JP2002161086A - オキサゼパン環を有するゾフィマリン誘導体 - Google Patents

オキサゼパン環を有するゾフィマリン誘導体

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JP2002161086A
JP2002161086A JP2001274390A JP2001274390A JP2002161086A JP 2002161086 A JP2002161086 A JP 2002161086A JP 2001274390 A JP2001274390 A JP 2001274390A JP 2001274390 A JP2001274390 A JP 2001274390A JP 2002161086 A JP2002161086 A JP 2002161086A
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meo
methyl
cho
compound
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Application number
JP2001274390A
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English (en)
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Satoru Kaneko
金子　　悟
Masami Arai
雅巳 荒井
Takuya Uchida
琢也 内田
Toshiyuki Konosu
俊之 鴻巣
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Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
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Publication date
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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Abstract

(57)【要約】 【課題】医薬（特に、抗真菌剤）として有用なゾフィマ
リン誘導体、その薬理上許容されるエステル又は塩を提
供する。 【解決手段】 一般式(I) 【化１】 [式中、Ｒ1はホルミル基等を示し、Ｒ2及びＲ3は独立に
C1-C6アルキル基等を示し、Ｒ 4は水素原子等を示す。]
で表されるゾフィマリン誘導体、その薬理上許容される
エステル又は塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れた抗真菌活性
を有するゾフィマリン誘導体、その薬理上許容されるエ
ステル、その薬理上許容される塩、それらを有効成分と
して含有する医薬組成物（特に抗真菌剤）、該医薬組成
物を製造するためのそれらの誘導体、エステル又は塩の
使用、或いはそれらの誘導体、エステル又は塩の薬理的
な有効量を温血動物（特にヒト）に投与する疾病（特に
真菌感染症）の予防方法又は治療方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】真菌感染症は、表在性真菌症と深在性真
菌症に分類されるが、近年、エイズウイルスの蔓延、癌
化学療法の汎用、移植治療等における免疫抑制剤の使用
等の結果、生体防御機構が著しく低下した患者が増加
し、これらの患者において深在性真菌症が問題視されて
いる。深在性真菌症に対する薬剤としては、ポリエン系
抗真菌剤のアムホテリシンＢやアゾール系抗真菌剤のフ
ルコナゾール、イトラコナゾール等が知られている。し
かし、アムホテリシンＢは毒性が高い。フルコナゾール
やイトラコナゾールは、安全性は高いが、抗真菌活性は
充分ではない。また最近はポリエン系抗真菌剤やアゾー
ル系抗真菌剤に低感受性である真菌の出現が報告されつ
つある。従って、安全性が高く、抗真菌活性が強く、且
つ既存の抗真菌剤が有効でない真菌に対しても有効に働
く新規な作用メカニズムを有する抗真菌剤の開発が望ま
れている。
【０００３】そのような抗真菌剤の中で、本発明にかか
るゾフィマリン誘導体と同様の作用メカニズムを有する
と思われる化合物としては、特開昭62-40292号公報に記
載された天然物であるゾフィマリンの他、特開平6-1575
82号公報、特表平9-508144号公報、特表平11-502188号
公報、WO98/15178号公報、WO99/09974号公報及びWO99/0
9975号公報に記載されている、ソルダリン誘導体を挙げ
ることができる。しかし、それらはいずれも抗真菌活性
や体内動態の点で医薬（抗真菌剤）として充分に満足し
得るものではない。特に、抗真菌スペクトルが狭いこ
と、血中半減期が短いこと、及び蛋白結合率が高いこ
と、水溶性が低いこと等に問題がある。
【０００４】また、WO99/58512号公報には、側鎖にモル
ホリン構造を有するゾフィマリン誘導体が開示されてい
る。しかし、これらの誘導体は、主にカンジダ属の真菌
に対してしか抗真菌活性を有せず、その体内動態も依然
充分に満足しうるものではない。また、それら誘導体を
ゾフィマリンやソルダリン誘導体から製造するには、特
殊な微生物を用いた煩雑な微生物変換によってピラノー
ス環上のメトキシ基を水酸基に変換する工程が必要であ
る場合があり、その製造は実際的でない。更に、当該公
報にはモルホリン環を別途に構築してからソルダリシン
に結合させることにより製造する方法も記載されている
が、本法には特殊な反応条件を用いた煩雑なグリコシル
化反応が必要であり、その反応収率は低く、立体異性体
の副生を伴う。それに対して、本発明の化合物は、非カ
ンジダ属の真菌、例えばクリプトコッカス属の真菌にも
抗真菌作用を有し、生体内において優れた薬物動態を示
し、その合成が比較的容易であるものである。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、真菌
類、特に、アゾール系抗真菌剤に対して低感受性である
株を含むカンジダ属の真菌類や、非カンジダ属真菌類、
例えばクリプトコッカス属の真菌にも抗真菌作用を有
し、かつ、生体内において良好な薬物動態を示し、安全
性が高く、物理化学的性状に優れ、その合成が比較的容
易であるゾフィマリン誘導体を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】上記課題を解決するため
に、本発明者らは、オキサゼパン環を有するゾフィマリ
ン誘導体の発案・合成を行い、本発明に係るゾフィマリ
ン誘導体が優れた抗真菌活性を有し、医薬（特に、抗真
菌剤）として有用であることを見出し、本発明を完成す
るに至った。
【０００７】本発明は、一般式(I)
【０００８】
【化２】
【０００９】[式中、Ｒ1は、ホルミル基又はシアノ基を
示す。
【００１０】Ｒ2及びＲ3は、独立に、水素原子、水酸
基、C1-C6アルキル、又はC1-C6アルコキシ基を示す。
【００１１】Ｒ4は、水素原子、C1-C6アルキル基(後述
する置換分αを１乃至３個有していてもよい。)、C2-C6
アルケニル基(後述する置換分αを１乃至３個有してい
てもよい。)、C2-C6アルキニル基(後述する置換分αを
１乃至３個有していてもよい。)、C3-C10シクロアルキ
ル基(後述する置換分βを１乃至３個有していてもよ
い。)、C3-C10シクロアルケニル基(後述する置換分βを
１乃至３個有していてもよい。)、ヘテロシクリル基(後
述する置換分βを１乃至３個有していてもよい。)、C6-
C10アリール基(後述する置換分γを１乃至３個有してい
てもよい。)、又はへテロアリール基(後述する置換分γ
を１乃至３個有していてもよい。)を示す。
【００１２】置換分αは、ハロゲン原子、シアノ基、ニ
トロ基、式-ＯＲ5を有する基（Ｒ5は、水素原子、C1-C6
アルキル基、C1-C6ハロゲン化アルキル基、又はC6-C10
アリール基を示す。）、式-Ｓ(=Ｏ)n-Ｒ6を有する基(Ｒ
6は、水素原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲン化ア
ルキル基、又はC6-C10アリール基を示し、ｎは０乃至２
の整数を示す。）、C3-C10シクロアルキル基(後述する
置換分βを１乃至３個有していてもよい。)、C3-C10シ
クロアルケニル基(後述する置換分βを１乃至３個有し
ていてもよい。)、ヘテロシクリル基(後述する置換分β
を１乃至３個有していてもよい。)、C6-C10アリール基
(後述する置換分γを１乃至３個有していてもよい。)、
及びへテロアリール基(後述する置換分γを１乃至３個
有していてもよい。)からなる群から選択される基を示
す。
【００１３】置換分βは、C1-C6アルキル基、ハロゲン
原子、シアノ基、ニトロ基、C1-C6ハロゲン化アルキル
基、オキソ基、式-ＯＲ7を有する基（Ｒ7は、水素原
子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲン化アルキル基、又
はC6-C10アリール基を示す。）、式-Ｃ(=Ｏ)-Ｒ8を有す
る基(Ｒ8は、水素原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲ
ン化アルキル基、又はC6-C10アリール基を示す。）、及
び式-Ｓ(=Ｏ)n'-Ｒ9を有する基(Ｒ9は、水素原子、C1-C
6アルキル基、C1-C6ハロゲン化アルキル基、又はC6-C10
アリール基を示し、ｎ'は０乃至２の整数を示す。）か
らなる群から選択される基を示す。
【００１４】置換分γは、C1-C6アルキル基、ハロゲン
原子、シアノ基、ニトロ基、C1-C6ハロゲン化アルキル
基、式-ＯＲ10を有する基（Ｒ10は、水素原子、C1-C6ア
ルキル基、又はC1-C6ハロゲン化アルキル基を示
す。）、及び式-Ｓ(=Ｏ)n''-Ｒ11を有する基(Ｒ11は、
水素原子、C1-C6アルキル基、又はC1-C6ハロゲン化アル
キル基を示し、ｎ''は０乃至２の整数を示す。）からな
る群から選択される基を示す。]で表されるゾフィマリ
ン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又はそ
の薬理上許容される塩、である。
【００１５】本発明において、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ
6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、置換分β及び置換分γ
における「アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽
和炭化水素基をいい、C1-C6アルキル基としては、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、ｓ-ブチル、ｔ-ブチル、ペンチル、ｓ-ペ
ンチル、イソペンチル、2-メチルブチル、ネオペンチ
ル、1-エチルプロピル、ヘキシル、4-メチルペンチル
（イソヘキシル）、3-メチルペンチル、2-メチルペンチ
ル、1-メチルペンチル（ｓ-ヘキシル）、3,3-ジメチル
ブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,
2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチル
ブチル、及び2-エチルブチルを挙げることができ、好適
にはC1-C4アルキル基であり、更に好適にはC1-C2アルキ
ル基であり、最適にはメチル基である。
【００１６】Ｒ2及びＲ3における「アルコキシ基」と
は、直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基をいい、C1-C6
アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、
ｓ-ブトキシ、ｔ-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキ
シ、2-メチルブトキシ、ネオペントキシ、1-エチルプロ
ポキシ、ヘキシルオキシ、4-メチルペントキシ、3-メチ
ルペントキシ、2-メチルペントキシ、3,3-ジメチルブト
キシ、2,2-ジメチルブトキシ、1,1-ジメチルブトキシ、
1,2-ジメチルブトキシ、1,3-ジメチルブトキシ、2,3-ジ
メチルブトキシ、及び2-エチルブトキシを挙げることが
でき、好適にはC1-C4アルコキシ基であり、更に好適に
はC1-C2アルコキシ基であり、最適にはメトキシ基であ
る。
【００１７】Ｒ4における「アルケニル基」とは、１又
は２個の二重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルケ
ニル基をいい、C2-C6アルケニル基としては、例えばエ
テニル、2-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メ
チル-2-プロペニル、2-エチル-2-プロペニル、2-ブテニ
ル、1-メチル-2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、3-メ
チル-2-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、3-ブテニル、
1-メチル-3-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、3-メチル
-3-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、2-ペンテニル、1-
メチル-2-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-ペン
テニル、1-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニ
ル、4-メチル-3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-
4-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、2-ヘキセニ
ル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、及び5-ヘキセニルを
挙げることができ、好適にはC3-C 4アルケニル基であ
り、更に好適には2-プロペニル又は1-メチル-2-プロペ
ニルであり、最適には2-プロペニルである。また、Ｒ4
においては、１位に二重結合を有しない炭素数３以上の
アルケニル基が好適である。
【００１８】Ｒ4における「アルキニル基」とは、１又
は２個の三重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキ
ニル基をいい、C2-C6アルキニル基としては、例えばエ
チニル、2-プロピニル、1-メチル-2-プロピニル、1,1-
ジメチル-2-プロピニル、2-ブチニル、1-メチル-2-ブチ
ニル、1-エチル-2-ブチニル、3-ブチニル、1-メチル-3-
ブチニル、2-メチル-3-ブチニル、1-エチル-3-ブチニ
ル、2-ペンチニル、1-メチル-2-ペンチニル、2-メチル-
2-ペンチニル、3-ペンチニル、1-メチル-3-ペンチニ
ル、2-メチル-3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-メチル-
4-ペンチニル、2-メチル-4-ペンチニル、2-ヘキシニ
ル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、及び5-ヘキシニルを
挙げることができ、好適にはC3-C4アルキニル基であ
り、更に好適には2-プロピニルである。また、Ｒ4にお
いて好適には、１位に三重結合を有しない炭素数３以上
のアルキニル基である。
【００１９】Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及び置換分
αにおける「アリール基」とは、芳香族炭化水素環基を
いい、C6-C10アリール基としては、例えばフェニル、1-
ナフチル及び2-ナフチルを挙げることができ、好適には
フェニルである。
【００２０】Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、
置換分β及び置換分γにおける「ハロゲン化アルキル
基」とは、前述したアルキル基の水素原子が1乃至３個
ハロゲン原子により置換された１価の基をいい、C1-C6
ハロゲン化アルキル基としては、例えばトリフルオロメ
チル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロ
メチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、2,2,2-トリ
フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-ブロモエ
チル、2-クロロエチル、2-フルオロエチル、2-ヨードエ
チル、3-クロロプロピル、4-フルオロブチル、6-ヨード
ヘキシル、及び2,2-ジブロモエチルを挙げることがで
き、好適にはC1-C4ハロゲン化アルキル基であり、更に
好適にはC1-C2ハロゲン化アルキル基であり、最適には
トリフルオロメチルである。
【００２１】Ｒ4及び置換分αにおける「シクロアルキ
ル基」とは、縮環していてもよい環状飽和脂肪族炭化水
素基をいい、C3-C10シクロアルキル基としては、例えば
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボ
ルニル、及びアダマンチルを挙げることができ、好適に
はC3-C6シクロアルキル基である。
【００２２】Ｒ4及び置換分αにおける「シクロアルケ
ニル基」とは、二重結合を１個有する縮環していてもよ
い環状不飽和脂肪族炭化水素基をいい、C3-C10シクロア
ルケニル基としては、例えばシクロプロペニル、シクロ
ブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シク
ロヘプテニル、及びノルボルネニルを挙げることがで
き、好適にはC3-C6シクロアルケニル基である。また、
Ｒ4における二重結合の位置としては、ペルヒドロ-1,4-
オキサゼピン（７員環）中の窒素に対してエナミン構造
を取らないようなものが好適である。
【００２３】Ｒ4及び置換分αにおける「へテロシクリ
ル基」とは、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子からなる
群から選択されるヘテロ原子を１乃至３個有する４乃至
１０員飽和複素環基をいい、例えばオキセタニル、チエ
タニル、アゼチジニル等の４員へテロシクリル基；テト
ラヒドロフリル、チオラニル、ピロリジニル、イミダゾ
リジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、
チアゾリジニル、イソチアゾリジニル等の５員へテロシ
クリル基；テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペリジ
ル、ピペラジル、モルホリニル、チオモルホリニル等の
６員へテロシクリル基；ホモピペラジニル等の７員へテ
ロシクリル基；及びオキセカン、アゼカン等の１０員へ
テロシクリル基を挙げることができ、好適には５乃至６
員へテロシクリル基である。
【００２４】Ｒ4及び置換分αにおける「へテロアリー
ル基」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる
群から選択されるヘテロ原子を１乃至３個有する単環式
又は多環式の芳香族性を有する複素環基をいい、例えば
フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イ
ソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、トリアゾリ
ル、チアジアゾリル、トリアゾリル等の５員単環式へテ
ロアリール；ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、
ピラジニル等の６員単環式へテロアリール；イソベンゾ
フラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾチオフェニル、
ベンゾチオフェニル、インドリジニル、イソインドリ
ル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
ル等の９員多環式へテロアリール；及びクロメニル、イ
ソキノリル、キノリル、キナゾリニル等の１０員多環式
へテロアリールを挙げることができ、好適には単環式へ
テロアリール基であり、更に好適にはフリル又はチエニ
ルである。
【００２５】置換分α、置換分β及び置換分γにおける
「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原
子、臭素原子、及びヨウ素原子を挙げることができ、好
適には塩素原子又は臭素原子である。
【００２６】また、本発明に係る化合物がＲ4において
置換分α、置換分β又は置換分γをそれぞれ複数個有す
る場合には、当該置換分は、互いに同一であっても、異
なっていてもよい。
【００２７】本発明に係る化合物における「薬理上許容
されるエステル」とは、一般式(I)中のカルボキシル基
及びペルヒドロ-1,4-オキサゼピン構造の側鎖中の水酸
基において、医薬化合物において一般的に用いられるエ
ステルであり、好適には一般式(I)中のカルボキシル基
及びペルヒドロ-1,4-オキサゼピン構造の側鎖中の水酸
基において生体内で加水分解を受けるエステルである。
ここで「生体内で加水分解を受けるエステル」とは、生
体内で加水分解等の化学的又は生物学的方法により開裂
し、本発明にかかるゾフィマリン誘導体又はその塩を形
成するエステルをいう。
【００２８】そのようなエステル残基中、一般式(I)中
のカルボキシル基のエステル残基としては、例えばC1-C
10アルキル基、C6-C12アリール基、C2-C10アシルオキシ
アルキル基、C2-C10アルコキシカルボニルオキシアルキ
ル基、フタリジル基、及び2-オキソ-1,3-ジオキソレン-
4-イルメチル基を挙げることができる。上記のC1-C10ア
ルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソブチル、ヘキシル、オクチル、及びデカニルを挙げ
ることができ、好適にはC1-C4アルキル基であり、最も
好適にはメチル又はエチルである。C6-C12アリール基と
しては、例えばフェニル、ビフェニル、及びナフチルを
挙げることができ、好適にはフェニル又はビフェニルで
あり、最も好適にはフェニルである。C2-C10アシルオキ
シアルキル基としては、例えばピバロイルオキシメチ
ル、イソブチリルオキシメチル、1-(イソブチリルオキ
シ)エチル、アセトキシメチル、1-(アセトキシ)エチ
ル、1-メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチル、
1-メチルシクロペンチルカルボニルオキシメチルを挙げ
ることができる。C2-C10アルコキシカルボニルオキシア
ルキル基としては、例えばt-ブトキシカルボニルオキシ
メチル、1-(メトキシカルボニルオキシ)エチル、1-(エ
トキシカルボニルオキシ)エチル、1-(イソプロポキシカ
ルボニルオキシ)エチル、1-(t-ブトキシカルボニルオキ
シ)エチル、1-(3-ペンチルオキシカルボニルオキシ)エ
チル、1-(シクロヘキシルカルボニルオキシ)エチル、1-
(シクロペンチルカルボニルオキシ)エチルを挙げること
ができる。これらエステル残基のうち、好適にはピバロ
イルオキシメチル、1-(エトキシカルボニルオキシ)エチ
ル、1-(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル、1-(3
-ペンチルオキシカルボニルオキシ)エチル、又は1-(シ
クロヘキシルカルボニルオキシ)エチルであり、最も好
適には1-(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル、1-
(3-ペンチルオキシカルボニルオキシ)エチル、又は1-
(シクロヘキシルカルボニルオキシ)である。
【００２９】また、ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン構造
の側鎖中の水酸基におけるそのようなエステル残基とし
ては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレ
リル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカ
ノイル、3-メチルノナノイル、8-メチルノナノイル、3-
エチルオクタノイル、3,7-ジメチルオクタノイル、ウン
デカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデ
カノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、1-メ
チルペンタデカノイル、14-メチルペンタデカノイル、1
3,13-ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、1
5-メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、1-メチ
ルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイ
ル、ヘナイコサノイルのようなアルカノイル基、クロロ
アセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、ト
リフルオロアセチルのようなハロゲン化アルキルカルボ
ニル基、メトキシアセチルのようなアルコキシアルキル
カルボニル基、アクリロイル、プロピオロイル、メタク
リロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、(E)-2-メ
チル-2-ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル
基等の置換されていてもよい低級脂肪族アシル基（好適
には、C1-C6脂肪族アシル基である。）；ホルミルオキ
シメチル、アセトキシメチル、ジメチルアミノアセトキ
シメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシ
メチル、ピバロイルオキシメチル、1-ホルミルオキシエ
チル、1-アセトキシエチル、1-プロピオニルオキシエチ
ル、1-ブチリルオキシエチル、1-ピバロイルオキシエチ
ルのような1-(C1-C6アシルオキシ)C1-C4アルキル基；メ
トキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオ
キシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、イソ
プロポキシカルボニルオキシメチル、ブトキシカルボニ
ルオキシメチル、イソブトキシカルボニルオキシメチ
ル、1-(メトキシカルボニルオキシ)エチル、1-(エトキ
シカルボニルオキシ)エチル、1-(プロポキシカルボニル
オキシ)エチル、1-(イソプロポキシカルボニルオキシ)
エチル、1-(ブトキシカルボニルオキシ)エチル、1-(イ
ソブトキシカルボニルオキシ)エチル、1-(t-ブトキシカ
ルボニルオキシ)エチルのような(C1-C4アルコキシカル
ボニルオキシ)C1-C4アルキル基；及びフタリジル、ジメ
チルフタリジル、ジメトキシフタリジルのようなフタリ
ジル基を挙げることができる。
【００３０】本発明に係る化合物における「薬理上許容
される塩」とは、一般式(I)中のカルボキシル基及びペ
ルヒドロ-1,4-オキサゼピン構造中の塩基性基におけ
る、医薬化合物において一般的に用いられる塩である。
【００３１】一般式(I)中のカルボキシル基におけるそ
のような塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム
塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム
塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；アル
ミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバル
ト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩；ｔ-
オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン
塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステ
ル塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルカミン塩、グ
アニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、
ジシクロヘキシルアミン塩、N,N'-ジベンジルエチレン
ジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエ
タノールアミン塩、N-ベンジル-N-フェネチルアミン
塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリ
ス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩のような有機アミ
ン塩を挙げることができる。
【００３２】また、ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン構造
中の塩基性基におけるそのような塩としては、例えばフ
ッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩
のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、ト
リフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩の
ような低級アルカンスルホン酸の塩；ベンゼンスルホン
酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のようなアリールスル
ホン酸塩、オルニチン酸塩、グルタミン酸塩のようなア
ミノ酸塩；及びフマル酸、コハク酸、クエン酸、酒石
酸、シュウ酸、マレイン酸のようなカルボン酸塩を挙げ
ることができる。
【００３３】また、本発明に係る化合物は、大気中に放
置しておいたり、再結晶することにより、水分を吸収
し、吸着水が付いたり、水和物となる場合がある。本発
明に係るゾフィマリン誘導体及びその薬理上許容される
エステル並びにその薬理上許容される塩は、それぞれそ
のような水和物を含むものとする。
【００３４】更に、本発明に係る化合物は、他のある種
の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合がある。本発明に
係るゾフィマリン誘導体及びその薬理上許容されるエス
テル並びにその薬理上許容される塩は、それぞれそのよ
うな溶媒和物を含むものとする本発明の化合物には種々
の異性体も含まれる。例えば、前記一般式(I)中のペル
ヒドロ-1,4-オキサゼピン（７員環）構造中の不斉炭素
に基づく種々の立体異性体が存在する。また、前記一般
式(I)中のペルヒドロ-1,4-オキサゼピン構造の側鎖であ
るＲ2、Ｒ3及びＲ4中にも不斉炭素や炭素-炭素二重結合
を有する場合があるので、本発明に係る化合物には種々
の立体異性体が存在する。その各々、或はそれら任意の
割合の混合物いずれも本発明に包含される。そのような
立体異性体は、立体特異的な原料化合物を用いるか、又
は不斉合成若しくは不斉誘導の手法を用いて本発明に係
る化合物を合成するか、或いは合成した本発明に係る化
合物を所望により通常の光学分割法又は分離法を用いて
分割することにより得ることができる。
【００３５】前記一般式(I)を有するゾフィマリン誘導
体において、好適には、（１）Ｒ1が、ホルミル基を示
すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエ
ステル又はその薬理上許容される塩、（２）Ｒ1が、シ
アノ基を示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許
容されるエステル又はその薬理上許容される塩、（３）
Ｒ2及びＲ3が、独立に、C1-C6アルキル、又はC1-C6アル
コキシ基を示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上
許容されるエステル又はその薬理上許容される塩、
（４）Ｒ2が、ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン構造の７位
においてC1-C6アルキル基を示し、Ｒ3が、ペルヒドロ-
1,4-オキサゼピン構造の６位においてC1-C6アルコキシ
基を示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容さ
れるエステル又はその薬理上許容される塩、（５）Ｒ2
が、ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン構造の７位においてC
1-C4アルキル基を示し、Ｒ3が、ペルヒドロ-1,4-オキサ
ゼピン構造の６位においてC1-C4アルコキシ基を示すゾ
フィマリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステ
ル又はその薬理上許容される塩、（６）Ｒ2が、ペルヒ
ドロ-1,4-オキサゼピン構造の７位においてC1-C2アルキ
ル基を示し、Ｒ3が、ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン構造
の６位においてC1-C2アルコキシ基を示すゾフィマリン
誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又はその
薬理上許容される塩、（７）Ｒ2が、ペルヒドロ-1,4-オ
キサゼピン構造の７位においてメチル基を示し、Ｒ
3が、ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン構造の６位において
メトキシ基を示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理
上許容されるエステル又はその薬理上許容される塩、
（８）Ｒ4が、水素原子、C1-C6アルキル基(置換分αを
１乃至３個有していてもよい。)、C3-C6アルケニル基
(置換分αを１乃至３個有していてもよい。)、C3-C6ア
ルキニル基(置換分αを１乃至３個有していてもよ
い。)、C3-C10シクロアルキル基(置換分βを１乃至３個
有していてもよい。)、C3-C10シクロアルケニル基(置換
分βを１乃至３個有していてもよい。)、又はC6-C10ア
リール基(置換分γを１乃至３個有していてもよい。)を
示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容される
エステル又はその薬理上許容される塩、（９）Ｒ4が、
水素原子、C1-C6アルキル基(置換分αを１乃至３個有し
ていてもよい。)、C3-C6アルケニル基(置換分αを１乃
至３個有していてもよい。)、C3-C6アルキニル基(置換
分αを１個有していてもよい。)、C3-C10シクロアルキ
ル基(置換分βを１個有していてもよい。)、C3-C10シク
ロアルケニル基(置換分βを１個有していてもよい。)、
又はC6-C10アリール基(置換分γを１個有していてもよ
い。)を示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許
容されるエステル又はその薬理上許容される塩、（１
０）Ｒ4が、C1-C6アルキル基(置換分αを１乃至３個有
していてもよい。)、又はC3-C6アルケニル基(置換分α
を１乃至３個有していてもよい。)を示すゾフィマリン
誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又はその
薬理上許容される塩、（１１）Ｒ4が、C1-C4アルキル基
(置換分αを１乃至３個有していてもよい。)を示すゾフ
ィマリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル
又はその薬理上許容される塩、（１２）Ｒ4が、C1-C2ア
ルキル基(置換分αを１個有していてもよい。)を示すゾ
フィマリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステ
ル又はその薬理上許容される塩、（１３）Ｒ4が、メチ
ル基(置換分αを１個有していてもよい。)を示すゾフィ
マリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又
はその薬理上許容される塩、（１４）Ｒ4が、C3-C6アル
ケニル基(置換分αを１乃至３個有していてもよい。)を
示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容される
エステル又はその薬理上許容される塩、（１５）Ｒ
4が、C3-C4アルケニル基(置換分αを１個有していても
よい。)を示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上
許容されるエステル又はその薬理上許容される塩、（１
６）Ｒ4が、2-メチル-2-プロペニル基(置換分αを１個
有していてもよい。)を示すゾフィマリン誘導体若しく
はその薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容さ
れる塩、（１７）置換分αが、ハロゲン原子、シアノ
基、式-ＯＲ5を有する基（Ｒ5は、水素原子、C1-C6アル
キル基、C1-C6ハロゲン化アルキル基、又はC6-C10アリ
ール基を示す。）、式-Ｓ(=Ｏ)n-Ｒ6を有する基(Ｒ
6は、水素原子、C1-C6アルキル基、C1-C 6ハロゲン化ア
ルキル基、又はC6-C10アリール基を示し、ｎは０乃至２
の整数を示す。）、C3-C10シクロアルキル基(置換分β
を１乃至３個有していてもよい。)、C3-C10シクロアル
ケニル基(置換分βを１乃至３個有していてもよい。)、
C6-C 10アリール基(置換分γを１乃至３個有していても
よい。)、及びへテロアリール基(置換分γを１乃至３個
有していてもよい。)からなる群から選択される基を示
すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエ
ステル又はその薬理上許容される塩、（１８）置換分α
が、ハロゲン原子、シアノ基、式-ＯＲ5を有する基（Ｒ
5は、水素原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲン化ア
ルキル基、又はC6-C10アリール基を示す。）、及び式-
Ｓ(=Ｏ)n-Ｒ6を有する基(Ｒ6は、水素原子、C1-C6アル
キル基、C1-C6ハロゲン化アルキル基、又はC6-C10アリ
ール基を示し、ｎは０乃至２の整数を示す。）からなる
群から選択される基を示すゾフィマリン誘導体若しくは
その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容され
る塩、（１９）置換分αが、ハロゲン原子、及びシアノ
基からなる群から選択される基を示すゾフィマリン誘導
体若しくはその薬理上許容されるエステル又はその薬理
上許容される塩、（２０）置換分αが、ハロゲン原子を
示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容される
エステル又はその薬理上許容される塩、（２１）置換分
αが、C3-C10シクロアルキル基(置換分βを１乃至３個
有していてもよい。)、C3-C10シクロアルケニル基(置換
分βを１乃至３個有していてもよい。)、C6-C10アリー
ル基(置換分γを１乃至３個有していてもよい。)、及び
へテロアリール基(置換分γを１乃至３個有していても
よい。)からなる群から選択される基を示すゾフィマリ
ン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又はそ
の薬理上許容される塩、（２２）置換分αが、C3-C6シ
クロアルキル基(置換分βを１個有していてもよい。)、
C 3-C6シクロアルケニル基(置換分βを１個有していても
よい。)、C6-C10アリール基(置換分γを１乃至３個有し
ていてもよい。)、及びへテロアリール基(置換分γを１
乃至３個有していてもよい。)からなる群から選択され
る基を示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容
されるエステル又はその薬理上許容される塩、（２３）
置換分αが、C6-C10アリール基(置換分γを１乃至３個
有していてもよい。)、及びへテロアリール基(置換分γ
を１乃至３個有していてもよい。)からなる群から選択
される基を示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上
許容されるエステル又はその薬理上許容される塩、（２
４）置換分αが、フェニル基(置換分γを１個有してい
てもよい。)、及び単環式へテロアリール基(置換分γを
１個有していてもよい。)からなる群から選択される基
を示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容され
るエステル又はその薬理上許容される塩、（２５）置換
分αが、フェニル基(置換分γを１個有していてもよ
い。)を示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許
容されるエステル又はその薬理上許容される塩、（２
６）置換分αが、単環式へテロアリール基(置換分γを
１個有していてもよい。)を示すゾフィマリン誘導体若
しくはその薬理上許容されるエステル又はその薬理上許
容される塩、（２７）置換分βが、C1-C6アルキル基、
ハロゲン原子、C1-C6ハロゲン化アルキル基、及びオキ
ソ基からなる群から選択される基を示すゾフィマリン誘
導体若しくはその薬理上許容されるエステル又はその薬
理上許容される塩、（２８）置換分βが、C1-C6アルキ
ル基、及びオキソ基からなる群から選択される基を示す
ゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエス
テル又はその薬理上許容される塩、（２９）置換分β
が、オキソ基を示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬
理上許容されるエステル又はその薬理上許容される塩、
（３０）置換分γが、C1-C6アルキル基、ハロゲン原
子、シアノ基、C1-C6ハロゲン化アルキル基、及び式-Ｏ
Ｒ10を有する基（Ｒ10は、水素原子、C1-C6アルキル
基、又はC1-C6ハロゲン化アルキル基を示す。）からな
る群から選択される基を示すゾフィマリン誘導体若しく
はその薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容さ
れる塩、（３１）置換分γが、C1-C6アルキル基、ハロ
ゲン原子、C1-C6ハロゲン化アルキル基、及び式-ＯＲ10
を有する基（Ｒ10は、C1-C6アルキル基、又はC1-C6ハロ
ゲン化アルキル基を示す。）からなる群から選択される
基を示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容さ
れるエステル又はその薬理上許容される塩、（３２）置
換分γが、C1-C4アルキル基、ハロゲン原子、C1-C4ハロ
ゲン化アルキル基、及び式-ＯＲ10を有する基（Ｒ
10は、C1-C4アルキル基、又はC1-C4ハロゲン化アルキル
基を示す。）からなる群から選択される基を示すゾフィ
マリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又
はその薬理上許容される塩、（３３）置換分γが、C1-C
2アルキル基、ハロゲン原子、C1-C2ハロゲン化アルキル
基、及び式-ＯＲ10を有する基（Ｒ10は、C1-C2アルキル
基、又はC1-C2ハロゲン化アルキル基を示す。）からな
る群から選択される基を示すゾフィマリン誘導体若しく
はその薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容さ
れる塩、を挙げることができる。
【００３６】また、前記一般式(I)を有するゾフィマリ
ン誘導体において、(１）乃至(２）からＲ1を選択し、
(３）乃至(７）からＲ2及びＲ3を選択し、(８）乃至(１
６）からＲ4を選択し、(１７）乃至(２６）から置換分
αを選択し、(２７）乃至(２９）から置換分βを選択
し、(３０）乃至(３３）から置換分γを選択して組み合
わせた化合物も好適である。本発明の化合物として、例
えば、第１表乃至第１１表に記載するゾフィマリン誘導
体、及びその薬理上許容されるエステル並びにその薬理
上許容される塩を挙げることができるが、本発明はこれ
らの化合物に限定されるものではない。尚、第１表乃至
第１１表に記載するゾフィマリン誘導体は、一般式(I')
を有する。
【００３７】
【化３】
【００３８】尚、表中の略記は以下の通りである。 Azt：アゼチジニル、Ac：アセチル、Bu：ブチル、cBu：
シクロブチル、tBu：ｔ-ブチル、Bz：ベンジル、CHO：
ホルミル、Cim：シンナミル、CN：シアノ、Et：エチ
ル、Fur：フリル、cHp：シクロヘプチル、cHx：シクロ
ヘキシル、Imid：イミダゾリル、Ind：インドリル、Iso
x：イソオキサゾリル、Me：メチル、Np：ナフチル、cO
c：シクロオクチル、Oxa：オキサゾリル、Ph：フェニ
ル、Pip：ピペリジル、cPn：シクロペンチル、Pr：プロ
ピル、cPr：シクロプロピル、iPr：イソプロピル、Py
m：ピリミジニル、Pyr：ピリジル、Pyrd：ピロリジニ
ル、Pyrr：ピロリル、Pyz：ピラジニル、Pyza：ピラゾ
リル、Pyzn：ピリダジニル、Quin：キノリル、iQuin：
イソキノリル、Then：テニル、Thf：テトラヒドロフリ
ル、Thi：チエニル、Thiz：チアゾリル、Thp：テトラヒ
