JP2002224215A - 血液処理装置及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ヘッダー部による血液の刺激に起因する血液
成分の活性化を抑制し、残血の少ない血液処理装置及び
その製造方法を提供する。 【解決手段】 ヘッダーを有する血液処理装置におい
て、該ヘッダーの血液と接触する面に親水性高分子物質
が共有結合で固定されている血液処理処理装置及びその
製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規な血液処理装置
に関する。本発明の装置は、残血の少ない血液浄化器と
して、医療分野などに好適に用いられる。

【０００２】

【従来の技術】血液処理装置は、血液透析、血液濾過、
持続緩徐式血液濾過あるいは血漿分離等の血液中の特定
成分の分離に使用されている。血液処理装置、特に中空
糸型血液処理装置では、血液導出入部であるヘッダー及
び中空糸等での血液の流動がスムーズに行われ且つ、血
液と使用されている各素材との接触による血液成分の活
性化が起こらないことが望ましい。そのような血液処理
装置では、使用後の血液処理装置内に残留する血液量、
いわゆる残血量を減少させることが出来る。

【０００３】例えば、特公平０４−３９８３には、血液
とヘッダー素材との接触による血液成分の活性化を防止
する方法として、ヘッダーの血液と接触する部分に、高
分子材料を塗布後、加熱処理により該塗膜を平滑化し、
その後該高分子物質に重合性単量体をグラフト重合さ
せ、次にそのグラフトした高分子物質にヘパリンを結合
させる方法が開示されている。

【０００４】しかしながら、該従来技術においては、そ
の製造工程が煩雑で工業的、経済的には困難な方法であ
った。また、ヘッダーに高分子材料を共有結合で結合さ
せるのではなく、単に塗布しているために、長時間使用
した場合に、その剥離が起こりやすく、適用可能なヘッ
ダーの素材は制限されていた。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来技術に
おいて十分に達成されていなかった血液の活性化に起因
する血栓の生成を抑制し、使用後の血液処理装置内に残
留する血液量、すなわち残血量を減少させた、優れた残
血特性を有する血液処理装置及びその製造方法を提供す
ることを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するために鋭意検討した結果、ヘッダーの血液と
接触する部分に、親水性高分子物質を塗布した後、該塗
布面に紫外線等を照射することにより、該親水性高分子
物質がヘッダー素材表面に共有結合で固定されることを
見出し、この知見に基づいて本発明をなすに至った。す
なわち、本発明は、以下の発明に関するものである。

【０００７】（１）ヘッダーを有する血液処理装置にお
いて、該ヘッダーの血液と接触する面に親水性高分子物
質が共有結合で固定されていることを特徴とする血液処
理装置。 （２）親水性高分子物質がポリビニルピロリドン、ポリ
エチレンオキサイド、ポリビニルアルコール−ポリエチ
レン共重合体及びポリヒドロキシエチルメタアクリレー
トから選ばれるいずれか一つである１項記載の血液処理
装置。

【０００８】（３）親水性高分子物質がポリビニルピロ
リドン、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルアルコー
ル−ポリエチレン共重合体及びポリヒドロキシエチルメ
タアクリレートから選ばれた２種類以上の混合物である
１項記載の血液処理装置。 （４）親水性高分子物質がポリビニルピロリドンである
１項記載の血液処理装置。

【０００９】（５）ヘッダーの材質がスチレンーブタジ
エンブロック共重合体、ポリスチレン、ポリプロピレ
ン、ポリカーボネートから選ばれるいずれか一つである
１〜４項のいずれか１項記載の血液処理装置。 （６）ヘッダーの材質がスチレン−ブタジエンブロック
共重合体である１〜４項のいずれか１項記載の血液処理
装置。

【００１０】（７）ヘッダーを有する血液処理装置にお
いて、該ヘッダーの血液と接触する面に親水性高分子物
質を塗布した後、照射処理することにより該親水性高分
子物質を共有結合で固定することを特徴とする血液処理
装置の製造方法。 （８）紫外線で照射処理することを特徴とする７項記載
の製造方法。 （９）親水性高分子物質がポリビニルピロリドンであ
り、ヘッダーの材質がポリスチレン−ブタジエンブロッ
ク共重合体であることを特徴とする７又は８項記載の製
造方法。 （１０）７〜９項のいずれか１項記載の製造方法によっ
て得られる血液処理装置。

