JP2002189026A - Ｄｎａマイクロアレイのイメージなどを自動解析するシステム - Google Patents

Ｄｎａマイクロアレイのイメージなどを自動解析するシステム

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JP2002189026A
JP2002189026A JP2001252501A JP2001252501A JP2002189026A JP 2002189026 A JP2002189026 A JP 2002189026A JP 2001252501 A JP2001252501 A JP 2001252501A JP 2001252501 A JP2001252501 A JP 2001252501A JP 2002189026 A JP2002189026 A JP 2002189026A
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アレーナ パオロ
Luigi Fortuna
フォルチュナ ルイギ
Mario Lavorgna
ラヴォルーニャ マリオ
Luigi Occhipinti
オッチピンティ ルイギ
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STMicroelectronics SRL
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 マイクロアレイ技法では、マイクロアレイに
よるイメージを同時並行で処理することができるが、デ
ジタルのマイクロプロセッサを使用する解析技術では処
理遠度はかなり制限され、このような技法の効率を妨げ
るものであった。 【解決手段】 ハイブリダイゼーション後のＤＮＡマイ
クロアレイのイメージなどのスポットのマトリックスを
含むイメージの自動解析をするシステムを提供する。本
システムは、イメージに対応するイメージ信号を処理す
る回路２０を具え、この回路は、イメージ信号の並列ア
ナログ処理用のセルラーニューラルネットワーク（ＣＮ
Ｎ）アーキテクチャーに基づき構成される。また、イメ
ージを取得するセンサ１０と関連付けることができ、VL
SI CMOS技術を実装する単一のモノリシックコンポーネ
ントに一体化することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、イメージ解析の分
野に関するものであり、ＤＮＡ解析に適用し得るものと
して特別に開発されたものであり、特に、いわゆるＤＮ
ＡマイクロアレイやＤＮＡチップによって生成されたイ
メージを自動解析するシステムに関するものである。
【０００２】ＤＮＡの自動解析は、主として、遺伝子の
様々な部位が特定のタイプの細胞を生成するために、活
性化され或いは非活性化される方法を制御するメッセン
ジャーＲＮＡの調査に基づくものである。
【０００３】遺伝子が１つの方法で発現される場合は、
その遺伝子は通常の筋細胞を生成することができ、一
方、その他の方法で発現されれば、癌細胞を生成するこ
とができる。
【０００４】遺伝子の異なる発現を比較することによっ
て、研究者は、癌の予防や予測をする方法を発見するこ
とを目指す。
【０００５】その他の応用可能なものとしては、いわゆ
る薬理遺伝学におけるルールづくり、即ち、個人の最小
のＤＮＡのバリエーションと薬などの様々な物質に対す
る反応を関連づけるように試みることである。その他の
多数の応用可能なものが、実現され、そして開発、研究
されている。
【０００６】
【従来の技術】過去数年にわたって、いわゆるＤＮＡチ
ップの使用に基づく技術が開発されてきており、その結
果自動ＤＮＡ分析が可能になった。本来、ＤＮＡチップ
とは、プローブと呼ばれるＤＮＡの二重螺旋の半分が、
典型的なマトリックス構成即ち配列構成に従って、小さ
な平坦な表面の複数の列上に堆積されたもののことであ
る。
【０００７】ハイブリダイゼーションと呼ばれる処理に
おいて、それぞれのＤＮＡの二重螺旋の半分が、これに
対するその他の相補的なＤＮＡの二重螺旋の半分と自然
に結合するため、ＤＮＡチップを用いて生物学的な試料
中の特定の遺伝子の有無を識別することができる。
【０００８】これらのチップは、そのマトリックス構造
にちなんでマイクロアレイと呼ばれるが、直線状に構成
させることもできる。また、これらのチップは、半導体
技術を含む種々の技術を用いて、ガラスやプラスチック
を含む様々な表面上に作成することができる。
【０００９】遺伝子の発現を描写するのにＤＮＡマイク
ロアレイを使用することは、「バイオチップ」の最も重
要な応用技術である。各遺伝子上で、或いは、限定され
た数の遺伝子上で繰り返さなければならないこと、およ
び、自動化が困難であることなどの欠点を回避できない
以前の方法は、この方法によって完全に置き換えられ
た。
【００１０】これらの方法の可能な応用例の一般的な説
明に関しては、デリシ・ジェー（DeRisi J）他によって
有用な参考文献である「人体の癌の遺伝子発現パターン
を解析するためのcDNAマイクロアレイの利用(Use of cD
NA microarray to analyse gene expression patterns
