JPWO2009093463A1 - 神経細胞死抑制剤 - Google Patents

Abstract

高い効果を有する神経細胞死抑制剤の提供。
下記一般式（１）で表される化合物又はその塩を含有する神経細胞死抑制剤。
（式中、Ｒ^１は水素原子又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示し；Ｒ^２は水素原子を示し；Ｒ^３は水素原子又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示し；Ｒ^４は水素原子又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示すが、Ｒ^３及びＲ^４が一緒になってオキソ基又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（式中、ｎは２ないし４の整数である）で表される基を示してもよく、あるいはＲ^２及びＲ^４が一緒になってそれらが結合する炭素原子間で不飽和結合を形成してもよく；Ｒ^５は水素原子又は置換されていてもよい低級アルキル基を示し；Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は同一又は異なって水素原子、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を示す。）

Description

本発明は、新規な神経細胞死抑制剤に関する。具体的には、四環性ジヒドロフラン構造を有する化合物を含有する神経細胞死抑制剤に関する。

神経細胞は、他の神経細胞から情報を受け取る樹状突起と他の神経細胞へ情報を送り出す軸索の２種類の神経突起を有している。種々の原因による神経細胞の死滅や神経突起の萎縮は、神経細胞間の正常な情報伝達を阻害するため、障害を受けた神経系の部位に応じ様々な疾患が生じる。具体的な中枢神経系（脳、脊髄）の障害による疾患としては、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症など、末梢神経系の障害による疾患としては、多発性神経炎、ギラン・バレー症候群などが挙げられる。特に中枢神経系疾患は進行性であり、未だ有効な治療法がない。また、神経栄養因子様作用物質が中枢神経系疾患の治療剤として研究されているが、いずれも神経保護作用が主であり、神経変性環境下における神経突起伸展作用は明確に示されていない。中枢神経系疾患の治療としては、神経細胞死の抑制だけではなく、残された神経細胞の神経突起を伸展させ、神経細胞間の情報伝達を正常化させる必要があるため、神経細胞死抑制作用と神経突起伸展作用を兼ね備えた中枢神経系疾患の治療剤の開発が切望されている。

一方、後記一般式（１）で表される四環性ジヒドロフラン体は抗ウイルス作用を有することが知られている（特許文献１、非特許文献１〜３）。しかしながら、一般式（１）で表される四環性ジヒドロフラン体が、神経細胞に対してどのような作用を示すかについては全く知られていない。
特許公開２００２−２５５９５３号公報 Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，１５，４２４−４３２． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２００４，６２，２０７−２１１． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，７９８９−７９９３．

本発明は、新規な神経細胞死抑制剤及び神経疾患の予防治療剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、下記一般式（１）で表される四環性ジヒドロフラン体が、アミロイドβ（以下、Ａβという）で処置したアルツハイマー病モデルラットの大脳皮質神経細胞において、軸索及び樹状突起を伸展させること並びに神経細胞死を抑制することを見出した。このことは、下記一般式（１）で表される四環性ジヒドロフラン体により、神経細胞死や神経突起の萎縮に起因する神経疾患の治療が可能であることを示すものである。以上の知見から、本発明者らは、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、下記一般式（１）で表される化合物又はその塩を含有する神経細胞死抑制剤を提供するものである。

（式中、Ｒ^１は水素原子又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示し；Ｒ^２は水素原子を示し；Ｒ^３は水素原子又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示し；Ｒ^４は水素原子又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示すが、Ｒ^３及びＲ^４が一緒になってオキソ基又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（式中、ｎは２ないし４の整数である）で表される基を示してもよく、あるいはＲ^２及びＲ^４が一緒になってそれらが結合する炭素原子間で不飽和結合を形成してもよく；Ｒ^５は水素原子又は置換されていてもよい低級アルキル基を示し；Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は同一又は異なって水素原子、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を示す。）

また、本発明は、上記一般式（１）で表される化合物又はその塩を含有する神経疾患の治療及び／又は予防剤を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（１）で表される化合物又はその塩の神経細胞抑制剤製造のための使用を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（１）で表される化合物又はその塩の神経疾患の治療及び／又は予防剤製造のための使用を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（１）で表される化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とする神経細胞死抑制方法を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（１）で表される化合物の有効量を投与することを特徴とする神経疾患の治療及び／又は予防法を提供するものである。

また、上記一般式（１）で表される化合物のうち、下記一般式（１ａ）で表される化合物は、新規化合物である。従って、本発明は、下記一般式（１ａ）で表される化合物又はその塩を提供するものである。

（式中、Ｒ^１は水素原子又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示し；Ｒ^２は水素原子を示し；Ｒ^３及びＲ^４が一緒になって−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（式中、ｎは２ないし４の整数である）で表される基を示し；Ｒ^５は水素原子又は置換されていてもよい低級アルキル基を示し；Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は同一又は異なって水素原子、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を示す。ただし、Ｒ^６及びＲ^８が水素原子であり、Ｒ^７が水素原子、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基である場合を除く。）

本発明の医薬を用いれば、神経突起を伸展させ、神経細胞死を顕著に抑制でき、例えばアルツハイマー病などの神経疾患が治療できる。

Ａβ（２５−３５）処置したラット大脳皮質神経細胞における化合物１〜５の神経細胞死抑制作用を示す。図中の数字は化合物番号を示し、Ｃｏｎｔはコントロール群、ＶｅｈはＶｅｈｉｃｌｅ群を示す。以下同じ。 Ａβ（２５−３５）処置したラット大脳皮質神経細胞における化合物１１の神経細胞死抑制作用を示す。 Ａβ（２５−３５）処置したラット大脳皮質神経細胞における化合物５及び１１の樹状突起伸展作用を示す。 Ａβ（２５−３５）処置したラット大脳皮質神経細胞における化合物８及び１１の軸索伸展作用を示す。 Ａβ（１−４２）処置したラット大脳皮質神経細胞における化合物５、１１、２１及び２２の樹状突起伸展作用を示す。 Ａβ（１−４２）処置したラット大脳皮質神経細胞における化合物５、１１、２１及び２２の軸索伸展作用を示す。

発明を実施するための形態

本明細書においてアルキル基とは炭素数１〜２０の直鎖、分枝鎖、環状、又はそれらの組み合わせのアルキル基を意味しており、低級アルキル基という場合には炭素数１〜８程度、好ましくは１〜６程度の直鎖、分枝鎖、環状、又はそれらの組み合わせのアルキル基を意味する。より具体的には、低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などが挙げられる。アルキル基としては、上記の低級アルキル基のほか、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、ジデシル基などが挙げられる。

一般式（１）のＲ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８で示される「置換されていてもよいヒドロキシル基」における置換基の種類は特に限定されないが、例えば、アシル基、低級アルキル基、スルホニル基又はシリル基などが挙げられる。より具体的には、ホルミル基、アルカノイル基、フェニルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、フェニル低級アルコキシカルボニル基等のアシル基、アリル基、アルコキシ低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、テトラヒドロピラニル基等の低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、アルコキシスルホニル基等のスルホニル基、低級アルキルシリル基、フェニルシリル基等のシリル基等が挙げられる。

これらの置換されていてもよいヒドロキシル基のうち、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、フェニル低級アルキルオキシ基、ハロゲノフェニル低級アルキルオキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ基、ハロゲノ低級アルキルスルホニルオキシ基、トリ低級アルキルシリルオキシ基がより好ましい。ここで、低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基等が挙げられる。ハロゲノ低級アルコキシ基としては、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基等が挙げられる。フェニル低級アルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等が挙げられる。ハロゲノフェニル低級アルキルオキシ基としては、フルオロフェニルメトキシ基、ジフルオロフェニルメトキシ基、トリフルオロフェニルメトキシ基等が挙げられる。低級アルキルスルホニルオキシ基としては、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。ハロゲノ低級アルキルスルホニルオキシ基としては、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。また、トリ（低級アルキル）シリルオキシ基としては、トリメチルシリルオキシ基、トリイソプロピルシリルオキシ基等が挙げられる。

一般式（１）のＲ^５で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８で示される「置換されていてもよいアルキル基」、「置換されていてもよいアリール基」及び「置換されていてもよいヘテロアリール基」における置換基の種類、置換位置及び置換基の個数は特に限定されないが、置換基としては、例えば、ヒドロキシ基、アルコキシ基（アルキル部分は上記のアルキル基と同様である）、カルボキシル基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれでもよい）、置換されていてもよいアミノ基（置換基としてはアルキル基、アシル基など）、置換されていてもよいアリール基（置換基としてはアルキル基、アシル基、ハロゲン原子など）、置換されていてもよいヘテロアリール基（置換基としてはアルキル基、アシル基、ハロゲン原子など）などを挙げることができる。

