JP2002255953A

JP2002255953A - 抗ウイルス剤

Info

Publication number: JP2002255953A
Application number: JP2001056100A
Authority: JP
Inventors: Hideo Nemoto; 英雄根本; Hiroshi Ochiai; 宏落合
Original assignee: Kyowa Pharma Chemical Co Ltd
Current assignee: Kyowa Pharma Chemical Co Ltd
Priority date: 2001-03-01
Filing date: 2001-03-01
Publication date: 2002-09-11

Abstract

(57)【要約】【課題】新規な抗ウイルス剤を提供する。【解決手段】式（Ｉ）（R¹、R²、及びR⁴は水素原子又
はヒドロキシル基を示し；R²は水素原子を示し； R³及
びR⁴が一緒になってオキソ基又は-O-(CH₂)_n-O-（nは２
〜４）で表される基を示してもよく；R²及びR⁴が一緒に
なってそれらが結合する炭素原子間で不飽和結合を形成
してもよく；R⁵及びR⁶は水素原子又は低級アルキル基を
示し；R⁷は水素原子を示し；R⁵及びR⁷が一緒になってそ
れらが結合する炭素原子間で不飽和結合を形成してもよ
く；R⁸はニトリル基又はアミノ置換アルキル基を示し；
R⁹は水素原子、ヒドロキシル基、又はアルキルカルボキ
シル基を示す）で表される化合物又はその塩を有効成分
として含むウイルス感染症の予防及び／又は治療のため
の医薬。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は抗ウイルス剤に関す
る。より具体的にはフラン誘導体を有効成分として含む
抗ウイルス剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】ウイルスは、ＤＮＡまたはＲＮＡを遺伝
子としてもち、宿主細胞内で増殖する感染性物質であ
り、動物、細菌、真菌、藻類、或いは植物の細胞内に侵
入し、宿主細胞内の代謝系を使って増殖する。細胞内の
増殖の過程は、大別して、細胞への吸着、侵入、脱
殻、核酸の転写、複製、蛋白質の合成と修飾、及び
粒子の形成と放出などがある。ＨＩＶの場合には、こ
れに核酸の逆転写と細胞ＤＮＡへのインテグレーション
という過程が加わる。このような過程により、ウイルス
感染症の前提となるウイルスの動物体内での増殖が行わ
れ、宿主細胞の障害、死滅に至る。

【０００３】抗ウイルス薬は、これら種々の過程に対し
て阻害的に作用することにより、その効果を発揮する。
例えば、ウイルスの宿主細胞内への吸着と融合の阻害お
よび宿主細胞内への侵入阻害や侵入後の脱殻の阻害、膜
関連蛋白からのリポ核蛋白の解離の阻害、逆転写酵素阻
害、ウイルスの増殖に必要なプロテアーゼの阻害、ＤＮ
Ａポリメラーゼ阻害、ＲＮＡポリメラーゼ阻害、ノイラ
ミニダーゼ阻害、ＤＮＡ合成阻害、ＲＮＡ合成阻害など
様々な作用メカニズムが提唱されている。ウイルスの細
胞膜融合、細胞膜への吸着と侵入のステップはウイルス
増殖における最も初期の段階であり、治療薬としてだけ
でなく予防薬としても期待される。

【０００４】ウイルス性疾患の中で一般的な疾患である
インフルエンザウイルス感染症において、ヒトインフル
エンザウイルスは内部抗原によりＡ型、Ｂ型、Ｃ型に分
けられるが、激しい症状を引き起こすのはＡ型、Ｂ型で
あることが知られている。従来、抗インフルエンザ薬と
してはアマンタジンやリマンタジンが知られているが、
インフルエンザウイルス感染症に対する治療効果は不十
分である。また、抗ヘルペスウイルス薬としてはアシク
ロビル等が報告されているが、高い治療効果が期待でき
るものではない。このような理由から、ウイルス感染症
に対して予防・治療に好ましい効果を示す新たな医薬が
求められている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】本発明の課題は抗ウイルス剤を提供することに
ある。より具体的には、各種のウイルス感染症に対して
高い予防及び治療効果を発揮できる新規な抗ウイルス剤
を提供することが本発明の課題である。本発明者らは上
記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記の一
般式で表されるフラン誘導体が優れた抗ウイルス作用を
有していることを見出し、本発明を完成するに至った。

【０００６】すなわち、本発明は、下記の一般式
（Ｉ）：

【化２】（式中、R¹は水素原子又は置換されていてもよいヒドロ
キシル基を示し；R²は水素原子を示し；R³は水素原子又
は置換されていてもよいヒドロキシル基を示し；R⁴は水
素原子又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示す
が、R³及びR⁴が一緒になってオキソ基又は-O-(CH₂)_n-O-
（式中、nは２ないし４の整数である）で表される基を
示してもよく、R²及びR⁴が一緒になってそれらが結合す
る炭素原子間で不飽和結合を形成してもよく；R⁵は水素
原子又は置換されていてもよい低級アルキル基を示し；
R⁶は水素原子又は置換されていてもよい低級アルキル基
を示し；R⁷は水素原子を示すが、R⁵及びR⁷が一緒になっ
てそれらが結合する炭素原子間で不飽和結合を形成して
もよく；R⁸はニトリル基又はアミノ置換アルキル基を示
し；R⁹は水素原子、置換されていてもよいヒドロキシル
基、又はアルキルカルボキシル基を示す）で表される化
合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として
含む医薬を提供するものである。この医薬は、ウイルス
感染症の予防及び／又は治療のための医薬として有用で
ある。

【０００７】別の観点からは、本発明により、上記の医
薬の製造のための上記一般式（Ｉ）で表される化合物又
は生理学的に許容されるその塩の使用、及びウイルス感
染症の予防及び／又は治療方法であって、上記一般式
（Ｉ）で表される化合物又は生理学的に許容されるその
塩の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物
に投与する工程を含む方法が提供される。

【０００８】さらに本発明により、上記の一般式（Ｉ）
（式中、R¹は水素原子又は置換されていてもよいヒドロ
キシル基を示し；R²は水素原子を示し；R³は水素原子又
は置換されていてもよいヒドロキシル基を示し；R⁴は水
素原子又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示す
が、R³及びR⁴が一緒になってオキソ基又は-O-(CH₂)_n-O-
（式中、nは２ないし４の整数である）で表される基を
示してもよく、R²及びR⁴が一緒になってそれらが結合す
る炭素原子間で不飽和結合を形成してもよく；R⁵は水素
原子又は置換されていてもよい低級アルキル基を示し；
R⁶は水素原子又は置換されていてもよい低級アルキル基
を示し；R⁷は水素原子を示すが、R⁵及びR⁷が一緒になっ
てそれらが結合する炭素原子間で不飽和結合を形成して
もよく；R⁸はニトリル基又はアミノ置換アルキル基を示
し；R⁹は水素原子、置換されていてもよいヒドロキシル
基、又はアルキルカルボキシル基を示す。ただし、R¹及
びR²が水素原子であり、R³及びR⁴が-O-(CH₂)_n-O-（式
中、nは２である）で表される基であり、R⁵及びR⁷が一
緒になってそれらが結合する炭素原子間で不飽和結合を
形成し、R⁶が水素原子であり、R⁸がニトリル基であり、
R⁹がアルキル基で置換されたヒドロキシル基である場合
を除く）で表される化合物又はその塩が提供される。

【０００９】

【発明の実施の形態】上記一般式（Ｉ）において、ヒド
ロキシル基が置換基を有する場合には置換基の種類は特
に限定されないが、例えば、アシル基、置換低級アルキ
ル基、又は置換シリル基などが挙げられる。より具体的
には、ホルミル基、低級アルカノイル基、フェニルカル
ボニル基、低級アルコキシカルボニル基、フェニル低級
アルコキシカルボニル基等のアシル基、アリル基、低級
アルコキシ低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、
テトラヒドロピラニル基等の置換低級アルキル基、低級
アルキルシリル基、フェニルシリル基等の置換シリル基
等が挙げられる。

