JP2002114750A - アミノベンズアミジン化合物の製造方法 - Google Patents
アミノベンズアミジン化合物の製造方法Info
- Publication number
- JP2002114750A JP2002114750A JP2000309190A JP2000309190A JP2002114750A JP 2002114750 A JP2002114750 A JP 2002114750A JP 2000309190 A JP2000309190 A JP 2000309190A JP 2000309190 A JP2000309190 A JP 2000309190A JP 2002114750 A JP2002114750 A JP 2002114750A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- acid
- general formula
- aminobenzamidine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬品等の重要な中間体であるアミノベンズ
アミジン化合物を安価な原料から高収率で簡便に製造す
る方法を提供する。 【解決手段】 下記の一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1は水素原子又は置換基を示し、ＨＸはプロ
トン酸を示し、ｍは１又は２の整数を示し、ｎは１ない
し４の整数を示し、ｐは０ないし３の整数を示す）で表
わされるアミノベンズアミジン化合物の製造方法であっ
て、下記の一般式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ1、ＨＸ、ｍ、及びｎは上記の定義と同義で
あり、ｑは０ないし２の整数を示す）で表わされるニト
ロベンズアミジン化合物を還元する工程を含む方法。
アミジン化合物を安価な原料から高収率で簡便に製造す
る方法を提供する。 【解決手段】 下記の一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1は水素原子又は置換基を示し、ＨＸはプロ
トン酸を示し、ｍは１又は２の整数を示し、ｎは１ない
し４の整数を示し、ｐは０ないし３の整数を示す）で表
わされるアミノベンズアミジン化合物の製造方法であっ
て、下記の一般式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ1、ＨＸ、ｍ、及びｎは上記の定義と同義で
あり、ｑは０ないし２の整数を示す）で表わされるニト
ロベンズアミジン化合物を還元する工程を含む方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品、化粧品、
外用部材およびクロマトグラフィー用吸着剤などの種々
の化合物の合成中間体として有用なアミノベンズアミジ
ン化合物の製造方法に関する。
外用部材およびクロマトグラフィー用吸着剤などの種々
の化合物の合成中間体として有用なアミノベンズアミジ
ン化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】４−アミノベンズアミジン化合物を中間
体として合成される化合物が、ＵＳ特許第５５３６８６
９号明細書、同第５５０４１０６号明細書、同第５３４
４９５７号明細書、及び同第５３４２８５１号明細書等
に記載されており、医薬品の中間体等として有用である
ことが知られている。その他にも特開平４−２１０６２
７号公報、同４−７４１３３号公報、同３−２８７５１
５号公報、及び同２−２９５９３３号公報等に記載され
ているように、４−アミノベンズアミジン化合物は化粧
品、外用部材およびクロマトグラフィー用吸着剤等の有
用な化合物の合成中間体として知られている。
体として合成される化合物が、ＵＳ特許第５５３６８６
９号明細書、同第５５０４１０６号明細書、同第５３４
４９５７号明細書、及び同第５３４２８５１号明細書等
に記載されており、医薬品の中間体等として有用である
ことが知られている。その他にも特開平４−２１０６２
７号公報、同４−７４１３３号公報、同３−２８７５１
５号公報、及び同２−２９５９３３号公報等に記載され
ているように、４−アミノベンズアミジン化合物は化粧
品、外用部材およびクロマトグラフィー用吸着剤等の有
用な化合物の合成中間体として知られている。
【０００３】４−アミノベンズアミジン化合物の合成法
としては、Tetrahedron Letter, No.37, ３３１７頁
（１９７６年）に記載の方法が知られている。すなわ
ち、４−アミノベンズニトリルとアンモニアおよび塩化
アンモニウムとを反応させることにより、４−アミノベ
ンズアミジンの塩酸塩を合成する方法である。しかしな
がら、この合成方法は反応温度が１５０℃と高く、また
反応時間も１５時間程度の長時間を要するため、製造方
法としては問題があった。また、Journal of OrganicCh
emistry, Vol.44, ３６７４頁（１９７９年）には、ハ
ロゲノベンズニトリル類とアンモニアとをリチウムアミ
ド、カリウムアミドまたはナトリウムアミド等の塩基の
存在下で反応させることによりアミノベンズアミジンを
合成する方法が記載されている。しかしながら、この合
成法ではハロゲン原子が置換していた位置にアミノ基が
置換するだけでなく、アミノ基の置換位置が異なった異
性体が副生するため収率が低く、また強塩基を使用する
ため製造方法としては問題があった。
としては、Tetrahedron Letter, No.37, ３３１７頁
（１９７６年）に記載の方法が知られている。すなわ
ち、４−アミノベンズニトリルとアンモニアおよび塩化
アンモニウムとを反応させることにより、４−アミノベ
ンズアミジンの塩酸塩を合成する方法である。しかしな
がら、この合成方法は反応温度が１５０℃と高く、また
反応時間も１５時間程度の長時間を要するため、製造方
法としては問題があった。また、Journal of OrganicCh