置換されていてもよい低級アルキル基の具体例としては、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基等が挙げられる。置換されていてもよいアリール基の具体例としては、フェニル基、ハロゲノフェニル基等が挙げられる。置換されていてもよいヘテロアリール基の具体例としては、ピリジル基、フリル基等が挙げられる。

一般式（１）で表される化合物において、Ｒ^１及びＲ^５が水素原子であることが好ましい。また、一般式（１）で表される化合物において、Ｒ^２が水素原子であり、Ｒ^３及びＲ^４が一緒になって−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（式中、ｎは２ないし４の整数である）で表される基であることが好ましく、Ｒ^２が水素原子であり、Ｒ^３及びＲ^４が一緒になって−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−で表される基であることがさらに好ましい。

一般式（１）で表される化合物において、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は同一又は異なって水素原子；置換されていてもよいヒドロキシル基；又は置換されていてもよいアリール基が好ましい。このうち、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は同一又は異なって水素原子；ハロゲン原子により置換されていてよい低級アルキル基、スルホニル基もしくはシリル基により置換されていてもよいヒドロキシル基；又はハロゲン原子により置換されているアリール基がさらに好ましい。

さらに、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は同一又は異なって水素原子；又はヒドロキシル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、トリ（低級アルキル）シリルオキシ基がさらに好ましく、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８のうち１以上がヒドロキシル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基又はトリ低級アルキルシリルオキシ基であり、残りが水素原子であることがさらに好ましく、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８のうち１以上がヒドロキシル基、低級アルコキシ基であり、残りが水素原子であることがさらに好ましい。

さらにＲ^６が水素原子であり、且つＲ^７及びＲ^８のうち１以上がヒドロキシル基又は低級アルコキシ基であり、残りが水素原子であることがさらに好ましく、Ｒ^６が水素原子であり、Ｒ^７が水素原子、ヒドロキシル基又は低級アルコキシ基であり、Ｒ^８がヒドロキシル基又は低級アルコキシ基であることが最も好ましい。

一般式（１）で表される化合物は、例えば、特許公開２００２−２５５９５３号公報及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，１５，４２４−４３２．に記載の方法に準じて製造することができる。

また、一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ^８がヒドロキシル基である化合物は、下記工程Ａにより製造することができる。

（式中、Ｒ^９はヒドロキシル基の保護基を示し；Ｒ^１〜Ｒ^７は前記と同じものを示す。）

工程Ａでは、一般式（２）で表される化合物のＲ^９で示されるヒドロキシル基の保護基を脱保護することにより、一般式（３）で表される化合物が製造できる。
Ｒ^９で示されるヒドロキシル基の保護基としては、慣用の保護基を用いることができ、例えばベンジル基、アセチル基、アルキルシリル基（トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等）などが挙げられる。

脱保護は、除去される保護基の種類に応じ、還元、加水分解、酸処理、フッ化物処理などの常法により実施することができる。

還元の場合には、例えば、適当な溶媒中（メタノール、エタノールなど）、水素雰囲気下、触媒（パラジウム−炭素、白金など）を用いて処理すればよい。
加水分解の場合には、適当な溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、水など）、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど）で処理すればよい。

酸処理の場合は、適当な溶媒中（例えば、メタノール、エタノールなど）、酸（例えば、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）で処理すればよい。

フッ化物処理の場合には、適当な溶媒中（メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフランなど）、フッ化物（フッ化水素、フッ化水素−ピリジン、フッ化テトラブチルアンモニウムなど）で処理すればよい。

反応温度は、脱保護の方法、反応試薬等によって異なるが、通常−５０℃〜１００℃で行なわれ、０℃〜５０℃が好ましい。反応時間は、反応温度、脱保護の方法、反応試薬等によって異なるが、通常３０分〜４８時間で、１時間〜２４時間が好ましい。
なお、工程Ａの出発物質である一般式（２）で表される化合物は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，１５，４２４−４３２．に記載の方法に準じて製造することができる。

また、一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ^７が置換されていてもよいアリール基である化合物は、下記工程Ｂにより製造することができる。

（式中、Ｒ^１０はハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し；Ｒ^１１は置換されていてもよいアリール基を示し；Ｒ^１〜Ｒ^６及びＲ^８は前記と同じものを示す。）

工程Ｂでは、一般式（４）で表される化合物と一般式（５）で表されるボロン酸類を、塩基及びパラジウム触媒の存在下、スズキカップリング反応に付すことにより、一般式（６）で表される化合物が製造できる。

工程Ｂで用いる溶媒は、カップリング反応を阻害しないものであれば特に制限されず、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン、二硫化炭素、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル、イソブチロニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、水又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。

工程Ｂで用いるパラジウム触媒は、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム酢酸パラジウム、塩化パラジウム、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどが挙げられる。

工程Ｂで用いる塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。

反応温度は、溶媒、触媒、塩基等によって異なるが、通常０℃〜２５０℃であり、５０℃〜１５０℃が好ましい。反応時間は、反応温度、溶媒、塩基等によって異なるが、通常５分〜４８時間であり、３０分〜２４時間が好ましい。

なお、工程Ｂの出発物質である一般式（４）で表される化合物は、通常公知の製法により製造することができ、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，７９８９−７９９３．に記載されたＲ^７がヒドロキシル基である一般式（１）で表される化合物をトリフルオロメタンスルホン酸無水物等を用いてトリフラート化することにより製造できる。

上記工程により製造された一般式（１）で表される化合物は、通常公知の分離精製手段、例えば濃縮、溶媒抽出、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等を用いることにより単離精製可能である。

一般式（１）で表される化合物は塩を形成する場合がある。塩の種類は特に限定されないが、一般的に、分子内にアミノ基などの塩基性基を有する場合には酸付加塩が形成され、分子内にカルボキシル基、フェノール性水酸基などの酸性基を有する場合には塩基付加塩が形成される。酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの鉱酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。また、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などの金属塩、アンモニウム塩、又はメチルアミン塩、エチルアミン塩などの有機アミン塩を挙げることができる。グリシンなどのアミノ酸の付加塩を形成する場合もある。

一般式（１）で表される化合物は環内に３個の不斉炭素を有しており、置換基の種類によりさらに１個又は２個以上の不斉炭素を有する。それぞれの不斉炭素はＲ又はＳ配置のいずれでもよい。一般式（１）で表される化合物の範囲には、不斉炭素に基づく光学活性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などがいずれも包含される。また、一般式（１）で表される化合物の範囲には、上記一般式（１）で表される化合物又はその塩のほか、それらの任意の水和物又は溶媒和物が包含される。

一般式（１）で表される化合物のうち、特に好ましい化合物としては、以下の（１）〜（１６）に記載の化合物が例示できる。
（１）５ａ，１０ｃ−ジヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−８−（トリフルオロメトキシ）アセフェナントリレン−１０ｂ−カルボニトリル（以下、化合物１という。）
（２）８−トリフルオロメトキシ−２，３，５ａ，１０ｃ−テトラヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−３−オキソ−アセフェナントリレン−１０ｂ−カルボニトリル エチレン ケタール（以下、化合物２という。）
（３）８−トリイソプロピルシリルオキシ−２，３，５ａ，１０ｃ−テトラヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−３−オキソ−アセフェナントリレン−１０ｂ−カルボニトリル エチレン ケタール（以下、化合物３という。）
（４）８−メトキシ−２，３，５ａ，１０ｃ−テトラヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−３−オキソ−アセフェナントリレン−１０ｂ−カルボニトリル エチレン ケタール（以下、化合物４という。）
（５）８−ヒドロキシ−２，３，５ａ，１０ｃ−テトラヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−３−オキソ−アセフェナントリレン−１０ｂ−カルボニトリル エチレン ケタール（以下、化合物５という。）
（６）８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，５ａ，１０ｃ−テトラヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−３−オキソ−アセフェナントリレン−１０ｂ−カルボニトリル エチレン ケタール（以下、化合物６という。）
（７）８−ベンジルオキシ−２，３，５ａ，１０ｃ−テトラヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−３−オキソ−アセフェナントリレン−１０ｂ−カルボニトリル エチレン ケタール（以下、化合物７という。）
（８）８−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）−２，３，５ａ，１０ｃ−テトラヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−３−オキソ−アセフェナントリレン−１０ｂ−カルボニトリル エチレン ケタール（以下、化合物８という。）
（９）８−フェニル−２，３，５ａ，１０ｃ−テトラヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−３−オキソ−アセフェナントリレン−１０ｂ−カルボニトリル エチレン ケタール（以下、化合物９という。）
（１０）８−（２，４，６‐トリフルオロフェニル）−２，３，５ａ，１０ｃ−テトラヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−３−オキソ−アセフェナントリレン−１０ｂ−カルボニトリル エチレン ケタール（以下、化合物１０という。）
（１１）９−ヒドロキシ−２，３，５ａ，１０ｃ−テトラヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−３−オキソ−アセフェナントリレン−１０ｂ−カルボニトリル エチレン ケタール（以下、化合物１１という。）
（１２）７−ヒドロキシ−２，３，５ａ，１０ｃ−テトラヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−３−オキソ−アセフェナントリレン−１０ｂ−カルボニトリル エチレン ケタール（以下、化合物１２という。）
（１３）８，９−ジヒドロキシ−２，３，５ａ，１０ｃ−テトラヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−３−オキソ−アセフェナントリレン−１０ｂ−カルボニトリル エチレン ケタール（以下、化合物１３という。）
（１４）７，９−ジヒドロキシ−２，３，５ａ，１０ｃ−テトラヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−３−オキソ−アセフェナントリレン−１０ｂ−カルボニトリル エチレン ケタール（以下、化合物１４という。）
（１５）７，８，９−トリヒドロキシ−２，３，５ａ，１０ｃ−テトラヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−３−オキソ−アセフェナントリレン−１０ｂ−カルボニトリル エチレン ケタール（以下、化合物１５という。）
（１６）２，３，５ａ，１０ｃ−テトラヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−３−オキソ−アセフェナントリレン−１０ｂ−カルボニトリル エチレン ケタール（以下、化合物１６という。）
（１７）８−ヒドロキシ−９−メトキシ−２，３，５ａ，１０ｃ−テトラヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−３−オキソ−アセフェナントリレン−１０ｂ−カルボニトリル エチレン ケタール（以下、化合物２１という。）
（１８）９−ヒドロキシ−８−メトキシ−２，３，５ａ，１０ｃ−テトラヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−３−オキソ−アセフェナントリレン−１０ｂ−カルボニトリル エチレン ケタール（以下、化合物２２という。）

