JP2002105094A

JP2002105094A - 新規ａ１アデノシン受容体アゴニスト

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Publication number: JP2002105094A
Application number: JP2001225995A
Authority: JP
Inventors: Luiz Belardinelli; ルイズベラーディネリ; Ray Olsson; レイオルッソン; Stephen Baker; ステファンベーカー; Peter J Scammells; ピータージェイ．スカンメルズ; Peter G Milner; ピータージェラルドミルナー; Juerg R Pfister; ジャーグローランドフィスター; George F Schreiner; ジョージフレデリックスクレイナー
Original assignee: University of Florida Research Foundation Inc
Current assignee: University of Florida Research Foundation Inc
Priority date: 1993-10-28
Filing date: 2001-07-26
Publication date: 2002-04-10
Anticipated expiration: 2022-03-14
Also published as: AU699630B2; US5668139A; JP3677286B2; PT725782E; GR3032730T3; KR100337269B1; DK0725782T3; US5446046A; DE69422191D1; ATE187726T1; ES2141913T3; JPH09507052A; US5631260A; DE69422191T2; AU1044995A; EP0725782A1; JP3892254B2; WO1995011904A1; EP0725782B1; KR100401454B1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】アデノシン受容体に結合することのできる新
規化合物、特にエポキシド部分を含むアデノシン類似体
の提供。【解決手段】Ｎ^６アデノシン化合物及び医薬的に許容
しうる担体を含むＡ１アデノシン受容体を提供する組成
物であって、前記Ｎ^６アデノシン化合物が、下記一般式
（Ｉ）で表される構造である組成物。〔（Ｉ）式中、Ｒは、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）であり、
（ＩＩＩ）式中Ｒ_１は、炭素数１〜４のアルキルであ
る〕【効果】これらのアデノシンアゴニストは、心臓及び
腎臓の調節など、広範囲の適応において治療的有用性を
有する。本発明化合物の投与は、抗不整脈剤として有用
である。したがって、活性成分として本発明化合物を含
有する医薬組成物は、ヒト若しくはその他の哺乳類の心
不整脈の予防又は治療的処置に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】関連出願との相互参照本出願は、現在係属中である１９９３年１０月２８日に
出願の米国特許出願第08/144,459号の一部継続出願であ
る。

【０００２】発明の背景アデノシンは、身体の全細胞により産生される細胞外メ
ッセンジャーである。アデノシン自体、アデノシンの作
用を擬態する物質、及びその作用に拮抗する物質は、臨
床的に重要な適用を有する。酸素が適正に供給されるか
どうかにその働きが依存している器官である心臓におい
ては、アデノシンは、酸素供給（冠血流量）と酸素要求
（心臓の働き）とのバランスを調節する。作動している
心細胞より放出されるアデノシンは、冠状血管拡張を介
して酸素供給量を増加し、心拍数を低下させ、β−アド
レナリン作動性受容体の刺激を調節することによって、
酸素消費量を低下させる。心臓の酸素供給が、例えば、
冠状動脈狭窄により制限されている場合、アデノシンに
よる保護効果は、特に重要である。

【０００３】最近のいくつかの総説には、アデノシン系
が詳細に記載されている(Belardinelli, L., J. Linde
n, R.M. Berne [1989] Prog. Cardiovasc. Dis. 32: 73
-97;Belardinelli, L., A. Pelleg [1990] J. Cardiova
sc. Electrophysiol. 1: 327-339; Olsson, R.A., J.D.
Pearson [1990] Physiol. Rev. 70: 761-845)。心臓の
アデノシン系は、以下の３行程からなる：（１）アデノ
シン形成の機序；（２）アデノシン受容体、及びそれら
をエフェクターと結合させるタンパク質；並びに（３）
アデノシン除去の機序。アデノシン受容体のアンタゴニ
スト及びアデノシン取り込み阻害剤などの薬物により、
これらの系の一つ又はそれ以上を選択的に変えることに
よって、アデノシンの作用を、その治療効果の面におい
て、変えることが可能である。

【０００４】酸素要求量が、その供給量を超えると、ア
デノシン生成が増大し、それにより、アデニンヌクレオ
チドの分解が促進される。神経伝達物質と共に神経末端
から放出されるアデニレートの分解、及びメチル化反応
の副生成物であるＳ−アデノシルホモシステインの分解
は、心臓におけるアデノシンの付加的供給源である。心
筋及び冠状血管細胞は、心臓において生成するほぼすべ
てのアデノシンを取り込み、そのアデノシンを、細胞の
ヌクレオチドプールへと再び取り込む。

【０００５】心臓においては、少なくとも２種類の受容
体が、アデノシンの作用を仲介する。Ａ_１アデノシン受
容体（Ａ_１ＡＲ）は、例えば、心拍数を低下させること
によって、酸素消費量を低下させ、Ａ_２アデノシン受容
体（Ａ_２ＡＲ）は、冠血管を拡張させることによって、
酸素供給量を増大させる。心細胞に対するアデノシンの
作用は、直接的（ｃＡＭＰ−独立性）又は間接的（ｃＡ
ＭＰ−依存性）のいずれかである。直接的作用には、Ａ
Ｖ結節に対する陰性変伝導作用が含まれる。これらの電
気生理学的効果は、アデノシンの抗不整脈特性に基づ
く。アデノシンは、発作性上室性頻脈（ＰＳＶＴ）を終
了させるのに、高度に有効である（＞９０％）。アゴニ
ストにより刺激される（しかし、基底のものではない）
アデニレートシクラーゼの活性に対するＡ_１ＡＲにより
仲介される阻害は、アデノシンによる間接的効果を構成
する。アデノシンの直接効果は、アデニレートシクラー
ゼを介して作用する薬剤の非存在下においても起こる
が、間接的効果は、β−アドレナリン受容体アゴニスト
などの薬剤によって刺激される場合、この酵素の阻害を
反映するものである。

【０００６】受容体に対して選択的であるアゴニストを
用いた多くの薬理学的研究により、Ａ_２ＡＲが、冠状血
管拡張を仲介するとの考えが支持されている。内皮細胞
が、Ａ_２ＡＲを含み、それにより血管拡張において役割
を果たしているが、アデノシンは、冠状血管平滑筋細胞
に作用して、これを弛緩させるため、Ａ_２ＡＲは必須と
いうわけではない。

【０００７】アデノシンを薬物として使用する場合、そ
の副作用は、通常、一過性であり、これは、体内で非常
に速やかに分解される（秒単位）ことを反映している。
ＰＳＶＴの診断および治療におけるアデノシンの安全性
は、現在、明らかに確立されている。アデノシン類似体
の治療面での開発を阻害してきた重要な因子は、各種組
織にアデノシンが、あまねく作用するとの特性である。

【０００８】ヌクレオシドの効果を増強又は減少させる
かにより、２種類の薬物が、アデノシンの作用を変化さ
せる。細胞膜のヌクレオシド移送体の阻害剤が、細胞外
空隙からのアデノシンの除去を阻害し、それにより、ア
デノシンの濃度を上昇させ、その作用を増強する。アデ
ノシン取り込み阻害剤もまた、ヒト赤血球及び心臓細胞
膜におけるヌクレオシド移送系を阻害し、イヌにおける
アデノシンの心臓作用を増強する。

【０００９】メチルキサンチンは、Ａ_１ＡＲ及びＡ_２Ａ
Ｒの両方に対するアデノシンの結合に、競合的に拮抗す
る。カフェイン及びテオフィリンなどのある種の天然の
メチルキサンチンは、アデノシンの心臓血管系に対する
効果に拮抗する。例えば、テオフィリンを投与されてい
る患者に、アデノシンを投与しても、ＡＶ遮断を起こし
たり、ＰＳＶＴを終了させることはできない。しかし、
これらのメチルキサンチンは、比較的弱いものであり、
より重要なのは、実験動物及びヒトにおいて、アデノシ
ンの電気生理学的及び血管拡張効果の両方に、非選択的
に拮抗するということである。テオフィリンはまた、潮
紅、局所疼痛、及び呼吸刺激などのアデノシンの非心臓
的効果を改善する。

【００１０】合成アルキルキサンチン、例えば、８−シ
クロペンチル−１，３−ジプロピルキサンチン（ＣＰ
Ｘ；米国特許第4,364,922号及び第4,980,379号を参照）
は、テオフィリン又はカフェインよりも、Ａ_１ＡＲに対
して、有意に強力かつ選択的なアンタゴニストである。