in human cancer, NatGent, 1996 Dec; 14(4), 457-6
0)」が作成されている。
【００１１】通常、ＤＮＡマイクロアレイは、患者のＤ
ＮＡ試料と既知の保存されたＤＮＡ試料とを比較するた
めに相互連結されたメモリーチップとして使用される。
【００１２】理由は、ＤＮＡが電荷を運び、メモリーセ
ルのマトリックスにおけるセル上で発生するという形
で、この電荷をチップ上で読み取ることができるからで
ある。
【００１３】多くのＤＮＡチップでは、ＤＮＡのアレイ
の結合部位が、蛍光物質によって標識される。それにも
かかわらず、チップを解析する手順、特に蛍光のレベル
の検出はかなり費用がかかる。
【００１４】これらの問題を回避するために様々な方法
が開発されてきた。例えば、マイクロセンサー社がモト
ローラ社と共同して開発した既知の溶液に基づき、ＤＮ
Ａプローブの結合を、バイオエレクトロニクス法によっ
て検出する方法がある。この溶液は、原則的には、プリ
ント回路上の１０〜５０個のＤＮＡプローブを堆積させ
るものから成る。ＤＮＡの配列が結合したときに電気的
な信号を生成し得る鉄を含む有機原子が、蛍光の代わり
に使用されることもある。
【００１５】並行法がこの数年間にわたり開発されてき
たが、この方法によって、高感度かつ真実に忠実である
遺伝子の完全なライブラリーの既知の発現プロファイル
と共に同時照会を用いて、莫大な数の遺伝子の発現レベ
ルの同時定量化ができるようになった。
【００１６】原則的には真実に近いが、ある程度概算す
る場合は、遺伝子のマイクロアレイの使用に基づく手法
は、観念的には幾つかの主たる研究分野に適応させるこ
とができるものである。
【００１７】ブラウン教授によって開発された手法は、
重要分野の解決策に相当するものである。この手法は、
ロボットのマイクロマシニングによって、２ｃｍ×２ｃ
ｍのマイクログリッドの中に、ｃＤＮＡ（相補ＤＮ
Ａ）、或いは、転写によってＲＮＡに基づき再構成され
たＤＮＡの断片を化学的に固定させることを可能にす
る。このようにして、１００００個の別個のｃＤＮＡの
要素を含むマイクロアレイが形成される。解析されるべ
きＤＮＡの断片は、種々のタイプの官能性を見つけてＤ
ＮＡの断片を迅速に識別するように、処理されるものと
対応する蛍光基の色によって、蛍光基で標識される。こ
のようにして、ハイブリダイゼーションの段階において
マイクロアレイを同時に解析することができる。ハイブ
リダイゼーション段階では、配置されたグリッド上に出
現する色付けされたピンやスポットの２次元のイメージ
を提供するが、この段階の最後において、マイクログリ
ッドが、共焦点顕微鏡を用いて読み取られる。様々な色
やその色の組合わせの強度（即ち蛍光強度、或いは輝
度）は、それぞれのプローブによる蛍光による光の出力
の強度に相関し、そして、プローブとグリッド上に堆積
された個々の遺伝子との間の親和力の程度に相関するも
のである。
【００１８】その他の技法は、マイクロスポッティング
法として知られているものがある。この技法では、ロボ
ットアームが、ピンのアレイと対応してＤＮＡ物質に浸
され、その後、ガラス支持体上に押し付けられる。
【００１９】マイクロアレイの利用に基づくその他の技
法は、アフィメトリックス社（Affimetrix）によって導
入された。この技法は、自然のＤＮＡ断片の代わりに合
成オリゴヌクレオチドを使用して、マイクログリッドを
構成させる。これらの断片は、フォトリソグラフィによ
ってグリッド上に堆積される。特に、ある化学処理が発
生するガラスウェハのある部分を暴露するためのマスク
は、単一の行のＤＮＡセンサを作製するのに使用され
る。
【００２０】オリゴヌクレオチドの化学合成と組合せて
フォトリソグラフィを使用すると、単一のマイクロアレ
イに約１０００００個の遺伝子が載る結果となり、現在
の概算によれば、人間の属性をマップする完全なライブ
ラリーを形成することができる。
【００２１】説明したこれらの技法は、最終的な形とし
てイメージを提供するものであり、このイメージは、種
々の色や色の組合わせのわずかな違いによって解析され
るべきＤＮＡの断片の遺伝子の発現の程度を表わすもの
である。
【００２２】マイクロアレイ技法の主な利点は、極めて
多数の遺伝子を同時に解析し得るという点である。ＤＮ
Ａチップ上にある異なるセルに関連する情報を、同時に
並行に処理して、マイクロアレイのセルの数を１０００
０〜１０００００セルのオーダーに増加させ得ることが
できるようになる。
【００２３】このようにして、ＤＮＡ断片の自動解析シ
ステムを提供することができ、このシステムは、ハイブ
リダイゼーション後のマイクロアレイから得られたイメ
ージを処理する技術を使用するものである。
【００２４】
【発明が解決しようとする課題】上述したことにもかか
わらず、最新技術を組み込んだこの手のシステムは、多
数のイメージ（マイクログリッドを形成するセルの数よ
りも１〜２倍ほど多いピクセルの数）の解析に基づくも
のである。これらのイメージを、同時並行で処理するこ
とができるが、デジタルのマイクロプロセッサを使用す
る解析技術では処理速度はかなり制限されたものである
ため、転送や処理は逐次的に行なわれるものである。