【００１１】

【発明の実施の形態】以下、中空糸型血液処理装置を例
に本願発明について具体的に説明する。本発明の血液処
理装置においては、ヘッダーの血液と接触する面に親水
性高分子物質が共有結合で固定されている。図１及び図
２に、親水性高分子物質が固定される本発明の血液処理
装置の概念図及びヘッダー部分の断面模式図を例示す
る。図１中、１は血液処理装置用ヘッダーの血液導出入
部（ノズル部）、２はヘッダー、３は中空糸の樹脂包埋
部、４は中空糸膜厚部及び５は中空糸中空部を、また、
図２中、６はヘッダーの血液導出入部（ノズル部）、７
はヘッダーの血液接触面に固定された親水性高分子物質
を各々示す。

【００１２】中空糸膜束を本体ケースに収納した後、該
中空糸膜束の両端を樹脂で本体ケースに固定する。この
際、中空糸膜の素材としては、セルロース、セルロース
エステル、ポリスルホン樹脂、ポリアクリロニトリル系
高分子等の一般的に血液処理用中空糸膜に使用される素
材があげられるが、特に限定されるものではない。

【００１３】該ケースの端部を切断し、中空糸の少なく
とも片端を開口させる。当該開口した切断面にヘッダー
を装着する。本発明でいうヘッダーとは、中空糸型血液
処理装置を例にとって説明すると、血液の導出入のため
に血液処理装置に装着される部分であり、血液導入用ノ
ズルの部分から血液を導入し、中空糸へと血液を導く。
一方、導出部のヘッダーは中空糸から流出して来る処理
された血液を、ノズルから導出する役目をする。ノズル
は、ヘッダーの中央部あるいは側面に一体化されている
場合があるが、これらに限定されるものではない。

【００１４】ヘッダーの材質としては、スチレンーブタ
ジエンブロック共重合体、ポリスチレン、ポリプロピレ
ン、ポリカーボネート等の一般的に血液処理装置用のヘ
ッダーとして使用されている材質のものが適用できる
が、これらの例示に限定されるものではない。

【００１５】ヘッダーに親水性高分子物質をコートする
にあたり、使用する親水性高分子物質は血液適合性が良
く、且つ、ヘッダーの不要な面に付着しても水やアルコ
ール等で容易に除去できる物質が好ましい。そのような
高分子物質としてはポリビニルピロリドン（以下ＰＶＰ
と略記する）やその共重合体、ポリエチレンオキサイ
ド、ポリビニルアルコール−ポリエチレン共重合体、ポ
リヒドロキシエチルメタアクリレート等の血液との適合
性が良く、水やアルコール等の溶媒で容易に洗浄除去さ
れる物質が挙げられる。また、これらの混合物でも良
い。単独で使用する場合、血液成分の活性化を抑制する
ための抗血栓性を付与できる、ＰＶＰが好ましい。ＰＶ
Ｐの分子量は、約１万（例えば、ＩＳＰ社製のＰＶＰＫ
−１５（商品名））〜約１２０万（例えば、ＩＳＰ社製
のＰｌａｓｄｏｎｅ Ｋ−９０（商品名））のものを使
用することが出来るが、血液適合性の面から、分子量が
約４万から約１２０万のＰＶＰがより好ましい。

【００１６】該親水性高分子物質溶液作成の際の溶媒と
しては、水、アセトン、メタノール、エタノール、アセ
トニトリルあるいはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等、
ヘッダー材質に親和性があり水洗あるいは蒸発等により
容易に除去でき、且つ、ヘッダー素材を侵食させない溶
媒が好ましい。塗布用の親水性高分子の溶液濃度は、溶
液の粘度、塗布方法によって異なるためこれらの方法に
よって適正化することが好ましい。塗布する方法として
は、血液接触面へのスプレーによる吹き付け、刷毛塗り
及び塗布溶液への浸漬等、一般的に使用される塗布方法
が適用できるが、塗布溶液の無駄を省く点からは血液が
接触する面のみを処理することが好ましい。塗布後のコ
ート面が溶媒の残留により湿潤状態にある場合は、熱風
等で乾燥し塗布膜を乾燥させた後、固定化のための照射
処理をするのが好ましい。