【００１１】発明の簡単な概要本発明は、驚くべきほど高度な親和性、特異性、及び選
択性により、アデノシン受容体に結合することのできる
ある種の新規化合物の発見に関する。ここで特に例示す
るのは、エポキシド部分を含むアデノシン類似体であ
る。本明細書で詳細に説明するように、これらのアデノ
シンアゴニストは、心臓及び腎臓の調節など、広範囲の
適応において治療的有用性を有している。

【００１２】本発明の参考一態様として、１，３−ジプ
ロピル−８−｛３−オキサトリシクロ［３．１．２．０
^２，４］オクト−６（７）−イル｝キサンチン（ここで
ＥＮＸと称する）として知られる新規化合物を、アデノ
シンのアンタゴニストとして使用する。好都合なこと
に、ＥＮＸは、Ａ_１アデノシン受容体に対して、特に強
力、特異的かつ高度に選択的であることが認められてい
る。ＥＮＸ化合物のある種の鏡像異性体を合成し、その
相対的活性について、試験を行った。ＥＮＸのＲ−及び
Ｓ−鏡像異性体について、試験を行ったところ、Ｓ−鏡
像異性体が優る、つまり、ラセミ体又はＲ−鏡像異性体
よりも、Ａ_１ＡＲに対して、より強力かつ選択的である
ことが示された。しかし、その生物学的半減期が短いた
め、作用期間が短いことが要求される限られた治療面
での適用においては、Ｒ−鏡像異性体が有利である。

【００１３】本発明は、環外置換基にエポキシド部分を
含むアデノシンに関する。本発明の別の態様としては、
アデノシンのアゴニストとして治療的有用性を有するこ
とのできる、アデノシンの類似体又は誘導体からなる組
成物、或いは処方物が含まれる。

【００１４】本発明の更に別の特性は、アデノシンの生
物学的活性を調節するために、開示化合物を使用する方
法である。本化合物、又はこれらの化合物からなる組成
物を、アデノシンに対する調節効果のため、例えば、ア
デノシン受容体のアゴニストとして、利用することがで
きる。アデノシン受容体の刺激が必要とされている場合
には、本発明化合物のアゴニスト活性が有用である。こ
のような状態としては、これに限られるわけではない
が、心不整脈、腎不全、肝不全、腹水、及び喘息などの
心臓、腎臓、肝臓、又は肺臓の疾患が挙げられる。アデ
ノシン活性を調節することは、成人発症型糖尿病の治療
においても、使用することができる。

【００１５】開示の詳細な説明本発明は、アデノシン受容体のアゴニストとして有利に
使用することのできる新規化合物、及びこれらの化合物
からなる処方物に関する。具体的には、これらの化合物
は、Ａ_１アデノシン受容体（Ａ_１ＡＲ）により仲介され
る陰性変伝導、変時、及び変力作用に対して、促進又は
拮抗する。心臓においては、これらの化合物は、Ａ_１Ａ
Ｒにより仲介される陰性変伝導、変時、及び変力作用に
対して、促進又は拮抗することができる。

【００１６】本化合物は、一般的にエポキシド部分を含
むＮ−６置換基を有するアデノシンである。好ましいア
デノシンのエポキシドは、環外置換基の一部として、エ
ポキシド部分を有するものである。

【００１７】参考として、１，３−ジアルキルキサンチ
ンの一種の一般構造は、以下の式Ｉ：

【化１１】（式中、Ｒ_１及びＲ_２は、同一でも、異なっていてもよ
く、鎖長が１〜４炭素原子であるアルキル基であること
ができ、ｎは、０〜４である）により示される。Ｒ_１及
び／又はＲ_２が、水素であることができることも理解さ
れよう。一方のＲ基を、水素として、そしてもう一方の
Ｒ基を、アルキル基として有する化合物は、アルキルキ
サンチンのエポキシドであり；両方のＲ基を、アルキル
基として有する化合物は、ジアルキルキサンチンのエポ
キシドである。

【００１８】１，３−ジアルキル−８−オキサトリシク
ロアルキルキサンチンの一般構造は、以下の式II：

【化１２】（式中、Ｒ_１及びＲ_２は、同一でも、異なっていてもよ
く、水素、又は炭素数１〜４のアルキル基であり；Ｒ_３
は、Ｏ、又は炭素数１〜４のアルキル基であり；そして
ｎは０〜４である）により示される。

【００１９】鎖長が１〜４炭素原子であるポリメチレン
鎖は、式Ｉにおいて示したように、エポキシド部分を、
１，３−ジアルキルキサンチンのＣ−８に結合させるこ
とができる。エポキシド基はまた、式IIにおいて示した
ように、キサンチン部のＣ−８に、直接、又は鎖長が１
〜４炭素原子である（ポリ）メチレン鎖を介して結合し
ている環外置換基の一部であることができる。式IIとし
て示したように、環外置換基は、二環アルキル基である
ことができ、オキサトリシクロアルキル置換基を形成す
る。その他の環外エポキシド構造はまた、当業者が、本
発明の開示により、容易に認識することのできるような
化合物の一部であることができる。二環アルキル基は更
に、第二のエポキシド部分を形成するために、アルケニ
ル基を含むことができる。

【００２０】図１は、８−置換１，３−ジプロピルキサ
ンチンの一般合成式を示す。本発明の好ましい態様は、
一般的には、エポキシノルボルニルキサンチン、又はＥ
ＮＸと称されている、１，３−ジプロピル−８−｛３−
オキサトリシクロ［３．１．２．０^２，４］オクト−６
（７）−イル｝−キサンチンの化学名を有する化合物で
ある。ＥＮＸの式は、以下の式III：

【化１３】として示すとおりである。ＥＮＸは、Ａ_１アデノシン受
容体に対する高い選択性及び親和性のため、アデノシン
アンタゴニストとして有利かつ予想外の特性を有するこ
とが証明されている。

【００２１】本質的には、内因性アデノシンの濃度が、
過剰である、又は過剰となりえる状態を有する患者に、
本アンタゴニスト化合物、又は本化合物を含む組成物
を、治療的に使用することによって、患者は、その効果
を享受することができる。例えば、本発明は、本アンタ
ゴニスト化合物の利尿剤としての用途、又は腎不全の治
療における用途に関する。更に、本アンタゴニスト化合
物、又は本化合物を含む組成物は、低酸素症又は虚血
（心筋梗塞）と関連した徐脈型不整脈、洞房結節症候群
などの心臓に影響を及ぼすある種の状態の治療、及びア
ンタゴニストの陽性変力作用が有利であることのできる
心不全において、用いることができる。内因性アデノシ
ンの濃度上昇が原因である、又はその影響を受けている
と認められるその他の状態もまた、この参考としてのア
デノシンアンタゴニストにより治療することができる。

【００２２】この参考としての化合物、例えば、ＥＮＸ
が示す、Ａ_１アデノシン受容体に対する高い選択性及び
親和性のため、これらの化合物は、利尿剤として特に有
用である。利尿剤としてのＥＮＸの効力は、ヒト及び動
物の医学において通常使用されている利尿剤であるフロ
セミド（ラシックス）と、少なくとも同程度であること
が証明されている。したがって、ＥＮＸは、フロセミド
が、患者において利尿効果を示すために用いられている
のと同様の方法で、使用することができることが理解さ
れよう。

【００２３】ＥＮＸが呈する利尿活性は、哺乳類、特に
ヒトに通常影響を及ぼすある種の状態の治療に利用する
ことができる。例えば、うっ血性心疾患（ＣＨＦ）は、
利尿剤が、広く使用される状態である。ＣＨＦにしばし
ば併発する状態である高血圧もまた、通常、利尿剤によ
り治療される。ＥＮＸは、現在市販されている利尿剤、
例えば、このような状態の治療に用いられるラシックス
に匹敵する利尿活性及び効力を有することが示された。
したがって、本化合物、特に、ＥＮＸは、これらの状態
の治療に、同様の方法で使用することができる。

【００２４】このアデノシンアンタゴニストはまた、腎
臓保護化合物として示すことができる。ＥＮＸは、Ａ_１
アデノシン受容体に結合することが示されており、腎毒
性を有することが知られている反対の薬剤の使用の間、
これらの受容体を遮断するために使用することができ、
また、ある種の抗生物質、例えば、ゲンタマイシン、ア
ンホテリシン、又はシクロスポリンの腎毒性に対抗する
ための治療において有効である。

【００２５】更にまた、このＡ_１アデノシンアンタゴニ
スト、例えば、ＥＮＸは、肝不全における腹水の治療に
有効である。当該技術において容易に理解されるよう
に、ＥＮＸは、肝不全を有する非移植患者、移植前の患
者、又は肝腎症候群を有する移植患者の治療及び適応
の、ある種の変更に有用である。

