１（配列番号：
１）に示す配列を含むｐｃｒＡポリペプチドをコードす
る領域を含み、全長遺伝子またはその変種が包含され
る。本発明のもう１つの特に好ましい具体例において、
表１（配列番号：２）のアミノ酸配列を含むストレプト
コッカス・ニューモニアエ由来の新規ｐｃｒＡ蛋白、ま
たはその変種がある。本発明のもう１つの態様によれ
ば、寄託株に含まれるストレプトコッカス・ニューモニ
アエ0100993株により発現可能な成熟ポリペプチドをコ
ードしている単離核酸分子が提供される。
表１（配列番号：２）に示すアミノ酸配列および既知ア
ミノ酸配列またはスタフィロコッカス・アウレウスのｐ
ｃｒＡ蛋白Ａ蛋白のごとき他の蛋白の配列の間の相同性
により、新規ｐｃｒＡポリペプチドであると同定された
ポリペプチド提供することが本発明の目的である。ｐｃ
ｒＡポリペプチドをコードしているポリヌクレオチド、
詳細には本明細書でｐｃｒＡと命名されたポリペプチド
をコードしているポリヌクレオチドを提供することが本
発明のさらなる目的である。本発明の特に好ましい具体
例において、ポリヌクレオチドは、表１（配列番号：
１）に示す配列を含むｐｃｒＡポリペプチドをコードす
る領域を含み、全長遺伝子またはその変種が包含され
る。本発明のもう１つの特に好ましい具体例において、
表１（配列番号：２）のアミノ酸配列を含むストレプト
コッカス・ニューモニアエ由来の新規ｐｃｒＡ蛋白、ま
たはその変種がある。本発明のもう１つの態様によれ
ば、寄託株に含まれるストレプトコッカス・ニューモニ
アエ0100993株により発現可能な成熟ポリペプチドをコ
ードしている単離核酸分子が提供される。
【０００８】本発明のさらなる態様は、ｐｃｒＡ、詳細
にはストレプトコッカス・ニューモニアエのｐｃｒＡを
コードしている単離核酸分子が提供され、それにはｍＲ
ＮＡ、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡが包含される。本発明の
さらなる具体例は、生物学的、診断学的、予防的、臨床
的もしくは治療的に有用なその変種、およびそれらを含
む組成物を包含する。本発明のもう１つの態様によれ
ば、治療または予防を目的とした、特に遺伝学的免疫を
目的とした、本発明ポリヌクレオチドの使用が提供され
る。本発明の特に好ましい具体例には、ｐｃｒＡの天然
に存在する対立遺伝子変種およびそれによりコードされ
るポリペプチドがある。
にはストレプトコッカス・ニューモニアエのｐｃｒＡを
コードしている単離核酸分子が提供され、それにはｍＲ
ＮＡ、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡが包含される。本発明の
さらなる具体例は、生物学的、診断学的、予防的、臨床
的もしくは治療的に有用なその変種、およびそれらを含
む組成物を包含する。本発明のもう１つの態様によれ
ば、治療または予防を目的とした、特に遺伝学的免疫を
目的とした、本発明ポリヌクレオチドの使用が提供され
る。本発明の特に好ましい具体例には、ｐｃｒＡの天然
に存在する対立遺伝子変種およびそれによりコードされ
るポリペプチドがある。
【０００９】本発明のもう１つの態様において、本明細
書においてｐｃｒＡと称されるストレプトコッカス・ニ
ューモニアエの新規ポリペプチド、ならびに生物学的、
診断学的、予防的、臨床的もしくは治療的に有用なその
フラグメント、変種および誘導体、および前記したフラ
グメントおよびアナログの変種および誘導体、およびそ
れらを含む組成物が提供される。本発明の特に好ましい
具体例には、ｐｃｒＡ遺伝子の天然に存在する対立遺伝
子によりコードされるｐｃｒＡポリペプチドの変種があ
る。本発明の好ましい具体例において、上記ｐｃｒＡポ
リペプチドの製造方法がある。本発明のさらに別の態様
によれば、例えば、抗体を含め、抗細菌剤として有用な
かかるポリペプチドの阻害剤が提供される。
書においてｐｃｒＡと称されるストレプトコッカス・ニ
ューモニアエの新規ポリペプチド、ならびに生物学的、
診断学的、予防的、臨床的もしくは治療的に有用なその
フラグメント、変種および誘導体、および前記したフラ
グメントおよびアナログの変種および誘導体、およびそ
れらを含む組成物が提供される。本発明の特に好ましい
具体例には、ｐｃｒＡ遺伝子の天然に存在する対立遺伝
子によりコードされるｐｃｒＡポリペプチドの変種があ
る。本発明の好ましい具体例において、上記ｐｃｒＡポ
リペプチドの製造方法がある。本発明のさらに別の態様
によれば、例えば、抗体を含め、抗細菌剤として有用な
かかるポリペプチドの阻害剤が提供される。
【００１０】本発明の特定の好ましい具体例によれば、
ｐｃｒＡ発現の評価、疾病の治療、例えば中耳炎、結膜
炎、肺炎、菌血症、髄膜炎、静脈洞炎、膿胸および心内
膜炎、最も詳細には例えば脳脊髄液の感染のごとき髄膜
炎の治療、遺伝学的変異のアッセイ、ならびに細菌、特
にストレプトコッカス・ニューモニアエ細菌に対する免
疫学的応答を生起するための生物へのｐｃｒＡポリペプ
チドまたはポリヌクレオチドの投与のための、製品、組
成物および方法が提供される。
ｐｃｒＡ発現の評価、疾病の治療、例えば中耳炎、結膜
炎、肺炎、菌血症、髄膜炎、静脈洞炎、膿胸および心内
膜炎、最も詳細には例えば脳脊髄液の感染のごとき髄膜
炎の治療、遺伝学的変異のアッセイ、ならびに細菌、特
にストレプトコッカス・ニューモニアエ細菌に対する免
疫学的応答を生起するための生物へのｐｃｒＡポリペプ
チドまたはポリヌクレオチドの投与のための、製品、組
成物および方法が提供される。
【００１１】本発明のこのおよび他の態様の特定の好ま
しい具体例によれば、特に、厳密な条件下でｐｃｒＡポ
リペプチド配列にハイブリダイゼーションするポリヌク
レオチドが提供される。本発明の特定の好ましい具体例
において、ｐｃｒＡポリペプチドに対する抗体が提供さ
れる。本発明の他の具体例において、本発明ポリペプチ
ドまたはポリヌクレオチドの結合、あるいは相互作用し
て、それらの活性を阻害または活性化する化合物の同定
方法が提供され、該方法は、化合物とポリペプチドまた
はポリヌクレオチドとの間の結合あるいは他の相互作用
を可能にする条件下で、本発明ポリペプチドまたはポリ
ヌクレオチドをスクリーニングすべき化合物と接触させ
て、化合物との結合あるいは他の相互作用を評価し（か
かる結合または相互作用は、ポリペプチドまたはポリヌ
クレオチドと化合物との結合あるいは相互作用に応答し
て検出可能なシグナルを提供することのできる第２の化
合物に関連している）、次いで、化合物とポリペプチド
またはポリヌクレオチドとの結合または相互作用から生
じるシグナルの存在または不存在を検出することによ
り、化合物がポリペプチドまたはポリヌクレオチドに結
合あるいは相互作用して、それらの活性を活性化または
阻害するかどうかを決定することを含む。本発明のさら
にもう１つの態様によれば、ｐｃｒＡのアゴニストおよ
びアンタゴニスト、好ましくは静細菌性または殺細菌性
アゴニストおよびアンタゴニストが提供される。本発明
のさらなる態様において、単細胞または多細胞生物に投
与するための、ｐｃｒＡポリヌクレオチドまたはｐｃｒ
Ａポリペプチドを含む組成物が提供される。開示した本
発明の精神および範囲内での種々の変更および修飾は、
以下の記載を読むこと、および本明細書のその他の部分
を読むことにより、当業者に容易に明らかとなろう。
しい具体例によれば、特に、厳密な条件下でｐｃｒＡポ
リペプチド配列にハイブリダイゼーションするポリヌク
レオチドが提供される。本発明の特定の好ましい具体例
において、ｐｃｒＡポリペプチドに対する抗体が提供さ
れる。本発明の他の具体例において、本発明ポリペプチ
ドまたはポリヌクレオチドの結合、あるいは相互作用し
て、それらの活性を阻害または活性化する化合物の同定
方法が提供され、該方法は、化合物とポリペプチドまた
はポリヌクレオチドとの間の結合あるいは他の相互作用
を可能にする条件下で、本発明ポリペプチドまたはポリ
ヌクレオチドをスクリーニングすべき化合物と接触させ
て、化合物との結合あるいは他の相互作用を評価し（か
かる結合または相互作用は、ポリペプチドまたはポリヌ
クレオチドと化合物との結合あるいは相互作用に応答し
て検出可能なシグナルを提供することのできる第２の化
合物に関連している）、次いで、化合物とポリペプチド
またはポリヌクレオチドとの結合または相互作用から生
じるシグナルの存在または不存在を検出することによ
り、化合物がポリペプチドまたはポリヌクレオチドに結
合あるいは相互作用して、それらの活性を活性化または
阻害するかどうかを決定することを含む。本発明のさら
にもう１つの態様によれば、ｐｃｒＡのアゴニストおよ
びアンタゴニスト、好ましくは静細菌性または殺細菌性
アゴニストおよびアンタゴニストが提供される。本発明
のさらなる態様において、単細胞または多細胞生物に投
与するための、ｐｃｒＡポリヌクレオチドまたはｐｃｒ
Ａポリペプチドを含む組成物が提供される。開示した本
発明の精神および範囲内での種々の変更および修飾は、
以下の記載を読むこと、および本明細書のその他の部分
を読むことにより、当業者に容易に明らかとなろう。
【００１２】用語 以下の説明は、本明細書、とりわけ実施例において汎用
される特定の用語の理解を容易にするために示すもので
ある。「宿主細胞」は外来性ポリヌクレオチド配列によ
り形質転換もしくはトランスフェクションされた、また
は形質転換またはトランスフェクションすることのでき
る細胞である。
される特定の用語の理解を容易にするために示すもので
ある。「宿主細胞」は外来性ポリヌクレオチド配列によ
り形質転換もしくはトランスフェクションされた、また
は形質転換またはトランスフェクションすることのでき
る細胞である。
【００１３】当該分野にて周知であるように「同一性」
は、配列を比較して測定されるような、二つまたはそれ
以上のポリペプチド配列間または二つまたはそれ以上の
ポリヌクレオチド配列間の関係である。当該分野におい
て、「同一性」とはまた、時には、かかる配列の２つの
鎖の間の合致により決定されるような２つのポリペプチ
ドまたはポリヌクレオチド配列間の関連性の程度をも意
味する。「同一性」および「類似性」はともに既知方法
により容易に算出できる（Computational Molecular Bi
ology，Lesk,A.M.編、オックスフォード・ユニバーシテ
ィー・プレス、ニューヨーク、1988年；Biocomputing：
Informatics and Genome Projects，Smith,D.W.編、ア
カデミック・プレス、ニューヨーク、1993年；Computer
Analysisof Sequence Data，パートＩ，Griffin,A.M.
およびGriffin,H.G.編、ヒューマナ・プレス、ニュージ
ャージー、1994年；Sequence Analysis in Molecular B
iology，von Heinje,G.、アカデミック・プレス、1987
年；およびSequence Analysis Primer，Gribskov,M.お
よびDevereux,J.編、Ｍストックトン・プレス、ニュー
ヨーク、1991年;およびCarillo,H.,およびLipman,D.,SI
AM J., Applied Math., 48:1073(1988)があるがこれら
に限らない）。同一性を決定するための好ましい方法
は、試験する２つの配列間で最も良く適合するように設
計される。同一性および類似性を測定する方法は、公に
利用できるコンピュータープログラムに集成されてい
る。二つの配列間の同一性および類似性を測定する好ま
しいコンピュータープログラム法は、ＧＣＧプログラム
パッケージ（Devereux,J.ら、NucleicAcids Research 1
2(1):387（1984）、BLASTP、BLASTNおよびFASTA（Atsch
ul,S.F.ら、J.Molec.Biol.215：403（1990）））を包含
するが、これらに限定されるものではない。一例とし
て、配列番号：１の対照ヌクレオチド配列に対して、例
えば少なくとも９５％の同一性を有するヌクレオチド配
列を有するポリヌクレオチドを挙げると、そのポリヌク
レオチド配列が配列番号：１の対照ヌクレオチド酸配列
のヌクレオチド１００個ごとに５個までのヌクレオチド
の変化を含みうることを除き、そのポリヌクレオチドの
ヌクレオチド配列は対照配列と同一である。言い換える
と、対照酸配列に対して少なくとも９５％同一であるヌ
クレオチド配列を有するポリペプチドを得るためには、
対照配列中の５％までのヌクレオチドが欠失または別の
ヌクレオチドと置換されていてもよく、あるいは対照配
列中の全ヌクレオチドのうち５％までの数のヌクレオチ
ドが対照配列に挿入されたものであってもよい。対照配
列のこれらの変異は、対照ヌクレオチド配列の５’また
は３’末端位置に存在していてもよく、あるいはそれら
の末端位置の間のいずれかの位置に存在していてもく、
対照配列のヌクレオチドに散在していてもよく、あるい
は対照配列内の１個またはそれ以上の一連の群となって
いてもよい。同様に、配列番号：２の対照アミノ酸配列
に対して少なくとも例えば９５％の同一性を有するアミ
ノ酸配列を有するポリペプチドを例に挙げると、そのポ
リペプチド配列が配列番号：２の対照アミノ酸配列のア
ミノ酸１００個ごとに５個までのアミノ酸の変化を含み
うることを除き、そのポリペプチドのアミノ酸配列は対
照配列と同一である。言い換えると、対照アミノ酸配列
に対して少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有
するポリペプチドを得るためには、対照配列中のアミノ
酸の５％までが欠失または他のアミノ酸と置換していて
もよく、あるいは対照配列中の全アミノ酸のうち５％ま
での数のアミノ酸が対照配列中に挿入されたものであっ
てもよい。対照配列におけるこれらの変化は、対照アミ
ノ酸配列のアミノまたはカルボキシ末端位置に存在して
もよく、あるいはそれらの末端間のいずれかの位置に存
在してもよく、対照配列中に散在していてもよく、ある
いは対照配列内で１個またはそれ以上の一連の群をなし
ていてもよい。
は、配列を比較して測定されるような、二つまたはそれ
以上のポリペプチド配列間または二つまたはそれ以上の
ポリヌクレオチド配列間の関係である。当該分野におい
て、「同一性」とはまた、時には、かかる配列の２つの
鎖の間の合致により決定されるような２つのポリペプチ
ドまたはポリヌクレオチド配列間の関連性の程度をも意
味する。「同一性」および「類似性」はともに既知方法
により容易に算出できる（Computational Molecular Bi
ology，Lesk,A.M.編、オックスフォード・ユニバーシテ
ィー・プレス、ニューヨーク、1988年；Biocomputing：
Informatics and Genome Projects，Smith,D.W.編、ア
カデミック・プレス、ニューヨーク、1993年；Computer
Analysisof Sequence Data，パートＩ，Griffin,A.M.
およびGriffin,H.G.編、ヒューマナ・プレス、ニュージ
ャージー、1994年；Sequence Analysis in Molecular B
iology，von Heinje,G.、アカデミック・プレス、1987
年；およびSequence Analysis Primer，Gribskov,M.お
よびDevereux,J.編、Ｍストックトン・プレス、ニュー
ヨーク、1991年;およびCarillo,H.,およびLipman,D.,SI
AM J., Applied Math., 48:1073(1988)があるがこれら
に限らない）。同一性を決定するための好ましい方法
は、試験する２つの配列間で最も良く適合するように設
計される。同一性および類似性を測定する方法は、公に
利用できるコンピュータープログラムに集成されてい
る。二つの配列間の同一性および類似性を測定する好ま
しいコンピュータープログラム法は、ＧＣＧプログラム
パッケージ（Devereux,J.ら、NucleicAcids Research 1
2(1):387（1984）、BLASTP、BLASTNおよびFASTA（Atsch
ul,S.F.ら、J.Molec.Biol.215：403（1990）））を包含
するが、これらに限定されるものではない。一例とし
て、配列番号：１の対照ヌクレオチド配列に対して、例
えば少なくとも９５％の同一性を有するヌクレオチド配
列を有するポリヌクレオチドを挙げると、そのポリヌク
レオチド配列が配列番号：１の対照ヌクレオチド酸配列
のヌクレオチド１００個ごとに５個までのヌクレオチド
の変化を含みうることを除き、そのポリヌクレオチドの
ヌクレオチド配列は対照配列と同一である。言い換える
と、対照酸配列に対して少なくとも９５％同一であるヌ
クレオチド配列を有するポリペプチドを得るためには、
対照配列中の５％までのヌクレオチドが欠失または別の
ヌクレオチドと置換されていてもよく、あるいは対照配
列中の全ヌクレオチドのうち５％までの数のヌクレオチ
ドが対照配列に挿入されたものであってもよい。対照配
列のこれらの変異は、対照ヌクレオチド配列の５’また
は３’末端位置に存在していてもよく、あるいはそれら
の末端位置の間のいずれかの位置に存在していてもく、
対照配列のヌクレオチドに散在していてもよく、あるい
は対照配列内の１個またはそれ以上の一連の群となって
いてもよい。同様に、配列番号：２の対照アミノ酸配列
に対して少なくとも例えば９５％の同一性を有するアミ
ノ酸配列を有するポリペプチドを例に挙げると、そのポ
リペプチド配列が配列番号：２の対照アミノ酸配列のア
ミノ酸１００個ごとに５個までのアミノ酸の変化を含み
うることを除き、そのポリペプチドのアミノ酸配列は対
照配列と同一である。言い換えると、対照アミノ酸配列
に対して少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有
するポリペプチドを得るためには、対照配列中のアミノ
酸の５％までが欠失または他のアミノ酸と置換していて
もよく、あるいは対照配列中の全アミノ酸のうち５％ま
での数のアミノ酸が対照配列中に挿入されたものであっ
てもよい。対照配列におけるこれらの変化は、対照アミ
ノ酸配列のアミノまたはカルボキシ末端位置に存在して
もよく、あるいはそれらの末端間のいずれかの位置に存
在してもよく、対照配列中に散在していてもよく、ある
いは対照配列内で１個またはそれ以上の一連の群をなし
ていてもよい。
【００１４】「単離」とは、「人の手によって」天然の
状態から変化させられた、すなわち、天然物の場合、そ
の本来の環境から変化または除去あるいはその両方が行
われたことを意味する。例えば、天然において生体に存
在するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、「単
離」されていないが、その天然状態で共存する物質から
分離された同じポリヌクレオチドまたはポリペプチド
は、本明細書に用いる用語としての「単離」がなされて
いる。
状態から変化させられた、すなわち、天然物の場合、そ
の本来の環境から変化または除去あるいはその両方が行
われたことを意味する。例えば、天然において生体に存
在するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、「単
離」されていないが、その天然状態で共存する物質から
分離された同じポリヌクレオチドまたはポリペプチド
は、本明細書に用いる用語としての「単離」がなされて
いる。
【００１５】「ポリヌクレオチド（複数でも可）」は、
一般に、修飾されていないＲＮＡもしくはＤＮＡ、また
は修飾されたＲＮＡもしくはＤＮＡであってよい、ポリ
リボヌクレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオチド
をも意味する。従って、「ポリヌクレオチド」は、とり
わけ一本鎖および二本鎖ＤＮＡ、一本鎖および二本鎖領
域の混合物または一本鎖、二本鎖および三本鎖領域の混
合物であるＤＮＡ、一本鎖および二本鎖ＲＮＡ、ならび
に一本鎖および二本鎖領域の混合物であるＲＮＡ、一本
鎖もしくはより典型的には二本鎖もしくは三本鎖、また
は一本鎖および二本鎖領域の混合物であってもよいＤＮ
ＡおよびＲＮＡを含むハイブリッド分子を包含するがこ
れらに限らない。加えて、本明細書で用いる「ポリヌク
レオチド」は、ＲＮＡもしくはＤＮＡまたはＲＮＡとＤ
ＮＡの両方を含む三本鎖領域を意味する。かかる領域に
おける鎖は同一の分子または異なる分子由来のものでよ
い。この領域はこれらの分子の一つまたはそれ以上の全
てを含んでいてもよいが、より典型的にはいくつかの分
子の一領域のみを含む。三重らせん領域の分子の一つ
は、オリゴヌクレオチドであることがしばしばである。
本明細書で用いる場合、「ポリヌクレオチド」なる用語
は、一つまたはそれ以上の修飾した塩基を含有する、前
記したＤＮＡまたはＲＮＡを包含する。このように、安
定性または他の理由で修飾された骨格を有するＤＮＡま
たはＲＮＡも、本明細書が意図するろところの「ポリヌ
クレオチド」である。さらに、イノシン等の普通でない
塩基、またはトリチル化塩基等の修飾塩基を含むＤＮＡ
またはＲＮＡ（二つの例だけを示す）も、本明細書での
用語ポリペプチドである。当業者に既知の多くの有用な
目的を提供するＤＮＡおよびＲＮＡに、非常に多くの修
飾がなされていることは、明らかであろう。「ポリヌク
レオチド」なる用語は、本明細書で用いる場合、ポリヌ
クレオチドのこのような化学的、酵素的または代謝的に
修飾した形態、ならびにウイルス、とりわけ単純型細胞
および複雑型細胞を含む、細胞に特徴的なＤＮＡおよび
ＲＮＡの化学的形態を包含する。「ポリヌクレオチド」
は、しばしば、オリゴヌクレオチド（複数でも可）と称
される短鎖ポリヌクレオチドを包含する。
一般に、修飾されていないＲＮＡもしくはＤＮＡ、また
は修飾されたＲＮＡもしくはＤＮＡであってよい、ポリ
リボヌクレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオチド
をも意味する。従って、「ポリヌクレオチド」は、とり
わけ一本鎖および二本鎖ＤＮＡ、一本鎖および二本鎖領
域の混合物または一本鎖、二本鎖および三本鎖領域の混
合物であるＤＮＡ、一本鎖および二本鎖ＲＮＡ、ならび
に一本鎖および二本鎖領域の混合物であるＲＮＡ、一本
鎖もしくはより典型的には二本鎖もしくは三本鎖、また
は一本鎖および二本鎖領域の混合物であってもよいＤＮ
ＡおよびＲＮＡを含むハイブリッド分子を包含するがこ
れらに限らない。加えて、本明細書で用いる「ポリヌク
レオチド」は、ＲＮＡもしくはＤＮＡまたはＲＮＡとＤ
ＮＡの両方を含む三本鎖領域を意味する。かかる領域に
おける鎖は同一の分子または異なる分子由来のものでよ
い。この領域はこれらの分子の一つまたはそれ以上の全
てを含んでいてもよいが、より典型的にはいくつかの分
子の一領域のみを含む。三重らせん領域の分子の一つ
は、オリゴヌクレオチドであることがしばしばである。
本明細書で用いる場合、「ポリヌクレオチド」なる用語
は、一つまたはそれ以上の修飾した塩基を含有する、前
記したＤＮＡまたはＲＮＡを包含する。このように、安
定性または他の理由で修飾された骨格を有するＤＮＡま
たはＲＮＡも、本明細書が意図するろところの「ポリヌ
クレオチド」である。さらに、イノシン等の普通でない
塩基、またはトリチル化塩基等の修飾塩基を含むＤＮＡ
またはＲＮＡ（二つの例だけを示す）も、本明細書での
用語ポリペプチドである。当業者に既知の多くの有用な
目的を提供するＤＮＡおよびＲＮＡに、非常に多くの修
飾がなされていることは、明らかであろう。「ポリヌク
レオチド」なる用語は、本明細書で用いる場合、ポリヌ
クレオチドのこのような化学的、酵素的または代謝的に
修飾した形態、ならびにウイルス、とりわけ単純型細胞
および複雑型細胞を含む、細胞に特徴的なＤＮＡおよび
ＲＮＡの化学的形態を包含する。「ポリヌクレオチド」
は、しばしば、オリゴヌクレオチド（複数でも可）と称
される短鎖ポリヌクレオチドを包含する。
【００１６】本明細書で用いる「ポリペプチド」は、ペ
プチド結合により直鎖で互いに結合している２個または
それ以上のアミノ酸を含むペプチドまたは蛋白をいうの
に用いる。「ポリペプチド」は、当該分野で通常例えば
ペプチド、オリゴペプチドおよびオリゴマーとも称され
る短鎖、および多くの型があり、当該分野で一般的に蛋
白と称する長鎖の両方を意味する。ポリペプチドは、遺
伝子によりコードされる２０種のアミノ酸以外のアミノ
酸を含んでいてもよい。「ポリペプチド」は、プロセッ
シングおよび他の翻訳後修飾のような自然の工程によ
り、ならびに化学修飾によるものを包含する。かかる修
飾は基礎的なテキストおよびさらに詳細な論文ならびに
多数の研究文献にも詳しく記載されており、これらは当
業者に周知である。同じタイプの修飾がポリペプチド中
にいくつかの部位に同程度または種々の程度で存在して
もよいことが理解されるであろう。修飾は、ペプチド骨
格、アミノ酸側鎖、およびアミノもしくはカルボキシ末
端を包含するポリペプチドのいずれの場所にあってもよ
い。修飾としては、例えば、アセチル化、アシル化、Ａ
ＤＰ−リボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘ
ム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘
導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホ
スホチジルイノシトールの共有結合、架橋結合、環化、
ジスルフィド結合形成、脱メチル化、共有結合架橋形
成、シスチン形成、ピログルタミン酸塩形成、ホルミル
化、ガンマー−カルボキシル化、糖鎖形成、ＧＰＩアン
カー形成、ヒドロキシル化、ヨード化、メチル化、ミリ
ストイル化、酸化、蛋白加水分解プロセッシング、リン
酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸化、
アルギニル化などの転移ＲＮＡ媒介の蛋白へのアミノ酸
付加、およびユビキチネーションがある。例えば、Prot
eins-Structure and Molecular Properties、第2版、T.