ドロピラニル、Tol：トリル。 （表１） ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 例示化合物番号 R1 R2 R3 R4 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 1- 1 CHO Me MeO H 1- 1' CN Me MeO H 1- 2 CHO Me MeO Me 1- 2' CN Me MeO Me 1- 3 CHO Me MeO NC-CH2 1- 3' CN Me MeO NC-CH2 1- 4 CHO Me MeO Et 1- 4' CN Me MeO Et 1- 5 CHO Me MeO Pr 1- 5' CN Me MeO Pr 1- 6 CHO Me MeO iPr 1- 6' CN Me MeO iPr 1- 7 CHO Me MeO Bu 1- 7' CN Me MeO Bu 1- 8 CHO Me MeO MeOCH2CH2 1- 8' CN Me MeO MeOCH2CH2 1- 9 CHO Me MeO MeSCH2CH2 1- 9' CN Me MeO MeSCH2CH2 1- 10 CHO Me MeO MeS(=O)2CH2CH2 1- 10' CN Me MeO MeS(=O)2CH2CH2 1- 11 CHO Me MeO FCH2CH2 1- 11' CN Me MeO FCH2CH2 1- 12 CHO Me MeO ClCH2CH2 1- 12' CN Me MeO ClCH2CH2 1- 13 CHO Me MeO CF3CH2 1- 13' CN Me MeO CF3CH2 1- 14 CHO Me MeO NC-CH2CH2 1- 14' CN Me MeO NC-CH2CH2 1- 15 CHO Me MeO MeOCH2CH2CH2 1- 15' CN Me MeO MeOCH2CH2CH2 1- 16 CHO Me MeO MeSCH2CH2CH2 1- 16' CN Me MeO MeSCH2CH2CH2 1- 17 CHO Me MeO MeS(=O)2CH2CH2CH2 1- 17' CN Me MeO MeS(=O)2CH2CH2CH2 1- 18 CHO Me MeO MeOCMe2CH2 1- 18' CN Me MeO MeOCMe2CH2 1- 19 CHO Me MeO FCH2CH2CH2 1- 19' CN Me MeO FCH2CH2CH2 1- 20 CHO Me MeO ClCH2CH2CH2 1- 20' CN Me MeO ClCH2CH2CH2 1- 21 CHO Me MeO CF3CH2CH2 1- 21' CN Me MeO CF3CH2CH2 1- 22 CHO Me MeO H2C=CH-CH2 1- 22' CN Me MeO H2C=CH-CH2 1- 23 CHO Me MeO H2C=CH-CHMe 1- 23' CN Me MeO H2C=CH-CHMe 1- 24 CHO Me MeO H2C=CMe-CH2 1- 24' CN Me MeO H2C=CMe-CH2 1- 25 CHO Me MeO H2C=CCl-CH2 1- 25' CN Me MeO H2C=CCl-CH2 1- 26 CHO Me MeO Cl-CH=CH-CH2 1- 26' CN Me MeO Cl-CH=CH-CH2 1- 27 CHO Me MeO H2C=CF-CH2 1- 27' CN Me MeO H2C=CF-CH2 1- 28 CHO Me MeO F-CH=CH-CH2 1- 28' CN Me MeO F-CH=CH-CH2 1- 29 CHO Me MeO Cl2C=CH-CH2 1- 29' CN Me MeO Cl2C=CH-CH2 1- 30 CHO Me MeO F2C=CH-CH2 1- 30' CN Me MeO F2C=CH-CH2 1- 31 CHO Me MeO Br2C=CH-CH2 1- 31' CN Me MeO Br2C=CH-CH2 1- 32 CHO Me MeO Me-CH=CH-CH2 1- 32' CN Me MeO Me-CH=CH-CH2 1- 33 CHO Me MeO Me-CH=CMe-CH2 1- 33' CN Me MeO Me-CH=CMe-CH2 1- 34 CHO Me MeO Me2C=CH-CH2 1- 34' CN Me MeO Me2C=CH-CH2 1- 35 CHO Me MeO Me-CH=CCl-CH2 1- 35' CN Me MeO Me-CH=CCl-CH2 1- 36 CHO Me MeO Me-CCl=CH-CH2 1- 36' CN Me MeO Me-CCl=CH-CH2 1- 37 CHO Me MeO Me-CH=CF-CH2 1- 37' CN Me MeO Me-CH=CF-CH2 1- 38 CHO Me MeO Me-CF=CH-CH2 1- 38' CN Me MeO Me-CF=CH-CH2 1- 39 CHO Me MeO H-C≡C-CH2 1- 39' CN Me MeO H-C≡C-CH2 1- 40 CHO Me MeO H-C≡C-CHMe 1- 40' CN Me MeO H-C≡C-CHMe 1- 41 CHO Me MeO H-C≡C-CMe2 1- 41' CN Me MeO H-C≡C-CMe2 1- 42 CHO Me MeO Me-C≡C-CH2 1- 42' CN Me MeO Me-C≡C-CH2 1- 43 CHO Me MeO H2C=CBr-CH2 1- 43' CN Me MeO H2C=CBr-CH2 1- 44 CHO Me MeO Br-CH=CH-CH2 1- 44' CN Me MeO Br-CH=CH-CH2 1- 45 CHO Me MeO FClC=CH-CH2 1- 45' CN Me MeO FClC=CH-CH2 1- 46 CHO Me MeO Me2C=CH-CH2-CH2-CMe=CH-CH2 1- 46' CN Me MeO Me2C=CH-CH2-CH2-CMe=CH-CH2 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― （表２） ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 例示化合物番号 R1 R2 R3 R4 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 2- 1 CHO Me MeO cPr 2- 1' CN Me MeO cPr 2- 2 CHO Me MeO 2-(F)cPr 2- 2' CN Me MeO 2-(F)cPr 2- 3 CHO Me MeO 2-(Br)cPr 2- 3' CN Me MeO 2-(Br)cPr 2- 4 CHO Me MeO 2-(Cl)cPr 2- 4' CN Me MeO 2-(Cl)cPr 2- 5 CHO Me MeO 2-(Me)cPr 2- 5' CN Me MeO 2-(Me)cPr 2- 6 CHO Me MeO 2-(CF3)cPr 2- 6' CN Me MeO 2-(CF3)cPr 2- 7 CHO Me MeO 2-(MeO)cPr 2- 7' CN Me MeO 2-(MeO)cPr 2- 8 CHO Me MeO 2-(MeS)cPr 2- 8' CN Me MeO 2-(MeS)cPr 2- 9 CHO Me MeO 2-(MeSO2)cPr 2- 9' CN Me MeO 2-(MeSO2)cPr 2- 10 CHO Me MeO cBu 2- 10' CN Me MeO cBu 2- 11 CHO Me MeO 2-(F)cBu 2- 11' CN Me MeO 2-(F)cBu 2- 12 CHO Me MeO 2-(Me)cBu 2- 12' CN Me MeO 2-(Me)cBu 2- 13 CHO Me MeO 2-(CF3)cBu 2- 13' CN Me MeO 2-(CF3)cBu 2- 14 CHO Me MeO 2-(MeO)cBu 2- 14' CN Me MeO 2-(MeO)cBu 2- 15 CHO Me MeO 2-(MeS)cBu 2- 15' CN Me MeO 2-(MeS)cBu 2- 16 CHO Me MeO 2-(MeSO2)cBu 2- 16' CN Me MeO 2-(MeSO2)cBu 2- 17 CHO Me MeO 3-(F)cBu 2- 17' CN Me MeO 3-(F)cBu 2- 18 CHO Me MeO 3-(Me)cBu 2- 18' CN Me MeO 3-(Me)cBu 2- 19 CHO Me MeO 3-(CF3)cBu 2- 19' CN Me MeO 3-(CF3)cBu 2- 20 CHO Me MeO 3-(MeO)cBu 2- 20' CN Me MeO 3-(MeO)cBu 2- 21 CHO Me MeO 3-(MeS)cBu 2- 21' CN Me MeO 3-(MeS)cBu 2- 22 CHO Me MeO 3-(MeSO2)cBu 2- 22' CN Me MeO 3-(MeSO2)cBu 2- 23 CHO Me MeO cPn 2- 23' CN Me MeO cPn 2- 24 CHO Me MeO 2-(F)cPn 2- 24' CN Me MeO 2-(F)cPn 2- 25 CHO Me MeO 2-(Me)cPn 2- 25' CN Me MeO 2-(Me)cPn 2- 26 CHO Me MeO 2-(CF3)cPn 2- 26' CN Me MeO 2-(CF3)cPn 2- 27 CHO Me MeO 2-(MeO)cPn 2- 27' CN Me MeO 2-(MeO)cPn 2- 28 CHO Me MeO 2-(MeS)cPn 2- 28' CN Me MeO 2-(MeS)cPn 2- 29 CHO Me MeO 2-(MeSO2)cPn 2- 29' CN Me MeO 2-(MeSO2)cPn 2- 30 CHO Me MeO 3-(F)cPn 2- 30' CN Me MeO 3-(F)cPn 2- 31 CHO Me MeO 3-(Me)cPn 2- 31' CN Me MeO 3-(Me)cPn 2- 32 CHO Me MeO 3-(CF3)cPn 2- 32' CN Me MeO 3-(CF3)cPn 2- 33 CHO Me MeO 3-(MeO)cPn 2- 33' CN Me MeO 3-(MeO)cPn 2- 34 CHO Me MeO 3-(MeS)cPn 2- 34' CN Me MeO 3-(MeS)cPn 2- 35 CHO Me MeO 3-(MeSO2)cPn 2- 35' CN Me MeO 3-(MeSO2)cPn 2- 36 CHO Me MeO cHx 2- 36' CN Me MeO cHx 2- 37 CHO Me MeO 2-(F)cHx 2- 37' CN Me MeO 2-(F)cHx 2- 38 CHO Me MeO 2-(Me)cHx 2- 38' CN Me MeO 2-(Me)cHx 2- 39 CHO Me MeO 2-(CF3)cHx 2- 39' CN Me MeO 2-(CF3)cHx 2- 40 CHO Me MeO 2-(MeO)cHx 2- 40' CN Me MeO 2-(MeO)cHx 2- 41 CHO Me MeO 2-(MeS)cHx 2- 41' CN Me MeO 2-(MeS)cHx 2- 42 CHO Me MeO 2-(MeSO2)cHx 2- 42' CN Me MeO 2-(MeSO2)cHx 2- 43 CHO Me MeO 3-(F)cHx 2- 43' CN Me MeO 3-(F)cHx 2- 44 CHO Me MeO 3-(Me)cHx 2- 44' CN Me MeO 3-(Me)cHx 2- 45 CHO Me MeO 3-(CF3)cHx 2- 45' CN Me MeO 3-(CF3)cHx 2- 46 CHO Me MeO 3-(MeO)cHx 2- 46' CN Me MeO 3-(MeO)cHx 2- 47 CHO Me MeO 3-(MeS)cHx 2- 47' CN Me MeO 3-(MeS)cHx 2- 48 CHO Me MeO 3-(MeSO2)cHx 2- 48' CN Me MeO 3-(MeSO2)cHx 2- 49 CHO Me MeO 4-(F)cHx 2- 49' CN Me MeO 4-(F)cHx 2- 50 CHO Me MeO 4-(Me)cHx 2- 50' CN Me MeO 4-(Me)cHx 2- 51 CHO Me MeO 4-(CF3)cHx 2- 51' CN Me MeO 4-(CF3)cHx 2- 52 CHO Me MeO 4-(MeO)cHx 2- 52' CN Me MeO 4-(MeO)cHx 2- 53 CHO Me MeO 4-(MeS)cHx 2- 53' CN Me MeO 4-(MeS)cHx 2- 54 CHO Me MeO 4-(MeSO2)cHx 2- 54' CN Me MeO 4-(MeSO2)cHx 2- 55 CHO Me MeO cHp 2- 55' CN Me MeO cHp 2- 56 CHO Me MeO cOc 2- 56' CN Me MeO cOc 2- 57 CHO Me MeO 2-シクロヘ゜ンテン-1-イル 2- 57' CN Me MeO 2-シクロヘ゜ンテン-1-イル 2- 58 CHO Me MeO 3-シクロヘ゜ンテン-1-イル 2- 58' CN Me MeO 3-シクロヘ゜ンテン-1-イル 2- 59 CHO Me MeO 2-シクロヘキセン-1-イル 2- 59' CN Me MeO 2-シクロヘキセン-1-イル 2- 60 CHO Me MeO 3-シクロヘキセン-1-イル 2- 60' CN Me MeO 3-シクロヘキセン-1-イル 2- 61 CHO Me MeO 2-シクロヘフ゜テン-1-イル 2- 61' CN Me MeO 2-シクロヘフ゜テン-1-イル ――――――――――――――――――――――――――――――――――― （表３） ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 例示化合物番号 R1 R2 R3 R4 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 3- 1 CHO Me MeO 3-オキセタニル 3- 1' CN Me MeO 3-オキセタニル 3- 2 CHO Me MeO 3-チエタニル 3- 2' CN Me MeO 3-チエタニル 3- 3 CHO Me MeO 1-Me-3-Azt 3- 3' CN Me MeO 1-Me-3-Azt 3- 4 CHO Me MeO 1-Ac-3-Azt 3- 4' CN Me MeO 1-Ac-3-Azt 3- 5 CHO Me MeO 3-Thf 3- 5' CN Me MeO 3-Thf 3- 6 CHO Me MeO 3-チオラニル 3- 6' CN Me MeO 3-チオラニル 3- 7 CHO Me MeO 1-Me-3-Pyrd 3- 7' CN Me MeO 1-Me-3-Pyrd 3- 8 CHO Me MeO 1-Ac-3-Pyrd 3- 8' CN Me MeO 1-Ac-3-Pyrd 3- 9 CHO Me MeO 3-Thp 3- 9' CN Me MeO 3-Thp 3- 10 CHO Me MeO 4-Thp 3- 10' CN Me MeO 4-Thp 3- 11 CHO Me MeO 3-チアニル 3- 11' CN Me MeO 3-チアニル 3- 12 CHO Me MeO 4-チアニル 3- 12' CN Me MeO 4-チアニル 3- 13 CHO Me MeO 1-Me-3-Pip 3- 13' CN Me MeO 1-Me-3-Pip 3- 14 CHO Me MeO 1-Ac-3-Pip 3- 14' CN Me MeO 1-Ac-3-Pip 3- 15 CHO Me MeO 1-Me-4-Pip 3- 15' CN Me MeO 1-Me-4-Pip 3- 16 CHO Me MeO 1-Ac-4-Pip 3- 16' CN Me MeO 1-Ac-4-Pip ――――――――――――――――――――――――――――――――――― （表４） ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 例示化合物番号 R1 R2 R3 R4 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 4- 1 CHO Me MeO Ph 4- 1' CN Me MeO Ph 4- 2 CHO Me MeO 4-FPh 4- 2' CN Me MeO 4-FPh 4- 3 CHO Me MeO 4-ClPh 4- 3' CN Me MeO 4-ClPh 4- 4 CHO Me MeO p-Tol 4- 4' CN Me MeO p-Tol 4- 5 CHO Me MeO 4-(MeO)Ph 4- 5' CN Me MeO 4-(MeO)Ph 4- 6 CHO Me MeO 4-(CF3)Ph 4- 6' CN Me MeO 4-(CF3)Ph 4- 7 CHO Me MeO 4-(MeS)Ph 4- 7' CN Me MeO 4-(MeS)Ph 4- 8 CHO Me MeO 4-(MeSO2)Ph 4- 8' CN Me MeO 4-(MeSO2)Ph 4- 9 CHO Me MeO 1-Np 4- 9' CN Me MeO 1-Np 4- 10 CHO Me MeO 2-Np 4- 10' CN Me MeO 2-Np ――――――――――――――――――――――――――――――――――― （表５） ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 例示化合物番号 R1 R2 R3 R4 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 5- 1 CHO Me MeO 2-Fur 5- 1' CN Me MeO 2-Fur 5- 2 CHO Me MeO 3-Fur 5- 2' CN Me MeO 3-Fur 5- 3 CHO Me MeO 1-Me-2-Pyrr 5- 3' CN Me MeO 1-Me-2-Pyrr 5- 4 CHO Me MeO 1-Me-3-Pyrr 5- 4' CN Me MeO 1-Me-3-Pyrr 5- 5 CHO Me MeO 2-Thi 5- 5' CN Me MeO 2-Thi 5- 6 CHO Me MeO 3-Thi 5- 6' CN Me MeO 3-Thi 5- 7 CHO Me MeO 1-Me-2-Imid 5- 7' CN Me MeO 1-Me-2-Imid 5- 8 CHO Me MeO 1-Me-4-Imid 5- 8' CN Me MeO 1-Me-4-Imid 5- 9 CHO Me MeO 1-Me-5-Imid 5- 9' CN Me MeO 1-Me-5-Imid 5- 10 CHO Me MeO 1-Me-3-Pyza 5- 10' CN Me MeO 1-Me-3-Pyza 5- 11 CHO Me MeO 1-Me-4-Pyza 5- 11' CN Me MeO 1-Me-4-Pyza 5- 12 CHO Me MeO 1-Me-5-Pyza 5- 12' CN Me MeO 1-Me-5-Pyza 5- 13 CHO Me MeO 2-Oxa 5- 13' CN Me MeO 2-Oxa 5- 14 CHO Me MeO 4-Oxa 5- 14' CN Me MeO 4-Oxa 5- 15 CHO Me MeO 5-Oxa 5- 15' CN Me MeO 5-Oxa 5- 16 CHO Me MeO 3-Isox 5- 16' CN Me MeO 3-Isox 5- 17 CHO Me MeO 4-Isox 5- 17' CN Me MeO 4-Isox 5- 18 CHO Me MeO 5-Isox 5- 18' CN Me MeO 5-Isox 5- 19 CHO Me MeO 2-Thiz 5- 19' CN Me MeO 2-Thiz 5- 20 CHO Me MeO 4-Thiz 5- 20' CN Me MeO 4-Thiz 5- 21 CHO Me MeO 5-Thiz 5- 21' CN Me MeO 5-Thiz 5- 22 CHO Me MeO 3-イソチアソ゛リル 5- 22' CN Me MeO 3-イソチアソ゛リル 5- 23 CHO Me MeO 4-イソチアソ゛リル 5- 23' CN Me MeO 4-イソチアソ゛リル 5- 24 CHO Me MeO 5-イソチアソ゛リル 5- 24' CN Me MeO 5-イソチアソ゛リル 5- 25 CHO Me MeO 1-メチル-1H-1,2,3-トリアソ゛ール-4-イル 5- 25' CN Me MeO 1-メチル-1H-1,2,3-トリアソ゛ール-4-イル 5- 26 CHO Me MeO 1-メチル-1H-1,2,3-トリアソ゛ール-5-イル 5- 26' CN Me MeO 1-メチル-1H-1,2,3-トリアソ゛ール-5-イル 5- 27 CHO Me MeO 2-メチル-2H-1,2,3-トリアソ゛ール-4-イル 5- 27' CN Me MeO 2-メチル-2H-1,2,3-トリアソ゛ール-4-イル 5- 28 CHO Me MeO 1-メチル-1H-1,2,4-トリアソ゛ール-3-イル 5- 28' CN Me MeO 1-メチル-1H-1,2,4-トリアソ゛ール-3-イル 5- 29 CHO Me MeO 1-メチル-1H-1,2,4-トリアソ゛ール-5-イル 5- 29' CN Me MeO 1-メチル-1H-1,2,4-トリアソ゛ール-5-イル 5- 30 CHO Me MeO 4-メチル-1H-1,2,4-トリアソ゛ール-3-イル 5- 30' CN Me MeO 4-メチル-1H-1,2,4-トリアソ゛ール-3-イル 5- 31 CHO Me MeO 2-Pyr 5- 31' CN Me MeO 2-Pyr 5- 32 CHO Me MeO 3-Pyr 5- 32' CN Me MeO 3-Pyr 5- 33 CHO Me MeO 4-Pyr 5- 33' CN Me MeO 4-Pyr 5- 34 CHO Me MeO 2-Pym 5- 34' CN Me MeO 2-Pym 5- 35 CHO Me MeO 4-Pym 5- 35' CN Me MeO 4-Pym 5- 36 CHO Me MeO 5-Pym 5- 36' CN Me MeO 5-Pym 5- 37 CHO Me MeO 2-Pyz 5- 37' CN Me MeO 2-Pyz 5- 38 CHO Me MeO 3-Pyzn 5- 38' CN Me MeO 3-Pyzn 5- 39 CHO Me MeO 4-Pyzn 5- 39' CN Me MeO 4-Pyzn ――――――――――――――――――――――――――――――――――― （表６） ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 例示化合物番号 R1 R2 R3 R4 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 6- 1 CHO Me MeO (cPr)CH2 6- 1' CN Me MeO (cPr)CH2 6- 2 CHO Me MeO (cPr)CH2CH2 6- 2' CN Me MeO (cPr)CH2CH2 6- 3 CHO Me MeO (cBu)CH2 6- 3' CN Me MeO (cBu)CH2 6- 4 CHO Me MeO (cBu)CH2CH2 6- 4' CN Me MeO (cBu)CH2CH2 6- 5 CHO Me MeO (cPn)CH2 6- 5' CN Me MeO (cPn)CH2 6- 6 CHO Me MeO (cHx)CH2 6- 6' CN Me MeO (cHx)CH2 6- 7 CHO Me MeO (cHp)CH2 6- 7' CN Me MeO (cHp)CH2 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― （表７） ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 例示化合物番号 R1 R2 R3 R4 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 7- 1 CHO Me MeO (1-シクロヘ゜ンテン-1-イル)メチル 7- 1' CN Me MeO (1-シクロヘ゜ンテン-1-イル)メチル 7- 2 CHO Me MeO (1-シクロヘキセン-1-イル)メチル 7- 2' CN Me MeO (1-シクロヘキセン-1-イル)メチル 7- 3 CHO Me MeO (1-シクロヘフ゜テン-1-イル)メチル 7- 3' CN Me MeO (1-シクロヘフ゜テン-1-イル)メチル ――――――――――――――――――――――――――――――――――― （表８） ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 例示化合物番号 R1 R2 R3 R4 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 8- 1 CHO Me MeO (3-オキセタニル)メチル 8- 1' CN Me MeO (3-オキセタニル)メチル 8- 2 CHO Me MeO 2-(3-オキセタニル)エチル 8- 2' CN Me MeO 2-(3-オキセタニル)エチル 8- 3 CHO Me MeO (3-チエタニル)メチル 8- 3' CN Me MeO (3-チエタニル)メチル 8- 4 CHO Me MeO 2-(3-チエタニル)エチル 8- 4' CN Me MeO 2-(3-チエタニル)エチル 8- 5 CHO Me MeO (3-Azt)CH2 8- 5' CN Me MeO (3-Azt)CH2 8- 6 CHO Me MeO (3-Azt)CH2CH2 8- 6' CN Me MeO (3-Azt)CH2CH2 8- 7 CHO Me MeO (1-Me-3-Azt)CH2 8- 7' CN Me MeO (1-Me-3-Azt)CH2 8- 8 CHO Me MeO (1-Me-3-Azt)CH2CH2 8- 8' CN Me MeO (1-Me-3-Azt)CH2CH2 8- 9 CHO Me MeO (1-Ac-3-Azt)CH2 8- 9' CN Me MeO (1-Ac-3-Azt)CH2 8- 10 CHO Me MeO (1-Ac-3-Azt)CH2CH2 8- 10' CN Me MeO (1-Ac-3-Azt)CH2CH2 8- 11 CHO Me MeO (3-Thf)CH2 8- 11' CN Me MeO (3-Thf)CH2 8- 12 CHO Me MeO (3-Thf)CH2CH2 8- 12' CN Me MeO (3-Thf)CH2CH2 8- 13 CHO Me MeO (3-チオラニル)メチル 8- 13' CN Me MeO (3-チオラニル)メチル 8- 14 CHO Me MeO 2-(3-チオラニル)エチル 8- 14' CN Me MeO 2-(3-チオラニル)エチル 8- 15 CHO Me MeO (1-Me-3-Pyrd)CH2 8- 15' CN Me MeO (1-Me-3-Pyrd)CH2 8- 16 CHO Me MeO (1-Me-3-Pyrd)CH2CH2 8- 16' CN Me MeO (1-Me-3-Pyrd)CH2CH2 8- 17 CHO Me MeO (1-Ac-3-Pyrd)CH2 8- 17' CN Me MeO (1-Ac-3-Pyrd)CH2 8- 18 CHO Me MeO (1-Ac-3-Pyrd)CH2CH2 8- 18' CN Me MeO (1-Ac-3-Pyrd)CH2CH2 8- 19 CHO Me MeO (3-Thp)CH2 8- 19' CN Me MeO (3-Thp)CH2 8- 20 CHO Me MeO (3-Thp)CH2CH2 8- 20' CN Me MeO (3-Thp)CH2CH2 8- 21 CHO Me MeO (4-Thp)CH2 8- 21' CN Me MeO (4-Thp)CH2 8- 22 CHO Me MeO (4-Thp)CH2CH2 8- 22' CN Me MeO (4-Thp)CH2CH2 8- 23 CHO Me MeO (3-チアニル)メチル 8- 23' CN Me MeO (3-チアニル)メチル 8- 24 CHO Me MeO 2-(3-チアニル)エチル 8- 24' CN Me MeO 2-(3-チアニル)エチル 8- 25 CHO Me MeO (4-チアニル)メチル 8- 25' CN Me MeO (4-チアニル)メチル 8- 26 CHO Me MeO 2-(4-チアニル)エチル 8- 26' CN Me MeO 2-(4-チアニル)エチル 8- 27 CHO Me MeO (1-Me-3-Pip)CH2 8- 27' CN Me MeO (1-Me-3-Pip)CH2 8- 28 CHO Me MeO (1-Me-3-Pip)CH2CH2 8- 28' CN Me MeO (1-Me-3-Pip)CH2CH2 8- 29 CHO Me MeO (1-Ac-3-Pip)CH2 8- 29' CN Me MeO (1-Ac-3-Pip)CH2 8- 30 CHO Me MeO (1-Ac-3-Pip)CH2CH2 8- 30' CN Me MeO (1-Ac-3-Pip)CH2CH2 8- 31 CHO Me MeO (1-Me-4-Pip)CH2 8- 31' CN Me MeO (1-Me-4-Pip)CH2 8- 32 CHO Me MeO (1-Me-4-Pip)CH2CH2 8- 32' CN Me MeO (1-Me-4-Pip)CH2CH2 8- 33 CHO Me MeO (1-Ac-4-Pip)CH2 8- 33' CN Me MeO (1-Ac-4-Pip)CH2 8- 34 CHO Me MeO (1-Ac-4-Pip)CH2CH2 8- 34' CN Me MeO (1-Ac-4-Pip)CH2CH2 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― （表９） ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 例示化合物番号 R1 R2 R3 R4 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 9- 1 CHO Me MeO Bz 9- 1' CN Me MeO Bz 9- 2 CHO Me MeO PhCHMe 9- 2' CN Me MeO PhCHMe 9- 3 CHO Me MeO PhCH2CH2 9- 3' CN Me MeO PhCH2CH2 9- 4 CHO Me MeO 2-FBz 9- 4' CN Me MeO 2-FBz 9- 5 CHO Me MeO (2-FPh)CHMe 9- 5' CN Me MeO (2-FPh)CHMe 9- 6 CHO Me MeO (2-FPh)CH2CH2 9- 6' CN Me MeO (2-FPh)CH2CH2 9- 7 CHO Me MeO 3-F-Bz 9- 7' CN Me MeO 3-F-Bz 9- 8 CHO Me MeO (3-FPh)CHMe 9- 8' CN Me MeO (3-FPh)CHMe 9- 9 CHO Me MeO (3-FPh)CH2CH2 9- 9' CN Me MeO (3-FPh)CH2CH2 9- 10 CHO Me MeO 4-F-Bz 9- 10' CN Me MeO 4-F-Bz 9- 11 CHO Me MeO (4-FPh)CHMe 9- 11' CN Me MeO (4-FPh)CHMe 9- 12 CHO Me MeO (4-FPh)CH2CH2 9- 12' CN Me MeO (4-FPh)CH2CH2 9- 13 CHO Me MeO 2,4-diFBz 9- 13' CN Me MeO 2,4-diFBz 9- 14 CHO Me MeO 2,3-diFBz 9- 14' CN Me MeO 2,3-diFBz 9- 15 CHO Me MeO 3,5-diFBz 9- 15' CN Me MeO 3,5-diFBz 9- 16 CHO Me MeO 2,6-diFBz 9- 16' CN Me MeO 2,6-diFBz 9- 17 CHO Me MeO 2-ClBz 9- 17' CN Me MeO 2-ClBz 9- 18 CHO Me MeO (2-ClPh)CHMe 9- 18' CN Me MeO (2-ClPh)CHMe 9- 19 CHO Me MeO (2-ClPh)CH2CH2 9- 19' CN Me MeO (2-ClPh)CH2CH2 9- 20 CHO Me MeO 3-ClBz 9- 20' CN Me MeO 3-ClBz 9- 21 CHO Me MeO (3-ClPh)CHMe 9- 21' CN Me MeO (3-ClPh)CHMe 9- 22 CHO Me MeO (3-ClPh)CH2CH2 9- 22' CN Me MeO (3-ClPh)CH2CH2 9- 23 CHO Me MeO 4-ClBz 9- 23' CN Me MeO 4-ClBz 9- 24 CHO Me MeO (4-ClPh)CHMe 9- 24' CN Me MeO (4-ClPh)CHMe 9- 25 CHO Me MeO (4-ClPh)CH2CH2 9- 25' CN Me MeO (4-ClPh)CH2CH2 9- 26 CHO Me MeO 2,3-diClBz 9- 26' CN Me MeO 2,3-diClBz 9- 27 CHO Me MeO 2,5-diClBz 9- 27' CN Me MeO 2,5-diClBz 9- 28 CHO Me MeO 2-MeBz 9- 28' CN Me MeO 2-MeBz 9- 29 CHO Me MeO (o-Tol)CHMe 9- 29' CN Me MeO (o-Tol)CHMe 9- 30 CHO Me MeO (o-Tol)CH2CH2 9- 30' CN Me MeO (o-Tol)CH2CH2 9- 31 CHO Me MeO 3-MeBz 9- 31' CN Me MeO 3-MeBz 9- 32 CHO Me MeO (m-Tol)CHMe 9- 32' CN Me MeO (m-Tol)CHMe 9- 33 CHO Me MeO (m-Tol)CH2CH2 9- 33' CN Me MeO (m-Tol)CH2CH2 9- 34 CHO Me MeO 4-MeBz 9- 34' CN Me MeO 4-MeBz 9- 35 CHO Me MeO (p-Tol)CHMe 9- 35' CN Me MeO (p-Tol)CHMe 9- 36 CHO Me MeO (p-Tol)CH2CH2 9- 36' CN Me MeO (p-Tol)CH2CH2 9- 37 CHO Me MeO 4-(tBu)Bz 9- 37' CN Me MeO 4-(tBu)Bz 9- 38 CHO Me MeO o-アニシル 9- 38' CN Me MeO o-アニシル 9- 39 CHO Me MeO [2-(MeO)Ph]CHMe 9- 39' CN Me MeO [2-(MeO)Ph]CHMe 9- 40 CHO Me MeO [2-(MeO)Ph]CH2CH2 9- 40' CN Me MeO [2-(MeO)Ph]CH2CH2 9- 41 CHO Me MeO m-アニシル 9- 41' CN Me MeO m-アニシル 9- 42 CHO Me MeO [3-(MeO)Ph]CHMe 9- 42' CN Me MeO [3-(MeO)Ph]CHMe 9- 43 CHO Me MeO [3-(MeO)Ph]CH2CH2 9- 43' CN Me MeO [3-(MeO)Ph]CH2CH2 9- 44 CHO Me MeO p-アニシル 9- 44' CN Me MeO p-アニシル 9- 45 CHO Me MeO [4-(MeO)Ph]CHMe 9- 45' CN Me MeO [4-(MeO)Ph]CHMe 9- 46 CHO Me MeO [4-(MeO)Ph]CH2CH2 9- 46' CN Me MeO [4-(MeO)Ph]CH2CH2 9- 47 CHO Me MeO 2,3-di(MeO)Bz 9- 47' CN Me MeO 2,3-di(MeO)Bz 9- 48 CHO Me MeO 2,4-di(MeO)Bz 9- 48' CN Me MeO 2,4-di(MeO)Bz 9- 49 CHO Me MeO 3,5-di(MeO)Bz 9- 49' CN Me MeO 3,5-di(MeO)Bz 9- 50 CHO Me MeO 3,4,5-tri(MeO)Bz 9- 50' CN Me MeO 3,4,5-tri(MeO)Bz 9- 51 CHO Me MeO 2-(MeS)Bz 9- 51' CN Me MeO 2-(MeS)Bz 9- 52 CHO Me MeO [2-(MeS)Ph]CHMe 9- 52' CN Me MeO [2-(MeS)Ph]CHMe 9- 53 CHO Me MeO [2-(MeS)Ph]CH2CH2 9- 53' CN Me MeO [2-(MeS)Ph]CH2CH2 9- 54 CHO Me MeO 3-(MeS)Bz 9- 54' CN Me MeO 3-(MeS)Bz 9- 55 CHO Me MeO [3-(MeS)Ph]CHMe 9- 55' CN Me MeO [3-(MeS)Ph]CHMe 9- 56 CHO Me MeO [3-(MeS)Ph]CH2CH2 9- 56' CN Me MeO [3-(MeS)Ph]CH2CH2 9- 57 CHO Me MeO 4-(MeS)Bz 9- 57' CN Me MeO 4-(MeS)Bz 9- 58 CHO Me MeO [4-(MeS)Ph]CHMe 9- 58' CN Me MeO [4-(MeS)Ph]CHMe 9- 59 CHO Me MeO 2-[4-(MeS)Ph]CH2CH2 9- 59' CN Me MeO 2-[4-(MeS)Ph]CH2CH2 9- 60 CHO Me MeO 2-(MeSO2)Bz 9- 60' CN Me MeO 2-(MeSO2)Bz 9- 61 CHO Me MeO [2-(MeSO2)Ph]CHMe 9- 61' CN Me MeO [2-(MeSO2)Ph]CHMe 9- 62 CHO Me MeO [2-(MeSO2)Ph]CH2CH2 9- 62' CN Me MeO [2-(MeSO2)Ph]CH2CH2 9- 63 CHO Me MeO 3-(MeSO2)Bz 9- 63' CN Me MeO 3-(MeSO2)Bz 9- 64 CHO Me MeO [3-(MeSO2)Ph]CHMe 9- 64' CN Me MeO [3-(MeSO2)Ph]CHMe 9- 65 CHO Me MeO [3-(MeSO2)Ph]CH2CH2 9- 65' CN Me MeO [3-(MeSO2)Ph]CH2CH2 9- 66 CHO Me MeO 4-(MeSO2)Bz 9- 66' CN Me MeO 4-(MeSO2)Bz 9- 67 CHO Me MeO [4-(MeSO2)Ph]CH2 9- 67' CN Me MeO [4-(MeSO2)Ph]CH2 9- 68 CHO Me MeO [4-(MeSO2)Ph]CH2CH2 9- 68' CN Me MeO [4-(MeSO2)Ph]CH2CH2 9- 69 CHO Me MeO 4-(CN)Bz 9- 69' CN Me MeO 4-(CN)Bz 9- 70 CHO Me MeO (1-Np)CH2 9- 70' CN Me MeO (1-Np)CH2 9- 71 CHO Me MeO (2-Np)CH2 9- 71' CN Me MeO (2-Np)CH2 9- 72 CHO Me MeO (2-CF3)Bz 9- 72' CN Me MeO (2-CF3)Bz 9- 73 CHO Me MeO (3-CF3)Bz 9- 73' CN Me MeO (3-CF3)Bz 9- 74 CHO Me MeO (4-CF3)Bz 9- 74' CN Me MeO (4-CF3)Bz 9- 75 CHO Me MeO [2-(CF3O)]Bz 9- 75' CN Me MeO [2-(CF3O)]Bz 9- 76 CHO Me MeO [3-(CF3O)]Bz 9- 76' CN Me MeO [3-(CF3O)]Bz 9- 77 CHO Me MeO [4-(CF3O)]Bz 9- 77' CN Me MeO [4-(CF3O)]Bz 9- 78 CHO Me MeO [2-(CF3S)]Bz 9- 78' CN Me MeO [2-(CF3S)]Bz 9- 79 CHO Me MeO [3-(CF3S)]Bz 9- 79' CN Me MeO [3-(CF3S)]Bz 9- 80 CHO Me MeO [4-(CF3S)]Bz 9- 80' CN Me MeO [4-(CF3S)]Bz 9- 81 CHO Me MeO [2-(CF3SO2)]Bz 9- 81' CN Me MeO [2-(CF3SO2)]Bz 9- 82 CHO Me MeO [3-(CF3SO2)]Bz 9- 82' CN Me MeO [3-(CF3SO2)]Bz 9- 83 CHO Me MeO [4-(CF3SO2)]Bz 9- 83' CN Me MeO [4-(CF3SO2)]Bz ――――――――――――――――――――――――――――――――――― （表１０） ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 例示化合物番号 R1 R2 R3 R4 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 10- 1 CHO Me MeO (E)-Cim 10- 1' CN Me MeO (E)-Cim 10- 2 CHO Me MeO (E)-2-F-Cim 10- 2' CN Me MeO (E)-2-F-Cim 10- 3 CHO Me MeO (E)-3-F-Cim 10- 3' CN Me MeO (E)-3-F-Cim 10- 4 CHO Me MeO (E)-4-F-Cim 10- 4' CN Me MeO (E)-4-F-Cim 10- 5 CHO Me MeO (E)-2-ClCim 10- 5' CN Me MeO (E)-2-ClCim 10- 6 CHO Me MeO (E)-3-ClCim 10- 6' CN Me MeO (E)-3-ChCim 10- 7 CHO Me MeO (E)-4-ChCim 10- 7' CN Me MeO (E)-4-ChCim 10- 8 CHO Me MeO (E)-2-MeCim 10- 8' CN Me MeO (E)-2-MeCim 10- 9 CHO Me MeO (E)-3-MeCim 10- 9' CN Me MeO (E)-3-MeCim 10- 10 CHO Me MeO (E)-4-MeCim 10- 10' CN Me MeO (E)-4-MeCim 10- 11 CHO Me MeO (E)-2-(MeO)Cim 10- 11' CN Me MeO (E)-2-(MeO)Cim 10- 12 CHO Me MeO (E)-3-(MeO)Cim 10- 12' CN Me MeO (E)-3-(MeO)Cim 10- 13 CHO Me MeO (E)-4-(MeO)Cim 10- 13' CN Me MeO (E)-4-(MeO)Cim 10- 14 CHO Me MeO (E)-2-(MeS)Cim 10- 14' CN Me MeO (E)-2-(MeS)Cim 10- 15 CHO Me MeO (E)-3-(MeS)Cim 10- 15' CN Me MeO (E)-3-(MeS)Cim 10- 16 CHO Me MeO (E)-4-(MeS)Cim 10- 16' CN Me MeO (E)-4-(MeS)Cim 10- 17 CHO Me MeO (E)-2-(MeSO2)Cim 10- 17' CN Me MeO (E)-2-(MeSO2)Cim 10- 18 CHO Me MeO (E)-3-(MeSO2)Cim 10- 18' CN Me MeO (E)-3-(MeSO2)Cim 10- 19 CHO Me MeO (E)-4-(MeSO2)Cim 10- 19' CN Me MeO (E)-4-(MeSO2)Cim 10- 20 CHO Me MeO (E)-2,4-di(MeO)Cim 10- 20' CN Me MeO (E)-2,4-di(MeO)Cim 10- 21 CHO Me MeO (E)-3,4-di(MeO)Cim 10- 21' CN Me MeO (E)-3,4-di(MeO)Cim ――――――――――――――――――――――――――――――――――― （表１１） ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 例示化合物番号 R1 R2 R3 R4 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 11- 1 CHO Me MeO (2-Fur)CH2 11- 1' CN Me MeO (2-Fur)CH2 11- 2 CHO Me MeO [5-(MeO)-2-Fur]CH2 11- 2' CN Me MeO [5-(MeO)-2-Fur]CH2 11- 3 CHO Me MeO (3-Fur)CH2 11- 3' CN Me MeO (3-Fur)CH2 11- 4 CHO Me MeO (1-Me-2-Pyrr)CH2 11- 4' CN Me MeO (1-Me-2-Pyrr)CH2 11- 5 CHO Me MeO (1-Me-3-Pyrr)CH2 11- 5' CN Me MeO (1-Me-3-Pyrr)CH2 11- 6 CHO Me MeO 2-Then 11- 6' CN Me MeO 2-Then 11- 7 CHO Me MeO 5-MeO-2-Then 11- 7' CN Me MeO 5-MeO-2-Then 11- 8 CHO Me MeO 3-Then 11- 8' CN Me MeO 3-Then 11- 9 CHO Me MeO (1-Me-2-Imid)CH2 11- 9' CN Me MeO (1-Me-2-Imid)CH2 11- 10 CHO Me MeO (1-Me-4-Imid)CH2 11- 10' CN Me MeO (1-Me-4-Imid)CH2 11- 11 CHO Me MeO (1-Me-5-Imid)CH2 11- 11' CN Me MeO (1-Me-5-Imid)CH2 11- 12 CHO Me MeO (1-Me-3-Pyza)CH2 11- 12' CN Me MeO (1-Me-3-Pyza)CH2 11- 13 CHO Me MeO (1-Me-4-Pyza)CH2 11- 13' CN Me MeO (1-Me-4-Pyza)CH2 11- 14 CHO Me MeO (1-Me-5-Pyza)CH2 11- 14' CN Me MeO (1-Me-5-Pyza)CH2 11- 15 CHO Me MeO (2-Oxa)CH2 11- 15' CN Me MeO (2-Oxa)CH2 11- 16 CHO Me MeO (4-Oxa)CH2 11- 16' CN Me MeO (4-Oxa)CH2 11- 17 CHO Me MeO (5-Oxa)CH2 11- 17' CN Me MeO (5-Oxa)CH2 11- 18 CHO Me MeO (3-Isox)CH2 11- 18' CN Me MeO (3-Isox)CH2 11- 19 CHO Me MeO (4-Isox)CH2 11- 19' CN Me MeO (4-Isox)CH2 11- 20 CHO Me MeO (5-Isox)CH2 11- 20' CN Me MeO (5-Isox)CH2 11- 21 CHO Me MeO (2-Thiz)CH2 11- 21' CN Me MeO (2-Thiz)CH2 11- 22 CHO Me MeO (4-Thiz)CH2 11- 22' CN Me MeO (4-Thiz)CH2 11- 23 CHO Me MeO (5-Thiz)CH2 11- 23' CN Me MeO (5-Thiz)CH2 11- 24 CHO Me MeO (3-イソチアソ゛リル)メチル 11- 24' CN Me MeO (3-イソチアソ゛リル)メチル 11- 25 CHO Me MeO (4-イソチアソ゛リル)メチル 11- 25' CN Me MeO (4-イソチアソ゛リル)メチル 11- 26 CHO Me MeO (5-イソチアソ゛リル)メチル 11- 26' CN Me MeO (5-イソチアソ゛リル)メチル 11- 27 CHO Me MeO (1-メチル-1H-1,2,3-トリアソ゛ール-4-イル)メチル 11- 27' CN Me MeO (1-メチル-1H-1,2,3-トリアソ゛ール-4-イル)メチル 11- 28 CHO Me MeO (1-メチル-1H-1,2,3-トリアソ゛ール-5-イル)メチル 11- 28' CN Me MeO (1-メチル-1H-1,2,3-トリアソ゛ール-5-イル)メチル 11- 29 CHO Me MeO (2-メチル-2H-1,2,3-トリアソ゛ール-4-イル)メチル 11- 29' CN Me MeO (2-メチル-2H-1,2,3-トリアソ゛ール-4-イル)メチル 11- 30 CHO Me MeO (1-メチル-1H-1,2,4-トリアソ゛ール-3-イル)メチル 11- 30' CN Me MeO (1-メチル-1H-1,2,4-トリアソ゛ール-3-イル)メチル 11- 31 CHO Me MeO (1-メチル-1H-1,2,4-トリアソ゛ール-5-イル)メチル 11- 31' CN Me MeO (1-メチル-1H-1,2,4-トリアソ゛ール-5-イル)メチル 11- 32 CHO Me MeO (4-メチル-1H-1,2,4-トリアソ゛ール-3-イル)メチル 11- 32' CN Me MeO (4-メチル-1H-1,2,4-トリアソ゛ール-3-イル)メチル 11- 33 CHO Me MeO (2-Pyr)CH2 11- 33' CN Me MeO (2-Pyr)CH2 11- 34 CHO Me MeO [5-(MeO)-2-Pyr]CH2 11- 34' CN Me MeO [5-(MeO)-2-Pyr]CH2 11- 35 CHO Me MeO (3-Pyr)CH2 11- 35' CN Me MeO (3-Pyr)CH2 11- 36 CHO Me MeO (4-Pyr)CH2 11- 36' CN Me MeO (4-Pyr)CH2 11- 37 CHO Me MeO (2-Pym)CH2 11- 37' CN Me MeO (2-Pym)CH2 11- 38 CHO Me MeO (4-Pym)CH2 11- 38' CN Me MeO (4-Pym)CH2 11- 39 CHO Me MeO (5-Pym)CH2 11- 39' CN Me MeO (5-Pym)CH2 11- 40 CHO Me MeO (2-Pyz)CH2 11- 40' CN Me MeO (2-Pyz)CH2 11- 41 CHO Me MeO (3-Pyzn)CH2 11- 41' CN Me MeO (3-Pyzn)CH2 11- 42 CHO Me MeO (4-Pyzn)CH2 11- 42' CN Me MeO (4-Pyzn)CH2 11- 43 CHO Me MeO (ヘ゛ンソ゛[b]フラン-2-イル)メチル 11- 43' CN Me MeO (ヘ゛ンソ゛[b]フラン-2-イル)メチル 11- 44 CHO Me MeO (ヘ゛ンソ゛[b]チオフェン-2-イル)メチル 11- 44' CN Me MeO (ヘ゛ンソ゛[b]チオフェン-2-イル)メチル 11- 45 CHO Me MeO (2-Ind)CH2 11- 45' CN Me MeO (2-Ind)CH2 11- 46 CHO Me MeO (1-Me-2-Ind)CH2 11- 46' CN Me MeO (1-Me-2-Ind)CH2 11- 47 CHO Me MeO (3-Ind)CH2 11- 47' CN Me MeO (3-Ind)CH2 11- 48 CHO Me MeO (1-Me-3-Ind)CH2 11- 48' CN Me MeO (1-Me-3-Ind)CH2 11- 49 CHO Me MeO (イソイント゛ール-1-イル)メチル 11- 49' CN Me MeO (イソイント゛ール-1-イル)メチル 11- 50 CHO Me MeO (2-メチル-イソイント゛ール-1-イル)メチル 11- 50' CN Me MeO (2-メチル-イソイント゛ール-1-イル)メチル 11- 51 CHO Me MeO (1-Me-3-Ind)CH2 11- 51' CN Me MeO (1-Me-3-Ind)CH2 11- 52 CHO Me MeO (2-ヘ゛ンソ゛オキサソ゛リル)メチル 11- 52' CN Me MeO (2-ヘ゛ンソ゛オキサソ゛リル)メチル 11- 53 CHO Me MeO (2-ヘ゛ンソ゛チアソ゛リル)メチル 11- 53' CN Me MeO (2-ヘ゛ンソ゛チアソ゛リル)メチル 11- 54 CHO Me MeO (5-メトキシ-2-ヘ゛ンソ゛チアソ゛リル)メチル 11- 54' CN Me MeO (5-メトキシ-2-ヘ゛ンソ゛チアソ゛リル)メチル 11- 55 CHO Me MeO (2-Quin)CH2 11- 55' CN Me MeO (2-Quin)CH2 11- 56 CHO Me MeO (1-iQuin)CH2 11- 56' CN Me MeO (1-iQuin)CH2 11- 57 CHO Me MeO (2-キナソ゛リニル)メチル 11- 57' CN Me MeO (2-キナソ゛リニル)メチル 11- 58 CHO Me MeO (4-キナソ゛リニル)メチル 11- 58' CN Me MeO (4-キナソ゛リニル)メチル 11- 59 CHO Me MeO (5-Me-2-Fur)CH2 11- 59' CN Me MeO (5-Me-2-Fur)CH2 11- 60 CHO Me MeO (5-MeO-2-Fur)CH2 11- 60' CN Me MeO (5-MeO-2-Fur)CH2 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 上の表に例示された化合物のうち好適な化合物として
は、下記の化合物を挙げることができる。
【００３９】例示化合物番号1-1、1-2、1-3、1-4、1-
5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-14、1-22、1-22'、1-
23、1-23'、1-24、1-24'、1-25、1-25'、1-26、1-26'、
1-27、1-27'、1-28、1-28'、1-29、1-29'、1-30、1-3
0'、1-31、1-31'、1-32、1-32'、1-33、1-33'、1-34、1
-34'、1-35、1-35'、1-36、1-36'、1-37、1-37'、1-3
8、1-38'、1-39、1-42、1-43、1-46、2-1、2-10、2-2
3、2-36、2-57、2-59、2-61、3-1、3-2、3-5、3-9、3-1
0、3-11、3-12、4-1、4-5、5-1、5-2、5-5、5-6、5-1
3、5-14、5-15、5-16、5-17、5-18、5-19、5-20、5-2
1、5-22、5-23、5-24、5-31、5-32、5-33、5-34、5-3
5、5-36、6-1、6-3、6-5、6-6、6-7、7-1、7-2、7-3、8
-1、8-3、8-11、8-13、8-21、8-23、8-25、9-1、9-3、9
-4、9-7、9-10、9-13、9-14、9-15、9-16、9-17、9-2
0、9-23、9-26、9-27、9-28、9-31、9-34、9-37、9-3
8、9-41、9-44、9-47、9-48、9-49、9-50、9-51、9-5
4、9-57、9-60、9-63、9-66、9-69、9-74、9-77、9-7
8、9-79、9-80、9-81、9-82、9-83、10-1、10-13、10-2
1、11-1、11-2、11-3、11-4、11-5、11-6、11-7、11-
8、11-9、11-10、11-11、11-12、11-13、11-14、11-1
5、11-16、11-17、11-18、11-19、11-20、11-21、11-2
2、11-23、11-24、11-25、11-26、11-27、11-28、11-2
9、11-30、11-31、11-32、11-33、11-34、11-35、11-3
6、11-37、11-38、11-39、11-40、11-41、11-42、11-5
2、11-53、11-54、11-59及び11-60の化合物。
【００４０】更に好適には、下記の化合物である。1-1の
立体異性体の１つである、 [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-
3-イソプロピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル
-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-
7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタ
ノ-ｓ-インダセン-3a(1H)-カルボン酸（実施例２）、 1-3の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4a
β,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-(シアノメチ
ル)-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピ
ン-2-イル]オキシメチル]-4-ホルミル-3-イソプロピル-
7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタ
ノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸（実施例２５）、 1-5の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4a
β,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプロピル-8a-
[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル-4-プロピル-ペルヒ
ドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-7-メチ
ル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-イ
ンダセン-3a(1H)-カルボン酸（実施例３）、 1-22の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4a
β,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-アリル-6-メト
キシ7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オ
キシメチル]-4-ホルミル-3-イソプロピル-7-メチル-4,4
a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセ
ン-3a(1H)-カルボン酸（実施例１）、 1-22'の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4
aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-アリル-6-メ
トキシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イ
ル]オキシメチル]-4-シアノ-3-イソプロピル-7-メチル-
4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-イン
ダセン-3a(1H)-カルボン酸、 1-24の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4a