神経疾患の予防及び／又は治療剤としては、神経細胞死を抑制するだけでなく、残された神経細胞の神経突起を伸展させ、神経細胞間の情報伝達を正常化する化合物が望ましく、一般式（１）で表される化合物は神経細胞死抑制作用及び神経突起伸展作用を有しており、神経細胞死や神経突起の萎縮に起因する神経疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。本発明の医薬の適用対象となる神経疾患としては特に制限されないが、例えば、アルツハイマー病、脳血管性痴呆、老年性痴呆、前頭側頭型痴呆、レビー小体痴呆、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、神経因性膀胱、過活動膀胱、神経性頻尿、切迫性尿失禁、反射性尿失禁、溢流性尿失禁、筋萎縮性側索硬化症、脳出血、脳梗塞、脳腫瘍、脳外傷、脊髄損傷、ダウン症候群、多動性障害などを挙げることができる。

本発明により提供される医薬の有効成分としては、一般式（１）で表わされる遊離形態の化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を用いることができる。一般的には、本発明の医薬は、上記有効成分と製剤用添加物（担体、賦形剤など）とを含む医薬組成物の形態で提供される。

本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口投与又は非経口投与（例えば、筋肉内投与、静脈内投与、皮下投与、腹腔内投与、鼻腔などへの粘膜投与、又は吸入投与など）の何れでもよい。本発明の医薬の形態は特に限定されず、経口投与のための製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、細粒剤、粉末剤、顆粒剤、液剤、シロップ剤などが挙げられ、非経口投与のための製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、経粘膜吸収剤、経皮吸収剤、点鼻剤、点耳剤、点眼剤などが挙げられる。

本発明の医薬の形態、使用すべき製剤用添加物、製剤の製造方法などは、いずれも当業者が適宜選択可能である。本発明の医薬の投与量は、患者の性別、年齢又は体重、症状の重症度、予防又は治療などの投与目的、あるいは他の合併症状の有無などを総合的に考慮して適宜選択することができる。投与量は、一般的には、経口投与の場合、成人１日あたり約０．０５ｍｇ〜２ｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ〜１ｇを、１〜５回に分けて投与すればよい。非経口投与の場合、成人１日あたり約０．０１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは、約０．０５ｍｇ〜０．５ｍｇを、１〜５回に分けて投与することができる。

以下、実施例及び参考例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

参考例１
５−ヒドロキシ−１−［３−（フラン−３−イル）−３−オキソ−プロパ−１−イル］−ベンゾシクロブテン−１−カルボニトリル エチレン ケタール（化合物１８）の合成

アルゴン雰囲気下、５−トリイソプロピルシリルオキシ−１−［３−（フラン−３−イル）−３−オキソ−プロパ−１−イル］−ベンゾシクロブテン−１−カルボニトリル エチレン ケタール（以下、化合物１７という。）（５４２ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２００４，６２，２０７−２１１．）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、０℃でテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ ＴＨＦ溶液，１．２７ｍＬ，１．２７ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で０．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応液を希釈し、クロロホルムで抽出、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝３：２）で精製し、黄色油状物質として５−ヒドロキシ−１−［３−（フラン−３−イル）−３−オキソ−プロパ−１−イル］−ベンゾシクロブテン−１−カルボニトリル エチレン ケタール（以下、化合物１８という。）（３６２ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．９４−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．１４−２．２４（２Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．８５−４．０５（４Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，１．７Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．２Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３４−７．３８（２Ｈ，ｍ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（６７．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：３１．５，３６．０，４１．４，４２．１，６３．６，６４．８，１０６．９，１０８．５，１１１．１，１１５．７，１２１．８，１２３．０，１２７．１，１３４．８，１４０．１，１４２．１，１４３．６，１５７．３；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３８９，２２３４ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３１１（Ｍ^＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１７ＮＯ_４：３１１．１１５８，Ｆｏｕｎｄ：３１１．１１３５．

参考例２
５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１−［３−（フラン−３−イル）−３−オキソ−プロパ−１−イル］−ベンゾシクロブテン−１−カルボニトリル エチレン ケタール（化合物１９）の合成

アルゴン雰囲気下、化合物１８（３６２ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．２８１ｍＬ，３．４８ｍｍｏｌ）を加え撹拌し、０℃にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３９０ｍＬ，２．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を滴下し０．５時間撹拌した。水を加えて反応を停止し、ジクロロメタンで抽出、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製し、無色油状物質として、５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１−［３−（フラン−３−イル）−３−オキソ−プロパ−１−イル］−ベンゾシクロブテン−１−カルボニトリル エチレン ケタール（以下、化合物１９という。）（４８４ｍｇ，９４％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：２．０２−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．２５（２Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．７８−４．００（４Ｈ，ｍ），６．３１−６．３２（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．２Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３５−７．３８（２Ｈ，ｍ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（６７．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：３１．２，３６．１，４２．１，４２．２，１０６．６，１０８．４，１１８．０，１１８．７（ｑ，Ｊ＝３２１Ｈｚ），１２０．４，１２２．０，１２４．０，１２７．１，１４０．１，１４３．０，１４３．６，１４３．６，１５０．４；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２２３６ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４４３（Ｍ^＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_１６Ｆ_３ＮＯ_６Ｓ：４４３．０６５０，Ｆｏｕｎｄ：４４３．０６２１．

参考例３
８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，５ａ，１０ｃ−テトラヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−３−オキソ−アセフェナントリレン−１０ｂ−カルボニトリル エチレン ケタール（化合物６）の合成

アルゴン雰囲気下、化合物５（５６．２ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，７９８９−７９９３．）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．０４４ｍＬ，０．５４２ｍｍｏｌ）を加え撹拌し、０℃にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０６１ｍＬ，０．３６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を滴下し、０℃で０．５時間撹拌した。水を加えて反応を停止し、ジクロロメタンで抽出、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ヘキサン＝１０：１）で精製し、白色固体物質（ｍｐ１２７−１２９℃）として化合物６（７２．１ｍｇ，９０％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．６９−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝４．６，１５Ｈｚ），２．７８−２．８６（１Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，１６Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１６Ｈｚ），３．７８−３．９９（５Ｈ，ｍ），５．２６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，３．３，１１Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１６−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３７（１Ｈ，ｍ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（６７．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：２９．６，３１．３，３３．９，３５．５，５１．１，６３．８，６５．４，７９．１，１０４．３，１１０．２，１１８．７（ｑ，Ｊ＝３２１Ｈｚ），１２０．１，１２１．２，１２３．２，１２７．７，１３１．６，１３８．７，１４３．２，１４９．３；ＩＲ（ＫＢｒ）：２２３１ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ４４３（Ｍ^＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_１６Ｆ_３ＮＯ_６Ｓ：４４３．０６５０，Ｆｏｕｎｄ：４４３．０６６４．

参考例４
８−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−２，３，５ａ，１０ｃ−テトラヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−３−オキソ−アセフェナントリレン−１０ｂ−カルボニトリル エチレン ケタール（化合物１０）の合成