E.Creighton、W.H.Freeman and Company、ニューヨーク
（1993）に記載されている。例えば、Posttranslationa
l Covalent Modification of Proteins、B.C.Johnson
編、アカデミック・プレス、ニューヨーク（1983）のWo
ld,F., Posttranslational Protein Modifications：Pe
rspective and Prospects、1〜12頁；Seifterら、Meth.
Enzymol. 182:626-646（1990）およびRattanら、Protei
n Synthesis：Posttranslational Modifications and A
ging，Ann. N. Y. Acad. Sci. 663:48-62（1992）参
照。ポリペプチドは分枝状あるいは分枝ありまたはなし
の環状であってもよい。環状、分枝状、および分枝状か
つ環状のポリペプチドは、翻訳後の天然プロセスから生
じるものであってもよく、同様に全く合成的な方法によ
り製造されるものであってもよい。
プチド結合により直鎖で互いに結合している２個または
それ以上のアミノ酸を含むペプチドまたは蛋白をいうの
に用いる。「ポリペプチド」は、当該分野で通常例えば
ペプチド、オリゴペプチドおよびオリゴマーとも称され
る短鎖、および多くの型があり、当該分野で一般的に蛋
白と称する長鎖の両方を意味する。ポリペプチドは、遺
伝子によりコードされる２０種のアミノ酸以外のアミノ
酸を含んでいてもよい。「ポリペプチド」は、プロセッ
シングおよび他の翻訳後修飾のような自然の工程によ
り、ならびに化学修飾によるものを包含する。かかる修
飾は基礎的なテキストおよびさらに詳細な論文ならびに
多数の研究文献にも詳しく記載されており、これらは当
業者に周知である。同じタイプの修飾がポリペプチド中
にいくつかの部位に同程度または種々の程度で存在して
もよいことが理解されるであろう。修飾は、ペプチド骨
格、アミノ酸側鎖、およびアミノもしくはカルボキシ末
端を包含するポリペプチドのいずれの場所にあってもよ
い。修飾としては、例えば、アセチル化、アシル化、Ａ
ＤＰ−リボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘ
ム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘
導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホ
スホチジルイノシトールの共有結合、架橋結合、環化、
ジスルフィド結合形成、脱メチル化、共有結合架橋形
成、シスチン形成、ピログルタミン酸塩形成、ホルミル
化、ガンマー−カルボキシル化、糖鎖形成、ＧＰＩアン
カー形成、ヒドロキシル化、ヨード化、メチル化、ミリ
ストイル化、酸化、蛋白加水分解プロセッシング、リン
酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸化、
アルギニル化などの転移ＲＮＡ媒介の蛋白へのアミノ酸
付加、およびユビキチネーションがある。例えば、Prot
eins-Structure and Molecular Properties、第2版、T.
E.Creighton、W.H.Freeman and Company、ニューヨーク
（1993）に記載されている。例えば、Posttranslationa
l Covalent Modification of Proteins、B.C.Johnson
編、アカデミック・プレス、ニューヨーク（1983）のWo
ld,F., Posttranslational Protein Modifications：Pe
rspective and Prospects、1〜12頁；Seifterら、Meth.
Enzymol. 182:626-646（1990）およびRattanら、Protei
n Synthesis：Posttranslational Modifications and A
ging，Ann. N. Y. Acad. Sci. 663:48-62（1992）参
照。ポリペプチドは分枝状あるいは分枝ありまたはなし
の環状であってもよい。環状、分枝状、および分枝状か
つ環状のポリペプチドは、翻訳後の天然プロセスから生
じるものであってもよく、同様に全く合成的な方法によ
り製造されるものであってもよい。
【００１７】本明細書で用いる「変種」なる用語は、対
照ポリヌクレオチドまたはポリペプチドとは各々異なる
ポリヌクレオチドまたはポリペプチドであるが、本質的
な特性は保持している。典型的なポリヌクレオチドの変
種は、別の対照ポリヌクレオチドとはヌクレオチド配列
が異なる。変種のヌクレオチド配列の変化は、対照ポリ
ヌクレオチドによりコードされるポリペプチドのアミノ
酸配列を変化させるものであってもよく、変化させない
ものであってもよい。以下に論じるように、ヌクレオチ
ドの変化は結果的に、対照配列によりコードされるポリ
ペプチドにおけるアミノ酸置換、付加、欠失、融合およ
び末端切断を招く。典型的なポリペプチドの変種は、別
の対照ポリペプチドとはアミノ酸配列が異なる。一般的
には、差異は、対照ポリペプチドおよび変種の配列が、
全体的に非常に類似しており、多くの領域で同一なもの
に限られる。変種および対照ポリペプチドは、１または
それ以上の置換、付加、欠失が任意の組み合わせで起こ
ることにより、アミノ酸配列が変化し得る。置換または
挿入されたアミノ酸残基は、遺伝学的コードによりコー
ドされたものであってもなくてもよい。ポリヌクレオチ
ドまたはポリペプチドの変種は、例えば対立遺伝子変種
のような自然発生的なものでもよく、または自然発生す
ることが知られていない変種でもよい。ポリヌクレオチ
ドおよびポリペプチドの非自然発生変種は、突然変異技
術または直接的合成、および当業者に知られた他の組み
換え法により製造できる。
照ポリヌクレオチドまたはポリペプチドとは各々異なる
ポリヌクレオチドまたはポリペプチドであるが、本質的
な特性は保持している。典型的なポリヌクレオチドの変
種は、別の対照ポリヌクレオチドとはヌクレオチド配列
が異なる。変種のヌクレオチド配列の変化は、対照ポリ
ヌクレオチドによりコードされるポリペプチドのアミノ
酸配列を変化させるものであってもよく、変化させない
ものであってもよい。以下に論じるように、ヌクレオチ
ドの変化は結果的に、対照配列によりコードされるポリ
ペプチドにおけるアミノ酸置換、付加、欠失、融合およ
び末端切断を招く。典型的なポリペプチドの変種は、別
の対照ポリペプチドとはアミノ酸配列が異なる。一般的
には、差異は、対照ポリペプチドおよび変種の配列が、
全体的に非常に類似しており、多くの領域で同一なもの
に限られる。変種および対照ポリペプチドは、１または
それ以上の置換、付加、欠失が任意の組み合わせで起こ
ることにより、アミノ酸配列が変化し得る。置換または
挿入されたアミノ酸残基は、遺伝学的コードによりコー
ドされたものであってもなくてもよい。ポリヌクレオチ
ドまたはポリペプチドの変種は、例えば対立遺伝子変種
のような自然発生的なものでもよく、または自然発生す
ることが知られていない変種でもよい。ポリヌクレオチ
ドおよびポリペプチドの非自然発生変種は、突然変異技
術または直接的合成、および当業者に知られた他の組み
換え法により製造できる。
【００１８】本発明は、とりわけ、以下に非常に詳細に
説明する、新規ｐｃｒＡポリペプチドおよびポリヌクレ
オチドに関する。詳細には、本発明は、スタフィロコッ
カス・アウレウスのｐｃｒＡポリペプチドに対するアミ
ノ酸配列相同性により関連付けられる、ストレプトコッ
カス・ニューモニアエの新規ｐｃｒＡのポリペプチドお
よびポリヌクレオチドに関する。特に本発明は、それぞ
れ表１（配列番号：１）および表１（配列番号：２）に
示すヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を有するｐｃ
ｒＡに関し、さらに寄託株中のＤＮＡのｐｃｒＡヌクレ
オチド配列およびそれによりコードされるアミノ酸配列
に関する。
説明する、新規ｐｃｒＡポリペプチドおよびポリヌクレ
オチドに関する。詳細には、本発明は、スタフィロコッ
カス・アウレウスのｐｃｒＡポリペプチドに対するアミ
ノ酸配列相同性により関連付けられる、ストレプトコッ
カス・ニューモニアエの新規ｐｃｒＡのポリペプチドお
よびポリヌクレオチドに関する。特に本発明は、それぞ
れ表１（配列番号：１）および表１（配列番号：２）に
示すヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を有するｐｃ
ｒＡに関し、さらに寄託株中のＤＮＡのｐｃｒＡヌクレ
オチド配列およびそれによりコードされるアミノ酸配列
に関する。
【００１９】 表１ ｐｃｒＡポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列 (A) ストレプトコッカス・ニューモニアエのｐｃｒＡポリヌクレオ チド配列由来の配列 [配列番号：1]. 5'-ATGAACGCAT TATTAAATGG AATGAATGAC CGTCAGGCTG AGGCGGTGCA AACGACAGAA GGTCCCTTGC TAATCATGGC AGGGGCTGGT TCTGGAAAGA CTCGTGTTTT GACCCACCGT ATCGCTTATT TGATTGATGA AAAGCTGGTC AATCTTTGGA TATTTTTGGC CATTACCTTT ACCAACAAGG CTGCGCGTGA GATGAAAGAG CGTGCTTATA GCCTCAATCC AGCGACTCAG GACTGTCTGA TTGCGACCTT CCACTCCATG TGTGTGCGTA TTTTGCGTCG CGATGCGGAC CATATTGGCT ACAATCGTAA TTTTACAATT GTGGATCCTG GTGAACAGCG AACGCTCATG AAACGTATTC TCAAACAGTT GAACTTGGAC CCTAAAAAAT GGAATGAACG AACTATTTTG GGGACCATTT CCAATGCTAA GAATGATTTG ATTGATGATG TTGCTTATGC TGCCCAAGCT GGCGATATGT ATACGCAAAT TGTGGCCCAG TGTTATACAG CCTATCAAAA AGAACTTCGT CAGTCTGAAT CCGTTGACTT TGATGATTTG ATTATGCTGA CCTTGCGTCT CTTTGATCAA AATCCTGATG TTTTGACCTA CTACCAGCAA AAATTCCAAT ACATCCACGT TGATGAGTAC CAAGATACCA ACCACGCTCA GTACCAATTG GTCAAACTCT TGGCTTCCCG TTTTAAAAAT ATCTGTGTGG TTGGGGATGC GGACCAGTCT ATCTACGGTT GGCGTGGTGC TGATATGCAG AATATCTTGG ACTTTGAAAA GGATTACCCC AAAGCCAAGG TTGTTTTGTT GGAGGAAAAT TACCGCTCAA CCAAAACCAT TCTCCAAGCG GCCAACGAGG TTATTAAAAA TAATAAAAAT CGCCGTCCTA AAAATCTCTG GACTCAAAAC GCTGATGGGG AGCAAATCGT TTACTATCGT GCCGATGATG AGCTGGATGA GGCTGTATTT GTAGCCAGAA CCATCGATGA ACTTAGTCGC AGTCAAAACT TCCTTCATAA GGATTTTGCA GTTCTCTATC GGACTAATGC CCAGTCCCGT ACAATTGAGG AAGCCCTGCT CAAGTCTAAC ATTCCTTATA CCATGGTTGG CGGAACCAAA TTCTACAGCC GTAAGGAAAT TCGCGATATT ATTGCTTATC TCATCTTTAT TGCTAATTTG AGTGACAATA TTAGTTTTGA GCGTATTATC AACGAGCCTA AACGTGGAAT TGGTCTAGGT ACAGTTGAGA AAATCCGTGA TTTTGCAAAT TTGCAAAATA TGTCTATGCT GGATGCTTCT GCTAATATTA TGTTGTCTGG TATCAAGGGT AAGGCAGCCC AATCTATCTG GGATTTTGCC AATATGATGC TTGATTTGCG GGAGCAGCTA GACCACTTAA GCATTACAGA GTTGGTTGAG TCCGTCCTAG AAAAAACAGG TTATGTCGAT ATTCTTAACG CCCAAGCGAC TCTAGAAAGC AAGGCACGGG TTGAAAATAT CGAAGAGTTT CTTTCTGTTA CGAAGAACTT TGATGACACC ACGGATGTGA CAGAAGAGGA AACTGGTCTG GACAAACTGA GTCGTTTCTT AAATGACTTG GCTTTGATTG CCGACACAGA TTCAGGTAGT CAGGAGACAT CAGAAGTGAC CTTGATGACC CTGCATGCTG CCAAAGGTCT CGAATTTCCA GTTGTCTTTT TGATTGGGAT GGAAGAAAAT GTCTTTCCAC TTAGTCGTGC GACTGAAGAT TCAGATGAAT TAGAAGAAGA GCGCCGTCTA GCCTATGTAG GTATCACGCG TGCAGAGAAA ATTCTCTATC TGACCAATGC CAACTCACGC TTGCTTTTTG GTCGTACCAA TTATAACCGT CCGACTCGTT TTATTAACGA AATCAGTTCA GACTTGCTTG AGTATCAAGG TCTGGCTCGT CCTGCAAATA CAAGCTTTAA GGCATCATAT AGCAGTGGTA GTATTTCCTT TGGTCAAGGT ATGAGTTTGG CTCAGGCTCT TCAAGACCGT AAACGCGGTG CTGCCCCAAA ATCAATCCAG TCAAGCGGTC TTCCATTTGG TCAATTTACA GCTGGCGCAA AACCAGCATC TAGCGAGGCA AATTGGTCCA TTGGTGATAT TGCTCTCCAC AAGAAATGGG GAGAGGGAAC CGTTCTGGAA GTTTCAGGTA GCGGTGCTAG GCAGGAATTG AAAATCAATT TCCCAGAAGT AGGTTTGAAA AAACTTTTAG CCAGTGTGGC TCCAATTGAG AAAAAAATCT AA -3'
【００２０】 (B) この表中のポリヌクレオチド配列から推定されるｐｃｒＡポリ ペプチド配列 [配列番号：2]. NH2-MNALLNGMND RQAEAVQTTE GPLLIMAGAG SGKTRVLTHR IAYLIDEKLV NLWIFLAITF TNKAAREMKE RAYSLNPATQ DCLIATFHSM CVRILRRDAD HIGYNRNFTI VDPGEQRTLM KRILKQLNLD PKKWNERTIL GTISNAKNDL IDDVAYAAQA GDMYTQIVAQ CYTAYQKELR QSESVDFDDL IMLTLRLFDQ NPDVLTYYQQ KFQYIHVDEY QDTNHAQYQL VKLLASRFKN ICVVGDADQS IYGWRGADMQ NILDFEKDYP KAKVVLLEEN YRSTKTILQA ANEVIKNNKN RRPKNLWTQN ADGEQIVYYR ADDELDEAVF VARTIDELSR SQNFLHKDFA VLYRTNAQSR TIEEALLKSN IPYTMVGGTK FYSRKEIRDI IAYLIFIANL SDNISFERII NEPKRGIGLG TVEKIRDFAN LQNMSMLDAS ANIMLSGIKG KAAQSIWDFA NMMLDLREQL DHLSITELVE SVLEKTGYVD ILNAQATLES KARVENIEEF LSVTKNFDDT TDVTEEETGL DKLSRFLNDL ALIADTDSGS QETSEVTLMT LHAAKGLEFP VVFLIGMEEN VFPLSRATED SDELEEERRL AYVGITRAEK ILYLTNANSR LLFGRTNYNR PTRFINEISS DLLEYQGLAR PANTSFKASY SSGSISFGQG MSLAQALQDR KRGAAPKSIQ SSGLPFGQFT AGAKPASSEA NWSIGDIALH KKWGEGTVLE VSGSGARQEL KINFPEVGLK KLLASVAPIE KKI -COOH
【００２１】 (C) ポリヌクレオチド配列の具体例 [配列番号：1]. X-(R1)n-ATGAACGCAT TATTAAATGG AATGAATGAC CGTCAGGCTG AGGCGGTGCA AACGACAGAA GGTCCCTTGC TAATCATGGC AGGGGCTGGT TCTGGAAAGA CTCGTGTTTT GACCCACCGT ATCGCTTATT TGATTGATGA AAAGCTGGTC AATCTTTGGA TATTTTTGGC CATTACCTTT ACCAACAAGG CTGCGCGTGA GATGAAAGAG CGTGCTTATA GCCTCAATCC AGCGACTCAG GACTGTCTGA TTGCGACCTT CCACTCCATG TGTGTGCGTA TTTTGCGTCG CGATGCGGAC CATATTGGCT ACAATCGTAA TTTTACAATT GTGGATCCTG GTGAACAGCG AACGCTCATG AAACGTATTC TCAAACAGTT GAACTTGGAC CCTAAAAAAT GGAATGAACG AACTATTTTG GGGACCATTT CCAATGCTAA GAATGATTTG ATTGATGATG TTGCTTATGC TGCCCAAGCT GGCGATATGT ATACGCAAAT TGTGGCCCAG TGTTATACAG CCTATCAAAA AGAACTTCGT CAGTCTGAAT CCGTTGACTT TGATGATTTG ATTATGCTGA CCTTGCGTCT CTTTGATCAA AATCCTGATG TTTTGACCTA CTACCAGCAA AAATTCCAAT ACATCCACGT TGATGAGTAC CAAGATACCA ACCACGCTCA GTACCAATTG GTCAAACTCT TGGCTTCCCG TTTTAAAAAT ATCTGTGTGG TTGGGGATGC GGACCAGTCT ATCTACGGTT GGCGTGGTGC TGATATGCAG AATATCTTGG ACTTTGAAAA GGATTACCCC AAAGCCAAGG TTGTTTTGTT GGAGGAAAAT TACCGCTCAA CCAAAACCAT TCTCCAAGCG GCCAACGAGG TTATTAAAAA TAATAAAAAT CGCCGTCCTA AAAATCTCTG GACTCAAAAC GCTGATGGGG AGCAAATCGT TTACTATCGT GCCGATGATG AGCTGGATGA GGCTGTATTT GTAGCCAGAA CCATCGATGA ACTTAGTCGC AGTCAAAACT TCCTTCATAA GGATTTTGCA GTTCTCTATC GGACTAATGC CCAGTCCCGT ACAATTGAGG AAGCCCTGCT CAAGTCTAAC ATTCCTTATA CCATGGTTGG CGGAACCAAA TTCTACAGCC GTAAGGAAAT TCGCGATATT ATTGCTTATC TCATCTTTAT TGCTAATTTG AGTGACAATA TTAGTTTTGA GCGTATTATC AACGAGCCTA AACGTGGAAT TGGTCTAGGT ACAGTTGAGA AAATCCGTGA TTTTGCAAAT TTGCAAAATA TGTCTATGCT GGATGCTTCT GCTAATATTA TGTTGTCTGG TATCAAGGGT AAGGCAGCCC AATCTATCTG GGATTTTGCC AATATGATGC TTGATTTGCG GGAGCAGCTA GACCACTTAA GCATTACAGA GTTGGTTGAG TCCGTCCTAG AAAAAACAGG TTATGTCGAT ATTCTTAACG CCCAAGCGAC TCTAGAAAGC AAGGCACGGG TTGAAAATAT CGAAGAGTTT CTTTCTGTTA CGAAGAACTT TGATGACACC ACGGATGTGA CAGAAGAGGA AACTGGTCTG GACAAACTGA GTCGTTTCTT AAATGACTTG GCTTTGATTG CCGACACAGA TTCAGGTAGT CAGGAGACAT CAGAAGTGAC CTTGATGACC CTGCATGCTG CCAAAGGTCT CGAATTTCCA GTTGTCTTTT TGATTGGGAT GGAAGAAAAT GTCTTTCCAC TTAGTCGTGC GACTGAAGAT TCAGATGAAT TAGAAGAAGA GCGCCGTCTA GCCTATGTAG GTATCACGCG TGCAGAGAAA ATTCTCTATC TGACCAATGC CAACTCACGC TTGCTTTTTG GTCGTACCAA TTATAACCGT CCGACTCGTT TTATTAACGA AATCAGTTCA GACTTGCTTG AGTATCAAGG TCTGGCTCGT CCTGCAAATA CAAGCTTTAA GGCATCATAT AGCAGTGGTA GTATTTCCTT TGGTCAAGGT ATGAGTTTGG CTCAGGCTCT TCAAGACCGT AAACGCGGTG CTGCCCCAAA ATCAATCCAG TCAAGCGGTC TTCCATTTGG TCAATTTACA GCTGGCGCAA AACCAGCATC TAGCGAGGCA AATTGGTCCA TTGGTGATAT TGCTCTCCAC AAGAAATGGG GAGAGGGAAC CGTTCTGGAA GTTTCAGGTA GCGGTGCTAG GCAGGAATTG AAAATCAATT TCCCAGAAGT AGGTTTGAAA AAACTTTTAG CCAGTGTGGC TCCAATTGAG AAAAAAATCT AA -(R2)n-Y