β,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプロピル-8a-
[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル-4-(2-メチルアリ
ル)-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチ
ル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-
メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸（実施例２
８）、 1-24'の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4
aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-シアノ-3-イソプロピル-8a-
[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル-4-(2-メチルアリ
ル)-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチ
ル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-
メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸（実施例３
３）、 1-25の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4a
β,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-(2-クロロアリ
ル)-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピ
ン-2-イル]オキシメチル]-4-ホルミル-3-イソプロピル-
7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタ
ノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸（実施例２６）、 1-25'の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4
aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-(2-クロロア
リル)-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼ
ピン-2-イル]オキシメチル]-4-シアノ-3-イソプロピル-
7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタ
ノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸、 1-27の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4a
β,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-(2-フルオロア
リル)-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼ
ピン-2-イル]オキシメチル]-4-ホルミル-3-イソプロピ
ル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メ
タノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸、 1-27'の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4
aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-シアノ-8a-[[(2R,6S,7R)-4-(2-
フルオロアリル)-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,4
-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-3-イソプロピル-
7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタ
ノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸、 1-29の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4a
β,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-(3,3-ジクロロ
アリル)-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサ
ゼピン-2-イル]オキシメチル]-4-ホルミル-3-イソプロ
ピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-
メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸、 1-34の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4a
β,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプロピル-8a-
[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル-4-(3-メチル-2-ブ
テニル)-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシ
メチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-
1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸（実施例
２９）、 1-39の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4a
β,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプロピル-8a-
[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル-4-(2-プロピニル)-
ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-7
-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ
-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸（実施例６）、 1-43の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4a
β,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-(2-ブロモアリ
ル)-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピ
ン-2-イル]オキシメチル]-4-ホルミル-3-イソプロピル-
7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタ
ノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸（実施例２７）、 1-46の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4a
β,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-(3,7-ジメチル
-2,6-オクタジエニル)-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒド
ロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-4-ホルミ
ル-3-イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オク
タヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン
酸、 2-1の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4a
β,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-シクロプロピ
ル-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン
-2-イル]オキシメチル]-4-ホルミル-3-イソプロピル-7-
メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-
s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸（実施例５）、 2-59の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4a
β,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-(2-シクロヘキ
セン-1-イル)-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オ
キサゼピン-2-イル]オキシメチル]-4-ホルミル-3-イソ
プロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-
1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸（実施例
３１）、 4-1の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4a
β,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプロピル-8a-
[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル-4-フェニル-ペルヒ
ドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-7-メチ
ル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-イ
ンダセン-3a(1H)-カルボン酸（実施例１１）、 4-5の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4a
β,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプロピル-8a-
[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-4-(4-メトキシフェニル)-7-
メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメ
チル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4
-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸（実施例１
７）、 6-6の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4a
β,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-(シクロヘキシ
ルメチル)-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキ
サゼピン-2-イル]オキシメチル]-4-ホルミル-3-イソプ
ロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,
4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸（実施例
９）、 9-1の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4a
β,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-ベンジル-6-メ
トキシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イ
ル]オキシメチル]-4-ホルミル-3-イソプロピル-7-メチ
ル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-イ
ンダセン-3a(1H)-カルボン酸（実施例４）、 9-1'の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4a
β,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-ベンジル-6-メ
トキシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イ
ル]オキシメチル]-4-シアノ-3-イソプロピル-7-メチル-
4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-イン
ダセン-3a(1H)-カルボン酸、 9-3の立体異性体の１つである、［１Ｒ−（１α,3aβ,4
β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプロピル-
8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル-4-フェネチル-
ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-7
-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ
-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸（実施例８）、 9-16の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4a
β,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-(2,6-ジフルオ
ロベンジル)-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オ
キサゼピン-2-イル]オキシメチル]-4-ホルミル-3-イソ
プロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-
1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸（実施例
１６）、 9-17の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4a
β,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-(2-クロロベン
ジル)-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼ
ピン-2-イル]オキシメチル]-4-ホルミル-3-イソプロピ
ル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メ
タノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸（実施例１２）、 9-23の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4a
β,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-(4-クロロベン
ジル)-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼ
ピン-2-イル]オキシメチル]-4-ホルミル-3-イソプロピ
ル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メ
タノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸（実施例１９）、 9-34の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4a
β,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプロピル-8a-
[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル-4-(4-メチルベンジ
ル)-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチ
ル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-
メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸（実施例２
２）、 9-37の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4a
β,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-[4-(t-ブチル)
ベンジル]-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキ
サゼピン-2-イル]オキシメチル]-4-ホルミル-3-イソプ
ロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,
4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸（実施例１
３）、 9-44の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4a
β,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-(p-アニシル)-
6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-
イル]オキシメチル]-4-ホルミル-3-イソプロピル-7-メ
チル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-
インダセン-3a(1H)-カルボン酸（実施例７）、 9-50の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4a
β,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプロピル-8a-
[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル-4-(3,4,5-トリメト
キシベンジル)-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]
オキシメチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒ
ドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸（実
施例１５）、 9-69の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4a
β,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-(4-シアノベン
ジル)-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼ
ピン-2-イル]オキシメチル]-4-ホルミル-3-イソプロピ
ル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メ
タノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸（実施例２４）、 9-74の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4a
β,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプロピル-8a-
[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル-4-[4-(トリフルオ
ロメチル)ベンジル]-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-
イル]オキシメチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オ
クタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン
酸（実施例２０）、 9-77の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4a
β,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプロピル-8a-
[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル-4-[4-(トリフルオ
ロメトキシ)ベンジル]-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2
-イル]オキシメチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オ
クタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン
酸（実施例１８）、 10-1の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4a
β,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-[(E)-シンナミ
ル]-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピ
ン-2-イル]オキシメチル]-4-ホルミル-3-イソプロピル-
7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタ
ノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸（実施例３０）、 10-21の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4
aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-[(E)-3,4-ジ
メトキシシンナミル]-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ
-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-4-ホルミル-
3-イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタ
ヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸、 11-1の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4a
β,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-8a-[[(2R,6S,7R)-4-フ
ルフリル-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサ
ゼピン-2-イル]オキシメチル]-3-イソプロピル-7-メチ
ル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-イ
ンダセン-3a(1H)-カルボン酸（実施例１０）、 11-2の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4a
β,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプロピル-8a-
[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-4-(5-メトキシフルフリル)-7
-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシ
メチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-
1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸、 11-6の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4a
β,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプロピル-8a-
[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル-4-(2-テニル)-ペル
ヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-7-メ
チル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-
インダセン-3a(1H)-カルボン酸（実施例２１）、 11-7の立体異性体のひとつである、[1R-(1α,3aβ,4β,
4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプロピル-8a-
[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-4-(5-メトキシ-2-テニル)-7-
メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメ
チル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4
-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸（実施例３
２）、 11-15の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4
aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプロピル-8a-
[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル-4-[(2-オキサゾリ
ル)メチル]-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキ
シメチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ
-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸、 11-21の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4
aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプロピル-8a-
[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル-4-[(4-チアゾリル)
メチル]-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシ
メチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-
1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸、 11-33の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4
aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプロピル-8a-
[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル-4-[(2-ピリジル)メ
チル]-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメ
チル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4
-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸、 11-34の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4
aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプロピル-8a-
[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-4-[(5-メトキシ-2-ピリジル)
メチル]-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イ
ル]オキシメチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オク
タヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン
酸、 11-35の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4
aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプロピル-8a-
[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル-4-[(3-ピリジル)メ
チル]-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメ
チル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4
-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸（実施例１
４）、 11-52の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4
aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-[(2-ベンゾオ
キサゾリル)メチル]-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ-
1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-4-ホルミル-3
-イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒ
ドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸、 11-53の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4
aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-[(2-ベンゾチ
アゾリル)メチル]-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,
4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-4-ホルミル-3-
イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒ
ドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸、 11-54の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4
aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプロピル-8a-
[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-4-[(5-メトキシ-2-ベンゾチ
アゾリル)メチル]-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼ
ピン-2-イル]オキシメチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,
8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-
カルボン酸、11-59の立体異性体の１つである、[1R-(1
α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソ
プロピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-4-(5-メチルフ
ルフリル)-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-
イル]オキシメチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オ
クタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン
酸（実施例２３）、 及び11-60の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4
β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプロピル-
8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-4-(5-メトキシ-2-テニル)
-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキ
シメチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ
-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸。
【００４１】より更に好適には、下記の化合物である。1
-22の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4a
β,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-アリル-6-メト
キシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]
オキシメチル]-4-ホルミル-3-イソプロピル-7-メチル-
4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-イン
ダセン-3a(1H)-カルボン酸（実施例１）、 1-24の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4a
β,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプロピル-8a-
[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル-4-(2-メチルアリ
ル)-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチ
ル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-
メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸（実施例２
８）、1-25の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,
4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-(2-クロ
ロアリル)-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキ
サゼピン-2-イル]オキシメチル]-4-ホルミル-3-イソプ
ロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,
4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸（実施例２
６）、 1-43の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4a
β,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-(2-ブロモアリ
ル)-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピ
ン-2-イル]オキシメチル]-4-ホルミル-3-イソプロピル-
7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタ
ノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸（実施例２７）、 9-1の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4a
β,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-ベンジル-6-メ
トキシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イ
ル]オキシメチル]-4-ホルミル-3-イソプロピル-7-メチ
ル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-イ
ンダセン-3a(1H)-カルボン酸（実施例４）、 9-44の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4a
β,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-(p-アニシル)-
6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-
イル]オキシメチル]-4-ホルミル-3-イソプロピル-7-メ
チル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-
インダセン-3a(1H)-カルボン酸（実施例７）、 11-1の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4β,4a
β,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-8a-[[(2R,6S,7R)-4-フ
ルフリル-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサ
ゼピン-2-イル]オキシメチル]-3-イソプロピル-7-メチ
ル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-イ
ンダセン-3a(1H)-カルボン酸（実施例１０）、 及び11-34の立体異性体の１つである、[1R-(1α,3aβ,4
β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプロピル-
8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-4-[(5-メトキシ-2-ピリジ
ル)メチル]-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-
イル]オキシメチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オ
クタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン
酸。
【００４２】
【発明の実施の形態】本発明の一般式(I)を有する化合
物は、以下の方法に従って製造することができる。 ［Ａ法］Ａ法は、ゾフィマリン誘導体の一つであるソル
ダリンを出発原料にして、本発明の一般式(I)を有する
化合物のうち、Ｒ1がホルミル基、Ｒ2がペルヒドロ-1,4
-オキサゼピン構造の７位におけるメチル基、Ｒ3がペル
ヒドロ-1,4-オキサゼパン構造の６位におけるメトキシ
基であり、Ｒ4が水素原子でない化合物(Ia)を製造する
方法であり、下記の反応式で示される。
【００４３】
【化４】
【００４４】上記反応式において、Ｒ4aは前述のＲ4と
同意義（但しＲ4が水素原子である場合を除く）を示
し、Ｒ'1は保護基を、Ｘ1は保護されたホルミル基を示
す。
【００４５】ここで、保護基Ｒ'1とは、有機合成化学で
カルボン酸類の保護に一般的に用いられるエステル性の
保護基を示し、（例えば、T. W. Greeneら，Protective
Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wi
ley & Sons, Inc.(1991年)参照）、その種類には特に制
限は無いが、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、1-エチルプロピル、1,1-ジメチルプロピ
ル、2,2-ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、
1,1-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチ
ルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、メト
キシメチル、メチルチオメチル、2-(トリメチルシリル)
エトキシメチル、カルバモイルメチル、N-フタルイミド
メチル、トリクロロエチル、クロロエチル、クロロブチ
ル、クロロペンチル、2-(トリメチルシリル)エチル、メ
チルチオエチル、2-(ジフェニルホスフィノ)エチル、2-
(p-ニトロスルフェニル)エチル、2-(p-トルエンスルホ
ニル)エチル、アリル、シンナミル、又は3-ブテン-1-イ
ル基のような置換されても良いC1-C10アルキル基又はC1
-C10アルケニル基；シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシ
ル、シクロへプチル、シクロオクチル、シクロノニル又
はシクロデシル基のような置換されても良いC3-C10シク
ロアルキル基；シクロプロピルメチル、シクロブチルメ
チル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、
シクロへプチルメチル、シクロオクチルメチル、シクロ
ノニルメチル、シクロデシルメチル、(シクロプロピル)
エチル、(シクロブチル)エチル、(シクロペンチル)エチ
ル、(シクロヘキシル)エチル、(シクロへプチル)エチ
ル、(シクロオクチル)エチル基のような置換されても良
いC4-C10シクロアルキルアルキル基；フェニル、トリル
又はナフチル基のような置換されても良いC6-C10アリー
ル基；テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル又は
ピリジル基のような置換されても良い複素環基；ベンジ
ル、フェネチル、3-フェニルプロピル、1-メチル-1-フ
ェニルエチル、ベンズヒドリル、トリチル、フルオレニ
ル、フルオレニルメチル、9-アントリルメチル、トリメ
チルベンジル、ブロモベンジル、ニトロベンジル、メト
キシベンジル又はジメトキシベンジル基のような置換さ
れても良いC7-C19アラルキル基；(1,3-ジチアン-2-イ
ル)メチル、ピリジルメチル又は2-(2’-ピリジル)エチ
ル基のような複素環基で置換されたC1-C4アルキル基；
ベンジルオキシメチル、フェネチルオキシメチル、ナフ
チルメチルオキシメチル基のようなC7-C11アラルキルオ
キシメチル基；フェナシル基のような(置換)アリールカ
ルボニルメチル基；アセトキシメチル、1-(アセトキシ)
エチル又はピバロイルオキシメチル基のような置換され
ても良い1-(アシロキシ)メチル基；或いはトリメチルシ
リル、トリエチルシリル、ｔ-ブチルジメチルシリル、
トリイソプロピルシリル、イソプロピルジメチルシリ
ル、フェニルジメチルシリル、ｔ-ブチルジフェニルシ
リル又はジ(ｔ-ブチル)メチルシリル基のようなC1-C6ア
ルキル又はフェニルで置換されたシリル基を挙げること
ができる。
【００４６】このうち好適には、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ｔ-ブチル、メトキシメチル、メ
チルチオメチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチ
ル、トリクロロエチル、クロロエチル、2-(トリメチル
シリル)エチル、アリル、シクロヘキシル、フェニル、
ベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、フルオレニル、
フルオレニルメチル、ブロモベンジル、ニトロベンジ
ル、メトキシベンジル、ベンジルオキシメチル、ピバロ
イルオキシメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、ｔ-ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリ
ル、イソプロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシ
リル、ｔ-ブチルジフェニルシリル又はジ(ｔ-ブチル)メ
チルシリル基であり、更に好適には、メチル、エチル、
ｔ-ブチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、2-(ト
リメチルシリル)エトキシメチル、トリクロロエチル、
クロロエチル、アリル、フェニル、ベンジル、ベンズヒ
ドリル、トリチル、ニトロベンジル、メトキシベンジ
ル、ベンジルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、
トリエチルシリル、ｔ-ブチルジメチルシリル、トリイ
ソプロピルシリル、イソプロピルジメチルシリル又はｔ
-ブチルジフェニルシリル基であり、更に好適には、2-
(トリメチルシリル)エトキシメチル、ベンジル、4-メト
キシベンジル、ベンズヒドリル又はピバロイルオキシメ
チル基であり、最適には4-メトキシベンジル基である。
【００４７】また、保護されたホルミル基Ｘ1とは、有
機合成化学でアルデヒド類の保護に一般的に用いられる
保護基で保護されたホルミル基を示し（例えば、T. W.
Greeneら，Protective Groups in Organic Synthesis,
2nd Edition, JohnWiley & Sons, Inc.(1991年)参
照）、その種類には特に制限は無いが、例えば環状又は
非環状アセタール類で保護されたホルミル基、環状又は
非環状チオアセタール類で保護されたホルミル基、環状
又は非環状モノチオアセタール類で保護されたホルミル
基、シアノヒドリンとして保護されたホルミル基(水酸
基が保護されていてもよい1-シアノ-1-ヒドロキシメチ
ル基)、ヒドラゾンとして保護されたホルミル基、イミ
ンとして保護されたホルミル基、オキサゾリジンとして
保護されたホルミル基又はイミダゾリジンとして保護さ
れたホルミル基等を挙げることができる。
【００４８】これら保護されたホルミル基のうち、好適
には、ジメトキシメチル、ジエトキシメチル、ジプロポ
キシメチル、ジブトキシメチル、ジイソブトキシメチ
ル、ジペントキシメチル、ジイソペントキシメチル、ビ
ス(ヘキシルオキシ)メチル、ビス(イソヘキシルオキシ)
メチル、ビス(2,2,2-トリクロロエトキシ)メチル、ジベ
ンジルメチル、ビス(2-ニトロベンジルオキシ)メチル、
ジアセチルメチル、1,3-ジオキサン-2-イル、5-メチレ
ン-1,3-ジオキサン-2-イル、5,5-ジブロモ-1,3-ジオキ
サン-2-イル、1,3-ジオキソラン-2-イル、4-メチル-1,3
-ジオキソラン-2-イル、4,5-ジメチル-1,3-ジオキソラ
ン-2-イル、4,5-ビス(メトキシメチル)-1,3-ジオキソラ
ン-2-イル、1,3-ジオキサインダン-2-イル又は1,3-ジオ
キセパン-2-イル基のようなO,O’-アセタール化された
ホルミル基；ビス(メチルチオ)メチル、ビス(エチルチ
オ)メチル、ビス(プロピルチオ)メチル、ビス(ブチルチ
オ)メチル、ビス(フェニルチオ)メチル、ビス(ベンジル
チオ)メチル、1,3-ジチオラン-2-イル又は1,3-ジチアン
-2-イル基のようなS,S’-アセタール化されたホルミル
基；1,3-オキサチオラン-2-イル基のようなO,S-アセタ
ール化されたホルミル基であり、更に好適には、ジメト
キシメチル、ジエトキシメチル、ジプロポキシメチル、
1,3-ジオキサン-2-イル、1,3-ジオキソラン-2-イル、ビ
ス(メチルチオ)メチル、ビス(エチルチオ)メチル、ビス
(プロピルチオ)メチル、1,3-ジチオラン-2-イル又は1,3
-ジチアン-2-イル基であり、更に好適には、ジメトキシ
メチル、ジエトキシメチル、1,3-ジオキサン-2-イル、
1,3-ジオキソラン-2-イル、ビス(メチルチオ)メチル、
ビス(エチルチオ)メチル、1,3-ジチオラン-2-イル又は
1,3-ジチアン-2-イル基であり、最適には、1,3-ジオキ
ソラン-2-イル基である。
【００４９】本法は、まず化合物(II)のカルボキシル基
を保護して化合物(III)に導き（第Ａ−１工程）、次に
ホルミル基を保護して化合物(IV)に導き（第Ａ−２工
程）、次に酸化的解裂反応を行ってジアルデヒド化合物
(V)に導き（第Ａ−３工程）、次に還元的アミノ化反応
に付して７員環化合物(VI)に導き（第Ａ−４工程）、更
にホルミル基の脱保護を行ってアルデヒド化合物(VII)
に導き（第Ａ−５工程）、最後にカルボキシル基の脱保
護を行って化合物(Ia)を製造する（第Ａ−６工程）方法
である。
【００５０】以下、各工程について詳細に説明する。
【００５１】（第Ａ−１工程）本工程は、化合物(II)の
カルボキシル基を保護して化合物(III)を製造する工程
である。
【００５２】原料の化合物(II)であるソルダリンは、vo
n D.Hauserら. Helvetica ChimicaActa, 54, pp.1178-1
190(1971年)に記載された方法又はそれに準ずる方法に
より得ることができる。
【００５３】本工程は、有機合成化学で一般に用いられ
る、カルボキシル基の保護反応によって達成される（例
えば、T. W. Greeneら，Protective Groups in Organic
Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc.(1
991年)参照）。例えば、以下の（１）及び（２）に示す
ように行われる。
【００５４】（１）化合物(II)を、溶媒中、塩基性条件
下、アルキル化剤と反応させることにより、保護された
化合物(III)を製造することができる。
【００５５】アルキル化剤は式Ｒ'1Ｚ1(式中、Ｒ'1は前
述と同意義を示し、Ｚ1はハロゲン原子またはそれに代
わる脱離基を示す)で表される化合物であり、例えば、
塩化物、臭化物、ヨウ化物等のハロゲン化物類；又は、
メタンスルホン酸エステル、トリフルオロメタンスルホ
ン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル等のスルホ
ン酸エステル類等を挙げることができる。このうち好適
には、ハロゲン化物類（特に臭素化物）である。
【００５６】溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロ
ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ジクロ
ロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；
アセトン、2-プロパノン等のケトン類；ジメチルスルホ
キシド等のスルホキシド類；N,N-ジメチルホルムアミド
等のアミド類；アセトニトリル等のニトリル類；及び、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサ
ン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類等が挙げら