アルゴン雰囲気下、化合物６（１５８ｍｇ，０．３５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、２，４，６−トリフルオロフェニルホウ酸（６８．８ｍｇ，０．３９１ｍｍｏｌ）、臭化カリウム（４６．５ｍｇ，０．３９１ｍｍｏｌ）、リン酸３カリウム６水和物（１４２ｍｇ，０．５３３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４１．１ｍｇ，０．０３５６ｍｍｏｌ）を混合し、５時間加熱還流した。冷後ジクロロメタンで反応液を希釈し、飽和重曹水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し、白色固体物質（ｍｐ１３６−１３７℃）として、化合物１０（６０．５ｍｇ，４０％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．８２−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．２，１３，１５Ｈｚ），２．８９−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，１６Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１６Ｈｚ），３．８４−４．０７（５Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｍ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．２６−７．４０（５Ｈ，ｍ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：２９．９，３１．６，３４．１，３５．９，５１．４，６３．９，６５．５，７９．９，１０４．８，１１０．５，１２２．２，１２５．７，１２７．５，１２８．７，１３０．６，１３１．０，１３５．５，１４３．２；ＩＲ（ＫＢｒ）：２２２８ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４２５（Ｍ^＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_１８Ｆ_３ＮＯ_３：４２５．１２３９，Ｆｏｕｎｄ：４２５．１２６２．

参考例５
８−フェニル−２，３，５ａ，１０ｃ−テトラヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−３−オキソ−アセフェナントリレン−１０ｂ−カルボニトリル エチレン ケタール（化合物９）の合成

アルゴン雰囲気下、化合物１９（２０３ｍｇ，０．４５７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に、フェニルホウ酸（６１．３ｍｇ，０．５０３ｍｍｏｌ）、臭化カリウム（５９．９ｍｇ，０．５０３ｍｍｏｌ）、リン酸３カリウム６水和物（１８３ｍｇ，０．６８６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５２．９ｍｇ，０．０４５７ｍｍｏｌ）を混合し、１時間加熱還流した。冷後ジクロロメタンで反応液を希釈し、飽和重曹水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）に付し、白色固体物質としてカップリング体（１６１ｍｇ）を得た。引き続き本化合物をｏ−ジクロロベンゼン（２５ｍＬ）に溶かし、１時間加熱還流後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し、白色固体物質（ｍｐ１７９℃）として化合物９（１０４ｍｇ，２行程収率６１％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．８３−２．００（２Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１３，１５Ｈｚ），２．９０−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，１６Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，１６Ｈｚ），３．８０−４．０１（５Ｈ，ｍ），５．３４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，３．３，１１Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．２９−７．５９（８Ｈ，ｍ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（６７．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：２９．７，３１．４，３４．０，３５．５，５１．１，６３．７，６５．３，７９．７，１０４．６，１１０．３，１２２．０，１２６．１，１２７．１，１２７．６，１２８．８，１２９．１，１２９．９，１３５．８，１４０．２，１４１．５，１４３．２；ＩＲ（ＫＢｒ）：２２２６ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３７１（Ｍ^＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２１ＮＯ_３：３７１．１５２２，Ｆｏｕｎｄ：３７１．１５１８．

参考例６
７−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−プロピル］−４，６−ジメトキシ−３−オキソビシクロ［４．２．０］オクタ−１，４−ジエン−７−カルボニトリル（化合物２４）の合成

アルゴン雰囲気下、化合物２３（５４１ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２００４，６２，２０７−２１１．）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液にＰｈＩ（ＯＡｃ）_２（１．３３ｇ，４．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応を停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過後、溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ｈｅｘａｎｅ＝１：１）で精製し、黄色油状物質として化合物２４（３３３ｍｇ，９５９μｍｏｌ，５１％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．５２−２．１７（１０Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ Ｊ＝１７．９Ｈｚ），３．３７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３７），３．４３−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ Ｊ＝１７．９Ｈｚ），３．７９−３．８７（２Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１９．７１，１９．７６，２５．３７，２６．０３，３０．６６，３４．１７，４１．３４，４１．９２，５０．１９，５０．３５，６２．６３，６６．１３，９３．５５，９９．００，１１９．４９，１２６．８０，１４２．７５，１５５．１８，１９２．９９；ＩＲ（ｎｅａｔ）：１６８２ ２２３６ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３４７（Ｍ^＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_２５ＮＯ_５ ３４７．１７３３，ｆｏｕｎｄ ３４７．１６８４．

参考例７
３−ヒドロキシ−４−メトキシ−７−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−プロピル］ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル（化合物２５）の合成

化合物２４（４６４ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（７００μＬ）、ＴＨＦ（７．０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（７．０ｍＬ）混合溶液にＺｎ（４３８ｍｇ，６．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応を停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過後、溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ｈｅｘａｎｅ＝１：１）で精製し、黄色油状物質として化合物２５（３６５ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ，８５％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．５４−２．０３（１０Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．４４−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．７７−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．５７），５．８３（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１９．７４，２５．４８，２６．７１，３０．７４，３４．５５，４２．０５，４２．２５，５６．３９，６２．５２，６６．６５，９８．９１，１０４．８３，１１０．３５，１２１．９８，１３３．３１，１３４．１０，１４７．２７，１４７．７９；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２２３０ ３４１８ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３１７（Ｍ^＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２３ＮＯ_４ ３１７．１６２７，ｆｏｕｎｄ ３１７．１６０４

参考例８
７−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−プロピル］−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−４−メトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル（化合物２６）の合成

アルゴン雰囲気下、化合物２５（３２０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８．０ｍＬ）溶液にＥｔ_３Ｎ（２３８μＬ，１．７２ｍｍｏｌ）とＴＩＰＳ−ＯＴｆ（４０９μＬ，１．５２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した反応液を３％ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で順次洗浄後、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過後、溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ｈｅｘａｎｅ＝１：６）で精製し、無色油状物質として化合物２６（３７８ｍｇ，７９８μｍｏｌ，７９％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．０８（１８Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１７−１．２９（３Ｈ，ｍ），１．５６−２．０４（１０Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．４３−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．７９−３．８４（２Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１２．８８，１７．９１，１９．６３，２５．４２，２６．５７，３０．６６，３４．４６，４１．８７，４２．０２，５５．６９，６２．３６，６６．６３，９８．７９，１０５．９１，１１５．９１，１２２．００，１３２．１６，１３５．２６，１４７．５６，１５１．９６；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２２３１ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ４７３（Ｍ^＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_４３ＮＯ_４Ｓｉ ４７３．２９６１，ｆｏｕｎｄ ４７３．２９８７．

参考例９
７−（３−ヒドロキシプロピル）−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−４−メトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル（化合物２７）の合成

アルゴン雰囲気下、化合物２６（３２９ｍｇ，６９５μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７．０ｍＬ）溶液にＰＰＴＳ（３５．０ｍｇ，１３９μｍｏｌ）を加え、７５℃で２時間加熱撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応を停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過後、溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ｈｅｘａｎｅ＝１：１）で精製し、無色油状物質として化合物２７（２６６ｍｇ，６８３μｍｏｌ，９８％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．０８（１８Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１７−１．２９（３Ｈ，ｍ），１．８４−１．９２（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｓ），３．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１２．８６，１７．９１，２９．３２，３４．０１，４１．７９，４２．０４，５５．７２，６１．９０，１０５．８６，１１５．９３，１２２．００，１３２．１４，１３５．１５，１４７．６１，１５１．９８；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２２３２ ３４４６ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３８９（Ｍ^＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_３５ＮＯ_３Ｓｉ ３８９．２３８６，ｆｏｕｎｄ ３８９．２４０５．

参考例１０
３−トリイソプロピルシラニルオキシ−４−メトキシ−７−（３−オキソプロピル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル（化合物２８）の合成

アルゴン雰囲気下、化合物２７（９７．４ｍｇ，２５０μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）、Ｅｔ_３Ｎ（２．０ｍＬ）混合溶液にＰｙ−ＳＯ_３（１９９ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を室温で加え撹拌後、Ｈ_２Ｏで反応を停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した有機層をＨ_２Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過後、溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ｈｅｘａｎｅ＝１：２）で精製し、黄色油状物質として化合物２８（８９．７ｍｇ，２３１μｍｏｌ，９２％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．０８（１８Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１７−１．２９（３Ｈ，ｍ），２．２３−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｓ），９．８２（１Ｈ，ｓ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１２．９０，１７．９５，２９．６３，４０．４２，４１．０５，４１．８３，５５．７７，１０５．７８，１１６．０６，１２１．４１，１３１．９８，１３４．２３，１４７．９８，１５２．２４，１９９．５８；ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７３０ ２２３１ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３８７（Ｍ^＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_３３ＮＯ_３Ｓｉ ３８７．２２３０，ｆｏｕｎｄ ３８７．２２７４．

参考例１１
７−［３−（フラン−３−イル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−４−メトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル（化合物２９）の合成