【００２２】 (D) ポリペプチド配列の具体例 [配列番号：2]. X-(R1)n-MNALLNGMND RQAEAVQTTE GPLLIMAGAG SGKTRVLTHR IAYLIDEKLV NLWIFLAITF TNKAAREMKE RAYSLNPATQ DCLIATFHSM CVRILRRDAD HIGYNRNFTI VDPGEQRTLM KRILKQLNLD PKKWNERTIL GTISNAKNDL IDDVAYAAQA GDMYTQIVAQ CYTAYQKELR QSESVDFDDL IMLTLRLFDQ NPDVLTYYQQ KFQYIHVDEY QDTNHAQYQL VKLLASRFKN ICVVGDADQS IYGWRGADMQ NILDFEKDYP KAKVVLLEEN YRSTKTILQA ANEVIKNNKN RRPKNLWTQN ADGEQIVYYR ADDELDEAVF VARTIDELSR SQNFLHKDFA VLYRTNAQSR TIEEALLKSN IPYTMVGGTK FYSRKEIRDI IAYLIFIANL SDNISFERII NEPKRGIGLG TVEKIRDFAN LQNMSMLDAS ANIMLSGIKG KAAQSIWDFA NMMLDLREQL DHLSITELVE SVLEKTGYVD ILNAQATLES KARVENIEEF LSVTKNFDDT TDVTEEETGL DKLSRFLNDL ALIADTDSGS QETSEVTLMT LHAAKGLEFP VVFLIGMEEN VFPLSRATED SDELEEERRL AYVGITRAEK ILYLTNANSR LLFGRTNYNR PTRFINEISS DLLEYQGLAR PANTSFKASY SSGSISFGQG MSLAQALQDR KRGAAPKSIQ SSGLPFGQFT AGAKPASSEA NWSIGDIALH KKWGEGTVLE VSGSGARQEL KINFPEVGLK KLLASVAPIE KKI -(R2)n-Y
【００２３】 （Ｅ）ストレプトコッカス・ニューモニアエのｐｃｒＡポリヌクレオチドＯＲＦ 配列由来の配列［配列番号：３］ 5'-1 CTACAACTCT TGGTTACTAA GCGCTTCAAC TCCTTCCTTG GCCAGCCTTT 51 CTCTTGGTAA TAGTGAATCT TCTTGGAATG AAATACTGTA CATAAAAATC 101 CTCCTCACTT TATTATTCGT GAGAAGGATG GAAAATTAGA TTTTTTTCTC 151 AATTGGAGCC ACACTGGCTA AAAGTTTTTT CAAACCTACT TCTGGGAAAT 201 TGATTTTCAA TTCCTGCCTA GCACCGCTAC CTGAAACTTC CAGAACGGTT 251 CCCTCTCCCC ATTTCTTGTG GAGAGCAATA TCACCAATGG ACCAATTTGC 301 CTCGCTAGAT GCTGGTTTTG CGCCAGCTGT AAATTGACCA AATGGAAGAC 351 CGCTTGACTG GATTGATTTT GGGGCAGCAC CGCGTTTACG GTCTTGAAGA 401 GCCTGAGCCA AACTCATACC TTGACCAAAG GAAATACTAC CACTGCTATA 451 TGATGCCTTA AAGCTTGTAT TTGCAGGACG AGCCAGACCT TGATACTCAA 501 GCAAGTCTGA ACTGATTTCG TTAATAAAAC GAGTCGGACG GTTATAATTG 551 GTACGACCAA AAAGCAAGCG TGAGTTGGCA TTGGTCAGAT AGAGAATTTT 601 CTCTGCACGC GTGATACCTA CATAGGCTAG ACGGCGCTCT TCTTCTAATT 651 CATCTGAATC TTCAGTCGCA CGACTAAGTG GAAAGACATT TTCTTCCATC 701 CCAATCAAAA AGACAACTGG AAATTCGAGA CCTTTGGCAG CATGCAGGGT 751 CATCAAGGTC ACTTCTGATG TCTCCTGACT ACCTGAATCT GTGTCGGCAA 801 TCAAAGCCAA GTCATTTAAG AAACGACTCA GTTTGTCCAG ACCAGTTTCC 851 TCTTCTGTCA CATCCGTGGT GTCATCAAAG TTCTTCGTAA CAGAAAGAAA 901 CTCTTCGATA TTTTCAACCC GTGCCTTGCT TTCTAGAGTC GCTTGGGCGT 951 TAAGAATATC GACATAACCT GTTTTTTCTA GGACGGACTC AACCAACTCT 1001 GTAATGCTTA AGTGGTCTAG CTGCTCCCGC AAATCAAGCA TCATATTGGC 1051 AAAATCCCAG ATAGATTGGG CTGCCTTACC CTTGATACCA GACAACATAA 1101 TATTAGCAGA AGCATCCAGC ATAGACATAT TTTGCAAATT TGCAAAATCA 1151 CGGATTTTCT CAACTGTACC TAGACCAATT CCACGTTTAG GCTCGTTGAT 1201 AATACGCTCA AAACTAATAT TGTCACTCAA ATTAGCAATA AGGTTGAGAT 1251 AAGCAATAAT ATCGCGAATT TCCTTACGGC TGTAGAATTT GGTTCCGCCA 1301 ACCATGGTAT AAGGAATGTT AGACTTGAGC AGGGCTTCAT CGAATTGTAC 1351 GGGACTGGGC ATTAGTCCGA TAGAGAACTG CAAAATCCTT ATGAAGGAAG 1401 TTTTGACTGC GACTAAGTTC ATCGATGGTT CTGGCTACAA ATACAGCCTC 1451 ATCCAGCTCA TCATCGGCAC GATAGTAAAC GATTTGCTCC CCATCAGCGT 1501 TTTGAGTCCA GAGATTTTTA GGACGGCGAT TTTTATTATT TTTAATAACC 1551 TCGTTGGCCG CTTGGAGAAT GGTTTTGGTT GAGC −3'
【００２４】 （Ｆ）この表中のポリヌクレオチドＯＲＦ配列から推定されるｐｃｒＡポリペプ チド配列［配列番号：４］ NH2-1 MNLVAVKTSF IRILQFSIGL MPSPVQFDEA LLKSNIPYTM VGGTKFYSRK 51 EIRDIIAYLN LIANLSDNIS FERIINEPKR GIGLGTVEKI RDFANLQNMS 101 MLDASANIML SGIKGKAAQS IWDFANMMLD LREQLDHLSI TELVESVLEK 151 TGYVDILNAQ ATLESKARVE NIEEFLSVTK NFDDTTDVTE EETGLDKLSR 201 FLNDLALIAD TDSGSQETSE VTLMTLHAAK GLEFPVVFLI GMEENVFPLS 251 RATEDSDELE EERRLAYVGI TRAEKILYLT NANSRLLFGR TNYNRPTRFI 301 NEISSDLLEY QGLARPANTS FKASYSSGSI SFGQGMSLAQ ALQDRKRGAA 351 PKSIQSSGLP FGQFTAGAKP ASSEANWSIG DIALHKKWGE GTVLEVSGSG 401 ARQELKINFP EVGLKKLLAS VAPIEKKI-COOH
【００２５】寄託物質 ストレプトコッカス・ニューモニアエ 0100993株を含有
する寄託物は、ナショナル・コレクション・オブ・イン
ダストリアル・アンド・マリン・バクテリア・リミテッ
ド（ＮＣＩＭＢという）、２３ストリート、マッカード
ライブ、アベルディーンＡＢ２１ＲＹ、スコットランド
に１９９６年４月１１日寄託し、ＮＣＩＭＢ受託番号４
０７９４が付与された。寄託したことにより、寄託株を
ストレプトコッカス・ニューモニアエ 0100993株とい
う。１９９６年４月１７日に、イー・コリ（E. coli）
中のストレプトコッカス・ニューモニアエ0100993ＤＮ
ＡライブラリーをＮＣＩＭＢに同様に寄託し、受託番号
４０８００を付与された。ストレプトコッカス・ニュー
モニアエ株寄託物を、本明細書では「寄託株」または
「寄託株のＤＮＡ」という。寄託株は全長のｐｃｒＡ遺
伝子を含んでいる。寄託株中に含まれるポリヌクレオチ
ド配列ならびにそれによりコードされるポリペプチドの
アミノ酸配列は、本明細書の配列に関する任意の記載に
矛盾する事象において支配的である。寄託株の寄託は、
特許手続き上の微生物寄託の国際承認に関するブダペス
ト条約の条件下でなされている。特許が発行されると何
らの制限または条件もなく、最終的に株は分譲される。
寄託は当業者の便宜のためにのみ提供され、３５Ｕ.Ｓ.
Ｃ.１１２条のもとに要求されるような、寄託が実施可
能要件であることを承認するものではない。寄託物を製
造、使用または販売するためにはライセンスが必要であ
るが、そのようなライセンスはここでは賦与されていな
い。
する寄託物は、ナショナル・コレクション・オブ・イン
ダストリアル・アンド・マリン・バクテリア・リミテッ
ド（ＮＣＩＭＢという）、２３ストリート、マッカード
ライブ、アベルディーンＡＢ２１ＲＹ、スコットランド
に１９９６年４月１１日寄託し、ＮＣＩＭＢ受託番号４
０７９４が付与された。寄託したことにより、寄託株を
ストレプトコッカス・ニューモニアエ 0100993株とい
う。１９９６年４月１７日に、イー・コリ（E. coli）
中のストレプトコッカス・ニューモニアエ0100993ＤＮ
ＡライブラリーをＮＣＩＭＢに同様に寄託し、受託番号
４０８００を付与された。ストレプトコッカス・ニュー
モニアエ株寄託物を、本明細書では「寄託株」または
「寄託株のＤＮＡ」という。寄託株は全長のｐｃｒＡ遺
伝子を含んでいる。寄託株中に含まれるポリヌクレオチ
ド配列ならびにそれによりコードされるポリペプチドの
アミノ酸配列は、本明細書の配列に関する任意の記載に
矛盾する事象において支配的である。寄託株の寄託は、
特許手続き上の微生物寄託の国際承認に関するブダペス
ト条約の条件下でなされている。特許が発行されると何
らの制限または条件もなく、最終的に株は分譲される。
寄託は当業者の便宜のためにのみ提供され、３５Ｕ.Ｓ.
Ｃ.１１２条のもとに要求されるような、寄託が実施可
能要件であることを承認するものではない。寄託物を製
造、使用または販売するためにはライセンスが必要であ
るが、そのようなライセンスはここでは賦与されていな
い。
【００２６】ポリペプチド 本発明ポリペプチドは表１［配列番号：２］のポリペプ
チド（詳細には、成熟ポリペプチド）ならびにポリペプ
チドおよびフラグメント、詳細にはｐｃｒＡの生物学的
活性を有するものを包含し、さらに表１［配列番号：２
および４］のポリペプチドまたはその重要部分に対して
少なくとも７０％、好ましくは表１［配列番号：２およ
び４］のポリペプチドに対して少なくとも８０％の同一
性を有するポリペプチドおよびフラグメント、より好ま
しくは表１［配列番号：２および４］のポリペプチドに
対して少なくとも９０％の類似性を有し（より好ましく
は、少なくとも９０％の同一性を有し）、さらにより好
ましくは表１［配列番号：２および４］のポリペプチド
に対して少なくとも９５％の類似性を有する（さらによ
り好ましくは少なくとも９５％の同一性を有する）ポリ
ペプチドおよびフラグメント、さらに通常には少なくと
も３０個、より好ましくは少なくとも５０個のアミノ酸
を含むかかるポリペプチドの部分を包含する。
チド（詳細には、成熟ポリペプチド）ならびにポリペプ
チドおよびフラグメント、詳細にはｐｃｒＡの生物学的
活性を有するものを包含し、さらに表１［配列番号：２
および４］のポリペプチドまたはその重要部分に対して
少なくとも７０％、好ましくは表１［配列番号：２およ
び４］のポリペプチドに対して少なくとも８０％の同一
性を有するポリペプチドおよびフラグメント、より好ま
しくは表１［配列番号：２および４］のポリペプチドに
対して少なくとも９０％の類似性を有し（より好ましく
は、少なくとも９０％の同一性を有し）、さらにより好
ましくは表１［配列番号：２および４］のポリペプチド
に対して少なくとも９５％の類似性を有する（さらによ
り好ましくは少なくとも９５％の同一性を有する）ポリ
ペプチドおよびフラグメント、さらに通常には少なくと
も３０個、より好ましくは少なくとも５０個のアミノ酸
を含むかかるポリペプチドの部分を包含する。
【００２７】また本発明は表１（Ｄ）に示す式のポリペ
プチドを包含し、式中のアミノ末端においてＸは水素で
あり、カルボキシル末端においてＹは水素または金属で
あり、Ｒ１およびＲ２はアミノ酸残基、ｎは１ないし１
０００の整数である。いずれかのＲ基（Ｒは１個よりも
多い）により示されるアミノ酸残基の伸長部分はヘテロ
ポリマーであってもホモポリマーであってもよく、好ま
しくはヘテロポリマーである。
プチドを包含し、式中のアミノ末端においてＸは水素で
あり、カルボキシル末端においてＹは水素または金属で
あり、Ｒ１およびＲ２はアミノ酸残基、ｎは１ないし１
０００の整数である。いずれかのＲ基（Ｒは１個よりも
多い）により示されるアミノ酸残基の伸長部分はヘテロ
ポリマーであってもホモポリマーであってもよく、好ま
しくはヘテロポリマーである。
【００２８】フラグメントは、前述のポリペプチドのア
ミノ酸配列のすべてではなく一部に対して全く同一であ
るアミノ酸配列を有する変種ポリペプチドである。ｐｃ
ｒＡポリペプチドについては、フラグメントは「独立し
て存在（free standing）」しているか、または一部分
もしくは領域を形成することにより、大型のポリペプチ
ド内に含まれていてもよく、最も好ましくは単一の連続
した領域、すなわち大型の単一ポリペプチドとして含ま
れる。
ミノ酸配列のすべてではなく一部に対して全く同一であ
るアミノ酸配列を有する変種ポリペプチドである。ｐｃ
ｒＡポリペプチドについては、フラグメントは「独立し
て存在（free standing）」しているか、または一部分
もしくは領域を形成することにより、大型のポリペプチ
ド内に含まれていてもよく、最も好ましくは単一の連続
した領域、すなわち大型の単一ポリペプチドとして含ま
れる。
【００２９】好ましいフラグメントは、表１［配列番
号：２および４］のアミノ酸配列の一部分を有する末端
切断されたポリペプチド、またはそれらの変種を包含す
るが、その例としてはアミノ末端を含む一連の残基を切
断、またはカルボキシル末端を含む一連の残基を切断し
たものがある。宿主、とりわけストレプトコッカス・ニ
ューモニアエにおける、本発明のポリペプチドの分解形
態もまた好ましい。また、構造的または機能的属性によ
り特徴づけられたフラグメント、例えばアルファーヘリ
ックスおよびアルファーヘリックス形成領域、ベータシ
ートおよびベータシート形成領域、ターンおよびターン
形成領域、コイルおよびコイル形成領域、親水性領域、
疎水性領域、アルファー両親媒性領域、ベータ両親媒性
領域、可変領域、表面形成領域、基質結合領域、および
高抗原性指標領域を含むフラグメントなども好ましい。
号：２および４］のアミノ酸配列の一部分を有する末端
切断されたポリペプチド、またはそれらの変種を包含す
るが、その例としてはアミノ末端を含む一連の残基を切
断、またはカルボキシル末端を含む一連の残基を切断し
たものがある。宿主、とりわけストレプトコッカス・ニ
ューモニアエにおける、本発明のポリペプチドの分解形
態もまた好ましい。また、構造的または機能的属性によ
り特徴づけられたフラグメント、例えばアルファーヘリ
ックスおよびアルファーヘリックス形成領域、ベータシ
ートおよびベータシート形成領域、ターンおよびターン
形成領域、コイルおよびコイル形成領域、親水性領域、
疎水性領域、アルファー両親媒性領域、ベータ両親媒性
領域、可変領域、表面形成領域、基質結合領域、および
高抗原性指標領域を含むフラグメントなども好ましい。
【００３０】ｐｃｒＡ活性を媒介し、あるいは活性を改
善し、望ましくない活性を減じられたフラグメントであ
る生物学的に活性のあるフラグメントも好ましい。動
物、とりわけヒトにおいて抗原的または免疫原的なフラ
グメントもまた含まれる。個体、特にヒトにおけるスト
レプトコッカス・ニューモニアエ の生存に必須の機
能、あるいは疾病を開始または維持する能力を付与する
酵素の受容体またはドメインを含むフラグメントが特に
好ましい。本発明ポリペプチドのフラグメントである変
種を、ペプチド合成による対応全長ポリペプチドの製造
に使用してもよく、それゆえ、これらの変種を全長のポ
リペプチド製造のための中間体として用いてもよい。本
発明ポリヌクレオチドのフラグメントである変種を用い
て本発明の全長のポリヌクレオチドを合成してもよい。
善し、望ましくない活性を減じられたフラグメントであ
る生物学的に活性のあるフラグメントも好ましい。動
物、とりわけヒトにおいて抗原的または免疫原的なフラ
グメントもまた含まれる。個体、特にヒトにおけるスト
レプトコッカス・ニューモニアエ の生存に必須の機
能、あるいは疾病を開始または維持する能力を付与する
酵素の受容体またはドメインを含むフラグメントが特に
好ましい。本発明ポリペプチドのフラグメントである変
種を、ペプチド合成による対応全長ポリペプチドの製造
に使用してもよく、それゆえ、これらの変種を全長のポ
リペプチド製造のための中間体として用いてもよい。本
発明ポリヌクレオチドのフラグメントである変種を用い
て本発明の全長のポリヌクレオチドを合成してもよい。
【００３１】ポリヌクレオチド 本発明の別の態様は単離ポリヌクレオチドに関するもの
であり、それには表１［配列番号：２および４］の推定
アミノ酸配列を有するｐｃｒＡポリペプチドをコードす
る全長遺伝子およびそれに密接に関連するポリヌクレオ
チドおよびそれらの変種が包含される。本明細書に提供
される情報を用いて、例えば表１［配列番号：１および
３］に示すポリヌクレオチド配列を用い、出発物質スト
レプトコッカス・ニューモニアエ 0100993細胞からの染
色体ＤＮＡフラグメントをクローニングおよび配列決定
するために用いるような標準的なクローニングおよびス
クリーニングを用いて、ｐｃｒＡポリペプチドをコード
している本発明ポリヌクレオチドを得て、次いで、全長
のクローンを得てもよい。例えば、本発明ポリヌクレオ
チド配列、例えば表１［配列番号：１および３］に示す
配列を得るために、イー・コリ（E.coli）またはいくつ
かの他の適切な宿主におけるストレプトコッカス・ニュ
ーモニアエ0100993の染色体ＤＮＡのクローンの典型的
なライブラリーを、部分的配列に由来する、好ましくは
１７量体またはそれ以上の長さの放射性標識化オリゴヌ
クレオチドにてプローブする。プローブのＤＮＡに同一
であるＤＮＡを担持するクローンは厳密な条件を用いて
区別できる。元の配列から設計した配列決定プライマー
を用いてこのように同定した個々のクローンを配列決定
することにより、両方向で配列が伸長できるようにな
り、全遺伝子配列を決定できる。このような配列決定は
便宜的にプラスミドクローンから調製した変性二本鎖Ｄ
ＮＡを用いて実施する。適切な技法については、Maniat
is,T.、Fitsch,F.F.およびSambrookら、Molecular Clon
ing，A Laboratory Manual、第２版；コールド・スプリ
ング・ハーバー・ラボラトリー・プレス、コールド・ス
プリング・ハーバー、ニューヨーク（1989）に記載され
ている（Screening By Hybridization 1.90およびSeque
ncing Denatured Double-Stranded DNA Templates 13.7
0参照）。本発明の典型例において、表１［配列番号：
１］に示すポリヌクレオチドが、ストレプトコッカス・
ニューモニアエ 0100993由来のＤＮＡライブラリー中に
見いだされた。
であり、それには表１［配列番号：２および４］の推定