【００１０】本明細書においてアルキル基とは炭素数1
〜20の直鎖、分枝鎖、環状、又はそれらの組み合わせの
アルキル基を意味しており、低級アルキル基という場合
には炭素数1〜8程度、好ましくは1〜6程度の直鎖、分枝
鎖、環状、又はそれらの組み合わせのアルキル基を意味
する。より具体的には、低級アルキル基としては、メチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ
−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペン
チル基、イソペンチル基、tert−ペンチル基、ヘキシル
基、ヘプチル基、オクチル基などが挙げられる。アルキ
ル基としては、上記の低級アルキル基のほか、デシル
基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラ
デシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデ
シル基、オクタデシル基、ノナデシル基、ジデシル基な
どが挙げられる。

【００１１】アルキル基又は低級アルキル基が置換基を
有する場合には、置換基の種類、置換位置、及び置換基
の個数は特に限定されないが、例えば、ヒドロキシ基、
アルコキシ基（アルキル部分は上記のアルキル基と同様
である）、カルボキシル基、ハロゲン原子（フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれでも
よい）、置換されていてもよいアミノ基（置換基として
はアルキル基、アシル基など）などを挙げることができ
る。本明細書において、アミノ置換アルキル基として
は、上記のアルキル基に１又は２個以上、好ましくは１
個のアミノ基が置換した基を意味しており、より具体的
にはアミノメチル基、アミノエチル基などを例示するこ
とができる。

【００１２】式（１）で表される化合物において、R¹が
水素原子であることが好ましく、R⁶が水素原子であるこ
とが好ましい。また、さらに好ましくは(a)R¹及びR²が
水素原子であり；及び／又は(b)R³及びR⁴がオキソ基又
は-O-(CH₂)_n-O-（式中、nは２である）で表される基で
あり；及び／又は(c)R⁵及びR⁷が一緒になってそれらが
結合する炭素原子間で不飽和結合を形成するか、あるい
はR⁵、R⁶、及びR⁷が水素原子であり；及び／又は(d)R⁸
がニトリル基である。また、別の好ましい態様では、
(e)R¹、R²、及びR³が水素原子であり、かつR⁴がヒドロ
キシル基であるか、あるいは(f)R¹及びR³が水素原子で
あり、かつR²及びR⁴が一緒になってそれらが結合する炭
素原子間で不飽和結合を形成する。

【００１３】上記式（I）で表される化合物は、例え
ば、根本らの方法（第43回香料・輝ペン及び精油化学に
関する討論会、演題番号２III-19）に記載された方法に
準じて製造することができる。また、式（Ｉ）に包含さ
れる代表的化合物は下記のスキームに従って製造するこ
とができる。本明細書の実施例には、下記スキームに従
う代表的化合物の製造方法が具体的に示されている。従
って、当業者は、上記の根本らの方法、及び本明細書の
実施例の具体的説明を参照しつつ、反応試薬、反応原
料、反応条件などを適宜選択し、必要に応じてこれらの
方法に適宜の修飾ないし改変を加えることによって、式
（Ｉ）に包含される化合物をいずれも製造することがで
きる。

【００１４】なお、下記のスキーム中、化合物１はJ. A
m. Chem. Soc., 98, 8185（1976）に記載されており、
化合物３はJ. Org. Chem., 37, 1092（1972）に記載さ
れており、化合物11はJ. Org. Chem., 44, 310（1979）
及びTetrahedron 41, 2451（1985）に記載されてい
る。スキーム中の略号は以下のとおりである。ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミドＰＤＣ：ピリジニウムジクロメートＰＰＴＳ：ピリジニウムｐ−トルエンスルホナートＴＢＡＦ：n - テトラブチルアンモニウムフルオライドＴＢＳ： t - ブチルジメチルシリル基ＴＢＳＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホン酸 t - ブ
チルジメチルシリルＴＨＰ：テトラハイドロピラニル基ＴＩＰＳＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホン酸トリイ
ソプロピルシリルＴＭＳＩ：ヨードトリメチルシラン

【００１５】

【化３】

【００１６】

【化４】

【００１７】上記一般式（Ｉ）で表される化合物は塩を
形成する場合がある。塩の種類は特に限定されないが、
一般的に、分子内にアミノ基などの塩基性基を有する場
合には酸付加塩が形成され、分子内にカルボキシル基、
フェノール性水酸基などの酸性基を有する場合には塩基
付加塩が形成される。酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸
塩、硝酸塩などの鉱酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸
塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マ
レイン酸塩、酢酸塩などの有機酸塩を挙げることができ
る。また、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウ
ム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などの金属塩、ア
ンモニウム塩、又はメチルアミン塩、エチルアミン塩な
どの有機アミン塩を挙げることができる。グリシンなど
のアミノ酸の付加塩を形成する場合もある。

【００１８】上記一般式（Ｉ）で表される化合物は環内
に３個の不斉炭素を有しており、置換基の種類によりさ
らに１個又は２個以上の不斉炭素を有する。それぞれの
不斉炭素はＲ又はＳ配置のいずれでもよい。好ましい配
置は、上記のスキームに示した配置である。一般式
（Ｉ）で表される化合物の範囲には、不斉炭素に基づく
光学活性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体、
立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などがいずれも包
含される。また、一般式（Ｉ）で表される化合物の範囲
には、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の
ほか、それらの任意の水和物又は溶媒和物が包含され
る。

【００１９】上記一般式（Ｉ）で表される化合物のう
ち、特に好ましい化合物としては、具体的には、9-(1,
1,2,2,-テトラメチル-1-シラプロポキシ)-4,16,19-トリ
オキサペンタシクロ[14.1.4.1<2,5>.0<7,12>.0<13,20>]
イコサ-2(3),7(8),9,11-テトラエン-13-カルボニトリ
ル、9-ヒドロキシ-4,16,19-トリオキサペンタシクロ[1
4.1.4.1<2,5>.0<7,12>.0<13,20>]-イコサ-7(8),9,11-ト
リエン-13-カルボニトリル、9-[2-メチル-1,1-ジ(メチ
ルエチル)-1-シラプロポキシ]-4,16,19-トリオキサペン
タシクロ-[14.1.4.1<2,5>.0<7,12>.0<13,20>]イコサ-2
(3),7(8).9,11-テトラエン-13-カルボニトリル、9-メト
キシ-4,16,19-トリオキサペンタシクロ[14.1.4.1<2,5>.
0<7,12>.0<13,20>]-イコサ-2(3),7(8),9,11-テトラエン
-13-カルボニトリル、9-メトキシ-4,16,19-トリオキサ
ペンタシクロ[14.1.4.1<2,5>.0<7,12>.0<13,20>]-イコ
サ-7(8),9,11-トリエン-13-カルボニトリル、8-メトキ
シ-3-オキソ-1,2,4,6,10c,3a,5a-ヘプタヒドロ-5-オキ
サアセフェナンスレン-10b-カルボニトリル、4,16,19-
トリオキサペンタシクロ[14.1.4.1<2,5>.0<7,12>.0<13,
20>]イコサ-2(3),7(8),9,11-テトラエン-13-カルボニト
リル、8-メトキシ-3-オキソ-1,2,4,6,10c,3a,5a-ヘプタ
ヒドロ-5-オキサアセフェナンスレン-10b-カルボニトリ
ルなどが挙げられるが、一般式（Ｉ）で表される化合物
は下記の化合物に限定されることはない。

【００２０】上記一般式（Ｉ）で表される化合物は抗ウ
イルス作用を有しており、ウイルス感染症の予防及び／
又は治療のための医薬の有効成分として有用である。本
発明の医薬の適用対象となるウイルス感染症としては、
インフルエンザ、ウイルス性肝炎（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、
またはＥ型など）、ウイルス性肺炎、ウイルス性気管支
炎、ヘルペス感染症、ポリオ、ＡＩＤＳ、成人Ｔ細胞白
血病、パピローマ、麻疹、風疹、突発性発疹、伝染性紅
斑、ウイルス脳炎、ウイルス性髄膜炎、サイトメガロウ
イルス感染症、流行性耳下腺炎、水痘、狂犬病、ウイル
ス性腸炎などを挙げることができ、特に好ましくはイン
フルエンザを挙げることができる。

【００２１】本発明により提供される医薬の有効成分と
しては、式（Ｉ）で表わされる遊離形態の化合物及び生
理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び
それらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を用いる
ことができる。一般的には、本発明の医薬は、上記有効
成分と製剤用添加物（担体、賦形剤など）とを含む医薬
組成物の形態で提供される。

