JP2002085071A - 新規ヒト癌・精巣抗原及びその遺伝子 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 癌の診断と免疫療法に応用することができる
癌・精巣抗原、すなわち精巣以外の正常組織には発現せ
ず、かつ広範囲の種々の癌に発現し、宿主に免疫反応を
惹起する癌・精巣抗原や、それをコードする癌・精巣遺
伝子等を提供すること。 【解決手段】 酵母ツーハイブリッドシステムを利用し
て、以前に転写制御因子として報告されたＧＣＦに特異
的に結合するタンパク質をスクリーニングし、かかるＧ
ＣＦに特異的に結合するタンパク質の遺伝子をクローニ
ングし、この遺伝子産物であるタンパク質Ｄ４０がヒト
正常組織では実質的に精巣のみに、癌においては種々の
組織と細胞由来の広範囲のヒト原発癌に発現する癌・精
巣抗原であることを確認し、かかるＤ４０がＨＬＡと高
い親和性をもち、複数のＨＬＡと結合する９又は１０ア
ミノ酸残基からなる配列を有することを見い出した。
癌・精巣抗原、すなわち精巣以外の正常組織には発現せ
ず、かつ広範囲の種々の癌に発現し、宿主に免疫反応を
惹起する癌・精巣抗原や、それをコードする癌・精巣遺
伝子等を提供すること。 【解決手段】 酵母ツーハイブリッドシステムを利用し
て、以前に転写制御因子として報告されたＧＣＦに特異
的に結合するタンパク質をスクリーニングし、かかるＧ
ＣＦに特異的に結合するタンパク質の遺伝子をクローニ
ングし、この遺伝子産物であるタンパク質Ｄ４０がヒト
正常組織では実質的に精巣のみに、癌においては種々の
組織と細胞由来の広範囲のヒト原発癌に発現する癌・精
巣抗原であることを確認し、かかるＤ４０がＨＬＡと高
い親和性をもち、複数のＨＬＡと結合する９又は１０ア
ミノ酸残基からなる配列を有することを見い出した。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、癌・精巣抗原タン
パク質若しくはペプチド及びそれをコードする癌・精巣
遺伝子、並びに癌・精巣抗原タンパク質・ペプチドを用
いた免疫誘導活性促進又は抑制物質のスクリーニング方
法、癌・精巣抗原タンパク質若しくはかかる抗原タンパ
ク質の部分ペプチド等を有効成分とする抗腫瘍剤、癌・
精巣遺伝子を用いる癌の診断用プローブ等に関する。
パク質若しくはペプチド及びそれをコードする癌・精巣
遺伝子、並びに癌・精巣抗原タンパク質・ペプチドを用
いた免疫誘導活性促進又は抑制物質のスクリーニング方
法、癌・精巣抗原タンパク質若しくはかかる抗原タンパ
ク質の部分ペプチド等を有効成分とする抗腫瘍剤、癌・
精巣遺伝子を用いる癌の診断用プローブ等に関する。
【０００２】
【従来の技術】腫瘍細胞はしばしば、あるプロトオンコ
ジーンのように正常細胞では通常発現されないかあるい
は極めて低レベルでしか発現されていない様々な遺伝子
を発現する（Science 235, 305-11, 1987）。このよう
に異常発現する遺伝子群には、組織特異的分化に関与す
るものも含まれ（Immunol. Today 18, 267-8, 1997）、
腫瘍細胞におけるこれらの遺伝子発現は、腫瘍細胞の悪
性表現型に寄与していると考えられている。精巣は数多
くの精巣特異的遺伝子を発現するが（Reprod. Fertilit
y & Develop. 7, 695-704, 1995、Int. J. Develop. Bi
ol. 40, 379-83,1996）、それらの殆どは全くあるいは
極く稀にしか一般の腫瘍では活性化しないと報告されて
いる（Biochem. Biophys. Res. Comm. 241, 653-657, 1
997）。しかし最近の研究により、癌と正常精巣両者に
発現する遺伝子群が同定され、それらの中には、宿主に
免疫応答を引き起こすものがあり、癌・精巣抗原（canc
er-testis antigen：ＣＴ抗原）と呼ばれている。ま
た、癌・精巣抗原遺伝子に対して相同的な塩基配列をも
つが、精巣のみならず両性の生殖器官において表現され
ている遺伝子も知られている（Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 95, 10757-62, 1998、Cancer Res. 59, 1445-8, 1