emistry, Vol.44, ３６７４頁（１９７９年）には、ハ
ロゲノベンズニトリル類とアンモニアとをリチウムアミ
ド、カリウムアミドまたはナトリウムアミド等の塩基の
存在下で反応させることによりアミノベンズアミジンを
合成する方法が記載されている。しかしながら、この合
成法ではハロゲン原子が置換していた位置にアミノ基が
置換するだけでなく、アミノ基の置換位置が異なった異
性体が副生するため収率が低く、また強塩基を使用する
ため製造方法としては問題があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、安価
な原料を使用し、反応工程が簡略で、かつ収率が高いア
ミノベンズアミジン化合物の製造方法を提供することに
ある。
な原料を使用し、反応工程が簡略で、かつ収率が高いア
ミノベンズアミジン化合物の製造方法を提供することに
ある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を解決すべく鋭意研究を行った。その結果、安価なニト
ロベンズニトリルから導かれるニトロベンズアミジン化
合物を合成中間体として用いることによって、前記の問
題点を解決したアミノベンズアミジン化合物の製造方法
を提供できることを見出した。本発明は上記の知見を基
にして完成されたものである。
を解決すべく鋭意研究を行った。その結果、安価なニト
ロベンズニトリルから導かれるニトロベンズアミジン化
合物を合成中間体として用いることによって、前記の問
題点を解決したアミノベンズアミジン化合物の製造方法
を提供できることを見出した。本発明は上記の知見を基
にして完成されたものである。
【０００６】すなわち、本発明は、下記の一般式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【化４】 （式中、Ｒ1は水素原子又は置換基を示し、ＨＸはプロ
トン酸を示し、ｍは１又は２の整数を示し、ｎは１ない
し４の整数を示し、ｐは０ないし３の整数を示す）で表
わされるアミノベンズアミジン化合物の製造方法であっ
て、下記の一般式（II）：
トン酸を示し、ｍは１又は２の整数を示し、ｎは１ない
し４の整数を示し、ｐは０ないし３の整数を示す）で表
わされるアミノベンズアミジン化合物の製造方法であっ
て、下記の一般式（II）：
【化５】 （式中、Ｒ1、ＨＸ、ｍ、及びｎは上記の定義と同義で
あり、ｑは０ないし２の整数を示す）で表わされるニト
ロベンズアミジン化合物を還元する工程を含む方法を提
供するものである。還元には好ましくはスズ化合物が用
いられる。
あり、ｑは０ないし２の整数を示す）で表わされるニト
ロベンズアミジン化合物を還元する工程を含む方法を提
供するものである。還元には好ましくはスズ化合物が用
いられる。
【０００７】また、別の観点からは、上記の一般式（I
I）で表されるニトロベンズアミジン化合物の製造方法
であって、下記の一般式（III）：
I）で表されるニトロベンズアミジン化合物の製造方法
であって、下記の一般式（III）：
【化６】 （式中、Ｒ1、ＨＸ、ｍ、及びｎは上記の定義と同義で
あり、Ｒ2はアルキル基を示し、ｒは０ないし２の整数
を示す）で表わされるニトロベンズイミド酸エステル化
合物にアンモニアまたはそのプロトン酸塩を作用させる
工程を含む方法が提供される。
あり、Ｒ2はアルキル基を示し、ｒは０ないし２の整数
を示す）で表わされるニトロベンズイミド酸エステル化
合物にアンモニアまたはそのプロトン酸塩を作用させる
工程を含む方法が提供される。
【０００８】さらに別の観点からは、上記の一般式
（Ｉ）で表されるアミノベンズアミジン化合物の製造方
法であって、下記の工程： (1)上記の一般式（III）で表されるニトロベンズイミド
酸エステル化合物（式中、Ｒ1、ＨＸ、ｍ、ｎ、Ｒ2、及
びｒは上記と同義である）にアンモニアまたはそのプロ
トン酸塩を作用させて上記の一般式（II）で表されるニ
トロベンズアミジン化合物（式中、Ｒ1、ＨＸ、ｍ、
ｎ、及びｑは上記と同義である）を製造する工程；及び
(2)上記工程(1)で得られたニトロベンズアミジン化合物
を還元する工程を含む方法が提供される。上記の工程
(2)において、好ましくはスズ化合物を還元に用いるこ
とができる。
（Ｉ）で表されるアミノベンズアミジン化合物の製造方
法であって、下記の工程： (1)上記の一般式（III）で表されるニトロベンズイミド
酸エステル化合物（式中、Ｒ1、ＨＸ、ｍ、ｎ、Ｒ2、及
びｒは上記と同義である）にアンモニアまたはそのプロ
トン酸塩を作用させて上記の一般式（II）で表されるニ
トロベンズアミジン化合物（式中、Ｒ1、ＨＸ、ｍ、
ｎ、及びｑは上記と同義である）を製造する工程；及び
(2)上記工程(1)で得られたニトロベンズアミジン化合物
を還元する工程を含む方法が提供される。上記の工程
(2)において、好ましくはスズ化合物を還元に用いるこ
とができる。
【０００９】
【発明の実施の形態】Ｒ1は水素原子又は置換基を示す
が、Ｒ1が置換基を示す場合には、Ｒ1は好ましくは１価
の置換基又はメチレンジオキシ基のような２価の基を示
し、好ましくは１価の置換基を示す。Ｒ1が示す置換基
の種類は特に限定されないが、上記の工程(1)又は工程
(2)において不活性であることが望ましい。上記の工程
(1)又は工程(2)において活性な置換基を選択する場合に
は、適宜の保護基により保護しておくことが望ましい。
上記の工程(1)及び(2)においては、そのような適宜の保
護基による保護工程及び保護基の脱離工程を排除するも
のと解釈してはならない。保護基については、プロテク
ティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス
（Protective Groups in Organic Synthesis）、グリー
ン（T. W. Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サ
ンズ・インコーポレイテッド（John Wiley &Sons In
c.）（1981 年）などを参照することにより、反応及び