【００２２】本発明の医薬の投与経路は特に限定され
ず、経口投与または非経口投与（例えば、筋肉内投与、
静脈内投与、皮下投与、腹腔内投与、鼻腔などへの粘膜
投与、または吸入投与など）の何れでもよい。本発明の
医薬の形態は特に限定されず、経口投与のための製剤と
しては、例えば、錠剤、カプセル剤、細粒剤、粉末剤、
顆粒剤、液剤、シロップ剤などが挙げられ、非経口投与
のための製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、座
剤、吸入剤、経粘膜吸収剤、経皮吸収剤、点鼻剤、点耳
剤、点眼剤などが挙げられる。

【００２３】本発明の医薬の形態、使用すべき製剤用添
加物、製剤の製造方法などは、いずれも当業者が適宜選
択可能である。本発明の医薬の投与量は、患者の性別、
年齢または体重、症状の重症度、予防または治療などの
投与目的、あるいは他の合併症状の有無などを総合的に
考慮して適宜選択することができる。投与量は、一般的
には、経口投与の場合、成人１日あたり約0.05 mg〜2
g、好ましくは、約0.1 mg〜1 gを、１〜５回に分けて投
与すればよい。非経口投与の場合、成人１日あたり約0.
01 mg〜1 g、好ましくは、約0.05 mg〜0.5 mgを、１〜
５回に分けて投与することができる。

【００２４】別の観点から、本発明により、上記の一般
式（Ｉ）で定義される化合物及びその塩が提供される
（式中の定義は上記の定義と同義である。ただしR¹及び
R²が水素原子であり、R³及びR⁴が-O-(CH₂)_n-O-（式中、
nは２である）で表される基であり、R⁵及びR⁷が一緒に
なってそれらが結合する炭素原子間で不飽和結合を形成
し、R⁶が水素原子であり、R⁸がニトリル基であり、R⁹が
アルキル基で置換されたヒドロキシル基である場合を除
く）。本発明の範囲には、任意の立体異性体、立体異性
体の任意の混合物、ラセミ体などがいずれも包含され、
さらに遊離形態の化合物又はその塩の任意の水和物又は
溶媒和物が包含される。

【００２５】

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ことはない。実施例中、化合物番号は上記スキーム中の
化合物番号と対応しており、略号の意味は上記のとおり
である。

【００２６】例１：3-ヒドロキシビシクロ［4.2.0］オ
クタ-1(2),3,5-トリエン-7-カルボニトリル(2)の製造 3-メトキシビシクロ[4.2.0]オクタ-1(2),3,5-トリエン-
7-カルボニトリル(1) (500 mg, 3.14 mmol) のアセトニ
トリル (10 ml) 溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でヨ
ードトリメチルシラン (1.79 ml, 12.6 mmol) を加え、
15時間加熱還流した。その後、冷 10% 塩酸 (5 ml)、水
(25 ml), およびジエチルエーテル (45 ml) を加え混
合物を分液後、水層をジエチルエーテルで抽出した。有
機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後溶媒を
留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(30 g, ヘキサン : アセトン = 5 : 1) で分離
し、淡黄色固体物質 (mp 110 - 112℃)として、アルコ
ール体3-ヒドロキシビシクロ[4.2.0]オクタ-1(2),3,5-
トリエン-7-カルボニトリル(2) (434 mg, 2.99 mmol, 9
5%) を得た。

【００２７】IR (KBr) 3334, 2250, 1454, 1366, 1215
cm^-1 ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ:3.41 - 3.44 (1H, dd, J
= 2.1, 14.3 Hz), 3.55- 3.59 (1H, dd, J = 5.5, 14.5
Hz), 4.14 - 4.15 (1H, t, J = 2.6 Hz), 6.64(1H, d,
J = 1.7 Hz), 6.75 - 6.77 (1H, m), 7.02 (1H, d,
J = 8.12 Hz)¹³ C NMR (75 MHz) δ : 27.81 (d), 35.52 (t), 110.61
(d), 115.86 (d), 119.92 (d), 123.62 (d), 129.50
(s), 143.56 (s), 157.15 (s) MS 145 (M⁺), 144 (62)

【００２８】例２： 7-[3-(2-オキサニルオキシ)プロピ
ル]-3-ヒドロキシビシクロ[4.2.0]オクタ-1(2),3,5-ト
リエン-7-カルボニトリル (4)の製造アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン(0.84 ml, 6
mmol)のテトラヒドロフラン(5.26 ml)溶液に、0℃で n
-ブチルリチウム (1.6 M, 3.90 ml, 6 mmol)を加え6mmo
l/10mlのリチウムジイソプロピルアミド溶液を作り、10
分撹拌した。この溶液から3.0 ml取り除いた後、-78℃
に冷却し、3-ヒドロキシビシクロ[4.2.0]オクタ-1(2),
3,5-トリエン-7-カルボニトリル (2) (255 mg, 1.76 mm
ol)のテトラヒドロフラン(6 ml)溶液を滴下し-78 ℃で3
0 分撹拌した後、-78℃で3-(2-オキサニルオキシ)プロ
ピルブロマイド (3) (393 mg, 1.76 mmol)のテトラヒド
ロフラン(6 ml)溶液を滴下し、0℃になるまで撹拌し
た。その後、飽和食塩水 (6 ml) で反応を停止し分液
後、水層をエーテルで抽出した。有機層を合わせて、硫
酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。この
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20g, ヘ
キサン：アセトン=5 : 1)で分離し、褐色油状物質とし
てアルキル化体7-[3-(2-オキサニルオキシ)プロピル]-3
-ヒドロキシビシクロ[4.2.0]オクタ-1(2),3,5-トリエン
-7-カルボニトリル (4) (461 mg, 1.605mmol, 91%)を得
た。

【００２９】IR (neat) 3364, 2943, 2234, 1596 cm^-1 ¹ H NMR (500MHz, CDCl₃) δ; 1.50 - 1.60 (4H, m),
1.70 - 1.72 (1H, m), 1.80 - 1.82 (1H, m,), 1.89 -
2.00 (3H, m), 3.15 - 3.19 (1H, dd, J = 3.0, 14.0 H
z), 3.46 - 3.49 (2H, m), 3.61 (1H, d, J = 14.1 H
z), 3.86 - 3.89 (2H, m), 4.60 (1H, t, J =2.1 Hz),
6.62 (1H, s ), 6.7 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.98 - 7.0
0 (1H, dd, J = 5.5, 7.8 Hz)¹³ C NMR (75 MHz) δ : 19.68 (t), 25.32 (t), 26.60
(t), 30.68 (t), 34.40(t), 41.75 (s), 42.21 (t), 6
2.72 (t), 66.81 (t), 99.15 (s), 99.20 (d), 110.97
(d), 115.54 (d), 121.91 (s), 122.82 (d), 134.44
(s), 141.95 (s), 157.49 (s) MS 287 (M⁺), 85 (8)

【００３０】例３：7-[3-(2-オキサニルオキシ)プロピ
ル]-3-(1,1,2,2,-テトラメチル-1-シラプロポキシ)ビシ
クロ[4.2.0]オクタ-1(2),3,5-トリエン-7-カルボニトリ
ル(5)の製造 7-[3-(2-オキサニルオキシ)プロピル]-3-ヒドロキシビ
シクロ[4.2.0]オクタ-1(2),3,5-トリエン-7-カルボニト
リル(4)(360 mg, 1.25 mmol) のジクロロメタン (10 m
l) 溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でトリフルオロメ
タンスルホン酸 t -ブチルジメチルシリル (0.32 ml,
1.38 mmol) とトリエチルアミン (0.21 ml, 1.50 mmol)
を加え、１時間30分撹拌後、ジエチルエーテル (50 m
l) で希釈した反応液を3%塩酸 (10 ml)、飽和重曹水 (1
0 ml)、水 (10 ml)で順次洗浄後、有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (20g, ヘキサン：
アセトン = 50 : 1) で精製し、無色油状物質としてシ
リル体7-[3-(2-オキサニルオキシ)プロピル]-3-(1,1,2,
2,-テトラメチル-1-シラプロポキシ)ビシクロ[4.2.0]オ
クタ-1(2),3,5-トリエン-7-カルボニトリル (5) (476 m
g, 1.19 mmol, 95%) を得た。