999、J. Biol. Chem. 273, 17618-25, 1998）。
ジーンのように正常細胞では通常発現されないかあるい
は極めて低レベルでしか発現されていない様々な遺伝子
を発現する（Science 235, 305-11, 1987）。このよう
に異常発現する遺伝子群には、組織特異的分化に関与す
るものも含まれ（Immunol. Today 18, 267-8, 1997）、
腫瘍細胞におけるこれらの遺伝子発現は、腫瘍細胞の悪
性表現型に寄与していると考えられている。精巣は数多
くの精巣特異的遺伝子を発現するが（Reprod. Fertilit
y & Develop. 7, 695-704, 1995、Int. J. Develop. Bi
ol. 40, 379-83,1996）、それらの殆どは全くあるいは
極く稀にしか一般の腫瘍では活性化しないと報告されて
いる（Biochem. Biophys. Res. Comm. 241, 653-657, 1
997）。しかし最近の研究により、癌と正常精巣両者に
発現する遺伝子群が同定され、それらの中には、宿主に
免疫応答を引き起こすものがあり、癌・精巣抗原（canc
er-testis antigen：ＣＴ抗原）と呼ばれている。ま
た、癌・精巣抗原遺伝子に対して相同的な塩基配列をも
つが、精巣のみならず両性の生殖器官において表現され
ている遺伝子も知られている（Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 95, 10757-62, 1998、Cancer Res. 59, 1445-8, 1
999、J. Biol. Chem. 273, 17618-25, 1998）。
【０００３】癌・精巣抗原をコードする遺伝子を含めた
上記の遺伝子は癌・精巣関連遺伝子と称され、以下に示
す表１のように分類されている。癌患者に免疫反応を惹
起する抗原をコ−ドする癌・精巣関連遺伝子としては、
ＭＡＧＥ、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＬＡＧＥ、ＳＳＸ等の
遺伝子が知られている（Science 254, 1643-7, 1991、I
mmunity 2, 167-75, 1995、J. Exp. Med. 182, 689-98,
1995、Int. J. Cancer 76, 903-8, 1998、Int. J. Can
cer 72, 965-71, 1997、Cancer Res. 56, 4766-72, 199
6）。これらの抗原は、癌患者における抗体の産生や、
細胞傷害性Ｔリンパ球に対する反応性によって同定され
ている（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1914-8, 199
7、Science 254, 1643-7, 1991）。その一方で、癌・精
巣関連遺伝子の中には抗原性が明らかとなっていないも
のも知られている（The Cancer J. from Scientific Am
erican, 16-7, 1999、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92,
11810-3, 1995、Cancer Res. 59, 3215-21, 1999、Pro
c. Natl. Acad. Sci. USA95, 10757-62, 1998、Cancer
Res. 59, 1445-8, 1999）。前者には免疫反応を惹起す
るために生体内に充分量の発現があり、後者には充分量
の発現がない可能性が考えられている。かかる癌・精巣
関連遺伝子は、その本来の生理学的機能が殆どわかって
いないものの、腫瘍と精巣における特異的遺伝子発現の
メカニズムの解析において、あるいは癌の診断と治療へ
の応用の可能性の観点から研究されている（Cancer Re
s. 55, 3478-82, 1995、Int. J. Cancer 80, 219-30, 1
999）。
上記の遺伝子は癌・精巣関連遺伝子と称され、以下に示