れ、好適にはアミド類（特にN,N-ジメチルホルムアミ
ド）である。
【００５７】塩基としては、有機合成化学で用いられる
塩基であれば特に限定はなく、例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム
等のアルカリ金属炭酸塩；トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピリジ
ン、ルチジン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、ジアザビ
シクロウンデセン、ジアザビシクロノネン等の有機アミ
ン類；又は、ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属ア
ルコラートが挙げられ、好適にはアルカリ金属炭酸塩
（特に炭酸ナトリウム)である。
【００５８】反応温度は、通常０℃乃至溶媒の沸点の範
囲（好適には０℃乃至室温）であり、反応時間は、主に
導入保護基の種類によって異なるが、通常０．５乃至２
４時間（好適には０．５乃至６時間）である。
【００５９】（２）化合物(II)を、溶媒中、ジアゾ化合
物と反応させることによっても、保護された化合物(II
I)を製造することができる。
【００６０】ジアゾ化合物としては、例えば、ジアゾメ
タン、トリメチルシリルジアゾメタン又はジフェニルジ
アゾメタン等が挙げられ、好適にはジフェニルジアゾメ
タンである。
【００６１】溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトン、2-プロパ
ノン等のケトン類；酢酸エチル等のエステル類；メタノ
ール、エタノール等のアルコール類；及び、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジ
メトキシエタン等のエーテル類等が挙げられ、好適には
エーテル類（特にテトラヒドロフラン）である。
【００６２】反応温度は、通常０℃乃至溶媒の沸点の範
囲（好適には０℃乃至室温）であり、反応時間は、主に
導入保護基の種類によって異なるが、通常０．５乃至２
４時間（好適には０．５乃至６時間）である。
【００６３】反応終了後、化合物(III)は通常の方法に
より反応混合物から採取できる。例えば、中和後、反応
混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残査に
水と混合しない有機溶剤を加え、水洗し、溶剤を留去し
て得られる。
【００６４】得られた化合物(III)は、必要ならば常
法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等に
よって更に精製することができる。
【００６５】（第Ａ−２工程）本工程は、第Ａ−１工程
で得られた化合物(III)のホルミル基を保護して化合物
(IV)を製造する工程である。
【００６６】本工程は、有機合成化学で一般に用いられ
る、ホルミル基の保護反応によって達成される（例え
ば、T. W. Greeneら，Protective Groups in Organic S
ynthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc.(199
1年)参照）。例えば、以下に示すように行われる。
【００６７】ホルミル基をアセタール類として保護する
場合には、通常、溶媒中、酸性条件下、アルデヒド化合
物(III)をアルコール化合物と反応させる事により達成
される。
【００６８】使用される溶媒としては、例えば、メタノ
ール、エタノール、エチレングリコール、1,3-プロパン
ジオール等のアルコール類；ヘキサン、シクロヘキサ
ン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；又は、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサ
ン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類等が挙げら
れ、このうち好適には、アルコール類、炭化水素類又は
ハロゲン化炭化水素類であり、更に好適にはアルコール
類（特にアセタールを形成させるアルコール化合物その
もの）である。
【００６９】使用されるアルコール化合物としては、好
適には、メタノール、エタノール、エチレングリコー
ル、1,3-プロパンジオール、ベンジルアルコール等が挙
げられ、更に好適にはエチレングリコールである。
【００７０】使用される酸としては、例えば塩酸、硫酸
等の鉱酸類；p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸類；トリフル
オロ酢酸等のカルボン酸類を挙げることができる。この
うち好適にはスルホン酸類（特にp-トルエンスルホン
酸）である。
【００７１】本工程のアセタール化反応では、反応を促
進するために脱水剤を共存させても良い。脱水剤として
は、例えば、モレキュラーシーブス等のゼオライト類；
2,2-ジメトキシプロパン等のアセタール類；2-メトキシ
プロペン等のエノールエーテル類；オルトギ酸メチル等
のオルトエステル類；五酸化二リン、オキシ塩化リン等
の活性リン酸誘導体；クロロトリメチルシラン、トリメ
チルシリル＝トリフルオロメタンスルホナート等のシリ
ル化剤等を挙げることができる。このうち好適にはオル
トエステル類（特にオルトギ酸メチル）である。
【００７２】反応温度は、通常０℃乃至溶媒の沸点の範
囲（好適には０℃乃至室温）であり、反応時間は、主に
使用されるアルコール化合物によって異なるが、通常
０．１乃至２４時間（好適には０．５乃至２時間）であ
る。
【００７３】反応終了後、化合物(IV)は通常の方法によ
り反応混合物から採取できる。例えば、中和後、反応混
合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残査に水
と混合しない有機溶剤を加え、水洗し、溶剤を留去して
得られる。
【００７４】得られた化合物(IV)は、必要ならば常法、
例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によっ
て更に精製することができる。
【００７５】（第Ａ−３工程）本工程は、第Ａ−２工程
で得られた化合物(IV)を酸化し、テトラヒドロピラン環
を開環してジアルデヒド化合物(V)を製造する工程であ
る。
【００７６】本工程は、溶媒中、化合物(IV)を酸化剤と
反応させることにより達成される。
【００７７】使用される溶媒としては、反応を阻害せず
原料化合物(IV)をある程度溶解するものであれば特に限
定はないが、例えば、水；メタノール、エタノール、プ
ロパノールのようなアルコール類；石油エーテル、ペン
タン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン
のような炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、
1,2-ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；酢
酸エチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、1,2-
ジメトキシエタン、テトラヒドロフランのようなエーテ
ル類；アセトニトリルのようなニトリル類；N,N-ジメチ
ルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドのようなア
ミド類；アセトン、2-ブタノンのようなケトン類；及び
それらの混合物が挙げられ、このうち好適には水、アル
コール類、及びそれらの混合物であり、更に好適にはメ
タノールと水の混合物である。
【００７８】使用される酸化剤としては、例えば、メタ
過ヨウ素酸ナトリウムのような過ハロゲン酸塩類、四酢
酸鉛のような鉛塩類、過マンガン酸カリウムのような過
マンガン酸塩類が挙げられ、このうち好適にはハロゲン
酸塩類及び鉛塩類であり、更に好適には過ハロゲン酸塩
類（特にメタ過ヨウ素酸ナトリウム)である。使用され
る酸化剤の量は、原料化合物(IV)に対し通常１乃至１０
モル当量（好適には２乃至６モル当量）である。
【００７９】反応は、反応液が酸性になるのを防ぐため
に塩基を加えて行っても良い。該塩基としては、例えば
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような炭酸水
素塩類及び酢酸ナトリウムのようなカルボン酸塩類が挙
げられ、このうち好適には炭酸水素塩類（特に炭酸水素
ナトリウム）である。使用される塩基の量は、原料化合
物(IV)に対し通常０．１乃至５モル当量である。
【００８０】反応温度は、通常−４０℃乃至溶媒の沸点
の範囲内であり、好適には０℃乃至室温である。
【００８１】反応時間は、酸化剤の種類と反応温度によ
り異なるが、通常０．２乃至４８時間の範囲内であり、
好適には２乃至１５時間である。
【００８２】反応終了後、化合物(V)は通常の方法によ
り反応混合物から採取できる。例えば、中和後、反応混
合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残査に水
と混合しない有機溶剤を加え、水洗し、溶剤を留去して
得られる。しかし、ジアルデヒド化合物(V)のホルミル
基は、水和物を形成したり分子内や分子間でヘミアセタ
ールを形成したりするため、ジアルデヒド化合物(V)は
通常、ホルミル基がそのような各種の会合状態にある化
合物の平衡混合物として得られる。得られた化合物(V)
は、必要ならば常法、例えば再沈殿又はクロマトグラフ
ィー等によってある程度精製することができるが、通常
それ以上精製することなく次の工程に用いることができ
る。
【００８３】（第Ａ−４工程）本工程は、第Ａ−３工程
で得られたジアルデヒド化合物(V)を、式R4aNH2を有す
るアミン化合物と還元的に反応させることにより閉環
し、７員環化合物(VI)を製造する工程である。
【００８４】本工程は、ジアルデヒド化合物(V)と、式
Ｒ4aＮＨ2を有するアミン化合物とを、溶媒中、通常、
酸の存在下、還元剤と反応させることにより達成され
る。
【００８５】ジアルデヒド化合物(V)は、第Ａ−３工程
で得られた粗生成物をそのまま用いることもできる。
【００８６】式Ｒ4aＮＨ2を有するアミン化合物は、主
に市販されている化合物を用いるが、市販されている化
合物が無い場合は、有機合成化学で一般的に用いられる
方法により得られる。例えば、対応する市販の又は有機
合成化学で一般的に用いられる方法により得られる化合
物Ｒ4aＺ1(Ｚ1は、前述の第Ａ−１工程の説明（１）に
おいて述べたものと同意義を示す。)から次のようにし
て得ることができる。
【００８７】
【化５】
【００８８】上記式中１）において使用される溶媒とし
ては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、
トルエン等の炭化水素類；ジクロロメタン、ジクロロエ
タン等のハロゲン化炭化水素類；アセトン、2-プロパノ
ン等のケトン類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシ
ド類；N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド類；アセト
ニトリル等のニトリル類；及び、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエ
タン等のエーテル類等が挙げられ、好適にはアミド類
（特にN,N-ジメチルホルムアミド）である。
【００８９】上記式中１）において反応温度は、主に使
用される溶媒によって異なるが、通常室温乃至１５０℃
の範囲であり、好適には室温乃至１００℃である。
【００９０】上記式中１）において反応時間は、化合物
Ｒ4aＺ1及び使用される溶媒によって異なるが、通常３
０分乃至１０時間であり、好適には１乃至４時間であ
る。
【００９１】反応終了後、対応するＮ-置換フタルイミ
ド化合物は通常の方法により反応混合物から採取でき
る。例えば、中和後、反応混合液又は反応混合液の溶剤
を留去して得られる残査に水と混合しない有機溶剤を加
え、水洗し、溶剤を留去して得られる。
【００９２】得られたＮ-置換フタルイミド化合物は、
必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグ
ラフィー等によって更に精製することができるが、これ
ら精製せず次の反応工程である上記式中２）において使
用してもよい。
【００９３】上記式中２）において使用される溶媒とし
ては、例えば、水；メタノール、エタノール、プロパノ
ールのようなアルコール類；石油エーテル、ペンタン、
ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンのよう
な炭化水素類；ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフランのようなエーテル類；アセトニ
トリル、プロピオニトリルのようなニトリル類；及びN,
N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドの
ようなアミド類が挙げられ、このうち好適には、アルコ
ール類（特にメタノール）及びニトリル類（特にアセト
ニトリル）である。
【００９４】上記式中２）において反応温度は、主に使
用される溶媒によって異なるが、通常室温乃至加熱還流
の範囲であり、好適には加熱還流である。
【００９５】上記式中２）において反応時間は、Ｎ-置
換フタルイミド化合物及び使用される溶媒によって異な
るが、通常３０分乃至２４時間であり、好適には１乃至
６時間である。
【００９６】反応終了後、式Ｒ4aＮＨ2を有するアミン
化合物は通常の方法により反応混合物から採取できる。
例えば、中和後、反応混合液又は反応混合液の溶剤を留
去して得られる残査に水と混合しない有機溶剤を加え、
水洗し、溶剤を留去して得られる。
【００９７】得られた式Ｒ4aＮＨ2を有するアミン化合
物は、必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロ
マトグラフィー等によって更に精製することができ、第
Ａ−４工程で使用される。
【００９８】第Ａ−４工程において使用される溶媒とし
ては、反応を阻害せず原料化合物(V)をある程度溶解す
るものであれば特に限定はないが、例えば、水；メタノ
ール、エタノール、プロパノールのようなアルコール
類；石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサ
ン、ベンゼン、トルエンのような炭化水素類；ジエチル
エーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン
のようなエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリ
ルのようなニトリル類；及びN,N-ジメチルホルムアミ
ド、N,N-ジメチルアセトアミドのようなアミド類が挙げ
られ、このうち好適には、アルコール類（特にメタノー
ル）及びニトリル類（特にアセトニトリル）である。
【００９９】第Ａ−４工程において使用される還元剤と
しては、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような
ホウ素水素化物類を挙げることができる。使用される還
元剤の量は、化合物(V)に対して通常０．３乃至５モル
当量（好適には１．５乃至３モル当量）である。
【０１００】第Ａ−４工程において使用される酸として
は、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸類；酢酸、プロピオン酸
等のカルボン酸類；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸等のスルホン酸類が挙げら
れ、このうち好適にはカルボン酸類（特に酢酸）であ
る。使用される酸の量は、化合物(V)に対して通常０．
３乃至３モル当量（好適には０．５乃至２モル当量）で
ある。
【０１０１】第Ａ−４工程において使用されるアミン化
合物Ｒ4aＮＨ2の量は、化合物(V)に対して通常０．５乃
至３モル当量（好適には０．８乃至２モル当量）であ
る。
【０１０２】第Ａ−４工程において反応温度は、使用さ
れる化合物や溶媒により異なるが、通常０乃至５０℃の
範囲であり、好適には室温である。
【０１０３】反応時間は、使用される化合物や溶媒によ
り異なるが、通常１乃至１０時間であり、好適には２乃
至４時間である。
【０１０４】反応終了後、化合物(VI)は通常の方法によ
り反応混合物から採取できる。例えば、中和後、反応混
合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残査に水
と混合しない有機溶剤を加え、水洗し、溶剤を留去して
得られる。
【０１０５】得られた化合物(VI)は、必要ならば常法、
例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によっ
て更に精製することができる。
【０１０６】（第Ａ−５工程）本工程は、第Ａ−４工程
で得られた化合物(VI)のホルミル基の保護基を除去して
アルデヒド化合物(VII)を製造する工程である。
【０１０７】本工程は、有機合成化学で一般に用いられ
る、ホルミル基の脱保護反応によって達成される（例え
ば、T. W. Greeneら，Protective Groups in Organic S
ynthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc.(199
1年)参照）。
【０１０８】例えば、ホルミル基がアセタール類として
保護されている場合には、通常、含水溶媒中、化合物(V
I)を酸と反応させる事により達成される。
【０１０９】使用される溶媒としては、例えば、メタノ
ール、エタノール等のアルコール類；アセトン等のケト
ン類；ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化
炭化水素類；又は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等のエー
テル類等が挙げられ、このうち好適には、アルコール類
（特にメタノール）である。
【０１１０】使用される酸としては、塩酸、硫酸等の鉱
酸類；p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、カン
ファースルホン酸等のスルホン酸類；トリフルオロ酢酸
等のカルボン酸類を挙げることができる。このうち好適
には鉱酸類（特に塩酸）である。
【０１１１】反応温度は、通常０℃乃至溶媒の沸点の範
囲（好適には０℃乃至室温）であり、反応時間は、主に
除去しようとしている保護基によって異なるが、通常
０．５乃至２４時間（好適には０．５乃至２時間）であ
る。
【０１１２】反応終了後、化合物(VII)は通常の方法に
より反応混合物から採取できる。例えば、中和後、反応
混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残査に
水と混合しない有機溶剤を加え、水洗し、溶剤を留去し
て得られる。
【０１１３】得られた化合物(VII)は、必要ならば常
法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等に
よって更に精製することができる。
【０１１４】（第Ａ−６工程）本工程は、第Ａ−５工程
で得られた化合物(VII)のカルボキシル基の保護基を除
去して本発明の化合物(Ia)を製造する工程である。
【０１１５】本工程は、有機合成化学で一般に用いられ
る、カルボキシル基の脱保護反応によって達成される
（例えば、T. W. Greeneら，Protective Groups in Org
anic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, In
c.(1991年)参照）。例えば、以下の（１）及び（２）に
示すように行われる。 （１）化合物(VII)中のＲ'1が、ベンジル、メトキシベ
ンジル、ジメトキシベンジル、ベンズヒドリル又はトリ
チル基等の無置換又は置換ベンジル基である場合には、
化合物(VII)を、溶媒中、触媒と水素供与体の共存下、
加水素分解させることによって、カルボン酸化合物(VI)
又はその塩が得られる。
【０１１６】使用される溶媒としては、例えば、水；メ
タノール、エタノール等のアルコール類；ヘキサン、シ
クロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；又
は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオ
キサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類が挙げら
れ、好適にはアルコール類である。
【０１１７】触媒としては、例えば、パラジウム炭素、
パラジウムブラック、水酸化パラジウム等のパラジウム
触媒；酸化白金等の白金触媒；又は、ロジウムアルミナ
等のロジウム触媒等が挙げられ、好適にはパラジウム触
媒（特に水酸化パラジウム）である。
【０１１８】水素供与体としては、例えば、水素ガス、
ギ酸、ギ酸ナトリウム、ギ酸アンモニウム等を挙げるこ
とができるが、好適には水素ガスである。
【０１１９】加水素分解の反応温度は、通常０℃乃至室
温であり、反応時間は、主に除去しようとしている保護
基によって異なるが、通常０．５乃至２４時間（好適に
は０．５乃至２時間）である。
【０１２０】加水素分解終了後、化合物(Ia)は通常の方
法により反応混合物から採取できる。例えば、触媒を濾
過により除き、濾液の溶剤を留去して得られる。 （２）化合物(VII)中のＲ'1が、メトキシベンジル又は
ジメトキシベンジル基等のアルコキシ置換ベンジル基で
ある場合には、化合物(VII)を、溶媒中または無溶媒
で、酸で処理することによっても、カルボン酸化合物(V
I)又はその塩が得られる。
【０１２１】使用される溶媒としては、例えば、ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素
類；ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタ
ン等のハロゲン化炭化水素類、又はアニソールのような
エーテル類が挙げられ、このうち好適にはハロゲン化炭
化水素類（特にジクロロメタン）である。
【０１２２】酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸
類；トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類；トリフル
オロメタンスルホン酸のようなスルホン酸類が挙げら
れ、このうち好適にはカルボン酸類（特にトリフルオロ
酢酸）である。使用される酸の量は、その酸の種類や用
いる溶媒の種類によって異なり特に限定はないが、例え
ばトリフルオロ酢酸の場合、化合物(VII)に対して通常
５モル当量乃至溶媒量用いる。好適には、用いる溶媒に
対して１０分の１乃至２分の１量用いる。
【０１２３】酸処理の反応温度は、通常０℃乃至室温で
あり、反応時間は、主に除去しようとしている保護基の
種類及び用いる酸の種類と量によって異なるが、例えば
保護基がメトキシベンジル基で酸としてトリフルオロ酢
酸を溶媒の４分の１量用いた場合、通常０．５乃至２４
時間（好適には０．５乃至２時間）である。
【０１２４】酸処理後、化合物(Ia)は通常の方法により
反応混合物から採取できる。例えば、反応液を濃縮後、
残査を水に溶かして中和し、水と混合しない有機溶媒を
加え、水洗し、溶剤を留去して得られる。
【０１２５】以上のような各種の脱保護法で得られた化
合物(Ia)は、必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又
はクロマトグラフィー等によって更に精製することがで
きる。 ［Ｂ法］前述したＡ法の第Ａ−５工程及び第Ａ−６工程
は、Ｂ法において示すように順不同に行ってもよい。
【０１２６】Ｂ法は、本発明の化合物(I)のうちＲ1がホ
ルミル基、Ｒ2がペルヒドロ-1,4-オキサゼピン構造の７
位におけるメチル基、Ｒ3がペルヒドロ-1,4-オキサゼピ
ン構造の６位におけるメトキシ基であり、Ｒ4が水素原
子でない化合物(Ia)を別途に製造する方法であり、下記
の反応式で示される。
【０１２７】
【化６】
【０１２８】上記反応式において、Ｒ4a、Ｒ'1、及びＸ
1は、前述と同意義である。
【０１２９】本法は、まず化合物(VI)のカルボキシル基
の脱保護を行って化合物(VIII)に導き（第Ｂ−１工
程）、次に化合物(VIII)のホルミル基の脱保護を行って
化合物(Ia)を製造する（第Ｂ−２工程）方法である。以
下、各工程について説明する。
【０１３０】（第Ｂ−１工程）本工程は、第Ａ−４工程
で得られた化合物(VI)のカルボキシル基の脱保護を行っ
て、化合物(VIII)を製造する工程である。
【０１３１】本工程は、有機合成化学で一般に用いられ
る、カルボキシル基の脱保護反応によって、第Ａ−６工
程と同様にして達成される。
【０１３２】（第Ｂ−２工程）本工程は、第Ｂ−１工程
で得られた化合物(VIII)のホルミル基の脱保護を行っ
て、化合物(Ia)を製造する工程である。
【０１３３】本工程は、有機合成化学で一般に用いられ
る、ホルミル基の脱保護反応によって、第Ａ−５工程と
同様にして達成される。 ［Ｃ法］Ｃ法は、ゾフィマリン誘導体を出発原料にし
て、ホルミル基を保護することなくホルミル基を還元し
て反応を進め、後に酸化によりホルミル基に復帰させる
という、Ａ法で用いられる中間体化合物(VII)を別途に
製造する方法であり、下記の反応式で示される。
【０１３４】
【化７】
【０１３５】上記反応式において、Ｒ4a及びＲ'1は前述
と同意義を示し、Ｒ'2は１乃至４個の二重結合を有して
も良いC1-C10アルカノイル若しくはアルケノイル基であ
り、該二重結合の一部又は全部はエポキシ化されていて
も良い。Ｒ'2のうち好適には１乃至３個の二重結合を有
しても良いC1-C8アルカノイル若しくはアルケノイル基
であり、特に好適には2,4-ヘキサジエノイル基である。
【０１３６】本法は、まず化合物(IX)のホルミル基を還
元してアルコール化合物(X)に導き(第Ｃ−１工程）、次
にカルボキシル基を保護して化合物(XI)に導き（第Ｃ−
２工程）、次にアシル基の除去を行って1,2-ジオール化
合物(XII)に導き（第Ｃ−３工程）、次に酸化的解裂反
応を行ってジアルデヒド化合物(XIII)に導き（第Ｃ−４
工程）、更に還元的アミノ化反応に付して７員環化合物
(XIV)に導き（第Ｃ−５工程）、最後にヒドロキシメチ
ル基を酸化して化合物(VII)を製造する（第Ｃ−６工
程）方法である。以下、各工程について説明する。
【０１３７】（第Ｃ−１工程）本工程は、化合物(IX)を
還元してアルコール化合物(X)を製造する工程である。
【０１３８】原料化合物の(IX)は、特開昭62-40292号公
報、J. Antibiot., 51, p.41-(1998年)又はJ. Antibio
t., 51, p.1012-(1998年)に記載された方法又はそれに
準ずる方法により得ることができる。
【０１３９】本工程は、溶媒中、化合物(IX)を還元剤と
反応させることにより達成される。
【０１４０】使用される溶媒としては、例えば、水；メ
タノール、エタノール、プロパノール等のアルコール
類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類が挙げられ、このうち好適にはエーテル類（特にテ
トラヒドロフラン）である。
【０１４１】使用される還元剤としては、例えば、水素
化ホウ素ナトリウム等のホウ素水素化物類を挙げること
ができる。使用される還元剤の量は、化合物(IX)に対し
て通常０．３乃至５モル当量（好適には１乃至３モル当
量）である。
【０１４２】反応温度は、使用される化合物や溶媒によ
り異なるが、通常−２０乃至４０℃の範囲であり、好適
には０℃乃至室温である。
【０１４３】反応時間は、使用される化合物や溶媒によ
り異なるが、通常０．５乃至２４時間の範囲であり、好
適には１乃至４時間である。
【０１４４】反応終了後、化合物(X)は通常の方法によ
り反応混合物から採取できる。例えば、中和後、反応混
合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残査に水
と混合しない有機溶剤を加え、水洗し、溶剤を留去して
得られる。
【０１４５】得られた化合物(X)は、必要ならば常法、
例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によっ
て更に精製することができる。
【０１４６】（第Ｃ−２工程）本工程は、第Ｃ−１工程
で得られた化合物(X)のカルボキシル基を保護して化合
物(XI)を製造する工程である。
【０１４７】本工程は、有機合成化学で一般に用いられ
る、カルボキシル基の保護反応によって、第Ａ−１工程
と同様にして達成される。
【０１４８】（第Ｃ−３工程）本工程は、第Ｃ−２工程
で得られた化合物(XI)のアシル基を除去して、1,2-ジオ
ール化合物(XII)を製造する工程である。
【０１４９】本工程は、溶媒中、化合物(XI)に塩基を反
応させることにより達成される。
【０１５０】使用される溶媒としては、例えば、水；メ
タノール、エタノール、プロパノール等のアルコール
類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類が挙げられ、このうち好適にはアルコール類（特に
メタノール）である。
【０１５１】使用される塩基は、エステル類のアシル基
を除去してアルコール類を得るのに有機合成化学で一般
的に用いられる塩基であり、例えば、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウ
ム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物類；炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等の炭酸塩類；ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等
のアルコキシド類；ナトリウムチオラート等のチオラー
ト類を挙げることができる。このうち好適にはアルコキ
シド類（特にナトリウムメトキシド）である。使用され
る塩基の量は、化合物(XI)に対して通常０．１乃至５モ
ル当量（好適には０．２乃至１モル当量）である。
【０１５２】反応温度は、使用される化合物や溶媒によ
り異なるが、通常−２０乃至４０℃の範囲であり、好適
には０℃乃至室温である。
【０１５３】反応時間は、使用される化合物や溶媒によ
り異なるが、通常０．５乃至２４時間の範囲であり、好
適には２乃至７時間である。
【０１５４】反応終了後、化合物(XII)は通常の方法に
より反応混合物から採取できる。例えば、中和後、反応
混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残査に
水と混合しない有機溶剤を加え、水洗し、溶剤を留去し
て得られる。
【０１５５】得られた化合物(XII)は、必要ならば常
法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等に
よって更に精製することができる。
【０１５６】（第Ｃ−４工程）本工程は、第Ｃ−４工程
で得られた化合物(XII)を酸化してジアルデヒド化合物
(XIII)を製造する工程である。
【０１５７】本工程は、第Ａ−３工程と同様にして達成
される。
【０１５８】反応終了後、化合物(XIII)は通常の方法に
より反応混合物から採取できる。例えば、中和後、反応
混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残査に
水と混合しない有機溶剤を加え、水洗し、溶剤を留去し
て得られる。しかし、ジアルデヒド化合物(XIII)のホル
ミル基は、水和物を形成したり分子内や分子間でヘミア
セタールを形成したりするため、ジアルデヒド化合物(X
III)は通常、ホルミル基がそのような各種の会合状態に
ある化合物の平衡混合物として得られる。得られた化合
物(XIII)は、必要ならば常法、例えば再沈殿又はクロマ
トグラフィー等によってある程度精製することができる
が、通常それ以上精製することなく次の工程に用いるこ
とができる。
【０１５９】（第Ｃ−５工程）本工程は、第Ｃ−４工程
で得られたジアルデヒド化合物(XIII)を、式Ｒ4aＮＨ 2
を有するアミン化合物と還元的に反応させることにより
閉環し、７員環化合物(XIV)を製造する工程である。
【０１６０】ジアルデヒド化合物(XIII)は、通常第Ｃ−
４工程で得られた粗生成物をそのまま用いる。
【０１６１】式Ｒ4aＮＨ2を有するアミン化合物は、市
販であるか又は第Ａ−４工程の説明において示した方法
により得られる。
【０１６２】本工程は、第Ａ−４工程と同様にして達成
される。
【０１６３】反応終了後、化合物(XIV)は通常の方法に
より反応混合物から採取できる。例えば、中和後、反応
混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残査に
水と混合しない有機溶剤を加え、水洗し、溶剤を留去し
て得られる。
【０１６４】得られた化合物(XIV)は、必要ならば常
法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等に
よって更に精製することができる。
【０１６５】（第Ｃ−６工程）本工程は、第Ｃ−５工程
で得られた化合物(XIV)を酸化して、Ａ法で用いられる
中間体化合物(VII)を製造する工程である。
【０１６６】本工程は、アルコール化合物(XIV)を不活
性溶媒中、酸化剤と反応させることにより達成される。
【０１６７】反応に用いられる酸化剤としては、有機合
成化学でアルコール化合物をアルデヒド化合物に酸化す
るのに用いられる酸化剤であれば特に制限はないが、例
えば、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；三酸
化クロム、重クロム酸カリウム、ピリジニウムクロロク
ロマート、Collins試薬等のクロムの塩、酸化物及びそ
の錯体；四酸化ルテニウム、テトラプロピルアンモニウ
ム＝ペルルテナート等のルテニウムの塩、酸化物及びそ
の錯体；四酢酸鉛等の鉛の塩、酸化物及びその錯体；過
マンガン酸カリウム、二酸化マンガン等のマンガンの
塩、酸化物及びその錯体；酸化銀、炭酸銀のような銀の
塩、酸化物及びその錯体；タングステン酸等のタングス
テンの塩、酸化物及びその錯体；モリブデン酸等のモリ
ブデンの塩、酸化物及びその錯体；2,2,6,6-テトラメチ
ルピペリジノオキシラジカル等のフリーラジカル類；塩
素、臭素、ヨウ素等のハロゲン類；次亜塩素酸ナトリウ
ム、亜塩素酸ナトリウム、過塩素酸ナトリウム等のハロ
ゲン酸類及びその塩；N-クロロスクシンイミド、N-ブロ
モスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド等のN-ハロ
イミド類；又は、Dess-Martin試薬等の超原子価ハロゲ
ン類等が挙げられ、このうち好適にはスルホキシド類；
クロムの塩、酸化物及びその錯体；ルテニウムの塩、酸
化物及びその錯体；マンガンの塩、酸化物及びその錯
体；炭酸銀等の銀の塩及びその錯体；又は、超原子価ハ
ロゲン類であり、更に好適にはルテニウムの塩、酸化物
及びその錯体（特にテトラプロピルアンモニウム＝ペル
ルテナート）である。
【０１６８】反応に用いられる酸化剤の量は、アルコー
ル化合物(XIV)に対して通常１乃至１０当量であり、好
適には１乃至２当量である。
【０１６９】反応に用いられる溶媒は、原料化合物をあ
る程度溶解し反応を阻害しなければ特に制限はないが、
例えば、水；ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、ト
ルエン等の炭化水素類；ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン等のハロゲン化炭化水素類；t-ブチルアルコール等の
アルコール類；アセトン、2-プロパノン等のケトン類；
酢酸エチル等のエステル類；ジメチルスルホキシド等の
スルホキシド類；N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド
類；アセトニトリル等のニトリル類；又は、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジ
メトキシエタン等のエーテル類等が挙げられ、このうち
好適には水、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類又はエ
ーテル類であり、更に好適にはハロゲン化炭化水素類
（特にジクロロメタン）である。
【０１７０】反応温度は、主に用いる酸化剤及び原料化
合物によって異なるが、通常−７８℃乃至溶媒の沸点の
範囲であり、好適には−２０℃乃至室温である。
【０１７１】反応時間は、主に用いる酸化剤、原料化合
物及び反応温度によって異なるが、通常０．１乃至２４
時間であり、好適には０．５乃至２時間である。
【０１７２】なお、酸化剤としてテトラプロピルアンモ
ニウム＝ペルルテナートを用いる場合には、通常、テト
ラプロピルアンモニウム＝ペルルテナートを０.０１乃
至０．１モル当量だけ用い、共酸化剤としてN-メチルモ
ルホリン-N-オキシドのようなアミン-オキシド類を１乃
至５モル当量用い、また添加剤としてモレキュラーシー
ブス４Ａのようなゼオライト類を化合物(XIV)に対する
重量比で０．１乃至０．５だけ加える。
【０１７３】反応終了後、アルデヒド化合物(VII)は通
常の方法により反応混合物から採取できる。例えば反応
混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残査に
水と混合しない有機溶剤を加え、水洗し、溶剤を留去し
て得られる。
【０１７４】得られた化合物(VII)は、必要ならば常
法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等に
よって更に精製することができる。 ［Ｄ法］Ｄ法は、本発明の化合物(Ｉ)のうち、Ｒ3がペ
ルヒドロ-1,4-オキサゼピン構造の６位におけるC1-C6ア
ルコキシであり、Ｒ4が水素原子でない化合物(Ib)を製
造する方法であり、下記の反応式で示される。
【０１７５】
【化８】
【０１７６】上記反応式において、Ｒ'3及びＲ'4はアル
デヒド類の保護基を示し、Ｒ'5は水酸基の保護基を示
し、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ4aは前述と同意義を示し、Ｒ3aは
前述のＲ3のうちペルヒドロ-1,4-オキサゼピン構造の６
位におけるC1-C6アルコキシを示し、Ｌ1は脱離基を示
す。
【０１７７】ここで、保護基Ｒ'3及びＲ'4とは、有機合
成化学でアルデヒド類の保護に一般的に用いられるアセ
タール性の保護基を示し、（例えば、T. W. Greeneら，
Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Editio
n, John Wiley & Sons, Inc.(1991年)参照）、例えば、
メチル、エチル、プロピルのようなアルキル基；ベンジ
ル基のようなアラルキル基；及びＲ'3とＲ'4が一緒にな
ってエチレン、トリメチレンのようなアルキレン基が挙
げられ、このうち好適には、アルキル基（特にメチル及
びエチル基）である。
【０１７８】また、保護基Ｒ'5とは有機合成化学で水酸
基の保護に一般的に用いられる保護基を示し、（例え
ば、T. W. Greeneら，Protective Groups in Organic S
ynthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc.(199
1年)参照）、その種類には特に制限はないが、塩基性条
件に安定で、酸性条件で除去できるものが好ましく、例
えば、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジ
ル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル等のエーテ
ル性保護基；アセチル、ピバロイル、ベンゾイル等のエ
ステル性保護基；トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル等のシリル保護基；ベンジルオキシカルボニ
ル、アリルオキシカルボニル等の炭酸エステル系保護基
等が挙げられ、このうち好適にはエーテル性保護基（特
にテトラヒドロピラニル）である。
【０１７９】また、脱離基Ｌ1とは、求核置換反応にお
いて求核剤のかわりに脱離する基であり、例えば、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メタン
スルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ基、トルエンスルホニルオキシ基等のスルホニルオ
キシ基等を挙げることができる。このうち好適には、ス
ルホニルオキシ基であり、更に好適にはトリフルオロメ
タンスルホニルオキシ基である。
【０１８０】本法は、まずアミン化合物(XV)とエポキシ
ド化合物(XVI)を反応させて化合物(XVII)に導き（第Ｄ
−１工程）、次に製造したい基Ｒ3aの種類に応じて水酸
基をアルキル化して化合物(XVIII)に導き（第Ｄ−２工
程）、次にホルミル基の保護基Ｒ3及びＲ4並びに水酸基
の保護基Ｒ5を除去して化合物(XIX)に導き（第Ｄ−３工
程）、更に化合物(XX)と縮合して化合物(XXI)に導き
（第Ｄ−４工程）、最後にカルボキシル基の脱保護を行
って化合物(Ib)を製造する（第Ｄ−５工程）方法であ
る。
【０１８１】以下、各工程について詳細に説明する。
【０１８２】（第Ｄ−１工程）本工程は、アミン化合物
(XV)とエポキシド化合物(XVI)を反応させて化合物(XVI
I)を製造する工程である。
【０１８３】原料のアミン化合物(XV)は、当業者自明の
方法で容易に製造することができる。例えば、市販の式
Z2CH2CH(OR'3)(OR'4)を有する化合物(Z2は臭素原子等の
脱離基を示す)に式R4aNH2を有するアミン化合物を反応
させて得られる。
【０１８４】式Ｒ4aＮＨ2を有するアミン化合物は、市
販であるか又は第Ａ−４工程の説明において示した方法
により得られる。
【０１８５】また、原料のエポキシド化合物(XVI)も当
業者自明の方法、例えば、対応するアルコール化合物の
保護、式R2CH(OR'5)CH=CH2を有する化合物のエポキシ化
等の方法により容易に製造できる。
【０１８６】本工程は、不活性溶媒中または無溶媒で、
アミン化合物(XV)とエポキシド化合物(XVI)を加熱する
ことにより達成される。
【０１８７】反応に用いられる溶媒としては、例えば、
テトラヒドロフラン等のエーテル類；N,N-ジメチルホル
ムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド類；ア
セトニトリルのようなニトリル類；ジメチルスルホキシ
ドのようなスルホキシド類等が挙げられ、このうち好適
にはアミド類である。
【０１８８】本反応は、アミン化合物(XV)とエポキシド
化合物(XVI)とを混合し加熱するだけでも通常進行する
が、添加剤によって進行を促進することもできる。該添
加剤としては、塩化リチウム、臭化リチウム、過塩素酸
リチウムのようなリチウム塩類；テトライソプロポキシ
チタン、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム
のようなルイス酸類を挙げることができる。
【０１８９】反応温度は通常５０℃至１５０℃の範囲内
であり、好適には８０乃至１２０℃である。
【０１９０】反応時間は通常２乃至４８時間の範囲内で
あり、好適には４乃至２０時間である。
【０１９１】反応終了後、化合物(XVII)は通常の方法に
より反応混合物から採取できる。例えば反応混合液又は
反応混合液の溶剤を留去して得られる残査に水と混合し
ない有機溶剤を加え、水洗し、溶剤を留去して得られ
る。
【０１９２】得られた化合物(XVII)は、必要ならば常
法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等に
よって更に精製することができる。
【０１９３】（第Ｄ−２工程）本工程は、製造したい基
Ｒ3aがC1-C6アルコキシである場合に、第Ｄ−１工程で
得られた化合物(XVII)の水酸基をアルキル化して、化合
物(XVIII)を製造する工程である。尚、Ｒ2又はＲ3aが水
酸基である場合は、本工程で当該水酸基を保護し、第Ｄ
-５工程において当該保護基を除去してもよい。
【０１９４】本工程は、化合物(XVII)の水酸基を、溶媒
中、塩基の存在下、アルキル化試薬と反応させることに
より達成される。
【０１９５】アルキル化に用いられる溶媒としては、ヘ
キサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化
水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル類；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルア
セトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のス
ルホキシド類が挙げられ、このうち好適にはアミド類
（特にN,N-ジメチルホルムアミド）である。
【０１９６】アルキル化に用いられる塩基としては、例
えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウムのような金属水素化物類；メチルリチウム、ブチル
リチウムのようなアルキル金属類；ナトリウムアミド、
リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチ
ルジシラジドのような金属アミド類が挙げられ、このう
ち好適には金属水素化物類（特に水素化ナトリウム）で
ある。用いられる塩基の量は、化合物(XVII)に対して通
常１乃至２モル当量である。
【０１９７】アルキル化試薬とは、式Ｚ3−Ｒ12で表さ
れる化合物であり、式ＨＯ−Ｒ12で表されるアルコール
化合物や式Ｈ−Ｒ12で表される炭化水素から当業者自明
の方法によって製造できる。ここでＲ12は、C1-C6アル
キル基であり、製造しようとしている化合物(Ib)中のア
ルコキシ基Ｒ3aのアルキル部分である。Ｚ3は、例え
ば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子
類；メタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオ
キシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のス
ルホニルオキシ基類のような脱離基である。用いられる
アルキル化試薬の量は、化合物(XVII)に対して通常１乃
至３モル当量である。
【０１９８】アルキル化の反応温度は、通常−１０℃乃
至溶媒の沸点の範囲内であり、好適には０乃至５０℃で
ある。
【０１９９】アルキル化の反応時間は、通常１乃至２４
時間の範囲内であり、好適には２乃至１０時間である。
【０２００】アルキル化反応終了後、化合物(XVIII)は
通常の方法により反応混合物から採取できる。例えば反
応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残査
に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗し、溶剤を留去
して得られる。
【０２０１】また、本工程で水酸基を保護する場合の保
護及び第Ｄ-５工程における保護基を除去は、有機合成
化学で一般に用いられる水酸基の保護反応及び脱保護反
応によって達成される（例えば、T. W. Greeneら，Prot
ective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, J
ohn Wiley & Sons, Inc.(1991年)参照）。
【０２０２】得られた化合物(XVIII)は、必要ならば常
法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等に
よって更に精製することができる。
【０２０３】（第Ｄ−３工程）本工程は、第Ｄ−２工程
で得られた化合物(XVIII)のホルミル基の保護基Ｒ'3及
びＲ'4並びに水酸基の保護基Ｒ'5を除去し、閉環するこ
とにより、1,4-オキサゼパン化合物である化合物(XIX)
を製造する工程である。
【０２０４】本工程は、有機合成化学で一般に用いられ
る、ホルミル基及び水酸基の脱保護反応によって達成さ
れる（例えば、T. W. Greeneら，Protective Groups in
Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Son
s, Inc.(1991年)参照）。この場合、ホルミル基と水酸
基のどちらを先に除去しても良く、同時に除去すること
もできる。
【０２０５】典型的には、本工程は、化合物(XVIII)
を、溶媒中、酸と反応させる事により達成される。
【０２０６】使用される溶媒としては、例えば、水；メ
タノール、エタノール等のアルコール類；アセトン等の
ケトン類；ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲ
ン化炭化水素類；又は、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等の
エーテル類等が挙げられ、このうち好適には、アルコー
ル類（特にメタノール）である。
【０２０７】使用される酸としては、塩酸、硫酸等の鉱
酸類；p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、カン
ファースルホン酸等のスルホン酸類；トリフルオロ酢酸
等のカルボン酸類を挙げることができる。このうち好適
には鉱酸類（特に塩酸）である。
【０２０８】反応温度は、通常０℃乃至溶媒の沸点の範
囲（好適には０℃乃至室温）であり、反応時間は、主に
除去しようとしている保護基によって異なるが、通常
０．５乃至２４時間（好適には０．５乃至２時間）であ
る。
【０２０９】脱保護された化合物は、通常、分子内で環
化し、７員環化合物(XIX)となる。
【０２１０】反応終了後、化合物(XIX)は通常の方法に
より反応混合物から採取できる。例えば、中和後、反応
混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残査に
水と混合しない有機溶剤を加え、水洗し、溶剤を留去し
て得られる。
【０２１１】得られた化合物(XIX)は、必要ならば常
法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等に
よって更に精製することができる。
【０２１２】（第Ｄ−４工程）本工程は、第Ｄ−３工程
で得られた化合物(XIX)を、化合物(XX)と縮合して化合
物(XXI)を製造する工程である。
【０２１３】化合物(XX)は、WO99/58512号公報及びJ.M.
Coteronら. Tetrahedron Lett., 41, pp.4373-4377(200
0)に記載された方法により得ることができる。
【０２１４】使用される化合物(XIX)と化合物(XX)のモ
ル比は、通常１：２乃至２：１であり、好適には３：４
乃至４：３である。
【０２１５】使用される溶媒としては、ヘキサン、トル
エン等の炭化水素類；ジクロロメタン、1,2-ジクロロエ
タン等のハロゲン化炭化水素類；ピリジン、ルチジン等
の含窒素複素芳香族化合物類；テトラヒドロフラン、1,
4-ジオキサン、t-ブチルメチルエーテル等のエーテル類
を挙げることができる。
【０２１６】使用される塩基としては、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩類；水素化
ナトリウム等の金属水素化物類；カリウムt-ブトキシド
等の金属アルコキシド類を挙げることができる。使用さ
れる塩基の量は、化合物(XX)に対して０．５乃至２モル
当量である。
【０２１７】本工程は、収率や立体選択性を上げるため
に、添加剤を適量加えて行っても良い。使用される添加
剤としては、例えば、テトラブチルアンモニウムトリフ
ラートのような四級アンモニウム塩類；モレキュラーシ
ーブス３Ａのようなゼオライト類等を挙げることができ
る。
【０２１８】反応温度は、使用される化合物や溶媒によ
り異なるが、通常０乃至４０℃の範囲内であり、好適に
は室温である。
【０２１９】反応時間は、使用される化合物や溶媒によ
り異なるが、通常５乃至１２０時間の範囲内であり、好
適には２０乃至１００時間である。
【０２２０】反応終了後、化合物(XXI)は通常の方法に
より反応混合物から採取できる。例えば、中和後、反応
混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残査に
水と混合しない有機溶剤を加え、水洗し、溶剤を留去し
て得られる。
【０２２１】得られた化合物(XXI)は、必要ならば常
法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等に
よって更に精製することができる。
【０２２２】なお、本工程は、WO99/58512号公報又はJ.