【００３１】IR (neat) 2935, 2231, 1467, 1276, 837
cm^-1 ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 0.17 (6H, s), 0.96 (9
H, s), 1.50 - 1.56 (4H,m), 1.67 - 1.72 (1H, m), 1.
72 - 1.82 (1H, m), 1.89 - 1.97 (2H, m), 1.98- 2.10
(2H, m), 3.21 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.44 - 3.51
(2H, m), 3.64 (1H, d, J = 14.1 Hz) 3.79 - 3.86 (2
H, m), 4.57 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.63 (1H, d, J =
1.2 Hz), 6.72 - 6.74 (1H, dd, J = 2.1, 8.1 Hz), 7.
05-7.07 (1H, dd, J = 1.7, 8.1 Hz)¹³ C NMR (75 MHz) δ : -4.38(q), 18.17(s),19.64(t),
25.44(t), 25.65(q), 26.67(t), 30.67(t), 34.45(s),
34.48(t), 41.86(s), 42.23(t), 62.34(t), 66.53(t),
98.78(d), 115.57(d), 120.34(s), 121.82(d), 122.76
(d), 135.83(s),141.72(s), 156.81(s) MS 401 (M⁺), 85 (17)

【００３２】例４：7-(3-ヒドロキシプロピル)-3-(1,1,
2,2,-テトラメチル-1-シラプロポキシ)ビシクロ[4.2.0]
オクタ-1(2),3,5-トリエン-7-カルボニトリル (6)の製
造 7-[3-(2-オキサニルオキシ)プロピル]-3-(1,1,2,2,-テ
トラメチル-1-シラプロポキシ)ビシクロ[4.2.0]オクタ-
1(2),3,5-トリエン-7-カルボニトリル (5) (250 mg, 0.
623 mmol)のエタノール(5 ml) 溶液に、アルゴン雰囲気
下、ピリジニウムp-トルエンスルホナート (31.3 mg,
0.125 mmol) を室温で加え、60℃で３時間30分加熱した
後、飽和重曹水で反応を停止し、ジクロロメタン (5 ml
× 3) で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥、ろ過した後、溶媒を留去した。この残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (10 g, ヘキサン：アセ
トン = 20 : 1) で精製し、無色油状物質としてアルコ
ール体7-(3-ヒドロキシプロピル)-3-(1,1,2,2,-テトラ
メチル-1-シラプロポキシ)ビシクロ[4.2.0]オクタ-1
(2),3,5-トリエン-7-カルボニトリル ( 6 ) (182 mg,
0.573 mmol, 93%) を得た。

【００３３】IR (neat) 3442, 2932, 2234, 1467, 838
cm^-1 ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 0.17 (6H, s), 0.96 (9
H, s), 1.81 - 1.91 (2H,m), 1.93 - 2.06 (2H, m), 2.
13 (1H, s), 3.19 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.62(1H, d,
J = 14.1 Hz), 3.67 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.63 (1H,
d, J = 1.3 Hz), 6.71 - 6.73 (1H, dd, J = 2.14, 8.
1Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.1 Hz)¹³ C NMR (75 MHz) δ : -4.38(q), 18.17(s), 25.65
(q), 39.37(t), 34.00(t),41.78(s), 42.25(t), 61.81
(t), 115.64(d), 120.44(d), 121.85(s), 122.69(d), 1
35.72(s), 141.69(s), 156.83(s) MS 317 (M⁺), 318 (100)

【００３４】例５：7-[3-(3-フリル)-3-ヒドロキシプロ
ピル]-3-(1,1,2,2,-テトラメチル-1-シラプロポキシ)ビ
シクロ[4.2.0]オクタ-1(2),3,5-トリエン-7-カルボニト
リル(8)の製造 7-(3-ヒドロキシプロピル)-3-(1,1,2,2,-テトラメチル-
1-シラプロポキシ)ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(2),3,5-ト
リエン-7-カルボニトリル(6) (595 mg, 1.87 mmol) の
ジクロロメタン (10 ml) 溶液に、アルゴン雰囲気下、
ピリジニウムジクロメート(2.1 g, 5.6 mmol) を室温で
加え3時間撹拌した後、ジエチルエーテル(50 ml) で希
釈した反応液をセライトろ過し、溶媒を留去した。この
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (20 g,
ヘキサン：アセトン = 20 : 1) で精製し、無色油状物
質としてアルデヒド体 (7) (355 mg, 1.13 mmol, 60%)
を得た。このアルデヒド体は不安定なために直ちに次
の反応に用いた。¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 0.20 (6H, s), 0.98 (9
H, s), 2.15 - 2.39 (2H,m), 2.78 - 2.87 (2H, m), 3.
20 - 3.26 (1H, m), 3.67 - 3.70 (1H, m), 6.65(1H,
s), 6.74 - 6.80 (1H, m), 7.04 - 7.07 (1H, m), 9.85
(1H, s)

【００３５】3-ブロモフラン (0.16 ml, 1.69 mmol) の
ジエチルエーテル (10 ml) 溶液に、アルゴン雰囲気下
で n-ブチルリチウム (1.6M, 1.06 ml, 1.69 mmol) を
-78 ℃で滴下し３０分撹拌した後、アルデヒド体 (7)
(355 mg, 1.13 mmol) のジエチルエーテル (6 ml) 溶液
を反応液に -78℃ で滴下し、-10℃まで昇温した。飽和
塩化アンモニウム水溶液で反応を停止した後、ジクロロ
メタン (5 ml × 3) で抽出した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (20g, ヘキサン：
アセトン = 30 : 1) で精製し、無色油状物質としてア
ルコール体7-[3-(3-フリル)-3-ヒドロキシプロピル]-3-
(1,1,2,2,-テトラメチル-1-シラプロポキシ)ビシクロ
[4.2.0]オクタ-1(2),3,5-トリエン-7-カルボニトリル
(8) (238 mg, 0.62 mmol, 55%) を得た。

【００３６】IR (neat) 3449, 2932, 2858, 2234, 1468
cm^-1 ¹ H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ:0.18 (1H, s), 0.97 (9H,
s), 1.86 - 2.14 (4H,m), 3.17 (1H, d, J = 14.1 H
z), 3.63 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.7 (1H, t, J= 6.2
Hz ), 6.39 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.63 (1H, s), 6.73
(1H, d, J = 8.1Hz), 7.03 - 7.05 (1H, dd, J = 1.7
1, 8.1 Hz), 7.4 (2H, s)¹³ C NMR (75 MHz) δ : -4.35 (q), 18.20(s), 25.68
(q), 33.59 (t), 34.30(t), 41.68 (s), 42.25 (t), 6
6.28 (d), 108.18 (d), 115.67 (d), 120.49 (d),121.7
9 (s), 122.68 (d), 128.39 (s), 135.70 (s), 138.97
(d), 141.67 (s),143.40 (d), 156.91 (s) MS 270 (M⁺), 83 (15)

【００３７】例６：7-[(3-(3-フリル)-3-オキサプロピ
ル]-3-(1,1,2,2,-テトラメチル-1-シラプロポキシ)-ビ
シクロ[4.2.0]オクタ-1(2).3.5-トリエン-7-カルボニト
リル(9)の製造 7-[3-(3-フリル)-3-ヒドロキシプロピル]-3-(1,1,2,2,-
テトラメチル-1-シラプロポキシ)ビシクロ[4.2.0]オク
タ-1(2),3,5-トリエン-7-カルボニトリル(8) (238 mg,
0.62 mmol) のジクロロメタン (5 ml) 溶液に、アルゴ
ン雰囲気下、ピリジニウムジクロメート(467 mg、1.24
mmol) を室温で加え18時間撹拌した後、ジエチルエーテ
ル (40 ml) で希釈した反応液をセライトろ過し、溶媒
を留去した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー (15 g, ヘキサン : アセトン =50 : 1) で精製し、
白色結晶物質 (mp 88-90℃) として、ケトン体7[(3-(3-
フリル)-3-オキサプロピル)-3-(1,1,2,2,-テトラメチル
-1-シラプロポキシ)ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(2).3.5-
トリエン-7-カルボニトリル (9) (145 mg, 0.38 mmol,6
1%) を得た。