す表１のように分類されている。癌患者に免疫反応を惹
起する抗原をコ−ドする癌・精巣関連遺伝子としては、
ＭＡＧＥ、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＬＡＧＥ、ＳＳＸ等の
遺伝子が知られている（Science 254, 1643-7, 1991、I
mmunity 2, 167-75, 1995、J. Exp. Med. 182, 689-98,
1995、Int. J. Cancer 76, 903-8, 1998、Int. J. Can
cer 72, 965-71, 1997、Cancer Res. 56, 4766-72, 199
6）。これらの抗原は、癌患者における抗体の産生や、
細胞傷害性Ｔリンパ球に対する反応性によって同定され
ている（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1914-8, 199
7、Science 254, 1643-7, 1991）。その一方で、癌・精
巣関連遺伝子の中には抗原性が明らかとなっていないも
のも知られている（The Cancer J. from Scientific Am
erican, 16-7, 1999、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92,
11810-3, 1995、Cancer Res. 59, 3215-21, 1999、Pro
c. Natl. Acad. Sci. USA95, 10757-62, 1998、Cancer
Res. 59, 1445-8, 1999）。前者には免疫反応を惹起す
るために生体内に充分量の発現があり、後者には充分量
の発現がない可能性が考えられている。かかる癌・精巣
関連遺伝子は、その本来の生理学的機能が殆どわかって
いないものの、腫瘍と精巣における特異的遺伝子発現の
メカニズムの解析において、あるいは癌の診断と治療へ
の応用の可能性の観点から研究されている（Cancer Re
s. 55, 3478-82, 1995、Int. J. Cancer 80, 219-30, 1
999）。
【０００４】
【表１】
【０００５】これまで知られている殆どの癌・精巣関連
遺伝子は、ヒトＸ染色体に存在する。例えば、ＭＡＧＥ
サブファミリーはＸ染色体の4つの領域、Ｘｑ２８、Ｘ
ｑ２１．３、Ｘｑ２６及びＸｑ１１．２３（Immunogene
t. 40, 360-9, 1994、CancerRes. 58, 743-52, 1998、G
enomics 59, 161-7, 1999）に存在する。また、ＳＳＸ
遺伝子はＸｑ１１．２（Nature Genet. 7, 502-8, 199
4）に、ＬＡＧＥ１とＮＹ−ＥＳＯ−１はＸｑ２８（Can
cer J From Scientific American 5: 16-17, 1999、Int
l J Cancer 76, 903-908, 1998）に、またＧＡＧＥ遺伝
子はＸｐ１１．２−Ｘｐ１１．４（Cancer Res. 59, 31
57-3165, 1999）の間に存在する。しかし、最近、第１
染色体に存在することが知られるシナプトネマル複合タ
ンパク質（ＳＣＰ１）は癌・精巣関連遺伝子群の一員で
あることが示され（EMBO J. 11,5091-5100, 1992）、ま
た同時にこれはＨＯＭ−ＴＥＳ−１４遺伝子（Cytogen
Cell Genet 78, 103-104, 1997、Proc Natl Acad Sci U
SA 95, 5211-5216, 1998）と同一であることも明らかに
されている。
遺伝子は、ヒトＸ染色体に存在する。例えば、ＭＡＧＥ
サブファミリーはＸ染色体の4つの領域、Ｘｑ２８、Ｘ
ｑ２１．３、Ｘｑ２６及びＸｑ１１．２３（Immunogene
t. 40, 360-9, 1994、CancerRes. 58, 743-52, 1998、G
enomics 59, 161-7, 1999）に存在する。また、ＳＳＸ
遺伝子はＸｑ１１．２（Nature Genet. 7, 502-8, 199
4）に、ＬＡＧＥ１とＮＹ−ＥＳＯ−１はＸｑ２８（Can