M.Coteronら. Tetrahedron Lett.,41, pp.4373-4377(20
00)に記載された方法又はそれに準ずる方法により、化
合物(XX)としてＬ1の部分が水酸基であるアルコール化
合物を用い、それを化合物(XIX)でグリコシル化するこ
とによっても達成できる。例えば、不活性溶媒中、三フ
ッ化ホウ素エーテル錯体、塩化鉄(III)、トリメチルシ
リル＝トリフルオロメタンスルホナート等のルイス酸を
作用させることによっても達成される。
【０２２３】（第Ｄ−５工程）本工程は、第Ｄ−４工程
で得られた化合物(XXI)のカルボキシル基の脱保護を行
って、本発明の化合物(Ib)を製造する工程である。
【０２２４】本工程は、有機合成化学で一般に用いられ
る、カルボキシル基の脱保護反応によって、第Ａ−６工
程と同様にして達成される。 ［Ｅ法］Ｅ法は、本発明の化合物(Ｉ)のうち、Ｒ4が水
素原子でない化合物(Ic)を製造する方法であり、下記の
反応式で示される。
【０２２５】
【化９】
【０２２６】上記反応式において、Ｒ'3、Ｒ'4、Ｒ'5、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ1、及びＲ4aは前述と同意義を示し、
Ｌ2は脱離基を示す。
【０２２７】ここで、脱離基Ｌ2とは、求核置換反応に
おいて求核剤のかわりに脱離する基であり、例えば、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メタ
ンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニル
オキシ基、トルエンスルホニルオキシ基等のスルホニル
オキシ基等を挙げることができる。このうち好適には、
スルホニルオキシ基である。
【０２２８】本法は、まずアミン化合物(XV)とアルキル
化剤(XXII)を反応させて化合物(XXIII)に導き（第Ｅ−
１工程）、次にホルミル基の保護基Ｒ'3及びＲ'4並びに
水酸基の保護基Ｒ'5を除去して化合物(XXIV)に導き（第
Ｅ−２工程）、更に化合物(XX)と縮合して化合物(XXV)
に導き（第Ｅ−３工程）、最後にカルボキシル基の脱保
護を行って化合物(Ic)を製造する（第Ｅ−４工程）方法
である。
【０２２９】以下、各工程について説明する。
【０２３０】（第Ｅ−１工程）本工程は、アミン化合物
(XV)とアルキル化剤(XXII)を反応させて化合物(XXIII)
を製造する工程である。
【０２３１】原料のアミン化合物(XV)は、当業者自明の
方法で容易に製造することができる。例えば、市販の式
Z2CH2CH(OR'3)(OR'4)を有する化合物(Z2は臭素原子等の
脱離基を示す)に式Ｒ4aＮＨ2を有するアミン化合物を反
応させて得られる。
【０２３２】式Ｒ4aＮＨ2を有するアミン化合物は、市
販であるか又は第Ａ−４工程の説明において示した方法
により得られる。
【０２３３】また、原料のアルキル化剤(XXII)も当業者
自明の方法、例えば、式(R'5O)CH2CH2CH2OHを有する化
合物の水酸基のスルホニル化やハロゲン化、式(HO)CH2C
H2CH2L2を有する化合物の水酸基の保護等により容易に
製造できる。
【０２３４】本工程は、不活性溶媒中または無溶媒で、
通常塩基の存在下、アミン化合物(XV)とアルキル化剤(X
XII)を反応させることにより達成される。
【０２３５】反応に用いられる溶媒としては、例えば、
テトラヒドロフラン等のエーテル類；N,N-ジメチルホル
ムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド類；ア
セトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等
のスルホキシド類等が挙げられ、このうち好適にはアミ
ド類である。
【０２３６】反応に用いられる塩基としては、例えば、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような炭酸塩を挙げる
ことができる。
【０２３７】反応温度は、使用される化合物や溶媒によ
り異なるが、通常室温乃至１５０℃の範囲内であり、好
適には室温乃至８０℃である。
【０２３８】反応時間は、使用される化合物や溶媒によ
り異なるが、通常２乃至４８時間の範囲内であり、好適
には４乃至２０時間である。
【０２３９】反応終了後、化合物(XXIII)は通常の方法
により反応混合物から採取できる。例えば反応混合液又
は反応混合液の溶剤を留去して得られる残査に水と混合
しない有機溶剤を加え、水洗し、溶剤を留去して得られ
る。
【０２４０】得られた化合物(XXIII)は、必要ならば常
法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等に
よって更に精製することができる。
【０２４１】（第Ｅ−２工程）本工程は、第Ｅ−１工程
で得られた化合物(XXIII)のホルミル基の保護基Ｒ'3及
びＲ'4並びに水酸基の保護基Ｒ'5を除去し、閉環するこ
とにより、1,4-オキサゼパン化合物である化合物(XXIV)
を製造する工程であり、有機合成化学で一般に用いられ
る脱保護反応によって、第Ｄ−３工程と同様にして達成
される。
【０２４２】（第Ｅ−３工程）本工程は、第Ｅ−２工程
で得られた化合物(XXIV)を、化合物(XX)と縮合して化合
物(XXV)を製造する工程である。
【０２４３】化合物(XX)は、WO99/58512号公報に記載さ
れた方法又はそれに準ずる方法により、対応するアルコ
ール化合物から製造することができる。
【０２４４】本工程は、第Ｄ−４工程と同様にして達成
される。
【０２４５】（第Ｅ−４工程）本工程は、第Ｅ−３工程
で得られた化合物(XXV)のカルボキシル基の脱保護を行
って、本発明の化合物(Ic)を製造する工程である。
【０２４６】本工程は、有機合成化学で一般に用いられ
る、カルボキシル基の脱保護反応によって、第Ａ−６工
程と同様にして達成される。
【０２４７】尚、本法においてＲ2又はＲ3が水酸基であ
る場合には、原料化合物である化合物(XV)又は化合物(X
XII)において当該水酸基を保護し、第Ｅ−４工程におい
て当該保護基を除去してもよい。本法で水酸基を保護す
る場合の保護及び保護基の除去は、有機合成化学で一般
に用いられる水酸基の保護反応及び脱保護反応によって
達成される（例えば、T. W. Greeneら，Protective Gro
ups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley
& Sons, Inc.(1991年)参照）。 ［Ｆ法］Ｆ法は、本発明の化合物(I)のうち、Ｒ4が水素
原子である化合物(Id)を製造する方法であり、下記の反
応式で示される。
【０２４８】
【化１０】
【０２４９】上記反応式において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及
びＲ'1は前述と同意義を示し、Ｘ2は、ホルミル基、シ
アノ基または保護されたホルミル基を示し、Ｒ4bはアリ
ル基(C 1-C6アルキル基で置換されてもよい。)を示す。
但し、本法においてはカルボキシル基は保護されていな
くてよい。即ち、-CO2R'1基は-CO2H基であってもよいも
のとする。
【０２５０】Ｒ4bとしては、例えば、アリル、2-ブテニ
ル、3-メチルブテニル、2-メチル-2-ペンテニル基等が
挙げられ、このうち好適にはアリル基である。
【０２５１】本法は、まず化合物(XXVI)の(置換)アリル
基Ｒ4bを除去して化合物(XVII)に導き（第Ｆ−１工
程）、次いで保護基を除去して化合物(Id)とする（第Ｆ
−２工程）方法である。
【０２５２】以下、各工程につき説明する。
【０２５３】（第Ｆ−１工程）本工程は、化合物(XXVI)
の(置換)アリル基Ｒ4bを除去して、化合物(XVII)を製造
する工程である。
【０２５４】原料化合物の(XXVI)は、Ａ法、Ｃ法、Ｄ
法、Ｅ法、又は後述のＨ法、Ｊ法に従い、それらの方法
の中間化合物又は最終化合物（すなわち、化合物(VI)、
(VII)、(XXI)、(XXV)、(XXX)、又は(XXXII)）として製
造することができる。
【０２５５】本工程は、有機合成化学で一般に用いられ
る、アリル基の脱保護反応によって達成される（例え
ば、T. W. Greeneら，Protective Groups in Organic S
ynthesis, 2nd Edition, p.362, John Wiley & Sons, I
nc.(1991年)参照）。即ち、化合物(XXVI)に、溶媒中、
塩基若しくは金属触媒又は両者を作用させることにより
達成される。
【０２５６】該溶媒としては、例えば、水；メタノー
ル、エタノール等のアルコール類；アセトニトリル等の
ニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類
を挙げることができる。
【０２５７】該塩基としては、例えばカリウムｔ-ブト
キシド等の金属アルコキシド類；1,4-ジアザビシクロ
[2.2.2]オクタン等のアミン類が挙げられ、該金属触媒
としては、例えばWilkinson触媒のようなロジウム触媒
を挙げることができる。
【０２５８】反応温度は、通常室温乃至溶媒の沸点の範
囲内であり、好適には５０乃至８０℃である。
【０２５９】反応時間は、使用される化合物や溶媒によ
り異なるが、通常１乃至１０時間の範囲内であり、好適
には２乃至４時間である。
【０２６０】反応終了後、使用される化合物や溶媒によ
り異なるが、化合物(XXVII)は通常の方法により反応混
合物から採取できる。例えば反応混合液又は反応混合液
の溶剤を留去して得られる残査に水と混合しない有機溶
剤を加え、水洗し、溶剤を留去して得られる。
【０２６１】得られた化合物(XXVII)は、必要ならば常
法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等に
よって更に精製することができる。
【０２６２】（第Ｆ−２工程）本工程は、第Ｆ−１工程
で得られた化合物(XXVII)の保護基を除去して本発明の
化合物(Id)を製造する工程である。
【０２６３】本工程は、有機合成化学で一般に用いられ
る脱保護反応によって達成される（例えば、T. W. Gree
neら，Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd
Edition, John Wiley & Sons, Inc.(1991年)参照）。す
なわち、第Ａ−５、Ａ−６、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｄ−５、
及びＥ−４工程と同様にして達成される。 ［Ｇ法］Ｇ法は、ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン中の窒
素原子を修飾することにより、本発明の化合物(Ｉ)のう
ちＲ4が水素原子でない化合物(Ie)を製造する方法であ
り、下記の反応式で示される。
【０２６４】尚、Ｇ法は、出発原料である化合物(XXVI
I)を合成しておけば、化合物(XXVII)から容易に様々な
本発明の化合物(Ｉ)に導くことができるという利点を有
するものである。
【０２６５】
【化１１】
【０２６６】上記反応式において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ
4a、Ｘ2、及びＲ'1は前述と同意義を示す。但し、本法
においてはカルボキシル基は保護されていなくてよい。
即ち、-CO2R'1基は-CO2H基であってもよいものとする。
【０２６７】本法は、まず化合物(XXVII)をアルキル化
して化合物(XXVIII)に導き（第Ｇ−１工程）、次いで保
護基を除去して化合物(Ie)とする（第Ｇ−２工程）方法
である。
【０２６８】以下、各工程につき説明する。
【０２６９】（第Ｇ−１工程）本工程は、化合物(XXVI
I)をアルキル化して化合物(XXVIII)を製造する工程であ
る。
【０２７０】原料化合物の(XXVII)は、第Ｆ−１工程に
より得られる。
【０２７１】本工程は、化合物(XXVII)を、不活性溶媒
中または無溶媒で、通常塩基の存在下、アルキル化剤と
反応させることにより達成される。
【０２７２】アルキル化剤とは、式Ｒ4a-Ｚ5を有する化
合物であり、ここでＺ5は脱離基を示し、例えば、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メタン
スルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ
基等を挙げることができる。
【０２７３】反応に用いられる溶媒としては、例えば、
テトラヒドロフラン等のエーテル類；N,N-ジメチルホル
ムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド類；ア
セトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等
のスルホキシド類等が挙げられ、このうち好適にはアミ
ド類である。
【０２７４】反応に用いられる塩基としては、例えば、
炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等
の炭酸塩を挙げることができる。
【０２７５】また、反応は添加剤を共存させて行っても
よい。当該添加剤としては、ヨウ化ナトリウム、臭化ナ
トリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、臭化テト
ラブチルアンモニウム等のハロゲン塩類を挙げることが
できる。加える添加剤の量には特に限定はないが、通
常、化合物(XXVII)に対して０.１モル内視２モル当量で
ある。
【０２７６】反応温度は通常室温乃至１５０℃の範囲内
であり、好適には室温乃至８０℃である。
【０２７７】反応時間は通常２乃至４８時間の範囲内で
あり、好適には４乃至２０時間である。
【０２７８】反応終了後、化合物(XXVIII)は通常の方法
により反応混合物から採取できる。例えば反応混合液又
は反応混合液の溶剤を留去して得られる残査に水と混合
しない有機溶剤を加え、水洗し、溶剤を留去して得られ
る。
【０２７９】得られた化合物(XXVIII)は、必要ならば常
法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等に
よって更に精製することができる。
【０２８０】なお、本工程は、別法として、化合物(XXV
II)をアルデヒド類やケトン類と還元的に反応させる方
法によっても達成できる。すなわち、化合物(XXVII)と
アルデヒド類やケトン類を、第Ａ−４工程と同様に、還
元剤と反応させることによっても達成できる。
【０２８１】（第Ｇ−２工程）本工程は、第Ｇ−１工程
で得られた化合物(XXVIII)の保護基を除去して本発明の
化合物(Ie)を製造する工程である。
【０２８２】本工程は、有機合成化学で一般に用いられ
る脱保護反応によって達成される（例えば、T. W. Gree
neら，Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd
Edition, John Wiley & Sons, Inc.(1991年)参照）。す
なわち、第Ａ−５、Ａ−６、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｄ−５、
Ｅ−４、及びＦ−２工程と同様にして達成される。 ［Ｈ法］Ｈ法は、ホルミル基をシアノ基に変換すること
により、本発明の化合物(I)のうちＲ1がシアノ基であ
り、Ｒ4が水素原子でない化合物(If)を製造する方法で
あり、下記の反応式で示される。
【０２８３】
【化１２】
【０２８４】上記反応式において、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4a、及
びＲ'1は前述と同意義を示す。
【０２８５】本法は、まず化合物(XXIX)のホルミル基を
シアノ基に変換して化合物(XXX)に導き（第Ｈ−１工
程）、次いで保護基を除去して化合物(If)とする（第Ｈ
−２工程）方法である。
【０２８６】以下、各工程につき説明する。
【０２８７】（第Ｈ−１工程）本工程は、化合物(XXIX)
のホルミル基をシアノ基に変換して化合物(XXX)を製造
する工程である。
【０２８８】原料化合物の(XXIX)は、Ａ法、Ｃ法、Ｄ
法、Ｅ法、Ｇ法又は後述のＪ法に従い、該法の中間化合
物又は最終化合物（すなわち、化合物(VII)、(XXI)、(X
XV)、(XXVIII)、又は(XXXIII)）として製造することが
できる。
【０２８９】本工程は、有機合成化学で一般に用いられ
るアルデヒドのニトリルへの変換反応によって達成され
る。（例えば、I. T. Harrisonら, Compendium of Orga
nicSynthetic Methods, pp.460-464, Wiley Interscien
ce(1971年)、WO99/09974号公報、WO99/09975号公報及び
B.Tseら. Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, pp.2269-2272
(1998)参照。） （第Ｈ−２工程）本工程は、第Ｈ−１工程で得られた化
合物(XXIX)の保護基を除去して本発明の化合物(If)を製
造する工程である。
【０２９０】本工程は、有機合成化学で一般に用いられ
る脱保護反応によって達成される（例えば、T. W. Gree
neら，Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd
Edition, John Wiley & Sons, Inc.(1991年)参照）。す
なわち、第Ａ−５、Ａ−６、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｄ−５、
Ｅ−４、Ｆ−２、及びＧ−２工程と同様にして達成され
る。 ［Ｊ法］Ｊ法は、本発明の化合物(I)のうち、Ｒ3が水酸
基である化合物(Ig)を製造する方法であり、下記の反応
式で示される。
【０２９１】
【化１３】
【０２９２】上記反応式において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、及
びＲ'1は前述と同意義を示し、Ｒ'6は保護基である。こ
こで、保護基Ｒ'6とは、有機合成化学で水酸基の保護に
一般的に用いられる保護基を示す（例えば、T. W. Gree
neら，Protective Groups inOrganic Synthesis, 2nd E
dition, John Wiley & Sons, Inc.(1991年)参照）。
【０２９３】本法は、まず化合物(XXXI)のアシル基を除
去して化合物(XXXII)に導き（第Ｊ−１工程）、次いで
保護基を除去して化合物(Ig)とする（第Ｊ−２工程）方
法である。
【０２９４】以下、各工程につき説明する。
【０２９５】（第Ｊ−１工程）本工程は、化合物(XXXI)
のアシル基を除去して化合物(XXXII)を製造する工程で
ある。
【０２９６】原料化合物の(XXXI)は、Ｄ法、Ｅ法、Ｇ法
又はＨ法に従い、該法の中間化合物又は最終化合物（す
なわち、化合物(XXI)、(XXV)、(XXVIII)、(XXXIII)、又
は(XXX)）として製造することができる。
【０２９７】本工程は、第Ｃ−３工程と同様にして、化
合物(XXXI)を、溶媒中、塩基と反応させることにより達
成される。
【０２９８】（第Ｊ−２工程）本工程は、第Ｊ−１工程
で得られた化合物(XXIX)の保護基を除去して本発明の化
合物(If)を製造する工程である。
【０２９９】本工程は、有機合成化学で一般に用いられ
る脱保護反応によって達成される（例えば、T. W. Gree
neら，Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd
Edition, John Wiley & Sons, Inc.(1991年)参照）。す
なわち、第Ａ−６工程と同様にして達成される。
【０３００】本発明に係るゾフィマリン誘導体の薬理上
許容されるエステルは、前述したＡ乃至Ｊの各方法にお
ける合成中間体（例えば、化合物(VII)、(XXI)、(XX
V)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXX)、(XXXII)）として得ら
れるほか、前述したＡ乃至Ｊの各方法における目的物を
当業者自明の方法で所望のエステルへ導くことによって
も得られる。
【０３０１】本発明に係るゾフィマリン誘導体又はその
薬理上許容されるエステルの薬理上許容される塩は、前
述したＡ乃至Ｊの各方法における目的物又は合成中間体
として得られるほか、前述したＡ乃至Ｊの各方法におけ
る目的物又は合成中間体を当業者自明の方法で所望の塩
へ導くことによっても得られる。
【０３０２】本発明のゾフィマリン誘導体及びその薬理
上許容されるエステル並びにその薬理上許容される塩
は、カンジダ属、アスペルギルス属、クリプトコッカス
属、ムーコル属、ヒストプラズマ属、ブラストミセス
属、コクシジオイデス属、パラコクシジオイデス属、ト
リコフィートン属、エピデルモフィートン属、ミクロス
ポルム属、マラセチア属、シュードアレシェリア属、ス
ポロスリックス属、リノスポリジウム属、フォンセカエ
ア属、ワンギエラ属、フィアロフォラ属、エキソフィア
ラ属、クラドスポリウム属、アルテルナリア属、オーレ
オバシジウム属、カエトミウム属、クルブラリア属、ド
レクスレラ属、マイコセントロスポラ属、フォマ属、ヘ
ンダーソヌラ属、スキタリジウム属、コリネスポラ属、
レプトスフェリア属、マジュレラ属、ネオテスツジナ
属、セドスポリウム属、ピレノケータ属、ジオトリクム
属、トリコスポロン属、クリソスポリウム属、コプリヌ
ス属、シゾフィルム属、ニューモシスチス属、コニジオ
ボルス属、バシジオボルス属、ペシロミセス属、ペニシ
リウム属、アクレモニウム属、フザリウム属、スコプラ
リオプシス属、サッカロミセス属、セファロスポリウム
属、ロボア属、リゾープス属、リゾムーコル属及びアブ
シジア属等の真菌類等に対して抗真菌活性を有するが、
これらのうち特にカンジダ属及びクリプトコッカス属の
真菌に対する抗真菌活性が優れている。
【０３０３】従って、ゾフィマリン誘導体及びその薬理
上許容されるエステル並びにその薬理上許容される塩
は、医薬（好適には抗真菌剤、更に好適には抗カンジダ
属真菌剤）として使用することができる。医薬として使
用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許
容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的ま
たは注射剤等による非経口的に投与することができる。
【０３０４】これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、
白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビットのような糖
類；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デン
プン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのよう
なデンプン誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセ
ルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビ
アゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合成
珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムの
ような珪酸塩類；リン酸カルシウムのようなリン酸塩
類；炭酸カルシウムのような炭酸塩類；硫酸カルシウム
のような硫酸塩類等）、結合剤（例えば、前記の賦形
剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マグロゴール
等）、崩壊剤（例えば、前記の賦形剤；クロスカルメロ
ースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウ
ム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾され
た、デンプンまたはセルロース誘導体等）、滑沢剤（例
えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金
属塩；コロイドシリカ；ビーガム；ビーズワックス、ゲ
イロウのようなワックス類；硼酸；グリコール；フマル
酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリ
ウムのようなカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウム
のような硫酸類塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸
塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；前記の賦形
剤におけるデンプン誘導体等）、安定剤（例えば、メチ
ルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ
安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアル
コール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール
類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールの
ようなフェノール類；チメロサール；無水酢酸；ソルビ
ン酸等）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味
料、酸味料、香料等）、懸濁化剤（例えば、ポリソルベ
ート８０、カルボキシメチルセルロースナトリウム
等）、希釈剤、製剤用溶剤（例えば、水、エタノール、
グリセリン等）等の添加物を用いて周知の方法で製造さ
れる。
【０３０５】その使用量は症状、年齢等により異なる
が、経口投与の場合には、成人に対して１日下限１ｍｇ
（好適には、５ｍｇ）、上限２０００ｍｇ（好適には、
１０００ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、１日当たり
下限０．１ｍｇ（好適には０．５ｍｇ）、上限６００ｍ
ｇ（好適には、５００ｍｇ）を投与することが望まし
く、１日当りの投与は症状に応じて１乃至６回に分割す
ることもできる。
【０３０６】
【実施例】以下に、実施例、試験例及び製剤例を示し、
本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれら
に限定されるものではない。 （実施例１） [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6
S,7R)-4-アリル-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-
オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-4-ホルミル-3-イ
ソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒド
ロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸
【０３０７】
【化１４】
【０３０８】（１）ソルダリン、即ち、[1R-(1α,3aβ,
4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4
-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6-メチル-3,4,5,6-テトラヒ
ドロ(2H)ピラン-2-イル]オキシメチル]-4-ホルミル-3-
イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒ
ドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸 ゾフィマリン（特開昭62-40295号公報に記載、２．６
ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５０ｍｌ）
に、室温にてナトリウムメトキシドの２８％メタノール
溶液（１．８ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を加え、６時間撹
拌した。反応液を２Ｎ−塩酸水溶液にあけ、酢酸エチル
（２５０ｍｌ）で二度抽出した。有機層を合わせて、水
（１５０ｍｌ）、飽和食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し残査
を得た。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から１：３）に
て精製し、無色アモルファス状のソルダリン（１．８８
ｇ、収率８６％）を得た。 IR (CHCl3 solution):νmax 3573, 2960, 1714, 1383,
1091 cm-1.1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.69 (1H, s), 6.08 (1H,
d, J = 2.2 Hz), 4.70(1H, s), 4.20 (1H, tr, J = 3.
7 Hz), 4.11 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.11 (1H,dd, J =
4.5, 3.5 Hz), 3.90 (1H, d, J = 4.5 Hz), 3.70 (1H,
dq, J = 8.5, 6.0 Hz), 3.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.
41 (3H, s), 3.19 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 2.65
(1H, tr, J = 3.7 Hz), 2.38 (1H, m), 2.20-1.30 (m),
1.26 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.02 (3H, d, J = 7.3 H
z), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.80 (3H, d, J = 6.6
Hz). FABMS (m/z): 493 ([M+H]+), 333. FABHRMS (m/z): calcd. for C27H40O8K ([M+K]+): 531.
2360. found: 531.2350. （２）ソルダリン4-メトキシベンジルエステル、即ち、
4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7a
α,8aβ)]-8a-[[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4-ジヒドロキシ-5
-メトキシ-6-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ(2H)ピラン-
2-イル]オキシメチル]-4-ホルミル-3-イソプロピル-7-
メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-
s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート （１）で得たソルダリン（４８．２ｇ、９８ｍｍｏｌ）
と炭酸水素ナトリウム（２４．７ｇ、２９４ｍｍｏｌ）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１００ｍｌ）
に、４−メトキシベンジル＝クロリド（２０ｍｌ、１４
７ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を７０℃で２時間撹拌し
た。反応液を水にあけ、生成物を酢酸エチル（６００ｍ
ｌ）で二度抽出した。有機層を合わせて水（３００ｍ
ｌ）、飽和食塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し残査を得た。
得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、無色泡
状の標記化合物（５２．３ｇ、収率８７％）を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 9.69 (1H, s), 7.32 (2H,
d, J = 8.8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.02 (1
H, d, J = 3.7 Hz), 5.18 (1H, d, J = 11.7 Hz),5.11
(1H, d, J = 11.7 Hz), 4.61 (1H, s), 4.20 (1H, t, J
= 3.7 Hz), 3.92(1H, d, J = 9.5 Hz), 3.86 (1H, br
s), 3.80 (3H, s), 3.69 (1H, d, J = 9.5Hz), 3.68 (1
H, m), 3.42 (3H, s), 3.19 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 H
z), 2.71 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.31 (1H, brs), 2.25
(1H, brs), 2.24 (1H, quint, J =6.6 Hz), 1.96-0.90
(m), 1.29 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.01 (3H, d, J =
6.6Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.52 (3H, d, J =
6.6 Hz). FABMS (m/z): 613 ([M+H]+). （３）4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7
β,7aα,8aβ)]-8a-[(6-デオキシ-4-O-メチル-β-D-ア
ルトロピラノシルオキシ)メチル]-4-(1,3-ジオキソラン
-2-イル)-3-イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8
a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カル
ボキシラート、即ち、4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3a
β,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,3S,4S,5S,6R)-
3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシ-6-メチル-3,4,5,6-テト
ラヒドロ(2H)ピラン-2-イル]オキシメチル]-4-(1,3-ジ
オキソラン-2-イル)-3-イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,
6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3
a(1H)-カルボキシラート （２）で得たソルダリン４−メトキシベンジルエステル
（５２．３ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）をエチレングリコー
ル（２５０ｍｌ）とメタノール（２５０ｍｌ）の混合溶
媒に溶かし、オルトギ酸メチル（２５ｍｌ）を加えた。
室温にて、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．８
ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を２時間撹拌し
た。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加
えた後、反応液を水にあけ、生成物を酢酸エチル（６０
０ｍｌ）で二度抽出した。有機層を合わせて水（３００
ｍｌ）、飽和食塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去して、無色泡
状の標記化合物（５６．１ｇ、収率１００％）を得た。 IR (CHCl3 solution): νmax 3570, 2960, 1716, 1516,
1251 cm-1.1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.31 (2H, d, J = 8.8 H
z), 6.86 (2H, d, J = 8.8Hz), 5.83 (1H, d, J = 3.7
Hz), 5.12 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.08 (1H, d,J = 1
2.5 Hz), 4.93 (1H, s), 4.59 (1H, d, J = 1.5 Hz),
4.19 (1H, t, J = 3.7 Hz), 3.86-3.65 (8H, m), 3.80
(3H, s), 3.41 (3H, s), 3.19 (1H, dd, J =9.5, 3.7 H
z), 2.60 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 2.51 (1H, t, J =
4.4 Hz), 2.29 (1H, d, J = 1.5 Hz), 2.26 (1H, d, J
= 2.9 Hz), 1.97-0.82 (m), 1.27 (3H, d, J = 6.6 H
z), 1.04 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.78 (3H, d, J = 6.6
Hz),0.57 (3H, d, J = 6.6 Hz). FABMS (m/z): 657 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C37H53O10 ([M+H]+): 657.
3639. found: 657.3638. （４）4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7
β,7aα,8aβ)]-4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-3-イソ
プロピル-7-メチル-8a-[[(R)-2-オキソ-1-[(1R,2R)-3-
オキソ-2-メトキシ-1-メチルプロポキシ]エトキシ]メチ
ル]-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-
インダセン-3a(1H)-カルボキシラート （３）で得た化合物（１．０５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）
と炭酸水素ナトリウム（２６９ｍｇ、３．２０ｍｍｏ
ｌ）のメタノール懸濁液（２０ｍｌ）に、室温にて、メ
タ過ヨウ素酸ナトリウム（１．７１ｇ、８．０ｍｍｏ
ｌ）の水溶液（１０ｍｌ）を滴下して、混合物を一晩撹
拌した。反応液をろ過した後、濃縮してから水にあけ、
生成物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で二度抽出した。有機
層を合わせて、水（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍ
ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、
溶媒を留去して、無色油状の標記化合物（１．０５ｇ、
収率１００％）を得た。この化合物はさらなる精製をす
ることなく次の反応に用いた。 （５）4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7
β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-アリル-6-メトキシ
-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキ
シメチル]-4-ホルミル-3-イソプロピル-7-メチル-4,4a,
5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン
-3a(1H)-カルボキシラート （４）で得た化合物（１．０５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）
のアセトニトリル溶液（２５ｍｌ）に、室温にて、アリ
ルアミン（０．２４ｍｌ、３．２０ｍｍｏｌ）と酢酸
（９２μｌ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、さらに、シア
ノ水素化ホウ素ナトリウム（２４８ｍｇ、４．００ｍｍ
ｏｌ）を加えて、混合物を室温にて４時間撹拌した。反
応液を水にあけ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で二度抽出し
た。有機層を合わせて水（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３
０ｍｌ）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下、溶媒を留去し残査を得た。得られた残査をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１）にて精製し、無色油状の化合物（５３７ｍｇ、
収率４９％）を得た。得られた化合物（１００ｍｇ、１
４７μｍｏｌ）をメタノール（４ｍｌ）に溶かし、室温
にて、１Ｎ−塩酸水溶液（１ｍｌ）を加えて２時間撹拌
した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、
酢酸エチル（５０ｍｌ）で二度抽出した。有機層を合わ
せて、水（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去
し残査を得た。得られた残査をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精
製し、無色油状の標記化合物（７９ｍｇ、収率８５％）
を得た。 IR (CHCl3 solution): νmax 2959, 1718, 1516, 1252
cm-1.1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 9.71 (1H, s), 7.31 (2H,
d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.03 (1
H, d, J = 3.7 Hz), 5.88 (1H, m), 5.19 (1H, dd, J =
11.7, 1.5 Hz), 5.16 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.15 (1
H, d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.3
8 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.80 (3H,s), 3.74 (1
H, d, J = 9.5 Hz), 3.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.50
(1H, quint,J = 6.6 Hz), 3.31 (3H, s), 3.21 (1H, d
d, J = 15.6, 5.9 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 15.6, 5.9
Hz), 3.03 (1H, dt, J = 4.4, 2.0 Hz), 2.93 (2H, m),
2.67(1H, t, J = 3.7 Hz), 2.58 (1H, dd, J = 14.6,
2.9 Hz), 2.34 (1H, dd, J =11.7, 8.8 Hz), 2.23 (1H,
quint, J = 7.3 Hz), 1.96-0.84 (m), 1.22 (3H, d, J
= 6.6 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d,
J = 6.6 Hz), 0.55(3H, d, J = 6.6 Hz). FABMS (m/z): 636 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C38H54NO7 ([M+H]+): 636.
3900. found: 636.3897. （６）4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7
β,7aα,8aβ)]-8a-[[6-デオキシ-3-O-[(2Z,4E)-(2,4-
ヘキサジエノイル)]-4-O-メチル-β-D-アルトロピラノ
シル]オキシメチル]-4-(ヒドロキシメチル)-3-イソプロ
ピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-
メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート、即
ち、4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,
7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-[[(2Z,4E)-(2,4
-ヘキサジエノイル)]オキシ]-3-ヒドロキシ-5-メトキシ
-6-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ(2H)ピラン-2-イル]オ
キシメチル]-4-(ヒドロキシメチル)-3-イソプロピル-7-
メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-
s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート ゾフィマリン（特開昭６２−４０２９５号公報に記載、
３．５９ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン
溶液（６０ｍｌ）に、０℃にて、水素化ホウ素ナトリウ
ム（４６４ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で
２時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチル（１０
０ｍｌ）で二度抽出した。有機層を合わせて水（１００
ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し残査を得た。
得られた化合物（３．２４ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）と炭
酸水素ナトリウム（１．３９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（７ｍｌ）に、４−
メトキシベンジルクロリド（１．１３ｍｌ、８．２７ｍ
ｍｏｌ）を加えて、混合物を５０℃で３時間撹拌した。
反応液を水にあけ、生成物を酢酸エチル（１００ｍｌ）
で二度抽出した。有機層を合わせて水（１００ｍｌ）、
飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下、溶媒を留去し残査を得た。得られた
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、無色泡状の標記
化合物（２．８６ｇ、収率６６％）を得た。 IR (CHCl3 solution): νmax 3570, 3439, 2960, 1698,
1516, 1162 cm-1.1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.39 (1H, t, J = 12.5 H
z), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8
Hz), 6.61 (1H, t, J = 11.7 Hz), 6.12 (1H, dq, J =
6.6 Hz), 5.89 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.61 (1H, d, J
= 11.7 Hz), 5.50(1H, dd, J = 4.4, 2.9 Hz), 5.25
(1H, d, J = 11.7 Hz), 5.00 (1H, d, J =11.7 Hz), 4.
80 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.52 (1H, d, J = 1.5 Hz),
3.83 (1H,d, J = 8.8 Hz), 3.80 (3H, s), 3.74 (1H,
m), 3.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.37 (3H, s), 3.32
(1H, m), 3.23 (1H, t, J = 11.0 Hz), 2.54 (1H, t, J
= 3.7 Hz), 2.45 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.27 (1
H, brs), 1.98-0.79 (m), 1.89(3H, d, J = 6.6 Hz),
1.26 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.6 H
z), 0.86 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.54 (3H, d, J = 6.6
Hz), 0.15 (1H, d, J = 12.5 Hz). FABMS (m/z): 709 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C41H57O10 ([M+H]+): 709.
3952. found: 709.3974. （７）4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7
β,7aα,8aβ)]-8a-[(6-デオキシ-4-O-メチル-β-D-ア
ルトロピラノシル)オキシメチル]-3-イソプロピル-4-
(ヒドロキシメチル)-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オ
クタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキ
シラート、即ち、4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3aβ,4
β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4-
ジヒドロキシ-5-メトキシ-6-メチル-3,4,5,6-テトラヒ
ドロ(2H)ピラン-2-イル]オキシメチル]-4-(ヒドロキシ
メチル)-3-イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a
-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カル
ボキシラート （６）で得た化合物（２．８６ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）
のメタノール（５０ｍｌ）溶液に、室温にて、２８％の
ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１ｍｌ）を加
えて、混合物を６時間撹拌した。反応液を水にあけ、生
成物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で二度抽出した。有機
層を合わせて水（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍ
ｌ）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶
媒を留去し残査を得た。得られた残査をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２
〜１：１）にて精製し、無色泡状の標記化合物（２．３
８ｇ、収率９６％）を得た。 IR (CHCl3 solution): νmax 3572, 3437, 2960, 1696,
1516, 1253 cm-1.1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.30 (2H, d, J = 8.8 H
z), 6.86 (2H, d, J = 8.8Hz), 5.90 (1H, d, J = 2.9
Hz), 5.25 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.00 (1H, d,J = 1
1.7 Hz), 4.80 (1H, brd, J = 9.5 Hz), 4.57 (1H, s),
4.19 (1H, t, J =3.7 Hz), 3.85 (1H, d, J = 3.7 H
z), 3.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.80 (3H,s), 3.65 (1
H, m), 3.65 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.42 (3H, s), 3.2
0 (1H, m),3.19 (1H, dd, J = 8.8, 3.7 Hz), 2.56 (1
H, t, J = 3.7 Hz), 2.45 (1H, quint, J = 6.6 Hz),
2.30 (1H, brs), 2.22 (1H, brs), 1.98-1.00 (m), 1.2
6 (3H,d, J = 6.6 Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.
85 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.54 (3H, d, J = 6.6 Hz),
0.15 (1H, d, J = 12.5 Hz). FABMS (m/z): 615 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C35H51O9 ([M+H]+): 615.3
533. found: 615.3546. （８）4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7
β,7aα,8aβ)]-4-(ヒドロキシメチル)-3-イソプロピル
-7-メチル-8a-[[(R)-2-オキソ-1-[(1R,2R)-3-オキソ-2-
メトキシ-1-メチルプロポキシ]エトキシ]メチル]-4,4a,
5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン
-3a(1H)-カルボキシラート （７）で得た化合物（２．３８ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）
を、（４）で記した方法と同様にメタ過ヨウ素酸ナトリ
ウムと反応させ処理することにより、無色油状の標記化
合物（２．３７ｇ、収率１００％）を得た。この化合物
は、さらなる精製をすることなく次の反応に用いた。 （９）4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7
β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-アリル-6-メトキシ
-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキ
シメチル]-4-(ヒドロキシメチル)-3-イソプロピル-7-メ
チル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-
インダセン-3a(1H)-カルボキシラート （８）で得た化合物（２．３７ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）
を、（５）で記した方法と同様にアリルアミンと反応さ
せ処理することにより、無色油状の標記化合物（１．４
３ｇ、収率５８％）を得た。 IR (CHCl3 solution): νmax 3435, 2960, 1695, 1516,
1254 cm-1.1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.28 (2H, d, J = 8.8 H
z), 6.85 (2H, d, J = 8.8Hz), 5.90 (1H, d, J = 3.7
Hz), 5.88 (1H, m), 5.22-5.14 (2H, m), 5.20 (1H, d,
J = 11.7 Hz), 5.01 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.89 (1
H, d, J = 11.0 Hz), 4.35 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.79
(3H, s), 3.66 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.55(1H, d, J
= 9.5 Hz), 3.46 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.31 (3H,
s), 3.23 (1H, t, J = 11.0 Hz), 3.20 (1H, dd, J =
15.6, 5.9 Hz), 3.08 (1H, dd, J =15.6, 5.9 Hz), 3.0
5 (1H, d, J = 10.2 Hz), 2.96 (1H, d, J = 15.4 Hz),
2.90 (1H, d, J = 11.0 Hz), 2.57 (1H, d, J = 16.1
Hz), 2.52 (1H, t, J = 3.7Hz), 2.44 (1H, quint, J =
7.3 Hz), 2.33 (1H, dd, J = 11.7, 9.5 Hz), 1.96-1.
00 (m), 1.16 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.10 (3H, d, J =
6.6 Hz), 0.84 (3H,d, J = 6.6 Hz), 0.57 (3H, d, J
= 6.6 Hz), 0.13 (1H, d, J = 12.5 Hz). FABMS (m/z): 638 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C38H57NO7 ([M+H]+): 638.
4057. found: 638.4087. （１０）4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,
7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-アリル-6-メトキ
シ-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オ
キシメチル]-4-ホルミル-3-イソプロピル-7-メチル-4,4
a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセ
ン-3a(1H)-カルボキシラート （９）で得た化合物（７７ｍｇ、１２０μｍｏｌ）とN
−メチルモルホリンオキシド（４０ｍｇ、３４２μｍｏ
ｌ）とモレキュラーシーブ４Ａ（４０ｍｇ）とジクロロ
メタン（２ｍｌ）の混合物に、室温にて、テトラプロピ
ルアンモニウムぺルルテナート（７．７ｍｇ、２２μｍ
ｏｌ）を加えて、１．５時間撹拌した。反応液を濃縮し
た後、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、無
色油状の標記化合物（５４ｍｇ、収率７０％）を得た。
スペクトルデータは、ＩＲ、ＮＭＲ、ＦＡＢＭＳ、ＦＡ
ＢＨＲＭＳともに、（５）で得られた化合物のデータと
一致した。 （１１）[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-
[[(2R,6S,7R)-4-アリル-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒド
ロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-4-ホルミ
ル-3-イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オク
タヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸
（標記目的化合物） （５）又は（１０）で得た化合物（５１４ｍｇ、８０９
μｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に、室温に
て、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えて、混合物を１
時間撹拌した。反応液を濃縮した後、水にあけ、炭酸水
素ナトリウム水溶液で中和した後、生成物を酢酸エチル
（５０ｍｌ）で二度抽出した。有機層を合わせて、水
（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し残査を
得た。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、無
色粉末状の標記目的化合物（２８８ｍｇ、収率６９％）
を得た。 IR (KBr): νmax 2955, 1710, 1459, 1085 cm-1.1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 9.85 (1H, s), 6.05 (1H,
d, J = 2.2 Hz), 5.86 (1H, m), 5.20 (1H, d, J = 11.
0 Hz), 5.18 (1H, dd, J = 5.9, 4.4 Hz), 4.51(1H, d
d, J = 8.8, 2.2 Hz), 4.26 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.5
7 (1H, quint, J= 6.6 Hz), 3.33 (1H, d, J = 9.5 H
z), 3.30 (3H, s), 3.23 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz),
3.10 (1H, dd, J = 13.2, 5.2 Hz), 3.04 (1H, dt, J
= 6.6, 2.9Hz), 2.98 (1H, d, J = 13.2 Hz), 2.96 (1
H, t, J = 2.9 Hz), 2.59 (1H, dd,J = 14.6, 2.9 Hz),
2.48 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.39 (1H, dd, J = 11.7,
8.8Hz), 2.31 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 2.13-0.87
(m), 1.26 (3H, d, J = 6.6Ｈｚ）， １．０２ （３
Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ０．９９
（３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ０．８２
（３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ）． ＦＡＢＭＳ （ｍ／ｚ）： ５１６ （［Ｍ＋
Ｈ］＋）． ＦＡＢＨＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ
Ｃ３０Ｈ４６ＮＯ６ （［Ｍ＋Ｈ］＋）： ５１６．
３３２５． ｆｏｕｎｄ： ５１６．３３１７． （実施例２） [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-
3-イソプロピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル
-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-
7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタ
ノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸
【０３０９】
【化１５】
【０３１０】（１）4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3a
β,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプロ
ピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒド
ロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-7-メチル-
4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-イン
ダセン-3a(1H)-カルボキシラート 実施例１−（５）で得た4-メトキシベンジル=[1R-(1α,
3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-ア
リル-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピ
ン-2-イル]オキシメチル]-4-ホルミル-3-イソプロピル-
7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタ
ノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート（１０１ｍ
ｇ、１５９μｍｏｌ）のエタノール溶液（４０ｍｌ）
に、水（４ｍｌ）を加えて窒素を１時間通気した後、ト
リス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリ
ド（１０ｍｇ）を加えて、混合物を３．５時間加熱還流
し、溶媒（約２０ｍｌ）を留去した。減圧下、残りの溶
媒を留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて
精製し、無色泡状の標記化合物（９４．６ｍｇ、収率１
００％）を得た。 IR (CHCl3 solution): νmax 2958, 1719, 1516, 1254
cm-1.1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 9.71 (1H, s), 7.31 (2H,
d, J = 8.8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.02 (1
H, d, J = 3.7 Hz), 5.16 (1H, d, J = 11.7 Hz),5.10
(1H, d, J = 11.7 Hz), 4.26 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 H
z), 3.80 (3H, s), 3.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.57
(1H, d, J = 9.5 Hz), 3.51 (1H, quint, J= 6.6 Hz),
3.32 (3H, s), 3.14 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 3.0
7 (1H, m),3.06 (1H, dd, J = 13.9, 2.2 Hz), 2.87 (1
H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2.68(1H, t, J = 3.7 Hz),
2.55 (1H, dd, J = 13.9, 8.8 Hz), 2.24 (1H, quint,
J= 7.3 Hz), 1.96-0.87 (m), 1.23 (3H, d, J = 6.6 H
z), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.83 (3H, d, J = 6.6
Hz), 0.55 (3H, d, J = 6.6 Hz). FABMS (m/z): 596 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C35H50NO7 ([M+H]+): 596.
3588. found: 596.3607. （２）[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホ
ルミル-3-イソプロピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7
-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシ
メチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-
1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸（標記目
的化合物） （１）で得た化合物（１４４ｍｇ、２４２μｍｏｌ）の
メタノール溶液（４ｍｌ）に、含水２０％水酸化パラジ
ウム炭素触媒（２１ｍｇ）を加えて、混合物を水素雰囲
気下室温にて２．５時間撹拌した。反応液をセライトで
ろ過した後、濃縮して得られた残査を再沈殿し、無色粉
末状の標記目的化合物（３４．５ｍｇ、収率３０％）を
得た。 IR (CHCl3 solution): νmax 2955, 1715, 1381, 1077
cm-1.1 H-NMR (400MHz, CD3OD):δ 9.81 (1H, s), 6.01 (1H,
d, J = 3.7 Hz), 4.57 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 3.
87 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.73 (1H, d, J = 9.5Hz),
3.72 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.39 (3H, s), 3.34
(1H, m), 3.27 (1H, m), 3.16 (1H, dd, J = 13.2, 2.2
Hz), 3.10 (1H, dd, J = 13.9, 2.2 Hz),2.69 (1H, d
d, J = 13.2, 8.8 Hz), 2.60 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.
38 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 2.22 (1H, m), 2.26-0.9
0 (m), 1.27 (3H, d, J = 6.6 Hz),1.02 (3H, d, J =
6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.83 (3H, d, J
= 6.6Hz). FABMS (m/z): 476 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C27H42NO6 ([M+H]+): 476.
3013. found: 476.2996. （実施例３） [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-
3-イソプロピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル
-4-プロピル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オ
キシメチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒド
ロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸
【０３１１】
【化１６】
【０３１２】実施例１−（５）で得た4-メトキシベンジ
ル=[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2
R,6S,7R)-4-アリル-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ-
1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-4-ホルミル-3
-イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒ
ドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラー
ト（５２．３ｇ、８２．４μｍｏｌ）のメタノール溶液
（４ｍｌ）に、含水２０％水酸化パラジウム炭素触媒
（３２ｍｇ）を加えて、混合物を水素雰囲気下室温にて
１時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル：メタノール＝２５：２５：１）にて精製し、無色泡
状の標記目的化合物（２０．６ｍｇ、収率４８％）を得
た。 IR (CHCl3 solution): νmax 2962, 1732, 1383, 1089
cm-1.1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 9.86 (1H, s), 6.04 (1H,
d, J = 2.9 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 4.
23 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.56 (1H, quint, J =6.6 H
z), 3.36 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.32 (3H, s), 3.06
(1H, m), 2.97-2.92 (2H, m), 2.67 (1H, dd, J = 14.
6, 2.9 Hz), 2.54-2.49 (2H, m), 2.43 (1H,dd, J = 1
2.5, 8.8 Hz), 2.31 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.11-
0.90 (m), 1.25 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J
= 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.88 (3H, t,
J = 7.3 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz). FABMS (m/z): 518 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C30H48NO6 ([M+H]+): 518.
3482. found: 518.3488. （実施例４） [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6
S,7R)-4-ベンジル-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,
4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-4-ホルミル-3-
イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒ
ドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸
【０３１３】
【化１７】
【０３１４】（１）4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3a
β,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-ベン
ジル-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピ
ン-2-イル]オキシメチル]-4-ホルミル-3-イソプロピル-
7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタ
ノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート 実施例１−（４）で得た4-メトキシベンジル=[1R-(1α,
3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-(1,3-ジオキソラン-
2-イル)-3-イソプロピル-7-メチル-8a-[[(R)-2-オキソ-
1-[(1R,2R)-3-オキソ-2-メトキシ-1-メチルプロポキシ]
エトキシ]メチル]-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-
1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート
（５００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、実施例１−
（５）と同様にして、ベンジルアミン（１６７μｌ、
１．５３ｍｍｏｌ）、酢酸（４５μｌ、０．７６ｍｍｏ
ｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９６ｍｇ、１．
５３ｍｍｏｌ）と反応させ、さらにメタノール中、１Ｎ
−塩酸と反応させ、処理することにより、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）で精製後、無色アメ状の標記化合物（３０３ｍｇ、
収率５８％）を得た。 IR (CHCl3 solution): νmax 2959, 1720, 1516, 1253
cm-1.1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ. δ 9.71 (1H, s), 7.43-
7.20 (7H, m), 6.86 (2H,d, J = 8.8 Hz), 6.01 (1H,
d, J = 3.7 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1
H, d, J = 11.7 Hz), 4.41 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 H
z), 3.80 (3H, s), 3.80-3.71 (2H, m), 3.62-3.50 (3
H, m), 2.99 (3H, s), 3.02 2.90 (3H, m), 2.65 (1H,
t, J = 3.7 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz),
2.39 (1H, dd, J= 11.7, 8.8 Hz), 2.23 (1H, quint, J
= 7.3 Hz), 2.02-0.84 (m), 1.21 (3H,d, J = 6.6 H
z), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6
Hz), 0.55 (3H, d, J = 6.6 Hz). FABMS (m/z): 686 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C42H56NO7 ([M+H]+): 686.
4057. found: 686.4066. （２）[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-
[[(2R,6S,7R)-4-ベンジル-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒ
ドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-4-ホル
ミル-3-イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オ
クタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン
酸（標記目的化合物） （１）で得た化合物（２８４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）
を、実施例１−（１１）に記した方法と同様にトリフル
オロ酢酸と反応させ、処理することにより、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）にて精製後、無色アモルファスの標記目的化合
物（１１３ｍｇ、収率４８％）を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.83 (1H, s), 7.42-7.22
(5H, m), 6.04 (1H, d,J = 3.6 Hz), 4.51 (1H, dd, J
= 8.1, 2.2 Hz), 4.16 (1H, d, J = 9.5 Hz),3.78 (1
H, d, J = 13.2 Hz), 3.65-3.55 (2H, m), 3.40 (1H,
d, J = 9.5 Hz),3.06-2.92 (3H, m), 3.00 (3H, s), 2.
60 (1H, dd, J = 14.6, 2.2 Hz), 2.52 (1H, t, J = 3.
7 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.32 (1H,
quint, J= 7.3 Hz), 2.13-0.87 (m), 1.25 (3H, d, J =
6.6 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.6Hz), 0.99 (3H, d, J
= 6.6 Hz), 0.79 (3H, d, J = 6.6 Hz). IR (CHCl3 solution): ν 2956, 1717, 1455, 1097 cm
-1. FABMS (m/z): 566 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C34H48NO6 ([M+H]+): 566.