【００３８】IR (KBr) 2932, 2232, 1679, 1468, 1277
cm^-1 ¹ H NMR (500MHz, CDCl₃) δ; 0.18 (6H, s), 0.97 (9
H, s), 2.3 (2H, m), 3.06 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.24
(1H, d, J = 14.1 Hz), 3.67 (1H, d, J = 14.1Hz),
6.65 (1H, s), 6.75 (1H, dd, J = 0.9 Hz, 8.1 Hz),
6.77 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.7 H
z), 7.46 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 0.9 Hz)¹³ C NMR (75 MHz) δ : -4.4 (q), 18.17 (s), 25.63
(q), 31.52 (t), 36.78 (t), 41.24 (s), 42.10 (t), 1
08.36 (d), 115.72 (d), 120.61 (d), 121.41 (s), 12
2.66 (d), 127.16 (s), 135.09 (s), 141.57 (s), 144.
16 (d), 147.11 (d), 157.04 (s), 192.33 (s) MS 381 (M⁺), 258 (56)

【００３９】例７：7-(2-(1-(3-フリル)-2,5-ジオキソ
ラニルエチル)-3-(1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロポ
キシ)-ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(2).3.5-トリエン-7-カ
ルボニトリル (10)の製造 7[(3-(3-フリル)-3-オキソプロピル)-3-(1,1,2,2,-テト
ラメチル-1-シラプロポキシ)ビシクロ[4.2.0]オクタ-1
(2).3.5-トリエン-7-カルボニトリル (9) (300 mg, 0.7
9 mmol) のベンゼン (40 ml) 溶液にアルゴン雰囲気
下、エチレングリコール (0.17 ml, 3.15 mmol), パラ
トルエンスルホン酸 (15 mg, 0.079 mmol) を加え、Dea
n-Stark 装置を用いて15時間加熱還流した後、冷飽和重
曹水 (40 ml)で反応を停止し、分液後水層をベンゼン
(10 ml × 4) で抽出した。有機層を合わせて水 (20 ml
× 2), 飽和食塩水 (20 ml × 1) で順次洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留
物をシリカゲルクロマトグラフィー (15 g, ヘキサン :
アセトン = 50 : 1) で精製し、無色油状物質として、
アセタール体7-(2-(1-(3-フリル)-2,5-ジオキソラニル
エチル)-3-(1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロポキシ)-
ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(2).3.5-トリエン-7-カルボニ
トリル (10) (327 mg, 0.72 mmol, 92%) を得た。

【００４０】IR (neat) 2932, 2368, 1468, 1276, 837c
m^-1 ¹ H NMR (500MHz, CDCl₃) δ; 0.17 (6H, s), 0.96 (9H,
s), 2.00 - 2.06 (2H,m), 2.12 - 2.25 (2H, m), 3.16
(1H, d, J = 14.1 Hz), 3.60 (1H, d, J = 14.1 Hz),
3.87 - 3.88 (2H, m), 3.96 - 3.97 (2H, m), 6.32(1H,
s), 6.72( 1H,d, J = 2.1 Hz), 6.6 (1H, s) 7.0 (1H,
d, J = 8.2 Hz), 7.35 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.36 (1
H, d, J = 0.9 Hz)¹³ C NMR (75 MHz) δ : -4.40 (q), 18.16 (s), 25.63
(q), 31.58 (t), 36.08(t), 41.54 (t), 42.09 (s), 6
4.74 (t), 106.66 (s), 108.37 (d), 115.57 (d), 120.
43 (d), 121.62 (s), 122.64 (d), 127.11 (s), 135.62
(s), 139.84 (d), 141.62 (s), 143.27 (d), 156.83
(s) MS 425 (M⁺), 138 (100)

【００４１】例８：9-(1,1,2,2,-テトラメチル-1-シラ
プロポキシ)-4,16,19-トリオキサペンタシクロ[14.1.4.
1<2,5>.0<7,12>.0<13,20>]イコサ-2(3),7(8),9,11-テト
ラエン-13-カルボニトリル (C)の製造 7-(2-(1-(3-フリル)-2,5-ジオキソラニルエチル)-3-(1,
1,2,2-テトラメチル-1-シラプロポキシ)-ビシクロ[4.2.
0]オクタ-1(2).3.5-トリエン-7-カルボニトリル(10)(32
7 mg, 0.77 mmol) のオルトジクロロベンゼン (13 ml)
溶液を１時間加熱還流後、溶媒を留去した。この残留物
をシリカゲルクロマトグラフィー(17 g,ヘキサン : ア
セトン = 30 : 1) で精製し、白色固体物質 (mp 156℃)
として、環化体9-(1,1,2,2,-テトラメチル-1-シラプロ
ポキシ)-4,16,19-トリオキサペンタシクロ[14.1.4.1<2,
5>.0<7,12>.0<13,20>]イコサ-2(3),7(8),9,11-テトラエ
ン-13-カルボニトリル(C) (200 mg, 0.47 mmol, 61%)
を得た。

【００４２】IR (KBr) 2934, 2230,1498, 1288, 1258,
781 cm^-1 ¹ H NMR (300MHz, CDCl₃) δ; 0.20 (6H, d, J = 2.1 H
z), 0.97 (9H, d, J = 3.4 Hz), 1.79 - 1.92 (2H, m),
2.47 - 2.54 (1H, dt, J = 3.8, 14.5 Hz), 2.82- 2.8
6 (1H, dd, J = 3.0, 14.5 Hz), 3.04 - 3.08 (1H, dd,
J = 1.7, 16.2 Hz), 3.23 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.8
4 - 3.91 (4H, m), 3.96 - 4.01 (1H, m),5.26 - 5.29
(1H, m), 6.00 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.73 (1H, d, J
= 2.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.1 Hz)¹³ C NMR (75 MHz) δ : -4.32(q), 18.16(s), 25.63
(q), 29.71(t), 31.29(t),33.93(t), 35.22(s), 51.11
(d), 63.60(t), 65.21(t), 79.61(d), 104.52(s), 110.
15(s), 118.44(d), 121.83(d), 122.17(s), 123.16(s),
126.59(d), 136.62(s), 142.82(d), 155.55(s) MS 425 (M⁺), 57(2.6)

【００４３】例９：9-ヒドロキシ-4,16,19-トリオキサ
ペンタシクロ[14.1.4.1<2,5>.0<7,12>.0<13,20>]-イコ
サ-7(8),9,11-トリエン-13-カルボニトリル (A)の製造 9-(1,1,2,2,-テトラメチル-1-シラプロポキシ)-4,16,19
-トリオキサペンタシクロ[14.1.4.1<2,5>.0<7,12>.0<1
3,20>]イコサ-2(3),7(8),9,11-テトラエン-13-カルボニ
トリル(C) (220 mg, 0.52 mmol) のテトラヒドロフラン
(35 ml) 溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃で n-テトラブ
チルアンモニウムフルオライド (0.57 ml,0.57 mmol)
を滴下し、室温で45分撹拌した後、0℃で飽和塩化アン
モニウム水溶液 (20 ml) で反応を停止し、クロロホル
ム (100 ml) で希釈した後、水層をクロロホルム (10 m
l × 3) で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィー (10 g, ヘキサン : アセトン = 5 :
1)で精製した後、酢酸エチルとヘキサンで再結晶を行
い、白色固体物質 (mp 156 ℃) として、フェノール体9
-ヒドロキシ-4,16,19-トリオキサペンタシクロ[14.1.4.
1<2,5>.0<7,12>.0<13,20>]-イコサ-7(8),9,11-トリエン
-13-カルボニトリル (A) (140 mg, 0.45 mmol, 87%) を
得た。

【００４４】IR (KBr) 3294, 2228, 1285, 1124, 1035
cm^-1 ¹ H NMR (500MHz, CDCl₃) δ; 1.6 (2H, m), 2.25 - 2.3
1 (1H, dt, J = 3.8, 14.1 Hz), 2.63 - 2.68 (1H, m),
2.84 - 2.88 (1H, dd, J = 2.4, 16.0 Hz), 2.99 - 3.
02 (1H, dd, J = 3.4, 15.8 Hz), 3.66 - 3.72 (4H,
m), 3.80 - 3.82 (1H, m), 5.07 (1H, d, J = 1.3 Hz),
5.82 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.58(1H, s),6.59 (1H,
d, J = 2.6 Hz), 6.93 (1H, d, J = 9.4 Hz)¹³ C NMR (75 MHz) δ : 29.18, 30.73, 33.41, 34.64,
50.61, 63.16,. 64.76,79.21, 104.13, 109.85, 113.8
6, 117.03, 120.63, 122.09, 126.29, 136.16,142.50,
157.05 MS 311 (M⁺), 282(3)