アルゴン雰囲気下、３−ｂｒｏｍｏｆｕｒａｎ（３７．４ｍＬ，４１６μｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（２．０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ ＴＨＦ溶液，２２０μＬ，３５２μｍｏｌ）を−７８℃で滴下し３０分撹拌した後、化合物２８（１２４ｍｇ，３２０μｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（２．０ｍＬ）溶液を反応液に−７８℃で滴下し０℃まで昇温し、１．５時間撹拌後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応を停止し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過後、溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ｈｅｘａｎｅ＝１：３）で精製し、黄色油状物質として化合物２９（４７．７ｍｇ，１０５μｍｏｌ，３３％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．０８（１８Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１２−１．２９（３Ｈ，ｍ），１．８４（１Ｈ，ｓ），１．８８−２．１４（４Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１２．９２，１７．９８，３３．５９，３３．６６，３４．１９，４１．７１，４１．９９，４２．０５，５５．８２，６６．３７，１０５．９３，１０８．１５，１１６．０３，１２１．９８，１２８．３７，１３２．１６，１３５．０７，１３９．０５，１４３．５１，１４７．７２，１５２．０９；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２２３１ ３４４５ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ４５５（Ｍ^＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_３７ＮＯ_３Ｓｉ ４５５．２４９２，ｆｏｕｎｄ ４５５．２５４１．

参考例１２
７−［３−（フラン−３−イル）−３−オキソプロピル］−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−４−メトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル（化合物３０）の合成

アルゴン雰囲気下、化合物２９（４１．３ｍｇ，９０．６μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）、Ｅｔ_３Ｎ（１．０ｍＬ）混合溶液にＰｙ−ＳＯ_３（８３．６ｍｇ，５２５μｍｏｌ）を室温で加え撹拌後、Ｈ_２Ｏで反応を停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した有機層をＨ_２Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過後、溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ｈｅｘａｎｅ＝１：４）で精製し、褐色油状物質として化合物３０（３１．４ｍｇ，６９．２μｍｏｌ，７６％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．０８（１８Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２１−１．２９（３Ｈ，ｍ），２．３７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．９５−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ Ｊ＝１．４Ｈｚ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１２．９３，１７．９６，３１．４９，３６．７２，４１．３１，４１．８６，５５．８１，１０５．８６，１０８．４２，１１６．０７，１２７．２２，１３２．０８，１３４．５０，１４４．２６，１４７．１４，１４７．９３，１５２．２２，１９２．４９；ＩＲ（ｎｅａｔ）：１６８３ ２２３０ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ４５４（Ｍ^＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_３６ＮＯ_４Ｓｉ ４５４．２４１４，ｆｏｕｎｄ ４５４．２３９５．

参考例１３
７−［２−（２−フラン−３−イル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）エチル］−３−トリイソプロピルシラニルオキシ−４−メトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル（化合物３１）の合成

アルゴン雰囲気下、化合物３０（８３．７ｍｇ，１８５μｍｏｌ）のｂｅｎｚｅｎｅ（５．０ｍＬ）溶液にｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ（１０３μＬ，１．８５ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ（３．５ｍｇ，１８．５μｍｏｌ）を室温で加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて２０時間加熱還流した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応を停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過後、溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ｈｅｘａｎｅ＝１：３）で精製し、黄色油状物質として化合物３１（７４．８ｍｇ，１５０μｍｏｌ，８１％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．０８（１８Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１２−１．３１（３Ｈ，ｍ），１．９９−２．２７（４Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８６−４．０３（４Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１２．９３，１７．９８，３１．６２，３６．００，４１．５３，４１．８９，５５．８１，６４．８０，６４．８３，１０５．８８，１０６．７７，１０８．４２，１１５．９８，１２７．１１，１３２．１６，１３５．０９，１３９．９２，１４３．３７，１４７．６７，１５２．０６；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２２３１ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ４９７（Ｍ^＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_３９ＮＯ_５Ｓｉ ４９７．２５２９８，ｆｏｕｎｄ ４９７．２５６９．

参考例１４
８−トリイソプロピルシラニルオキシ−９−メトキシ−３−［１，３］ジオキソラン−２，３，５ａ，１０ｃ−テトラヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−アセフェナントリレン−１０ｂ−カルボニトリル（化合物３２）の合成

アルゴン雰囲気下、化合物３１（２７．６ｍｇ，５５．５μｍｏｌ）のｏ−ｄｉｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅ（２．０ｍＬ）溶液を１．５時間加熱還流後、溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ｈｅｘａｎｅ＝１：３）で精製し、無色油状物質として化合物３２（１７．７ｍｇ，３５．６μｍｏｌ，６４％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．０８（１８Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１３−１．３０（３Ｈ，ｍ），１．８３−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ Ｊ＝１４．６Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ Ｊ＝１５．９Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ Ｊ＝１５．９Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８４−３．９５（４Ｈ，ｍ），３．９６−４．０５（１Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ Ｊ＝３．６Ｈｚ Ｊ＝１０．４Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１２．９８，１７．９９，３０．００，３１．６２，３３．１７，３５．５３，５１．１８，５５．９２，６３．７０，６５．３２，７９．９３，１０４．６０，１１０．２２，１２２．２４，１２２．４０，１２２．８７，１２７．７９，１４３．０１，１４５．７１，１４９．８７；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２２２８ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ４９７（Ｍ^＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_５３ＮＯ_５Ｓｉ ４９７．３６６２，ｆｏｕｎｄ ４９７．３６２４．

参考例１５
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−７−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−プロピル］ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル（化合物３４）の合成

アルゴン雰囲気下、化合物３３（３．０３ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２００４，６２，２０７−２１１．）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液にＰｈＩ（ＯＡｃ）_２（７．４４ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応を停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過後、溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ｈｅｘａｎｅ＝１：１）で分離し、溶媒留去した。この残留物のＡｃＯＨ（６．０ｍＬ）、ＴＨＦ（６０．０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（６０．０ｍＬ）混合溶液にＺｎ（１．２２ｍｇ，１８．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応を停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過後、溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ｈｅｘａｎｅ＝１：２）で精製し、黄色油状物質として化合物３４（４４７ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ，１３％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．４８−２．０９（１０Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．４１−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．７４−３．９２（２Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，ｂｒ），５．８３（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１９．６３，２５．４５，２６．５９，３０．６８，３４．４５，４１．９９，４２．２５，５６．２９，６２．３６，６６．６３，９８．８１，１０６．７５，１０８．３６，１２１．８０，１３１．７０，１３５．３６，１４６．５１，１４８．４８；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４４９ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３１７（Ｍ^＋）．

参考例１６
７−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−プロピル］−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−３−メトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル（化合物３５）の合成

アルゴン雰囲気下、化合物３４（４９３ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１２．０ｍＬ）溶液にＥｔ_３Ｎ（３６６μＬ，２．６４ｍｍｏｌ）とＴＩＰＳ−ＯＴｆ（６２６μＬ，２．３３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４５分間撹拌した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した反応液を３％ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で順次洗浄後、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過後、溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ｈｅｘａｎｅ＝１：４）で精製し、黄色油状物質として化合物３５（６６６ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ，９１％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．０８（１８Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１５−１．２９（３Ｈ，ｍ），１．５３−２．０４（１０Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．４１−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．７９−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，ｂｒ），６．６５（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１２．９６，１７．９９，１９．６９，２５．５０，２６．６２，３０．７３，３４．５６，４１．８３，４２．２１，５５．６９，６２．３９，６６．６５，９８．７９，１０７．９２，１１３．９５，１２２．０３，１３３．１１，１３４．６０，１４６．３８，１５３．２２；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２２３１ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ４７３（Ｍ^＋）．

参考例１７
７−（３−ヒドロキシプロピル）−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−３−メトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル（化合物３６）の合成

アルゴン雰囲気下、化合物３５（６６６ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）溶液にＰＰＴＳ（７０．９ｍｇ，２８２μｍｏｌ）を加え、７５℃で２時間加熱撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応を停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過後、溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ｈｅｘａｎｅ＝１：２）で精製し、無色油状物質として化合物３６（５７６ｍｇ，１．４８μｍｏｌ，１０５％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．０８（１８Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１２−１．２９（３Ｈ，ｍ），１．４５（１Ｈ，ｂｒ），１．８０−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０４（２Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１２．９６，１７．９９，２９．４２，３４．０８，４１．７５，４２．２６，５５．７１，６２．１３，１０７．９５，１１３．８６，１２１．９８，１３３．０６，１３４．５０，１４６．４３，１５３．２７；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２２３２ ３４３７ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３８９（Ｍ^＋）．

参考例１８
４−トリイソプロピルシラニルオキシ−３−メトキシ−７−（３−オキソプロピル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル（化合物３７）の合成