【００１７】血液成分の活性化抑制効果を得る為のコー
ト層の厚みは乾燥状態で０．０１μｍから５００μｍ程
度であれば良い。０．０１μｍ以下では効果の発現が不
充分である。また、コート層の厚みは、使用する親水性
高分子物質の種類及び照射処理後の親水性高分子物質の
架橋により生成したゲルの強度により異なるが、生成し
たゲルの剥離を抑制するためには、５００μｍ以下が好
ましい。親水性高分子物質を固定化するための照射処理
には、紫外線、炭酸ガスレーザー、ガンマ線等を使用す
ることが出来るが、工業的な簡便さ、経済的な面から紫
外線照射がもっとも好ましい。

【００１８】該塗布面に紫外線を照射して固定する場合
には、紫外線の波長は２２０〜３７０ｎｍであればよい
が、ヘッダー材質及び親水性高分子物質の紫外線吸収特
性を考慮して最適値を決定するのが好ましい。例えば、
スチレン−ブタジエンブロック共重合体からなるヘッダ
ーを使用する場合、殺菌用に使用される波長２５３．７
ｎｍ近辺の波長が好ましい。紫外線の照射強度、照射量
は照射距離や紫外線発生光源の種類あるいは照射時間を
変えることにより適正化でき、ヘッダー材質及び親水性
高分子物質の種類によって適正化することが好ましい。
例えば、スチレン−ブタジエンブロック共重合体からな
るヘッダーを使用し、ＰＶＰのエタノール溶液を塗布し
た場合、照射強度１０００から３０００μW／ｃｍ^２の
範囲で２０分前後の照射時間でＰＶＰを固定できる。照
射強度が１０００μW／ｃｍ^２よりも弱いと、固定に長
時間を要したり、固定化反応が進まない。３０００μW
／ｃｍ^２よりも強いと、塗布した親水性高分子物質の分
解、過剰な架橋反応等が起こりやすくなり好ましくな
い。

【００１９】固定化処理をした後、未固定の親水性高分
子物質を除去するための除去工程を設けることが好まし
い。このような工程としては、例えば、水や熱水による
洗浄除去が適用できる。洗浄は、ヘッダー単独で行って
もよく、血液処理装置に組み立てた後に、装置に通水し
て洗浄しても良い。このようにして作成された血液処理
装置は、４０％エタノール水溶液あるいは７０℃の温水
等の抽出力が高い媒体で血液側を数時間循環抽出して
も、親水性高分子物質の溶出が認められない。

【００２０】また、抽出後のヘッダーの血液接触面を各
種表面分析装置で測定することにより、親水性高分子物
質が剥離せずに固定化されていることを確認できる。表
面解析方法は、親水性高分子物質及びヘッダー材質によ
って異なり、その材質に対して最適な方法を選択すれば
良いが、例えば親水性高分子物質がＰＶＰの場合は、顕
微ＩＲ（表面赤外法）を用いると、ＰＶＰ分子内のアミ
ド結合（１６７０ｃｍ ^−１付近）に基づく吸収からその
存在を確認することが出来る。

【００２１】

【実施例】次に、実施例及び比較例によって本発明を説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
尚、実施例、比較例に記載した諸数値は以下の手順に従
って測定した。

【００２２】（ＰＶＰ溶出量の測定）血液処理装置から
充填液を抜き取り、血液処理装置の中空糸内側に５００
ＭＬの蒸留水を流した後、中空糸内側から外側に５００
ＭＬの蒸留水を限外濾過することにより洗浄した。その
後、人工透析に使用される血液回路を該血液処理装置に
接続し、７０℃の温水３００ＭＬにて、血液流路側を流
速１００ＭＬ／分で１時間循環し抽出処理を行った。抽
出液中のＰＶＰは、高速液体クロマトグラフ装置（カラ
ム；ＳＨＯＤＥＸ ＡＳＡＨＩＰＡＫ ＧＦ７１０Ｈ
Ｑ、キャリアー液；５０ＭＭ−ＮＡＣＬ水溶液、検出
器；ＵＶ２２０ＮＭ）を用いて定量した。ＰＶＰの検出
限界は１ＰＰＭであった。