【００２６】アデノシンＡ_１受容体阻害剤及び利尿剤と
しての活性により、この参考としてのアンタゴニスト化
合物、例えば、ＥＮＸは、虚血、低酸素症、又は再循環
と関連するアンギナ、脳跛行、及び徐脈型不整脈の治療
において特に、鎮痛薬としても使用することができる。
また、心臓の診断処置、例えば、心臓血管系の造影にお
いて、アデノシンの外因的投与により、短期間の疼痛発
生などの一過性副作用が発生することが知られている。
この副作用は、Ａ_１受容体（しかし、Ａ_２受容体ではな
い）へのアデノシンの結合及び刺激に起因するものであ
るため、Ａ_１受容体へのアデノシンの結合を阻害するア
デノシンアンタゴニストは、この処置を受けている患者
が感じる疼痛に対抗するために使用することができる。
ＥＮＸを含む本化合物は、Ａ_１アデノシン受容体に選択
的に結合し、アデノシンの結合を阻害する（そして、こ
のようにしてＡ_１受容体へのアデノシンの結合と関連し
た副作用を、遮断又は対抗する）。

【００２７】更に、この参考としてのＥＮＸを含むアン
タゴニスト化合物は、気管支拡張剤、つまり抗喘息剤と
して使用することもできる。ＥＮＸは、気管支平滑筋を
弛緩し、その結果、気管支拡張をもたらすことが示され
ている。この特性は、その他の、はるかに作用の弱いキ
サンチン誘導体、例えば、テオフィリンと、共通するも
のである。本アンタゴニスト化合物の抗喘息剤としての
使用により、本化合物を、吸入経路により投与した場合
にも、有効であることが示唆される。

【００２８】この参考としての化合物の、その他の投与
経路もまた、使用することができる。例えば、治療を行
う状態に適応される最適な経路により本化合物を投与す
ることが、一般に予想される。したがって、本化合物
は、静脈内、経口、経皮投与することができ、そして当
業界の通常の技術者が理解できるように、一回又は複数
回の投与方法により投与することができる。

【００２９】この化合物の上述したような使用法は、異
なる生物学的活性を有することが証明されている特定の
異性体を用いることによって、最適化することができる
ことも、当業者により理解されるであろう。キラル中心
を有するＥＮＸは、少なくとも二つの鏡像異性体として
存在することが認められる。ＥＮＸの鏡像異性体、すな
わち、Ｓ−鏡像異性体及びＲ−鏡像異性体は、当該技術
において利用可能な方法により、５−ノルボルネン−２
−カルボン酸のＲ−及びＳ−鏡像異性体から合成されて
きた。Poll, T. et al. (1985) Tetrahedron Lett. 26:
3095-3098及びPoll, T. et al. (1989) Tetrahedron L
ett. 30: 5595-5598を参照。ＥＮＸのエンド−Ｒ−及び
エンド−Ｓ−鏡像異性体は、それぞれ式IV及びＶとして
示す。

【化１４】

【００３０】ＥＮＸの二つの鏡像異性体について行った
研究の結果、両者とも、Ａ_２ＡＲと比較して、Ａ_１ＡＲ
に対して選択的であることが示された。Ｓ−鏡像異性体
は、Ｒ−鏡像異性体よりも、長い作用時間を示す。Ｒ−
及びＳ−鏡像異性体のラセミ体混合物も、異性体のいず
れか又は両方の生物学的活性を有するが、Ｓ−及びＲ−
異性体を、単一の鏡像異性体として、それぞれ別に使用
して、それぞれの鏡像異性体の特異的に有利な活性を得
ることができると、現在は理解されている。

【００３１】例えば、ＥＮＸのラセミ体混合物により証
明されている生物学的活性の約８０から９０％は、Ｓ−
鏡像異性体によるものである。この結果は、Ｒ−鏡像異
性体では、Ｓ−鏡像異性体と比較して、その作用時間が
非常に短いためである。Ｓ−鏡像異性体の作用が持続す
るのは、肝臓におけるクリアランス速度が低い、つま
り、チトクロームＰ_４５０などの酵素系による代謝分解
が遅いためである。Ｒ−鏡像異性体と比べて、in vitro
における効力がわずかに大きいＳ−鏡像異性体は、in v
ivoにおいては、実質的により高い効力を示し、したが
って、Ａ_２アデノシン受容体と比較して、Ａ_１アデノシ
ン受容体に対して、より高い選択性を示した。ＥＮＸの
Ｓ−及びＲ−鏡像異性体の選択性及び親和性特性を比較
した詳細なデータについては、参考例４を参照。

【００３２】Ｓ−鏡像異性体が示す有利な特性、例え
ば、（in vitro及びin vivoにおいて）効力が大きく、
選択性が高く、そして作用が持続するなどの特性によ
り、Ｓ−鏡像異性体が、動物及びヒトにおいて、利尿剤
として非常に有用であることが示される。多くの場合で
は、上記において説明したように、Ｓ−鏡像異性体の作
用時間が、Ｒ−鏡像異性体のそれよりも長く、作用時間
の長いことが、その作用を得るために必須であるため、
Ｓ−鏡像異性体が、好ましい化合物とされる。つまり、
この化合物は、少なくとも、所望の結果を得るのに十分
長い効果を生起するものでなければならない。

【００３３】一方、作用時間の短いことが必要である場
合、例えば、アデノシン濃度の上昇が急激であり、短時
間しか持続しない（秒又は分の単位）アデノシンの静脈
内注入の間、又は心筋虚血の発作の間、作用時間の短い
アデノシンアンタゴニスト、例えば、ＥＮＸのＲ−鏡像
異性体を、有利に使用することができる。ＥＮＸのＲ−
鏡像異性体の活性は、短期間では有利である。しかし、
ＥＮＸのＲ−鏡像異性体は、速やかに分解又は代謝され
る。ＥＮＸのＲ−鏡像異性体の濃度が速やかに低下す
るため、この速やかな代謝により、薬物相互作用による
合併症を予防することができる。ＥＮＸのＲ−鏡像異性
体は、その鎮痛特性のため、アンギナの急激な疼痛に対
して投与することができる。

【００３４】作用時間の短いこの化合物は、抗喘息薬又
は気管支拡張薬として適用することができる。ＥＮＸの
Ｓ−鏡像異性体について示された高い生物学的活性は、
肝臓におけるＥＮＸのＲ−鏡像異性体の速やかな、かつ
選択的な代謝のためであることが示唆されている。これ
は、Ｒ−鏡像異性体の薬理学的効果が誘導される適当な
受容体に薬物が達する前、又は達するのとほぼ同時に、
肝酵素により薬物が分解されるような経路により投与さ
れる場合に、Ｒ−鏡像異性体について示される初回通過
効果のためである。しかし、ある種の他の投与経路も、
この初回通過効果を利用するために、有利に使用するこ
とができる。例えば、ＥＮＸのＳ−及びＲ−鏡像異性体
は、気管支拡張剤であることが証明されている。Ｒ−鏡
像異性体を単独で（又は、Ｒ−鏡像異性体を含むが、Ｓ
−鏡像異性体を含まない組成物として）、吸入により投
与すると、気管及び気管支における適当な受容体に、化
合物が速やかに供され、その作用が起こる。吸収された
いずれの化合物も、速やかに排泄され、そのため、体内
の化合物の残留濃度が低下する。

【００３５】本発明の化合物である、エポキシド部分を
含有するアデノシン誘導体、特に、Ｎ−６置換基にエポ
キシド部分を有するものは、Ａ_１ＡＲアゴニストとし
て、使用することができる。アデノシンアゴニストのエ
ポキシド誘導体もまた、アデノシン受容体に対して、高
い選択性を示すことができる。心臓組織に対する選択性
の高さもまた、証明されている。より詳細には、アデノ
シンのＮ^６位を、エポキシシクロアルキル基で置換する
と、強力かつ組織選択性であるアゴニストが得られる。

【００３６】Ａ_１アデノシン受容体のＮ^６−下領域は、
Ａ_１／Ａ_２選択性の決定に重要である、キラル認識部位
を含む。エポキシドは、アデノシンのシクロアルキル置
換基、例えば、シクロペンチル、ノルボルナニル、又は
アダマンタニル誘導体として、置き換えることもでき
る。以下には、Ｎ^６位にエポキシド置換基を有するア
デノシンエポキシドを、式VI