アルゴン雰囲気下、化合物３６（１２３ｍｇ，３１６μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）、Ｅｔ_３Ｎ（２．０ｍＬ）混合溶液にＰｙ−ＳＯ_３（２５１ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を室温で加え撹拌後、Ｈ_２Ｏで反応を停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した有機層をＨ_２Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過後、溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ｈｅｘａｎｅ＝１：３）で精製し、黄色油状物質として化合物３７（９４．９ｍｇ，２４５μｍｏｌ，７８％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．０７（１８Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１７−１．３１（３Ｈ，ｍ），２．１６−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），９．８１（１Ｈ，ｓ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１２．９０，１７．９３，２９．５６，４０．３９，４０．９５，４１．９９，５５．６１，１０７．９０，１１３．７１，１２１．３３，１３２．８２，１３３．４７，１４６．５４，１５３．５０，１９９．４８；ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７２６ ２２３１ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３８７（Ｍ^＋）．

参考例１９
７−［３−（フラン−３−イル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−３−メトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル（化合物３８）の合成

アルゴン雰囲気下、３−ｂｒｏｍｏｆｕｒａｎ（４９．４ｍＬ，５４９μｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（２．０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ ＴＨＦ溶液，２９８μＬ，４７６μｍｏｌ）を−７８℃で滴下し３０分撹拌した後、化合物３７（１４２ｍｇ，３６６μｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（２．０ｍＬ）溶液を反応液に−７８℃で滴下し０℃まで昇温し、１．５時間撹拌後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応を停止し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過後、溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ｈｅｘａｎｅ＝１：３）で精製し、無色油状物質として化合物３８（８１．６ｍｇ，１７９μｍｏｌ，４９％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．０８（１８Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１３−１．２９（３Ｈ，ｍ），１．８４−２．１７（５Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．７０−４．７４（１Ｈ，ｍ），６．３８−６．４０（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ），７．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１２．９６，１７．９９，３３．６７，３４．２７，４１．６２，４２．１７，５５．７１，６６．４４，１０７．９７，１０８．１１，１１３．８３，１２１．９１，１２８．３７，１３３．０５，１３４．４１，１３９．００，１４３．５１，１４６．４３，１５３．３０；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２２３２ ３４７８ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ４５５（Ｍ^＋）．

参考例２０
７−［３−（フラン−３−イル）−３−オキソプロピル］−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−３−メトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル（化合物３９）の合成

アルゴン雰囲気下、化合物３８（１６７ｍｇ，３６７μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）、Ｅｔ_３Ｎ（２．０ｍＬ）混合溶液にＰｙ−ＳＯ_３（２９３ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を室温で加え撹拌後、Ｈ_２Ｏで反応を停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した有機層をＨ_２Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過後、溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ｈｅｘａｎｅ＝１：４）で精製し黄色油状物質として化合物３９（１２６ｍｇ，２７８μｍｏｌ，７６％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．０７（１８Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１２−１．２８（３Ｈ，ｍ），２．３２−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．９９−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ Ｊ＝１．４Ｈｚ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１２．９０，１７．９３，３１．４６，３６．７１，４１．２１，４２．０４，５５．６３，１０７．９２，１０８．３９，１１３．７１，１２１．５９，１２７．１９，１３２．９２，１３３．７１，１４４．２１，１４６．４９，１４７．０７，１５３．４３，１９２．４１；ＩＲ（ｎｅａｔ）：１６８３ ２２３１ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ４５３（Ｍ^＋）．

参考例２１
７−［２−（２−フラン−３−イル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）エチル］−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−３−メトキシ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル（化合物４０）の合成

アルゴン雰囲気下、化合物３９（１１９ｍｇ，２６２μｍｏｌ）のｂｅｎｚｅｎｅ（７．０ｍＬ）溶液にｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ（１４７μＬ，２．６２ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ（５．０ｍｇ，２６．２μｍｏｌ）を室温で加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて１３時間加熱還流した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応を停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過後、溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ｈｅｘａｎｅ＝１：３）で精製し、黄色油状物質として化合物４０（１１４ｍｇ，２２９μｍｏｌ，８７％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．０８（１８Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１９−１．２９（３Ｈ，ｍ），１．９７−２．１９（４Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８６−４．０１（４Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ Ｊ＝１．６Ｈｚ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１２．９３，１７．９６，３１．６０，３５．９７，４１．３７，４２．０２，５５．６６，６４．７８，１０６．７４，１０７．９２，１０８．３７，１１３．８４，１２１．８０，１２７．１１，１３３．０１，１３４．３２，１３９．８７，１４３．３２，１４６．３５，１５３．２４；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２２３１ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ４９７（Ｍ^＋）．

参考例２２
９−トリイソプロピルシラニルオキシ−８−メトキシ−３−［１，３］ジオキソラン−２，３，５ａ，１０ｃ−テトラヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−アセフェナントリレン−１０ｂ−カルボニトリル（化合物４１）の合成

アルゴン雰囲気下、化合物４０（６８．８ｍｇ，１３８μｍｏｌ）のｏ−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−ｂｅｎｚｅｎｅ（２．０ｍＬ）溶液を１時間加熱還流後、溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ｈｅｘａｎｅ＝１：３）で精製し、白色固体物質（１３１〜１３３℃）として化合物４１（４４．６ｍｇ，８９．６μｍｏｌ，６５％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．０８（１８Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１２−１．３０（３Ｈ，ｍ），１．７９−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ Ｊ＝１４．６Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ Ｊ＝１５．９Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ Ｊ＝１５．９Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８４−３．９４（４Ｈ，ｍ），３．９５−４．０５（１Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ Ｊ＝３．６Ｈｚ Ｊ＝１０．７Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｓ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１２．９６，１７．９６，２９．９２，３１．３４，３３．５３，３５．２７，５１．０３，５５．４２，６３．６８，６５．３２，７９．９３，１０４．５９，１１０．４３，１１３．７９，１１７．８５，１２２．１９，１２２．２２，１２８．１３，１４２．８２，１４４．４２，１５０．６７；ＩＲ（ｎｅａｔ）：２３５８ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ４９７（Ｍ^＋）．

実施例１
９−ヒドロキシ−２，３，５ａ，１０ｃ−テトラヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−３−オキソ−アセフェナントリレン−１０ｂ−カルボニトリル エチレン ケタール（化合物１１）の合成

アルゴン雰囲気下、８−トリイソプロピルシリルオキシ−２，３，５ａ，１０ｃ−テトラヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−３−オキソ−アセフェナントリレン−１０ｂ−カルボニトリル エチレン ケタール（以下、化合物２０という。）（１９ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，１５，４２４−４３２．）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、０℃でテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ ＴＨＦ溶液，０．０５３ｍＬ，０．０５３ｍｍｏｌ）を滴下し、その後室温で１．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応液を希釈し、ジクロロメタンで抽出、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、白色固体物質（ｍｐ６１−６３℃）として化合物１１（１２ｍｇ，９５％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．８２−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝３．３，１５Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，１６Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１６Ｈｚ），３．８７−３．９６（４Ｈ，ｍ），３．９８−４．０４（１Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．８，１１Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．２Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：２９．７，３１．５，３２．９，３５．８，５１．０，６３．７，６５．３，７９．８，１０４．６，１１０．２，１１３．１，１１５．５，１２１．８，１２７．０，１３１．３，１３２．０，１４３．０，１５５．０；ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９６，２２３２ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３１１（Ｍ^＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１７ＮＯ_４：３１１．１１５８，ｆｏｕｎｄ：３１１．１１５２．

実施例２
８−ヒドロキシ−９−メトキシ−３−［１，３］ジオキソラン−２，３，５ａ，１０ｃ−テトラヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−３−オキソ−アセフェナントリレン−１０ｂ−カルボニトリル エチレン ケタール（化合物２１）の合成

アルゴン雰囲気下、化合物３２（１７．７ｍｇ，３５．６μｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，４６．３μＬ，４６．３μｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温で４０分撹拌後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応を停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過後、溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ｈｅｘａｎｅ＝１：１）で精製し、無色油状物質として化合物２１（１０．２ｍｇ，２９．９μｍｏｌ，８４％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．８４−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ Ｊ＝１２．４Ｈｚ Ｊ＝１４．８Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ Ｊ＝１４．８Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ Ｊ＝１５．９Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ Ｊ＝１５．９Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．８２−３．９５（４Ｈ，ｍ），３．９７−４．０６（１Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ Ｊ＝３．６Ｈｚ Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．６６（１Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：３０．０２，３１．６０，３５．５３，５１．０８，５６．２１，６３．７３，６５．３５，７９．８３，１０４．５５，１０８．３７，１１０．１０，１１６．５６，１２１．８５，１２８．６１，１４３．２２，１４５．６５，１４５．７１；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３５３６ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３４１（Ｍ^＋）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_１９ＮＯ_５ ３４１．１２９７，ｆｏｕｎｄ ３４１．１２６３．

実施例３
９−ヒドロキシ−８−メトキシ−３−［１，３］ジオキソラン−２，３，５ａ，１０ｃ−テトラヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−３−オキソ−アセフェナントリレン−１０ｂ−カルボニトリル エチレン ケタール（化合物２２）の合成