【００２５】従って、ＤＮＡチップを使用する考えは、
それぞれの蛍光イメージをリアルタイムで解析を達成す
ることの困難さから、現在も十分に活用されていない。
さらに、診断手順では、一般的にかなりの数のマイクロ
アレイに基づく実験作業を必要とし、結果として生じた
イメージを解析するのに要する時間（１０〜３０分の範
囲の処理時間）は、このような技法の効率を著しく妨げ
るものである。
【００２６】
【課題を解決するための手段】従って、上述したタイプ
のマイクロアレイによって生成されたイメージを、リア
ルタイムで処理し得る他のシステムを提供する必要性が
ある。本発明の目的は、効率よく高速でハイブリダイゼ
ーション後のＤＮＡチップによって生成されたイメージ
を自動解析でき、解析済みの試料とＤＮＡチップ上のＤ
ＮＡ断片との間の親和性を識別することができるシステ
ムを提供することである。本発明によれば、上述した目
的は、特許請求の範囲で具体的に定義した特徴を有する
システムによって達成される。基本的には、好適な実施
態様によれば、本発明は、ハイブリダイゼーション後の
ＤＮＡチップから得られたイメージを自動的に解析する
ことができるシステムを提供する。このことは、光学マ
トリックスセンサによってイメージを取得することによ
って、或いは、取得されたイメージをセルラーニューラ
ルネットワーク（ＣＮＮと略すことがある）によって処
理することによって達成される。このような処理は、原
則的にはアナログ処理であり、空間的なマイクロアレイ
のマトリックスの全体の開発に基づき達成される。
【００２７】セルラーニューラルネットワークの特徴の
一般的な説明には、便利な参考文献として米国特許5140
670号が挙げられる。
【００２８】本発明の好適な実施態様によれば、イメー
ジは、マイクロアレイ上の反応に基づく物理化学的なル
ールを説明する計算プロセスによって解析される。
【００２９】特に有効な方法では、セルラーニューラル
ネットワークアーキテクチャーは、シナプス接続によっ
て局所的に相互接続されたセルのマトリックスを含むも
のであり、このマトリックスは、処理されたイメージの
マトリックス形式即ち行列形式と原則的に相関する空間
的な分布を表わすものである。
【００３０】本発明によるシステムは、システムオンチ
ップ構成に基づき容易に作製することができ、本システ
ムは、イメージを取得・処理するシステムの全体が、例
えばＶＬＳＩ ＣＭＯＳ技術を実現する単一のチップ上
に一体化されたものである。この問題に関する参考文献
として、ロドリゲス−バスケス（Rodriguez-Vasquez）
他による、ジュネーブで２０００年５月２８〜３１日に
開催されたＩＳＣＡＳ２０００（IEEE int. Symposium
on circuit and systems）の前に発行された文献「ＣＮ
Ｎの普遍的な機械型の視覚用のマイクロプロセッサのＣ
ＭＯＳ実装のレビュー(Review of CMOS Implementation
of CNN Universal Machine-Type Visual Microprocess
or)」がある。
【００３１】より詳細に言えば、本システムは、半導体
上にモノリシック技法で一体化された、光学マトリック
スセンサを含むマイクロアレイから得られたイメージを
自動的に解析するシステムに関するものである。更に、
本発明は、イメージの取得および解析のシステムの全体
を単一のチップに一体化することができるようになる。
【００３２】
【発明の実施の形態】本発明の特徴および利点は、添付
の諸図面の好適な実施態様を参照して説明するが、この
実施態様は単なる例示であって、これらによって何ら限
定されるものではない。
【００３３】上述したように、本発明による解決策は、
ＤＮＡチップにより生成された蛍光イメージの解析に基
づく従来の技法に対して有利な代替手法を提供するもの
である。特に、本発明による解決策は、セルラーニュー
ラルネットワークとして知られるアナログプロセッサの
配列の集合（一般的には２次元）を使用し、このような
イメージをリアルタイムで処理することができるシステ
ムを実現する。
【００３４】図１の符号Ｉは、イメージを指し示すもの
であり、例えば、ＤＮＡチップ（既知のタイプのチップ
であるため図には示さない）上のスポットの四角のマト
リックス即ち行列形式のものである。
【００３５】イメージは、例えばＣＭＯＳ技術を使用し
て作製され、および、図２の符号２０で指し示されるタ
イプの処理システムに関連付けられた、光学センサによ
って「読み取られ」、マトリックスの構成を保持する。
【００３６】本明細書でさらに説明するが、システム２
０は、セルラーニューラルネットワーク（ＣＮＮ）、即
ち、アナログの並列処理システム、好適には、同一チッ
プの筐体にブロック１０を一体化して光学センサが組み
込まれたシステムとして構成することができる。
【００３７】特に（再度、図２のブロック図を参照され
たい）、ブロック１０を形成する、光学センサが付属し
ているアナログのセルのアレイの他に、システムは、後
述する基準に基づき光学センサ１０と一緒に作動するこ
とができるアナログモニターセット１１を含むのが好適
であり、同様に、一般的に知られているタイプの入出力
回路１２を含むのが好適である。