【００４５】例10：9-[2-メチル-1,1-ジ(メチルエチル)
-1-シラプロポキシ]-4,16,19-トリオキサペンタシクロ-
[14.1.4.1<2,5>.0<7,12>.0<13,20>]イコサ-2(3),7(8).
9,11-テトラエン-13-カルボニトリル (G)の製造 9-ヒドロキシ-4,16,19-トリオキサペンタシクロ[14.1.
4.1<2,5>.0<7,12>.0<13,20>]-イコサ-7(8),9,11-トリエ
ン-13-カルボニトリル (A)(30 mg, 0.10 mmol) のジク
ロロメタン (3 ml) 溶液に、アルゴン雰囲気下、トリフ
ルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル (0.03
ml, 0.11 mmol)、トリエチルアミン (0.016ml, 0.12 m
mol) を０℃で加え1時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム
水溶液 (5 ml) で反応を停止し、水層をエーテル (5 ml
×3) で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、
ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(5 g, ヘキサン：アセトン=50:1)
で精製し無色油状物質としてシリル体9-[2-メチル-1,1-
ジ(メチルエチル)-1-シラプロポキシ]-4,16,19-トリオ
キサペンタシクロ-[14.1.4.1<2,5>.0<7,12>.0<13,20>]
イコサ-2(3),7(8).9,11-テトラエン-13-カルボニトリル
(G) (44.9 mg, 0.096mmol, 100%) を得た。

【００４６】IR (neat) 3512, 2947, 2230, 1286, 650
cm^-1 ¹ H NMR (300MHz, CDCl₃) δ; 1.26- 1.31 (21H, m), 2.
01-2.16 (2H, m), 2.72(1H, dt, J = 4.6, 14.0 Hz),
3.04 - 3.10 (1H, m), 3.27 (1H, dd, J = 1.9,15.9 H
z), 3.44 - 3.49 (1H, m), 4.02 - 4.17 (4H, m), 4.20
- 4.24 (1H, m),5.49 (1H, td, J =2.8, 10.4 Hz), 6.
20 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.00 (1H, d,J = 7.4 Hz),
7.35 (1H, d, J = 8.5 Hz)¹³ C NMR (75 MHz) δ : 12.60(d), 17.88(q), 29.69
(t), 31.28(t), 33.94(t),35.20(s), 51.17(d), 63.65
(t), 65.28(t), 79.75(d), 104.68(s), 110.30(s),118.
47(d), 121.91(d), 121.93 & 122.4(each s, due to ro
tamer), 126.71(d),136.71(s), 142.97(d), 156.09, 15
6.21(each s, due to rotamer)

【００４７】例11：2-(3-フリル)-2-(2-ブロモエチル)-
1,3-ジオキソラン (11)の製造 2-(3-フリル)-2-(2-ヒドロキシエチル)-1,3-ジオキソラ
ン (11') (500 mg, 2.72mmol) のジクロロメタン (10 m
l) 溶液に、アルゴン雰囲気下、四臭化炭素 (1.26 g,
3.80 mmol)、トリフェニルホスフィン (998 mg, 3.80 m
mol) を室温で加え30分撹拌後、飽和塩化アンモニウム
水溶液 (10 ml) で反応を停止した。分液後、有機層を
飽和食塩水 (10 ml) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (20 g, ヘキサン：アセトン=5
0:1) で精製し、無色油状物質として、ブロム体2-(3-フ
リル)-2-(2-ブロモエチル)-1,3-ジオキソラン(11) (563
mg, 2.28 mmol, 84%) を得た。このブロム体は不安定
なため直ちに次の反応に用いた。¹ H NMR (300MHz, CDCl₃) δ; 2.47 - 2.55 (2H, m), 3.
35 - 3.43 (2H, m), 3.87 - 4.05 (4H, m ), 6.34 (1H,
s), 7.39 - 7.44 (2H, m )

【００４８】例12：7-[2-[1-(3-フリル)-2,5-ジオキソ
ラニル]エチル]-3-メトキシビシクロ[4.2.0]-オクタ-1
(2),3,5-トリエン-7-カルボニトリル (12)の製造アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン(0.83 ml, 6
mmol)のテトラヒドロフラン(5.30ml)溶液に, 0℃で n-
ブチルリチウム(1.6 M, 3.85 ml, 6 mmol)を加え6mmol/
10mlのリチウムジイソプロピルアミン溶液を作り、10分
撹拌した。この溶液から7.8 mlを取り除いた後、-78℃
に冷却し、3-メトキシビシクロ[4.2.0]オクタ-1(2),3,5
-トリエン-7-カルボニトリル(1) (159 mg, 1.08 mmol)
のテトラヒドロフラン(5 ml)溶液を滴下し-78 ℃で30
分撹拌した。ついで-78℃で2-(3-フリル)-2-(2-ブロモ
エチル)-1,3-ジオキソラン( 11 ) (268 mg, 1.08 mmol)
のテトラヒドロフラン(5 ml)溶液を滴下し、0℃になる
まで撹拌した。その後、飽和食塩水 (10 ml) で反応を
停止し分液後、水層をエーテルで抽出した。有機層を合
わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去
した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(15g, ヘキサン：アセトン=30 : 1) で分離し、無色
油状物質としてアルキル体7-[2-[1-(3-フリル)-2,5-ジ
オキソラニル]エチル]-3-メトキシビシクロ[4.2.0]-オ
クタ-1(2),3,5-トリエン-7-カルボニトリル(12) (142 m
g, 0.44 mmol, 42％)を得た。

【００４９】IR (neat) 2957、2231、1592、1372、1326
cm^-1 ¹ H NMR (500MHz, CDCl₃) δ; 1.99 - 2.08 (2H, m), 2.
13 - 2.25 (2H, m), 3.19 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.64
(1H, d, J = 14.1 Hz), 3.78 (3H, s), 3.89 -3.90 (2
H, m), 3.95 - 3.98 (2H, m), 6.33 (1H, t, J = 0.9 H
z), 6.7 (1H, d,J = 2.1 Hz), 6.79 - 6.82 (1H, dd, J
= 2.4, 8.3 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (1
H, t, J = 1.7 Hz), 7.39 (1H, t, J = 0.9 Hz)¹³ C NMR (75 MHz) δ : 31.85(t), 36.33 (t), 41.73
(s), 42.38(t), 55.68(q),65.00(t), 106.89(s), 108.6
0(d), 109.37(d), 115.01(d), 121.86(s), 122.92(d),
127.31(s), 135.19(s), 140.09(d), 142.03(s), 143.55
(d), 161.13(s) MS 325 (M⁺), 140 (100)

【００５０】例13：9-メトキシ-4,16,19-トリオキサペ
ンタシクロ[14.1.4.1<2,5>.0<7,12>.0<13,20>]-イコサ-
2(3),7(8),9,11-テトラエン-13-カルボニトリル (PC)の
製造 7-[2-[1-(3-フリル)-2,5-ジオキソラニル]エチル]-3-メ
トキシビシクロ[4.2.0]-オクタ-1(2),3,5-トリエン-7-
カルボニトリル(12) (100 mg, 0.31 mmol) のオルトジ
クロロベンゼン (6 ml) 溶液を２時間加熱還流後、溶媒
を留去した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー (10 g, ヘキサン : アセトン = 30 : 1)で精製し、
白色固体物質 (mp 154-157 ℃)として、環化体9-メトキ
シ-4,16,19-トリオキサペンタシクロ[14.1.4.1<2,5>.0<
7,12>.0<13,20>]-イコサ-2(3),7(8),9,11-テトラエン-1
3-カルボニトリル (PC) (85 mg, 0.26 mmol, 85%) を得
た。

【００５１】IR (KBr) 2932, 2230, 1671, 1616, 1580,
1500, 1462, 1312, 1169 cm^-1 ¹ H NMR (500MHz, CDCl₃) δ: 1.83 - 1.89 (2H, m), 2.
52 (1H, dt, J = 4.1, 14,2 Hz), 2.86 (1H, dd, J =
2.9, 17.8 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 1.5, 15.9 Hz), 3.
27 (1H, dd, J = 2.9, 15.9 Hz), 3.79 (3H, s), 3.83
- 3.92 (4H, m), 3.98 - 4.00 (1H, m), 5.29 (1H, d,
J = 10.5 Hz), 6.02 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 2.4 H
z), 6.83 (1H, s), 7.22 (1H, d, J = 8.3 Hz)¹³ C NMR (75 MHz) δ : 29.59(t), 31.20(t), 34.04
(t), 35.13(s), 51.03(d),55.18(q), 63.60(t), 65.20
(t), 79.62(d), 104.53(s), 110.29(s), 112.66(d),11
5.72(d), 122.23(s), 122.63(s), 126.74(d), 136.76
(s), 142.95(d), 159.50(s) MS 325 (M⁺), 297(70)