アミノ酸配列を有するｐｃｒＡポリペプチドをコードす
る全長遺伝子およびそれに密接に関連するポリヌクレオ
チドおよびそれらの変種が包含される。本明細書に提供
される情報を用いて、例えば表１［配列番号：１および
３］に示すポリヌクレオチド配列を用い、出発物質スト
レプトコッカス・ニューモニアエ 0100993細胞からの染
色体ＤＮＡフラグメントをクローニングおよび配列決定
するために用いるような標準的なクローニングおよびス
クリーニングを用いて、ｐｃｒＡポリペプチドをコード
している本発明ポリヌクレオチドを得て、次いで、全長
のクローンを得てもよい。例えば、本発明ポリヌクレオ
チド配列、例えば表１［配列番号：１および３］に示す
配列を得るために、イー・コリ（E.coli）またはいくつ
かの他の適切な宿主におけるストレプトコッカス・ニュ
ーモニアエ0100993の染色体ＤＮＡのクローンの典型的
なライブラリーを、部分的配列に由来する、好ましくは
１７量体またはそれ以上の長さの放射性標識化オリゴヌ
クレオチドにてプローブする。プローブのＤＮＡに同一
であるＤＮＡを担持するクローンは厳密な条件を用いて
区別できる。元の配列から設計した配列決定プライマー
を用いてこのように同定した個々のクローンを配列決定
することにより、両方向で配列が伸長できるようにな
り、全遺伝子配列を決定できる。このような配列決定は
便宜的にプラスミドクローンから調製した変性二本鎖Ｄ
ＮＡを用いて実施する。適切な技法については、Maniat
is,T.、Fitsch,F.F.およびSambrookら、Molecular Clon
ing，A Laboratory Manual、第２版；コールド・スプリ
ング・ハーバー・ラボラトリー・プレス、コールド・ス
プリング・ハーバー、ニューヨーク（1989）に記載され
ている（Screening By Hybridization 1.90およびSeque
ncing Denatured Double-Stranded DNA Templates 13.7
0参照）。本発明の典型例において、表１［配列番号：
１］に示すポリヌクレオチドが、ストレプトコッカス・
ニューモニアエ 0100993由来のＤＮＡライブラリー中に
見いだされた。
【００３２】表１［配列番号：１］に示すＤＮＡ配列
は、表１［配列番号：２］に示すアミノ酸残基数とほぼ
同数のアミノ酸からなる蛋白をコードしている読み枠を
含んでおり、蛋白の推定分子量は、当該分野でよく知ら
れたアミノ酸の分子量を用いて算出できる。ヌクレオチ
ド番号１から２２８９の間の配列番号：１のポリヌクレ
オチドは配列番号：２のポリペプチドをコードする。停
止コドンは配列番号：１のヌクレオチド番号２２９０か
ら開始する。本発明ｐｃｒＡ蛋白は、寄託株のｐｃｒＡ
をコードしているＤＮＡの配列決定結果により示される
ように、ｐｃｒＡファミリーの他の蛋白に構造的に関連
している。本発明蛋白は、知られた蛋白の中でもスタフ
ィロコッカス・アウレウスのｐｃｒＡ蛋白に対して最大
の相同性を示す。表１［配列番号：２］のｐｃｒＡ蛋白
は、スタフィロコッカス・アウレウスのｐｃｒＡポリペ
プチドのアミノ酸配列に対して、その全長にわたり約５
７％の同一性を示す。
は、表１［配列番号：２］に示すアミノ酸残基数とほぼ
同数のアミノ酸からなる蛋白をコードしている読み枠を
含んでおり、蛋白の推定分子量は、当該分野でよく知ら
れたアミノ酸の分子量を用いて算出できる。ヌクレオチ
ド番号１から２２８９の間の配列番号：１のポリヌクレ
オチドは配列番号：２のポリペプチドをコードする。停
止コドンは配列番号：１のヌクレオチド番号２２９０か
ら開始する。本発明ｐｃｒＡ蛋白は、寄託株のｐｃｒＡ
をコードしているＤＮＡの配列決定結果により示される
ように、ｐｃｒＡファミリーの他の蛋白に構造的に関連
している。本発明蛋白は、知られた蛋白の中でもスタフ
ィロコッカス・アウレウスのｐｃｒＡ蛋白に対して最大
の相同性を示す。表１［配列番号：２］のｐｃｒＡ蛋白
は、スタフィロコッカス・アウレウスのｐｃｒＡポリペ
プチドのアミノ酸配列に対して、その全長にわたり約５
７％の同一性を示す。
【００３３】本発明は、表１［配列番号：１］のコーデ
ィング配列に対して全長にわたり同一であるポリヌクレ
オチド配列を提供する。成熟ポリペプチドのコーディン
グ配列またはそれらのフラグメント、ならびにその他の
コーディング配列を有する読み枠中の成熟ポリペプチド
のコーディング配列またはそのフラグメント、例えばリ
ーダーまたは分泌配列、プレ、プロ、プレプロ蛋白配列
をコードする配列も本発明により提供される。ポリヌク
レオチドは、例えば、転写された非翻訳配列、終止シグ
ナル、リボソーム結合部位、ｍＲＮＡを安定化する配
列、イントロン、ポリアデニル化シグナル等の転写非翻
訳配列、および付加アミノ酸をコードする付加コーディ
ング配列等の非コーディング５'および３'配列等の非コ
ーディング配列をも含有しうるが、これらに限定するの
ではない。例えば、融合ポリペプチドの精製を促すマー
カー配列をコードすることもできる。本発明のある好ま
しい態様において、マーカー配列は、ｐＱＥベクター
（Qiagen, Inc.）中に提供されるようなヘキサ−ヒスチ
ジンペプチド（Gentzら、Proc. Natl. Acad. Sci., US
A， 86:821-824（1989）に記載される）またはＨＡタグ
（Wilsonら、Cell，37:767（1984））である。本発明の
ポリヌクレオチドはまた、構造遺伝子および遺伝子発現
を調節する天然の配列をも含むが、これらに限定するも
のではない。
ィング配列に対して全長にわたり同一であるポリヌクレ
オチド配列を提供する。成熟ポリペプチドのコーディン
グ配列またはそれらのフラグメント、ならびにその他の
コーディング配列を有する読み枠中の成熟ポリペプチド
のコーディング配列またはそのフラグメント、例えばリ
ーダーまたは分泌配列、プレ、プロ、プレプロ蛋白配列
をコードする配列も本発明により提供される。ポリヌク
レオチドは、例えば、転写された非翻訳配列、終止シグ
ナル、リボソーム結合部位、ｍＲＮＡを安定化する配
列、イントロン、ポリアデニル化シグナル等の転写非翻
訳配列、および付加アミノ酸をコードする付加コーディ
ング配列等の非コーディング５'および３'配列等の非コ
ーディング配列をも含有しうるが、これらに限定するの
ではない。例えば、融合ポリペプチドの精製を促すマー
カー配列をコードすることもできる。本発明のある好ま
しい態様において、マーカー配列は、ｐＱＥベクター
（Qiagen, Inc.）中に提供されるようなヘキサ−ヒスチ
ジンペプチド（Gentzら、Proc. Natl. Acad. Sci., US
A， 86:821-824（1989）に記載される）またはＨＡタグ
（Wilsonら、Cell，37:767（1984））である。本発明の
ポリヌクレオチドはまた、構造遺伝子および遺伝子発現
を調節する天然の配列をも含むが、これらに限定するも
のではない。
【００３４】本発明の好ましい具体例は、ｐｃｒＡポリ
ペプチドをコードいしている、表１の配列番号：１に示
すヌクレオチド１から２２８９または２２９０までを含
むポリヌクレオチドである。また本発明は、表１（Ｃ）
に示す式のポリヌクレオチドを包含し、式中のアミノ末
端においてＸは水素であり、カルボキシル末端において
Ｙは水素または金属であり、Ｒ１およびＲ２はアミノ酸
残基、ｎは１ないし１０００の整数である。いずれかの
Ｒ基（Ｒは１個よりも多い）により示されるアミノ酸残
基の伸長部分はヘテロポリマーであってもホモポリマー
であってもよく、好ましくはヘテロポリマーである。上
記した本明細書の用語「ポリペプチドをコードしている
ポリヌクレオチド」は、本発明ポリペプチド配列を含む
ポリヌクレオチドを包含し、詳細には、細菌のポリペプ
チド、より詳細には表１［配列番号：２］に示すアミノ
酸配列を有するストレプトコッカス・ニューモニアエの
ｐｃｒＡのポリペプチドを包含する。該用語は、コーデ
ィング配列および／または非コーディング配列を含んで
いてもよいさらなる領域を伴った、ポリペプチドをコー
ドしている単一の連続領域または不連続領域（例えば、
組み込まれたファージまたは配列の挿入または配列の編
集により分断されたもの）を含むポリヌクレオチドを包
含する。さらに本発明は、表１［配列番号：２］の推定
アミノ酸配列を有するポリペプチドの変種をコードする
上記ポリヌクレオチドの変種にも関する。本発明ポリヌ
クレオチドのフラグメントである変種を用いて本発明の
全長ポリヌクレオチドを合成してもよい。
ペプチドをコードいしている、表１の配列番号：１に示
すヌクレオチド１から２２８９または２２９０までを含
むポリヌクレオチドである。また本発明は、表１（Ｃ）
に示す式のポリヌクレオチドを包含し、式中のアミノ末
端においてＸは水素であり、カルボキシル末端において
Ｙは水素または金属であり、Ｒ１およびＲ２はアミノ酸
残基、ｎは１ないし１０００の整数である。いずれかの
Ｒ基（Ｒは１個よりも多い）により示されるアミノ酸残
基の伸長部分はヘテロポリマーであってもホモポリマー
であってもよく、好ましくはヘテロポリマーである。上
記した本明細書の用語「ポリペプチドをコードしている
ポリヌクレオチド」は、本発明ポリペプチド配列を含む
ポリヌクレオチドを包含し、詳細には、細菌のポリペプ
チド、より詳細には表１［配列番号：２］に示すアミノ
酸配列を有するストレプトコッカス・ニューモニアエの
ｐｃｒＡのポリペプチドを包含する。該用語は、コーデ
ィング配列および／または非コーディング配列を含んで
いてもよいさらなる領域を伴った、ポリペプチドをコー
ドしている単一の連続領域または不連続領域（例えば、
組み込まれたファージまたは配列の挿入または配列の編
集により分断されたもの）を含むポリヌクレオチドを包
含する。さらに本発明は、表１［配列番号：２］の推定
アミノ酸配列を有するポリペプチドの変種をコードする
上記ポリヌクレオチドの変種にも関する。本発明ポリヌ
クレオチドのフラグメントである変種を用いて本発明の
全長ポリヌクレオチドを合成してもよい。
【００３５】さらに特に好ましい具体例は、表１［配列
番号：２］のｐｃｒＡポリペプチドのアミノ酸配列を有
するポリヌクレオチドであり、その中には、いくつか、
少しの、５ないし１０、１ないし５、１ないし３、２、
１または０個のアミノ酸残基を置換、欠失または付加を
任意の組み合わせで施したアミノ酸配列を有する。中で
もとりわけ好ましいものは、ｐｃｒＡの特性および活性
を変化させないサイレント置換、付加および欠失であ
る。
番号：２］のｐｃｒＡポリペプチドのアミノ酸配列を有
するポリヌクレオチドであり、その中には、いくつか、
少しの、５ないし１０、１ないし５、１ないし３、２、
１または０個のアミノ酸残基を置換、欠失または付加を
任意の組み合わせで施したアミノ酸配列を有する。中で
もとりわけ好ましいものは、ｐｃｒＡの特性および活性
を変化させないサイレント置換、付加および欠失であ
る。
【００３６】本発明のさらに好ましい具体例は、表１
［配列番号：２および４］に示すアミノ酸配列を有する
ｐｃｒＡポリペプチドをコードしているポリヌクレオチ
ドに対して、その全長にわたり少なくとも７０％の同一
性があるポリヌクレオチド、およびかかるポリヌクレオ
チドに対して相補的なポリヌクレオチドである。あるい
はまた、寄託株のｐｃｒＡポリペプチドをコードしてい
るポリヌクレオチドに対してその全長にわたり少なくと
も８０％同一である領域を含むポリヌクレオチド、およ
びそれに対して相補的なポリヌクレオチドが最も非常に
好ましい。この点に関して、全長で少なくとも９０％同
一であるポリヌクレオチドがとりわけ好ましく、中でも
少なくとも９５％の同一性を有するものが特に好まし
く、さらに少なくとも９５％の同一性を有するものの中
でも少なくとも９７％であるのがより好ましく、中でも
少なくとも９８％および少なくとも９９％であるのが特
に好ましく、さらに少なくとも９９％であるのがより好
ましい。特に好ましい具体例は、表１［配列番号：１］
のＤＮＡによりコードされる成熟ポリペプチドと実質的
に同じ生物学的機能または活性を保持するポリペプチド
をコードしているポリヌクレオチドである。
［配列番号：２および４］に示すアミノ酸配列を有する
ｐｃｒＡポリペプチドをコードしているポリヌクレオチ
ドに対して、その全長にわたり少なくとも７０％の同一
性があるポリヌクレオチド、およびかかるポリヌクレオ
チドに対して相補的なポリヌクレオチドである。あるい
はまた、寄託株のｐｃｒＡポリペプチドをコードしてい
るポリヌクレオチドに対してその全長にわたり少なくと
も８０％同一である領域を含むポリヌクレオチド、およ
びそれに対して相補的なポリヌクレオチドが最も非常に
好ましい。この点に関して、全長で少なくとも９０％同
一であるポリヌクレオチドがとりわけ好ましく、中でも
少なくとも９５％の同一性を有するものが特に好まし
く、さらに少なくとも９５％の同一性を有するものの中
でも少なくとも９７％であるのがより好ましく、中でも
少なくとも９８％および少なくとも９９％であるのが特
に好ましく、さらに少なくとも９９％であるのがより好
ましい。特に好ましい具体例は、表１［配列番号：１］
のＤＮＡによりコードされる成熟ポリペプチドと実質的
に同じ生物学的機能または活性を保持するポリペプチド
をコードしているポリヌクレオチドである。
【００３７】本発明はさらに本明細書上述の配列にハイ
ブリダイズするポリヌクレオチドに関する。この点に関
して、本発明は特に厳密な条件で本明細書上述のポリヌ
クレオチドにハイブリダイズするポリヌクレオチドに関
する。本明細書で用いる「厳密な条件」および「厳密な
ハイブリダイゼーション条件」なる用語は、配列間の同
一性が少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９７％
である場合のみに起こるハイブリダイゼーションを意味
する。厳密なハイブリダイゼーション条件の例として
は、５０％ホルムアミド。５ｘＳＳＣ（１５０ｍＭ Ｎ
ａＣｌ、１５ｍＭクエン酸三ナトリウム）、５０ｍＭリ
ン酸ナトリウム（ｐＨ７.６）、５ｘデンハーツ溶液、
１０％硫酸デキストラン、および２０μｇ／ｍｌの変性
し、剪断されたサケ精子ＤＮＡを含有する溶液中、４２
℃で一晩インキュベーションし、続いて約６５℃で０.
１ｘＳＳＣ中でフィルターを洗浄するものである。ハイ
ブリダイゼーションおよび洗浄条件は周知であり、Samb
rookら、Molecular Cloning，A Laboratory Manual、第
２版；コールド・スプリング・ハーバー、ニューヨーク
（1989）、とりわけその第１１章に実例が示されてい
る。
ブリダイズするポリヌクレオチドに関する。この点に関
して、本発明は特に厳密な条件で本明細書上述のポリヌ
クレオチドにハイブリダイズするポリヌクレオチドに関
する。本明細書で用いる「厳密な条件」および「厳密な
ハイブリダイゼーション条件」なる用語は、配列間の同
一性が少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９７％
である場合のみに起こるハイブリダイゼーションを意味
する。厳密なハイブリダイゼーション条件の例として
は、５０％ホルムアミド。５ｘＳＳＣ（１５０ｍＭ Ｎ
ａＣｌ、１５ｍＭクエン酸三ナトリウム）、５０ｍＭリ
ン酸ナトリウム（ｐＨ７.６）、５ｘデンハーツ溶液、
１０％硫酸デキストラン、および２０μｇ／ｍｌの変性
し、剪断されたサケ精子ＤＮＡを含有する溶液中、４２
℃で一晩インキュベーションし、続いて約６５℃で０.
１ｘＳＳＣ中でフィルターを洗浄するものである。ハイ
ブリダイゼーションおよび洗浄条件は周知であり、Samb
rookら、Molecular Cloning，A Laboratory Manual、第
２版；コールド・スプリング・ハーバー、ニューヨーク
（1989）、とりわけその第１１章に実例が示されてい
る。
【００３８】本発明はまた、厳密なハイブリダイゼーシ
ョン条件で、配列番号：１または配列番号：３に示すポ
リヌクレオチド配列に関する完全遺伝子を含む適当なラ
イブラリーを、配列番号：１に示す上記ポリヌクレオチ
ド配列またはそのフラグメントの配列を有するプローブ
でスクリーニングし、ＤＮＡ配列を単離することにより
得ることのできるポリヌクレオチド配列を本質的に含む
ポリヌクレオチドをも提供する。かかるポリヌクレオチ
ドを得るために有用なフラグメントには、例えば本明細
書の別の箇所において説明するプローブおよびプライマ
ー等がある。
ョン条件で、配列番号：１または配列番号：３に示すポ
リヌクレオチド配列に関する完全遺伝子を含む適当なラ
イブラリーを、配列番号：１に示す上記ポリヌクレオチ
ド配列またはそのフラグメントの配列を有するプローブ
でスクリーニングし、ＤＮＡ配列を単離することにより
得ることのできるポリヌクレオチド配列を本質的に含む
ポリヌクレオチドをも提供する。かかるポリヌクレオチ
ドを得るために有用なフラグメントには、例えば本明細
書の別の箇所において説明するプローブおよびプライマ
ー等がある。
【００３９】本発明のポリヌクレオチドアッセイに関し
てここでさらに論じるが、例えば上述の本発明のポリヌ
クレオチドを、ｐｃｒＡをコードするｃＤＮＡ全長およ
びゲノムクローンを単離するための、およびｐｃｒＡ遺
伝子に高度な配列類似性を有するその他の遺伝子のｃＤ
ＮＡおよびゲノムクローンを単離するための、ＲＮＡ、
ｃＤＮＡおよびゲノムＤＮＡ用のハイブリダイゼーショ
ンプローブとして使用することができる。このようなプ
ローブは通常少なくとも１５塩基を含む。好ましくはこ
のようなプローブは少なくとも３０塩基を有し、少なく
とも５０塩基を有していてもよい。とりわけ好ましいプ
ローブは少なくとも３０塩基を有し、５０塩基またはそ
れ以下である。例えば、ｐｃｒＡ遺伝子のコーディング
領域は、配列番号：１に示すＤＮＡ配列を用いてオリゴ
ヌクレオチドプローブを合成してスクリーニングするこ
とにより単離できる。次いで、本発明の遺伝子の配列に
相補的な配列を有する標識オリゴヌクレオチドを、ｃＤ
ＮＡ、ゲノムＤＮＡまたはｍＲＮＡのライブラリーのス
クリーニングに用い、プローブがライブラリーのいずれ
のメンバーにハイブリダイゼーションするのかを決定す
る。
てここでさらに論じるが、例えば上述の本発明のポリヌ
クレオチドを、ｐｃｒＡをコードするｃＤＮＡ全長およ
びゲノムクローンを単離するための、およびｐｃｒＡ遺
伝子に高度な配列類似性を有するその他の遺伝子のｃＤ
ＮＡおよびゲノムクローンを単離するための、ＲＮＡ、
ｃＤＮＡおよびゲノムＤＮＡ用のハイブリダイゼーショ
ンプローブとして使用することができる。このようなプ
ローブは通常少なくとも１５塩基を含む。好ましくはこ
のようなプローブは少なくとも３０塩基を有し、少なく
とも５０塩基を有していてもよい。とりわけ好ましいプ
ローブは少なくとも３０塩基を有し、５０塩基またはそ
れ以下である。例えば、ｐｃｒＡ遺伝子のコーディング
領域は、配列番号：１に示すＤＮＡ配列を用いてオリゴ
ヌクレオチドプローブを合成してスクリーニングするこ
とにより単離できる。次いで、本発明の遺伝子の配列に
相補的な配列を有する標識オリゴヌクレオチドを、ｃＤ
ＮＡ、ゲノムＤＮＡまたはｍＲＮＡのライブラリーのス
クリーニングに用い、プローブがライブラリーのいずれ
のメンバーにハイブリダイゼーションするのかを決定す
る。
【００４０】本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプ
チドは、例えば、疾病とりわけヒトの疾病の治療法およ
び診断法の発見のための研究試薬および材料として使用
でき、とりわけポリヌクレオチドアッセイに関連して本
明細書でさらに論じる。配列番号：１および／または２
の配列由来のオリゴヌクレオチドである本発明ポリヌク
レオチドを本明細書記載の方法に使用してもよいが、好
ましくはＰＣＲに使用して、本明細書で同定したポリヌ
クレオチドの全体または一部が感染した組織に転写され
るかどうかを決定する。かかる配列が、病原体が達成し
た感染段階および感染型の診断にも有用であることが理
解される。
チドは、例えば、疾病とりわけヒトの疾病の治療法およ
び診断法の発見のための研究試薬および材料として使用
でき、とりわけポリヌクレオチドアッセイに関連して本
明細書でさらに論じる。配列番号：１および／または２
の配列由来のオリゴヌクレオチドである本発明ポリヌク
レオチドを本明細書記載の方法に使用してもよいが、好
ましくはＰＣＲに使用して、本明細書で同定したポリヌ
クレオチドの全体または一部が感染した組織に転写され
るかどうかを決定する。かかる配列が、病原体が達成し
た感染段階および感染型の診断にも有用であることが理
解される。
【００４１】また本発明は、さらなるアミノもしくはカ
ルボキシル末端アミノ酸、または成熟ポリペプチドに内
在するアミノ酸を加えた成熟蛋白であるポリペプチドを
コードできるポリヌクレオチドも提供する（例えば成熟
形態が一つ以上のポリペプチド鎖を有する場合）。この
ような配列は、前駆体から成熟形態への蛋白のプロセッ
シングに役割を担い、蛋白の輸送を可能にし、蛋白の半
減期を延長もしくは短縮し、またはとりわけアッセイも
しくは製造のための蛋白の操作を容易にすることができ
る。一般的にインビボの場合、付加アミノ酸は、細胞性
酵素によりプロセッシングされ、成熟蛋白から取り除か
れる。１またはそれ以上のプロ配列と融合した成熟形態
のポリペプチドを有する前駆蛋白は、ポリペプチドの不
活性形態でありうる。プロ配列が除去されると、通常に