官能基の種類に応じた適宜の保護基を選択することが可
能である。
が、Ｒ1が置換基を示す場合には、Ｒ1は好ましくは１価
の置換基又はメチレンジオキシ基のような２価の基を示
し、好ましくは１価の置換基を示す。Ｒ1が示す置換基
の種類は特に限定されないが、上記の工程(1)又は工程
(2)において不活性であることが望ましい。上記の工程
(1)又は工程(2)において活性な置換基を選択する場合に
は、適宜の保護基により保護しておくことが望ましい。
上記の工程(1)及び(2)においては、そのような適宜の保
護基による保護工程及び保護基の脱離工程を排除するも
のと解釈してはならない。保護基については、プロテク
ティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス
（Protective Groups in Organic Synthesis）、グリー
ン（T. W. Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サ
ンズ・インコーポレイテッド（John Wiley &Sons In
c.）（1981 年）などを参照することにより、反応及び
官能基の種類に応じた適宜の保護基を選択することが可
能である。
【００１０】Ｒ1が示す置換基としては、例えば、ハロ
ゲン原子、アルキル基、アリール基、ヘテロ環基、アル
コキシ基、アリールオキシ基、ヘテロ環オキシ基、アル
キルチオ基、アリールチオ基、ヘテロ環チオ基、アミノ
基、ヒドロキシル基、メチレン時オキシ基等が挙げられ
る。これらの置換基は、さらに上記の置換基を任意の位
置に１個又は２個以上有していてもよく、２個以上の置
換基を有する場合にはそれらは同一でも異なっていても
よい。
ゲン原子、アルキル基、アリール基、ヘテロ環基、アル
コキシ基、アリールオキシ基、ヘテロ環オキシ基、アル
キルチオ基、アリールチオ基、ヘテロ環チオ基、アミノ
基、ヒドロキシル基、メチレン時オキシ基等が挙げられ
る。これらの置換基は、さらに上記の置換基を任意の位
置に１個又は２個以上有していてもよく、２個以上の置
換基を有する場合にはそれらは同一でも異なっていても
よい。
【００１１】Ｒ1が示す置換基としては、より具体的に
は、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素など）、
アルキル基（直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組
み合わせのいずれでもよい。好ましくは炭素数1〜30、
より好ましくは炭素数1〜18、さらに好ましくは炭素数1
〜12、特に好ましくは炭素数1〜6程度である。本明細書
において特に言及しない場合には他のアルキル基または
アルキル部分を有する他の置換基についても同様であ
る。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ヘキ
シル基、ｎ−オクチル基、ｔ−オクチル基、２−エチル
ヘキシル基、デシル基、ヘキサデシル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基など。置換基を有する場合の例
としてはベンジル基などが挙げられる。）、アリール基
（単環又は縮合環のいずれでもよく、好ましくは炭素数
６から３６の置換又は無置換のアリール基、例えばフェ
ニル基、ナフチル基、ジクロロフェニル基、２−メトキ
シフェニル基などが挙げられる。アリール部分を有する
他の置換基についても同様である）、ヘテロ環基（単環
又は縮合環のいずれでもよく、環構成ヘテロ原子として
酸素原子、窒素原子、又はイオウ原子などを１又は２個
以上有していてもよい。５から８員環が好ましく、炭素
数は１から３０個の置換又は無置換のヘテロ環基が好適
である。例えば、ピラゾリル基、イミダゾリル基、３−
ピリジル基、４−ピリジル基、フリル基などが挙げれら
る。ヘテロ環基を有する他の置換基についても同様であ
る）、アルコキシ基（好ましくは炭素数１から３０の置
換又は無置換のアルキルオキシ、例えば、メトキシ基、
エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ
基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ドデシルオキシ
基などが挙げられる）、アリールオキシ基（好ましくは
炭素数６から３０の置換もしくは無置換のアリールオキ
シ基、例えば、フェノキシ基、２−メトキシフェノキシ
基、４−メチルフェノキシ基、２，４−ジメトキシフェ
ノキシ基などが挙げられる。）ヘテロ環オキシ基（好ま
しくは炭素数１から３０の置換又は無置換のヘテロ環オ
キシ基、例えば、２−ベンズイミダゾリルオキシ基など
が挙げられる。）、アルキルチオ基（好ましくは炭素数
１から３０の置換もしくは無置換のアルキルチオ基、例
えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ブチルチオ基、オ
クチルチオ基、ヘキサデシルチオ基などが挙げられ
る。）アリールチオ基（好ましくは炭素数６から３０の
置換又は無置換のアリールチオ基、例えば、フェニルチ
オ基、２−メトキシフェニルチオ基、４−クロロフェニ
ルチオ基などが挙げられる。）、ヘテロ環チオ基（好ま
しくは炭素数１から３０の置換又は無置換のヘテロ環チ
オ基、例えば、２−ベンゾチアゾリルチオ基などが挙げ
られる。）、アミノ基、ヒドロキシル基などが挙げられ
る。もっとも、Ｒ1が示す置換基はこれらに限定される
ことはない。Ｒ1としては水素原子、ハロゲン原子、ア
ルキル基、アリール基、アルキルオキシ基、アリールオ
キシ基、アミノ基、ヒドロキシル基が好ましい。
は、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素など）、
アルキル基（直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組
み合わせのいずれでもよい。好ましくは炭素数1〜30、