【００５２】例14：9-メトキシ-4,16,19-トリオキサペ
ンタシクロ[14.1.4.1<2,5>.0<7,12>.0<13,20>]-イコサ-
7(8),9,11-トリエン-13-カルボニトリル (B)の製造 9-メトキシ-4,16,19-トリオキサペンタシクロ[14.1.4.1
<2,5>.0<7,12>.0<13,20>]-イコサ-2(3),7(8),9,11-テト
ラエン-13-カルボニトリル (PC) (85 mg, 0.26 mmol)
のメタノール (8 ml) 溶液に、水酸化パラジウム (3.2
mg, 0.02 mmol) を室温で加えた。水素置換後、室温で
１２０時間撹拌し、セライトろ過後、溶媒を留去した。
この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー (5 g, ヘ
キサン : アセトン = 20 : 1) で精製し、白色固体物質
(mp 135 - 137) として、還元体9-メトキシ-4,16,19-
トリオキサペンタシクロ[14.1.4.1<2,5>.0<7,12>.0<13,
20>]-イコサ-7(8),9,11-トリエン-13-カルボニトリル
(B) (51 mg, 0.16mmol, 60%) を得た。

【００５３】IR (KBr) 2227, 1612, 1500, 1259, 1106,
1058, 961 cm^-1 ¹ H NMR (500MHz, CDCl₃) δ: 1.73 - 1.77 (1H, m), 1.
84 (1H, dt, J = 3.0, 12.4 Hz) , 2.38 (1H, dt, J =
3.4, 12.8 Hz), 2,58 - 2.62 (1H, ddd, J = 2.8, 6.6,
14.5 Hz), 2.68 (1H, q, J = 8.1 Hz), 3.05 - 3.12
(2H, m), 3.17 - 3.24 (2H, m), 3.66 (1H, t, J = 8.1
Hz), 3.82 (3H, s), 3.92 - 4.03 (4H, m), 4.59 - 4.
62 (1H, dt, J = 3.0, 4.5 Hz), 6.81 (1H, s), 6.83
(1H, t, J =2.6 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.5 Hz)¹³ C NMR (75 MHz) δ : 27.72 (t), 30.81(t), 35.21
(t), 35.79(s), 47.28(d), 55.29(q), 64.28(t), 65.01
(t), 69.72(t), 77.65(d), 107.35(s), 112.611(d), 11
5.73(d), 123.13(s), 125.28(d), 125.30(s), 137.88
(s), 159.42(s) MS 327 (M⁺),99 (30)

【００５４】例15：8-メトキシ-3-オキソ-1,2,4,6,10c,
3a,5a-ヘプタヒドロ-5-オキサアセフェナンスレン-10b-
カルボニトリル (F)の製造 9-メトキシ-4,16,19-トリオキサペンタシクロ[14.1.4.1
<2,5>.0<7,12>.0<13,20>]-イコサ-7(8),9,11-トリエン-
13-カルボニトリル (B) (51 mg, 0.16 mmol) のアセト
ン (10 ml) 溶液に、アルゴン雰囲気下、パラトルエン
スルホン酸 (30 mg, 0.16 mmol) を室温で加え、39時間
加熱還流した。飽和重曹水 (10 ml) で反応を停止し、
水層をメチレンクロライド (5 ml ×3) で抽出した。有
機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後溶
媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(5g, ヘキサン：アセトン=5 : 1)で分離し、
白色固体物質(mp 167-169) としてケトン化体8-メトキ
シ-3-オキソ-1,2,4,6,10c,3a,5a-ヘプタヒドロ-5-オキ
サアセフェナンスレン-10b-カルボニトリル(F) (37 mg,
0.13 mmol, 83％)を得た。

【００５５】IR (KBr) 2226, 1712, 1600, 1502, 1080
cm^-1 ¹ H NMR (300MHz, CDCl₃) δ; 2.40 - 2.65 (4H, m), 2.
75 (1H, quintet, J = 8.2 Hz), 2.89 (1H, q, J = 7.5
Hz), 3.07 - 3.13 (1H, m), 3.22 (1H, dd, J =5.6, 1
5.5 Hz), 3.48 (1H, t, J = 9.9 Hz), 3.61(1H, q, J =
6.32 Hz), 3.81(3H, s), 4.32 - 4.42 (2H, m), 6.78
(1H, s), 6.84 (1H, dd, J = 2.4, 8.5Hz), 7.44 (1H,
d, J = 8.5Hz)¹³ C NMR (75 MHz) δ : 32.16 (t), 34.13 (t), 36.22
(t), 38.60 (s), 48.43(d), 50.20 (d), 55.34 (q), 6
8.14 (t), 77.62 (d), 113.20 (d), 115.50 (d),122.39
(s), 124.27 (s), 127.31 (d), 136.03 (s), 159.99
(s), 206.04 (s) MS 283 (M⁺), 283 (12)

【００５６】例16:7-[2-[1-(3-フリル)-2,5-ジオキソラ
ニル]エチル]ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(2),3,5-トリエ
ン-7-カルボニトリル (13)の製造アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン(0.83 ml, 6
mmol)のテトラヒドロフラン(5.30ml)溶液に0℃で、n-ブ
チルリチウム(1.6 M, 3.85 ml, 6 mmol)を入れて6mmol/
10mlのリチウムジイソプロピルアミン溶液を作り、10分
撹拌した。この溶液から1.4 ml取り除いた後、-78℃に
冷却し、1-ベンゾシクロブテンカルボニトリル( 15 )
(557 mg, 4.31 mmol)のテトラヒドロフラン(10 ml)溶液
を滴下し-78 ℃で30 分撹拌した。ついで-78℃で2-(3-
フリル)-2-(2-ブロモエチル)-1,3-ジオキソラン (11)
(1.07 g, 4.31 mmol)のテトラヒドロフラン(10 ml)溶液
を滴下し、0℃になるまで撹拌した。その後、飽和食塩
水 (20 ml) で反応を停止し分液後、水層をエーテルで
抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥
し、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(40g, ヘキサン：アセトン=30
: 1) で分離し、無色油状物質としてアルキル体7-[2-
[1-(3-フリル)-2,5-ジオキソラニル]エチル]ビシクロ
[4.2.0]オクタ-1(2),3,5-トリエン-7-カルボニトリル(1
3) (396 mg, 1.34 mmol, 31%)を得た。

【００５７】IR (neat) 2233, 1704, 1501, 1458, 128
9, 946 cm^-1 ¹ H NMR (300MHz, CDCl₃) δ; 1.91 - 1.98 (2H, m), 2.
05 - 2.13 (2H, m), 3.13 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.58
(1H, d, J = 14.0 Hz), 3.77 (2H, d, J = 4.1Hz), 3.
89 (2H, d, J = 4.1 Hz), 6.2 (1H, s), 7.00 - 7.07
(2H, m), 7.12 -7.17 (2H, m), 7.19 - 7.26 (2H, m)¹³ C NMR (75 MHz) δ : 31.41 (t), 36.17 (t), 42.33
(t), 42.67 (s), 64.73(t), 106.57 (s), 108.39 (d),
121.32 (d), 123.75 (d), 127.13 (s), 127.92(d), 12
9.38 (d), 139.85 (d), 141.08 (s), 143.31 (d), 143.
37 (d) MS 295(M⁺), 139(100)

【００５８】例17:4,16,19-トリオキサペンタシクロ[1
4.1.4.1<2,5>.0<7,12>.0<13,20>]イコサ-2(3),7(8),9,1
1-テトラエン-13-カルボニトリル (H)の製造 7-[2-[1-(3-フリル)-2,5-ジオキソラニル]エチル]ビシ
クロ[4.2.0]オクタ-1(2),3,5-トリエン-7-カルボニトリ
ル(13) (385 mg, 1.30 mmol) のオルトジクロロベンゼ
ン (16 ml) 溶液を２時間加熱還流後、溶媒を留去し
た。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー 15 g
(ヘキサン : アセトン = 40 : 1) で精製し、白色固体
物質 (mp 154 - 155 ℃)として、環化体4,16,19-トリオ
キサペンタシクロ[14.1.4.1<2,5>.0<7,12>.0<13,20>]イ
コサ-2(3),7(8),9,11-テトラエン-13-カルボニトリル
(H) (300 mg, 1.02 mmol, 78%) を得た。