はこのような不活性前駆体が活性化される。プロ配列の
いくつかまたはすべてを活性化の前に除去できる。通
常、このような前駆体はプロ蛋白と称される。要する
に、本発明のポリヌクレオチドは成熟蛋白、リーダー配
列を加えた成熟蛋白（プレ蛋白と称することができ
る）、プレ蛋白のリーダー配列ではない１またはそれ以
上のプロ配列を有する成熟蛋白の前駆体、またはリーダ
ー配列および１またはそれ以上のプロ配列を有するプロ
蛋白の前駆体であるプレプロ蛋白をコードしていてもよ
く、プロ配列は通常ポリペプチドの活性および成熟形態
を生成するプロセッシング段階で除去される。
ルボキシル末端アミノ酸、または成熟ポリペプチドに内
在するアミノ酸を加えた成熟蛋白であるポリペプチドを
コードできるポリヌクレオチドも提供する（例えば成熟
形態が一つ以上のポリペプチド鎖を有する場合）。この
ような配列は、前駆体から成熟形態への蛋白のプロセッ
シングに役割を担い、蛋白の輸送を可能にし、蛋白の半
減期を延長もしくは短縮し、またはとりわけアッセイも
しくは製造のための蛋白の操作を容易にすることができ
る。一般的にインビボの場合、付加アミノ酸は、細胞性
酵素によりプロセッシングされ、成熟蛋白から取り除か
れる。１またはそれ以上のプロ配列と融合した成熟形態
のポリペプチドを有する前駆蛋白は、ポリペプチドの不
活性形態でありうる。プロ配列が除去されると、通常に
はこのような不活性前駆体が活性化される。プロ配列の
いくつかまたはすべてを活性化の前に除去できる。通
常、このような前駆体はプロ蛋白と称される。要する
に、本発明のポリヌクレオチドは成熟蛋白、リーダー配
列を加えた成熟蛋白（プレ蛋白と称することができ
る）、プレ蛋白のリーダー配列ではない１またはそれ以
上のプロ配列を有する成熟蛋白の前駆体、またはリーダ
ー配列および１またはそれ以上のプロ配列を有するプロ
蛋白の前駆体であるプレプロ蛋白をコードしていてもよ
く、プロ配列は通常ポリペプチドの活性および成熟形態
を生成するプロセッシング段階で除去される。
【００４２】ベクター、宿主細胞、発現 本発明はまた、ポリヌクレオチドまたは本発明のポリヌ
クレオチドを含むベクター、本発明ベクターで遺伝子操
作される宿主細胞および組換え技法による本発明のポリ
ペプチドの製造にも関する。本発明ＤＮＡ構築物に由来
するＲＮＡを用い、無細胞翻訳系を用いてこのような蛋
白を製造できる。組換え体を製造するために、宿主細胞
を遺伝子操作して、発現系もしくはそれらの一部、また
は本発明のポリヌクレオチドを組み込むことができる。
ポリヌクレオチドの宿主細胞への導入は、例えば、Davi
sら、Basic Methods in Molecular Biology（1986）；S
ambrookら、Molecular Cloning；A Laboratory Manua
l、第２版；コールド・スプリング・ハーバー・ラボラ
トリー・プレス、コールド・スプリング・ハーバー、ニ
ューヨーク（1989）のように、多くの標準的な実験マニ
ュアルに記載される方法により行うことができ、例えば
リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ−デ
キストラン媒介トランスフェクション、トランスベクシ
ョン、マイクロインジェクション、陽イオン脂質媒介ト
ランスフェクション、エレクトロポレーション、トラン
スダクション、スクレープ負荷、バリスティック導入お
よび感染等がある。
クレオチドを含むベクター、本発明ベクターで遺伝子操
作される宿主細胞および組換え技法による本発明のポリ
ペプチドの製造にも関する。本発明ＤＮＡ構築物に由来
するＲＮＡを用い、無細胞翻訳系を用いてこのような蛋
白を製造できる。組換え体を製造するために、宿主細胞
を遺伝子操作して、発現系もしくはそれらの一部、また
は本発明のポリヌクレオチドを組み込むことができる。
ポリヌクレオチドの宿主細胞への導入は、例えば、Davi
sら、Basic Methods in Molecular Biology（1986）；S
ambrookら、Molecular Cloning；A Laboratory Manua
l、第２版；コールド・スプリング・ハーバー・ラボラ
トリー・プレス、コールド・スプリング・ハーバー、ニ
ューヨーク（1989）のように、多くの標準的な実験マニ
ュアルに記載される方法により行うことができ、例えば
リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ−デ
キストラン媒介トランスフェクション、トランスベクシ
ョン、マイクロインジェクション、陽イオン脂質媒介ト
ランスフェクション、エレクトロポレーション、トラン
スダクション、スクレープ負荷、バリスティック導入お
よび感染等がある。
【００４３】適当な宿主の代表的なものには、細菌細
胞、例えばストレプトコッカス属（Streptococci）、ス
タフィロコッカス属（Staphylococci）、エンテロコッ
カス属（Enterococci）、イー・コリ（E.coli）、スト
レプトミセス（Streptomyces）およびバチルス・ズブチ
リス（Bacillus subtiis）細胞；真菌細胞、例えば酵母
細胞およびアスペルギルス属（Aspergillus）細胞；昆
虫細胞、例えばドロソフィラＳ２（Drosophila S2）お
よびスポドプテラＳｆ９（Spodoptera Sf9）細胞；動物
細胞、例えばＣＨＯ、ＣＯＳ、ＨｅＬａ、Ｃ１２７、３
Ｔ３、ＢＨＫ、２９３およびボウズ（Bows）黒色腫細
胞；ならびに植物細胞等がある。
胞、例えばストレプトコッカス属（Streptococci）、ス
タフィロコッカス属（Staphylococci）、エンテロコッ
カス属（Enterococci）、イー・コリ（E.coli）、スト
レプトミセス（Streptomyces）およびバチルス・ズブチ
リス（Bacillus subtiis）細胞；真菌細胞、例えば酵母
細胞およびアスペルギルス属（Aspergillus）細胞；昆
虫細胞、例えばドロソフィラＳ２（Drosophila S2）お
よびスポドプテラＳｆ９（Spodoptera Sf9）細胞；動物
細胞、例えばＣＨＯ、ＣＯＳ、ＨｅＬａ、Ｃ１２７、３
Ｔ３、ＢＨＫ、２９３およびボウズ（Bows）黒色腫細
胞；ならびに植物細胞等がある。
【００４４】本発明のポリペプチドを製造するために非
常に多くの発現系を使用できる。このようなベクターに
は、染色体、エピソームおよびウイルス由来のベクタ
ー、例えば細菌プラスミド由来、バクテリオファージ由
来、トランスポゾン由来、酵母エピソーム由来、挿入エ
レメント由来、酵母染色体エレメント由来、例えばバキ
ュロウイルス、パポバウイルス、例えばＳＶ４０、ワク
シニアウイルス、アデノウイルス、鶏痘ウイルス、仮性
狂犬病ウイルスおよびレトロウイルス等のウイルス由来
のベクター、ならびにそれらを組み合わせたものに由来
するベクター、例えばプラスミドおよびバクテリオファ
ージの遺伝学的エレメント由来のベクター、例えばコス
ミドおよびファージミド等がある。発現系の構築物は発
現を制御および引き起こす調節領域を含有していてもよ
い。この点に関して、一般的には、宿主中にポリヌクレ
オチドを保持、伸長または発現するのに、および／また
はポリペプチドを発現するのに適した任意の系またはベ
クターを発現に使用できる。周知のおよび通常的な種々
の任意の技術により、適当なＤＮＡ配列を発現系に挿入
してもよく、例えばSambrookら、Molecular Cloning，A
Laboratory Manual（上述）に記載されている。
常に多くの発現系を使用できる。このようなベクターに
は、染色体、エピソームおよびウイルス由来のベクタ
ー、例えば細菌プラスミド由来、バクテリオファージ由
来、トランスポゾン由来、酵母エピソーム由来、挿入エ
レメント由来、酵母染色体エレメント由来、例えばバキ
ュロウイルス、パポバウイルス、例えばＳＶ４０、ワク
シニアウイルス、アデノウイルス、鶏痘ウイルス、仮性
狂犬病ウイルスおよびレトロウイルス等のウイルス由来
のベクター、ならびにそれらを組み合わせたものに由来
するベクター、例えばプラスミドおよびバクテリオファ
ージの遺伝学的エレメント由来のベクター、例えばコス
ミドおよびファージミド等がある。発現系の構築物は発
現を制御および引き起こす調節領域を含有していてもよ
い。この点に関して、一般的には、宿主中にポリヌクレ
オチドを保持、伸長または発現するのに、および／また
はポリペプチドを発現するのに適した任意の系またはベ
クターを発現に使用できる。周知のおよび通常的な種々
の任意の技術により、適当なＤＮＡ配列を発現系に挿入
してもよく、例えばSambrookら、Molecular Cloning，A
Laboratory Manual（上述）に記載されている。
【００４５】翻訳蛋白を、小胞体内腔、ペリプラスミッ
クスペースまたは細胞外環境へ分泌させるために、適当
な分泌シグナルを発現するポリペプチドに組み込むこと
ができる。これらのシグナルはポリペプチドに本来的な
ものであってもく、あるいは異種性のシグナルでもよ
い。
クスペースまたは細胞外環境へ分泌させるために、適当
な分泌シグナルを発現するポリペプチドに組み込むこと
ができる。これらのシグナルはポリペプチドに本来的な
ものであってもく、あるいは異種性のシグナルでもよ
い。
【００４６】本発明のポリペプチドは周知の方法によ
り、組換え細胞培養物から回収および精製でき、その方
法には、例えば硫酸アンモニウムまたはエタノール沈
殿、酸抽出、陰イオンまたは陽イオン交換クロマトグラ
フィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性
相互作用クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィ
ー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィーおよび
レクチンクロマトグラフィー等がある。高速液体クロマ
トグラフィーを精製に用いるのが最も好ましい。ポリペ
プチドが単離および／または精製中に変性した場合、再
び活性なコンホーメーションにするために、蛋白再生の
ための周知の技法を用いることができる。
り、組換え細胞培養物から回収および精製でき、その方
法には、例えば硫酸アンモニウムまたはエタノール沈
殿、酸抽出、陰イオンまたは陽イオン交換クロマトグラ
フィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性
相互作用クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィ
ー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィーおよび
レクチンクロマトグラフィー等がある。高速液体クロマ
トグラフィーを精製に用いるのが最も好ましい。ポリペ
プチドが単離および／または精製中に変性した場合、再
び活性なコンホーメーションにするために、蛋白再生の
ための周知の技法を用いることができる。
【００４７】診断アッセイ 本発明はまた診断試薬として使用するための本発明のｐ
ｃｒＡポリヌクレオチドの使用にも関する。真核生物と
りわけ哺乳動物、特にヒトにおけるｐｃｒＡの検出は、
疾患の診断のための診断法を提供する。ｐｃｒＡ遺伝子
を含む生物に感染した真核生物（本明細書において「個
体」とも称する）とりわけ哺乳動物、特にヒトを種々の
方法によりＤＮＡレベルで検出できる。診断用の核酸
は、感染した個体の細胞および組織、例えば骨、血液、
筋肉、軟骨および皮膚より得ることができる。ゲノムＤ
ＮＡを直接検出に使用してもよく、あるいは分析の前に
ＰＣＲもしくはその他の増幅法を用いることにより酵素
的に増幅できる。ＲＮＡまたはｃＤＮＡもまた同じ方法
で用いることができる。増幅法を用いると、真核生物と
りわけ哺乳動物、特にヒトに存在する原核生物株を、原
核生物遺伝子の遺伝子型の分析により特徴づけすること
ができる。対照配列の遺伝子型と比較した場合の増幅産
物の大きさの変化により、欠失および挿入を検出でき
る。点突然変異は、増幅ＤＮＡを標識化ｐｃｒＡポリヌ
クレオチド配列にハイブリダイズさせることにより同定
できる。完全に対合した配列はＲＮアーゼ消化により、
または融解温度の差により、誤対合二重らせんから区別
できる。変性剤含有または不含ゲル中のＤＮＡフラグメ
ントの電気泳動の移動度の変化を検出することにより、
または直接的なＤＮＡの配列決定により、ＤＮＡ配列の
差を検出してもよい。例えばMeyersら、Science，230:1
242（1985）参照。また、特異的な位置での配列の変化
を、ヌクレアーゼ保護アッセイ、例えばＲＮアーゼおよ
びＳ１保護または化学的切断法によって明らかにしても
よい。例えばCottonら、Proc. Natl. Acad. Sci., US
A， 85:4397-4401 （1985）参照。
ｃｒＡポリヌクレオチドの使用にも関する。真核生物と
りわけ哺乳動物、特にヒトにおけるｐｃｒＡの検出は、
疾患の診断のための診断法を提供する。ｐｃｒＡ遺伝子
を含む生物に感染した真核生物（本明細書において「個
体」とも称する）とりわけ哺乳動物、特にヒトを種々の
方法によりＤＮＡレベルで検出できる。診断用の核酸
は、感染した個体の細胞および組織、例えば骨、血液、
筋肉、軟骨および皮膚より得ることができる。ゲノムＤ
ＮＡを直接検出に使用してもよく、あるいは分析の前に
ＰＣＲもしくはその他の増幅法を用いることにより酵素
的に増幅できる。ＲＮＡまたはｃＤＮＡもまた同じ方法
で用いることができる。増幅法を用いると、真核生物と
りわけ哺乳動物、特にヒトに存在する原核生物株を、原
核生物遺伝子の遺伝子型の分析により特徴づけすること
ができる。対照配列の遺伝子型と比較した場合の増幅産
物の大きさの変化により、欠失および挿入を検出でき
る。点突然変異は、増幅ＤＮＡを標識化ｐｃｒＡポリヌ
クレオチド配列にハイブリダイズさせることにより同定
できる。完全に対合した配列はＲＮアーゼ消化により、
または融解温度の差により、誤対合二重らせんから区別
できる。変性剤含有または不含ゲル中のＤＮＡフラグメ
ントの電気泳動の移動度の変化を検出することにより、
または直接的なＤＮＡの配列決定により、ＤＮＡ配列の
差を検出してもよい。例えばMeyersら、Science，230:1
242（1985）参照。また、特異的な位置での配列の変化
を、ヌクレアーゼ保護アッセイ、例えばＲＮアーゼおよ
びＳ１保護または化学的切断法によって明らかにしても
よい。例えばCottonら、Proc. Natl. Acad. Sci., US
A， 85:4397-4401 （1985）参照。
【００４８】本発明の遺伝子の突然変異または多型性を
担持する細胞を、種々の技術により、ＤＮＡレベルで、
例えばセロタイピングすることにより検出してもよい。
例えば、ＲＴ−ＰＣＲを用いて突然変異を検出すること
ができる。ＲＴ−ＰＣＲは自動検出系、例えばGeneScan
等と組み合わせて用いるのがとりわけ好ましい。ＲＮＡ
またはｃＤＮＡを同じ目的でＰＣＲまたはＲＴ−ＰＣＲ
に用いてもよい。例えば、ｐｃｒＡをコードする核酸に
相補的なＰＣＲプライマーは、突然変異を同定および分
析するのに用いることができる。
担持する細胞を、種々の技術により、ＤＮＡレベルで、
例えばセロタイピングすることにより検出してもよい。
例えば、ＲＴ−ＰＣＲを用いて突然変異を検出すること
ができる。ＲＴ−ＰＣＲは自動検出系、例えばGeneScan
等と組み合わせて用いるのがとりわけ好ましい。ＲＮＡ
またはｃＤＮＡを同じ目的でＰＣＲまたはＲＴ−ＰＣＲ
に用いてもよい。例えば、ｐｃｒＡをコードする核酸に
相補的なＰＣＲプライマーは、突然変異を同定および分
析するのに用いることができる。
【００４９】本発明はまた、５'および／または３'末端
から１、２、３または４個のヌクレオチド除去したプラ
イマーをも提供する。該プライマーを用いて、感染個体
から単離された遺伝子を増幅してもよく、次いで、該遺
伝子をＤＮＡ配列を調べるための種々の技法に供しても
よい。このように、ＤＮＡ配列における突然変異を検出
し、感染の診断および感染性物質のセロタイピングおよ
び／または分類に使用することができる。
から１、２、３または４個のヌクレオチド除去したプラ
イマーをも提供する。該プライマーを用いて、感染個体
から単離された遺伝子を増幅してもよく、次いで、該遺
伝子をＤＮＡ配列を調べるための種々の技法に供しても
よい。このように、ＤＮＡ配列における突然変異を検出
し、感染の診断および感染性物質のセロタイピングおよ
び／または分類に使用することができる。
【００５０】本発明はまた、疾患、好ましくは細菌感
染、より好ましくはストレプトコッカス・ニューモニア
エによる感染、および最も好ましくは、中耳炎、結膜
炎、肺炎、菌血症、髄膜炎、静脈洞炎、膿胸および心内
膜炎、最も詳細には例えば脳脊髄液の感染のごとき髄膜
炎のような疾病の診断方法を提供し、該方法は、表１
［配列番号：１］の配列を有するポリヌクレオチドのの
発現レベルの上昇を個体由来の試料から検出することを
特徴とする。ｐｃｒＡポリヌクレオチドの発現の増加ま
たは低下は、ポリヌクレオチドの定量法として当該分野
でよく知られたいずれかの方法、例えば増幅、ＰＣＲ、
ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮアーゼ保護、ノーザンブロッティン
グおよびその他のハイブリダイゼーション法を用いて測
定できる。
染、より好ましくはストレプトコッカス・ニューモニア
エによる感染、および最も好ましくは、中耳炎、結膜
炎、肺炎、菌血症、髄膜炎、静脈洞炎、膿胸および心内
膜炎、最も詳細には例えば脳脊髄液の感染のごとき髄膜
炎のような疾病の診断方法を提供し、該方法は、表１
［配列番号：１］の配列を有するポリヌクレオチドのの
発現レベルの上昇を個体由来の試料から検出することを
特徴とする。ｐｃｒＡポリヌクレオチドの発現の増加ま
たは低下は、ポリヌクレオチドの定量法として当該分野
でよく知られたいずれかの方法、例えば増幅、ＰＣＲ、
ＲＴ−ＰＣＲ、ＲＮアーゼ保護、ノーザンブロッティン
グおよびその他のハイブリダイゼーション法を用いて測
定できる。
【００５１】さらに、正常対照組織サンプルと比較し
て、ｐｃｒＡ蛋白の過剰発現を検出するための本発明診
断アッセイを用いて、例えば感染の存在を検出してもよ
い。宿主由来のサンプル中のｐｃｒＡ蛋白のレベルを決
定するために用いることができるアッセイ技法は、当業
者に周知である。かかるアッセイ法には、ラジオイムノ
アッセイ、競争結合アッセイ、ウェスタンブロット分析
およびＥＬＩＳＡアッセイ等がある。
て、ｐｃｒＡ蛋白の過剰発現を検出するための本発明診
断アッセイを用いて、例えば感染の存在を検出してもよ
い。宿主由来のサンプル中のｐｃｒＡ蛋白のレベルを決
定するために用いることができるアッセイ技法は、当業
者に周知である。かかるアッセイ法には、ラジオイムノ
アッセイ、競争結合アッセイ、ウェスタンブロット分析
およびＥＬＩＳＡアッセイ等がある。
【００５２】抗体 本発明のポリペプチドもしくはそれらの変種、またはそ
れらを発現する細胞を免疫源として用いて、かかるポリ
ペプチドに免疫特異的な抗体を得ることができる。本明
細書で用いる「抗体」には、モノクローナルおよびポリ
クローナル抗体、キメラ、一本鎖、サル化抗体およびヒ
ト化抗体、ならびにＦａｂフラグメントが包含され、さ
らに免疫グロブリン発現ライブラリーの産物等のＦａｂ
フラグメントも包含される。
れらを発現する細胞を免疫源として用いて、かかるポリ
ペプチドに免疫特異的な抗体を得ることができる。本明
細書で用いる「抗体」には、モノクローナルおよびポリ
クローナル抗体、キメラ、一本鎖、サル化抗体およびヒ
ト化抗体、ならびにＦａｂフラグメントが包含され、さ
らに免疫グロブリン発現ライブラリーの産物等のＦａｂ
フラグメントも包含される。
【００５３】本発明のポリペプチドに対して生じる抗体
は、ポリペプチドまたはエピトープが付いたフラグメン
ト、アナログまたは細胞を、好ましくはヒトはでない動
物に通常の実験法を用いて投与することにより得ること
ができる。連続的細胞系培養により産生される抗体を提
供する、当業者周知の技術を用いて、モノクローナル抗
体を調製することができる。例としては、Kohler， G.
およびMilstein, C.，Nature， 256:495-497 （197
5）； Kozborら、Immunology Today， 4:72 （1983）；
Coleら、Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,
Alan R Liss, Inc.、77-96頁（1985）に記載されるよう
な種々の技法がある。一本鎖抗体の産生のために記載さ
れた技術（米国特許第４９４６７７８号）を適用して、
本発明ポリペプチドに対する一本鎖抗体を得ることがで
きる。また、トランスジェニックマウスまたはその他の
生物、例えばその他の哺乳動物を用いてヒト化抗体等の
抗体を発現させてもよい。
は、ポリペプチドまたはエピトープが付いたフラグメン
ト、アナログまたは細胞を、好ましくはヒトはでない動
物に通常の実験法を用いて投与することにより得ること
ができる。連続的細胞系培養により産生される抗体を提
供する、当業者周知の技術を用いて、モノクローナル抗
体を調製することができる。例としては、Kohler， G.