【００２３】（ヘッダー面に結合しているＰＶＰの存在
の確認）ＰＶＰ溶出量測定のための抽出処理後の血液処
理装置を解体後、ヘッダー部分を取り出し真空乾燥し
た。その後、ヘッダーの血液接触面を顕微ＩＲ（表面赤
外法）装置にて、吸収スペクトルを測定した。

【００２４】（残血性の評価）中空糸膜型血液処理装置
を以下の条件で、その残血性を比較評価した。各血液処
理装置を１．５Ｌの生理食塩水で洗浄した後、牛新鮮血
（ヘマトクリット４５％、総蛋白質濃度９．０Ｇ／Ｄ
Ｌ、へパリン添加量 ３０００ＩＵ／Ｌ）を膜間圧力差
１００ＭＭＨＧ、血液流量２００ＭＬ／分の条件で３時
間循環した。各血液処理装置あたりに１．５Ｌの血液を
各々使用した。その後、２００ＭＬの生理食塩水で返血
操作を行った。返血操作後の血液処理装置を解体し、残
血中空糸本数及び中空糸固定樹脂切断面の状態を肉眼観
察した。

【００２５】（実施例１）スチレンーブタジエンブロッ
ク共重合体からなるヘッダーに、２重量％のＰＶＰ（Ｐ
ＬＡＳＤＯＮＥ Ｋ−９０）のエタノール溶液をスプレ
ーで噴霧し、均一な塗膜を形成した。その後、室温で風
乾した。紫外線殺菌灯（東芝ライテック社製ＧＬ１５）
の管表面より下部５ＣＭの距離に該ヘッダーの塗布面を
固定し、３０分間照射した。

【００２６】血液透析用セルロース中空糸をケースに収
納し、ウレタン樹脂でケースに溶着により固定した。樹
脂で包埋された中空糸を開口すべくウレタン面の両端面
を切断した。その後、上記処理によって作成したヘッダ
ーを両端面に溶着により装着した。その後、未固定のＰ
ＶＰを清浄な流水で水洗除去し、ガンマ線で滅菌処理す
ることにより有効膜面積１．５Ｍ^２の中空糸膜型血液処
理装置を作成した。

【００２７】（実施例２）ヘッダー材質をポリプロピレ
ン製に変更した以外は、実施例１と同じ方法で、セルロ
ース中空糸膜型血液処理装置を作成した。

【００２８】（実施例３）ＰＶＰ（ＰＬＡＳＤＯＮＥ
Ｋ−９０）の１．０重量％，２．０重量％及び４．０重
量％のエタノール溶液を使用した以外は、実施例１に示
した方法と同一の条件でＰＶＰが固定されたヘッダーを
装着した血液処理装置を作成した。その残血性評価結果
及びＰＶＰ溶出量の評価結果を表１に示す。また、ＰＶ
Ｐ固定処理を行った各ヘッダーにおいては、１６７０Ｃ
Ｍ^−１付近ＰＶＰ由来のアミド結合を示す明瞭な赤外線
吸収スペクトルが得られた。

【００２９】（実施例４）２重量％ＰＶＰの代わりに、
２重量％のポリヒドロキシエチルメタアクリレート（分
子量３０万）を用いた以外は、実施例１と同じ方法で、
セルロース中空糸膜型血液処理装置を作成した。

【００３０】（実施例５）２重量％ＰＶＰの代わりに、
１重量％のポリエチレンオキサイト（分子量７万）と１
重量％のポリビニルアルコールポリエチレン共重合体
（分子量２万）とを含むエタノール溶液を噴霧に用いた
以外は、実施例１と同じ方法で、セルロース中空糸膜型
血液処理装置を作成した。