アルゴン雰囲気下、化合物４１（４１．４ｍｇ，８３．２μｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液，１０８μＬ，１０８μｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温で３０分撹拌後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応を停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過後、溶媒を留去した。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ｈｅｘａｎｅ＝１：１）で精製し、無色油状物質として化合物２２（３０．６ｍｇ，８９．６μｍｏｌ，１００％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．８０−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ Ｊ＝１４．６Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ Ｊ＝１４．６Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ Ｊ＝１５．９Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ Ｊ＝１５．９Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．８２−３．９４（４Ｈ，ｍ），３．９５−４．１３（１Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ Ｊ＝３．３Ｈｚ Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：２９．７４，３１．３１，３３．４２，３５．２６，５０．８７，５５．８６，６３．５９，６５．１９，７９．７４，１０４．４８，１１０．３２，１１２．１１，１１２．４０，１２１．９３，１２３．０３，１２６．８５，１４２．８０，１４４．５８，１４６．２５；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４４４ｃｍ^−１；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３４１（Ｍ^＋）．

実施例４
Ａβ（２５−３５）が誘発する神経細胞死の計測
ＳＤラット（胎生１８日齢）の大脳皮質神経細胞を初代培養した。２４ｗｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ｄｉｓｈ上に２．８６×１０^５ｃｅｌｌｓ／ｃｍ^２の密度で細胞をまき、３日後に１０μＭ Ａβの第２５−３５番目のアミノ酸残基からなる部分ペプチド（以下、Ａβ（２５−３５）という。）と化合物１〜５（１００ｎＭ）を同時処置した。さらに４日後に６μＭ ｃａｌｃｅｉｎ ＡＭを加え、４０分間３７℃でインキュベートし、４８５ｎｍの蛍光強度を測定することで、細胞内へのｃａｌｃｅｉｎ ＡＭの取り込みを算出し、細胞生存率とした。なお、Ａβ（２５−３５）処置及び薬剤投与を行わなかった群をコントロール群とし、Ａβ（２５−３５）処置を行ったものの、薬剤投与を行わなかった群をＶｅｈｉｃｌｅ群とした。

また、８ｗｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ｓｌｉｄｅ上に２．１４×１０^５ｃｅｌｌｓ／ｃｍ^２の密度で細胞をまき、５日後に１０μＭ Ａβ（２５−３５）と化合物１１（１００ｎＭ）を同時処置した。さらに４日後に６μＭ ｃａｌｃｅｉｎ ＡＭを加え、４０分間３７℃でインキュベート後固定し、蛍光顕微鏡ＡＸ−８０にて蛍光画像を取得した。細胞内へのｃａｌｃｅｉｎ ＡＭの取り込みを、ＡＴＴＯ Ｄｅｎｓｉｔｏｇｒａｐｈ（ＡＴＴＯ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）によって定量し、細胞生存率とした。
なお、データは平均値±標準誤差で表した。有意差検定は分散分析のｏｎｅ ｗａｙ ＡＮＯＶＡを行った後、ｐｏｓｔ ｈｏｃ ｔｅｓｔのＤｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔを行った。有意水準は５％とした。

結果を図１及び図２に示す。Ｖｅｈｉｃｌｅ群では有意に低い細胞生存率が確認された。一方、すべての化合物処置群において、Ｖｅｈｉｃｌｅ群と比して高い細胞生存率が確認され、特に化合物１１処置群において、コントロール群を上回るほどの顕著に高い細胞生存率が確認された。

実施例５
Ａβ（２５−３５）が誘発する樹状突起萎縮の計測
ＳＤラット（胎生２０日齢）の大脳皮質神経細胞を初代培養した。８ｗｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ｓｌｉｄｅ上に１．４３×１０^５ｃｅｌｌｓ／ｃｍ^２の密度で細胞をまき、３日後に１０μＭ Ａβ（２５−３５）と化合物５及び１１（１０μＭ）で処置しさらに５日後に免疫染色を行った。１次抗体は樹状突起のマーカータンパク質であるＭＡＰ２に対するウサギポリクローナル抗体（希釈倍率１０００倍；Ｃｈｅｍｉｃｏｎ，Ｔｅｍｅｃｕｌａ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いた。２次抗体は、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５６８標識ヤギ抗ウサギＩｇＧを用いた（希釈倍率３００倍；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）。蛍光顕微鏡ＡＸ−８０（Ｏｌｙｍｐｕｓ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）により細胞を観察し蛍光画像を取得した。神経細胞あたりの樹状突起の平均長をＮｅｕｒｏｃｙｔｅ Ｖｅｒ．１．５（Ｔｏｙｏｂｏ，Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）を計測した。なお、Ａβ（２５−３５）処置及び薬剤投与を行わなかった群をコントロール群とし、Ａβ（２５−３５）処置を行ったものの、薬剤投与を行わなかった群をＶｅｈｉｃｌｅ群とした。

結果を図３に示す。Ｖｅｈｉｃｌｅ群では樹状突起の萎縮が確認された。一方、すべての化合物処置群において、コントロール群に比するほどの顕著に高い樹状突起伸展作用が確認された。

実施例６
Ａβ（２５−３５）が誘発する軸索萎縮の計測
ＳＤラット（胎生２０日齢）の大脳皮質神経細胞を初代培養した。８ｗｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ｓｌｉｄｅ上に２．１４×１０^５ｃｅｌｌｓ／ｃｍ^２の密度で細胞をまき、３日後に１０μＭ Ａβ（２５−３５）と化合物８（１μＭ）及び１１（１、１０μｇ／ｍｌ）で処置しさらに４日後に免疫染色を行った。１次抗体は軸索のマーカータンパク質であるリン酸化ニューロフィラメントＨに対するウサギポリクローナル抗体（希釈倍率３００倍；Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇｅｒ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌｓ，ＭＤ，ＵＳＡ）を用いた。２次抗体は、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８標識ヤギ抗ウサギＩｇＧを用いた（希釈倍率３００倍；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）。蛍光顕微鏡ＡＸ−８０（Ｏｌｙｍｐｕｓ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）により細胞を観察し蛍光画像を取得した。神経細胞あたりの軸索の平均長をＮｅｕｒｏｃｙｔｅ Ｖｅｒ．１．５（Ｔｏｙｏｂｏ，Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）を計測した。なお、Ａβ（２５−３５）処置及び薬剤投与を行わなかった群をコントロール群とし、Ａβ（２５−３５）処置を行ったものの、薬剤投与を行わなかった群をＶｅｈｉｃｌｅ群とした。

結果を図４に示す。Ｖｅｈｉｃｌｅ群では軸索の萎縮が確認された。一方、すべての化合物処置群において、コントロール群に比するほどの顕著に高い軸索伸展作用が確認された。

実施例７
Ａβ（１−４２）が誘発する樹状突起萎縮の計測
ＳＤラット（胎生１８日齢）の大脳皮質神経細胞を初代培養した。８ｗｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ｓｌｉｄｅ上に２．６×１０^５ｃｅｌｌｓ／ｃｍ^２の密度で細胞をまき、５日後に５μＭ Ａβ（１−４２）を処置し、その３日後に化合物５、１１、２１及び２２（各１μＭ）でそれぞれ処置しさらに５日後に免疫染色を行った。１次抗体は樹状突起のマーカータンパク質であるＭＡＰ２に対するウサギポリクローナル抗体（希釈倍率５００倍；Ｃｈｅｍｉｃｏｎ，Ｔｅｍｅｃｕｌａ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いた。２次抗体は、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５６８標識ヤギ抗ウサギＩｇＧを用いた（希釈倍率３００倍；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）。蛍光顕微鏡ＡＸ−８０（Ｏｌｙｍｐｕｓ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）により細胞を観察し蛍光画像を取得した。神経細胞あたりの樹状突起の平均長をＮｅｕｒｏｃｙｔｅ Ｖｅｒ．１．５（Ｔｏｙｏｂｏ，Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）を計測した。なお、Ａβ（１−４２）処置及び薬剤投与を行わなかった群をコントロール群とし、Ａβ（１−４２）処置を行ったものの、薬剤投与を行わなかった群をＶｅｈｉｃｌｅ群とした。

結果を図５に示す。Ｖｅｈｉｃｌｅ群では樹状突起の萎縮が確認された。一方、すべての化合物処置群において、コントロール群に比するほどの顕著に高い樹状突起伸展作用が確認され、特に化合物２２処置群において、コントロール群を上回るほどの顕著に高い樹状突起伸展作用が確認された。