およびMilstein, C.，Nature， 256:495-497 （197
5）； Kozborら、Immunology Today， 4:72 （1983）；
Coleら、Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,
Alan R Liss, Inc.、77-96頁（1985）に記載されるよう
な種々の技法がある。一本鎖抗体の産生のために記載さ
れた技術（米国特許第４９４６７７８号）を適用して、
本発明ポリペプチドに対する一本鎖抗体を得ることがで
きる。また、トランスジェニックマウスまたはその他の
生物、例えばその他の哺乳動物を用いてヒト化抗体等の
抗体を発現させてもよい。
【００５４】別法として、ファージディスプレイ技法を
用いて、抗−ポリペプチドを有することにつきスクリー
ニングされたヒト・リンパ球のＰＣＲ増幅されたｖ遺伝
子のレパートリーから、抗−ｐｃｒＡを有することにつ
いてスクリーニングされたヒトから、あるいは無処理の
ライブラリーから、ポリペプチドに対する結合活性を有
する抗体遺伝子を選別することもできる（McCafferty,
J.ら、Nature 348:552-554 （1990）； Marks, J.ら、B
iotechnology 10:779-783 （1992））。これらの抗体の
親和性はチェインシャフリング（chain shuffling）に
より改善することもできる（Clackson, T.ら、Nature 3
52:624-628 （1991））。
用いて、抗−ポリペプチドを有することにつきスクリー
ニングされたヒト・リンパ球のＰＣＲ増幅されたｖ遺伝
子のレパートリーから、抗−ｐｃｒＡを有することにつ
いてスクリーニングされたヒトから、あるいは無処理の
ライブラリーから、ポリペプチドに対する結合活性を有
する抗体遺伝子を選別することもできる（McCafferty,
J.ら、Nature 348:552-554 （1990）； Marks, J.ら、B
iotechnology 10:779-783 （1992））。これらの抗体の
親和性はチェインシャフリング（chain shuffling）に
より改善することもできる（Clackson, T.ら、Nature 3
52:624-628 （1991））。
【００５５】二つの抗原結合ドメインが存在する場合、
各ドメインは「二特異性」抗体と称する異なるエピトー
プに対して指向される。
各ドメインは「二特異性」抗体と称する異なるエピトー
プに対して指向される。
【００５６】上記抗体を用いてポリペプチドを発現する
クローンを単離または同定してもよく、上記抗体を親和
性クロマトグラフィーにより精製することができる。従
って、とりわけｐｃｒＡに対する抗体を、感染、とりわ
け細菌感染、特に中耳炎、結膜炎、肺炎、菌血症、髄膜
炎、静脈洞炎、膿胸および心内膜炎、最も詳細には例え
ば脳脊髄液の感染のごとき髄膜炎のような疾病の治療に
用いてもよい。
クローンを単離または同定してもよく、上記抗体を親和
性クロマトグラフィーにより精製することができる。従
って、とりわけｐｃｒＡに対する抗体を、感染、とりわ
け細菌感染、特に中耳炎、結膜炎、肺炎、菌血症、髄膜
炎、静脈洞炎、膿胸および心内膜炎、最も詳細には例え
ば脳脊髄液の感染のごとき髄膜炎のような疾病の治療に
用いてもよい。
【００５７】ポリペプチド変種には抗原的、エピトープ
的または免疫学的に等価な変種等があり、本発明の特定
の態様である。本明細書で用いる「抗原的に等価な誘導
体」なる用語は、本発明により蛋白またはポリペプチド
に対して生成した場合、病原および哺乳動物宿主間での
即時的な物理的相互作用を妨害する特定の抗体により特
異的に認識されるポリペプチドまたはその同等物を包含
する。本明細書で用いる「免疫学的に等価な誘導体」な
る用語は、脊椎動物において抗体を産生させるのに適し
た処方を用いた場合、抗体が病原および哺乳動物宿主間
での即時的な物理的相互作用を妨害するように作用する
ペプチドまたはその等価物を包含する。
的または免疫学的に等価な変種等があり、本発明の特定
の態様である。本明細書で用いる「抗原的に等価な誘導
体」なる用語は、本発明により蛋白またはポリペプチド
に対して生成した場合、病原および哺乳動物宿主間での
即時的な物理的相互作用を妨害する特定の抗体により特
異的に認識されるポリペプチドまたはその同等物を包含
する。本明細書で用いる「免疫学的に等価な誘導体」な
る用語は、脊椎動物において抗体を産生させるのに適し
た処方を用いた場合、抗体が病原および哺乳動物宿主間
での即時的な物理的相互作用を妨害するように作用する
ペプチドまたはその等価物を包含する。
【００５８】ポリペプチド、例えば抗原的、免疫学的に
等価な誘導体、またはそれらの融合蛋白は、マウスまた
はその他の動物例えばラットもしくはニワトリを免疫す
るための抗原として使用できる。融合蛋白はポリペプチ
ドに安定性を付与できる。抗原は、例えば抱合すること
により、免疫原性キャリヤ蛋白、例えばウシ血清アルブ
ミン（ＢＳＡ）またはキーホール・リンペット・ヘモシ
アニン（keyholelimpet haemocyanin：ＫＬＨ）に結合
することができる。あるいはまた、蛋白もしくはポリペ
プチド、またはそれらに抗原的もしくは免疫学的に等価
なポリペプチドの多重コピーを含む多重抗原ペプチド
は、免疫原性を改良するための十分な抗原性を有してい
るので、キャリヤーを使用しなくてすむ。
等価な誘導体、またはそれらの融合蛋白は、マウスまた
はその他の動物例えばラットもしくはニワトリを免疫す
るための抗原として使用できる。融合蛋白はポリペプチ
ドに安定性を付与できる。抗原は、例えば抱合すること
により、免疫原性キャリヤ蛋白、例えばウシ血清アルブ
ミン（ＢＳＡ）またはキーホール・リンペット・ヘモシ
アニン（keyholelimpet haemocyanin：ＫＬＨ）に結合
することができる。あるいはまた、蛋白もしくはポリペ
プチド、またはそれらに抗原的もしくは免疫学的に等価
なポリペプチドの多重コピーを含む多重抗原ペプチド
は、免疫原性を改良するための十分な抗原性を有してい
るので、キャリヤーを使用しなくてすむ。
【００５９】好ましくは、抗体またはそれらの変種を、
個体における免疫原性を減じるために修飾する。例え
ば、個体がヒトである場合、最も好ましくは、抗体は
「ヒト化」されており；この場合、ハイブリドーマ由来
の抗体の相補性決定領域がヒト・モノクローナル抗体に
移植されており、例えばJones,P.ら、Nature 321:522-5
25（1986）またはTempestら、Biotechnology 9:266-273
（1991）に記載されている。本発明のポリヌクレオチド
を遺伝学的免疫において使用する場合、例えばプラスミ
ドＤＮＡの筋肉への直接注射（Wolffら、Hum.Mol.Gene
t.1:363（1992）；Manthorpeら、Hum.Gene Ther.4:419
（1963））、特異的蛋白キャリヤーとＤＮＡとの複合体
の送達（Wuら、J.Biol.Chem.264:16985（1989））、リ
ン酸カルシウムとのＤＮＡ共沈（Benvenisty & Reshe
f、PNAS 83:9551（1986））、種々の形態のリポソーム
中へのＤＮＡ封入（Kanedaら、Science 243:375（198
9））、微粒子爆撃（Tangら、Nature 356:152（199
2）；Eisenbraunら、DNA Cell Biol.12:791（1993））
およびクローン化レトロウイルスベクターを用いたイン
ビボ感染（Seegerら、PNAS 81:5849（1984））等の適切
な送達方法を用いるのが好ましい。
個体における免疫原性を減じるために修飾する。例え
ば、個体がヒトである場合、最も好ましくは、抗体は
「ヒト化」されており；この場合、ハイブリドーマ由来
の抗体の相補性決定領域がヒト・モノクローナル抗体に
移植されており、例えばJones,P.ら、Nature 321:522-5
25（1986）またはTempestら、Biotechnology 9:266-273
（1991）に記載されている。本発明のポリヌクレオチド
を遺伝学的免疫において使用する場合、例えばプラスミ
ドＤＮＡの筋肉への直接注射（Wolffら、Hum.Mol.Gene
t.1:363（1992）；Manthorpeら、Hum.Gene Ther.4:419
（1963））、特異的蛋白キャリヤーとＤＮＡとの複合体
の送達（Wuら、J.Biol.Chem.264:16985（1989））、リ
ン酸カルシウムとのＤＮＡ共沈（Benvenisty & Reshe
f、PNAS 83:9551（1986））、種々の形態のリポソーム
中へのＤＮＡ封入（Kanedaら、Science 243:375（198
9））、微粒子爆撃（Tangら、Nature 356:152（199
2）；Eisenbraunら、DNA Cell Biol.12:791（1993））
およびクローン化レトロウイルスベクターを用いたイン
ビボ感染（Seegerら、PNAS 81:5849（1984））等の適切
な送達方法を用いるのが好ましい。
【００６０】アンタゴニストおよびアゴニスト−アッセ
イおよび分子 本発明ポリペプチドを用いて、例えば、細胞、無細胞標
品、化学ライブラリー、および天然産物混合物中におけ
る小型分子基質およびリガンドの結合を評価してもよ
い。これらの基質およびリガンドは天然基質およびリガ
ンドであってもよく、構造上または機能上の模倣物であ
ってもよい。例えば、Coligan et al.,Current Protoco
ls in Immunology 1(2):Chapter 5 (1991)参照。
イおよび分子 本発明ポリペプチドを用いて、例えば、細胞、無細胞標
品、化学ライブラリー、および天然産物混合物中におけ
る小型分子基質およびリガンドの結合を評価してもよ
い。これらの基質およびリガンドは天然基質およびリガ
ンドであってもよく、構造上または機能上の模倣物であ
ってもよい。例えば、Coligan et al.,Current Protoco
ls in Immunology 1(2):Chapter 5 (1991)参照。
【００６１】また本発明は、ｐｃｒＡポリペプチドまた
はポリヌクレオチドの作用を増強（アゴニスト）または
阻害（アンタゴニスト）する化合物、詳細には、静菌性
および／または殺菌性化合物を同定するための、化合物
のスクリーニング方法をも提供する。該スクリーニング
方法は高処理量の方法である。例えば、アゴニストまた
はアンタゴニストをスクリーニングするために、ｐｃｒ
Ａポリペプチドおよびかかるポリペプチドの標識基質も
しくはリガンドを含む、合成反応混合物、膜、細胞エン
ベロープもしくは細胞壁のごとき細胞コンパートメン
ト、またはそれらの調合物を、ｐｃｒＡゴニストまたは
アンタゴニストである可能性のある候補化合物の不存在
下または存在下でインキュベーションする。候補分子が
ｐｃｒＡポリペプチドにアゴナイズまたはアンタゴナイ
ズする能力は、標識化リガンドの結合の低下またはこの
ような基質からの生成物の産生の低下に反映される。結
合しても影響を及ぼさない分子、すなわちｐｃｒＡの効
果を誘導しない分子は、最も良好なアンタゴニストであ
る可能性がある。結合性が良好で、基質からの生成物の
生成速度を高める分子はアゴニストである。基質からの
生成物の生成速度またはレベルはリポーターシステムを
用いることにより強調できる。この点に関して有用なリ
ポーターシステムには、生成物に転換される比色測定用
標識化基質、ｐｃｒＡポリヌクレオチドまたはポリペプ
チド活性の変化に応答するリポーター遺伝子、および当
該分野で周知の結合アッセイ等があるが、これらに限定
するものではない。
はポリヌクレオチドの作用を増強（アゴニスト）または
阻害（アンタゴニスト）する化合物、詳細には、静菌性
および／または殺菌性化合物を同定するための、化合物
のスクリーニング方法をも提供する。該スクリーニング
方法は高処理量の方法である。例えば、アゴニストまた
はアンタゴニストをスクリーニングするために、ｐｃｒ
Ａポリペプチドおよびかかるポリペプチドの標識基質も
しくはリガンドを含む、合成反応混合物、膜、細胞エン
ベロープもしくは細胞壁のごとき細胞コンパートメン
ト、またはそれらの調合物を、ｐｃｒＡゴニストまたは
アンタゴニストである可能性のある候補化合物の不存在
下または存在下でインキュベーションする。候補分子が
ｐｃｒＡポリペプチドにアゴナイズまたはアンタゴナイ
ズする能力は、標識化リガンドの結合の低下またはこの
ような基質からの生成物の産生の低下に反映される。結
合しても影響を及ぼさない分子、すなわちｐｃｒＡの効
果を誘導しない分子は、最も良好なアンタゴニストであ
る可能性がある。結合性が良好で、基質からの生成物の
生成速度を高める分子はアゴニストである。基質からの
生成物の生成速度またはレベルはリポーターシステムを
用いることにより強調できる。この点に関して有用なリ
ポーターシステムには、生成物に転換される比色測定用
標識化基質、ｐｃｒＡポリヌクレオチドまたはポリペプ
チド活性の変化に応答するリポーター遺伝子、および当
該分野で周知の結合アッセイ等があるが、これらに限定
するものではない。
【００６２】ｐｃｒＡンタゴニストのアッセイのもう１
つの例は競争アッセイであり、競争阻害アッセイに適し
た条件下で、ｐｃｒＡおよび潜在的アンタゴニストを、
ｐｃｒＡ結合分子、組換えｐｃｒＡ結合分子、天然基質
もしくはリガンド、または基質もしくはリガンド模倣物
と混合する。例えば放射活性または比色測定用化合物に
よりｐｃｒＡを標識し、結合分子に結合した、または生
成物に変換されたｐｃｒＡ分子の数を正確に決定して、
潜在的なアンタゴニストの効果を評価できる。
つの例は競争アッセイであり、競争阻害アッセイに適し
た条件下で、ｐｃｒＡおよび潜在的アンタゴニストを、
ｐｃｒＡ結合分子、組換えｐｃｒＡ結合分子、天然基質
もしくはリガンド、または基質もしくはリガンド模倣物
と混合する。例えば放射活性または比色測定用化合物に
よりｐｃｒＡを標識し、結合分子に結合した、または生
成物に変換されたｐｃｒＡ分子の数を正確に決定して、
潜在的なアンタゴニストの効果を評価できる。
【００６３】潜在的アンタゴニストには、本発明ポリペ
プチドに結合し、そのことによりその活性を阻害し消失
させる小型有機分子、ペプチド、ポリペプチドおよび抗
体などがある。また、潜在的アンタゴニストは、密接に
関連した蛋白または抗体のごとき小型有機分子、ペプチ
ド、ポリペプチドであってもよく、それらは結合分子の
同じ部位に結合するが、ｐｃｒＡにより誘導される活性
を誘導せず、それゆえｐｃｒＡを結合から排除すること
によりｐｃｒＡの作用を妨害する。潜在的アンタゴニス
トには、ポリペプチドの結合部位に結合し、およびそれ
を占領し、それにより細胞性結合分子への結合を妨害し
て、正常の生物学的活性を妨害する小型分子等がある。
小型分子の例としては、小型有機分子、ペプチド、ペプ
チド様分子等があるが、これらに限定するものではな
い。その他の潜在的アンタゴニストにはアンチセンス分
子等がある（これらの分子についての記載に関してはOk
ano,J.，Neurochem.56:560（1991）；Oligodeoxy-nucle
otides as Antisense Inhibitors of Gene Expressio
n，ＣＲＣプレス、ボッカラートン、フロリダ州（198
8）参照）。好ましい潜在的アンタゴニストには、ｐｃ
ｒＡ関連化合物およびｐｃｒＡ変種等がある。
プチドに結合し、そのことによりその活性を阻害し消失
させる小型有機分子、ペプチド、ポリペプチドおよび抗
体などがある。また、潜在的アンタゴニストは、密接に
関連した蛋白または抗体のごとき小型有機分子、ペプチ
ド、ポリペプチドであってもよく、それらは結合分子の
同じ部位に結合するが、ｐｃｒＡにより誘導される活性
を誘導せず、それゆえｐｃｒＡを結合から排除すること
によりｐｃｒＡの作用を妨害する。潜在的アンタゴニス
トには、ポリペプチドの結合部位に結合し、およびそれ
を占領し、それにより細胞性結合分子への結合を妨害し
て、正常の生物学的活性を妨害する小型分子等がある。
小型分子の例としては、小型有機分子、ペプチド、ペプ
チド様分子等があるが、これらに限定するものではな
い。その他の潜在的アンタゴニストにはアンチセンス分
子等がある（これらの分子についての記載に関してはOk
ano,J.，Neurochem.56:560（1991）；Oligodeoxy-nucle
otides as Antisense Inhibitors of Gene Expressio
n，ＣＲＣプレス、ボッカラートン、フロリダ州（198
8）参照）。好ましい潜在的アンタゴニストには、ｐｃ
ｒＡ関連化合物およびｐｃｒＡ変種等がある。
【００６４】本明細書に示す各ＤＮＡ配列を、抗細菌化
合物の発見および開発に使用してもよい。コードされて
いる蛋白は、発現した場合、抗細菌剤のスクリーニング
のための標的として使用されうる。さらに、コードされ
ている蛋白のアミノ末端領域または各ｍＲＮＡのシャイ
ン−ダルガノ配列または他の翻訳容易化配列をコードし
ているＤＮＡ配列を用いてアンチセンス配列を構築し、
目的コーディング配列の発現を制御することもできる。
合物の発見および開発に使用してもよい。コードされて
いる蛋白は、発現した場合、抗細菌剤のスクリーニング
のための標的として使用されうる。さらに、コードされ
ている蛋白のアミノ末端領域または各ｍＲＮＡのシャイ
ン−ダルガノ配列または他の翻訳容易化配列をコードし
ているＤＮＡ配列を用いてアンチセンス配列を構築し、
目的コーディング配列の発現を制御することもできる。
【００６５】本発明は、感染の続発症に関与する病因お
よび哺乳動物宿主間の最初の物理的相互作用を妨害する
ための本発明ポリペプチド、ポリヌクレオチドまたは阻
害物質の使用を提供する。とりわけ本発明分子を、内在
デバイス上の哺乳動物細胞外マトリックス蛋白または傷
における細胞外マトリックス蛋白への細菌の付着、詳細
にはグラム陽性細菌の付着の防止；例えば、哺乳動物チ
ロシンキナーゼのホスホリレーションを開始することに
よる、ｐｃｒＡ蛋白により媒介される哺乳動物細胞への
侵入のブロック（Rosenshine et al., Infect. Immuno
l. 60: 2211 (1992)）；哺乳動物細胞外マトリックス蛋
白と細菌ｐｃｒＡ蛋白との間の、組織ダメージを媒介す
る細菌付着のブロック；内在デバイスの移植または他の
外科的方法以外により開始される、感染における通常の
病状の進行のブロックに使用することができる。
よび哺乳動物宿主間の最初の物理的相互作用を妨害する
ための本発明ポリペプチド、ポリヌクレオチドまたは阻
害物質の使用を提供する。とりわけ本発明分子を、内在
デバイス上の哺乳動物細胞外マトリックス蛋白または傷
における細胞外マトリックス蛋白への細菌の付着、詳細
にはグラム陽性細菌の付着の防止；例えば、哺乳動物チ
ロシンキナーゼのホスホリレーションを開始することに
よる、ｐｃｒＡ蛋白により媒介される哺乳動物細胞への
侵入のブロック（Rosenshine et al., Infect. Immuno
l. 60: 2211 (1992)）；哺乳動物細胞外マトリックス蛋
白と細菌ｐｃｒＡ蛋白との間の、組織ダメージを媒介す
る細菌付着のブロック；内在デバイスの移植または他の
外科的方法以外により開始される、感染における通常の
病状の進行のブロックに使用することができる。
【００６６】本発明アンタゴニストおよびアゴニスト
を、例えば、感染、とりわけ細菌感染、特に中耳炎、結
膜炎、肺炎、菌血症、髄膜炎、静脈洞炎、膿胸および心
内膜炎、最も詳細には例えば脳脊髄液の感染のごとき髄
膜炎のような疾病の抑制および治療に用いてもよい。
を、例えば、感染、とりわけ細菌感染、特に中耳炎、結
膜炎、肺炎、菌血症、髄膜炎、静脈洞炎、膿胸および心
内膜炎、最も詳細には例えば脳脊髄液の感染のごとき髄
膜炎のような疾病の抑制および治療に用いてもよい。
【００６７】ワクチン 本発明の別の態様は、個体とりわけ哺乳動物における免
疫学的反応を誘導する方法に関し、該方法は、感染、詳
細には細菌感染、最も詳細にはストレプトコッカス・ニ
ューモニアエ感染から個体を防御するための抗体および
／またはＴ細胞免疫応答を生じさせるに十分なｐｃｒＡ
またはそのフラグメントもしくは変種を個体に接種する
ことを特徴とする。かかる免疫学的応答が細菌の複製を
遅らせる方法も提供される。本発明のさらにもう１つの
態様は、個体における免疫学的応答の誘導方法に関し、
該方法は、疾病が個体においてすでに確立されているか
否かにかかわらず、インビボでｐｃｒＡ、またはそのフ
ラグメントもしくは変種を発現させるためにｐｃｒＡま
たはそのフラグメントもしくは変種の発現を指令する核
酸ベクターをかかる個体に送達して、例えば、抗体およ
び／またはＴ細胞免疫応答（例えば、サイトカイン産生
Ｔ細胞または細胞毒性Ｔ細胞）を生じさせる免疫学的応
答を誘導して、該個体を疾病から防御する抗体を産生さ
せることを特徴とする。迅速に遺伝子を所望細胞中に投
与する方法としては、粒子上にコーディングすること等
がある。かかる核酸ベクターはＤＮＡ、ＲＮＡ、修飾核
酸、またはＤＮＡ／ＲＮＡハイブリッドを含んでいても
よい。
疫学的反応を誘導する方法に関し、該方法は、感染、詳
細には細菌感染、最も詳細にはストレプトコッカス・ニ
ューモニアエ感染から個体を防御するための抗体および
／またはＴ細胞免疫応答を生じさせるに十分なｐｃｒＡ
またはそのフラグメントもしくは変種を個体に接種する
ことを特徴とする。かかる免疫学的応答が細菌の複製を
遅らせる方法も提供される。本発明のさらにもう１つの
態様は、個体における免疫学的応答の誘導方法に関し、
該方法は、疾病が個体においてすでに確立されているか
否かにかかわらず、インビボでｐｃｒＡ、またはそのフ
ラグメントもしくは変種を発現させるためにｐｃｒＡま
たはそのフラグメントもしくは変種の発現を指令する核
酸ベクターをかかる個体に送達して、例えば、抗体およ
び／またはＴ細胞免疫応答（例えば、サイトカイン産生
Ｔ細胞または細胞毒性Ｔ細胞）を生じさせる免疫学的応
答を誘導して、該個体を疾病から防御する抗体を産生さ
せることを特徴とする。迅速に遺伝子を所望細胞中に投
与する方法としては、粒子上にコーディングすること等
がある。かかる核酸ベクターはＤＮＡ、ＲＮＡ、修飾核
酸、またはＤＮＡ／ＲＮＡハイブリッドを含んでいても
よい。
【００６８】本発明のさらなる態様は、免疫学的反応を
宿主内に誘導できる、または誘導されたた宿主に導入し
た場合、ｐｃｒＡまたはそれによりコードされている蛋
白に対する免疫学的反応を該宿主に誘導する免疫学的組
成物に関し、その組成物は組換えｐｃｒＡまたはそれに
よりコードされている蛋白を含み、ｐｃｒＡまたはそれ
によりコードされている蛋白に対する抗原をコードし発
現するＤＮＡを含む。免疫学的応答を治療的または予防
的に用いてもよく、また免疫学的応答はＣＴＬまたはＣ
Ｄ４＋Ｔ細胞から生じるような抗体免疫または細胞性免
疫の形態であってもよい。
宿主内に誘導できる、または誘導されたた宿主に導入し
た場合、ｐｃｒＡまたはそれによりコードされている蛋
白に対する免疫学的反応を該宿主に誘導する免疫学的組
成物に関し、その組成物は組換えｐｃｒＡまたはそれに
よりコードされている蛋白を含み、ｐｃｒＡまたはそれ
によりコードされている蛋白に対する抗原をコードし発
現するＤＮＡを含む。免疫学的応答を治療的または予防
的に用いてもよく、また免疫学的応答はＣＴＬまたはＣ
Ｄ４＋Ｔ細胞から生じるような抗体免疫または細胞性免
疫の形態であってもよい。
【００６９】ｐｃｒＡポリペプチドまたはそれらのフラ
グメントを、それ自身は抗体を産生しないが、第１の蛋
白を安定化し、免疫原的および保護特性を有する融合蛋
白を産生する能力のある共存蛋白（co-protein）と融合
させてもよい。好ましくは、かかる融合組換え蛋白は、
抗原補蛋白、例えばヘモフィルス・インフルエンザエ
（Hemophilus influenzae）由来のリポ蛋白Ｄ、グルタ
チオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）またはベー
ターガラクトシダーゼのごとき共存蛋白、蛋白を可溶化
してそれらの産生および精製を促進する比較的大きな共
存蛋白等を含む。さらに、共存蛋白は免疫系において普
遍的な刺激を提供するという意味で、アジュバントとし
て作用することができる。共存蛋白は第１の蛋白のアミ
ノまたはカルボキシいずれの末端に結合していてもよ
い。
グメントを、それ自身は抗体を産生しないが、第１の蛋
白を安定化し、免疫原的および保護特性を有する融合蛋
白を産生する能力のある共存蛋白（co-protein）と融合
させてもよい。好ましくは、かかる融合組換え蛋白は、
抗原補蛋白、例えばヘモフィルス・インフルエンザエ
（Hemophilus influenzae）由来のリポ蛋白Ｄ、グルタ
チオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）またはベー
ターガラクトシダーゼのごとき共存蛋白、蛋白を可溶化
してそれらの産生および精製を促進する比較的大きな共
存蛋白等を含む。さらに、共存蛋白は免疫系において普
遍的な刺激を提供するという意味で、アジュバントとし
て作用することができる。共存蛋白は第１の蛋白のアミ
ノまたはカルボキシいずれの末端に結合していてもよ
い。
【００７０】本発明は、本発明のポリペプチドまたはポ