【００３１】

【表１】

【００３２】（比較例１）ＰＶＰコート処理及び紫外線
照射処理のいずれも処理をしていないヘッダーを、実施
例１と同様にしてセルロース中空糸膜束を使用した血液
処理装置本体ケースに装着、固定し実施例１と同じ条件
で水洗、滅菌処理を行って有効膜面積１．５ｍ^２の比較
用血液処理装置を作成した。

【００３３】（比較例２）ＰＶＰコート処理のみを行っ
たヘッダーを使用した以外は、比較例１と同じ条件でセ
ルロース中空糸膜束を使用した血液処理装置を作成し
た。流水で洗浄した後にはＰＶＰの残留は認められなか
った。

【００３４】（比較例３）ＰＶＰコート処理をしていな
いヘッダーを実施例１と同一条件で照射処理した以外は
比較例１と同じ条件でセルロース中空糸膜束を使用した
血液処理装置を作成した。

【００３５】（実施例６）実施例１、２、４及び５で得
た中空糸膜型血液処理装置と比較例１、２及び３で得た
中空糸膜型血液処理装置を残血性の評価の項で記載した
手順に従って、その残血性を比較評価した。返血操作後
の残血本数及び切断面の観察結果を表２に示す。

【００３６】

【表２】

【００３７】

【発明の効果】本発明により、血液透析、血液濾過、血
液透析濾過などに好適に用いることができる、残血の少
ない血液処理装置が提供される。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の親水性高分子物質が固定されるヘッダ
ーを有する、血液処理装置の模式図である。

【図２】親水性高分子物質が固定されたヘッダー部の模
式図である。

【符号の説明】 １ 血液処理装置用ヘッダーの血液導出入部（ノズル
部） ２ ヘッダー ３ 中空糸の樹脂包埋部 ４ 中空糸膜厚部 ５ 中空糸中空部 ６．ヘッダーの血液導出入部（ノズル部）ノズル部 ７．ヘッダーの血液接触面に固定された親水性高分子物
質

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 笠羽 福松 宮崎県延岡市旭町４丁目3400番の１ 旭メ ディカル株式会社内 Ｆターム(参考） 4C077 AA05 AA12 BB01 BB02 CC03 CC04 EE01 KK04 PP08 PP09

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ヘッダーを有する血液処理装置におい
   て、該ヘッダーの血液と接触する面に親水性高分子物質
   が共有結合で固定されていることを特徴とする血液処理
   装置。
2. 【請求項２】 親水性高分子物質がポリビニルピロリド
   ン、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルアルコール−
   ポリエチレン共重合体及びポリヒドロキシエチルメタア
   クリレートから選ばれるいずれか一つである請求項１記
   載の血液処理装置。
3. 【請求項３】 親水性高分子物質がポリビニルピロリド
   ン、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルアルコール−
   ポリエチレン共重合体及びポリヒドロキシエチルメタア
   クリレートから選ばれた２種類以上の混合物である請求
   項１記載の血液処理装置。
4. 【請求項４】 親水性高分子物質がポリビニルピロリド
   ンである請求項１記載の血液処理装置。
5. 【請求項５】 ヘッダーの材質がスチレンーブタジエン
   ブロック共重合体、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポ
   リカーボネートから選ばれるいずれか一つである請求項
   １〜４のいずれか１項記載の血液処理装置。
6. 【請求項６】 ヘッダーの材質がスチレン−ブタジエン
   ブロック共重合体である請求項１〜４のいずれか１項記
   載の血液処理装置。
7. 【請求項７】 ヘッダーを有する血液処理装置におい
   て、該ヘッダーの血液と接触する面に親水性高分子物質
   を塗布した後、照射処理することにより該親水性高分子
   物質を共有結合で固定することを特徴とする血液処理装
   置の製造方法。
8. 【請求項８】 紫外線で照射処理することを特徴とする
   請求項７記載の製造方法。
9. 【請求項９】 親水性高分子物質がポリビニルピロリド
   ンであり、ヘッダーの材質がスチレン−ブタジエンブロ
   ック共重合体であることを特徴とする請求項７又は８記
   載の製造方法。
10. 【請求項１０】 請求項７〜９のいずれか１項記載の製
    造方法によって得られる血液処理装置。