より好ましくは炭素数1〜18、さらに好ましくは炭素数1
〜12、特に好ましくは炭素数1〜6程度である。本明細書
において特に言及しない場合には他のアルキル基または
アルキル部分を有する他の置換基についても同様であ
る。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ヘキ
シル基、ｎ−オクチル基、ｔ−オクチル基、２−エチル
ヘキシル基、デシル基、ヘキサデシル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基など。置換基を有する場合の例
としてはベンジル基などが挙げられる。）、アリール基
（単環又は縮合環のいずれでもよく、好ましくは炭素数
６から３６の置換又は無置換のアリール基、例えばフェ
ニル基、ナフチル基、ジクロロフェニル基、２−メトキ
シフェニル基などが挙げられる。アリール部分を有する
他の置換基についても同様である）、ヘテロ環基（単環
又は縮合環のいずれでもよく、環構成ヘテロ原子として
酸素原子、窒素原子、又はイオウ原子などを１又は２個
以上有していてもよい。５から８員環が好ましく、炭素
数は１から３０個の置換又は無置換のヘテロ環基が好適
である。例えば、ピラゾリル基、イミダゾリル基、３−
ピリジル基、４−ピリジル基、フリル基などが挙げれら
る。ヘテロ環基を有する他の置換基についても同様であ
る）、アルコキシ基（好ましくは炭素数１から３０の置
換又は無置換のアルキルオキシ、例えば、メトキシ基、
エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ
基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ドデシルオキシ
基などが挙げられる）、アリールオキシ基（好ましくは
炭素数６から３０の置換もしくは無置換のアリールオキ
シ基、例えば、フェノキシ基、２−メトキシフェノキシ
基、４−メチルフェノキシ基、２，４−ジメトキシフェ
ノキシ基などが挙げられる。）ヘテロ環オキシ基（好ま
しくは炭素数１から３０の置換又は無置換のヘテロ環オ
キシ基、例えば、２−ベンズイミダゾリルオキシ基など
が挙げられる。）、アルキルチオ基（好ましくは炭素数
１から３０の置換もしくは無置換のアルキルチオ基、例
えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ブチルチオ基、オ
クチルチオ基、ヘキサデシルチオ基などが挙げられ
る。）アリールチオ基（好ましくは炭素数６から３０の
置換又は無置換のアリールチオ基、例えば、フェニルチ
オ基、２−メトキシフェニルチオ基、４−クロロフェニ
ルチオ基などが挙げられる。）、ヘテロ環チオ基（好ま
しくは炭素数１から３０の置換又は無置換のヘテロ環チ
オ基、例えば、２−ベンゾチアゾリルチオ基などが挙げ
られる。）、アミノ基、ヒドロキシル基などが挙げられ
る。もっとも、Ｒ1が示す置換基はこれらに限定される
ことはない。Ｒ1としては水素原子、ハロゲン原子、ア
ルキル基、アリール基、アルキルオキシ基、アリールオ
キシ基、アミノ基、ヒドロキシル基が好ましい。
【００１２】Ｒ2が示すアルキル基としては、炭素数1〜
6の直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせ
であるアルキル基を用いることができるが、好ましくは
直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を用いることができ、
アルキル基は無置換であることが好ましい。より好まし
くは炭素数1〜4、さらに好ましくはメチル基又はエチル
基を用いることができる。
6の直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせ
であるアルキル基を用いることができるが、好ましくは
直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を用いることができ、
アルキル基は無置換であることが好ましい。より好まし
くは炭素数1〜4、さらに好ましくはメチル基又はエチル
基を用いることができる。
【００１３】ＨＸが示すプロトン酸の種類は特に限定さ
れないが、例えば、塩化水素、臭化水素、よう化水素、
硫酸、炭酸等の無機酸、酢酸クロロ酢酸、トリクロロ酢
酸、蓚酸、マレイン酸、安息香酸、フタル酸等の有機カ
ルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸等が挙げられ
る。より好ましいのは塩化水素、臭化水素、硫酸、メタ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸であり、最も好
ましいのは塩化水素又は臭化水素である。
れないが、例えば、塩化水素、臭化水素、よう化水素、
硫酸、炭酸等の無機酸、酢酸クロロ酢酸、トリクロロ酢
酸、蓚酸、マレイン酸、安息香酸、フタル酸等の有機カ
ルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸等が挙げられ
る。より好ましいのは塩化水素、臭化水素、硫酸、メタ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸であり、最も好
ましいのは塩化水素又は臭化水素である。
【００１４】ｍは１又は２の整数を示すが、好ましくは
１である。ｎは１ないし４の整数を表す。ｎが２以上の
整数である場合、複数のＲ1は同一でも異なっていても
よく、同一の基がｎ個存在すると解釈してはならない。
一般式（Ｉ）で表される化合物のベンゼン環上に存在す
る１個又は２個のアミノ基及び１ないし４個の同一又は
異なるＲ1の存在位置は特に限定されない。一般式（I
I）及び一般式（III）で表される化合物のベンゼン環上
に存在する１個又は２個のニトロ基及び１ないし４個の
同一又は異なるＲ1の存在位置は、一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物のベンゼン環上に存在する１個又は２個のア