【００３８】上述した要素の１０および１２の処理は、
制御論理１３の管理のもと達成される。
【００３９】好適には、制御論理１３は、直接、回路１
２に作用する。同じ制御論理１３は、通常、アナログ／
デジタルコンバーター１４によって、直接的にアレイ１
０を操作し、プログラムメモリ１６内に格納されたイン
ストラクション即ち命令を選択的に１組のデジタルレジ
スター１５を介して流し、セルラーニューラルネットワ
ークを構築するように構成される。
【００４０】本発明のその他の重要な特徴によれば、シ
ステム２０は、アナログ／デジタル変換を実施する必要
性がなく、および／または、光学センサ１０の出力部で
取得されたイメージの各要素即ち画素の値を反対にする
必要性を回避し、また、全体的な並行処理基準に基づく
マイクロアレイイメージ解析アルゴリズムを実現できる
ような、セルラーニューラルネットワークとして構成さ
れる。
【００４１】アルゴリズムを構成する様々な処理は、ケ
ースバイケースによって、セルラーニューラルネットワ
ークの構成レジスタ１５内にプログラムされたパラメー
タを適切に設定することによって達成される。
【００４２】このようにして、厳密に言えば、アルゴリ
ズムが生成され、好適には、赤の成分Ｒおよび緑の成分
Ｇのみから構成される色成分、即ち図１に示すように青
の成分Ｂを除外した色成分、即ちカラーイメージに対し
て実行される基本操作に基づき一連の処理となる。
【００４３】図３〜５は、セル１００のアレイとしてセ
ルラーニューラルネットワークのモデルを実現する原理
を示す図である。セル１００は、相互に同一のものであ
り、重み付けされたシナプス接続によって局所的な部分
だけ相互接続されている。
【００４４】各セル１００の回路モデルを図４に示す
が、この図は、マトリックスＡとＢとバイアス係数Ｉと
に含まれる値を線図的に説明するものである。前記の値
は、入力信号から、図５に示す関数ｈ（ｘ）によって重
み付けされた対応する出力値を生成させる。
【００４５】これらのことは、全て、既知の基準に対応
するものであるので、従って、本明細書ではさらに説明
する必要はない。
【００４６】図２のブロック図の説明に戻るが、ブロッ
ク１０は、基本的には、アナログセルのマトリックスか
ら成り、その入力は、マイクロアレイで生成されたイメ
ージＩを読み取る光学センサに対応する信号である。
【００４７】アナログメモリ１１は、イメージおよび中
間処理段階のものを格納するのに使用される。逆に言え
ば、インストラクションおよび各パラメータは、メモリ
１６およびレジスター１５内にデジタル形式で格納さ
れ、コンバータ１４によってブロック１０を作動させ
る。制御論理１３は、ブロック１２を経由するエンドユ
ーザへのＩ／Ｏ信号のみならず、イメージ取得操作とイ
メージ処理操作との同期を取る。
【００４８】チュアおよびヤン（Chua and Yang）によ
れば、セルラーニューラルネットワークのモデル方程式
は、 ＲＣｄｘｉｊ／ｄｔ＝−ｘｉｊ＋ΣＡ（ｌ，ｍ）．ｙ
ｌｍ＋ΣＢ（ｌ，ｍ）．ｕ ｌｍ＋Ｉｂｉａｓ となり、この式で、和は、問題としているセルＣｉｊに
隣接するＮ（Ｃｉｊ）のセルに属する（ｌ，ｍ）の全て
の値にまで及ぶものであり、 ｙｉｊ＝−１ ｘｉｊ＜ｘｌｏｗの場合、 １ ｘｉｊ＞ｘｈｉｇｈの場合、 ｘｉｊ その他の場合、 となる。
【００４９】実行可能な微分モデルは、ＦＳＲレンジ
（フルステートレンジ）モデルの名で知られており、Ｖ
ＬＳＩ ＣＭＯＳ技術を実装するときの回路の簡便化に
関するものであり、 τｄｘｉｊ／ｄｔ＝−ｇ（ｘｉｊ）＋ΣＡ（ｌ，ｍ）．
ｙｌｍ＋ΣＢ（ｌ，ｍ）．ｕｌｍ＋Ｉｂｉａｓ となり、この式でも同様に、和は、問題としているセル
Ｃｉｊに隣接するＮ（Ｃ ｉｊ）のセルに属する（ｌ，
ｍ）の全ての値にまで及ぶものであり、 ｇ（ｘｉｊ）＝ｘｌｏｗ ｘｉｊ＜ｘｌｏｗの場合、 ｘｈｉｇｈ ｘｉｊ＞ｘｈｉｇｈの場合、 ０ その他の場合、 となる。
【００５０】明らかに、実現されるべきアルゴリズム
は、専門家によって必要とされる解析のタイプに依存す
る。しかしながら、重要なステップ、例えば、色成分の
分類、ノイズの除去、或いは、かた崩れしたスポットの
除外、などのステップはいずれの場合においても実行す
る必要がある。この実施例は、２つの赤および緑の蛍光
プローブから得られたイメージから、スポットを抽出す
るアルゴリズムを示すものであり、このスポットは、マ
イクログリッドに存在する遺伝子とプローブとの間の３
つの異なる親和性のレベルを示すそれぞれの色の３つの
異なるレベルに関するものである。
【００５１】図６は、ハイブリダイゼーション後のＤＮ
Ａチップから得られたイメージＩの一例を示すものであ
る。親和性の分類のため、２つの色成分、Ｒ（赤）およ
びＧ（緑）のみを解析すれば、通常は十分であろう。こ
れは、感知し得るほどＢ（青）、即ちＲＧＢ（赤、緑、
青）カラーモデルとして知られる第３の色成分であるＢ
を生成する反応が起きないからである。
【００５２】このことは、第１に、イメージ取得部の実
行可能なハードウェア、即ち、ブロック１０に含まれる
光学センサを簡素化できることを意味する。
【００５３】上述したように、光学センサは、ＤＮＡチ
ップのイメージを読み取るために使用される（例えばＣ