3482. found: 566.3485 （実施例５） [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6
S,7R)-4-シクロプロピル-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒ
ドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-4-ホル
ミル-3-イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オ
クタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン
酸
【０３１５】
【化１８】
【０３１６】（１）4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3a
β,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-シク
ロプロピル-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキ
サゼピン-2-イル]オキシメチル]-4-ホルミル-3-イソプ
ロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,
4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート 実施例１−（４）で得た4-メトキシベンジル=[1R-(1α,
3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-(1,3-ジオキソラン-
2-イル)-3-イソプロピル-7-メチル-8a-[[(R)-2-オキソ-
1-[(1R,2R)-3-オキソ-2-メトキシ-1-メチルプロポキシ]
エトキシ]メチル]-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-
1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート
（５００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、実施例１−
（５）と同様にして、シクロプロピルアミン（１０５μ
ｌ、１．５３ｍｍｏｌ）、酢酸（４５μｌ、０．７６ｍ
ｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９６ｍｇ、
１．５３ｍｍｏｌ）と反応させ、さらにメタノール中、
１Ｎ−塩酸と反応させ、処理することにより、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１）で精製後、無色アメ状の標記化合物（２１５ｍ
ｇ、収率４４％）を得た。 IR (CHCl3 solution): νmax 2958, 1719, 1516, 1253
cm-1.1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.71 (1H, s), 7.31 (2H,
d, J = 8.8 Hz), 6.86(2H, d, J = 8.8 Hz), 6.03 (1
H, dd, J = 3.7, 1.5 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11.7 H
z), 5.09 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.27 (1H, dd, J =
8.8, 2.9 Hz), 3.80(3H, s), 3.73 (1H, d, J = 9.5 H
z), 3.58 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.38 (1H, quint, J =
6.6 Hz), 3.33 (3H, s), 3.16-3.00 (3H, m), 2.81 (1
H, d, J = 13.9 Hz), 2.69 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.45
(1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.23 (1H, quint, J =
7.3 Hz), 1.96-0.84 (m), 1.20 (3H, d, J = 6.6 Hz),
1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 H
z), 0.58 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.52-0.39 (4H, m). FABMS (m/z): 636 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C38H54NO7 ([M+H]+): 636.
3901. found: 636.3898. （２）[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-
[[(2R,6S,7R)-4-シクロプロピル-6-メトキシ-7-メチル-
ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-4
-ホルミル-3-イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,
8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カ
ルボン酸（標記目的化合物） （１）で得た化合物（１９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）
を、実施例１−（１１）に記した方法と同様にトリフル
オロ酢酸と反応させ、処理することにより、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）にて精製後、無色アモルファスの標記目的化合
物（１４４ｍｇ、収率９３％）を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 9.83 (1H, s), 6.05 (1H,
dd, J = 3.7, 1.5 Hz),4.43 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 H
z), 4.16 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.46 (1H, m),3.38 (1
H, d, J = 9.5 Hz), 3.33 (3H, s), 3.22-3.13 (2H,
m), 3.05 (1H, dt,J = 6.6, 2.9 Hz), 2.84 (1H, dd, J
= 14.6, 2.9 Hz), 2.58-2.50 (2H, m), 2.32 (1H, qui
nt, J = 7.3 Hz), 2.13-0.87 (m), 1.24 (3H, d, J =
6.6 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J
= 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.57-0.46 (4
H, m). IR (CHCl3 solution): ν 2959, 1731, 1711, 1377, 10
66 cm-1. FABMS (m/z): 516 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C30H46NO6 ([M+H]+): 516.
3326. found: 516.3314. （実施例６） [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-
3-イソプロピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル
-4-(2-プロピニル)-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イ
ル]オキシメチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オク
タヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸
【０３１７】
【化１９】
【０３１８】（１）4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3a
β,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプロ
ピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル-4-(2-プロ
ピニル)-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシ
メチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-
1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート 実施例１−（４）で得た4-メトキシベンジル=[1R-(1α,
3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-(1,3-ジオキソラン-
2-イル)-3-イソプロピル-7-メチル-8a-[[(R)-2-オキソ-
1-[(1R,2R)-3-オキソ-2-メトキシ-1-メチルプロポキシ]
エトキシ]メチル]-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-
1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート
（５００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、実施例１−
（５）と同様にして、プロパルギルアミン（１００μ
ｌ、１．５６ｍｍｏｌ）、酢酸（４６μｌ、０．７８ｍ
ｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（（９８ｍ
ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）と反応させ、さらにメタノール
中、１Ｎ−塩酸と反応させ、処理することにより、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝３：１）で精製後、無色アメ状の標記化合物（１９
５ｍｇ、収率４０％）を得た。 IR (CHCl3 solution): νmax 2959, 1720, 1516, 1253,
1094 cm-1.1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 9.71 (1H, s), 7.30 (2H,
d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.02 (1
H, dd, J = 3.7, 1.5 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11.7 H
z), 5.10 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.40 (1H, dd, J =
8.8, 2.9 Hz), 3.80 (3H, s), 3.74 (1H, d, J = 9.5 H
z), 3.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.51 (1H, quint, J =
6.6 Hz),3.42 (2H, d, J = 1.5 Hz), 3.34 (3H, s),
3.09 (1H, dt, J= 6.6, 2.9 Hz), 2.95 (1H, m), 2.84
(1H, dd, J = 11.5, 1.5 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 14.
6, 2.9 Hz), 2.67 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.56 (1H, d
d, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.23 (2H, m), 2.00-0.84 (m),
1.22 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.00(3H, d, J = 6.6 H
z), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.55 (3H, d, J = 6.6
Hz).FABMS (m/z): 634 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C38H52NO7 ([M+H]+): 634.
3744. found: 634.3754. （２）[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホ
ルミル-3-イソプロピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7
-メチル-4-(2-プロピニル)-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピ
ン-2-イル]オキシメチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8
a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カル
ボン酸（標記目的化合物） （１）で得た化合物（１７３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）
を、実施例１−（１１）に記した方法と同様にトリフル
オロ酢酸と反応させ、処理することにより、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）にて精製後、無色アモルファスの標記目的化合
物（８４ｍｇ、収率６０％）を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 9.82 (1H, s), 6.05 (1H,
d, J = 3.6 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 4.
17 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.57 (1H, quint J =6.6 H
z), 3.44 (2H, m), 3.40 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.34
(3H, s), 3.11 (1H,dt, J = 6.6, 2.9 Hz), 2.98 (1H,
d, J = 13.9 Hz), 2.91 (1H, d, J = 11.7Hz), 2.79 (1
H, dd, J = 14.6, 2.2 Hz), 2.60 (1H, dd, J = 11.7,
8.8 Hz), 2.53 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.32 (1H, quin
t, J = 7.3 Hz),2.26 (1H, t, J = 2.9 Hz), 2.13-0.87
(m), 1.27 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J =
6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.81 (3H, d, J
= 6.6 Hz). IR (CHCl3 solution): ν 2960, 1732, 1711, 1384, 10
94, 1052 cm-1. FABMS (m/z): 514 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C30H44NO6 ([M+H]+): 514.
3169. found: 514.3162. （実施例７） [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6
S,7R)-4-(p-アニシル)-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒド
ロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-4-ホルミ
ル-3-イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オク
タヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸
【０３１９】
【化２０】
【０３２０】（１）4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3a
β,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-(p-
アニシル)-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキ
サゼピン-2-イル]オキシメチル]-4-ホルミル-3-イソプ
ロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,
4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート 実施例１−（４）で得た4-メトキシベンジル=[1R-(1α,
3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-(1,3-ジオキソラン-
2-イル)-3-イソプロピル-7-メチル-8a-[[(R)-2-オキソ-
1-[(1R,2R)-3-オキソ-2-メトキシ-1-メチルプロポキシ]
エトキシ]メチル]-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-
1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート
（５００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、実施例１−
（５）と同様にして、４−メトキシベンジルアミン（２
００μｌ、１．５３ｍｍｏｌ）、酢酸（４５μｌ、０．
７６ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９６
ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）と反応させ、さらにメタノー
ル中、１Ｎ−塩酸と反応させ、処理することにより、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝３：１）で精製後、無色アメ状の標記化合物（３
５２ｍｇ、収率６４％）を得た。 IR (CHCl3 solution): νmax 2958, 1720, 1612, 1513,
1254, 1093 cm-1.1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 9.71 (1H, s), 7.31-7.26
(4H, m), 6.89-6.84 (4H, m), 6.01 (1H, dd, J = 3.7,
1.5 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d,
J = 11.7 Hz), 4.39 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.80
(6H, s), 3.74 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.68 (1H, d, J
= 13.2 Hz), 3.60 (1H, d, J = 9.5 Hz),3.54-3.48 (2
H, m), 3.00 (3H, s), 3.00-2.90 (3H, m), 2.66 (1H,
t, J = 3.7 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz),
2.36 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz),2.23 (1H, quint, J
= 7.3 Hz), 1.96-0.84 (m), 1.20 (3H, d, J = 6.6 H
z),1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6
Hz), 0.54 (3H, d, J = 6.6Hz). FABMS (m/z): 716 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C43H58NO8 ([M+H]+): 716.
4163. found:716.4171. （２）[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-
[[(2R,6S,7R)-4-(p-アニシル)-6-メトキシ-7-メチル-ペ
ルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-4-
ホルミル-3-イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8
a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カル
ボン酸（標記目的化合物） （１）で得た化合物（３３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）
を、実施例１−（１１）に記した方法と同様にトリフル
オロ酢酸と反応させ、処理することにより、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）にて精製後、無色アモルファスの標記目的化合
物（２１２ｍｇ、収率７７％）を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 9.85 (1H, s), 7.27 (2H,
d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.04 (1
H, d, J = 2.2 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 8.8, 2.2Hz),
4.29 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.80 (3H, s), 3.68 (1H,
d, J = 13.2 Hz),3.59 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.54
(1H, d, J = 13.2 Hz), 3.30 (1H, d, J= 9.5 Hz), 3.
06-2.92 (3H, m), 3.02 (3H, s), 2.56 (1H, dd, J = 1
4.6, 2.2Hz), 2.47 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.39 (1H, d
d, J = 12.5, 8.8 Hz), 2.31 (1H, quint, J = 7.3 H
z), 2.13-0.87 (m), 1.24 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02
(3H, d, J = 7.3 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.8
0 (3H, d, J = 7.3 Hz). IR (CHCl3 solution): ν 2959, 1732, 1711, 1512, 12
48, 1093, 1051 cm-1. FABMS (m/z): 596 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C35H50NO7 ([M+H]+): 596.
3588. found: 596.3596. （実施例８） [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-
3-イソプロピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル
-4-フェネチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]
オキシメチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒ
ドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸
【０３２１】
【化２１】
【０３２２】（１）4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3a
β,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプロ
ピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル-4-フェネ
チル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチ
ル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-
メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート 実施例１−（４）で得た4-メトキシベンジル=[1R-(1α,
3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-(1,3-ジオキソラン-
2-イル)-3-イソプロピル-7-メチル-8a-[[(R)-2-オキソ-
1-[(1R,2R)-3-オキソ-2-メトキシ-1-メチルプロポキシ]
エトキシ]メチル]-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-
1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート
（５００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、実施例１−
（５）と同様にして、フェネチルアミン（１９３μｌ、
１．５３ｍｍｏｌ）、酢酸（４５μｌ、０．７６ｍｍｏ
ｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９６ｍｇ、１．
５３ｍｍｏｌ）と反応させ、さらにメタノール中、１Ｎ
−塩酸と反応させ、処理することにより、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）で精製後、無色アメ状の標記化合物（１５７ｍｇ、
収率２９％）を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 9.71 (1H, s), 7.38-7.15
(7H, m), 6.86 (2H, d,J = 8.8 Hz), 6.03 (1H, d, J =
3.7 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d,
J = 11.7 Hz), 4.37 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.80
(3H, s), 3.75(1H, d, J = 9.5 Hz), 3.60 (1H, d, J
= 9.5 Hz), 3.52 (1H, quint, J = 6.6Hz), 3.35 (3H,
s), 3.13-2.90 (3H, m), 2.88-2.72 (5H, m), 2.68 (1
H, t, J= 3.7 Hz), 2.50 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz),
2.24 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 2.03-0.84 (m), 1.23
(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.
82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.55 (3H, d, J = 6.6 Hz). IR (CHCl3 solution): ν 2958, 1719, 1516, 1252, 10
94 cm-1. FABMS (m/z): 700 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C43H58NO7 ([M+H]+): 700.
4213. found: 700.4209. （２）[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホ
ルミル-3-イソプロピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7
-メチル-4-フェネチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2
-イル]オキシメチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オ
クタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン
酸（標記目的化合物） （１）で得た化合物（１３９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）
を、実施例１−（１１）に記した方法と同様にトリフル
オロ酢酸と反応させ、処理することにより、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）にて精製後、無色アモルファスの標記目的化合
物（８３ｍｇ、収率７２％）を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.85 (1H, s), 7.33-7.25
(2H, m), 7.25-7.16 (3H, m), 6.04 (1H, d, J = 2.3
Hz), 4.50 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 4.23 (1H, d,
J = 9.5 Hz), 3.58 (1H, quint, J = 6.6Hz), 3.36 (1
H, d, J = 9.5 Hz), 3.34 (3H, s), 3.13-2.97 (3H,
m), 2.89-2.74 (5H, m), 2.59-2.48 (2H, m),2.32 (1H,
quint, J = 7.3 Hz), 2.13-0.87 (m), 1.27 (3H, d, J
= 6.6 Hz),1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d,
J = 6.6 Hz), 0.81 (3H, d, J = 6.6Hz). IR (CHCl3 solution): ν 2959, 1731, 1711, 1383, 10
95, 1083 cm-1. FABMS (m/z): 580 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C35H50NO6 ([M+H]+): 580.
3638. found: 580.3636. （実施例９） [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6
S,7R)-4-(シクロヘキシルメチル)-6-メトキシ-7-メチル
-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-
4-ホルミル-3-イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,
8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-
カルボン酸
【０３２３】
【化２２】
【０３２４】（１）4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3a
β,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-(シ
クロヘキシルメチル)-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ
-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-4-ホルミル-
3-イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタ
ヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラ
ート 実施例１−（４）で得た4-メトキシベンジル=[1R-(1α,
3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-(1,3-ジオキソラン-
2-イル)-3-イソプロピル-7-メチル-8a-[[(R)-2-オキソ-
1-[(1R,2R)-3-オキソ-2-メトキシ-1-メチルプロポキシ]
エトキシ]メチル]-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-
1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート
（５００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、実施例１−
（５）と同様にして、（シクロヘキシルメチル）アミン
（１９９μｌ、１．５３ｍｍｏｌ）、酢酸（４５μｌ、
０．７６ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム
（９６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）と反応させ、さらにメ
タノール中、１Ｎ−塩酸と反応させ、処理することによ
り、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝３：１）で精製後、無色アメ状の標記化合
物（２５９ｍｇ、収率４９％）を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 9.72 (1H, s), 7.30 (2H,
d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.03 (1
H, dd, J = 3.7, 1.5 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11.7 H
z), 5.10 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.33 (1H, dd, J =
8.8, 2.2 Hz), 3.80 (3H, s), 3.75 (1H, d, J = 9.5 H
z), 3.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.48 (1H, quint, J =
6.6 Hz), 3.31 (3H, s), 3.03 (1H, dt, J = 4.4, 2.0
Hz), 2.93-2.80 (2H, m), 2.68 (1H, t, J = 3.7 Hz),
2.65 (1H, dd, J = 14.6, 2.2 Hz), 2.40-2.18 (4H,
m), 2.02-0.84 (m), 1.20 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01
(3H, d, J= 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.55
(3H, d, J = 6.6 Hz). IR (CHCl3 solution): ν 2930, 1719, 1252, 1093 cm
-1. FABMS (m/z): 692 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C42H62NO7 ([M+H]+): 692.
4527. found: 692.4526. （２）[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-
[[(2R,6S,7R)-4-(シクロヘキシルメチル)-6-メトキシ-7
-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシ
メチル]-4-ホルミル-3-イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,
6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3
a(1H)-カルボン酸（標記目的化合物） （１）で得た化合物（２４１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）
を、実施例１−（１１）に記した方法と同様にトリフル
オロ酢酸と反応させ、処理することにより、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）にて精製後、無色アモルファスの標記目的化合
物（１７４ｍｇ、収率８７％）を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 9.87 (1H, s), 6.06 (1H,
d, J = 3.6 Hz), 4.47 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 4.
31 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.55 (1H, quint, J =6.7 H
z), 3.32 (3H, s), 3.30 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.02
(1H, m), 2.96-2.87 (2H, m), 2.65 (1H, dd, J = 14.
6, 2.9 Hz), 2.48 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.40 (1H, d
d, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.37-2.26 (3H, m), 2.13-0.87
(m), 1.25 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3H, d, J =
6.6 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.83 (3H, d, J
= 6.6 Hz). IR (CHCl3 solution): ν 2930, 1731, 1711, 1092 cm
-1. FABMS (m/z): 572 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C34H54NO6 ([M+H]+): 572.
3951. found: 572.3957. （実施例１０） [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-
8a-[[(2R,6S,7R)-4-フルフリル-6-メトキシ-7-メチル-
ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-3
-イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒ
ドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸
【０３２５】
【化２３】
【０３２６】（１）4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3a
β,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-8a-[[(2R,6
S,7R)-4-フルフリル-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ-
1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-3-イソプロピ
ル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メ
タノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート 実施例１−（４）で得た4-メトキシベンジル=[1R-(1α,
3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-(1,3-ジオキソラン-
2-イル)-3-イソプロピル-7-メチル-8a-[[(R)-2-オキソ-
1-[(1R,2R)-3-オキソ-2-メトキシ-1-メチルプロポキシ]
エトキシ]メチル]-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-
1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート
（５００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、実施例１−
（５）と同様にして、フルフリルアミン（１４１μｌ、
１．５３ｍｍｏｌ）、酢酸（４５μｌ、０．７６ｍｍｏ
ｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９６ｍｇ、１．
５３ｍｍｏｌ）と反応させ、さらにメタノール中、１Ｎ
−塩酸と反応させ、処理することにより、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：
１）で精製後、無色アメ状の標記化合物（２６８ｍｇ、
収率５２％）を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 9.71 (1H, s), 7.38 (1H,
s), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8
Hz), 6.31 (1H, dd, J = 3.7 Hz), 6.21 (1H, dd, J =
3.7 Hz), 6.03 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.15 (1H, d, J
= 11.7 Hz), 5.09 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.42 (1H,
dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.80 (3H, s), 3.77-3.64 (3H,
m), 3.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.52 (1H, quint, J
= 6.6 Hz),3.18 (3H, s), 3.07-2.93 (3H, m), 2.67 (1
H, t, J = 3.7 Hz), 2.62 (1H, dd, J = 15.4, 2.9 H
z), 2.40 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.23 (1H, qui
nt, J= 7.3 Hz), 2.01-0.84 (m), 1.20 (3H, d, J = 6.
6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6. 6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.54 (3H, d, J =
6.6 Hz). IR (CHCl3 solution): ν 2959, 1720, 1516, 1253, 11
47, 1094 cm-1. FABMS (m/z): 676 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C40H54NO8 ([M+H]+): 676.
3849. found: 676.3849. （２）[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホ
ルミル-8a-[[(2R,6S,7R)-4-フルフリル-6-メトキシ-7-
メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメ
チル]-3-イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-
オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボ
ン酸（標記目的化合物） （１）で得た化合物（２５６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）
を、実施例１−（１１）に記した方法と同様にトリフル
オロ酢酸と反応させ、処理することにより、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）にて精製後、無色アモルファスの標記目的化合
物（１６６ｍｇ、収率７９％）を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.83 (1H, s), 7.39 (1H,
d, J = 2.0 Hz), 6.32(1H, dd, J = 3.0, 2.0 Hz), 6.
24 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.05 (1H, d, J = 3.6 Hz),
4.53 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 4.14 (1H, d, J =
9.5 Hz), 3.80 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.69 (1H, d, J
= 14.6 Hz), 3.59 (1H, quint, J = 6.5Hz), 3.41 (1
H, d, J = 9.5 Hz), 3.18 (3H, s), 3.09-2.99 (3H,
m), 2.60 (1H, dd, J = 15.3, 3.2 Hz), 2.53 (1H, t,
J = 3.7 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.31
(1H, quint, J = 6.7 Hz), 2.13-0.87 (m), 1.24 (3H,
d, J= 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3
H, d, J = 6.6 Hz), 0.81 (3H,d, J = 6.6 Hz). IR (CHCl3 solution): ν 2959, 1731, 1711, 1383, 10
93 cm-1. FABMS (m/z): 556 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C32H46NO7 ([M+H]+): 556.
3275. found: 556.3301. （実施例１１） [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-
3-イソプロピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル
-4-フェニル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オ
キシメチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒド
ロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸
【０３２７】
【化２４】
【０３２８】（１）4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3a
β,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプロ
ピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル-4-フェニ
ル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチ
ル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-
メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート 実施例１−（４）で得た4-メトキシベンジル=[1R-(1α,
3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-(1,3-ジオキソラン-
2-イル)-3-イソプロピル-7-メチル-8a-[[(R)-2-オキソ-
1-[(1R,2R)-3-オキソ-2-メトキシ-1-メチルプロポキシ]
エトキシ]メチル]-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-
1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート
（５００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、実施例１−
（５）と同様にして、アニリン（１４０μｌ、１．５３
ｍｍｏｌ）、酢酸（４５μｌ、０．７６ｍｍｏｌ）、シ
アノ水素化ホウ素ナトリウム（９６ｍｇ、１．５３ｍｍ
ｏｌ）と反応させ、さらにメタノール中、１Ｎ−塩酸と
反応させ、処理することにより、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精
製後、淡黄色アメ状の標記化合物（４８ｍｇ、収率９
％）を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 9.72 (1H, s), 7.31 (2H,
d, J = 8.8 Hz),7.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.20 (1H,
d, J = 8.8 Hz) 6.89-6.82 (4H, m),6.70 (1H,dd, J =
7.3, 7.3 Hz), 6.04 (1H, dd, J = 3.7, 1.5 Hz), 5.1
5 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.11 (1H, d, J = 11.7 Hz),
4.43 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.83-3.76 (2H,
m), 3.80 (3H, s), 3.71 (1H, dd, J = 15.8, 3.7 Hz),
3.65 (1H,d, J = 9.6 Hz), 3.52 (1H, dd, J = 15.8,
3.7 Hz), 3.49 (3H, s), 3.34 (1H,m), 3.15 (1H, dt,
J = 8.5, 3.7 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 13.4, 8.9 Hz),
2.73 (1H, t, J = 3.9 Hz), 2.24 (1H, quint, J = 7.
3 Hz), 2.02-0.84 (m), 1.22 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.
01 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.7 Hz),
0.56 (3H, d, J = 6.9 Hz). IR (CHCl3 solution): ν 2959, 1715, 1600, 1505, 12
54, 1094, 1071 cm-1. FABMS (m/z): 671 (M+・). FABHRMS (m/z): calcd. for C41H53NO7 (M+・):671.382
2.found:671.3831. （２）[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホ
ルミル-3-イソプロピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7
-メチル-4-フェニル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-
イル]オキシメチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オ
クタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン
酸（標記目的化合物） （１）で得た化合物（４３ｍｇ、６４μｍｏｌ）を、実
施例１−（１１）に記した方法と同様にトリフルオロ酢
酸と反応させ、処理することにより、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）
にて精製後、無色アモルファスの標記目的化合物（１４
ｍｇ、収率４０％）を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.82 (1H, s), 7.21 (2H,
dd, J = 8.8, 7.3 Hz),6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.
74 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.07 (1H, d, J = 2.9 Hz),
4.53 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 4.22 (1H, d, J =
9.5 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 13.2, 2.9 Hz), 3.76 (1
H, dd, J = 16.1, 2.9 Hz), 3.54-3.37 (3H, m), 3.48
(3H, s), 3.17 (1H, m), 2.98 (1H, dd, J = 13.2, 8.8
Hz), 2.57(1H, t, J = 3.7 Hz), 2.33 (1H, quint, J
= 6.6 Hz), 2.13-0.87 (m), 1.28 (3H, d, J = 6.6 H
z), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6
Hz),0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz). FABMS (m/z): 552 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C33H46NO6 ([M+H]+): 552.
3326. found: 552.3350. （実施例１２） [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6
S,7R)-4-(2-クロロベンジル)-6-メトキシ-7-メチル-ペ
ルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-4-
ホルミル-3-イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8
a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カル
ボン酸
【０３２９】
【化２５】
【０３３０】（１）4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3a
β,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-(2-
クロロベンジル)-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,4
-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-4-ホルミル-3-イ
ソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒド
ロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート 実施例１−（４）で得た4-メトキシベンジル=[1R-(1α,
3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-(1,3-ジオキソラン-
2-イル)-3-イソプロピル-7-メチル-8a-[[(R)-2-オキソ-
1-[(1R,2R)-3-オキソ-2-メトキシ-1-メチルプロポキシ]
エトキシ]メチル]-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-
1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート
（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、実施例１−
（５）と同様にして、２−クロロベンジルアミン（１１
１μｌ、０．９２ｍｍｏｌ）、酢酸（３０μｌ、０．４
６ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５８ｍ
ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と反応させ、さらにメタノール
中、１Ｎ−塩酸と反応させ、処理することにより、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝５：１）で精製後、無色アメ状の標記化合物（１６
３ｍｇ、収率４９％）を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 9.71 (1H, s), 7.65 (1H,
d, J = 7.3 Hz), 7.39-7.15 (5H, m), 6.86 (2H, d, J
= 8.1 Hz), 6.01 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.15 (1H, d,
J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.42 (1H,
dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 3.84-3.72 (3H, m), 3.80 (3
H, s), 3.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.55 (1H, quint,
J = 6.6 Hz), 3.05 (3H, s), 3.02 2.90 (3H, m), 2.71
(1H, dd, J= 14.6, 2.9 Hz), 2.66 (1H, t, J = 3.7 H
z), 2.49 (1H, dd, J = 12.4, 8.8Hz), 2.24 (1H, quin
t, J = 7.3 Hz), 2.02-0.84 (m), 1.22 (3H, d, J = 6.
6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.83 (3H, d, J =
6.6 Hz), 0.55 (3H, d, J =6.6 Hz). IR (CHCl3 solution): ν 2958, 1719, 1516, 1254, 10
93 cm-1. FABMS (m/z): 720 ([M+H:35Cl]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C42H55ClNO7 ([M+H:35C
l]+): 720.3667. found: 720.3648. （２）[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-
[[(2R,6S,7R)-4-(2-クロロベンジル)-6-メトキシ-7-メ
チル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチ
ル]-4-ホルミル-3-イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,
7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1
H)-カルボン酸(標記目的化合物) （１）で得た化合物（１４８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）
を、実施例１−（１１）に記した方法と同様にトリフル
オロ酢酸と反応させ、処理することにより、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）にて精製後、無色アモルファスの標記目的化合
物（１００ｍｇ、収率８１％）を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.82 (1H, s), 7.62 (1H,
d, J = 7.3 Hz), 7.35(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.28-7.1
7 (2H, m), 6.05 (1H, d, J = 2.9 Hz), 4.53 (1H, dd,
J = 8.8, 2.2 Hz), 4.18 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.82
(2H, s), 3.61 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.41 (1H,
d, J = 9.5 Hz), 3.06-2.98 (2H, m), 3.05 (3H, s),
2.96 (1H, d, J = 14.6 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 14.6,
2.9 Hz), 2.58-2.50 (2H, m), 2.31 (1H, quint, J =
7.3 Hz), 2.13-0.87 (m), 1.26 (3H,d, J = 6.6 Hz),
1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 H
z), 0.80 (3H, d, J = 6.6 Hz). IR (CHCl3 solution): ν 2960, 1732, 1711, 1600, 14
56, 1119, 1055 cm-1. FABMS (m/z): 600 ([M+H:35Cl]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C34H47ClNO6 ([M+H:35C
l]+): 600.3092. found: 600.3090. （実施例１３） [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6
S,7R)-4-[4-(t-ブチル)ベンジル]-6-メトキシ-7-メチル
-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-
4-ホルミル-3-イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,
8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-
カルボン酸
【０３３１】
【化２６】
【０３３２】（１）4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3a
β,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-[4-
(t-ブチル)ベンジル]-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ
-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-4-ホルミル-
3-イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタ
ヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラ
ート 実施例１−（４）で得た4-メトキシベンジル=[1R-(1α,
3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-(1,3-ジオキソラン-
2-イル)-3-イソプロピル-7-メチル-8a-[[(R)-2-オキソ-
1-[(1R,2R)-3-オキソ-2-メトキシ-1-メチルプロポキシ]
エトキシ]メチル]-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-
1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート
（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、実施例１−
（５）と同様にして、４−（t-ブチル）ベンジルアミン
（１６０μｌ、０．９２ｍｍｏｌ）、酢酸（３０μｌ、
０．４６ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム
（５８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）と反応させ、さらにメ
タノール中、１Ｎ−塩酸と反応させ、処理することによ
り、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝５：１）で精製後、無色アメ状の標記化合
物（２００ｍｇ、収率５６％）を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 9.71 (1H, s), 7.37-7.26
(6H, m), 6.86 (2H, d,J = 8.8 Hz), 6.01 (1H, dd, J
= 3.7, 1.5 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11.7 Hz),5.10 (1
H, d, J = 11.7 Hz), 4.41 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 H
z), 3.80 (3H, s),3.77-3.70 (2H, m), 3.62-3.47 (3H,
m), 3.00 2.88 (3H, m), 2.94 (3H, s),2.66 (1H, t,
J = 3.9 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2.38
(1H, dd,J = 11.7, 8.8 Hz), 2.23 (1H, quint, J =
7.3 Hz), 2.02-0.84 (m), 1.31 (9H, s), 1.20 (3H, d,
J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H,
d,J = 6.6 Hz), 0.54 (3H, d, J = 6.6 Hz). IR (CHCl3 solution): ν 2962, 1719, 1515, 1252, 10
93 cm-1. FABMS (m/z): 742 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C46H64NO7 ([M+H]+): 742.
4683. found: 742.4692. （２）[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-
[[(2R,6S,7R)-4-[4-(t-ブチル)ベンジル]-6-メトキシ-7
-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシ
メチル]-4-ホルミル-3-イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,
6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3
a(1H)-カルボン酸（標記目的化合物） （１）で得た化合物（１９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）
を、実施例１−（１１）に記した方法と同様にトリフル
オロ酢酸と反応させ、処理することにより、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）にて精製後、無色アモルファスの標記目的化合
物（１１１ｍｇ、収率７０％）を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.84 (1H, s), 7.34 (2H,
d, J = 8.8 Hz), 7.28(2H, d, J = 8.8 Hz), 6.04 (1
H, d, J = 2.9 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz),
4.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.75 (1H, d, J = 13.2 H
z), 3.63-3.53 (2H, m), 3.38 (1H, d, J = 9.5 Hz),
3.05 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.00-2.92 (2H, m), 2.96
(3H, s), 2.56 (1H, d, J = 11.7, Hz), 2.51 (1H, t,
J = 3.6 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.3
2 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 2.13-0.87 (m), 1.24 (3
H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99
(3H, d, J = 6.6 Hz), 0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz). IR (CHCl3 solution): ν 2962, 1731, 1711, 1384, 10
93, 1051 cm-1. FABMS (m/z): 622 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C38H56NO6 ([M+H]+): 622.
4107. found: 622.4120. （実施例１４） [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-
3-イソプロピル-7-メチル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ
-7-メチル-4-[(3-ピリジル)メチル]-ペルヒドロ-1,4-オ
キサゼピン-2-イル]オキシメチル]-4,4a,5,6,7,7a,8,8a
-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カル
ボン酸
【０３３３】
【化２７】
【０３３４】（１）4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3a
β,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプロ
ピル-7-メチル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル-
4-[(3-ピリジル)メチル]-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン
-2-イル]オキシメチル]-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒ
ドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラー
ト 実施例１−（４）で得た4-メトキシベンジル=[1R-(1α,
3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-(1,3-ジオキソラン-
2-イル)-3-イソプロピル-7-メチル-8a-[[(R)-2-オキソ-
1-[(1R,2R)-3-オキソ-2-メトキシ-1-メチルプロポキシ]
エトキシ]メチル]-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-
1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート
（５００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、実施例１−
（５）と同様にして、３−ピコリルアミン（１５４μ
ｌ、１．５３ｍｍｏｌ）、酢酸（４５μｌ、０．７６ｍ
ｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９６ｍｇ、
１．５３ｍｍｏｌ）と反応させ、さらにメタノール中、
１Ｎ−塩酸と反応させ、処理することにより、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１）で精製後、無色アメ状の標記化合物（２４２ｍ
ｇ、収率４６％）を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.71 (1H, s), 8.55 (1H,
brs), 8.51 (1H, d, J= 3.7 Hz), 7.79 (1H, d, J =
7.3 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31-7.25(1H,
m), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.00 (1H, dd, J = 3.
7, 1.5 Hz), 5.15(1H, d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d,
J = 11.7 Hz), 4.39 (1H, dd, J = 8.8,2.9 Hz), 3.80
(3H, s), 3.77-3.71 (2H, m), 3.67-3.56 (2H, m), 3.
52 (1H,quint, J = 6.6 Hz), 3.03 (3H, s), 3.03 2.83
(3H, m), 2.68-2.60 (2H, m),2.43 (1H, dd, J = 11.
7, 8.8 Hz), 2.23 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 2.02-0.8
4(m), 1.21 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J =
6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J= 6.6 Hz), 0.55 (3H, d, J =
6.6 Hz). IR (CHCl3 solution): ■ 2959, 1718, 1251, 1093 cm
-1. FABMS (m/z): 687 ([M+H]+). （２）[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホ
ルミル-3-イソプロピル-7-メチル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-
メトキシ-7-メチル-4-[(3-ピリジル)メチル]-ペルヒド
ロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-4,4a,5,6,
7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a
(1H)-カルボン酸（標記目的化合物） （１）で得た化合物（１３３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）
を、実施例１−（１１）に記した方法と同様にトリフル
オロ酢酸と反応させ、処理することにより、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製後、
無色アモルファスの標記目的化合物（７０ｍｇ、収率６
４％）を得た。 IR (CHCl3 solution): νmax 2959, 1731, 1711, 1093,
1051 cm-1.1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.80 (1H, s), 8.57 (1H,
s), 8.53 (1H, d, J =4.4 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.1
Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.1, 4.4 Hz), 6.04(1H, d,
J = 2.2 Hz), 4.49 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 4.10
(1H, d, J = 8.8 Hz), 3.79 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.
66 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.59 (1H, quint, J = 6.6
Hz), 3.52 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.01 (3H, s), 3.01
(2H, m),2.88 (1H, d, J = 13.9 Hz), 2.68 (1H, dd, J
= 14.6, 2.9 Hz), 2.57 (1H, s), 2.48 (1H, dd, J =
12.5, 8.8 Hz), 2.36 (1H, quint, J = 7.3 Hz), 2.13-
0.87 (m), 1.26 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3H, d, J
= 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.79 (3H, d,
J = 6.6 Hz). FABMS (m/z): 567 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C33H47N2O6 ([M+H]+): 56
7.3434. found: 567.3442. （実施例１５） [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-
3-イソプロピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル
-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ペルヒドロ-1,4-オ
キサゼピン-2-イル]オキシメチル]-7-メチル-4,4a,5,6,
7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a
(1H)-カルボン酸
【０３３５】
【化２８】
【０３３６】（１）4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3a
β,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプロ
ピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル-4-(3,4,5-
トリメトキシベンジル)-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-
2-イル]オキシメチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-
オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボ
キシラート 実施例１−（４）で得た4-メトキシベンジル=[1R-(1α,
3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-(1,3-ジオキソラン-
2-イル)-3-イソプロピル-7-メチル-8a-[[(R)-2-オキソ-
1-[(1R,2R)-3-オキソ-2-メトキシ-1-メチルプロポキシ]
エトキシ]メチル]-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-
1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート
（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、実施例１−
（５）と同様にして、３，４，５−トリメトキシベンジ
ルアミン（１５７μｌ、０．９２ｍｍｏｌ）、酢酸（３
０μｌ、０．４６ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナト
リウム（５８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）と反応させ、さ
らにメタノール中、１Ｎ−塩酸と反応させ、処理するこ
とにより、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝２：１）で精製後、無色アメ状の標
記化合物（１２３ｍｇ、収率３５％）を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.71 (1H, s), 7.31 (2H,
d, J = 8.8 Hz), 6.87(2H, d, J = 8.8 Hz), 6.64 (2
H, s), 6.01 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.15 (1H, d, J =
11.7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.42 (1H, dd,
J = 8.8, 2.9 Hz), 3.86 (6H, s), 3.83 (3H, s), 3.8
0 (3H, s), 3.77 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.70 (1H, d,
J = 13.9 Hz), 3.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.57-3.48
(2H, m), 3.02 (3H, s), 3.02 2.85 (3H, m), 2.67 (1
H, t, J = 3.7 Hz), 2.58 (1H, dd,J = 14.6, 2.9 Hz),
2.41 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.24 (1H, quint,
J =7.3 Hz), 2.02-0.84 (m), 1.22 (3H, d, J = 6.6 H
z), 1.01 (3H, d, J = 6.6Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6
Hz), 0.55 (3H, d, J = 6.6 Hz). IR (CHCl3 solution): ν 2959, 1719, 1592, 1515, 14
64, 1253, 1129, 1095 cm-1. FABMS (m/z): 776 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C45H62NO10 ([M+H]+): 77
6.4374. found: 776.4372. （２）[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホ
ルミル-3-イソプロピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7
-メチル-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-ペルヒドロ-
1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-7-メチル-4,4
a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセ
ン-3a(1H)-カルボン酸（標記目的化合物） （１）で得た化合物（１１３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）
を、実施例１−（１１）に記した方法と同様にトリフル
オロ酢酸と反応させ、処理することにより、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）にて精製後、無色アモルファスの標記目的化合
物（７７ｍｇ、収率８１％）を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.83 (1H, s), 6.64 (2H,
s), 6.05 (1H, d, J =2.5 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 8.
8, 2.2 Hz), 4.23 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.87(6H, s),
3.84 (3H, s), 3.70 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.60 (1
H, quint, J = 6.6 Hz), 3.53 (1H, d, J = 13.5 Hz),
3.37 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.04 (3H, s), 3.03-2.96
(2H, m), 2.92 (1H, d, J = 14.5 Hz), 2.59 (1H, dd,
J = 14.6,2.9 Hz), 2.52 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.44
(1H, dd, J = 12.5, 8.8 Hz), 2.32 (1H, quint, J =
6.7 Hz), 2.13-0.87 (m), 1.24 (3H, d, J = 6.6 Hz),
1.02(3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz),
0.80 (3H, d, J = 6.6 Hz). IR (CHCl3 solution): ν 2960, 1732, 1711, 1593, 14
63, 1129 cm-1. FABMS (m/z): 656 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C37H54NO9 ([M+H]+): 656.
3798. found: 656.3806. （実施例１６） [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6
S,7R)-4-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-メトキシ-7-メチ
ル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチ
ル]-4-ホルミル-3-イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,
7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1
H)-カルボン酸
【０３３７】
【化２９】
【０３３８】（１）4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3a
β,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-(2,6
-ジフルオロベンジル)-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒド
ロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-4-ホルミ
ル-3-イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オク
タヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシ
ラート 実施例１−（４）で得た4-メトキシベンジル=[1R-(1α,
3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-(1,3-ジオキソラン-
2-イル)-3-イソプロピル-7-メチル-8a-[[(R)-2-オキソ-
1-[(1R,2R)-3-オキソ-2-メトキシ-1-メチルプロポキシ]
エトキシ]メチル]-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-
1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート
（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、実施例１−
（５）と同様にして、２，６−ジフルオロベンジルアミ
ン（１１０μｌ、０．９２ｍｍｏｌ）、酢酸（３０μ
ｌ、０．４６ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム（５８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）と反応させ、さらに
メタノール中、１Ｎ−塩酸と反応させ、処理することに
より、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１）で精製後、無色アメ状の標記
化合物（１５６ｍｇ、収率４７％）を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.71 (1H, s), 7.30 (2H,
d, J = 8.8 Hz), 7.27-7.20 (1H, m), 6.93-6.82 (4H,
m), 6.04 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.15 (1H, d,J = 11.
7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.40 (1H, dd, J
= 8.8, 2.9 Hz),3.91 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.85 (1
H, d, J = 13.6 Hz), 3.80 (3H, s), 3.72 (1H, d, J =
9.5 Hz), 3.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.50 (1H, quin
t, J = 6.6 Hz), 3.19 (3H, s), 3.12 2.96 (3H, m),
2.69 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.65 (1H, dd, J = 14.6,
2.9 Hz), 2.38 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.24 (1
H, quint, J = 7.3 Hz), 2.02-0.84 (m), 1.18 (3H, d,
J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d,J = 6.6 Hz), 0.82 (3H,
d, J = 6.6 Hz), 0.54 (3H, d, J = 6.6 Hz). IR (CHCl3 solution): ν 2959, 1720, 1516, 1470, 12
55, 1094 cm-1. FABMS (m/z): 722 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C42H54F2NO7 ([M+H]+): 72
2.3868. found: 722.3856. （２）[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-
[[(2R,6S,7R)-4-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-メトキシ
-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキ
シメチル]-4-ホルミル-3-イソプロピル-7-メチル-4,4a,
5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン
-3a(1H)-カルボン酸（標記目的化合物） （１）で得た化合物（１３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）
を、実施例１−（１１）に記した方法と同様にトリフル
オロ酢酸と反応させ、処理することにより、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）にて精製後、無色アモルファスの標記目的化合
物（５２ｍｇ、収率４８％）を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.82 (1H, s), 7.32-7.20
(1H, m), 6.90 (2H, t,J = 8.1 Hz), 6.06 (1H, dd, J
= 3.7, 1.5 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 8.8, 2.2Hz), 4.