ミノ基及び１ないし４個の同一又は異なるＲ 1の存在位
置に対応している。
１である。ｎは１ないし４の整数を表す。ｎが２以上の
整数である場合、複数のＲ1は同一でも異なっていても
よく、同一の基がｎ個存在すると解釈してはならない。
一般式（Ｉ）で表される化合物のベンゼン環上に存在す
る１個又は２個のアミノ基及び１ないし４個の同一又は
異なるＲ1の存在位置は特に限定されない。一般式（I
I）及び一般式（III）で表される化合物のベンゼン環上
に存在する１個又は２個のニトロ基及び１ないし４個の
同一又は異なるＲ1の存在位置は、一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物のベンゼン環上に存在する１個又は２個のア
ミノ基及び１ないし４個の同一又は異なるＲ 1の存在位
置に対応している。
【００１５】一般式（Ｉ）で表されるアミノベンズアミ
ジン化合物の代表的具体例を以下に示すが、本発明の方
法はこれらを製造する方法に限定されるものではない。
ジン化合物の代表的具体例を以下に示すが、本発明の方
法はこれらを製造する方法に限定されるものではない。
【００１６】
【化７】
【００１７】
【化８】
【００１８】
【化９】
【００１９】
【化１０】
【００２０】一般式（II）で表わされるニトロベンズア
ミジン化合物の代表的具体例を以下に示すが、本発明の
方法はこれらを製造し、及び／又は使用する方法に限定
されることはない。
ミジン化合物の代表的具体例を以下に示すが、本発明の
方法はこれらを製造し、及び／又は使用する方法に限定
されることはない。
【００２１】
【化１１】
【００２２】
【化１２】
【００２３】
【化１３】
【００２４】本発明の方法を下記のスキームに従って説
明する。
明する。
【化１４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、ＨＸ、ｍ、ｎ、ｐ、及びｑは前記と
同義である。）
同義である。）
【００２５】一般式（III）で表わされるニトロベンズ
イミド酸エステル化合物は、Journal of Organic Chemi
stry, Vol.44、３６７４頁、１９７９年および特開平７
−８２２５２号公報等に記載されているようにニトロベ
ンズニトリル化合物とアルコール類とを塩基触媒の存在
下に反応させる方法により容易に合成することができ
る。また、Chemical Reviews, Vol.61、１７９頁、１９
６１年に記載されているようにニトロベンズニトリル化
合物とアルコール類とを塩化水素の存在下に付加させ
る、いわゆるPinner法によっても合成することができ
る。
イミド酸エステル化合物は、Journal of Organic Chemi
stry, Vol.44、３６７４頁、１９７９年および特開平７
−８２２５２号公報等に記載されているようにニトロベ
ンズニトリル化合物とアルコール類とを塩基触媒の存在
下に反応させる方法により容易に合成することができ
る。また、Chemical Reviews, Vol.61、１７９頁、１９
６１年に記載されているようにニトロベンズニトリル化
合物とアルコール類とを塩化水素の存在下に付加させ
る、いわゆるPinner法によっても合成することができ
る。
【００２６】一般式（III）で表わされるニトロベンズ
イミド酸エステルを、一般式（II）で表わされるニトロ
ベンズアミジン化合物またはそのプロトン酸塩に変換す
る方法において、一般式（III）で表わされる化合物が
ニトロベンズイミド酸エステルの場合にはアンモニアの
プロトン酸塩を作用させ、一般式（III）で表わされる
化合物がニトロベンズイミド酸エステルのプロトン酸塩
の場合には、アンモニアを作用させることにより、一般
式（II）で表わされるニトロベンズアミジン化合物また
はそのプロトン酸塩を合成することができる。一般式
（III）で表わされるニトロベンズイミド酸エステル化
合物またはそのプロトン酸塩に対するアンモニアまたは
そのプロトン酸塩の好ましいモル比は、１．０〜５．
０、より好ましくは１．０〜２．０の範囲であり、反応
物により適宜選択可能である。反応は通常は溶媒の存在
下に行うことができるが、好ましい反応溶媒としてはメ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパ
ンール、ｔ−ブタノール、アセトニトリル、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、酢酸などを挙げることが
でき、より好ましいのはメタノール、エタノールであ
る。溶媒の使用量はニトロベンズアミジン化合物１重量
部当たり１〜５０重量部、好ましくは３〜３０重量部の
範囲であり、反応種の種類に応じて適宜選択できる。好
ましい反応温度は、１０℃〜１２０℃、より好ましくは
１０℃〜１００℃であり、反応種の種類に応じて適宜選
択可能である。
イミド酸エステルを、一般式（II）で表わされるニトロ
ベンズアミジン化合物またはそのプロトン酸塩に変換す
る方法において、一般式（III）で表わされる化合物が
ニトロベンズイミド酸エステルの場合にはアンモニアの
プロトン酸塩を作用させ、一般式（III）で表わされる
化合物がニトロベンズイミド酸エステルのプロトン酸塩
の場合には、アンモニアを作用させることにより、一般
式（II）で表わされるニトロベンズアミジン化合物また
はそのプロトン酸塩を合成することができる。一般式
（III）で表わされるニトロベンズイミド酸エステル化
合物またはそのプロトン酸塩に対するアンモニアまたは
そのプロトン酸塩の好ましいモル比は、１．０〜５．
０、より好ましくは１．０〜２．０の範囲であり、反応
物により適宜選択可能である。反応は通常は溶媒の存在
下に行うことができるが、好ましい反応溶媒としてはメ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパ
ンール、ｔ−ブタノール、アセトニトリル、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、酢酸などを挙げることが
でき、より好ましいのはメタノール、エタノールであ
る。溶媒の使用量はニトロベンズアミジン化合物１重量
部当たり１〜５０重量部、好ましくは３〜３０重量部の
範囲であり、反応種の種類に応じて適宜選択できる。好
ましい反応温度は、１０℃〜１２０℃、より好ましくは
１０℃〜１００℃であり、反応種の種類に応じて適宜選
択可能である。
【００２７】一般式（II）で表わされるニトロベンズア
ミジン化合物を還元することにより、一般式（Ｉ）で表
されるアミノベンズアミジン化合物を製造することがで
きる。還元剤の種類及び還元の方法は特に限定されない
が、塩化すず（ＩＩ）／塩酸、すず／塩酸、すず／塩酸
／酢酸、鉄／塩酸、鉄／酢酸、鉄／塩化アンモニウム／
水、亜鉛／塩酸、亜鉛／酢酸、亜鉛／塩化アンモニウム
／水などの金属および金属塩を用いる方法、Ｐｄ−炭素
又はラネーニッケル触媒の存在下に接触水素添加を行う
方法、Ｐｄ−炭素の存在下にぎ酸アンモニウムを作用さ
せる方法、および水素化ホウ素ナトリウムなどによる還
元方法を用いることができる。より好ましくは、塩化す
ず（ＩＩ）／塩酸、すず／塩酸、すず／塩酸／酢酸、鉄
／塩酸、鉄／酢酸、鉄／塩化アンモニウム／水、亜鉛／
塩酸、亜鉛／酢酸、亜鉛／塩化アンモニウム／水などの
金属および金属塩を用いる方法であり、最も好ましいの
は、塩化すず（ＩＩ）／塩酸、すず／塩酸、すず／塩酸
／酢酸を用いる方法である。
ミジン化合物を還元することにより、一般式（Ｉ）で表
されるアミノベンズアミジン化合物を製造することがで
きる。還元剤の種類及び還元の方法は特に限定されない
が、塩化すず（ＩＩ）／塩酸、すず／塩酸、すず／塩酸
／酢酸、鉄／塩酸、鉄／酢酸、鉄／塩化アンモニウム／
水、亜鉛／塩酸、亜鉛／酢酸、亜鉛／塩化アンモニウム
／水などの金属および金属塩を用いる方法、Ｐｄ−炭素
又はラネーニッケル触媒の存在下に接触水素添加を行う
方法、Ｐｄ−炭素の存在下にぎ酸アンモニウムを作用さ
せる方法、および水素化ホウ素ナトリウムなどによる還
元方法を用いることができる。より好ましくは、塩化す
ず（ＩＩ）／塩酸、すず／塩酸、すず／塩酸／酢酸、鉄
／塩酸、鉄／酢酸、鉄／塩化アンモニウム／水、亜鉛／
塩酸、亜鉛／酢酸、亜鉛／塩化アンモニウム／水などの
金属および金属塩を用いる方法であり、最も好ましいの
は、塩化すず（ＩＩ）／塩酸、すず／塩酸、すず／塩酸
／酢酸を用いる方法である。
【００２８】上記の還元反応は通常は溶媒の存在下に行
うことができ、使用される好ましい反応溶媒としては、
例えば、水、低級アルコール類（メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等）、エーテル
系溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン等）を挙げる
ことができ、より好ましくは、水、メタノール、エタノ
ール、イソプロピルアルコールである。溶媒の使用量は
ニトロベンズアミジン化合物１重量部当たり１〜５０重
量部、好ましくは３〜３０重量部の範囲であり、反応種
により適宜選択することができる。好ましい反応温度
は、１０℃〜１２０℃、より好ましくは１０℃〜８０℃
であり、反応種により適宜選択可能である。
うことができ、使用される好ましい反応溶媒としては、
例えば、水、低級アルコール類（メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等）、エーテル
系溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン等）を挙げる
ことができ、より好ましくは、水、メタノール、エタノ
ール、イソプロピルアルコールである。溶媒の使用量は
ニトロベンズアミジン化合物１重量部当たり１〜５０重
量部、好ましくは３〜３０重量部の範囲であり、反応種
により適宜選択することができる。好ましい反応温度
は、１０℃〜１２０℃、より好ましくは１０℃〜８０℃
であり、反応種により適宜選択可能である。
【００２９】一般式（Ｉ）で表わされるのプロトン酸塩
を製造する反応において、用いることのできるプロトン
酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素、よう化水
素、硫酸、炭酸等の無機酸、酢酸クロロ酢酸、トリクロ
ロ酢酸、蓚酸、マレイン酸、安息香酸、フタル酸等の有
機カルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸等が挙げら
れる。好ましいプロトン酸としては塩化水素、臭化水
素、酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸であり、最も好ましいのは塩化水素、臭化水素で
あり反応種により適宜選択できる。
を製造する反応において、用いることのできるプロトン
酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素、よう化水
素、硫酸、炭酸等の無機酸、酢酸クロロ酢酸、トリクロ
ロ酢酸、蓚酸、マレイン酸、安息香酸、フタル酸等の有
機カルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸等が挙げら
れる。好ましいプロトン酸としては塩化水素、臭化水
素、酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸であり、最も好ましいのは塩化水素、臭化水素で
あり反応種により適宜選択できる。
【００３０】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ことはない。 実施例１（例示化合物Ｎ−１の合成） ４−ニトロベンズニトリル１２０ｇ（０．８１モル）に
メタノール６００ｍｌを加え室温でナトリウムメトキサ
イドの２８％メタノール溶液１６３ｍｌ（０．８１モ
ル）を内温を３０℃以下で滴下した。この混合物を氷冷