cer J From Scientific American 5: 16-17, 1999、Int
l J Cancer 76, 903-908, 1998）に、またＧＡＧＥ遺伝
子はＸｐ１１．２−Ｘｐ１１．４（Cancer Res. 59, 31
57-3165, 1999）の間に存在する。しかし、最近、第１
染色体に存在することが知られるシナプトネマル複合タ
ンパク質（ＳＣＰ１）は癌・精巣関連遺伝子群の一員で
あることが示され（EMBO J. 11,5091-5100, 1992）、ま
た同時にこれはＨＯＭ−ＴＥＳ−１４遺伝子（Cytogen
Cell Genet 78, 103-104, 1997、Proc Natl Acad Sci U
SA 95, 5211-5216, 1998）と同一であることも明らかに
されている。
【０００６】他方、生体の癌に対する拒絶反応は、組織
あるいは細胞において組織適合抗原分子 (HLA)と結合し
た癌抗原ペプチドとの複合体を認識した細胞傷害性Tリ
ンパ球により引き起こされることが知られている。腫瘍
細胞に発現しているＨＬＡに癌抗原が結合することによ
り、細胞傷害性リンパ球が複合体を抗原と認識し拒絶反
応を引き起こし、癌細胞を退縮させることが知られてい
る。Marie Marchandらは、ＭＡＧＥ３遺伝子産物（タン
パク質）の中の９アミノ酸残基からなる配列が、ＨＬＡ
クラスＩ分子の１つであるＨＬＡ−Ａ１と結合する性質
を利用し、このアミノ酸配列を有するペプチドを合成し
て悪性黒色腫の患者に免疫したところ、２５例の患者の
うち７例に腫瘍の退縮が認められることを報告している
（Int. J. Cancer 80, 219-30, 1999）。
あるいは細胞において組織適合抗原分子 (HLA)と結合し
た癌抗原ペプチドとの複合体を認識した細胞傷害性Tリ
ンパ球により引き起こされることが知られている。腫瘍
細胞に発現しているＨＬＡに癌抗原が結合することによ
り、細胞傷害性リンパ球が複合体を抗原と認識し拒絶反
応を引き起こし、癌細胞を退縮させることが知られてい
る。Marie Marchandらは、ＭＡＧＥ３遺伝子産物（タン
パク質）の中の９アミノ酸残基からなる配列が、ＨＬＡ
クラスＩ分子の１つであるＨＬＡ−Ａ１と結合する性質
を利用し、このアミノ酸配列を有するペプチドを合成し
て悪性黒色腫の患者に免疫したところ、２５例の患者の
うち７例に腫瘍の退縮が認められることを報告している
（Int. J. Cancer 80, 219-30, 1999）。
【０００７】また、転写制御因子ＧＣＦはＥＧＦ（上皮
増殖因子）レセプター遺伝子の転写制御領域に結合する
因子として知られている（Cell 59, 815-25, 1989）。
しかしながら、最近、既に報告されているＧＣＦｃＤＮ
Ａは人工的な融合分子であることが明らかになった（Bi
ochem. Biophys. Acta 1447, 125-31, 1999）。すなわ
ちアミノ末端の配列は、新しく最近同定された転写因子
であるＧＣＦ２に由来し（J. Biol. Chem. 273, 21594-
602, 1998）、また残りの大部分のｃＤＮＡは本発明者
らが仮りにＧＣＦ１と名付けた部分から成っている。塩
基配列特異的なＤＮＡ結合活性はＧＣＦ２にあり、ＧＣ
Ｆ１はＤＮＡ結合活性を持たないことが明らかにされて
いる（Biochem. Biophys. Acta 1447, 125-31, 199
9）。しかし、ＧＣＦ１に特異的に結合するタンパク質
をコードする遺伝子が、癌・精巣関連遺伝子であること
は知られていなかった。
増殖因子）レセプター遺伝子の転写制御領域に結合する
因子として知られている（Cell 59, 815-25, 1989）。
しかしながら、最近、既に報告されているＧＣＦｃＤＮ
Ａは人工的な融合分子であることが明らかになった（Bi
ochem. Biophys. Acta 1447, 125-31, 1999）。すなわ
ちアミノ末端の配列は、新しく最近同定された転写因子
であるＧＣＦ２に由来し（J. Biol. Chem. 273, 21594-
602, 1998）、また残りの大部分のｃＤＮＡは本発明者
らが仮りにＧＣＦ１と名付けた部分から成っている。塩
基配列特異的なＤＮＡ結合活性はＧＣＦ２にあり、ＧＣ