ＭＯＳ）。光学センサは、白黒センサ或いはベイズ（Ba
yes）４セクションＲＧＧＢセンサのいずれも使用でき
る。デジタル化した後、処理タイプや適用タイプに基づ
き、得られたイメージをＲＧＢ、ＹＵＶのイメージなど
に変換する。
【００５４】本発明による解決策では、この種の事前処
理を除外することができ、ベイズセンサの代わりに簡易
な２色センサを、選択的に別個の色成分に対して感度が
あるセンサとして使用することができる。
【００５５】さらに、典型的なアナログ処理が実装され
ているため、デジタル化の処理は必要でない。従って、
例えば、図７のフローチャートに概要を示したプロセス
に基づき、それぞれの色成分（Ｒ，Ｇ）を処理するよう
な、一連のイメージ処理を、テンプレートに基づくセル
ラーニューラルネットワークに適用すれば、十分であ
る。
【００５６】この明細書を読む者は、本明細書で説明し
た一連の処理手順は、２つの色成分、ＲおよびＧに対し
て、完全に並行、即ち同時に実現されるように（従って
全体の処理時間を短縮するように）構成されている、と
いうことを確実に理解するであろう。後者、即ち２つの
色成分は、元のイメージＩから既知の手法、例えば、色
に対して選択的な特性を持つ光学センサの効用を活用し
て、或いは、フィルタリングすることによって得られ
る。
【００５７】基本的には、本発明の好適な実施態様によ
れば、一連の処理は以下の処理： １．符号２０１および３０１で指し示されるステップで
実現される、背景を除去する処理（background clearin
g）、 ２．符号２０２および３０２で指し示されるステップで
実現される、格子解析処理（grid analysis）、 ３．符号２０３および３０３で指し示されるステップで
実現される、より小さい即ち小さ過ぎる変則的なスポッ
トを除外する処理、 ４．符号２０４および３０５で指し示されるステップで
実現される、より大きい即ち大きすぎるスポットを除外
する処理、 ５．符号２０５および３０５で指し示されるステップで
実現される、強度を解析する処理、 ６．符号２０６および３０６で指し示されるステップで
実現される、例えば、３つのレベルに基づく閾値の処
理、 ７．例えば、符号４０で指し示される最後のステップの
論理積（ＡＮＤ）で実現される、解析された２つの色成
分に関して、結果を組合せる処理、を含むものである。
【００５８】符号２０６および３０６で指し示される閾
値設定処理が実行されることに基づく３つのレベル
（高、中、低）は、それぞれ、符号２０６１、２０６
２、および２０６３（赤色成分：Ｒ）と、符号３０６
１、３０６２、および３０６３（緑色成分：Ｇ）で指し
示される。
【００５９】最後の論理積（ＡＮＤ）操作を含む、上述
した全ての処理は、テンプレートで、即ち、ケースバイ
ケースによるネットワーク構成レジスタ（図２の符号１
５で指し示される）にプログラムされた、適切なパラメ
ータの設定によって、セルラーニューラルネットワーク
の範囲内において実行される。
【００６０】一連の処理は、イメージに対応する１組の
中間結果を生成し、このイメージや生成された中間結果
を、本システムの図２の符号１１で指し示されるアナロ
グメモリ内に格納することができる。
【００６１】図８および１２は、例えば、マイクロアレ
イから得られたイメージＩの自動解析において、結果に
ついて間違った解釈を導く可能性があるノイズ源を分離
するための、フィルターリング、セグメント化、および
形態学的な処理に関するある特定の処理が必要とされる
ような主たる処理に対応する中間結果を示すものであ
る。
【００６２】より詳細に言えば、図８は、８ａおよび８
ｂの２つの部分からなり、背景除去処理（図７のステッ
プ２０１および３０１）を示すものである。
【００６３】図８ａに示す第１の解決策では、符号５０
で指し示される処理されるべき元となるイメージは、ス
ポットの集合からなり、このイメージには、ある固定値
（例えば、閾値として、正規化したイメージの（蛍光）
強度値を最大０．８５に設定する）に関する閾値処理が
施され、その結果、結果のイメージ５１が得られる。
【００６４】図８ｂに示す変形例では、スポットのぼん
やりした輪郭を出すテンプレートの実施に基づく、符号
５２で示される拡散フィルターリングによって、同様の
結果が得られる。符号５３で示される平均化処理は、得
られたイメージに対して実行され、その結果、イメージ
が形成され、この生じたイメージは、この場合も符号５
１で指し示される。
【００６５】例えば図９に示したように処理されるイメ
ージ（ここでは、上述したイメージ５１と一致するもの
と仮定するが、必ずしもそうである必要はない）が、ス
ポットを認識させることができるドット即ち点の存在と
いう理由によって、「汚れている」場合は、別のテンプ
レートやグリッド５５が使用される。この機能は、ノイ
ズを除去すること、および、グリッド５５の輪郭に重な
るようなスポットを除外することである。その結果生じ
たイメージは、符号５６で示される。
【００６６】図１０および１１は、２つの異なるテンプ
レートによって達成される処理手順を示すものである。
【００６７】特に、図１０は、元となるイメージ（ここ
では、イメージ５６と一致するものと仮定するが、繰り
返すが必ずしもそうである必要はない）に対して、この