実施例８
Ａβ（１−４２）が誘発する軸索萎縮の計測
ＳＤラット（胎生１８日齢）の大脳皮質神経細胞を初代培養した。８ｗｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ｓｌｉｄｅ上に２．６×１０^５ｃｅｌｌｓ／ｃｍ^２の密度で細胞をまき、５日後に５μＭ Ａβ（１−４２）を処置し、その３日後に化合物５、１１、２１及び２２（各１μＭ）でそれぞれ処置しさらに５日後に免疫染色を行った。１次抗体は軸索のマーカータンパク質であるリン酸化ニューロフィラメントＨに対するマウスモノクローナル抗体（希釈倍率５００倍；Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇｅｒ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌｓ，ＭＤ，ＵＳＡ）を用いた。２次抗体は、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８標識ヤギ抗ウサギＩｇＧを用いた（希釈倍率３００倍；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）。蛍光顕微鏡ＡＸ−８０（Ｏｌｙｍｐｕｓ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）により細胞を観察し蛍光画像を取得した。神経細胞あたりの軸索の平均長をＮｅｕｒｏｃｙｔｅ Ｖｅｒ．１．５（Ｔｏｙｏｂｏ，Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）を計測した。なお、Ａβ（１−４２）処置及び薬剤投与を行わなかった群をコントロール群とし、Ａβ（１−４２）処置を行ったものの、薬剤投与を行わなかった群をＶｅｈｉｃｌｅ群とした。

結果を図６に示す。Ｖｅｈｉｃｌｅ群では軸索の萎縮が確認された。一方、すべての化合物処置群において、コントロール群に比するほどの顕著に高い軸索伸展作用が確認され、特に化合物２２処置群において、コントロール群を上回るほどの顕著に高い軸索伸展作用が確認された。

以上から、一般式（１）で表される化合物の顕著な神経細胞死抑制作用及び神経突起伸展作用を有することが示され、一般式（１）で表される化合物が神経疾患の治療及び／又は予防剤として有用であることが確認された。

Claims (21)

1. 下記一般式（１）で表される化合物又はその塩を含有する神経細胞死抑制剤。
   

   

   （式中、Ｒ^１は水素原子又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示し；Ｒ^２は水素原子を示し；Ｒ^３は水素原子又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示し；Ｒ^４は水素原子又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示すが、Ｒ^３及びＲ^４が一緒になってオキソ基又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（式中、ｎは２ないし４の整数である）で表される基を示してもよく、あるいはＲ^２及びＲ^４が一緒になってそれらが結合する炭素原子間で不飽和結合を形成してもよく；Ｒ^５は水素原子又は置換されていてもよい低級アルキル基を示し；Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は同一又は異なって水素原子、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を示す。）
2. Ｒ^１及びＲ^５が水素原子である、請求項１記載の神経細胞死抑制剤。
3. Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８が、同一又は異なって水素原子；ハロゲン原子により置換されていてよい低級アルキル基、スルホニル基もしくはシリル基により置換されていてもよいヒドロキシル基；又はハロゲン原子により置換されているアリール基である、請求項１又は２記載の神経細胞死抑制剤。
4. 下記一般式（１）で表される化合物又はその塩を含有する神経疾患の治療及び／又は予防剤。
   

   

   （式中、Ｒ^１は水素原子又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示し；Ｒ^２は水素原子を示し；Ｒ^３は水素原子又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示し；Ｒ^４は水素原子又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示すが、Ｒ^３及びＲ^４が一緒になってオキソ基又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（式中、ｎは２ないし４の整数である）で表される基を示してもよく、あるいはＲ^２及びＲ^４が一緒になってそれらが結合する炭素原子間で不飽和結合を形成してもよく；Ｒ^５は水素原子又は置換されていてもよい低級アルキル基を示し；Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は同一又は異なって水素原子、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を示す。）
5. Ｒ^１及びＲ^５が水素原子である、請求項４記載の中枢神経系疾の治療及び／又は予防剤。
6. Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８が、同一又は異なって水素原子；ハロゲン原子により置換されていてよい低級アルキル基、スルホニル基もしくはシリル基により置換されていてもよいヒドロキシル基；又はハロゲン原子により置換されているアリール基である、請求項４又は５記載の中枢神経系疾の治療及び／又は予防剤。
7. 下記一般式（１）で表される化合物又はその塩の神経細胞死抑制剤製造のための使用。
   

   

   （式中、Ｒ^１は水素原子又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示し；Ｒ^２は水素原子を示し；Ｒ^３は水素原子又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示し；Ｒ^４は水素原子又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示すが、Ｒ^３及びＲ^４が一緒になってオキソ基又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（式中、ｎは２ないし４の整数である）で表される基を示してもよく、あるいはＲ^２及びＲ^４が一緒になってそれらが結合する炭素原子間で不飽和結合を形成してもよく；Ｒ^５は水素原子又は置換されていてもよい低級アルキル基を示し；Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は同一又は異なって水素原子、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を示す。）
8. Ｒ^１及びＲ^５が水素原子である、請求項７記載の使用。
9. Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８が、同一又は異なって水素原子；ハロゲン原子により置換されていてよい低級アルキル基、スルホニル基もしくはシリル基により置換されていてもよいヒドロキシル基；又はハロゲン原子により置換されているアリール基である、請求項７又は８記載の使用。
10. 下記一般式（１）で表される化合物又はその塩の、神経疾患の治療及び／又は予防剤製造のための使用。
    

    

    （式中、Ｒ^１は水素原子又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示し；Ｒ^２は水素原子を示し；Ｒ^３は水素原子又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示し；Ｒ^４は水素原子又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示すが、Ｒ^３及びＲ^４が一緒になってオキソ基又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（式中、ｎは２ないし４の整数である）で表される基を示してもよく、あるいはＲ^２及びＲ^４が一緒になってそれらが結合する炭素原子間で不飽和結合を形成してもよく；Ｒ^５は水素原子又は置換されていてもよい低級アルキル基を示し；Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は同一又は異なって水素原子、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を示す。）
11. Ｒ^１及びＲ^５が水素原子である、請求項７記載の使用。
12. Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８が、同一又は異なって水素原子；ハロゲン原子により置換されていてよい低級アルキル基、スルホニル基もしくはシリル基により置換されていてもよいヒドロキシル基；又はハロゲン原子により置換されているアリール基である、請求項１０又は１１記載の使用。
13. 下記一般式（１）で表される化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とする神経細胞死抑制方法。
    

    

    （式中、Ｒ^１は水素原子又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示し；Ｒ^２は水素原子を示し；Ｒ^３は水素原子又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示し；Ｒ^４は水素原子又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示すが、Ｒ^３及びＲ^４が一緒になってオキソ基又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（式中、ｎは２ないし４の整数である）で表される基を示してもよく、あるいはＲ^２及びＲ^４が一緒になってそれらが結合する炭素原子間で不飽和結合を形成してもよく；Ｒ^５は水素原子又は置換されていてもよい低級アルキル基を示し；Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は同一又は異なって水素原子、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を示す。）
14. Ｒ^１及びＲ^５が水素原子である、請求項１２記載の方法。
15. Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８が、同一又は異なって水素原子；ハロゲン原子により置換されていてよい低級アルキル基、スルホニル基もしくはシリル基により置換されていてもよいヒドロキシル基；又はハロゲン原子により置換されているアリール基である、請求項１２又は１３記載の方法。
16. 下記一般式（１）で表される化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とする神経疾患の治療法及び／又は予防法。
    

    

    （式中、Ｒ^１は水素原子又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示し；Ｒ^２は水素原子を示し；Ｒ^３は水素原子又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示し；Ｒ^４は水素原子又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示すが、Ｒ^３及びＲ^４が一緒になってオキソ基又は−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（式中、ｎは２ないし４の整数である）で表される基を示してもよく、あるいはＲ^２及びＲ^４が一緒になってそれらが結合する炭素原子間で不飽和結合を形成してもよく；Ｒ^５は水素原子又は置換されていてもよい低級アルキル基を示し；Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は同一又は異なって水素原子、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を示す。）
17. Ｒ^１及びＲ^５が水素原子である、請求項１６記載の方法。
18. Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８が、同一又は異なって水素原子；ハロゲン原子により置換されていてよい低級アルキル基、スルホニル基もしくはシリル基により置換されていてもよいヒドロキシル基；又はハロゲン原子により置換されているアリール基である、請求項１６又は１７記載の方法。
19. 下記一般式（１ａ）で表される化合物又はその塩。
    

    

    （式中、Ｒ^１は水素原子又は置換されていてもよいヒドロキシル基を示し；Ｒ^２は水素原子を示し；Ｒ^３及びＲ^４が一緒になって−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（式中、ｎは２ないし４の整数である）で表される基を示し；Ｒ^５は水素原子又は置換されていてもよい低級アルキル基を示し；Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は同一又は異なって水素原子、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を示す。ただし、Ｒ^６及びＲ^８が水素原子であり、Ｒ^７が水素原子、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基である場合を除く。）
20. Ｒ^１及びＲ^５が水素原子である、請求項１９記載の化合物又はその塩。
21. Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８のうち１以上が置換されていてもよいヒドロキシル基であり、残りが水素原子である、請求項１９又は２０記載の化合物又はその塩。

Images