Ｆ１はＤＮＡ結合活性を持たないことが明らかにされて
いる（Biochem. Biophys. Acta 1447, 125-31, 199
9）。しかし、ＧＣＦ１に特異的に結合するタンパク質
をコードする遺伝子が、癌・精巣関連遺伝子であること
は知られていなかった。
【０００８】その他、サッカロミセス酵母を用いて、タ
ンパク質−タンパク質相互作用をインビボで検出するシ
ステムとして、酵母ツーハイブリッドシステム（Two-hy
bridSystem）（Nature 340, 245-6, 1989、Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 88, 9578-82, 1991）が知られてい
る。この酵母ツーハイブリッドシステムにおいては、酵
母の転写アクチベーターであり、互いに分離しうるＤＮ
Ａ結合ドメインと転写活性化ドメインとを有するＧａｌ
４タンパク質が通常用いられ、例えば、Ｇａｌ４ＤＮＡ
結合ドメインとＸタンパク質との融合タンパク質をコー
ドする遺伝子を担持したプラスミドベクターと、Ｇａｌ
４転写活性化ドメインとＹタンパク質との融合タンパク
質をコードする遺伝子を担持したプラスミドベクターと
を、ＬａｃＺやＨＩＳ３遺伝子等のレポーター遺伝子を
もつ酵母に導入し、Ｇａｌ４機能が回復しレポーター遺
伝子の転写が活性化されるかどうかをみることにより、
ＸとＹの相互作用を検出することができる。かかる酵母
ツーハイブリッドシステムにおいて、Ｘに既知のタンパ
ク質を用い、Ｙをコードする遺伝子としてｃＤＮＡライ
ブラリーを用いると、Ｘに相互作用するタンパク質をコ
ードする遺伝子を前記ｃＤＮＡライブラリーからスクリ
ーニングすることができる。
ンパク質−タンパク質相互作用をインビボで検出するシ
ステムとして、酵母ツーハイブリッドシステム（Two-hy
bridSystem）（Nature 340, 245-6, 1989、Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 88, 9578-82, 1991）が知られてい
る。この酵母ツーハイブリッドシステムにおいては、酵
母の転写アクチベーターであり、互いに分離しうるＤＮ
Ａ結合ドメインと転写活性化ドメインとを有するＧａｌ
４タンパク質が通常用いられ、例えば、Ｇａｌ４ＤＮＡ
結合ドメインとＸタンパク質との融合タンパク質をコー
ドする遺伝子を担持したプラスミドベクターと、Ｇａｌ
４転写活性化ドメインとＹタンパク質との融合タンパク
質をコードする遺伝子を担持したプラスミドベクターと
を、ＬａｃＺやＨＩＳ３遺伝子等のレポーター遺伝子を
もつ酵母に導入し、Ｇａｌ４機能が回復しレポーター遺
伝子の転写が活性化されるかどうかをみることにより、
ＸとＹの相互作用を検出することができる。かかる酵母
ツーハイブリッドシステムにおいて、Ｘに既知のタンパ
ク質を用い、Ｙをコードする遺伝子としてｃＤＮＡライ
ブラリーを用いると、Ｘに相互作用するタンパク質をコ
ードする遺伝子を前記ｃＤＮＡライブラリーからスクリ
ーニングすることができる。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】近年の分子生物学的研
究から、癌抗原は表２のように分類されている。精巣に
はヒト組織適合抗原分子（ＨＬＡ）クラスＩ分子の発現
がないために、精巣細胞膜上のタンパク質はＴリンパ球
により認識されない。このことから、癌・精巣抗原は精
巣には発現するものの、免疫学的に癌に特異性が高く、
狭義の癌特異抗原と考えられている。組織特異的分化抗
原は、正常組織にもその発現がわずかながら認められる
ことから、癌の免疫療法を行う際に、正常細胞に対する
副作用が問題となっており、また、突然変異に基づく癌
抗原は、個々の癌にその変異が限られる欠点をもってい
ることから、癌の免疫療法を行う際に適しているとはい
えない。一方、癌・精巣抗原は、精巣以外の正常組織に
は発現せず、かつ広範囲の種々の癌に発現することか
ら、癌の免疫療法剤としての期待が大きい。本発明の課
題は、癌の診断と免疫療法に応用することができる癌・
精巣抗原、すなわち精巣以外の正常組織には発現せず、