イメージのスポットを右側の５７ａ，左側の５７ｂ、水
平方向の５７ｃ、垂直方向の５７ｄに対して侵食するこ
とができる、侵食テンプレートを適用したものを示すも
のである。
【００６８】このようにして、スポットの形態を解析
し、最も大きい丸いスポットのみを選択することによっ
て不揃いなスポットを除外する。
【００６９】一方、図１１は、直接的な強度解析を実現
し、元となるイメージ（ここでは、上述のようにして得
られたイメージ５８と一致するものと仮定するが、繰り
返すが必ずしもそうである必要はない）のスポットを、
強度に基づき分類する手順を示すものである。このこと
は、３つの閾値レベル（例えば閾値は、−０．５、０、
＋０．５であり、これらは最大の正規化した強度を意味
する）に基づくものである。
【００７０】得ることができる全体的な結果としては、
閾値の定義から引き出される、（従って、基本的には、
各スポットに対する２値のコンテンツ、即ち「暗い」、
或いは、「明るい」）３つのイメージが生成され、それ
ぞれ、符号５９ａ、５９ｂ、５９ｃで示される。これら
のイメージを用いて、図７のブロック４０で示した論理
積（ＡＮＤ）処理をすることができる。
【００７１】この処理を、図１２に線図的に示す。ここ
で、符号５９１および５９２は、一般的に、それぞれ、
赤色の成分Ｒと、緑色の成分Ｇとに対して得られた、２
つの閾値のイメージを示すものである。そして、この閾
値のイメージは、論理積（ＡＮＤ）によって組合せら
れ、図２のユニット１２によって駆動される表示形式
（画面上で、あよび／または、ハードコピーで）でエン
ドユーザが利用できるような、最終的なイメージ６０が
生成される。
【００７２】上に掲げた各処理のための所要計算時間
は、計算能力を示すものであって、デジタル式のコンピ
ュータプラットフォームに基づく通常のイメージ処理技
術よりも非常に高いものである。例えば、単位時間とし
てのチップ時定数ｔｃｎｎを使用することによって（典
型的には２５０ナノ秒のオーダーである）、上述した様
々なテンプレートの実行処理の各々は、典型的には３〜
６単位時間を必要とする。この値は、前記ユニットを用
いた単純論理演算の場合は、わずか１まで短縮され、そ
して、取り消し（recall）処理の場合は若干高い時間
（例えば、１０ｔｃ ｎｎ単位）となる。
【００７３】特に、上述したアルゴリズムの全体を、約
２７５マイクロ秒、即ち、１ミリ秒未満で実行すること
ができる。
【００７４】様々な大きな利点が、本発明による解決策
を実施することによってもたらされる。
【００７５】第１の利点として、ＤＮＡを自動的に解析
でき、その結果、客観的な解析を行なうことができる。
これは、通常のデジタルイメージ処理ツールを使用する
人間の操作員によって実行される主観的な解析技法とは
対照的である。
【００７６】第２の利点は、非常に短い処理時間で、直
接的に大きなオンチップを扱ってイメージを処理させる
ことができる高い処理速度である。このような処理時間
は、セルラーニューラルネットワークのセルの時定数Ｒ
Ｃの値、および、光学センサでの取得時間にのみ依存す
るものである。その理由は、マイクロアレイイメージの
解析アルゴリズムの実施と共に並行して行なわれるマト
リックス操作の処理に関して、光学センサの出力部で得
られたイメージの各ピクセルの値に対するアナログ／デ
ジタル変換（および／または、その逆）が、不要である
ためである。
【００７７】最後の利点としては、隣接するセルとのシ
ナプス結合の値と関連する内部のシステムメモリ内に格
納された単一の処理に対応する、セルラーニューラルネ
ットワークのテンプレートを規定する制限された係数の
数によって、本システムを容易に再プログラムすること
ができることである。
【００７８】基本的に、特許請求の範囲で定義したよう
な本発明を特徴付ける概念の文脈の範囲内において、本
明細書で説明した本発明の構成や実施態様は、幾多の変
形を行なうことが可能である。このことは、特に、いか
なる種類のイメージの処理に対しても、本発明に基づく
解決策を適用することができることを意味するものであ
る。従って、本発明の範囲は、ＤＮＡチップイメージの
処理に限定されるものではない。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ハイブリダイゼーション後のＤＮＡチップか
らのイメージを自動的に解析するシステムの実施態様の
基本的図である。
【図２】 セルラーニューラルネットワークの構成や処
理に基づく基準を示すブロック図である。
【図３】 セルラーニューラルネットワークの構成や処
理に基づく基準を示すブロック図である。
【図４】 セルラーニューラルネットワークの構成や処
理に基づく基準を示す線図である。
【図５】 セルラーニューラルネットワークの構成や処
理に基づく基準を示す線図である。
【図６】 ハイブリダイゼーション後のＤＮＡチップか
らのイメージ、およびと、それを３つの色成分に分離し
たもののイメージの一例を示す図である。
【図７】 本方法の概要を、セルラーニューラルネット
ワークのイメージ処理手順を、ＤＮＡチップから読み取
られたイメージのそれぞれの色成分に対して適用するこ
とによって示すフローチャートである。
【図８】 ａは本発明によるシステムにおいて実現され