して内温５℃以下で７時間攪拌を行った。同温度を保ち
ながら酢酸４７ｍｌ（０．８１モル）をゆっくり滴下し
た。反応混合物を室温に戻し、塩化アンモニウム（０．
９７２モル）およびメタノール４００ｍｌを添加した。
室温で１時間攪拌した後、加熱還流を２時間行った。反
応混合物を室温まで冷却し、水酸化ナトリウム（１．９
７５モル）を水２５０ｍｌに溶解したものを滴下した。
内温３５℃で２時間攪拌した後、１０℃まで冷却した。
析出した結晶をろ過して目的の４−ニトロベンズアミジ
ン１２６．７ｇ（収率９４．７％）を得た。融点は２３
２〜２３３℃であった。生成物の構造は1Ｈ−ＮＭＲお
よびマススペクトルにより確認した。1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）（多重度、積分値）８．２
６（ｄ，２Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｂ
ｒ，３Ｈ）
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ことはない。 実施例１（例示化合物Ｎ−１の合成） ４−ニトロベンズニトリル１２０ｇ（０．８１モル）に
メタノール６００ｍｌを加え室温でナトリウムメトキサ
イドの２８％メタノール溶液１６３ｍｌ（０．８１モ
ル）を内温を３０℃以下で滴下した。この混合物を氷冷
して内温５℃以下で７時間攪拌を行った。同温度を保ち
ながら酢酸４７ｍｌ（０．８１モル）をゆっくり滴下し
た。反応混合物を室温に戻し、塩化アンモニウム（０．
９７２モル）およびメタノール４００ｍｌを添加した。
室温で１時間攪拌した後、加熱還流を２時間行った。反
応混合物を室温まで冷却し、水酸化ナトリウム（１．９
７５モル）を水２５０ｍｌに溶解したものを滴下した。
内温３５℃で２時間攪拌した後、１０℃まで冷却した。
析出した結晶をろ過して目的の４−ニトロベンズアミジ
ン１２６．７ｇ（収率９４．７％）を得た。融点は２３
２〜２３３℃であった。生成物の構造は1Ｈ−ＮＭＲお
よびマススペクトルにより確認した。1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）（多重度、積分値）８．２
６（ｄ，２Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｂ
ｒ，３Ｈ）
【００３１】実施例２（例示化合物Ｍ−１の合成） 前工程で得られた４−ニトロベンズアミジン５．０ｇ
（０．０３０３モル）に濃塩酸１０．４ｍｌ（０．１２
１モル）およびエタノール２０ｍｌを加えた。室温で攪
拌下、無水ＳｎＣｌ2１７．２ｇ（０．０９１モル）を
エタノール２０ｍｌに溶解した溶液を１５分かけて滴下
したところ反応液は均一溶液となった。室温で２時間反
応を行った後にＨＰＬＣにて生成物を定量したところ、
目的物の４−アミノベンズアミジンが９２％の割合で生
成しているのを確認した。反応液に濃塩酸を１０．４ｍ
ｌ（０．１２１モル）およびエタノールを２０ｍｌ添加
した。水冷により内温を２０℃まで冷却した後、析出し
た結晶をろ過して目的物の４−アミノベンズアミジンの
２塩酸塩３．９ｇ（収率６２％）を得た。融点は２４９
〜２５１℃であった。生成物の構造は1Ｈ−ＮＭＲ、マ
ススペクトルおよび元素分析により確認した。1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）（多重度、積分
値）９．２５（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），
８．７０（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．０
７（ｄ，２Ｈ）、元素分析：ｃａｌｃｄ；Ｃ，５．３３
％；Ｈ，４０.４０％；Ｎ，２０．１９％、ｆｏｕｎ
ｄ；Ｃ，５.１６％；Ｈ，４０.４３％；Ｎ，２０．２５
％
（０．０３０３モル）に濃塩酸１０．４ｍｌ（０．１２
１モル）およびエタノール２０ｍｌを加えた。室温で攪
拌下、無水ＳｎＣｌ2１７．２ｇ（０．０９１モル）を
エタノール２０ｍｌに溶解した溶液を１５分かけて滴下
したところ反応液は均一溶液となった。室温で２時間反
応を行った後にＨＰＬＣにて生成物を定量したところ、
目的物の４−アミノベンズアミジンが９２％の割合で生
成しているのを確認した。反応液に濃塩酸を１０．４ｍ
ｌ（０．１２１モル）およびエタノールを２０ｍｌ添加
した。水冷により内温を２０℃まで冷却した後、析出し
た結晶をろ過して目的物の４−アミノベンズアミジンの
２塩酸塩３．９ｇ（収率６２％）を得た。融点は２４９
〜２５１℃であった。生成物の構造は1Ｈ−ＮＭＲ、マ
ススペクトルおよび元素分析により確認した。1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）（多重度、積分
値）９．２５（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），
８．７０（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．０
７（ｄ，２Ｈ）、元素分析：ｃａｌｃｄ；Ｃ，５．３３
％；Ｈ，４０.４０％；Ｎ，２０．１９％、ｆｏｕｎ
ｄ；Ｃ，５.１６％；Ｈ，４０.４３％；Ｎ，２０．２５
％
【００３２】
【発明の効果】本発明により、医薬品等の重要な中間体
であるアミノベンズアミジン化合物を安価な原料から簡
便に製造することができ、かつ高収率で目的物を合成す
ることができる。
であるアミノベンズアミジン化合物を安価な原料から簡
便に製造することができ、かつ高収率で目的物を合成す
ることができる。
Claims (4)
- 【請求項１】 下記の一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1は水素原子又は置換基を示し、ＨＸはプロ
トン酸を示し、ｍは１又は２の整数を示し、ｎは１ない
し４の整数を示し、ｐは０ないし３の整数を示す）で表