リヌクレオチドおよびSato Y.ら、Science 273:352 (19
66)に記載されているような免疫刺激ＤＮＡ配列を含む
組成物、とりわけワクチン組成物、および方法を提供す
る。
リヌクレオチドおよびSato Y.ら、Science 273:352 (19
66)に記載されているような免疫刺激ＤＮＡ配列を含む
組成物、とりわけワクチン組成物、および方法を提供す
る。
【００７１】また、本発明は、ストレプトコッカス・ニ
ューモニアエに感染した動物モデルにおいて、かかる遺
伝的免疫化実験に用られるＤＮＡ構築物中の細菌細胞表
面蛋白の不変領域をコードすることが示されている、説
明したポリヌクレオチドまたはとりわけそれらのフラグ
メントを用いる方法を提供し、これらはとりわけ予防的
または治療的免疫反応を刺激することができる蛋白エピ
トープを同定するのに有用である。この研究は、哺乳動
物、とりわけヒトにおける細菌感染とりわけストレプト
コッカス・ニューモニアエ感染の予防薬または治療的処
置の開発のために、感染に抵抗しこれを一掃するのに成
功した動物の必須器官から特に価値あるモノクローナル
抗体をうまく調製することを可能にすると思われる。
ューモニアエに感染した動物モデルにおいて、かかる遺
伝的免疫化実験に用られるＤＮＡ構築物中の細菌細胞表
面蛋白の不変領域をコードすることが示されている、説
明したポリヌクレオチドまたはとりわけそれらのフラグ
メントを用いる方法を提供し、これらはとりわけ予防的
または治療的免疫反応を刺激することができる蛋白エピ
トープを同定するのに有用である。この研究は、哺乳動
物、とりわけヒトにおける細菌感染とりわけストレプト
コッカス・ニューモニアエ感染の予防薬または治療的処
置の開発のために、感染に抵抗しこれを一掃するのに成
功した動物の必須器官から特に価値あるモノクローナル
抗体をうまく調製することを可能にすると思われる。
【００７２】ポリペプチドを宿主接種用抗原として用い
て、例えば損傷組織への細菌の付着を阻害することによ
り細菌の侵入に対して防御する特異的抗体を得てもよ
い。組織損傷の例としては、例えば機械的、化学的もし
くは熱的ダメージにより、または内在デバイスの埋め込
みにより引き起こされた皮膚または結合組織の創傷、ま
たは粘膜、例えば口、乳腺、尿道または膣の創傷等があ
る。
て、例えば損傷組織への細菌の付着を阻害することによ
り細菌の侵入に対して防御する特異的抗体を得てもよ
い。組織損傷の例としては、例えば機械的、化学的もし
くは熱的ダメージにより、または内在デバイスの埋め込
みにより引き起こされた皮膚または結合組織の創傷、ま
たは粘膜、例えば口、乳腺、尿道または膣の創傷等があ
る。
【００７３】また本発明は、適切な担体と一緒になった
免疫原性組換え蛋白を含有するワクチン処方を包含す
る。蛋白は胃で分解されうるので、非経口的に、例えば
皮下、筋肉内、静脈内または皮膚内等に投与するのが好
ましい。非経口投与に適した処方には、抗酸化剤、緩衝
液、静細菌剤、および処方を個体の体液（好ましくは血
液）と等張にする溶質を含有していてもよい水性または
非水性滅菌注射液、および懸濁化剤または増粘剤を含有
していてもよい水性または非水性滅菌懸濁液等がある。
処方は１回投与または多回投与用容器、例えばシールし
たアンプルおよびバイアルに入れてよく、使用直前に滅
菌液体担体の添加のみを必要とする凍結乾燥状態として
保存してもよい。ワクチン処方は処方の免疫原性を高め
るアジュバント系を含有していてもよく、例えば水中油
系または当該分野で周知のその他の系等がある。投与量
はワクチンの特異的活性に依存し、通常の実験法により
容易に決定できる。
免疫原性組換え蛋白を含有するワクチン処方を包含す
る。蛋白は胃で分解されうるので、非経口的に、例えば
皮下、筋肉内、静脈内または皮膚内等に投与するのが好
ましい。非経口投与に適した処方には、抗酸化剤、緩衝
液、静細菌剤、および処方を個体の体液（好ましくは血
液）と等張にする溶質を含有していてもよい水性または
非水性滅菌注射液、および懸濁化剤または増粘剤を含有
していてもよい水性または非水性滅菌懸濁液等がある。
処方は１回投与または多回投与用容器、例えばシールし
たアンプルおよびバイアルに入れてよく、使用直前に滅
菌液体担体の添加のみを必要とする凍結乾燥状態として
保存してもよい。ワクチン処方は処方の免疫原性を高め
るアジュバント系を含有していてもよく、例えば水中油
系または当該分野で周知のその他の系等がある。投与量
はワクチンの特異的活性に依存し、通常の実験法により
容易に決定できる。
【００７４】本発明を特定のｐｃｒＡ蛋白に関して説明
したが、本発明は天然に存在する蛋白および、実質的に
組換え蛋白の免疫原特性に影響しない付加、欠失または
置換を施した類似の蛋白のフラグメントを包含すること
が理解されよう。
したが、本発明は天然に存在する蛋白および、実質的に
組換え蛋白の免疫原特性に影響しない付加、欠失または
置換を施した類似の蛋白のフラグメントを包含すること
が理解されよう。
【００７５】組成物、キットおよび投与 本発明はまた上述のポリヌクレオチドもしくはポリペプ
チド、またはそれらのアゴニストもしくはアンタゴニス
トを含む組成物にも関する。本発明ポリペプチドを、細
胞、組織もしくは生物に用いられる未滅菌もしくは滅菌
済み担体と混合して、例えば対象への投与に適した医薬
的担体と混合して用いることができる。このような組成
物は、例えば溶媒添加物または治療上有効量の本発明ポ
リペプチド、および医薬的に許容できる担体または賦形
剤を含む。このような担体には生理食塩水、緩衝化生理
食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノー
ルおよびそれらの組み合わせ等があるが、これらに限定
するものではない。処方は投与法に適したものにすべき
である。さらに本発明は、１またはそれ以上の上記本発
明組成物成分を充填した１またはそれ以上の容器を含む
診断用および医薬用パックおよびキットにも関する。
チド、またはそれらのアゴニストもしくはアンタゴニス
トを含む組成物にも関する。本発明ポリペプチドを、細
胞、組織もしくは生物に用いられる未滅菌もしくは滅菌
済み担体と混合して、例えば対象への投与に適した医薬
的担体と混合して用いることができる。このような組成
物は、例えば溶媒添加物または治療上有効量の本発明ポ
リペプチド、および医薬的に許容できる担体または賦形
剤を含む。このような担体には生理食塩水、緩衝化生理
食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノー
ルおよびそれらの組み合わせ等があるが、これらに限定
するものではない。処方は投与法に適したものにすべき
である。さらに本発明は、１またはそれ以上の上記本発
明組成物成分を充填した１またはそれ以上の容器を含む
診断用および医薬用パックおよびキットにも関する。
【００７６】本発明ポリペプチドおよびその他の化合物
を、単独で、あるいは治療用化合物等のその他の化合物
と組み合わせて用いてもよい。いずれかの有効かつ利便
的な方法、例えば、とりわけ局所、経口、経膣、静脈
内、腹膜腔内、筋肉内、皮下、鼻腔内、または皮膚内の
経路で医薬組成物を投与してもよい。治療において、ま
たは予防薬として、活性物質を注射用組成物として、例
えば好ましくは等張の滅菌水性分散物として個体に投与
できる。別法として、組成物を局所適用用、例えば軟
膏、クリーム、ローション、眼軟膏、点眼液、点耳液、
洗口剤、含浸包帯および縫合用の糸、ならびにエアロゾ
ール等の形態に処方してもよく、適当な慣用的な添加
物、例えば保存剤、薬物の浸透を補助する溶媒、ならび
に軟膏およびクリームには軟化剤を含有していてもよ
い。かかる局所用処方は、適合した慣用的な担体、例え
ばクリームまたは軟膏基剤、およびローションにはエタ
ノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよ
い。このような担体は重量で処方の約１％から約９８％
であってよく、より通常には重量で処方の約８０％まで
とする。哺乳動物とりわけヒトに投与するために、活性
物質の１日あたりの投与量は、０.０１ｍｇ／ｋｇから
１０ｍｇ／ｋｇであり、典型的には約１ｍｇ／ｋｇであ
る。医者はあらゆる場合、個体に最も適した実際の投与
量を決定し、年齢、体重および特に個体の反応性に応じ
て変化させる。上述の投与量は、平均的なケースの典型
例である。もちろん、高用量および低用量の範囲が適合
する個々の例もあり、かかる例は本発明の範囲内であ
る。
を、単独で、あるいは治療用化合物等のその他の化合物
と組み合わせて用いてもよい。いずれかの有効かつ利便
的な方法、例えば、とりわけ局所、経口、経膣、静脈
内、腹膜腔内、筋肉内、皮下、鼻腔内、または皮膚内の
経路で医薬組成物を投与してもよい。治療において、ま
たは予防薬として、活性物質を注射用組成物として、例
えば好ましくは等張の滅菌水性分散物として個体に投与
できる。別法として、組成物を局所適用用、例えば軟
膏、クリーム、ローション、眼軟膏、点眼液、点耳液、
洗口剤、含浸包帯および縫合用の糸、ならびにエアロゾ
ール等の形態に処方してもよく、適当な慣用的な添加
物、例えば保存剤、薬物の浸透を補助する溶媒、ならび
に軟膏およびクリームには軟化剤を含有していてもよ
い。かかる局所用処方は、適合した慣用的な担体、例え
ばクリームまたは軟膏基剤、およびローションにはエタ
ノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよ
い。このような担体は重量で処方の約１％から約９８％
であってよく、より通常には重量で処方の約８０％まで
とする。哺乳動物とりわけヒトに投与するために、活性
物質の１日あたりの投与量は、０.０１ｍｇ／ｋｇから
１０ｍｇ／ｋｇであり、典型的には約１ｍｇ／ｋｇであ
る。医者はあらゆる場合、個体に最も適した実際の投与
量を決定し、年齢、体重および特に個体の反応性に応じ
て変化させる。上述の投与量は、平均的なケースの典型
例である。もちろん、高用量および低用量の範囲が適合
する個々の例もあり、かかる例は本発明の範囲内であ
る。
【００７７】内在デバイスには外科的インプラント、補
てつデバイスおよびカテーテル等があり、即ち個体の体
に導入し、長時間その位置に存在するものである。この
ようなデバイスには、例えば人工関節、心臓弁、ペース
メーカー、血管移植片、血管カテーテル、脳脊髄液シャ
ント、尿カテーテル、継続的歩行可能腹膜透析（contin
uous ambulatory peritoneal dialysis：ＣＡＰＤ）カ
テーテル等がある。本発明の組成物を注射により投与
し、内在デバイスの挿入の直前に、関連細菌に対する全
身的な効果を得てもよい。手術後、デバイスが体内に存
在する期間中、処置を続けてもよい。さらに、外科的手
技中に広げるカバーに用いて、細菌性創傷感染、とりわ
けストレプトコッカス・ニューモニアエの創傷感染を防
御することもできる。
てつデバイスおよびカテーテル等があり、即ち個体の体
に導入し、長時間その位置に存在するものである。この
ようなデバイスには、例えば人工関節、心臓弁、ペース
メーカー、血管移植片、血管カテーテル、脳脊髄液シャ
ント、尿カテーテル、継続的歩行可能腹膜透析（contin
uous ambulatory peritoneal dialysis：ＣＡＰＤ）カ
テーテル等がある。本発明の組成物を注射により投与
し、内在デバイスの挿入の直前に、関連細菌に対する全
身的な効果を得てもよい。手術後、デバイスが体内に存
在する期間中、処置を続けてもよい。さらに、外科的手
技中に広げるカバーに用いて、細菌性創傷感染、とりわ
けストレプトコッカス・ニューモニアエの創傷感染を防
御することもできる。
【００７８】多くの整形外科医は、補てつ関節を有する
ヒトについては、菌血症を生じうる歯科的処置の前に抗
生物質予防法を考慮すべきであると考えている。遅延性
の重篤な感染は、時々補てつ関節を失うに至る深刻な合
併症であり、有意性のある罹病率および死亡率を伴う。
それゆえ、この状況において、予防的な抗生物質に代わ
るものとして、活性物質の使用を拡張することが可能で
ある。
ヒトについては、菌血症を生じうる歯科的処置の前に抗
生物質予防法を考慮すべきであると考えている。遅延性
の重篤な感染は、時々補てつ関節を失うに至る深刻な合
併症であり、有意性のある罹病率および死亡率を伴う。
それゆえ、この状況において、予防的な抗生物質に代わ
るものとして、活性物質の使用を拡張することが可能で
ある。
【００７９】上述の治療に加え、一般的には本発明組成
物を創傷の治療薬として使用して、創傷組織において曝
露されたマトリックス蛋白に細菌が付着するのを防いで
もよく、歯科治療においては抗生物質による予防法に代
えて、またはそれと組み合わせて予防的に使用してもよ
い。
物を創傷の治療薬として使用して、創傷組織において曝
露されたマトリックス蛋白に細菌が付着するのを防いで
もよく、歯科治療においては抗生物質による予防法に代
えて、またはそれと組み合わせて予防的に使用してもよ
い。
【００８０】別法として、本発明の組成物を用いて挿入
直前の内在デバイスを浸してもよい。創傷または内在デ
バイスを浸すためには、活性物質は１μｇ／ｍｌから１
０ｍｇ／ｍｌの濃度であるのが好ましい。ワクチン組成
物を便宜的に注射可能な形態にする。慣用的なアジュバ
ントを用いて免疫反応を高めてもよい。ワクチン化に適
した単位投与量は、抗原０.５〜５μｇ／ｋｇであり、
このような投与量は１〜３週間隔で１〜３回投与するの
が好ましい。本発明化合物については、指示した投与量
範囲では、適切な個体への投与を妨げるような不利な毒
性効果は観察されない。
直前の内在デバイスを浸してもよい。創傷または内在デ
バイスを浸すためには、活性物質は１μｇ／ｍｌから１
０ｍｇ／ｍｌの濃度であるのが好ましい。ワクチン組成
物を便宜的に注射可能な形態にする。慣用的なアジュバ
ントを用いて免疫反応を高めてもよい。ワクチン化に適
した単位投与量は、抗原０.５〜５μｇ／ｋｇであり、
このような投与量は１〜３週間隔で１〜３回投与するの
が好ましい。本発明化合物については、指示した投与量
範囲では、適切な個体への投与を妨げるような不利な毒
性効果は観察されない。
【００８１】本明細書に開示した各文献を、参照により
その全体が本明細書に記載されているものとみなす。本
願が優先権を主張しているいずれの特許出願も、参照に
よりその全体が本明細書に記載されているものとみな
す。
その全体が本明細書に記載されているものとみなす。本
願が優先権を主張しているいずれの特許出願も、参照に
よりその全体が本明細書に記載されているものとみな
す。
【００８２】
【実施例】以下の実施例は、詳細に説明したこと以外
は、当業者に周知で通常的な標準的な技法を用いて実施
する。実施例は説明のためにのみ示すもので、本発明を
限定するものではない。 実施例１：菌株の選択、ライブラリーの製造および配列
決定 配列番号：１に示すＤＮＡ配列を有するポリヌクレオチ
ドを、イー・コリ（E.coli）中のストレプトコッカス・
ニューモニアエの染色体ＤＮＡのクローンのライブラリ
ーから得た。重複するストレプトコッカス・ニューモニ
アエのＤＮＡを含有する２個またはそれ以上のクローン
からの配列決定データを用いて配列番号：１の隣接ＤＮ
Ａ配列を構築した場合もある。通常の方法、例えば以下
の方法１および２によりライブラリーを製造できる。全
細胞ＤＮＡは、ストレプトコッカス・ニューモニアエ 0
100993から、標準法に準じて単離し、二つの方法のどち
らかによりサイズ分画する。
は、当業者に周知で通常的な標準的な技法を用いて実施
する。実施例は説明のためにのみ示すもので、本発明を
限定するものではない。 実施例１：菌株の選択、ライブラリーの製造および配列
決定 配列番号：１に示すＤＮＡ配列を有するポリヌクレオチ
ドを、イー・コリ（E.coli）中のストレプトコッカス・
ニューモニアエの染色体ＤＮＡのクローンのライブラリ
ーから得た。重複するストレプトコッカス・ニューモニ
アエのＤＮＡを含有する２個またはそれ以上のクローン
からの配列決定データを用いて配列番号：１の隣接ＤＮ
Ａ配列を構築した場合もある。通常の方法、例えば以下
の方法１および２によりライブラリーを製造できる。全
細胞ＤＮＡは、ストレプトコッカス・ニューモニアエ 0
100993から、標準法に準じて単離し、二つの方法のどち
らかによりサイズ分画する。
【００８３】方法１ 標準法に準じてサイズ分画化するために、全細胞ＤＮＡ
を注射針に通して機械的に剪断する。１１ｋｂｐまでの
大きさのフラグメントを、エクソヌクレアーゼおよびＤ
ＮＡポリメラーゼで処理することにより、平滑末端化
し、ＥｃｏＲＩリンカーを加える。フラグメントを、Ｅ
ｃｏＲＩで切断されているベクターラムダＺａｐＩＩに
連結し、標準法によりライブラリーをパッケージング
し、次いでパッケージングしたライブラリーでE. coli
を感染させる。ライブラリーは標準法により増幅する。 方法２ 全細胞ＤＮＡは、ライブラリーベクター（例えば、Ｒｓ
ａＩ、ＰａｌＩ、ＡｌｕＩ、Ｂｓｈｌ２３５Ｉ）にクロ
ーニングするための一連のフラグメントを適切に生じる
１の制限酵素または制限酵素の組み合わせで部分的加水
分解し、かかるフラグメントを標準法に準じてサイズ分
画化する。ＥｃｏＲＩリンカーをＤＮＡおよびフラグメ
ントに連結し、次いでＥｃｏＲＩで切断されているベク
ターラムダＺａｐＩＩに連結し、標準法によりライブラ
リーをパッケージングし、次いでパッケージングしたラ
イブラリーでE. coliを感染させる。ライブラリーを標
準法により増幅する。
を注射針に通して機械的に剪断する。１１ｋｂｐまでの
大きさのフラグメントを、エクソヌクレアーゼおよびＤ
ＮＡポリメラーゼで処理することにより、平滑末端化
し、ＥｃｏＲＩリンカーを加える。フラグメントを、Ｅ
ｃｏＲＩで切断されているベクターラムダＺａｐＩＩに
連結し、標準法によりライブラリーをパッケージング
し、次いでパッケージングしたライブラリーでE. coli
を感染させる。ライブラリーは標準法により増幅する。 方法２ 全細胞ＤＮＡは、ライブラリーベクター（例えば、Ｒｓ
ａＩ、ＰａｌＩ、ＡｌｕＩ、Ｂｓｈｌ２３５Ｉ）にクロ
ーニングするための一連のフラグメントを適切に生じる
１の制限酵素または制限酵素の組み合わせで部分的加水
分解し、かかるフラグメントを標準法に準じてサイズ分
画化する。ＥｃｏＲＩリンカーをＤＮＡおよびフラグメ
ントに連結し、次いでＥｃｏＲＩで切断されているベク
ターラムダＺａｐＩＩに連結し、標準法によりライブラ
リーをパッケージングし、次いでパッケージングしたラ
イブラリーでE. coliを感染させる。ライブラリーを標
準法により増幅する。
【００８４】実施例２ ｐｃｒＡの特徴づけ スタフィロコッカスの遺伝子が染色体複製に必須であ
る。活性のアッセイはＤＮＡ巻き戻しアッセイを包含す
る。
る。活性のアッセイはＤＮＡ巻き戻しアッセイを包含す
る。
【００８５】
【配列表】 SEQUENCE LISTING <110> Holmes, David J. <120> Novel pcrA <130> 181889 <150> US 08/889,711 <151> 1997-07-08 <160> 4 <210> 1 <211> 2292 <212> DNA <213> <400> 1 atgaacgcat tattaaatgg aatgaatgac cgtcaggctg aggcggtgca aacgacagaa 60 ggtcccttgc taatcatggc aggggctggt tctggaaaga ctcgtgtttt gacccaccgt 120 atcgcttatt tgattgatga aaagctggtc aatctttgga tatttttggc cattaccttt 180 accaacaagg ctgcgcgtga gatgaaagag cgtgcttata gcctcaatcc agcgactcag 240 gactgtctga ttgcgacctt ccactccatg tgtgtgcgta ttttgcgtcg cgatgcggac 300 catattggct acaatcgtaa ttttacaatt gtggatcctg gtgaacagcg aacgctcatg 360 aaacgtattc tcaaacagtt gaacttggac cctaaaaaat ggaatgaacg aactattttg 420 gggaccattt ccaatgctaa gaatgatttg attgatgatg ttgcttatgc tgcccaagct 480 ggcgatatgt atacgcaaat tgtggcccag tgttatacag cctatcaaaa agaacttcgt 540 cagtctgaat ccgttgactt tgatgatttg attatgctga ccttgcgtct ctttgatcaa 600 aatcctgatg ttttgaccta ctaccagcaa aaattccaat acatccacgt tgatgagtac 660 caagatacca accacgctca gtaccaattg gtcaaactct tggcttcccg ttttaaaaat 720 atctgtgtgg ttggggatgc ggaccagtct atctacggtt ggcgtggtgc tgatatgcag 780 aatatcttgg actttgaaaa ggattacccc aaagccaagg ttgttttgtt ggaggaaaat 840 taccgctcaa ccaaaaccat tctccaagcg gccaacgagg ttattaaaaa taataaaaat 900 cgccgtccta aaaatctctg gactcaaaac gctgatgggg agcaaatcgt ttactatcgt 960 gccgatgatg agctggatga ggctgtattt gtagccagaa ccatcgatga acttagtcgc 1020 agtcaaaact tccttcataa ggattttgca gttctctatc ggactaatgc ccagtcccgt 1080 acaattgagg aagccctgct caagtctaac attccttata ccatggttgg cggaaccaaa 1140 ttctacagcc gtaaggaaat tcgcgatatt attgcttatc tcatctttat tgctaatttg 1200 agtgacaata ttagttttga gcgtattatc aacgagccta aacgtggaat tggtctaggt 1260 acagttgaga aaatccgtga ttttgcaaat ttgcaaaata tgtctatgct ggatgcttct 1320 gctaatatta tgttgtctgg tatcaagggt aaggcagccc aatctatctg ggattttgcc 1380 aatatgatgc ttgatttgcg ggagcagcta gaccacttaa gcattacaga gttggttgag 1440 tccgtcctag aaaaaacagg ttatgtcgat attcttaacg cccaagcgac tctagaaagc 1500 aaggcacggg ttgaaaatat cgaagagttt ctttctgtta cgaagaactt tgatgacacc 1560 acggatgtga cagaagagga aactggtctg gacaaactga gtcgtttctt aaatgacttg 1620 gctttgattg ccgacacaga ttcaggtagt caggagacat cagaagtgac cttgatgacc 1680 ctgcatgctg ccaaaggtct cgaatttcca gttgtctttt tgattgggat ggaagaaaat 1740 gtctttccac ttagtcgtgc gactgaagat tcagatgaat tagaagaaga gcgccgtcta 1800 gcctatgtag gtatcacgcg tgcagagaaa attctctatc tgaccaatgc caactcacgc 1860 ttgctttttg gtcgtaccaa ttataaccgt ccgactcgtt ttattaacga aatcagttca 1920 gacttgcttg agtatcaagg tctggctcgt cctgcaaata caagctttaa ggcatcatat 1980 agcagtggta gtatttcctt tggtcaaggt atgagtttgg ctcaggctct tcaagaccgt 2040 aaacgcggtg ctgccccaaa atcaatccag tcaagcggtc ttccatttgg tcaatttaca 2100 gctggcgcaa aaccagcatc tagcgaggca aattggtcca ttggtgatat tgctctccac 2160 aagaaatggg gagagggaac cgttctggaa gtttcaggta gcggtgctag gcaggaattg 2220 aaaatcaatt tcccagaagt aggtttgaaa aaacttttag ccagtgtggc tccaattgag 2280 aaaaaaatct aa 2292 <210> 2 <211> 763 <212> PRT <213> <400> 2 Met Asn Ala Leu Leu Asn Gly Met Asn Asp Arg