かつ広範囲の種々の癌に発現し、宿主に免疫反応を惹起
する癌・精巣抗原や、それをコードする癌・精巣遺伝子
等を提供することにある。
究から、癌抗原は表２のように分類されている。精巣に
はヒト組織適合抗原分子（ＨＬＡ）クラスＩ分子の発現
がないために、精巣細胞膜上のタンパク質はＴリンパ球
により認識されない。このことから、癌・精巣抗原は精
巣には発現するものの、免疫学的に癌に特異性が高く、
狭義の癌特異抗原と考えられている。組織特異的分化抗
原は、正常組織にもその発現がわずかながら認められる
ことから、癌の免疫療法を行う際に、正常細胞に対する
副作用が問題となっており、また、突然変異に基づく癌
抗原は、個々の癌にその変異が限られる欠点をもってい
ることから、癌の免疫療法を行う際に適しているとはい
えない。一方、癌・精巣抗原は、精巣以外の正常組織に
は発現せず、かつ広範囲の種々の癌に発現することか
ら、癌の免疫療法剤としての期待が大きい。本発明の課
題は、癌の診断と免疫療法に応用することができる癌・
精巣抗原、すなわち精巣以外の正常組織には発現せず、
かつ広範囲の種々の癌に発現し、宿主に免疫反応を惹起
する癌・精巣抗原や、それをコードする癌・精巣遺伝子
等を提供することにある。
【００１０】
【表２】
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するために鋭意研究し、哺乳類細胞の増殖をコ
ントロールする遺伝子として、以前に転写制御因子とし
て報告されたＧＣＦ(GC element binding Factor)と相
互作用するタンパク質を、酵母ツーハイブリッドシステ
ムを利用してスクリーニングし、転写制御因子ＧＣＦに
特異的に結合するタンパク質の遺伝子をクローニング
し、この遺伝子産物であるタンパク質Ｄ４０がヒト正常
組織では実質的に精巣のみに、癌においては種々の組織
と細胞由来の広範囲のヒト原発癌に発現する癌・精巣抗
原であることを確認し、かかるＤ４０がヒト主要組織適
合抗原のＨＬＡと高い親和性をもち、複数のＨＬＡと結
合する９又は１０アミノ酸残基からなる配列を有するこ
とを見い出し、本発明を完成するに至った。
題を解決するために鋭意研究し、哺乳類細胞の増殖をコ
ントロールする遺伝子として、以前に転写制御因子とし
て報告されたＧＣＦ(GC element binding Factor)と相
互作用するタンパク質を、酵母ツーハイブリッドシステ
ムを利用してスクリーニングし、転写制御因子ＧＣＦに
特異的に結合するタンパク質の遺伝子をクローニング
し、この遺伝子産物であるタンパク質Ｄ４０がヒト正常
組織では実質的に精巣のみに、癌においては種々の組織
と細胞由来の広範囲のヒト原発癌に発現する癌・精巣抗
原であることを確認し、かかるＤ４０がヒト主要組織適
合抗原のＨＬＡと高い親和性をもち、複数のＨＬＡと結
合する９又は１０アミノ酸残基からなる配列を有するこ
とを見い出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】すなわち本発明は、以下の(ａ)又は(ｂ)の
タンパク質をコードする遺伝子(ａ)配列番号２に示され
るアミノ酸配列からなるタンパク質(ｂ)配列番号２に示
されるアミノ酸配列において、１若しくは数個のアミノ
酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からな
り、かつ免疫誘導活性を有するタンパク質（請求項１）
や、以下の(ａ)又は(ｂ)のタンパク質をコードする遺伝
子(ａ)配列番号３に示されるアミノ酸配列からなるタン
パク質(ｂ)配列番号３に示されるアミノ酸配列におい
て、１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付
加されたアミノ酸配列からなり、かつ免疫誘導活性を有
するタンパク質（請求項２）や、配列番号１に示される
塩基配列又はその相補的配列並びにこれらの配列の一部
または全部を含むＤＮＡ（請求項３）や、請求項３記載
の遺伝子を構成するＤＮＡとストリンジェントな条件下
でハイブリダイズし、かつ免疫誘導活性を有するタンパ
ク質をコードするＤＮＡ（請求項４）に関する。
タンパク質をコードする遺伝子(ａ)配列番号２に示され