【００５９】IR (KBr) 2229, 1676, 1153 cm^-1 ¹ H NMR (500MHz, CDCl₃) δ: 1.79 - 1.92 (2H, m), 2.
52 (1H, td, J = 15.0,5.2 Hz), 2.87 (1H, dt, J = 1
5.0, 3.3 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 16.0, 2.2 Hz), 3.2
2 (1H, dd, J = 16.0, 3.3 Hz), 3.76 - 3.98 (4H, m),
5.27 (1H, dt, J= 11.0, 2.7 Hz), 5.96 (1H, brs ),
7.22 - 7.28 (5H, m)¹³ C NMR (75 MHz) δ : 29.79 (t), 31.56(t), 33.98
(t), 35.81(s), 51.26 (d), 63.84(t), 65.48 (t), 10
4.63 (s), 110.38 (s), 122.08 (s), 125.67 (d),127.4
2 (d), 128.64 (d), 130.48 (d), 130.90 (s), 135.37
(s), 143.08 (d) MS (M⁺) 295, 95 (4.4)

【００６０】試験例１：抗ウイルス活性の測定 (A)材料 (1)ウイルス：HVJ（W 株）を発育鶏卵（卵齢10日）の漿
尿膜腔に接種し、35℃で3日間培養し、得られた感染漿
尿液をウイルス液として-80℃で保存した。 (2)細胞：アカゲザル腎由来LLC-MK2 細胞（大日本製薬
製）を８％牛胎仔血清加Eagle's Minimum Essential Me
dium (MEM)（日本水産製）を用いて37 ℃で炭酸ガス培
養器中で培養した。 (3)試験液の調製：試験化合物をジメチルスルホキシド
（DMSO）に溶解し、4%牛胎仔血清加MEM（維持培地）で
適宜希釈して用いた。但し、希釈に際しDMSO濃度が1%以
下になるように調製した。 (4)MTT試薬：3-(4,5-ジメチル-チアゾール-2-イル)-2,5
-ジフェニルテトラゾリウムブロマイド(MTT)を5 mg/ml
の濃度になるようにリン酸緩衝食塩水に溶解して調製し
た。

【００６１】(B)ウイルス増殖実験 24穴プレートに培養した細胞がコンフルエント（隙間無
く単層を形成した状態）になったことを確認後、維持培
地で１回洗浄し、同培地で10倍に希釈したウイルス液を
各穴あたり0.2 ml 接種し、室温で1時間ウイルスを吸着
させた。この間15分置きにプレートをよく振り吸着を促
進させた。吸着後３回同培地で洗浄し未吸着ウイルスを
除去し、直ちに各穴に試験液含有培地を0.5 ml 加え
た。対照穴には1%DMSO加維持培地を同量加えた。37 ℃
で24時間培養後、培養上清を採取し、ウイルス量を下記
に示した赤血球凝集（Haemagglutination：HA）法で測
定した。

【００６２】(C)ウイルス量の測定Ｖ字底96穴マイクロプレートを用い、50 μl の培養上
清の倍数希釈系列を生理食塩水で作成した。その後、各
穴に50 μl の0.5%ニワトリ赤血球浮遊液（生理食塩水
で作成）を加え、よく震盪後4℃に放置し、１時間後赤
血球凝集像を観察した。その結果、最小増殖阻止濃度を
算出したところ、化合物ＰＣ、Ｂ、Ｃ、及びＨにＨＶＪ
増殖抑制効果が確認された。

【００６３】試験例２：抗ウイルス活性の測定試験例１と同様の方法で化合物Ｇを用いて試験したとこ
ろ、最小増殖阻止濃度（α）は0.6μg／mlであった。な
お、対照として1％DMSOを測定したところ128μg／mlで
あった。

【００６４】試験例３：細胞毒性の測定 96穴プレートに細胞（1×10⁵ 細胞／穴）を接種し、一
晩培養後（サブコンフルエント）、１回維持培地で洗浄
し、直ちに維持培地で種々濃度に希釈した化合物ＰＣ、
Ｂ、Ｃ、Ｈ、及びＧ含有試験液を100 μl を加え培養し
た。対照穴には1%DMSO加維持培地を同量加えた。24時間
培養後、各穴に10μl のMTT試薬を加えさらに4時間培養
し、その後、100μl の細胞溶解液（0.04 N 塩酸−イソ
プロパール）を加え、十分撹拌後、生じた青色をマイク
ロプレートリーダー（OD 580 nm）で測定した。各実験
区に３穴を用い平均値±標準偏差(SD)を求め、最大毒性
濃度βを算出したところ、いずれも細胞毒性が低く安全
性が高いことが確認された。治療係数（α／β）から、
特に化合物Ｇの選択毒性が高いことが認められ（0.004
8）、ウイルス感染症の治療及び予防のための医薬とし
て優れていることが確認された。

【００６５】

【発明の効果】本発明の医薬の有効成分である式（Ｉ）
で表される化合物は各種のウイルスに対して抗ウイルス
作用を有している。従って、本発明の医薬は、各種のウ
イルス感染症の予防及び／又は治療に有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の一般式（Ｉ）：【化１】（式中、R¹は水素原子又は置換されていてもよいヒドロ
キシル基を示し；R²は水素原子を示し；R³は水素原子又
は置換されていてもよいヒドロキシル基を示し；R⁴は水
素原子又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示す
が、R³及びR⁴が一緒になってオキソ基又は-O-(CH₂)_n-O-
（式中、nは２ないし４の整数である）で表される基を
示してもよく、あるいはR²及びR⁴が一緒になってそれら
が結合する炭素原子間で不飽和結合を形成してもよく；
R⁵は水素原子又は置換されていてもよい低級アルキル基
を示し；R⁶は水素原子又は置換されていてもよい低級ア
ルキル基を示し；R⁷は水素原子を示すが、R⁵及びR⁷が一
緒になってそれらが結合する炭素原子間で不飽和結合を
形成してもよく；R⁸はニトリル基又はアミノ置換アルキ
ル基を示し；R⁹は水素原子、置換されていてもよいヒド
ロキシル基、又はアルキルカルボキシル基を示す）で表
される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成
分として含むウイルス感染症の予防及び／又は治療のた
めの医薬。
【請求項２】ウイルス感染症がインフルエンザである
請求項１に記載の医薬。
【請求項３】 R¹が水素原子である請求項１又は２に記
載の医薬。
【請求項４】 R⁶が水素原子である請求項１ないし３の
いずれか１項に記載の医薬。
【請求項５】請求項１に記載の一般式（Ｉ）（式中、
R¹は水素原子又は置換されていてもよいヒドロキシル基
を示し；R²は水素原子を示し；R³は水素原子又は置換さ
れていてもよいヒドロキシル基を示し；R⁴は水素原子又
は置換されていてもよいヒドロキシル基を示すが、R³及
びR⁴が一緒になってオキソ基又は-O-(CH₂) _n-O-（式中、
nは２ないし４の整数である）で表される基を示しても
よく、R²及びR⁴が一緒になってそれらが結合する炭素原
子間で不飽和結合を形成してもよく；R⁵は水素原子又は
置換されていてもよい低級アルキル基を示し；R⁶は水素
原子又は置換されていてもよい低級アルキル基を示し；
R⁷は水素原子を示すが、R⁵及びR⁷が一緒になってそれら
が結合する炭素原子間で不飽和結合を形成してもよく；
R⁸はニトリル基又はアミノ置換アルキル基を示し；R⁹は
水素原子、置換されていてもよいヒドロキシル基、又は
アルキルカルボキシル基を示す。ただし、R¹及びR²が水
素原子であり、R³及びR⁴が-O-(CH₂)_n-O-（式中、nは２
である）で表される基であり、R⁵及びR⁷が一緒になって
それらが結合する炭素原子間で不飽和結合を形成し、R⁶
が水素原子であり、R⁸がニトリル基であり、R⁹がアルキ
ル基で置換されたヒドロキシル基である場合を除く）で
表される化合物又はその塩。