15 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.91 (1H, d, J = 13.2 Hz),
3.86 (1H, d,J = 13.9 Hz), 3.56 (1H, quint, J = 6.
6 Hz), 3.39 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.17 (3H, s), 3.1
4-3.00 (3H, m), 2.65 (1H, dd, J = 13.9, 2.2 Hz),
2.53 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 12.5,
8.8 Hz), 2.31 (1H, quint, J =6.6 Hz), 2.13-0.87
(m), 1.22 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.
6 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.81 (3H, d, J =
6.6 Hz). IR (CHCl3 solution): ν 2960, 1731, 1711, 1470, 13
84, 1094 cm-1. FABMS (m/z): 602 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C34H46F2NO6 ([M+H]+): 60
2.3293. found: 602.3304. （実施例１７） [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-
3-イソプロピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-4-(4-メ
トキシフェニル)-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピ
ン-2-イル]オキシメチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8
a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カル
ボン酸
【０３３９】
【化３０】
【０３４０】（１）4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3a
β,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプロ
ピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-4-(4-メトキシフェ
ニル)-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]
オキシメチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒ
ドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラー
ト 実施例１−（４）で得た4-メトキシベンジル=[1R-(1α,
3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-(1,3-ジオキソラン-
2-イル)-3-イソプロピル-7-メチル-8a-[[(R)-2-オキソ-
1-[(1R,2R)-3-オキソ-2-メトキシ-1-メチルプロポキシ]
エトキシ]メチル]-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-
1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート
（５００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、実施例１−
（５）と同様にして、ｐ−アニシジン（１８８ｍｇ、
１．５３ｍｍｏｌ）、酢酸（４５μｌ、０．７６ｍｍｏ
ｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９６ｍｇ、１．
５３ｍｍｏｌ）と反応させ、さらにメタノール中、１Ｎ
−塩酸と反応させ、処理することにより、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）で精製後、無色アメ状の標記化合物（９３ｍｇ、収
率１７％）を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.72 (1H, s), 7.31 (2H,
d, J = 8.8 Hz), 6.86(2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86-6.7
8 (4H, m), 6.03 (1H, dd, J = 3.7, 1.5 Hz),5.15 (1
H, d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.4
1 (1H, dd, J =8.8, 2.9 Hz), 3.80 (3H, s), 3.79-3.6
8 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.66-3.56 (2H, m), 3.46
(3H, s), 3.44-3.37 (2H, m), 3.13 (1H, dt, 8.3, 3.4
Hz), 2.90 (1H, dd, J = 13.2, 8.8 Hz), 2.72 (1H,
t, J = 3.8 Hz), 2.24 (1H, quint,J = 7.3 Hz), 2.02-
0.84 (m), 1.21 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J
=6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.55 (3H, d,
J = 6.6 Hz). IR (CHCl3 solution): ν 2958, 1716, 1512, 1254, 10
94, 1071 cm-1. FABMS (m/z): 701 (M+・). FABHRMS (m/z): calcd. for C42H55NO8 ([M+H]+): 701.
3928. found: 701.3950. （２）[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホ
ルミル-3-イソプロピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-4
-(4-メトキシフェニル)-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキ
サゼピン-2-イル]オキシメチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,
7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1
H)-カルボン酸（標記目的化合物） （１）で得た化合物（８６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）
を、実施例１−（１１）に記した方法と同様にトリフル
オロ酢酸と反応させ、処理することにより、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）にて精製後、無色アモルファスの標記目的化合
物（３２ｍｇ、収率４５％）を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.81 (1H, s), 6.84 (2H,
d, J = 8.8 Hz), 6.80(2H, d, J = 8.8 Hz), 6.07 (1
H, dd, J = 3.7, 1.5 Hz), 4.51 (1H, dd, J = 8.8, 2.
9 Hz), 4.20 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.78 (1H, dd, J =
13.9, 2.2 Hz),3.75 (3H, s), 3.62 (1H, dd, J = 15.
4, 2.2Hz), 3.51-3.38 (3H, m), 3.45 (3H, s), 3.15
(1H, dt, J = 8.8, 2.9, Hz), 2.93 (1H, dd, J = 13.
2, 9.5 Hz),2.58 (1H, t, J = 3.6 Hz), 2.33 (1H, qui
nt, J = 7.3 Hz), 2.13-0.87 (m),1.29 (3H, d, J = 6.
6 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J =
6.6Hz), 0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz). IR (CHCl3 solution): ν 2959, 1732, 1713, 1513 cm
-1. FABMS (m/z): 581 (M+・). FABHRMS (m/z): calcd. for C34H47NO7 (M+・):581.335
2.found:581.3358. （実施例１８） [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-
3-イソプロピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル
-4-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-ペルヒドロ-
1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-7-メチル-4,4
a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセ
ン-3a(1H)-カルボン酸
【０３４１】
【化３１】
【０３４２】（１）4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3a
β,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプロ
ピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル-4-[4-(ト
リフルオロメトキシ)ベンジル]-ペルヒドロ-1,4-オキサ
ゼピン-2-イル]オキシメチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7
a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)
-カルボキシラート 実施例１−（４）で得た4-メトキシベンジル=[1R-(1α,
3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-(1,3-ジオキソラン-
2-イル)-3-イソプロピル-7-メチル-8a-[[(R)-2-オキソ-
1-[(1R,2R)-3-オキソ-2-メトキシ-1-メチルプロポキシ]
エトキシ]メチル]-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-
1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート
（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、実施例１−
（５）と同様にして、４−（トリフルオロメトキシ）ベ
ンジルアミン（１４０μｌ、０．９２ｍｍｏｌ）、酢酸
（３０μｌ、０．４６ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素
ナトリウム（５８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）と反応さ
せ、さらにメタノール中、１Ｎ−塩酸と反応させ、処理
することにより、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製後、無色アメ
状の標記化合物（１５４ｍｇ、収率４４％）を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.71 (1H, s), 7.41 (2H,
d, J = 8.8 Hz), 7.31(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.17 (2
H, d, J = 8.8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz),6.01
(1H, d, J = 3.7 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.
10 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 8.8, 2.
2 Hz), 3.80 (3H, s), 3.76 (1H, d, J =9.5 Hz), 3.74
(1H, d, J = 13.9 Hz), 3.61 (1H, d, J = 9.5 Hz),
3.58 (1H,d, J = 13.9 Hz), 3.51 (1H, quint, J = 6.6
Hz), 2.99-2.93 (2H, m), 2.98 (3H, s), 2.87 (1H,
d, J = 14.6 Hz), 2.65 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.59 (1
H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 11.7,
8.8 Hz), 2.24 (1H, quint,J = 7.3 Hz), 2.02-0.84
(m), 1.21 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.
6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.55 (3H, d, J =
6.6 Hz). IR (CHCl3 solution): ν 2958, 1717, 1515, 1264, 11
74, 1093 cm-1. FABMS (m/z): 770 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C43H55F3NO8 ([M+H]+): 77
0.3880. found: 770.3889. （２）[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホ
ルミル-3-イソプロピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7
-メチル-4-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-ペル
ヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-7-メ
チル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-
インダセン-3a(1H)-カルボン酸（標記目的化合物） （１）で得た化合物（１４４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）
を、実施例１−（１１）に記した方法と同様にトリフル
オロ酢酸と反応させ、処理することにより、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）にて精製後、無色アモルファスの標記目的化合
物（８０ｍｇ、収率６６％）を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.81 (1H, s), 7.41 (2H,
d, J = 8.1 Hz), 7.17(2H, d, J = 8.1 Hz), 6.05 (1
H, d, J = 2.9 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz),
4.15 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.75 (1H, d, J = 13.2 H
z), 3.60 (1H, d,J = 13.2 Hz), 3.58 (1H, quint, J =
6.6 Hz), 3.43 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.05-2.94 (2H,
m), 2.97 (3H, s), 2.89 (1H, d, J = 14.6, Hz), 2.6
1 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2.54 (1H, t, J = 3.6
Hz), 2.45 (1H, dd, J = 12.5, 8.8 Hz), 2.33 (1H, q
uint, J = 6.6 Hz), 2.13-0.87 (m), 1.26 (3H, d, J =
6.6 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J
= 6.6 Hz), 0.79 (3H, d,J = 6.6 Hz). IR (CHCl3 solution): ν 2959, 1732, 1711, 1263, 11
68, 1093 cm-1. FABMS (m/z): 650 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C35H47F3NO6 ([M+H]+): 65
0.3305. found: 650.3304. （実施例１９） [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6
S,7R)-4-(4-クロロベンジル)-6-メトキシ-7-メチル-ペ
ルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-4-
ホルミル-3-イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8
a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カル
ボン酸
【０３４３】
【化３２】
【０３４４】（１）[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,
8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-(4-クロロベンジル)-6-メト
キシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]
オキシメチル]-4-ホルミル-3-イソプロピル-7-メチル-
4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-イン
ダセン-3a(1H)-カルボキシラート 実施例１−（４）で得た4-メトキシベンジル=[1R-(1α,
3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-(1,3-ジオキソラン-
2-イル)-3-イソプロピル-7-メチル-8a-[[(R)-2-オキソ-
1-[(1R,2R)-3-オキソ-2-メトキシ-1-メチルプロポキシ]
エトキシ]メチル]-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-
1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート
（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、実施例１−
（５）と同様にして、４−クロロベンジルアミン（１１
２μｌ、０．９２ｍｍｏｌ）、酢酸（３０μｌ、０．４
６ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５８ｍ
ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）と反応させ、さらにメタノール
中、１Ｎ−塩酸と反応させ、処理することにより、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝５：１）で精製後、無色アメ状の標記化合物（１５
３ｍｇ、収率４６％）を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.71 (1H, s), 7.35-7.25
(6H, m), 6.86 (2H, d,J = 8.8 Hz), 6.00 (1H, dd, J
= 3.7, 1.5 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11.7 Hz),5.10 (1
H, d, J = 11.7 Hz), 4.39 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 H
z), 3.80 (3H, s), 3.75 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.70
(1H, d, J = 13.9 Hz), 3.60 (1H, d, J =9.5 Hz), 3.5
6 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.52 (1H, quint, J = 6.6 H
z), 3.02 (3H, s), 3.00 2.83 (3H, m), 2.65 (1H, t,
J = 3.7 Hz), 2.60 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2.39
(1H, dd, J = 12.5, 8.8 Hz), 2.24 (1H, quint, J =
7.3Hz), 2.02-0.84 (m), 1.21 (3H, d, J = 6.6 Hz),
1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz),0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz),
0.55 (3H, d, J = 6.6 Hz). IR (CHCl3 solution): ν 2958, 1720, 1516, 1253, 10
93 cm-1. FABMS (m/z): 720 ([M+H:35Cl]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C42H55ClNO7 ([M+H:35C
l]+): 720.3667. found: 720.3650. （２）[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-
[[(2R,6S,7R)-4-(4-クロロベンジル)-6-メトキシ-7-メ
チル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチ
ル]-4-ホルミル-3-イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,
7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1
H)-カルボン酸（標記目的化合物） （１）で得た化合物（１３８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）
を、実施例１−（１１）に記した方法と同様にトリフル
オロ酢酸と反応させ、処理することにより、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）にて精製後、無色アモルファスの標記目的化合
物（７８ｍｇ、収率６８％）を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.81 (1H, s), 7.31 (2H,
d, J = 8.8 Hz), 7.29(2H, d, J = 8.8 Hz), 6.03 (1
H, d, J = 3.7 Hz), 4.48 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz),
4.15 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.72 (1H, d, J = 13.9 H
z), 3.58 (1H, d,J = 13.9 Hz), 3.41 (1H, d, J = 9.5
Hz), 3.03 (3H, s), 3.03-2.94 (2H, m), 2.90 (1H,
d, J = 14.6 Hz), 2.62 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz),
2.53 (1H,t, J = 3.6 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 12.5,
8.8 Hz), 2.32 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.13-0.87
(m), 1.25 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.
6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.79 (3H, d, J =
6.6 Hz). IR (CHCl3 solution): ν 2959, 1732, 1711, 1384, 10
92, 1052 cm-1. FABMS (m/z): 600 ([M+H:35Cl]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C34H47ClNO6 ([M+H:35C
l]+): 600.3092. found: 600.3098. （実施例２０） [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-
3-イソプロピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル
-4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-ペルヒドロ-1,4
-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-7-メチル-4,4a,
5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン
-3a(1H)-カルボン酸
【０３４５】
【化３３】
【０３４６】（１）4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3a
β,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプロ
ピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル-4-[4-(ト
リフルオロメチル)ベンジル]-ペルヒドロ-1,4-オキサゼ
ピン-2-イル]オキシメチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,
8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-
カルボキシラート 実施例１−（４）で得た4-メトキシベンジル=[1R-(1α,
3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-(1,3-ジオキソラン-
2-イル)-3-イソプロピル-7-メチル-8a-[[(R)-2-オキソ-
1-[(1R,2R)-3-オキソ-2-メトキシ-1-メチルプロポキシ]
エトキシ]メチル]-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-
1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート
（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、実施例１−
（５）と同様にして、４−（トリフルオロメチル）ベン
ジルアミン（１２９μｌ、０．９２ｍｍｏｌ）、酢酸
（３０μｌ、０．４６ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素
ナトリウム（５８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）と反応さ
せ、さらにメタノール中、１Ｎ−塩酸と反応させ、処理
することにより、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製後、無色アメ
状の標記化合物（１４８ｍｇ、収率４３％）を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.71 (1H, s), 7.57 (2H,
d, J = 8.8 Hz), 7.51(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (2
H, d, J = 8.8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz),6.00
(1H, dd, J = 3.7, 1.5 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11.7 H
z), 5.10 (1H, d,J = 11.7 Hz), 4.41 (1H, dd, J = 8.
8, 2.9 Hz), 3.80 (3H, s), 3.80 (1H, d, J = 14.6 H
z), 3.76 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.66 (1H, d, J = 14.
6 Hz), 3.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.53 (1H, quint,
J = 6.6 Hz), 2.99 (3H, s), 2.992.90 (2H, m), 2.86
(1H, d, J = 14.6 Hz), 2.67-2.60 (2H, m), 2.43 (1H,
dd,J = 11.7, 8.8 Hz), 2.24 (1H, quint, J = 6.6 H
z), 2.02-0.84 (m), 1.22 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01
(3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.5
5 (3H, d, J = 6.6 Hz). IR (CHCl3 solution): ν 2958, 1719, 1326, 1128, 10
93, 1066 cm-1. FABMS (m/z): 754 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C43H55F3NO7 ([M+H]+): 75
4.3931. found: 754.3945. （２）[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホ
ルミル-3-イソプロピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7
-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-ペルヒ
ドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-7-メチ
ル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-イ
ンダセン-3a(1H)-カルボン酸(標記目的化合物) （１）で得た化合物（１３７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）
を、実施例１−（１１）に記した方法と同様にトリフル
オロ酢酸と反応させ、処理することにより、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）にて精製後、無色アモルファスの標記目的化合
物（５６ｍｇ、収率４９％）を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.81 (1H, s), 7.58 (2H,
d, J = 8.8 Hz), 7.51(2H, d, J = 8.8 Hz), 6.05 (1
H, d, J = 2.2 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz),
4.18 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.81 (1H, d, J = 13.9 H
z), 3.67 (1H, d,J = 13.9 Hz), 3.60 (1H, quint , J
= 6.6 Hz), 3.41 (1H, d, J = 9.5 Hz),3.05-2.95 (2H,
m), 3.01 (3H, s), 2.89 (1H, d, J = 14.6 Hz), 2.66
(1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2.53 (1H, t, J = 3.6
Hz), 2.46 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.32 (1H, qu
int, J = 6.6 Hz), 2.13-0.87 (m), 1.26 (3H, d, J =
6.6 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J
= 6.6 Hz), 0.79 (3H, d,J = 6.6 Hz). IR (CHCl3 solution): ν 2959, 1732, 1711, 1326, 11
28, 1065 cm-1. FABMS (m/z): 634 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C35H47F3NO6 ([M+H]+): 63
4.3355. found: 634.3355. （実施例２１） [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-
3-イソプロピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル
-4-(2-テニル)-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]
オキシメチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒ
ドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸
【０３４７】
【化３４】
【０３４８】（１）4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3a
β,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプロ
ピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル-4-(2-テニ
ル)-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチ
ル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-
メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート 実施例１−（４）で得た4-メトキシベンジル=[1R-(1α,
3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-(1,3-ジオキソラン-
2-イル)-3-イソプロピル-7-メチル-8a-[[(R)-2-オキソ-
1-[(1R,2R)-3-オキソ-2-メトキシ-1-メチルプロポキシ]
エトキシ]メチル]-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-
1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート
（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、実施例１−
（５）と同様にして、２−テニルアミン（９４μｌ、
０．９２ｍｍｏｌ）、酢酸（３０μｌ、０．４６ｍｍｏ
ｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５８ｍｇ、０．
９２ｍｍｏｌ）と反応させ、さらにメタノール中、１Ｎ
−塩酸と反応させ、処理することにより、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）で精製後、無色アメ状の標記化合物（１３７ｍｇ、
収率４３％）を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.71 (1H, s), 7.30 (2H,
d, J = 8.8 Hz), 9.23(1H, dd, J = 4.8, 1.9 Hz), 6.
97-6.93 (2H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz),6.01 (1
H, dd, J = 3.7, 1.5 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11.7 H
z), 5.10 (1H, d,J = 11.7 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 8.
8, 2.9 Hz), 3.95 (1H, d, J = 14.6 Hz),3.88 (1H, d,
J = 14.6 H), 3.80 (3H, s), 3.74 (1H, d, J = 9.5 H
z), 3.60(1H, d, J = 9.5 Hz), 3.52 (1H, quint, J =
6.6 Hz), 3.14 (3H, s), 3.062.93 (3H, m), 2.71-2.62
(2H, m), 2.41 (1H, dd, J = 12.5, 8.8 Hz), 2.23 (1
H,quint, J = 6.6 Hz), 2.02-0.84 (m), 1.21 (3H, d,
J = 6.6 Hz), 1.01 (3H,d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d,
J = 6.6 Hz), 0.54 (3H, d, J = 6.6 Hz). IR (CHCl3 solution): ν 2959, 1719, 1516, 1253, 10
93 cm-1. FABMS (m/z):692 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C40H54NO7S ([M+H]+):692.
3621 found:692.3610. （２）[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホ
ルミル-3-イソプロピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7
-メチル-4-(2-テニル)-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2
-イル]オキシメチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オ
クタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン
酸（標記目的化合物） （１）で得た化合物（１２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）
を、実施例１−（１１）に記した方法と同様にトリフル
オロ酢酸と反応させ、処理することにより、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）にて精製後、無色アモルファスの標記目的化合
物（６５ｍｇ、収率６４％）を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.81 (1H, s), 7.27-7.23
(1H, m), 6.97-6.94 (2H, m), 6.05 (1H, dd, J = 3.
7, 1.5 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 4.21
(1H, d, J = 9.5 Hz), 3.96 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.
87 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.59 (1H, quint , J = 6.6
Hz), 3.36 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.15 (3H, s), 3.07
-2.98 (3H, m), 2.67 (1H, d, J = 14.6, 3.7 Hz), 2.5
0 (1H, t, J= 3.6 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 11.7, 8.8
Hz), 2.31 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.13-0.87 (m),
1.25 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.6 H
z), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.80 (3H, d, J = 6.6
Hz). IR (CHCl3 solution): ν 2959, 1731, 1711, 1384, 10
93, 1051 cm-1. FABMS (m/z):572 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C32H46NO6S ([M+H]+):572.
3045 found:572.3055. （実施例２２） [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-
3-イソプロピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル
-4-(4-メチルベンジル)-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-
2-イル]オキシメチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-
オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボ
ン酸
【０３４９】
【化３５】
【０３５０】（１）4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3a
β,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプロ
ピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル-4-(4-メチ
ルベンジル)-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オ
キシメチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒド
ロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート 実施例１−（４）で得た4-メトキシベンジル=[1R-(1α,
3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-(1,3-ジオキソラン-
2-イル)-3-イソプロピル-7-メチル-8a-[[(R)-2-オキソ-
1-[(1R,2R)-3-オキソ-2-メトキシ-1-メチルプロポキシ]
エトキシ]メチル]-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-
1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート
（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、実施例１−
（５）と同様にして、４−メチルベンジルアミン（１１
６μｌ、０．９２ｍｍｏｌ）、酢酸（３０μｌ、０．４
６ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５８ｍ
ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と反応させ、さらにメタノール
中、１Ｎ−塩酸と反応させ、処理することにより、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝５：１）で精製後、無色アメ状の標記化合物（１５
４ｍｇ、収率４８％）を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.71 (1H, s), 7.30 (2H,
d, J = 8.8 Hz), 7.25(2H, d, J = 7.3 Hz), 7.12 (2
H, d, J = 7.3 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz),6.01
(1H, dd, J = 3.7, 1.5 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11.7 H
z), 5.10 (1H, d,J = 11.7 Hz), 4.39 (1H, dd, J = 8.
8, 2.9 Hz), 3.80 (3H, s), 3.74 (1H, d, J = 9.5 H
z), 3.71 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.59 (1H, d, J = 9.
5 Hz), 3.56(1H, d, J = 14.6 Hz), 3.53 (1H, quint J
= 6.6 Hz), 3.02 (3H, s), 3.00 2.90 (3H, m), 2.65
(1H, t, J = 3.7 Hz), 2.57 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 H
z),2.36 (1H, dd, J = 12.5, 8.8 Hz), 2.33 (3H, s),
2.23 (1H, quint, J = 7.3Hz), 2.02-0.84 (m), 1.21
(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz),0.82
(3H, d, J = 6.6 Hz), 0.54 (3H, d, J = 6.6 Hz). IR (CHCl3 solution): ν 2958, 1720, 1515, 1253, 10
93 cm-1. FABMS (m/z):700 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C43H58NO7 ([M+H]+):700.4
213 found:700.4216. （２）[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホ
ルミル-3-イソプロピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7
-メチル-4-(4-メチルベンジル)-ペルヒドロ-1,4-オキサ
ゼピン-2-イル]オキシメチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7
a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)
-カルボン酸（標記目的化合物） （１）で得た化合物（１４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）
を、実施例１−（１１）に記した方法と同様にトリフル
オロ酢酸と反応させ、処理することにより、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）にて精製後、無色アモルファスの標記目的化合
物（７７ｍｇ、収率６５％）を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.83 (1H, s), 7.24 (2H,
d, J = 8.8 Hz), 7.13(2H, d, J = 8.8 Hz), 6.04 (1
H, dd, J = 3.7, 1.5 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 8.8, 2.
9 Hz), 4.17 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.73 (1H, d, J =
13.2 Hz), 3.59 (1H, quint , J = 6.6 Hz), 3.58 (1H,
d, J = 13.2 Hz),3.38 (1H, d, J = 9.5Hz), 3.04-2.9
4 (3H, m), 3.04 (3H, s), 2.59 (1H, dd, J = 14.6,
2.9 Hz), 2.51 (1H, t, J = 3.6 Hz), 2.40 (1H, dd, J
= 11.7, 8.8 Hz), 2.33 (3H, s),2.32 (1H, quint, J
= 6.6 Hz), 2.13-0.87 (m), 1.24 (3H, d, J = 6.6 H
z), 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6
Hz), 0.79 (3H, d, J = 6.6Hz). IR (CHCl3 solution): ν 2959, 1731, 1711, 1384, 10
93, 1051 cm-1. FABMS (m/z):580 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C35H50NO6 ([M+H]+):580.3
638 found:580.3639. （実施例２３） [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-
3-イソプロピル-7-メチル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ
-4-(5-メチルフルフリル)-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オ
キサゼピン-2-イル]オキシメチル]-4,4a,5,6,7,7a,8,8a
-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カル
ボン酸
【０３５１】
【化３６】
【０３５２】（１）4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3a
β,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプロ
ピル-7-メチル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-4-(5-メチ
ルフルフリル)-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン
-2-イル]オキシメチル]-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒ
ドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラー
ト 実施例１−（４）で得た4-メトキシベンジル=[1R-(1α,
3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-(1,3-ジオキソラン-
2-イル)-3-イソプロピル-7-メチル-8a-[[(R)-2-オキソ-
1-[(1R,2R)-3-オキソ-2-メトキシ-1-メチルプロポキシ]
エトキシ]メチル]-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-
1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート
（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、実施例１−
（５）と同様にして、５−メチルフルフリルアミン（１
０２μｌ、０．９２ｍｍｏｌ）、酢酸（３０μｌ、０．
４６ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５８
ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）と反応させ、さらにメタノー
ル中、１Ｎ−塩酸と反応させ、処理することにより、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝５：１）で精製後、無色アメ状の標記化合物（１
２８ｍｇ、収率４０％）を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.71 (1H, s), 7.30 (2H,
d, J = 8.8 Hz), 6.86(2H, d, J = 8.8 Hz), 6.08 (1
H, d, J = 2.9 Hz), 6.01 (1H, dd, J = 3.7, 1.5 Hz),
5.88 (1H, d, J = 2.9 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11.7 H
z), 5.09 (1H, d,J = 11.7 Hz), 4.43 (1H, dd, J = 8.
8, 2.2 Hz), 3.80 (3H, s), 3.74-3.70 (2H, m), 3.61
(1H, d, J = 14.6 Hz), 3.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.
52 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.20 (3H, s), 3.09 3.0
1 (2H, m), 2.96 (1H, d, J = 11.0 Hz), 2.68 (1H, t,
J = 3.7 Hz), 2.61 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz), 2.4
0 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.27 (3H, s), 2.23
(1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.02-0.84 (m), 1.21 (3H,
d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3
H, d, J = 6.6 Hz), 0.54 (3H, d, J = 6.6 Hz). IR (CHCl3 solution): ν 2958, 1720, 1516, 1254, 10
93 cm-1. FABMS (m/z): 690 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C41H56NO8 ([M+H]+):690.4
006 found:690.4011. （２）[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホ
ルミル-3-イソプロピル-7-メチル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-
メトキシ-4-(5-メチルフルフリル)-7-メチル-ペルヒド
ロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-4,4a,5,6,
7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a
(1H)-カルボン酸（標記目的化合物） （１）で得た化合物（１１５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）
を、実施例１−（１１）に記した方法と同様にトリフル
オロ酢酸と反応させ、処理することにより、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）にて精製後、無色アモルファスの標記目的化合
物（４８ｍｇ、収率５１％）を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.82 (1H, s), 6.11 (1H,
d, J = 2.9 Hz), 6.05(1H, dd, J = 3.7, 1.5 Hz), 5.
89 (1H, d, J = 2.9 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 8.8, 2.9
Hz), 4.08 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.76 (1H, d, J = 1
4.6 Hz), 3.63 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.59 (1H, quin
t , J = 6.6 Hz), 3.46 (1H, d, J = 9.5Hz), 3.20 (3
H, s), 3.12-2.97 (3H, m), 2.62 (1H, dd, J = 15.4,
3.7 Hz),2.56 (1H, t, J = 3.6 Hz), 2.44 (1H, dd, J
= 12.5, 8.8 Hz), 2.32 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.2
8 (3H, s), 2.13-0.87 (m), 1.25 (3H, d, J = 6.6 H
z),1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6
Hz), 0.80 (3H, d, J = 6.6Hz). IR (CHCl3 solution): ν 2959, 1732, 1711, 1385, 10
93 cm-1. FABMS (m/z):570 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C33H48NO7 ([M+H]+):570.3
430 found:570.3459. （実施例２４） [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6
S,7R)-4-(4-シアノベンジル)-6-メトキシ-7-メチル-ペ
ルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-4-
ホルミル-3-イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8
a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カル
ボン酸
【０３５３】
【化３７】
【０３５４】（１）4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3a
β,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-(4-
シアノベンジル)-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,4
-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-4-ホルミル-3-イ
ソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒド
ロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート 実施例１−（４）で得た4-メトキシベンジル=[1R-(1α,
3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-(1,3-ジオキソラン-
2-イル)-3-イソプロピル-7-メチル-8a-[[(R)-2-オキソ-
1-[(1R,2R)-3-オキソ-2-メトキシ-1-メチルプロポキシ]
エトキシ]メチル]-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-
1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート
（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、実施例１−
（５）と同様にして、４−シアノベンジルアミン（４９
ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、酢酸（１１ｍｇ、０．１８
ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２３ｍ
ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と反応させ、さらにメタノール
中、１Ｎ−塩酸と反応させ、処理することにより、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝５：１）で精製後、無色油状の標記化合物（５８ｍ
ｇ、収率４４％）を得た。1 H-NMR (500MHz, CDCl3):δ 9.71 (1H, s), 7.61 (2H,
d, J = 7.8 Hz), 7.52 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.30 (2
H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz),6.00
(1H, m), 5.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d, J
= 11.7 Hz), 4.40(1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.80
(3H, s), 3.80 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.76 (1H, d, J
= 9.8 Hz), 3.66 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.61 (1H,
d, J = 9.8 Hz), 3.53 (1H, quint, J = 6.8 Hz), 3.00
(3H, s), 3.00-2.96 (1H, m), 2.92(1H, d, J = 11.7
Hz), 2.82 (1H, d, J = 14.7 Hz), 2.66 (1H, dd, J =
14.7,2.9 Hz), 2.65 (1H, m), 2.45 (1H, dd, J = 12.
7, 8.8 Hz), 2.24 (1H, quint, J = 6.8 Hz), 1.98-0.8
5 (m), 1.22 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.01 (3H, d, J =
6.8 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.55 (3H, d, J
= 6.8 Hz). FABMS (m/z): 711 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C43H54N2O7 ([M+H]+): 71
1.4009. found: 711.4017 .（２）[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-
[[(2R,6S,7R)-4-(4-シアノベンジル)-6-メトキシ-7-メ
チル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチ
ル]-4-ホルミル-3-イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,
7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1
H)-カルボン酸（標記目的化合物） （１）で得た化合物（５８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）
を、実施例１−（１１）に記した方法と同様にトリフル
オロ酢酸と反応させ、処理することにより、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）にて精製後、無色油状の標記目的化合物（４１
ｍｇ、収率８６％）を得た。 IR (KBr): νmax 2955, 2227, 1719, 1458, 1380, 1235
cm-1.1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.83 (1H, s), 7.6
2 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.51(2H, d, J = 8.1 Hz), 6.
04 (1H, m), 4.50 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 4.25(1
H, d, J = 9.5 Hz), 3.80 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.67
(1H, d, J = 14.7 Hz), 3.59 (1H, quint, J = 6.6 H
z), 3.35 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.01 (3H, s),3.00-2.
98 (2H, m), 2.85 (1H, d, J = 14.7 Hz), 2.68 (1H, d
d, J = 14.7, 2.9 Hz), 2.51-2.46 (2H, m), 2.32 (1H,
quint, J = 6.6 Hz), 2.18-1.20 (m),1.26 (3H, d, J
= 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d,
J = 6.6Hz), 0.79 (3H, d, J = 7.3 Hz). FABMS (m/z): 591 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C35H47N2O6 ([M+H]+): 59
1.3434. found: 591.3445. （実施例２５） [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6
S,7R)-4-(シアノメチル)-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒ
ドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-4-ホル
ミル-3-イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オ
クタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン
酸
【０３５５】
【化３８】
【０３５６】（１）4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3a
β,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-(シ
アノメチル)-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オ
キサゼピン-2-イル]オキシメチル]-4-ホルミル-3-イソ
プロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-
1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート 実施例１−（４）で得た4-メトキシベンジル=[1R-(1α,
3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-(1,3-ジオキソラン-
2-イル)-3-イソプロピル-7-メチル-8a-[[(R)-2-オキソ-
1-[(1R,2R)-3-オキソ-2-メトキシ-1-メチルプロポキシ]
エトキシ]メチル]-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-
1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート
（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、室温にて、アミ
ノアセトニトリル塩酸塩（５３ｍｇ、０．５７ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン（１２５ｍｇ、１．２４ｍｍｏ
ｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。減圧下、溶媒を
留去し、再びメタノール（３ｍｌ）を加え溶液とし、酢
酸（３５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ
素ナトリウム（２９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、
混合物を１時間撹拌した。ここに、さらに酢酸（３５ｍ
ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。実施
例１−（５）と同様にして処理し、さらにメタノール
中、１Ｎ−塩酸水溶液で反応後、処理することにより得
られた残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、無色油
状の標記化合物（３６ｍｇ、収率２５％）を得た。 IR (Liquid Film): νmax 1721, 1458, 1374, 1249 cm
-1.1 H-NMR (500MHz, CDCl3):δ 9.71 (1H, s), 7.30 (2H,
d, J = 8.8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.01 (1
H, m), 5.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.09 (1H, d, J =
11.7 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.80 (3
H, s), 3.74 (1H,d, J = 8.8 Hz), 3.60 (1H, d, J =
8.8 Hz), 3.59 (2H, s), 3.48 (1H, quint,J = 6.8 H
z), 3.35 (3H, s), 3.12-3.10 (1H, m), 2.93 (1H, dd,
J = 13.7, 2.9 Hz), 2.88-2.85 (2H, m), 2.67 (1H,
t, J = 3.9 Hz), 2.62 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz),
2.24 (1H, quint, J = 6.8 Hz), 1.99-0.89 (m), 1.23
(3H, d,J = 5.9 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.82
(3H, d, J = 5.9 Hz), 0.55 (3H, d, J = 6.8 Hz). FABMS (m/z): 635 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C37H51N2O7 ([M+H]+): 63
5.3696. found: 635.3683. （２）[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-
[[(2R,6S,7R)-4-(シアノメチル)-6-メトキシ-7-メチル-
ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-4
-ホルミル-3-イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,
8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カ
ルボン酸（標記目的化合物） （１）で得た化合物（３６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）
を、実施例１−（１１）に記した方法と同様にトリフル
オロ酢酸と反応させ、処理することにより、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）にて精製後、無色油状の標記目的化合物（５ｍ
ｇ、収率１７％）を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 9.79 (1H, s), 6.06 (1H,
m), 4.51 (1H, dd, J =8.8, 2.9 Hz), 4.14 (1H, d, J
= 9.5 Hz), 3.60-3.54 (3H, m), 3.42 (1H, d,J = 9.5
Hz), 3.35 (3H, s), 3.14-3.11 (1H, m), 2.97-2.86 (3
H, m), 2.66 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 2.56 (1H,
t, J = 3.7 Hz), 2.33 (1H, quint, J =6.6 Hz), 2.08-
0.88 (m), 1.28 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J
= 6.6Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.81 (3H, d,
J = 7.3 Hz). FABMS (m/z): 515 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C29H43N2O6 ([M+H]+): 51
5.3121. found: 515.3118. （実施例２６） [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6
S,7R)-4-(2-クロロアリル)-6-メトキシ-7-メチル-ペル
ヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-4-ホ
ルミル-3-イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-
オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボ
ン酸
【０３５７】
【化３９】
【０３５８】（１）4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3a
β,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-(2-
クロロアリル)-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-
オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-4-ホルミル-3-イ
ソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒド
ロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート 実施例２−（１）で得た4-メトキシベンジル=[1R-(1α,
3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプ
ロピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒ
ドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-7-メチ
ル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-イ
ンダセン-3a(1H)-カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．
２５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に、室温
にて２，３−ジクロロ−１−プロペン（６８ｍｇ、０．
６０ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（１０２ｍｇ、
１．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間加熱還流し
た。混合物を室温まで冷却した後、ヨウ化ナトリウム
（４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさら
に２４時間加熱還流した。減圧下、溶媒を留去し、得ら
れた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝８：１）にて精製し、茶色油状の標
記化合物（８２ｍｇ、収率４９％）を得た。 IR (Liquid Film): νmax 2956, 1721, 1516, 1248 cm
-1.1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 9.71 (1H, s), 7.30 (2H,
d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.01 (1
H, m), 5.47 (1H, s), 5.34 (1H, s), 5.15 (1H,d, J =
11.7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.37 (1H, d
d, J = 8.8, 2.9 Hz), 3.80 (3H, s), 3.74 (1H, d, J
= 9.5 Hz), 3.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.50 (1H, qui
nt, J = 6.8 Hz), 3.39 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.34
(1H, d, J =15.4 Hz), 3.30 (3H, s), 3.06-2.99 (2H,
m), 2.95-2.90 (1H, m), 2.82 (1H,dd, J = 14.7, 2.9
Hz), 2.67 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 1
2.5,8.8 Hz), 2.23 (1H, quint, J = 6.8 Hz), 1.96-0.
83 (m), 1.22 (3H, d, J =6.6 Hz), 1.00 (3H, d, J =
6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.55 (3H, d, J
= 7.3 Hz). FABMS (m/z): 670 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C38H53ClNO7 ([M+H]+): 67
0.3511. found: 670.3486. （２）[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-
[[(2R,6S,7R)-4-(2-クロロアリル)-6-メトキシ-7-メチ
ル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチ
ル]-4-ホルミル-3-イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,
7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1
H)-カルボン酸（標記目的化合物） （１）で得た化合物（８２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）
を、実施例１−（１１）に記した方法と同様にトリフル
オロ酢酸と反応させ、処理することにより、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
５：１）にて精製後、無色油状の標記目的化合物（５９
ｍｇ、収率８７％）を得た。 IR (KBr): νmax 2957, 1720, 1456, 1237 cm-1.1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 9.85 (1H, s), 6.05 (1H,
m), 5.47 (1H, s), 5.46(1H, s), 4.50 (1H, dd, J =
8.1, 2.2 Hz), 4.32 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.58 (1H,
quint, J = 6.6 Hz), 3.39 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.