【化１５】（式中、Ｒは、

【化１６】又は

【化１７】であり、そしてＲ_１は、炭素数１から４のアルキル基で
ある）の化合物として、示す。エポキシドは、シクロペ
ンチル又はノルボルナニル基として、付加することもで
きる。本化合物は、２Ｒ−エンド、２Ｒ−エキソ、２Ｓ
−エンド、又は２Ｓ−エキソ型の４種類の異性体の一つ
であることができる。

【００３７】シクロアルキルアデノシン分子のその他の
部分を修飾することによっても、生物学的活性を、増強
することができる。例えば、Ｎ^６−シクロアルキルアデ
ノシンの２及び５‘位の塩素による置換は、Ａ_１選択性
を増強するために使用されている。図２は、アデノシン
分子又はその誘導体を、Ｎ^６位の置換基としてエポキシ
ビシクロアルキル基を含むアデノシン化合物に、化学的
に変換するための工程を示す。好ましくは、ジメチルジ
オキシランを、アデノシン化合物のエポキシドの形成の
ために、酸化剤として使用する。Iyer, R.S. et al. (1
994) J. Am. Chem. Soc. 116: 1603-1609を参照。ジメ
チルジオキシランは、当該技術において公知の方法及び
操作により調製することができる。Murray, R.W., R. J
eyaraman(1985) J. Org. Chem. 50: 2847-2853; Adam,
W. et al. (1991) Chem. Ber. 124: 2377を参照。

【００３８】本アデノシンアゴニストは、Ａ_１ＡＲの刺
激が必要である患者の治療に、有用である。本発明のア
デノシンアゴニスト及びこれらのアゴニストを含む組成
物の用途としては、機能的なβ遮断剤として；上室性徐
脈型不整脈、カテコールアミン（ｃＡＭＰ−依存性）性
上室性及び心室性不整脈を含む、心拍数コントロールの
ための抗不整脈剤として；II型糖尿病；並びに、心臓保
護、例えば、梗塞の大きさを縮小させ、心筋虚血に対す
る耐性を高めるための用途が挙げられる。

【００３９】本発明の化合物（アゴニスト）は、医薬的
に許容しうる担体と共に、本化合物又は組成物のアデノ
シン受容体アゴニストとしての特性から恩恵を受ける患
者に投与することのできる組成物に処方することができ
る。

【００４０】参考として、蘇生後の心不整脈の治療のた
めの本アデノシンアンタゴニストの用量は、公知のアデ
ノシンアンタゴニストについてすでに報告されている
０．１〜２０mg/kgの範囲よりも低いものであることが
できる。米国特許第4,980,379号を参照。有効な用量と
は、徐脈の軽減、及び血液動力学的虚脱の逆転が起きる
用量であると、認識することができる。

【００４１】テオフィリン及びアミノフィリンなどのア
デノシンアンタゴニストを、有効用量で投与するための
標準的な処置操作は、確立されており、当業者にもよく
知られている。例えば、気道の可逆性閉塞を有する患者
におけるテオフィリン血漿中濃度の治療的範囲は、１０
〜２０μg/mlであると勧告されている。高い選択性及び
効力を有するこの参考としての化合物は、血液中、公知
の濃度で有用かつ有効である。

【００４２】本化合物又は組成物の治療のための用途を
示す上記のリストは、余すところのないというものでは
なく、本発明を有利に使用することのできるその他の状
況も、当業界における通常の技術者により、容易に認識
されよう。例えば、Ａ_１ＡＲの刺激を増強させることに
よって治療することのできるその他の状態も、本アデノ
シンアゴニストの使用又は投与により、利益を受けるこ
とができることは、当業界において、容易に認識できよ
う。

【００４３】本発明を実施するための、最良の形態を含
む、本発明の方法を説明する実施例を、以下に示す。こ
れらの実施例は、本発明を制限するものであると解釈し
てはならない。パーセントはいずれも、重量で示すもの
であり、溶媒混合物の比率はいずれも、他に指示がない
限り、容積で示すものである。

【００４４】実施例１−８−エポキシアルキルキサンチ
ンの調製化学図１に示す反応式は、エポキシド部分を含むＣ−８置換
基を有する１，３−ジプロピルキサンチンの合成の概略
を示すものである。５，６−ジアミノ−１，３−ジプロ
ピルウラシル１の、ハロゲン化ω−アルケノイル又はω
−アルケノイルエステルとの反応により、アミド２が得
られ、次にこれを、熱アルカリ中で、環化して、８−ω
ーアルケニル−１，３−ジプロピルキサンチン３を形成
した。ｍ−クロロ過安息香酸による酸化を行い、８−エ
ポキシアルキルキサンチン４を得た。代わりに、３を、
１，３−シクロアルカジエンと、ディールスアルダー縮
合を行い、８−ビシクロアルケニルキサンチン５を得
た。フランが、アルカジエンであった場合、生成物は、
８−ω−｛７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−
２−エン−５（６）−イル｝キサンチン５であり、これ
は、（ａ）エポキシド部分、及び第二のエポキシド部分
の形成に役立つ（ｂ）アルケニル部分の両方を含んでい
た。５を、メタ−クロロ過安息香酸２．４当量により酸
化して、８−エポキシビシクロアルキルキサンチン６を
得た。

【００４５】１，３−ジプロピル−８−｛３−オキサト
リシクロ［３．２．１．０^２，４］オクト−６（７）イ
ル｝キサンチン８−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−５
（６）イルキサンチン（１．０ｇ、３mmol）及びｍ−ク
ロロ過安息香酸（０．８ｇ、３．６mmol）を、ＣＨ _２Ｃ
ｌ_２５０mlに溶解した溶液を、室温で２４時間撹拌し
た。過酸を更に一部加え、撹拌を２４時間続けた。蒸発
させた結果、黄色の油状物を得、これを、Ｃ−１８シリ
カを用い、７０〜８０％メタノール／水で勾配溶離す
る、分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。収量は、０．５
４ｇ、５２％であり、融点は、１４９〜１５０℃であっ
た。

【００４６】１，３−ジプロピル−８−｛７−オキサビ
シクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−５（６）イ
ル｝キサンチン１，３−ジプロピル−８−ビニルキサンチン（０．４
ｇ、１．５mmol）を、フラン（０．２２ml、３mmol）を
含有する乾燥ＴＨＦ５０mlに懸濁した懸濁液を、室温で
撹拌した。ＴＭＳトリフラートを１滴加えることによっ
て、溶液とし、ＨＰＬＣにより、出発物質が消失したこ
とが示された。Ｃ−１８シリカを用い、５０〜８０％
メタノール／水で勾配溶離する、分取逆相ＨＰＬＣによ
り、生成物０．２５ｇ（５０％）を得た。

【００４７】実施例２−エポキシド部分を含むアデノシ
ン誘導体の調製アデノシンアゴニストとして有用な化合物は、Ｎ−６置
換基として、オキサビシクロ−又はオキサトリシクロア
ルキル基を含むアデノシン誘導体である。本化合物の調
製を示す一般反応式は、図２に示す。

【００４８】Ｎ^６−エンド−｛３−オキサトリシクロ
［３．２．１．０^２，４］オクト−６（７）−イル｝ア
デノシンＮ^６−（エンド−２−ノルボルネン−５−イル）アデノ
シン（０．５ｇ、１．４mmol）を、乾燥メタノール１０
０mLに溶解した溶液を、氷浴中、０〜５℃に冷却し、ジ
メチルジオキシランのアセトン溶液（４０mL、４mmol）
を加え、氷浴中で、８時間、更に室温で一晩、撹拌を続
けた。溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製
した結果、白色固体０．４２ｇ（８１％）を得た。

【００４９】実施例３−アデノシンアンタゴニストとし
ての新規化合物の使用この参考化合物のアデノシンアンタゴニストとしての有
効性を証明するために、本化合物の活性を、公知アンタ
ゴニストと比較した。更に、Ａ_１アデノシン受容体アン
タゴニストとしてのＥＮＸの特異性、選択性および効力
について、モルモットから単離した心臓を、モルモット
脳、ＤＤＴ_１ＭＦ−２、及びＰＣ１２細胞から得た膜中
で用い、機能的及び生化学的（ラジオリガンド結合測定
法）試験を行った。これらの試験の結果を、以下に述べ
る。