わされるアミノベンズアミジン化合物の製造方法であっ
て、下記の一般式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ1、ＨＸ、ｍ、及びｎは上記の定義と同義で
あり、ｑは０ないし２の整数を示す）で表わされるニト
ロベンズアミジン化合物を還元する工程を含む方法。 - 【請求項２】 請求項１に記載のニトロベンズアミジン
化合物の製造方法であって、下記の一般式（III）： 【化３】 （式中、Ｒ1、ＨＸ、ｍ、及びｎは上記の定義と同義で
あり、Ｒ2はアルキル基を示し、ｒは０ないし２の整数
を示す）で表わされるニトロベンズイミド酸エステル化
合物にアンモニアまたはそのプロトン酸塩を作用させる
工程を含む方法。 - 【請求項３】 請求項１に記載のアミノベンズアミジン
化合物の製造方法であって、下記の工程： (1)請求項２に記載のニトロベンズイミド酸エステル化
合物（式中、Ｒ1、ＨＸ、ｍ、ｎ、Ｒ2、及びｒは上記と
同義である）にアンモニアまたはそのプロトン酸塩を作
用させて請求項１に記載のニトロベンズアミジン化合物
（式中、Ｒ1、ＨＸ、ｍ、ｎ、及びｑは上記と同義であ
る）を製造する工程；及び(2)上記工程(1)で得られたニ
トロベンズアミジン化合物を還元する工程を含む方法。 - 【請求項４】 還元にスズ化合物を用いる請求項１又は
３に記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000309190A JP2002114750A (ja) | 2000-10-10 | 2000-10-10 | アミノベンズアミジン化合物の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000309190A JP2002114750A (ja) | 2000-10-10 | 2000-10-10 | アミノベンズアミジン化合物の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002114750A true JP2002114750A (ja) | 2002-04-16 |
Family
ID=18789397
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000309190A Pending JP2002114750A (ja) | 2000-10-10 | 2000-10-10 | アミノベンズアミジン化合物の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002114750A (ja) |
-
2000
- 2000-10-10 JP JP2000309190A patent/JP2002114750A/ja active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2007153906A (ja) | 複素環式化合物のスルフィニル化方法 | |
| EP1362040B1 (en) | Process for the preparation of mesylates of piperazine derivatives | |
| TWI462913B (zh) | 製備抗壞血酸衍生物之方法 | |
| AU2002250962A1 (en) | Process for the preparation of mesylates of piperazine derivatives | |
| JP4667575B2 (ja) | １，３−ジアルキルイミダゾリウムヨウ素塩の製造方法 | |
| JP2002114750A (ja) | アミノベンズアミジン化合物の製造方法 | |
| JP5127114B2 (ja) | Ｃｆ３−ｃｈｆ−ｃｆ２−ｎｒ２合成方法 | |
| JPH0672142B2 (ja) | ４−アミノ−１，２，４−トリアゾリン−５−チオン系化合物の製造方法 | |
| JP4158536B2 (ja) | ３−無置換−５−アミノ−４−ニトロソピラゾール化合物の製造法 | |
| JP4440891B2 (ja) | アデニン誘導体の製造方法 | |
| US4071684A (en) | Process for producing 3-substituted 1,2,4-triazines | |
| JP4061333B2 (ja) | ２−（ピラゾール−１−イル）ピリジン誘導体 | |
| JP4126944B2 (ja) | ５−アミノ−４−ニトロソピラゾール化合物の製法 | |
| JP4013772B2 (ja) | ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソプロピオニトリル及びその製法 | |
| JPH0558985A (ja) | シアノグアニジン誘導体の製造法 | |
| CA1085846A (en) | Process for producing 3-substituted 1,2,4-triazines | |
| JP4968602B2 (ja) | ベンズアミド誘導体の製造方法 | |
| JP3538889B2 (ja) | アルキルチオアセタミドの製造方法 | |
| JP4305747B2 (ja) | ２−フェニル−４−（ジクロロフェニル）イミダゾール化合物 | |
| JP3873796B2 (ja) | ３−ヒドラゾノ−２−ヒドロキシイミノプロピオニトリル誘導体及びその製法 | |
| JP2024058272A (ja) | １－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールの製造方法 | |
| JPH1135563A (ja) | アゾール−１−イルアルキルニトリル類の製造法 | |
| JPH0674250B2 (ja) | チオカルバメ−ト誘導体の製法 | |
| JPH0569106B2 (ja) | ||
| JPS60116674A (ja) | ５−アミノイソオキサゾ−ルの製法 |