34 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.30 (3H, s), 3.29 (1H,
d, J = 10.5 Hz), 3.05-3.00 (3H, m), 2.84-2.79 (1H,
m), 2.55 (1H, dd, J = 12.5, 8.8 Hz), 2.47 (1H, t,
J = 3.7 Hz), 2.32 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.11-
0.83 (m), 1.26 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J
= 7.3 Hz), 0.99 (3H, d, J = 7.3 Hz), 0.82 (3H, d,
J = 7.3 Hz). FABMS (m/z): 550 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C30H45ClNO6 ([M+H]+): 55
0.2935. found: 550.2948. （実施例２７） [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6
S,7R)-4-(2-ブロモアリル)-6-メトキシ-7-メチル-ペル
ヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-4-ホ
ルミル-3-イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-
オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボ
ン酸
【０３５９】
【化４０】
【０３６０】（１）4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3a
β,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-(2-
ブロモアリル)-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-
オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-4-ホルミル-3-イ
ソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒド
ロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート 実施例２−（１）で得た4-メトキシベンジル=[1R-(1α,
3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプ
ロピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒ
ドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-7-メチ
ル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-イ
ンダセン-3a(1H)-カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．
２０ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍｌ）溶液に、室温に
て２，３−ジブロモ−１−プロペン（１２１ｍｇ、０．
６０ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（１０２ｍｇ、
１．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で８時間攪
拌した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝１５：１）にて精製し、無色油状の標記化合物（１０
４ｍｇ、収率７２％）を得た。 IR (Liquid Film): νmax 2956, 1720, 1516, 1248 cm
-1.1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 9.71 (1H, s), 7.30 (2H,
d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.02 (1
H, m), 5.93 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.59 (1H, s), 5.1
5 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 11.7 Hz),
4.36 (1H, dd, J= 8.8, 2.9 Hz), 3.80 (3H, s), 3.75
(1H, d, J = 9.5 Hz), 3.60 (1H, d, J =9.5 Hz), 3.5
0 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.46 (1H, d, J = 16.1 H
z), 3.40(1H, d, J = 16.1 Hz), 3.30 (3H, s), 3.05-
3.00 (2H, m), 2.92 (1H, dd, J =12.5, 1.5 Hz), 2.84
(1H, dd, J = 14.7, 2.9 Hz), 2.67 (1H, t, J = 4.4
Hz), 2.52 (1H, dd, J = 12.5, 8.8 Hz), 2.24 (1H, qu
int, J = 6.6 Hz), 1.98-0.87 (m), 1.22 (3H, d, J =
6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82 (3H, d, J
= 7.3 Hz), 0.55 (3H, d, J = 6.6 Hz). FABMS (m/z): 714 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C38H53BrNO7 ([M+H]+): 71
4.3005. found: 714.2999. （２）[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-
[[(2R,6S,7R)-4-(2-ブロモアリル)-6-メトキシ-7-メチ
ル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチ
ル]-4-ホルミル-3-イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,
7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1
H)-カルボン酸（標記目的化合物） （１）で得た化合物（１０３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）
を、実施例１−（１１）に記した方法と同様にトリフル
オロ酢酸と反応させ、処理することにより、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１）にて精製後、無色油状の標記目的化合物（８２
ｍｇ、収率９６％）を得た。 IR (KBr): νmax 2955, 1718, 1455, 1236 cm-1.1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 9.85 (1H, s), 6.05 (1H,
m), 5.92 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.59 (1H, s), 4.50
(1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 4.32 (1H, d, J = 9.5 H
z), 3.58 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.45 (1H, d, J =
16.0 Hz), 3.40 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.30 (3H,
s), 3.30 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.06-2.99 (3H, m),
2.82 (1H, dd, J = 14.7, 2.9 Hz), 2.54 (1H, dd, J =
12.5, 8.8 Hz),2.47 (1H, t, J = 4.0 Hz), 2.31 (1H,
quint, J = 6.6 Hz), 2.11-0.94 (m),1.25 (3H, d, J
= 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, d,
J = 6.6Hz), 0.82 (3H, d, J = 7.3 Hz). FABMS (m/z): 594 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C30H45BrNO6 ([M+H]+): 59
4.2431. found: 594.2418. （実施例２８） [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-
3-イソプロピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル
-4-(2-メチルアリル)-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-
イル]オキシメチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オ
クタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン
酸
【０３６１】
【化４１】
【０３６２】（１）4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3a
β,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプロ
ピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル-4-(2-メチ
ルアリル)-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキ
シメチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ
-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート 実施例２−（１）で得た4-メトキシベンジル=[1R-(1α,
3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプ
ロピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒ
ドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-7-メチ
ル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-イ
ンダセン-3a(1H)-カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．
２０ｍｍｏｌ）を、実施例２６と同様にして、３−ブロ
モ−２−メチル−１−プロペン（８１ｍｇ、０．６０ｍ
ｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１０２ｍｇ、１．２０
ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（６ｍｇ、０．０４
ｍｍｏｌ）と反応させ、処理することにより、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
１０：１）にて精製後、無色油状の標記化合物（１０３
ｍｇ、収率７９％）を得た。 IR (Liquid Film): νmax 2956, 1720, 1516, 1249 cm
-1.1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 9.72 (1H, s), 7.30 (2H,
d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.02 (1
H, m), 5.14 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.10 (1H, d, J =
11.7 Hz), 4.89 (1H, s), 4.86 (1H, s), 4.35 (1H, d
d, J = 8.8, 2.2 Hz), 3.80 (3H, s), 3.75 (1H, d, J
= 9.5 Hz), 3.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.49 (1H, qui
nt, J = 6.6 Hz), 3.27 (3H, s), 3.03-2.92 (4H, m),
2.87 (1H, dd, J = 12.0, 2.5 Hz), 2.68 (1H, t, J =
4.0 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 14.3,3.3 Hz), 2.30 (1H,
dd, J = 12.5, 8.8 Hz), 2.24 (1H, quint, J = 6.6 H
z),1.98-0.88 (m), 1.77 (3H, s), 1.21 (3H, d, J =
6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J =7.3 Hz), 0.82 (3H, d, J =
6.6 Hz), 0.55 (3H, d, J = 6.6 Hz). FABMS (m/z): 650 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C39H56NO7 ([M+H]+): 650.
4057. found: 650.4061. （２）[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホ
ルミル-3-イソプロピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7
-メチル-4-(2-メチルアリル)-ペルヒドロ-1,4-オキサゼ
ピン-2-イル]オキシメチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,
8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-
カルボン酸（標記目的化合物） （１）で得た化合物（１０３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）
を、実施例１−（１１）に記した方法と同様にトリフル
オロ酢酸と反応させ、処理することにより、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）にて精製後、無色油状の標記目的化合物（８２
ｍｇ、収率９８％）を得た。 IR (KBr): νmax 2955, 1717, 1457, 1236 cm-1.1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 9.85 (1H, s), 6.05 (1H,
m), 4.89 (1H, s), 4.87(1H, s), 4.47 (1H, dd, J =
8.8, 2.9 Hz), 4.26 (1H, d, J = 9.1 Hz), 3.55(1H, q
uint, J = 6.6 Hz), 3.33 (1H, d, J = 9.1 Hz), 3.27
(3H, s), 3.08-2.93 (5H, m), 2.55 (1H, dd, J = 14.
7, 2.9 Hz), 2.49 (1H, t, J = 4.0 Hz),2.34 (1H, dd,
J = 12.5, 8.8 Hz), 2.32 (1H, quint, J = 6.6 Hz),
2.12-0.96(m), 1.76 (3H, s), 1.25 (3H, d, J = 6.6 H
z), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz),0.99 (3H, d, J = 6.6
Hz), 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz). FABMS (m/z): 530 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C31H48NO6 ([M+H]+): 530.
3481. found: 530.3459. （実施例２９） [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-
3-イソプロピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル
-4-(3-メチル-2-ブテニル)-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピ
ン-2-イル]オキシメチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8
a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カル
ボン酸
【０３６３】
【化４２】
【０３６４】（１）4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3a
β,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプロ
ピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル-4-(3-メチ
ル-2-ブテニル)-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]
オキシメチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒ
ドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラー
ト 実施例２−（１）で得た4-メトキシベンジル=[1R-(1α,
3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプ
ロピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒ
ドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-7-メチ
ル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-イ
ンダセン-3a(1H)-カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．
２０ｍｍｏｌ）を、実施例２６と同様にして、１−ブロ
モ−３−メチル−２−ブテン（１２０ｍｇ、０．８０ｍ
ｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１３６ｍｇ、１．６０
ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（１２ｍｇ、０．０
８ｍｍｏｌ）と反応させ、処理することにより、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝５：１）にて精製後、無色油状の標記化合物（８６ｍ
ｇ、収率６４％）を得た。 IR (Liquid Film): νmax 2958, 1721, 1516, 1249 cm
-1.1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 9.71 (1H, s), 7.30 (2H,
d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.03 (1
H, m), 5.27 (1H, bt, J = 7.0 Hz), 5.14 (1H, d, J =
11.7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.38 (1H, d
d, J = 8.8, 2.2 Hz), 3.80 (3H, s), 3.74 (1H, d, J
= 9.5 Hz), 3.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.50 (1H, qui
nt, J = 6.6 Hz), 3.29 (3H, s), 3.10-3.01 (3H, m),
2.95-2.88 (2H, m), 2.68 (1H, t, J = 4.0 Hz), 2.51
(1H, dd, J = 14.7, 2.9 Hz), 2.32 (1H, dd, J = 11.
7, 8.8 Hz), 2.24 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 1.98-0.8
7 (m),1.74 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.21 (3H, d, J =
6.6 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.81 (3H, d, J
= 6.6 Hz), 0.54 (3H, d, J = 6.6 Hz). FABMS (m/z): 664 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C40H58NO7 ([M+H]+): 664.
4213. found: 664.4217. （２）[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホ
ルミル-3-イソプロピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7
-メチル-4-(3-メチル-2-ブテニル)-ペルヒドロ-1,4-オ
キサゼピン-2-イル]オキシメチル]-7-メチル-4,4a,5,6,
7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a
(1H)-カルボン酸（標記目的化合物） （１）で得た化合物（８２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）
を、実施例１−（１１）に記した方法と同様にトリフル
オロ酢酸と反応させ、処理することにより、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝
１：２０）にて精製後、無色油状の標記目的化合物（３
９ｍｇ、収率７６％）を得た。 IR (KBr): νmax 2955, 1714, 1457, 1236 cm-1.1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 9.85 (1H, s), 6.04 (1H,
m), 5.28 (1H, bt, J =7.0 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 8.
1, 2.3 Hz), 4.12 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.57(1H, qui
nt, J = 6.6 Hz), 3.44 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.29 (3
H, s), 3.15 (2H, d, J = 7.7 Hz), 3.07-2.96 (3H,
m), 2.58-2.52 (2H, m),2.38 (1H, dd, J= 11.7, 8.8 H
z), 2.33 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.15-0.85 (m),
1.75 (3H,s), 1.64 (3H, s), 1.25 (3H, d, J = 6.6 H
z), 1.02 (3H, d, J = 7.3 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6
Hz), 0.81 (3H, d, J = 6.6 Hz). FABMS (m/z): 544 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C32H50NO6 ([M+H]+): 544.
3638. found: 544.3641. （実施例３０） [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6
S,7R)-4-[(E)-シンナミル]-6-メトキシ-7-メチル-ペル
ヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-4-ホ
ルミル-3-イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-
オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボ
ン酸
【０３６５】
【化４３】
【０３６６】（１）4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3a
β,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-[(E)
-シンナミル]-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オ
キサゼピン-2-イル]オキシメチル]-4-ホルミル-3-イソ
プロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-
1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート 実施例２−（１）で得た4-メトキシベンジル=[1R-(1α,
3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプ
ロピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒ
ドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-7-メチ
ル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-イ
ンダセン-3a(1H)-カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．
２０ｍｍｏｌ）を、実施例２６と同様にして、３−ブロ
モ−１−フェニル−１−プロペン（２７６ｍｇ、１．４
０ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（２３７ｍｇ、２．
８２ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（１２ｍｇ、
０．０８ｍｍｏｌ）と反応させ、処理することにより、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝６：１）にて精製後、薄黄色油状の標記化合物
（７２ｍｇ、収率５０％）を得た。 IR (Liquid Film): νmax 2956, 1720, 1516, 1248 cm
-1.1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 9.70 (1H, s), 7.39-7.
37 (2H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.35-7.21 (3H, m), 6.86 (2H, d, J =
8.8 Hz), 6.52 (1H, d, J= 16.1 Hz), 6.29 (1H, dt, J
= 16.1, 5.9 Hz), 6.02 (1H, m), 5.14 (1H, d,J = 1
1.7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.40 (1H, dd,
J = 8.8, 2.9 Hz), 3.80 (3H, s), 3.75 (1H, d, J =
9.5 Hz), 3.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.53(1H, quint,
J = 6.6 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 14.6, 5.9 Hz), 3.2
7 (3H, s),3.25 (1H, dd, J = 14.6, 5.9 Hz), 3.05-2.
97 (3H, m), 2.67 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.61 (1H, d
d, J = 14.7, 3.7 Hz), 2.39 (1H, dd, J = 11.7, 8.8
Hz),2.23 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.00-0.87 (m),
1.22 (3H, d, J = 5.9 Hz),1.00 (3H, d, J = 7.3 Hz),
0.81 (3H, d, J = 7.3 Hz), 0.54 (3H, d, J = 6.6H
z). FABMS (m/z): 712 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C44H58NO7 ([M+H]+): 712.
4213. found: 712.4210. （２）[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-
[[(2R,6S,7R)-4-[(E)-シンナミル]-6-メトキシ-7-メチ
ル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチ
ル]-4-ホルミル-3-イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,
7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1
H)-カルボン酸（標記目的化合物） （１）で得た化合物（７１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）
を、実施例１−（１１）に記した方法と同様にトリフル
オロ酢酸と反応させ、処理することにより、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）にて精製後、無色油状の標記目的化合物（４９
ｍｇ、収率８３％）を得た。 IR (KBr): νmax 2955, 1715, 1449, 1235 cm-1.1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 9.84 (1H, s), 7.39 (2H,
d, J = 6.6 Hz), 7.32 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.24 (1
H, t, J = 6.6 Hz), 6.53 (1H, d, J = 15.8 Hz),6.29
(1H, dt, J = 15.8, 6.6 Hz), 6.05 (1H, m), 4.52 (1
H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 4.18 (1H, d, J = 9.5 Hz),
3.59 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.41 (1H, d, J = 9.
5 Hz), 3.42-3.37 (1H, m), 3.33-3.25 (1H, m), 3.27
(3H, s), 3.08-3.04 (3H, m), 2.63 (1H, dd, J = 15.
0, 3.2 Hz), 2.52 (1H, t, J = 4.0 Hz), 2.43 (1H, d
d, J = 12.5, 8.8 Hz), 2.32 (1H, quint, J = 6.6 H
z), 2.11-0.93 (m), 1.27 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.02
(3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H,d, J = 6.6 Hz), 0.80
(3H, d, J = 7.3 Hz). FABMS (m/z): 592 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C36H50NO6 ([M+H]+): 592.
3638. found: 592.3634. （実施例３１） [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6
S,7R)-4-(2-シクロヘキセン-1-イル)-6-メトキシ-7-メ
チル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチ
ル]-4-ホルミル-3-イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,
7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1
H)-カルボン酸
【０３６７】
【化４４】
【０３６８】（１）4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3a
β,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6S,7R)-4-(2-
シクロヘキセン-1-イル)-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒ
ドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-4-ホル
ミル-3-イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オ
クタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキ
シラート 実施例２−（１）で得た4-メトキシベンジル=[1R-(1α,
3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプ
ロピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒ
ドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-7-メチ
ル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-イ
ンダセン-3a(1H)-カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．
２０ｍｍｏｌ）を、実施例２６と同様にして、３−ブロ
モシクロヘキセン（６７９ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、炭
酸水素ナトリウム（７０７ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）、及
びヨウ化ナトリウム（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と
反応させ、処理することにより、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）にて
精製後、無色油状の標記化合物（２０ｍｇ、収率１４
％；約１．５：１ジアステレオ混合物）を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 9.71 (1H, s), 7.30 (2H,
d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.03 (1
H, m), 5.85-5.81 (1H, m), 5.76-5.56 (1H, m),3.80
(3H, s), 3.33 (3/2H, s), 3.29 (3/2H, s), 1.21 (3H,
d, J = 6.6 Hz),1.01 (3/2H, d, J = 7.3 Hz), 1.00
(3/2H, d, J = 7.3 Hz), 0.82 (3/2H, d, J= 6.6 Hz),
0.81 (3/2H, d, J = 6.6 Hz), 0.54 (3H, d, J = 6.6 H
z). FABMS (m/z): 676 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C41H58NO7 ([M+H]+): 676.
4214. found: 676.4224. （２）[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-
[[(2R,6S,7R)-4-(2-シクロヘキセン-1-イル)-6-メトキ
シ-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オ
キシメチル]-4-ホルミル-3-イソプロピル-7-メチル-4,4
a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセ
ン-3a(1H)-カルボン酸（標記目的化合物） （１）で得た化合物（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）
を、実施例１−（１１）に記した方法と同様にトリフル
オロ酢酸と反応させ、処理することにより、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）にて精製後、無色油状の標記目的化合物（９ｍ
ｇ、収率５７％；約１．５：１ジアステレオ混合物）を
得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 9.86 (1H, s), 6.05 (1H,
m), 5.85-5.79 (1H, m),5.62-5.56 (1H, m), 3.32 (3/2
H, s), 3.29 (3/2H, s), 1.25 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.
02 (3H, d, J = 7.3 Hz), 0.99 (3H, d, J = 7.3 Hz),
0.82 (3H, d, J= 7.3 Hz). FABMS (m/z): 556 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C33H50NO6 ([M+H]+): 556.
3638. found: 556.3625. （実施例３２） [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-
3-イソプロピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-4-(5-メ
トキシ-2-テニル)-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼ
ピン-2-イル]オキシメチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,
8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-
カルボン酸
【０３６９】
【化４５】
【０３７０】（１）4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3a
β,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプロ
ピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-4-(5-メトキシ-2-テ
ニル)-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]
オキシメチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒ
ドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラー
ト 実施例２−（１）で得た4-メトキシベンジル=[1R-(1α,
3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプ
ロピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒ
ドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-7-メチ
ル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-イ
ンダセン-3a(1H)-カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．
２０１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）溶液に、
室温にて、５−メトキシ−２−チオフェンカルバルデヒ
ド（Tetrahedron, 49, p.4015(1993年)に記載された方
法に従い製造；４３ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）と酢酸
（１１μｌ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加え、さらに、シ
アノ水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ、０．２０１ｍ
ｍｏｌ）を加えて４時間撹拌した。反応液を水にあけ、
酢酸エチル（１０ｍｌ）で二度抽出した。有機層を合わ
せて、水（１０ｍｌ）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去
し残査を得た。得られた残査をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精
製し、無色油状の標記化合物（６３ｍｇ、収率４３％）
を得た。 IR (CHCl3 solution): ν 2959, 1718, 1513, 1254, 10
93 cm-1.1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.71 (1H, s), 7.30 (2H,
d, J = 8.8 Hz), 6.86(2H, d, J = 8.8 Hz), 6.51 (1
H, d, J = 3.7 Hz), 6.02 (1H, dd, J = 3.7, 1.5 Hz),
6.01 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11.7 H
z), 5.10 (1H, d,J = 11.7 Hz), 4.39 (1H, dd, J = 8.
8, 2.9 Hz), 3.86 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.76-3.68
(3H, m), 3.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.50 (1H, quin
t, J = 6.6Hz), 3.19 (3H, s), 3.062.90 (3H, m), 2.7
1-2.62 (2H, m), 2.37 (1H, dd, J= 11.7, 8.8 Hz), 2.
24 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.02-0.84 (m), 1.21 (3
H,d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.82
(3H, d, J = 6.6 Hz), 0.54 (3H, d, J = 6.6 Hz). FABMS (m/z):722 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C41H56NO8S ([M+H]+):722.
3726 found:772.3718. （２）[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホ
ルミル-3-イソプロピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-4
-(5-メトキシ-2-テニル)-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-オ
キサゼピン-2-イル]オキシメチル]-7-メチル-4,4a,5,6,
7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a
(1H)-カルボン酸（標記目的化合物） （１）で得た化合物（５８ｍｇ、８４μｍｏｌ）のジク
ロロメタン（３ｍｌ）溶液を氷冷し攪拌している中へ、
トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、混合物を氷冷下で
３分間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を
注いで中和した後、生成物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で
２度抽出した。有機層を合わせて水（２０ｍｌ）、飽和
食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下溶媒を留去し、残査を得た。得られた残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝１：１）にて精製し、無色粉末状の標記目的
化合物（２５ｍｇ、収率５２％）を得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.83 (1H, s), 6.53 (1H,
d, J = 3.7 Hz), 6.05(1H, dd, J = 3.7, 1.5 Hz), 6.
01 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 8.8, 2.9
Hz), 4.19 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.86 (3H, s), 3.79
(1H, d, J = 13.9 Hz), 3.70 (1H, d, J = 13.9 Hz),
3.58 (1H, quint , J = 6.6 Hz), 3.37 (1H, d, J = 9.
5 Hz), 3.19 (3H, s), 3.08-2.98 (3H, m), 2.66 (1H,
d, J = 13.9, 2.9 Hz), 2.51 (1H, t, J = 3.7 Hz), 2.
40 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz),2.31 (1H, quint, J =
6.6 Hz), 2.13-0.87 (m), 1.25 (3H, d, J = 6.6 Hz),
1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 H
z), 0.80 (3H, d, J = 6.6Hz). FABMS (m/z):602 ([M+H]+). （実施例３３） [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-シアノ-3-
イソプロピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル-4
-(2-メチルアリル)-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イ
ル]オキシメチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オク
タヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸
【０３７１】
【化４６】
【０３７２】（１）4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3a
β,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-(ヒドロキシイミノメ
チル)-3-イソプロピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-
メチル-4-(2-メチルアリル)-ペルヒドロ-1,4-オキサゼ
ピン-2-イル]オキシメチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,
8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-
カルボキシラート ヒドロキシルアミン塩酸塩(４２８ｍｇ、６．２ｍｍｏ
ｌ）、及び酢酸ナトリウム（５０５ｍｇ、６．２ｍｍｏ
ｌ）を水４０ｍｌに溶解し、７０℃にて攪拌下、実施例
２８−（１）で得た4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3a
β,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-3-イソプロ
ピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル-4-(2-メチ
ルアリル)-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキ
シメチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ
-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボキシラート
（２．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５０
ｍｌ）を加えた。７０℃にて５時間攪拌した。反応液を
室温まで冷却した後、水にあけ、ジエチルエーテル（７
０ｍｌ）で４回抽出した。有機層を合わせて飽和重曹
水、及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下、溶媒を留去し残査を得た。得られた残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝６：１）にて精製し、無色油状の標記化合物
（１．９２ｇ、収率９４％）を得た。 IR (KBr): νmax 2954, 1721, 1516, 1249 cm-1.1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.85 (1H, s), 7.31 (2H,
d, J = 8.1 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.74 (1
H, s), 5.94 (1H, m), 5.12 (2H, s), 4.89 (1H,s), 4.
86 (1H, s), 4.35 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 3.80
(3H, s), 3.74 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.60 (1H, d, J
= 9.5 Hz), 3.48 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 3.27 (3H,
s), 3.06-2.85 (5H,m), 2.60 (1H, t, J = 3.7 Hz),
2.54 (1H, dd, J = 13.6, 3.7 Hz), 2.33-0.91 (m), 1.
77 (3H, s), 1.20 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d,
J = 7.3 Hz), 0.82 (3H, d, J = 7.3 Hz), 0.55 (3H,
d, J =6.6 Hz). FABMS (m/z): 665 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C39H57N2O7 ([M+H]+): 66
5.4166. found: 665.4166. （２）4-メトキシベンジル=[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7
β,7aα,8aβ)]-4-シアノ-3-イソプロピル-8a-[[(2R,6
S,7R)-6-メトキシ-7-メチル-4-(2-メチルアリル)-ペル
ヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-7-メ
チル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-
インダセン-3a(1H)-カルボキシラート （１）で得た化合物（１．９２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）と
（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアン
モニウムヒドロキシド（１．７２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）
のトルエン懸濁液（４０ｍｌ）を、７０℃にて２時間攪
拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下、溶媒を
留去し残査を得た。得られた残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）に
て精製し、無色油状の標記化合物（１．４７ｇ、収率７
９％）を得た。 IR (KBr): νmax 2952, 2230, 1734, 1516, 1257 cm-1.1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.39 (2H, d, J = 8.8 H
z), 6.87 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.10 (1H, m), 5.29 (1
H, d, J = 11.7 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.8
8 (1H, s), 4.86 (1H, s), 4.36 (1H, dd, J = 8.8, 2.
9 Hz), 3.80 (3H,s), 3.77 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.59
(1H, d, J = 9.5 Hz), 3.51 (1H, quint,J = 6.6 Hz),
3.27 (3H, s), 3.06-2.84 (5H,m), 2.67 (1H, t, J =
3.7 Hz),2.64 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.54 (1H, d
d, J = 14.7, 2.9 Hz), 2.31-0.94(m), 1.76 (3H, s),
1.23 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.13 (3H, d, J = 7.3 H
z),0.89 (3H, d, J = 7.3 Hz), 0.42 (3H, d, J = 6.6
Hz). FABMS (m/z): 647 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C39H55N2O6 ([M+H]+): 64
7.4060. found: 647.4053. （３）[1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-シ
アノ-3-イソプロピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-
メチル-4-(2-メチルアリル)-ペルヒドロ-1,4-オキサゼ
ピン-2-イル]オキシメチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,
8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-
カルボン酸（標記目的化合物） （２）で得た化合物（１．４７ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）
を、実施例１−（１１）に記した方法と同様にトリフル
オロ酢酸と反応させ、処理することにより、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１）にて精製後、無色油状の標記目的化合物（１．
００ｇ、収率８４％）を得た。IR (KBr): νmax 2957,
2233, 1732, 1457, 1237 cm-1.1 H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 6.17 (1H, m), 4.90 (1H,
s), 4.88 (1H, s), 4.45(1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz),
3.98 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.56 (1H, quint, J= 7.3
Hz), 3.52 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.28 (3H, s), 3.10-
2.90 (5H, m), 2.71 (1H, quint, J = 6.6 Hz), 2.64
(1H, t, J = 4.4 Hz), 2.57 (1H, dd, J =13.9, 2.9 H
z), 2.37-1.21 (m), 1.77 (3H, s), 1.27 (3H, d, J =
6.6 Hz), 1.17 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (3H, d, J
= 6.6 Hz), 0.76 (3H, d, J = 6.6Hz). FABMS (m/z): 527 ([M+H]+). FABHRMS (m/z): calcd. for C31H47N2O5 ([M+H]+): 52
7.3485. found: 527.3492. （試験例） In vitro 抗真菌活性測定 被験化合物の抗真菌活性は、次の方法で測定した最小発
育阻止濃度 (MICs) によって評価した。
【０３７３】カンジダ属についての測定方法：MICs は
微量液体希釈法により測定した。被験化合物はジメチル
スルホキシド(DMSO) に溶解した。各化合物の 2 倍段階
希釈は DMSO で行い、最終的な希釈は0.165 M 3-(モル
ホリノ)プロパンスルホン酸 (MOPS) で pH 7.0 に緩衝
化された RPMI1640 培地で行った。DMSO の最終濃度は
1% を超えなかった。接種真菌は最終的に 5.0 × 102
乃至 2.5 × 103 cells/ml になるように調製した。マ
イクロプレートの各穴中で菌液と希釈化合物を混合し、
35℃ で 24 乃至 72 時間培養した。化合物を含まない
コントロール穴において明らかな増殖が認められた時点
で、化合物の MICs を測定した。MICs はコントロール
に比べて少なくとも 80% の増殖阻止を生じる最小化合
物濃度とした。
【０３７４】クリプトコッカスネオフォルマンスについ
ての測定方法：MICs は 微量液体希釈法により測定し
た。被験化合物は DMSO に溶解した。各化合物の 2 倍
段階希釈は DMSO で行い、最終的な希釈は 0.165 M MOP
S で pH 7.0 に緩衝化された yeast nitrogen base 培
地で行った。DMSO の最終濃度は 1%を超えなかった。接
種真菌は最終的に 5.0 × 103 乃至 2.5 × 104 cells/
mlになるように調製した。マイクロプレートの各穴中で
菌液と希釈化合物を混合し、35℃ で 48 乃至 72 時間
培養した。化合物を含まないコントロール穴において明
らかな増殖が認められた時点で、化合物の MICs を測定
した。MICs はコントロールに比べて少なくとも 50% の
増殖阻止を生じる最小化合物濃度とした。
【０３７５】アスペルギルス属についての測定方法：MI
Cs は 微量液体希釈法により測定した。被験化合物は D
MSO に溶解した。各化合物の 2 倍段階希釈は DMSO で
行い、最終的な希釈は 0.165 M MOPS で pH 7.0 に緩衝
化された RPMI1640 培地で行った。DMSO の最終濃度は
1% を超えなかった。接種真菌は最終的に約 1.0 × 10
4 cells/ml になるように調製した。マイクロプレート
の各穴中で菌液と希釈化合物を混合し、30℃ で 24 乃
至 72 時間培養した。化合物を含まないコントロール穴
において明らかな増殖が認められた時点で、化合物の M
ICs を測定した。MICs はコントロールに比べて少なく
とも 80% の増殖阻止を生じる最小化合物濃度とした。
本発明に係る化合物は、上記試験例において良好な抗真
菌活性を示した。
【０３７６】本発明の実施例２６乃至２８の化合物のＭ
ＩＣ値を、WO99/58512号公報にExample 8として記載さ
れた化合物（比較化合物Ａ）のＭＩＣ値と比較した。結
果を表に示す。化合物のＭＩＣ値が小さいほど抗真菌活
性は強い。 （表１２） ――――――――――――――――――――――――――――――――――― ＭＩＣ値（μg/ml） 化合物 ―――――――――――――――――――――――――― カンシ゛タ゛ カンシ゛タ゛ カンシ゛タ゛ クリフ゜トコッカス アルヒ゛カンス アルヒ゛カンス ク゛ラフ゛ラータ ネオフォルマンス SANK51486 ATCC64550 ATCC90030 TIMM1855 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 実施例２６の化合物 0.016 0.031 0.125 0.125 実施例２７の化合物 0.016 0.031 0.25 0.25 実施例２８の化合物 0.016 0.031 0.25 0.25 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 比較化合物Ａa) 0.016 0.031 0.125 >4 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― ａ）比較化合物Ａは、下記の式で示される。
【０３７７】
【化４７】
【０３７８】本発明の化合物は、WO99/58512号公報に記
載された比較化合物Ａと同等以上の優れたin vitro抗真
菌活性を示した。特に、クリプトコッカス ネオフォル
マンスに対して、in vitro抗真菌活性の著しい改善を示
した。 （製剤例１） ハードカプセル剤 標準二分式ハードゼラチンカプセルの各々に、下記組成
の化合物を充填することにより、単位カプセルを製造
し、洗浄後、乾燥する。
【０３７９】 実施例１の化合物 100 mg ラクトース 150 mg セルロース 50 mg ステアリン酸マグネシウム 6 mg 306mg （製剤例２） ソフトカプセル剤 消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリーブ油
中に入れた、実施例１の化合物の混合物を調製し、正置
換ポンプでゼラチン中に注入して、100 mgの活性成分を
含有するソフトカプセルを得て、洗浄後、乾燥する。 （製剤例３） 錠剤 下記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用
いて湿式造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、一
錠490ｍｇの錠剤とする。
【０３８０】 尚、所望により、剤皮を塗布することができる。
【０３８１】
【発明の効果】本発明のゾフィマリン誘導体及びその薬
理上許容されるエステル並びにその薬理上許容される塩
は、優れた抗真菌活性及び薬物動態を示し、低毒性であ
り、かつ、その合成が容易であるため、真菌感染症の治
療剤及び予防剤として有用である。
フロントページの続き (72)発明者 内田 琢也 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 鴻巣 俊之 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 Ｆターム(参考） 4C056 AA03 AB01 AC03 AD01 AE01 FA02 FA03 FB04 FC02 FC04 4C063 AA01 BB01 BB03 CC57 CC75 DD12 DD57 EE01 4C086 AA02 AA03 BC75 NA14 ZB35

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式(I) 【化１】 [式中、 Ｒ1は、ホルミル基又はシアノ基を示す。Ｒ2及びＲ
    3は、独立に、水素原子、水酸基、C1-C6アルキル、又は
    C1-C6アルコキシ基を示す。Ｒ4は、水素原子、C1-C6ア
    ルキル基(後述する置換分αを１乃至３個有していても
    よい。)、C2-C6アルケニル基(後述する置換分αを１乃
    至３個有していてもよい。)、C2-C6アルキニル基(後述
    する置換分αを１乃至３個有していてもよい。)、C3-C
    10シクロアルキル基(後述する置換分βを１乃至３個有
    していてもよい。)、C3-C10シクロアルケニル基(後述す
    る置換分βを１乃至３個有していてもよい。)、ヘテロ
    シクリル基(後述する置換分βを１乃至３個有していて
    もよい。)、C6-C10アリール基(後述する置換分γを１乃
    至３個有していてもよい。)、又はへテロアリール基(後
    述する置換分γを１乃至３個有していてもよい。)を示
    す。置換分αは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、
    式-ＯＲ5を有する基（Ｒ5は、水素原子、C1-C6アルキル
    基、C1-C6ハロゲン化アルキル基、又はC6-C10アリール
    基を示す。）、式-Ｓ(=Ｏ)n-Ｒ6を有する基(Ｒ6は、水
    素原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲン化アルキル
    基、又はC6-C10アリール基を示し、ｎは０乃至２の整数
    を示す。）、C3-C10シクロアルキル基(後述する置換分
    βを１乃至３個有していてもよい。)、C3-C10シクロア
    ルケニル基(後述する置換分βを１乃至３個有していて
    もよい。)、ヘテロシクリル基(後述する置換分βを１乃
    至３個有していてもよい。)、C6-C10アリール基(後述す
    る置換分γを１乃至３個有していてもよい。)、及びへ
    テロアリール基(後述する置換分γを１乃至３個有して
    いてもよい。)からなる群から選択される基を示す。置
    換分βは、C1-C6アルキル基、ハロゲン原子、シアノ
    基、ニトロ基、C1-C6ハロゲン化アルキル基、オキソ
    基、式-ＯＲ7を有する基（Ｒ7は、水素原子、C1-C6アル
    キル基、C1-C6ハロゲン化アルキル基、又はC6-C10アリ
    ール基を示す。）、式-Ｃ(=Ｏ)-Ｒ8を有する基(Ｒ8は、
    水素原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲン化アルキル
    基、又はC6-C10アリール基を示す。）、及び式-Ｓ(=Ｏ)
    n'-Ｒ9を有する基(Ｒ9は、水素原子、C1-C6アルキル
    基、C1-C6ハロゲン化アルキル基、又はC6-C10アリール
    基を示し、ｎ'は０乃至２の整数を示す。）からなる群
    から選択される基を示す。置換分γは、C1-C6アルキル
    基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、C1-C6ハロゲ
    ン化アルキル基、式-ＯＲ10を有する基（Ｒ10は、水素
    原子、C1-C6アルキル基、又はC1-C6ハロゲン化アルキル
    基を示す。）、及び式-Ｓ(=Ｏ)n''-Ｒ11を有する基(Ｒ
    11は、水素原子、C1-C6アルキル基、又はC1-C6ハロゲン
    化アルキル基を示し、ｎ''は０乃至２の整数を示す。）
    からなる群から選択される基を示す。]で表されるゾフ
    ィマリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル
    又はその薬理上許容される塩。
  2. 【請求項２】請求項１において、 Ｒ1が、ホルミル基を示すゾフィマリン誘導体若しくは
    その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容され
    る塩。
  3. 【請求項３】請求項１乃至請求項２から選択されるいず
    れか１項において、 Ｒ2及びＲ3が、独立に、C1-C6アルキル、又はC1-C6アル
    コキシ基を示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上
    許容されるエステル又はその薬理上許容される塩。
  4. 【請求項４】請求項１乃至請求項２から選択されるいず
    れか１項において、 Ｒ2が、ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン構造の７位におい
    てC1-C6アルキル基を示し、 Ｒ3が、ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン構造の６位におい
    てC1-C6アルコキシ基を示すゾフィマリン誘導体若しく
    はその薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容さ
    れる塩。
  5. 【請求項５】請求項１乃至請求項２から選択されるいず
    れか１項において、 Ｒ2が、ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン構造の７位におい
    てメチル基を示し、 Ｒ3が、ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン構造の６位におい
    てメトキシ基を示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬
    理上許容されるエステル又はその薬理上許容される塩。
  6. 【請求項６】請求項１乃至請求項５から選択されるいず
    れか１項において、 Ｒ4が、水素原子、C1-C6アルキル基(置換分αを１乃至
    ３個有していてもよい。)、C3-C6アルケニル基(置換分
    αを１乃至３個有していてもよい。)、C3-C6アルキニル
    基(置換分αを１個有していてもよい。)、C3-C10シクロ
    アルキル基(置換分βを１個有していてもよい。)、C3-C
    10シクロアルケニル基(置換分βを１個有していてもよ
    い。)、又はC6-C10アリール基(置換分γを１個有してい
    てもよい。)を示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬
    理上許容されるエステル又はその薬理上許容される塩。
  7. 【請求項７】請求項１乃至請求項５から選択されるいず
    れか１項において、 Ｒ4が、C1-C6アルキル基(置換分αを１乃至３個有して
    いてもよい。)、又はC3-C6アルケニル基(置換分αを１
    乃至３個有していてもよい。)を示すゾフィマリン誘導
    体若しくはその薬理上許容されるエステル又はその薬理
    上許容される塩。
  8. 【請求項８】請求項１乃至請求項５から選択されるいず
    れか１項において、 Ｒ4が、C1-C4アルキル基(置換分αを１乃至３個有して
    いてもよい。)を示すゾフィマリン誘導体若しくはその
    薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容される
    塩。
  9. 【請求項９】請求項１乃至請求項５から選択されるいず
    れか１項において、 Ｒ4が、C3-C6アルケニル基(置換分αを１乃至３個有し
    ていてもよい。)を示すゾフィマリン誘導体若しくはそ
    の薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容される
    塩。
  10. 【請求項１０】請求項１乃至請求項９から選択されるい
    ずれか１項において、 置換分αが、ハロゲン原子、及びシアノ基からなる群か
    ら選択される基を示すゾフィマリン誘導体若しくはその
    薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容される
    塩。
  11. 【請求項１１】請求項１乃至請求項９から選択されるい
    ずれか１項において、 置換分αが、C3-C10シクロアルキル基(置換分βを１乃
    至３個有していてもよい。)、C3-C10シクロアルケニル
    基(置換分βを１乃至３個有していてもよい。)、C6-C10
    アリール基(置換分γを１乃至３個有していてもよ
    い。)、及びへテロアリール基(置換分γを１乃至３個有
    していてもよい。)からなる群から選択される基を示す
    ゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容されるエス
    テル又はその薬理上許容される塩。
  12. 【請求項１２】請求項１乃至請求項９から選択されるい
    ずれか１項において、 置換分αが、C6-C10アリール基(置換分γを１乃至３個
    有していてもよい。)、及びへテロアリール基(置換分γ
    を１乃至３個有していてもよい。)からなる群から選択
    される基を示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上
    許容されるエステル又はその薬理上許容される塩。
  13. 【請求項１３】請求項１乃至請求項１２から選択される
    いずれか１項において、 置換分βが、C1-C6アルキル基、及びオキソ基からなる
    群から選択される基を示すゾフィマリン誘導体若しくは
    その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容され
    る塩。
  14. 【請求項１４】請求項１乃至請求項１３から選択される
    いずれか１項において、 置換分γが、C1-C6アルキル基、ハロゲン原子、シアノ
    基、C1-C6ハロゲン化アルキル基、及び式-ＯＲ10を有す
    る基（Ｒ10は、水素原子、C1-C6アルキル基、又はC1-C6
    ハロゲン化アルキル基を示す。）からなる群から選択さ
    れる基を示すゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許
    容されるエステル又はその薬理上許容される塩。
  15. 【請求項１５】請求項１乃至請求項１３から選択される
    いずれか１項において、 置換分γが、C1-C2アルキル基、ハロゲン原子、C1-C2ハ
    ロゲン化アルキル基、及び式-ＯＲ10を有する基（Ｒ10
    は、C1-C2アルキル基、又はC1-C2ハロゲン化アルキル基
    を示す。）からなる群から選択される基を示すゾフィマ
    リン誘導体若しくはその薬理上許容されるエステル又は
    その薬理上許容される塩。
  16. 【請求項１６】請求項１において、下記の化合物群から
    選択されるゾフィマリン誘導体若しくはその薬理上許容
    されるエステル又はその薬理上許容される塩。 [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6
    S,7R)-4-アリル-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-
    オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-4-ホルミル-3-イ
    ソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒド
    ロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸、 [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-
    3-イソプロピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-7-メチル
    -4-(2-メチルアリル)-ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-
    イル]オキシメチル]-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オ
    クタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン
    酸、 [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6
    S,7R)-4-(2-クロロアリル)-6-メトキシ-7-メチル-ペル
    ヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-4-ホ
    ルミル-3-イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-
    オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボ
    ン酸、 [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6
    S,7R)-4-(2-ブロモアリル)-6-メトキシ-7-メチル-ペル
    ヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-4-ホ
    ルミル-3-イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-
    オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボ
    ン酸、 [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6
    S,7R)-4-ベンジル-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒドロ-1,
    4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-4-ホルミル-3-
    イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒ
    ドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸、 [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-8a-[[(2R,6
    S,7R)-4-(p-アニシル)-6-メトキシ-7-メチル-ペルヒド
    ロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-4-ホルミ
    ル-3-イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オク
    タヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン
    酸、 [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-
    8a-[[(2R,6S,7R)-4-フルフリル-6-メトキシ-7-メチル-
    ペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-3
    -イソプロピル-7-メチル-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-オクタヒ
    ドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3a(1H)-カルボン酸、及
    び [1R-(1α,3aβ,4β,4aβ,7β,7aα,8aβ)]-4-ホルミル-
    3-イソプロピル-8a-[[(2R,6S,7R)-6-メトキシ-4-[(5-メ
    トキシ-2-ピリジル)メチル]-7-メチル-ペルヒドロ-1,4-
    オキサゼピン-2-イル]オキシメチル]-7-メチル-4,4a,5,
    6,7,7a,8,8a-オクタヒドロ-1,4-メタノ-s-インダセン-3
    a(1H)-カルボン酸。
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