【００５０】１．機能的研究アルキルキサンチン（ＥＮＸ）のエポキシドは、Ａ_１ア
デノシン受容体により仲介されるアデノシンの心臓作用
に対して、特異的かつ選択的に拮抗するが、Ａ _２アデノ
シン受容体によって仲介される冠状血管拡張には拮抗し
ないとの機能的証拠が、モルモットより単離された灌流
心臓から得られた。ＥＮＸ、及び他の２種類のアルキル
キサンチン（ＮＡＸ及びＣＰＸ）の、Ａ_１受容体が仲介
するＨｉｓ束に対する刺激の間隔の変化（Ｓ−Ｈ間隔；
ＡＶ結節伝導の測定）、及びＡ_２受容体が仲介する冠状
血管拡張に対する効果を検討した。Ａ_１アゴニストであ
るＣＣＰＡの陰性変伝導作用（Ｓ−Ｈ間隔の延長）に拮
抗するＥＮＸ、ＮＡＸ及びＣＰＸの効力、及びアデノシ
ンの血管拡張効果に対する効力を、表１及び２に示す。

【表１】各種アルキルキサンチンの、Ａ_１受容体により
仲介される心反応に拮抗する効力：シルド（Schild）解
析の結果数値は、ＰＡ_２（−ｌｏｇ_１０Ｋ_Ｂ）、平衡解離定数Ｋ
_Ｂ、及びシルドプロットの傾きの平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．
である。心反応：選択的Ａ_１アゴニストであるＣＣＰＡ
の陰性変伝導効果の拮抗。カッコ内の数値は、最小及び
最大Ｋ_Ｂ値である。ｎは、試験数である。ＰＡ_２（Ｋ
_Ｂ）とシルドプロットの傾きのいずれも、アンタゴニス
ト間で、有意には異ならなかった。

【表２】各種アルキルキサンチンの、Ａ_２受容体により
仲介される冠状血管拡張に拮抗する効力数値は、アデノシンにより惹起される最大の冠状血管拡
張の５０％（ＩＣ_５０）を阻害するアンタゴニストの濃
度である。カッコ内の値は、ＩＣ_５０値の９５％信頼区
間である。ｎは、試験数である。

【００５１】Ａ_１受容体が仲介するＳ−Ｈ間隔の延長に
拮抗する効力については、３種類のアルキルキサンチン
は、同等の効力を示したが、ＥＮＸは、ＮＡＸ及びＣＰ
Ｘよりも、はるかに選択的である。

【００５２】Ａ_１対Ａ_２受容体に対するＥＮＸの選択性
を更に証明するために、アデノシン単独及びアデノシン
プラスＥＮＸの投与中におけるＡ_１受容体仲介のＳ−Ｈ
間隔、及びＡ_２受容体仲介の冠状血管伝導の増加の測定
を行った（図４Ａ〜４Ｄ）。アデノシン（Ａｄｏ、４μ
M）を単独で投与した場合、Ｓ−Ｈ間隔及び冠状血管伝
導が有意に増大した。アデノシンをＥＮＸ（０．４μ
M）と共に投与した場合、Ｓ−Ｈ間隔の延長は、完全に
阻害されたが、Ａ_２仲介の冠状血管拡張は、変化しなか
った。ＥＮＸのウオッシュアウト後、３回目のアデノシ
ン単独投与により、Ｓ−Ｈ間隔の有意な延長（アデノシ
ンの１回目の投与と同様）、及び冠状血管伝導の増大が
惹起された。これらの知見により、ＥＮＸの効果は、可
逆的であり、ＥＮＸは、Ａ_１受容体が仲介するＳ−Ｈの
延長には拮抗するが、Ａ_２受容体が仲介するアデノシン
による冠状血管伝導の増大には、拮抗しないことが証明
される。これらのデータにより、アデノシンのＡ_１受容
体に対する結合と関連した活性に対するＥＮＸの阻害能
が証明される一方、Ａ_２受容体のアデノシンによる刺激
による有利な薬理学的活性は、影響を受けないことも証
明される。

【００５３】ＥＮＸが陽性変力作用を有するかどうかを
決定するために、試験を行い、左心室圧（ＬＶＰ）及び
その収縮性の指標である、第一次変数のｄＰ／ｄｔに対
する効果を調べた。図５に示したように、モルモットの
心臓を、ＥＮＸ濃度を上昇させながら（２−２００μ
M）曝した場合、酸素正常状態のモルモットの心臓のＬ
ＶＰ又はｄＰ／ｄｔのいずれも、有意な変化を示さなか
った。ＥＮＸの濃度を変化させながら投与した場合と、
ウオッシュアウトの間、ＬＶＰ及びｄＰ／ｄｔは一定
であった。これらの結果から、ＥＮＸには、陽性変力作
用がないことが証明される。

【００５４】陽性変力作用の欠如とともに、ＥＮＸは、
酵素であるホスホジエステラーゼも阻害しなかった（図
６）。細胞を、pH８．０の４０mMトリス緩衝液中で、ホ
モジナイズし、ホモジネート全体を、酵素測定に用い
た。２０mMＭｇＣｌ_２、４mMメルカプトエタノール、ウ
シ血清アルブミン０．０６mg 、［^３Ｈ］ｃＡＭＰの
０．４mMｃＡＭＰ１３０nCi、及び表示された濃度のＥ
ＮＸ又はＩＢＭＸを含むトリス緩衝液中で、ホモジネー
ト（タンパク質、０．４mg）を、３０℃で４５分間保温
することによって、ＰＤＥ活性を測定した。ホモジネー
トを用いないブランクのインキュベーションも、平行し
て行った。インキュベーションの終了時に、懸濁液を、
沸騰水浴中で２分間保温し、氷水浴に２分間移動し、ヘ
ビ毒ホスホジエステラーゼ０．１mgを加えた。懸濁液
を、３０℃で１０分間インキュベートし、生成したアデ
ノシンを、イオン交換クロマトグラフィーにより単離し
た。生成したアデノシンのコントロール速度は、１分当
たり２２０pmol/mgタンパク質であった。生成したアデ
ノシンの量は、インキュベーションの時間に応じて、直
線状であった。

【００５５】酵素であるホスホジエステラーゼを阻害す
る薬剤は、陽性変力作用を呈することが知られている。
図６に示した結果から、ＥＮＸは、ホスホジエステラー
ゼを阻害しないが、イソブチルメチルキサンチン（ＩＢ
ＭＸ、公知の陽性変力剤）は、ホスホジエステラーゼを
阻害することが、明らかに示された。これらの知見か
ら、ホスホジエステラーゼを阻害することが知られ、し
たがって、陽性変力作用を示す能力を有するその他のア
ルキルキサンチンを超える利点を、ＥＮＸが有すること
が証明される。

【００５６】ＥＮＸによる拮抗の特異性、例えば、アデ
ノシンにより仲介されるＳ−Ｈ間隔延長を試験するため
に、カルバコール及びＭｇＣｌ_２を用いた。図７に示す
ように、ＥＮＸ（２nM、２μM）は、カルバコール又は
ＭｇＣｌ_２の陰性変伝導作用に対して、拮抗しなかっ
た。反対に、ＥＮＸは、アデノシンにより惹起されるＳ
−Ｈ延長に拮抗した。

【００５７】要約すると、上述した機能的試験の結果、
心臓においては、ＥＮＸは、Ａ_１受容体のサブタイプに
対しては、可逆的、特異的、かつ高度に選択的なアデノ
シンアンタゴニストであることが証明される。

【００５８】２．ラジオリガンド結合に関する研究アルキルキサンチンであるＥＮＸのエポキシドの結合親
和性を求め、その他のアルキルキサンチン（ＣＰＸ、Ｎ
ＡＸ、及びＣＰＴ）と比較するために、脳組織、ＤＤＴ
_１ＭＦ−２、及びＰＣ１２細胞株から調製した膜におい
て、ラジオリガンド結合試験を行った。これらの試験の
結果を、表３及び４に示す。以下の表３に要約した結果
により、脳組織においては、ＥＮＸは、Ａ_１ＡＲに対し
ては、その他のアルキルキサンチンよりも強力である
が、ＤＤＴ_１ＭＦ−２細胞においては、Ａ_１受容体に対
するアルキルキサンチンの結合親和性は、ほぼ同じであ
ることが、示される。ＰＣ１２細胞膜におけるＡ_２受容
体に関しては、ＥＮＸは、ＣＰＸよりも著しく低い効力
を示した。更にまた、Ａ_１受容体に対するＥＮＸの結合
親和性は、脳又はＤＤＴ_１ＭＦ−２細胞のいずれにおい
ても、ＰＣ−１２細胞膜におけるＡ_２受容体に対するよ
りも、著しく高かった。