Gln Ala Glu Ala Val 1 5 10 15 Gln Thr Thr Glu Gly Pro Leu Leu Ile Met Ala Gly Ala Gly Ser Gly 20 25 30 Lys Thr Arg Val Leu Thr His Arg Ile Ala Tyr Leu Ile Asp Glu Lys 35 40 45 Leu Val Asn Leu Trp Ile Phe Leu Ala Ile Thr Phe Thr Asn Lys Ala 50 55 60 Ala Arg Glu Met Lys Glu Arg Ala Tyr Ser Leu Asn Pro Ala Thr Gln 65 70 75 80 Asp Cys Leu Ile Ala Thr Phe His Ser Met Cys Val Arg Ile Leu Arg 85 90 95 Arg Asp Ala Asp His Ile Gly Tyr Asn Arg Asn Phe Thr Ile Val Asp 100 105 110 Pro Gly Glu Gln Arg Thr Leu Met Lys Arg Ile Leu Lys Gln Leu Asn 115 120 125 Leu Asp Pro Lys Lys Trp Asn Glu Arg Thr Ile Leu Gly Thr Ile Ser 130 135 140 Asn Ala Lys Asn Asp Leu Ile Asp Asp Val Ala Tyr Ala Ala Gln Ala 145 150 155 160 Gly Asp Met Tyr Thr Gln Ile Val Ala Gln Cys Tyr Thr Ala Tyr Gln 165 170 175 Lys Glu Leu Arg Gln Ser Glu Ser Val Asp Phe Asp Asp Leu Ile Met 180 185 190 Leu Thr Leu Arg Leu Phe Asp Gln Asn Pro Asp Val Leu Thr Tyr Tyr 195 200 205 Gln Gln Lys Phe Gln Tyr Ile His Val Asp Glu Tyr Gln Asp Thr Asn 210 215 220 His Ala Gln Tyr Gln Leu Val Lys Leu Leu Ala Ser Arg Phe Lys Asn 225 230 235 240 Ile Cys Val Val Gly Asp Ala Asp Gln Ser Ile Tyr Gly Trp Arg Gly 245 250 255 Ala Asp Met Gln Asn Ile Leu Asp Phe Glu Lys Asp Tyr Pro Lys Ala 260 265 270 Lys Val Val Leu Leu Glu Glu Asn Tyr Arg Ser Thr Lys Thr Ile Leu 275 280 285 Gln Ala Ala Asn Glu Val Ile Lys Asn Asn Lys Asn Arg Arg Pro Lys 290 295 300 Asn Leu Trp Thr Gln Asn Ala Asp Gly Glu Gln Ile Val Tyr Tyr Arg 305 310 315 320 Ala Asp Asp Glu Leu Asp Glu Ala Val Phe Val Ala Arg Thr Ile Asp 325 330 335 Glu Leu Ser Arg Ser Gln Asn Phe Leu His Lys Asp Phe Ala Val Leu 340 345 350 Tyr Arg Thr Asn Ala Gln Ser Arg Thr Ile Glu Glu Ala Leu Leu Lys 355 360 365 Ser Asn Ile Pro Tyr Thr Met Val Gly Gly Thr Lys Phe Tyr Ser Arg 370 375 380 Lys Glu Ile Arg Asp Ile Ile Ala Tyr Leu Ile Phe Ile Ala Asn Leu 385 390 395 400 Ser Asp Asn Ile Ser Phe Glu Arg Ile Ile Asn Glu Pro Lys Arg Gly 405 410 415 Ile Gly Leu Gly Thr Val Glu Lys Ile Arg Asp Phe Ala Asn Leu Gln 420 425 430 Asn Met Ser Met Leu Asp Ala Ser Ala Asn Ile Met Leu Ser Gly Ile 435 440 445 Lys Gly Lys Ala Ala Gln Ser Ile Trp Asp Phe Ala Asn Met Met Leu 450 455 460 Asp Leu Arg Glu Gln Leu Asp His Leu Ser Ile Thr Glu Leu Val Glu 465 470 475 480 Ser Val Leu Glu Lys Thr Gly Tyr Val Asp Ile Leu Asn Ala Gln Ala 485 490 495 Thr Leu Glu Ser Lys Ala Arg Val Glu Asn Ile Glu Glu Phe Leu Ser 500 505 510 Val Thr Lys Asn Phe Asp Asp Thr Thr Asp Val Thr Glu Glu Glu Thr 515 520 525 Gly Leu Asp Lys Leu Ser Arg Phe Leu Asn Asp Leu Ala Leu Ile Ala 530 535 540 Asp Thr Asp Ser Gly Ser Gln Glu Thr Ser Glu Val Thr Leu Met Thr 545 550 555 560 Leu His Ala Ala Lys Gly Leu Glu Phe Pro Val Val Phe Leu Ile Gly 565 570 575 Met Glu Glu Asn Val Phe Pro Leu Ser Arg Ala Thr Glu Asp Ser Asp 580 585 590 Glu Leu Glu Glu Glu Arg Arg Leu Ala Tyr Val Gly Ile Thr Arg Ala 595 600 605 Glu Lys Ile Leu Tyr Leu Thr Asn Ala Asn Ser Arg Leu Leu Phe Gly 610 615 620 Arg Thr Asn Tyr Asn Arg Pro Thr Arg Phe Ile Asn Glu Ile Ser Ser 625 630 635 640 Asp Leu Leu Glu Tyr Gln Gly Leu Ala Arg Pro Ala Asn Thr Ser Phe 645 650 655 Lys Ala Ser Tyr Ser Ser Gly Ser Ile Ser Phe Gly Gln Gly Met Ser 660 665 670 Leu Ala Gln Ala Leu Gln Asp Arg Lys Arg Gly Ala Ala Pro Lys Ser 675 680 685 Ile Gln Ser Ser Gly Leu Pro Phe Gly Gln Phe Thr Ala Gly Ala Lys 690 695 700 Pro Ala Ser Ser Glu Ala Asn Trp Ser Ile Gly Asp Ile Ala Leu His 705 710 715 720 Lys Lys Trp Gly Glu Gly Thr Val Leu Glu Val Ser Gly Ser Gly Ala 725 730 735 Arg Gln Glu Leu Lys Ile Asn Phe Pro Glu Val Gly Leu Lys Lys Leu 740 745 750 Leu Ala Ser Val Ala Pro Ile Glu Lys Lys Ile 755 760 <210> 3 <211> 1584 <212> DNA <213> <400> 3 ctacaactct tggttactaa gcgcttcaac tccttccttg gccagccttt ctcttggtaa 60 tagtgaatct tcttggaatg aaatactgta cataaaaatc ctcctcactt tattattcgt 120 gagaaggatg gaaaattaga tttttttctc aattggagcc acactggcta aaagtttttt 180 caaacctact tctgggaaat tgattttcaa ttcctgccta gcaccgctac ctgaaacttc 240 cagaacggtt ccctctcccc atttcttgtg gagagcaata tcaccaatgg accaatttgc 300 ctcgctagat gctggttttg cgccagctgt aaattgacca aatggaagac cgcttgactg 360 gattgatttt ggggcagcac cgcgtttacg gtcttgaaga gcctgagcca aactcatacc 420 ttgaccaaag gaaatactac cactgctata tgatgcctta aagcttgtat ttgcaggacg 480 agccagacct tgatactcaa gcaagtctga actgatttcg ttaataaaac gagtcggacg 540 gttataattg gtacgaccaa aaagcaagcg tgagttggca ttggtcagat agagaatttt 600 ctctgcacgc gtgataccta cataggctag acggcgctct tcttctaatt catctgaatc 660 ttcagtcgca cgactaagtg gaaagacatt ttcttccatc ccaatcaaaa agacaactgg 720 aaattcgaga cctttggcag catgcagggt catcaaggtc acttctgatg tctcctgact 780 acctgaatct gtgtcggcaa tcaaagccaa gtcatttaag aaacgactca gtttgtccag 840 accagtttcc tcttctgtca catccgtggt gtcatcaaag ttcttcgtaa cagaaagaaa 900 ctcttcgata ttttcaaccc gtgccttgct ttctagagtc gcttgggcgt taagaatatc 960 gacataacct gttttttcta ggacggactc aaccaactct gtaatgctta agtggtctag 1020 ctgctcccgc aaatcaagca tcatattggc aaaatcccag atagattggg ctgccttacc 1080 cttgatacca gacaacataa tattagcaga agcatccagc atagacatat tttgcaaatt 1140 tgcaaaatca cggattttct caactgtacc tagaccaatt ccacgtttag gctcgttgat 1200 aatacgctca aaactaatat tgtcactcaa attagcaata aggttgagat aagcaataat 1260 atcgcgaatt tccttacggc tgtagaattt ggttccgcca accatggtat aaggaatgtt 1320 agacttgagc agggcttcat cgaattgtac gggactgggc attagtccga tagagaactg 1380 caaaatcctt atgaaggaag ttttgactgc gactaagttc atcgatggtt ctggctacaa 1440 atacagcctc atccagctca tcatcggcac gatagtaaac gatttgctcc ccatcagcgt 1500 tttgagtcca gagattttta ggacggcgat ttttattatt tttaataacc tcgttggccg 1560 cttggagaat ggttttggtt gagc 1584 <210> 4 <211> 428 <212> PRT <213> <400> 4 Met Asn Leu Val Ala Val Lys Thr Ser Phe Ile Arg Ile Leu Gln Phe 1 5 10 15 Ser Ile Gly Leu Met Pro Ser Pro Val Gln Phe Asp Glu Ala Leu Leu 20 25 30 Lys Ser Asn Ile Pro Tyr Thr Met Val Gly Gly Thr Lys Phe Tyr Ser 35 40 45 Arg Lys Glu Ile Arg Asp Ile Ile Ala Tyr Leu Asn Leu Ile Ala Asn 50 55 60 Leu Ser Asp Asn Ile Ser Phe Glu Arg Ile Ile Asn Glu Pro Lys Arg 65 70 75 80 Gly Ile Gly Leu Gly Thr Val Glu Lys Ile Arg Asp Phe Ala Asn Leu 85 90 95 Gln Asn Met Ser Met Leu Asp Ala Ser Ala Asn Ile Met Leu Ser Gly 100 105 110 Ile Lys Gly Lys Ala Ala Gln Ser Ile Trp Asp Phe Ala Asn Met Met 115 120 125 Leu Asp Leu Arg Glu Gln Leu Asp His Leu Ser Ile Thr Glu Leu Val 130 135 140 Glu Ser Val Leu Glu Lys Thr Gly Tyr Val Asp Ile Leu Asn Ala Gln 145 150 155 160 Ala Thr Leu Glu Ser Lys Ala Arg Val Glu Asn Ile Glu Glu Phe Leu 165 170 175 Ser Val Thr Lys Asn Phe Asp Asp Thr Thr Asp Val Thr Glu Glu Glu 180 185 190 Thr Gly Leu Asp Lys Leu Ser Arg Phe Leu Asn Asp Leu Ala Leu Ile 195 200 205 Ala Asp Thr Asp Ser Gly Ser Gln Glu Thr Ser Glu Val Thr Leu Met 210 215 220 Thr Leu His Ala Ala Lys Gly Leu Glu Phe Pro Val Val Phe Leu Ile 225 230 235 240 Gly Met Glu Glu Asn Val Phe Pro Leu Ser Arg Ala Thr Glu Asp Ser 245 250 255 Asp Glu Leu Glu Glu Glu Arg Arg Leu Ala Tyr Val Gly Ile Thr Arg 260 265 270 Ala Glu Lys Ile Leu Tyr Leu Thr Asn Ala Asn Ser Arg Leu Leu Phe 275 280 285 Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Arg Pro Thr Arg Phe Ile Asn Glu Ile Ser 290 295 300 Ser Asp Leu Leu Glu Tyr Gln Gly Leu Ala Arg Pro Ala Asn Thr Ser 305 310 315 320 Phe Lys Ala Ser Tyr Ser Ser Gly Ser Ile Ser Phe Gly Gln Gly Met 325 330 335 Ser Leu Ala Gln Ala Leu Gln Asp Arg Lys Arg Gly Ala Ala Pro Lys 340 345 350 Ser Ile Gln Ser Ser Gly Leu Pro Phe Gly Gln Phe Thr Ala Gly Ala 355 360 365 Lys Pro Ala Ser Ser Glu Ala Asn Trp Ser Ile Gly Asp Ile Ala Leu 370 375 380 His Lys Lys Trp Gly Glu Gly Thr Val Leu Glu Val Ser Gly Ser Gly 385 390 395 400 Ala Arg Gln Glu Leu Lys Ile Asn Phe Pro Glu Val Gly Leu Lys Lys 405 410 415 Leu Leu Ala Ser Val Ala Pro Ile Glu Lys Lys Ile 420 425
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｐ 31/04 ４Ｃ０８４ 48/00 Ｃ０７Ｋ 16/40 ４Ｃ０８５ Ａ６１Ｐ 31/04 Ｃ１２Ｎ 1/15 ４Ｃ０８７ Ｃ０７Ｋ 16/40 1/19 ４Ｈ０４５ Ｃ１２Ｎ 1/15 1/21 1/19 9/00 1/21 Ｃ１２Ｑ 1/68 Ａ 5/10 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ 9/00 33/50 Ｚ Ｃ１２Ｑ 1/68 33/569 Ｆ Ｇ０１Ｎ 33/15 (Ｃ１２Ｎ 9/00 33/50 Ｃ１２Ｒ 1:46） 33/569 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ //(Ｃ１２Ｎ 9/00 5/00 Ａ Ｃ１２Ｒ 1:46） Ａ６１Ｋ 37/48 (71)出願人 595047190 スミスクライン・ビーチャム・パブリッ ク・リミテッド・カンパニー ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ｐ．ｌ．ｃ. イギリス国ミドルセックス・ティーダブリ ュ８・９イーピー、ブレンフォード、ニュ ー・ホライズンズ・コート (72)発明者 デイビッド・ジョン・ホームズ アメリカ合衆国19380ペンシルベニア州ウ エスト・チェスター、ウッドミント・ドラ イブ126番 (72)発明者 マイケル・テレンス・ブラック アメリカ合衆国19425ペンシルベニア州チ ェスター・スプリングズ、ミルハウス・ウ ェイ502番 (72)発明者 ジョン・エドワード・ホッジソン アメリカ合衆国19355ペンシルベニア州マ ルバーン、ラップ・ロード260番 (72)発明者 デイビッド・ジャスティン・チャールズ・ ノウルズ イギリス、アールエイチ１・６エルワイ、 サリー、レッドヒル、クロンクス・ヒル・ ロード45番、ダウンズビュー・ハウス (72)発明者 マイケル・アーサー・ロネット アメリカ合衆国19426ペンシルベニア州カ レッジビル、ビクトリア・サークル18番 (72)発明者 リチャード・オークリー・ニコラス アメリカ合衆国19426ペンシルベニア州カ レッジビル、カーメン・ドライブ355番 (72)発明者 ロバート・キング・ストドーラ アメリカ合衆国19031ペンシルベニア州フ ラワータウン、ホーズ・レイン309番 Ｆターム(参考） 2G045 AA34 AA35 DA13 DA36 4B024 AA01 AA13 BA07 CA03 CA12 DA02 GA11 HA12 HA17 4B050 CC01 CC03 LL01 LL03 4B063 QA01 QA19 QQ03 QQ08 QQ44 QQ53 QR56 QR62 QS25 QS34 4B065 AA01X AA19X AA26X AA49Y AA53X AA60X AA72X AA88X AA90X AA91X AA93X AB01 AC14 BA02 CA27 CA44 CA46 4C084 AA01 AA02 AA06 AA07 AA13 AA17 BA01 BA08 BA22 CA04 DC01 MA52 MA55 MA56 MA59 MA66 NA14 ZB352 4C085 AA02 AA13 BA14 BB31 EE01 GG02 GG03 GG05 GG06 GG08 4C087 AA01 BC83 MA02 MA52 MA55 MA56 MA59 MA66 NA14 ZB35 4H045 AA10 AA20 AA30 BA10 CA11 DA75 DA89 EA29 EA52 FA72 FA73 FA74
Claims (19)
- 【請求項１】（ａ）配列番号２のアミノ酸配列を含むポ
リペプチドコードしているポリヌクレオチドに対して少
なくとも７０％の同一性を有するポリヌクレオチド； （ｂ）寄託株のストレプトコッカス・ニューモニアエ中
に含まれるｐｃｒＡ遺伝子により発現されるのと同じ成
熟ポリペプチドをコードしているポリヌクレオチドに対
して少なくとも７０％の同一性を有するポリヌクレオチ
ド； （ｃ）配列番号：２のアミノ酸配列に対して少なくとも
７０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドをコ
ードしているポリヌクレオチド； （ｄ）（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のポリヌクレオチド
に対して相捕的であるポリヌクレオチド；および （ｅ）（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のポリヌクレオチド
の少なくとも１５個の連続した塩基を含むポリヌクレオ
チドからなる群より選択されるポリヌクレオチド配列を
含む単離ポリヌクレオチド。 - 【請求項２】 ＤＮＡである請求項１のポリヌクレオチ
ド。 - 【請求項３】 ＲＮＡである請求項１のポリヌクレオチ
ド。 - 【請求項４】 配列番号１に示す核酸配列を含む請求項
２のポリヌクレオチド。 - 【請求項５】 配列番号１に示すヌクレオチド１から２
２８９までを含む請求項２のポリヌクレオチド。 - 【請求項６】 配列番号：２のアミノ酸配列を含むポリ
ペプチドをコードしている請求項２のポリヌクレオチ
ド。 - 【請求項７】 請求項１のポリヌクレオチドを含むベク
ター。 - 【請求項８】 請求項７のベクターを含む宿主細胞。
- 【請求項９】 請求項８の宿主細胞から上記ＤＮＡによ
りコードされているポリペプチドを発現させることを含
む、ポリペプチドの製造方法。 - 【請求項１０】 ｐｃｒＡポリペプチドまたはフラグメ
ントの製造方法であって、該ポリペプチドまたはフラグ
メントの生成に十分な条件下で請求項８の宿主を培養す
ることを含む方法。 - 【請求項１１】 配列番号：２のアミノ酸配列に対して
少なくとも７０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペ
プチド。 - 【請求項１２】 配列番号：２に示すアミノ酸配列を含
むポリペプチド。 - 【請求項１３】 請求項１１のポリペプチドに対する抗
体。 - 【請求項１４】 治療上有効量の請求項１１のポリペプ
チドを個体に投与することを含む、ｐｃｒＡポリペプチ
ドを必要とする個体の治療方法。 - 【請求項１５】 請求項１１のポリペプチドに対する治
療上有効量のアンタゴニストを個体に投与することを含
む、ｐｃｒＡポリペプチドの阻害を必要とする個体の治
療方法。 - 【請求項１６】 個体における請求項１１のポリペプチ
ドの発現または活性に関連した疾病の診断方法であっ
て、 （ａ）該ポリペプチドをコードしている核酸配列を決定
すること、および／または（ｂ）個体由来の試料中の該
ポリペプチドの存在または量について分析することを含
む方法。 - 【請求項１７】 請求項１１のポリペプチドと相互作用
して、その活性を阻害または活性化する化合物の同定方
法であって、 化合物とポリペプチドとの間の相互作用を可能にする条
件下で、ポリペプチドとスクリーニングすべき化合物と
を接触させて化合物の相互作用を評価し（かかる相互作
用はポリペプチドと化合物との相互作用に応答した検出
可能シグナルを提供しうる第２の成分に関連したもので
ある）、 次いで、化合物とポリペプチドとの相互作用により生じ
るシグナルの存在または不存在を検出することにより、
化合物がポリペプチドと相互作用して、その活性を活性
化または阻害するかどうかを決定することを含む方法。 - 【請求項１８】 哺乳動物における免疫学的応答を含む
方法であって、抗体および／またはＴ細胞免疫応答を生
じさせて動物を疾病から防御するに十分な請求項１１の
ｐｃｒＡポリペプチドまたはそのフラグメントもしくは
変種を哺乳動物に接種することを含む方法。 - 【請求項１９】 哺乳動物における免疫学的応答を含む
方法であって、ｐｃｒＡポリペプチドまたはそのフラグ
メントもしくは変種をインビボで発現させて、抗体およ
び／またはＴ細胞免疫応答を生じさせる免疫学的応答を
誘導して該動物を疾病から防御するするために、請求項
１１のｐｃｒＡポリペプチドまたはそのフラグメントも
しくは変種の発現を指令する核酸ベクターを送達するこ
とを含む方法。
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