得る、例えば、マイクロアレイのイメージの自動解析処
理の間において、間違った解釈を導くような様々なノイ
ズ源から、有用な情報を分離するよう処理できるよう
な、フィルタリング、セグメント化、遺伝的多様性処理
（morphological operation）などの様々な処理を説明
する図、ｂは本発明によるシステムにおいて実現され得
る、例えば、マイクロアレイのイメージの自動解析処理
の間において、間違った解釈を導くような様々なノイズ
源から、有用な情報を分離するよう処理できるような、
フィルタリング、セグメント化、遺伝的多様性処理（mo
rphological operation）などの様々な処理を説明する
図である。
【図９】本発明によるシステムにおいて実現され得る、
例えば、マイクロアレイのイメージの自動解析処理の間
において、間違った解釈を導くような様々なノイズ源か
ら、有用な情報を分離するよう処理できるような、フィ
ルタリング、セグメント化、遺伝的多様性処理（morpho
logical operation）などの様々な処理を説明する図で
ある。
【図１０】本発明によるシステムにおいて実現され得
る、例えば、マイクロアレイのイメージの自動解析処理
の間において、間違った解釈を導くような様々なノイズ
源から、有用な情報を分離するよう処理できるような、
フィルタリング、セグメント化、遺伝的多様性処理（mo
rphological operation）などの様々な処理を説明する
図である。
【図１１】本発明によるシステムにおいて実現され得
る、例えば、マイクロアレイのイメージの自動解析処理
の間において、間違った解釈を導くような様々なノイズ
源から、有用な情報を分離するよう処理できるような、
フィルタリング、セグメント化、遺伝的多様性処理（mo
rphological operation）などの様々な処理を説明する
図である。
【図１２】本発明によるシステムにおいて実現され得
る、例えば、マイクロアレイのイメージの自動解析処理
中において、間違った解釈を導くような様々なノイズ源
から、有用な情報を分離する処理をできるような、フィ
ルタリング、セグメント化、遺伝的多様性処理（morpho
logical operation）などの様々な処理を説明する図で
ある。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｇ０６Ｔ 1/00 ４２０ Ｇ０６Ｔ 7/00 ３５０Ｃ 7/00 ３５０ 11/60 １２０Ａ 11/60 １２０ Ｃ１２Ｎ 15/00 Ａ (72)発明者 パオロ アレーナ イタリア国 95125 カターニア ヴィア レ ア ドリア ６ ウニヴェルシタ デ グリ スチューディ ディ カターニア ファコルタ インジェニェリア−デース内 (72)発明者 ルイギ フォルチュナ イタリア国 96100 シラキューサ ヴィ アレ テラカティ 49 (72)発明者 マリオ ラヴォルーニャ イタリア国 ナポリ 80070 バコーリ ヴィア クパ デラ トレッタ 20 (72)発明者 ルイギ オッチピンティ イタリア国 97100 ラグサ ヴィア ジ ェルマニア 33 Ｆターム(参考） 4B024 AA11 AA19 CA01 HA14 4B029 AA07 AA23 BB20 CC03 CC08 FA12 5B047 AA17 AB04 BB04 BC01 DA03 DB06 5B050 AA02 BA13 DA04 EA18 GA04 5L096 AA02 AA06 AA13 BA06 BA13 CA18 FA15 GA22 GA49 GA51 LA13

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ハイブリダイゼーション後のＤＮＡマイ
    クロアレイのイメージ（Ｉ）などを自動解析するシステ
    ムであって、 前記イメージ（Ｉ）は、スポット或いは点のマトリック
    スであり、 前記システムは、前記イメージ（Ｉ）を取得するセンサ
    （１０）と関連付けられるように構成されており、前記
    センサ（１０）によって生成された前記イメージ（Ｉ）
    に対応するイメージ信号を処理する処理回路（２０）を
    含み、 前記処理回路（２０）は、前記イメージ信号を並列アナ
    ログ処理するためのセルラーニューラルネットワーク
    （ＣＮＮ）アーキテクチャーに基づき構成されているこ
    と、を特徴とするシステム。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載のシステムにおいて、 前記センサ（１０）は、ＤＮＡマイクロアレイから蛍光
    イメージを前記イメージ（Ｉ）として取得するように構
    成される、ことを特徴とするシステム。
  3. 【請求項３】 請求項１または２に記載のシステムにお
    いて、 前記セルラーニューラルネットワーク（ＣＮＮ）アーキ
    テクチャーが、シナプス接続によって局所的に相互接続
    されたセル（１００）のマトリックスを含み、 前記マトリックスは、前記イメージ（Ｉ）による行列形
    式と原則的に相互に関連する空間的な分布を表わす、こ