【表３】脳、ＤＤＴ_１−ＭＦ_２、及びＰＣ−１２細胞膜
におけるＡ_１−及びＡ_２−アデノシン受容体に対するア
ルキルキサンチンの結合親和性Ａ_１受容体の結合は、モルモットの前脳及び心膜、並び
に未処置のＤＤＴ_１−ＭＦ_２細胞において、［^３Ｈ］Ｃ
ＰＸにより行った。Ａ_２受容体の結合は、ＰＣ−１２
細胞膜において、［^３Ｈ］ＮＥＣＡにより行った。数値
は、数個（ｎ個）の標本のそれぞれについて３回測定を
行った、その平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．である。Ｋ_ｉ値は、記
載した方法により算出した。アルキルキサンチンの略称
は、以下のとおりである：ＥＮＸ＝１，３−ジプロピル
−８−｛３−オキサトリシクロ［３．１．２．
０^２，４］オクト−６（７）−イル｝キサンチン；ＣＰ
Ｘ＝８−シクロペンチル−１，３−ジプロピルキサンチ
ン；ＮＡＸ＝１，３−ジプロピル−８−（３−ノルアダ
マンチル）キサンチン；及びＰＴＣ＝８−シクロペンチ
ル−１，３−ジメチルキサンチン。

【００５９】モルモットの前脳（Ａ_１受容体）及び線条
（Ａ_２受容体）におけるラジオリガンド結合試験を更に
行って、すでに公知であるアデノシン受容体アンタゴニ
ストであるＮＡＸ又はＣＰＸと比較して、ＥＮＸのＡ_１
受容体に対する選択性が高いことを証明した。表４に
は、Ａ_１（前脳）及びＡ_２（線条）アデノシン受容体を
表わす、脳組織のＡ_１及びＡ_２受容体の結合親和性を示
す。表４の結果、ＥＮＸは、他のアルキルキサンチン、
ＮＡＸ、及びＣＰＸよりも、Ａ_２受容体よりＡ_１受容体
に、有意にさらに選択的であることが明らかに示され
る。すなわち、ＥＮＸは、Ａ_２よりもＡ_１に８００倍も
高い選択性を有する一方、ＮＡＸ及びＣＰＸは、Ａ_２
よりもＡ_１に、それぞれ２０倍及び７．５倍ほど高い選
択性を有していた。これらのラジオリガンド結合の研究
の結果は、単離したモルモットの心臓における機能的研
究の結果と、十分に一致する。

【表４】脳膜におけるＡ_１及びＡ_２アデノシン受容体に
対するアルキルキサンチンの結合親和性Ａ_１及びＡ_２受容体との結合は、モルモットの前脳及び
線条において、それぞれ［^３Ｈ］ＣＰＸ及び［^３Ｈ］Ｃ
ＧＳ２１，８６０により行った。数値は、４個の標本の
それぞれについて、３回測定を行った、その平均±Ｓ．
Ｅ．Ｍ．である。

【００６０】実施例４−ＥＮＸ鏡像異性体の活性ＥＮＸのＳ−鏡像異性体及びＲ−鏡像異性体を、記載し
たように合成し、その相対的活性及び効力について、試
験を行った。以下の表５に示したように、ＥＮＸのＳ−
鏡像異性体の解離定数が低いことにより、Ｒ−鏡像異性
体に比べて（Ｋｉ＝２．１）、効力がわずかに大きい
（Ｋｉ＝０．９８）ことが示唆される。

【表５】ラット脳のＡ_１アデノシン受容体に対するＥＮ
Ｘ鏡像異性体及びＣＰＸの平衡解離定数

【００６１】更に、ＥＮＸのＳ−鏡像異性体は、Ａ_１受
容体に対して、高い結合選択性を有することが証明され
た。以下の表６を参照。

【表６】ＥＮＸの、ラット脳のアデノシンＡ_１及びＡ_２
受容体に対するラジオリガンド結合に拮抗する効力及び
選択性（「ＩＣ_５０」^＊値） ^＊「ＩＣ_５０」値は、受容体に対するラジオリガンド結
合が、５０％阻害された濃度を示す。

【００６２】Ｓ−鏡像異性体の効力の増大が、図８には
示される。示されたように、ラセミ体混合物としてＥＮ
Ｘが示す利尿活性のほとんどは、Ｓ−鏡像異性体による
ものであった。詳細には、図８には、ＥＮＸラセミ体、
ＥＮＸのＲ−鏡像異性体、及びＥＮＸのＳ−鏡像異性体
０．１mg/kgを投与したラットにおいて２時間測定した
蓄積尿中排泄量を示す。したがって、利尿剤としては、
ＥＮＸのＳ−鏡像異性体は、ＥＮＸのＲ−鏡像異性体、
又はＥＮＸのＲ−及びＳ−鏡像異性体のラセミ体混合物
よりも強力であることが示される。作用期間もまた、Ｅ
ＮＸのＳ−鏡像異性体で長い。ＥＮＸのＳ−鏡像異性体
のこれらの特性により、利尿剤の投与を通常必要とする
状態の治療において、長時間持続性利尿剤として使用す
ることが好ましいことが示唆される。標準的な薬理学的
スクリーニング試験では、ＥＮＸのＳ−鏡像異性体（１
００mg/kg、経口投与）は、モルモットの気管筋の収縮
を、弛緩させることが示された。ＥＮＸのＳ−鏡像異性
体は、マウスに１００mg/kgを経口投与後、βリポ蛋白
を沈殿させる血清中コレステロール及びヘパリン濃度を
低下させた。興味深いことに、ＨＰＬ／ＣＨＯＬ比が
０．９２以下に低下したことにより、アテローム発生性
低密度βリポ蛋白濃度が低下する可能性があることが示
唆される。

【００６３】尿中排泄量の増加と関連する塩排泄活性
が、脱水ラットにおいて、３mg/kg及びそれ以上の用量
の経口投与により、観察された。この標本に、３０mg/k
gを経口投与後、中程度のカリウム排泄活性もまた認め
られ、カリウム節約性利尿活性が示唆される。

【００６４】Ｒ−鏡像異性体は、アデノシンのアンタゴ
ニストとしての活性を有することが示された。詳細に
は、Ｒ−鏡像異性体は、モルモットの気管の自発的緊張
の弛緩を誘導することが観察された。尿中排泄量増大と
関連する塩排泄活性が、ＥＮＸのＲ−鏡像異性体１０mg
/kgを経口投与された脱水ラットにおいて、観察され
た。しかし、ＥＮＸのＲ−鏡像異性体の活性持続期間
は、Ｓ−鏡像異性体と比較して、非常に短い。しかし、
短期間しか作用しない治療を必要とする状態の治療にお
いては、これは有用である。

【００６５】実施例５−Ｎ^６−置換アデノシン誘導体の
合成構造式IVとして示される本発明のアゴニスト化合物は、
公知の方法により合成することができる。例えば、これ
らの化合物を得るための一般的な合成式には、適切に置
換されたアミン、例えば、二環性アミンの、６−クロロ
プリンリボシドによるアルキル化が含まれる。Ｎ^６−
置換アデノシンの合成には、直接前進的な反応が通常使
用される。WO 84 04 882 (1985)を参照。

【００６６】置換アミンは、酸化されるとエポキシド生
成物を形成する二重結合により、官能化することができ
る。ｍ−クロロ過安息香酸を、この酸化反応に使用する
ことができる。Sharpless, K.B., W. Amberg, Y.L. Ben
nani, G.A. Crispino, J. Hartung, K.-S. Jeong, H.-
L. Kwong, K. Morikawa, Z.-M. Wong, D. Xu, X.-L. Zh
ang (1992) J. Org. Chem. 57:2768-2771;及びKolb, H.
C., B.K. Sharpless (1992) Tetrahedron 48: 1015-103
0もまた参照。

【００６７】エポキシドを形成する代替の方法は、オレ
フィンの、オスミウムにより触媒されるジヒドロキシル
化であり、これは、フタラジンリガンドの発見のため
に、現在良く知られており、オスミウム酸エステルの加
水分解は、有機スルホンアミドにより促進される。ビシ
ナルジオールのエポキシドへの変換のための、簡単な一
行程による方法は、当該技術においては公知である（Ko
lb, H.C., B.K. Sharpless、上記）。この反応は、ハロ
ヒドリンエステル中間体を経て、エピマー化することな
く進行する。これらの方法を組み合わせることによっ
て、エポキシドを、オレフィンから、立体特異的な方法
により得ることができる。

【００６８】構造式IVとして示した本化合物の合成に用
いることのできる置換アミンは、（アデノシンのシクロ
ペンテンオキシド誘導体には）３−シクロペンテン−１
−イルアミン、又は（アデノシンのシクロヘキセンエポ
キシド誘導体には）５−ノルボルネン−２−イルアミン
である。３−シクロペンテン−１−イル−アミンは、当
該技術では公知の方法により、シス−１，４−ジクロロ
ブテン及びジエチルマロナートから、５段階の反応を経
て合成することができる（Murdock, K.C., R.B. Angier
[1962] J. Org. Chem. 27: 2395-2398を参照）。

【００６９】５−ノルボルネン−２−イルアミンの合成
は、４種類の異性体、つまり２Ｒ及び２Ｓ、それぞれエ
ンド及びエキソ形の混合物として市販されている５−ノ
ルボルネン−２−カルボン酸から行う。このカルボン酸
のアシルクロリドへの変換、及びその後のアジ化ナトリ
ウムによる処理により、アシルアジドが得られる。クル
チウス転位（Ｎ_２の消失、及び置換基の移動）、及びそ
の後の加水分解により、５−ノルボルネン−２−イルア
ミンが、異性体の混合物として得られる。この反応は、
４−アミノシクロヘキセンの合成において、アシルアジ
ド又はイソシアナートを単離することなく、持続して行
うことができる。クルチウス転位に用いる別の変法は、
対応するアシルヒドラジンを、亜硝酸により処理するこ
とにより、アシルアジドを調製することからなる。いず
れの場合も、転位により、キラル中心における絶対配置
が保持される。エンド及びエキソ成分は、当該技術にお
いて公知のＨＰＬＣ法により分離することができる。

【００７０】光学的に純粋な５−ノルボルネン−２−イ
ルアミンの合成には、不斉ディールスアルダー反応を用
いて、中間体であるカルボン酸を得、その後これを、上
述したように、クルチウス転位を行うことが含まれる。
これらの化合物を合成するための一般式を、図３に示
す。

【００７１】実施例６−使用、処方化、及び投与本化合物及びこれらを含む組成物の治療的並びに予防的
応用は、当業者に、現在又は将来公知である、いかなる
適当な方法又は技術によっても、実行することができ
る。更に、本発明化合物は、その他の有用な化合物及び
組成物の調製のための出発物質又は中間体としての用途
を有する。本発明化合物は、各種の非治療的及び治療目
的に有用である。本発明化合物が、有効な抗不整脈活性
を有することは、試験より明らかである。詳細には、動
物及びヒトにおけるＰＶＳＴを含む心不整脈の調節に有
用である。

【００７２】心臓の変時性、変伝導性、及び変力性に対
する本アゴニストの効果が証明されたことにより、これ
らが、心臓の働きの刺激剤又は調節剤のいずれかとし
て、治療に有用となり、それにより、心機能が、影響を
受ける。例えば、本化合物の調節又は変調活性により、
心拍数（変時作用）及びインパルス伝導（変伝導作用）
が影響を受ける。本発明化合物はまた、心機能のパラメ
ーターを求めるために、診断に用いることができ、例え
ば、アデノシン受容体が、心臓又はその他の器官の機能
不全の仲介物であるかどうかを求めるための有用な薬理
学的試薬として、使用することができる。

【００７３】本化合物はまた、アデノシン受容体を介し
て、直接若しくは間接的に作用するその他のアゴニスト
の活性を測定又は比較するin vitro及びin vivoにおけ
る研究の標準としても、役に立つ。このような比較のた
めの試薬としては、本化合物が、価値のある薬理学的道
具となる。Ａ_１アデノシン受容体に対する高い親和性及
び選択性のため、これらの化合物は、身体全体のこれら
の受容体の機能に関する重要な情報源となる。

【００７４】本化合物のその他の用途としては、器官若
しくは組織におけるアデノシン受容体の構造又は位置の
特徴づけにおける用途が挙げられる。これは、例えば、
適当な標識又は報告物質を、当業者に公知の標準的技術
又は方法により、本発明化合物に結合させることによっ
て、行うことができる。本発明化合物への結合に適当で
ある標識としては、放射活性標識（例えば、放射性同位
元素）、蛍光標識、及びビオチン標識が挙げられるが、
これに限られるわけではない。本化合物の標識に適当で
ある放射性同位元素としては、臭素−７７、フッ素−７
７、ヨウ素−１３１、ヨウ素−１２３、ヨウ素−１２
５、ヨウ素−１２６、ヨウ素−１３３、インジウム−１
１１、インジウム−１１３ｍ、ガリウム−６７、ガリウ
ム−６８、ルテニウム−９５、ルテニウム−９７、ルテ
ニウム−１０３、ルテニウム−１０５、水銀−１０７、
水銀−２０３、レニウム−９９ｍ、レニウム−１０５、
レニウム−１０１、テクネチウム−９９m、テルリウム
−１２１ｍ、テルリウム−９９ｍ、テルリウム−１２５
ｍ、ツリウム−１６５、ツリウム−１６７、ツリウム−
１６８、及びツリチウムが挙げられる。ガンマ線発光性
インジウム種及びテクネチウム−９９ｍが、好ましい放
射性同位元素である。これらの放射性同位元素は、ガン
マ線カメラにより検出可能であり、in vivoにおける造
影に好ましい半減期を有するからである。あるいは、非
放射活性標識、例えば、酵素−基質複合体、例えば、ビ
オチン−アビジン、ホースラディッシュペルオキシダー
ゼ−アルカリホスファターゼなどを使用することができ
るのは、当業者により認められるであろう。また、本化
合物の標識に適当である蛍光物質としては、フルオレセ
インナトリウム、フルオレセインイソチオシアナート、
及びテキサスレッドスルホニルクロリドが挙げられる。
それにより、本化合物は、Ａ_１アデノシン受容体が存在
する器官又は組織の構造又は機能を、 in vitro又はin
vivoにおいて視覚化するために使用することができる。

【００７５】本発明の更なる態様には、Ａ_１アデノシン
受容体部位に、治療化合物を、誘導するために、本化合
物を使用することも含まれる。本発明化合物の特異性の
ため、治療化合物を、Ａ_１アデノシン受容体の周辺に誘
導するために、本発明化合物を、治療化合物に結合させ
ることもできる。また、心臓組織などの特定の種類の組
織に選択性を有する本発明化合物の場合、治療のため、
又は診断のための試薬を、これらの位置に誘導するため
に、これらの化合物を使用することができる。

【００７６】本発明化合物の投与は、抗不整脈剤として
有用である。したがって、活性成分として本発明化合物
を含有する医薬組成物は、ヒト若しくはその他の哺乳類
の心不整脈の予防又は治療的処置に有用である。

【００７７】投与量は、所望の抗不整脈反応；関係する
投与対象ホストの種類、その年齢、健康度、体重、ある
場合には、同時に受けている治療の種類；治療の頻度；
治療の比率、及び同様の要件に応じて、異なるであろ
う。有利なことに、投与する活性成分の投与量は、例え
ば、皮膚投与であれば、動物の体重に対して、１〜約５
００mg/kg、経口投与であれば、０．０１〜２００mg/k
g、鼻腔内投与であれば、０．０１〜約１００mg/kg、及
びエーロゾルであれば、０．０１〜約５０mg/kgであ
る。

【００７８】濃度の点から見ると、本発明の活性成分
は、皮膚、経皮、鼻腔内、気管支、筋肉内、腟内、静脈
内、又は経口投与のための新規組成物においては、組成
物に対して、約０．０１〜約５０w/w％の濃度、そし
て、特に、組成物に対して、約０．１〜約３０w/w%の濃
度で存在することができる。好ましくは、本新規化合物
は組成物中に、約１〜約１０％存在し、そして最も好ま
しくは、本新規組成物は、新規化合物約５％を含有す
る。

【００７９】本発明組成物は、指示された適当な量の活
性成分を含む各種剤型、例えば、錠剤、軟膏、カプセ
ル、丸剤、散剤、エーロゾル、顆粒、並びに経口用溶液
又は懸濁液などとして、有利に使用される。このような
組成物を、本明細書及び添付の特許請求の範囲において
は、一般的に「医薬組成物」として記載する。代表的に
は、これらは、単位剤型、つまり、ヒト又は動物の被験
者に、単位投与量として適した物理的に異なる単位であ
って、各々の単位が、一つ又はそれ以上の医薬的に許容
しうるその他の成分、例えば、希釈剤又は担体と関連し
て、所望の治療又は予防効果を生むと計算される所定の
量の活性成分を含有する単位で存在することができる。