    とを特徴とするシステム。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載のシステムにおいて、 前記センサ（１０）は、マトリックス光学センサであ
    る、ことを特徴とするシステム。
  5. 【請求項５】 請求項１または４に記載のシステムにお
    いて、 前記センサ（１０）は、カラー光学センサである、こと
    を特徴とするシステム。
  6. 【請求項６】 請求項１、４、５のいずれか１項に記載
    のシステムにおいて、 前記センサ（１０）は、前記イメージ（Ｉ）の別個の色
    成分（Ｒ，Ｇ，Ｂ）に対して選択的に感度がある光学セ
    ンサである、ことを特徴とするシステム。
  7. 【請求項７】 請求項６に記載のシステムにおいて、 前記処理回路（２０）は、前記イメージ（Ｉ）の別個の
    色成分（Ｒ，Ｇ，Ｂ）の幾つかの成分（Ｒ，Ｇ）にのみ
    対応するイメージ信号を処理するように構成される、こ
    とを特徴とするシステム。
  8. 【請求項８】 請求項７に記載のシステムにおいて、 前記処理回路（２０）は、青色成分（Ｂ）を除外した前
    記イメージ（Ｉ）の別個の色成分（Ｒ，Ｇ）にのみ対応
    するイメージ信号を処理するように構成される、ことを
    特徴とするシステム。
  9. 【請求項９】 請求項６〜８のいずれか１項に記載のシ
    ステムにおいて、 前記処理回路（２０）は、並行して、前記イメージ
    （Ｉ）の前記別個の色成分（Ｒ，Ｇ）に対応するイメー
    ジ信号を処理するように構成される、ことを特徴とする
    システム。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜９のいずれか１項に記載の
    システムにおいて、 前記センサ（１０）および前記処理回路（２０）は、単
    一のチップ上に一体化されている、ことを特徴とするシ
    ステム。
  11. 【請求項１１】 請求項１または１０に記載のシステム
    において、 前記センサ（１０）および／または前記処理回路（２
    ０）は、ＶＬＳＩ ＣＭＯＳ技術を実装する、ことを特
    徴とするシステム。
  12. 【請求項１２】 請求項１〜１１のいずれか１項に記載
    のシステムにおいて、 前記処理回路（２０）は、前記イメージ（Ｉ）に対応す
    る前記イメージ信号に対して、 −前記イメージ（Ｉ）の背景除去をすること（２０１、
    ３０１） −前記イメージ（Ｉ）の格子解析をすること（２０２、
    ３０２）、 −大きすぎるスポットを除去すること（２０４，３０
    ４）、 −強度を解析すること（２０５、３０５）、および、 −閾値を設定すること（２０６、３０６）、 からなる群から選択される操作を少なくとも１つ実行す
    る、ことを特徴とするシステム。
  13. 【請求項１３】 請求項６〜９のいずれか１項に記載の
    システムにおいて、 前記処理回路（２０）は、前記イメージ（Ｉ）の別個の
    色成分（Ｒ，Ｇ）に関して得られた処理結果（５９１、
    ５９２）を組合せるように構成される、ことを特徴とす
    るシステム。
  14. 【請求項１４】 請求項１３に記載のシステムにおい
    て、 前記の組合わせの処理は、論理積（ＡＮＤ；４０）であ
    る、ことを特徴とするシステム。
  15. 【請求項１５】 請求項１〜１４のいずれか１項に記載
    のシステムにおいて、 前記処理回路（２０）は、−前記イメージ（Ｉ）に対応
    するイメージ信号を格納する、少なくとも１つのアナロ
    グメモリ（１１）と、−一連の前記イメージ（Ｉ）を連
    続してリアルタイムで処理する制御論理と、を含むこと
    を特徴とするシステム。
  16. 【請求項１６】 請求項１５に記載のシステムにおい
    て、 前記イメージ（Ｉ）および中間の処理段階のものは、少
    なくとも１つのアナログメモリ（１１）に格納される、
    ことを特徴とするシステム。
  17. 【請求項１７】 請求項１５または１６に記載のシステ
    ムにおいて、 前記処理回路（２０）は、前記セルラーニューラルネッ
    トワーク（ＣＮＮ）の構成パラメータを格納する手段を
    含む、ことを特徴とするシステム。
  18. 【請求項１８】 請求項１７に記載のシステムにおい
    て、 前記構成パラメータは、デジタル形式で格納され、 前記処理回路（２０）は、前記セルラーニューラルネッ
    トワーク（ＣＮＮ）に対する入力とするために、前記構
    成パラメータをアナログ形式に変換するデジタル／アナ
    ログコンバータ（１４）を含む、ことを特徴とするシス
    テム。
  19. 【請求項１９】 請求項１〜１８のいずれか１項に記載
    のシステムにおいて、 前記処理回路（２０）は、前記セルラーニューラルネッ
    トワーク（ＣＮＮ）の１組のパラメータ（テンプレー
    ト）を適用することによって、前記イメージ（Ｉ）に対
    応する前記イメージ信号を処理する、ことを特徴とする
    システム。
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