【００８０】医薬組成物がエーロゾルである場合、活性
成分は、噴霧剤、例えば、二酸化炭素、窒素、プロパン
などにより、加圧されたエーロゾル容器に、補助溶媒、
湿潤剤などの通常の補助薬と共に、包装することができ
る。

【００８１】医薬組成物が軟膏である場合、活性成分
を、カカオバター、粘性ポリエチレングリコール、水素
化油などの希釈賦形剤と混合することができ、これらの
混合物は、所望であれば、乳化することができる。

【００８２】本発明によると、医薬組成物は、活性成分
として、一つ又はそれ以上の無毒で、医薬的に許容しう
る成分の有効量を含むものである。組成物において使用
するためのこのような成分の例としては、エタノール、
ジメチルスルホキシド、グリセロール、アルミナ、澱
粉、炭酸カルシウム、タルク、小麦粉、並びに同等の無
毒な担体及び希釈剤が挙げられる。

【００８３】本明細書で述べる実施例及び態様は、説明
を目的とするためだけのものであり、それを考慮して各
種変形又は変更を行うことは、当業者に示唆されること
であり、本出願の精神及び範囲、並びに添付の特許請求
の範囲内に含まれるものであると、解釈されるべきであ
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、エポキシド部分を含むＣ−８置換基を
有する１，３−ジプロピルキサンチンの合成を概略した
図である。

【図２】図２は、エポキシド部分を含むアデノシン誘導
体の合成図である。

【図３】図３は、（２Ｒ）−、（２Ｓ）−、及び（２
Ｓ）−エンド−５−ノルボルネン−２−カルボン酸の合
成を示す。

【図４】図４Ａ〜４Ｄは、ＥＮＸによるアデノシン（Ａ
ｄｏ）の陰性変伝導（Ｓ−Ｈ間隔の延長）作用の選択的
拮抗を示す。図４Ａ〜４Ｂは、０．４μMのＥＮＸの非
存在下及び存在下で、アデノシン（４μＭ）を３分間注
入することによって起こされるＳ−Ｈ間隔の延長（Ａ_１
反応、図４Ａ）、及び冠状コンダクタンスの増大（Ａ_２
反応、図４Ｂ）のアナログ記録を示す。ＥＮＸは、アデ
ノシンの陰性変伝導作用を阻害したが、アデノシンによ
り惹起された冠状血管拡張（冠状コンダクタンスの増
大）に拮抗しなかった。図４Ｃ〜４Ｄは、Ａ_１受容体に
より仲介される、アデノシン（４μＭ）により惹起され
るＳ−Ｈ間隔の増大が、ＥＮＸ（０．４μＭ）により選
択的に拮抗されるが、Ａ_２受容体が仲介する冠状血管拡
張は、拮抗されないことを示す。示す値は、モルモット
の心臓５例から得た平均±ＳＥＭである。アステリスク
は、アデノシン単独の場合よりも有意に異なる値（Ｐ＜
０．０５）に付されている。

【図５】図５Ａ〜５Ｄは、左心室圧（ＬＶＰ）及びｄＰ
／ｄｔ_ｍａｘに対してＥＮＸが効果を示さないことを示
している。モルモット心房は、３００msecの一定の周期
長に調節し、高濃度のＥＮＸ、つまり２及び２００μＭ
のＥＮＸに、徐々に曝した。同一の心臓において、ＥＮ
Ｘは単独で、Ｈｉｓ束に対する刺激の間隔には、有意な
変動を惹起しなかった（図示せず）。その他の３例の心
臓においても、同一の結果が得られた。

【図６】図６は、ＤＤＴ_１ＭＦ−２細胞のホモジネート
におけるホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）活性に対する
ＥＮＸ及びイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）の
効果を示す。図中、四角で示したＩＢＭＸに関するデー
タは、ホスホジエステラーゼ活性の阻害を、明確に示し
ている。反対に、図中、丸で示したＥＮＸ投与後のホス
ホジエステラーゼ活性は、一定のままであり、阻害はま
ったく示されなかった。

【図７】図７は、モルモットの心臓におけるアデノシン
の陰性変伝導作用（Ｓ−Ｈ延長）に拮抗するＥＮＸの作
用の特異性を示す。アデノシン（ＡＤＯ、４μＭ）、マ
グネシウム（Ｍｇ^２＋、３ｍＭ）、及びカルバコール
（ＣＣｈ０．１４μＭ）により惹起される同様のＳ−Ｈ
延長に対するＥＮＸ（２ｎＭ、２μＭ）の効果を測定し
た。それぞれの棒グラフの高さは、４回の実験の平均±
ＳＥＭを示す。アデノシンにより惹起されるＳ−Ｈ間隔
延長のみが、ＥＮＸによって、拮抗された。

【図８】図８は、ＥＮＸ（ラセミ体）混合物；ＥＮＸ
（Ｒ−鏡像異性体）；ＥＮＸ（Ｓ−鏡像異性体）；及び
対照として使用した賦形剤０．１mg/kgを静脈内投与さ
れたラットにおける蓄積尿中排泄量を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/06 Ａ６１Ｐ 9/06 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 (72)発明者オルッソンレイアメリカ合衆国フロリダ州タンパダヴリュウ．クリーヴランドストリート 5114 (72)発明者ベーカーステファンアメリカ合衆国フロリダ州ゲインズヴィルエヌ．ダヴリュウ．トゥエンティエステレース 2210 (72)発明者スカンメルズピータージェイ. オーストラリア国ヴィクトリア州ハイトンフライヤーズロードユニット３／69 (72)発明者ミルナーピータージェラルドアメリカ合衆国カリフォルニア州ロスアルトスレイアヴェニュー 1001 (72)発明者フィスタージャーグローランドアメリカ合衆国カリフォルニア州ロスアルトスオークアヴェニュー 1500 (72)発明者スクレイナージョージフレデリックアメリカ合衆国カリフォルニア州ロスアルトスリーンダードライヴ 12774 Ｆターム(参考） 4C057 BB02 CC03 DD01 LL31 LL41 4C086 AA01 AA02 AA03 CB07 EA18 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA39 ZA59 ZA75 ZA81 ZB13 ZC35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】Ｎ^６アデノシン化合物が、下記の構造：【化１】（式中、Ｒは、【化２】又は【化３】であり、そしてＲ_１は、炭素数１〜４のアルキルであ
る）を有するＮ^６アデノシン化合物。
【請求項２】前記化合物におけるＲが【化４】である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項３】前記化合物におけるＲが、【化５】である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項４】前記化合物が、２Ｒ−エンド、２Ｒ−エ
キソ、２Ｓ−エンド又は２Ｓ−エキソからなる群から選
択された１又はそれ以上の異性体である特許請求の範囲
第１、２又は３項の何れか１項記載の化合物。
【請求項５】前記化合物が、エンド配位である特許請
求の範囲第４項記載の化合物。
【請求項６】前記化合物が、２Ｓ−エンド配位である
特許請求の範囲第４項記載の化合物。
【請求項７】Ｎ^６アデノシン化合物及び医薬的に許容
しうる担体を含むＡ _１アデノシン受容体を提供する組成
物であって、前記Ｎ^６アデノシン化合物が、下記の構
造：【化６】（式中、Ｒは、【化７】又は【化８】である（ここでＲ_１は、炭素数１〜４のアルキルであ
る））を有する組成物。
【請求項８】前記化合物におけるＲが、【化９】である特許請求の範囲第７項記載の組成物。
【請求項９】前記化合物におけるＲが、【化１０】である特許請求の範囲第７項記載の組成物。
【請求項１０】特許請求の範囲第７、８又は９項の何
れか１項記載の組成物であって、前記Ｎ^６アデノシン化
合物が２Ｒ−エンド、２Ｒ−エキソ、２Ｓ−エンド及び
２Ｓ−エキソからなる群から選択された１又はそれ以上
の型である組成物。
【請求項１１】特許請求の範囲第７、８又は９項の何
れか１項記載の組成物であって、前記Ｎ^６アデノシン化
合物がエンド異性体である組成物。
【請求項１２】特許請求の範囲第７、８又は９項の何
れか１項記載の組成物であって、前記Ｎ^６アデノシン化
合物が２Ｓ−エンド異性体である組成物。
【請求項１３】特許請求の範囲第７、８、９、１０、
１１又は１２記載の組成物であって、心拍数コントロー
ルのために用いられる組成物。
【請求項１４】特許請求の範囲第７，８、９、１０、
１１又は１２記載の組成物であって、心臓保護のために
用いられる組成物。
【請求項１５】特許請求の範囲第７、８、９、１０、
１１又は１２記載の化合物であって、II型糖尿病の治療
のために用いられる組成物。