るアミノ酸配列からなるタンパク質(ｂ)配列番号２に示
されるアミノ酸配列において、１若しくは数個のアミノ
酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からな
り、かつ免疫誘導活性を有するタンパク質（請求項１）
や、以下の(ａ)又は(ｂ)のタンパク質をコードする遺伝
子(ａ)配列番号３に示されるアミノ酸配列からなるタン
パク質(ｂ)配列番号３に示されるアミノ酸配列におい
て、１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付
加されたアミノ酸配列からなり、かつ免疫誘導活性を有
するタンパク質（請求項２）や、配列番号１に示される
塩基配列又はその相補的配列並びにこれらの配列の一部
または全部を含むＤＮＡ（請求項３）や、請求項３記載
の遺伝子を構成するＤＮＡとストリンジェントな条件下
でハイブリダイズし、かつ免疫誘導活性を有するタンパ
ク質をコードするＤＮＡ（請求項４）に関する。
【００１３】また本発明は、配列番号２に示されるアミ
ノ酸配列からなるタンパク質（請求項５）や、配列番号
２に示されるアミノ酸配列において、１若しくは数個の
アミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列
からなり、かつ免疫誘導活性を有するタンパク質（請求
項６）や、配列番号３に示されるアミノ酸配列からなる
タンパク質（請求項７）や、配列番号３に示されるアミ
ノ酸配列において、１若しくは数個のアミノ酸が欠失、
置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、かつ免
疫誘導活性を有するタンパク質（請求項８）に関する。
ノ酸配列からなるタンパク質（請求項５）や、配列番号
２に示されるアミノ酸配列において、１若しくは数個の
アミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列
からなり、かつ免疫誘導活性を有するタンパク質（請求
項６）や、配列番号３に示されるアミノ酸配列からなる
タンパク質（請求項７）や、配列番号３に示されるアミ
ノ酸配列において、１若しくは数個のアミノ酸が欠失、
置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、かつ免
疫誘導活性を有するタンパク質（請求項８）に関する。
【００１４】また本発明は、請求項５〜８のいずれか記
載のタンパク質の一部からなり、かつ組織適合抗原分子
クラスＩに結合するペプチド（請求項９）や、請求項５
又は６記載のタンパク質の一部からなり、かつ組織適合
抗原分子クラスＩに結合する請求項９記載のペプチド
（請求項１０）や、配列番号４〜１１１のいずれかに示
されるアミノ酸配列からなる請求項１０記載のペプチド
（請求項１１）や、Ser-Tyr-Thr-Ile-Glu-Ile-Asn-His-
Arg-Leuに示されるアミノ酸配列からなるペプチド（請
求項１２）や、請求項７又は８記載のタンパク質の一部
からなり、かつ組織適合抗原分子クラスＩに結合する請
求項９記載のペプチド（請求項１３）や、配列番号１１
２〜２２１のいずれかに示されるアミノ酸配列からなる
請求項１３記載のペプチド（請求項１４）に関する。
載のタンパク質の一部からなり、かつ組織適合抗原分子
クラスＩに結合するペプチド（請求項９）や、請求項５
又は６記載のタンパク質の一部からなり、かつ組織適合
抗原分子クラスＩに結合する請求項９記載のペプチド
（請求項１０）や、配列番号４〜１１１のいずれかに示
されるアミノ酸配列からなる請求項１０記載のペプチド
（請求項１１）や、Ser-Tyr-Thr-Ile-Glu-Ile-Asn-His-
Arg-Leuに示されるアミノ酸配列からなるペプチド（請
求項１２）や、請求項７又は８記載のタンパク質の一部
からなり、かつ組織適合抗原分子クラスＩに結合する請
求項９記載のペプチド（請求項１３）や、配列番号１１
２〜２２１のいずれかに示されるアミノ酸配列からなる
請求項１３記載のペプチド（請求項１４）に関する。
【００１５】また本発明は、請求項５若しくは６記載の
タンパク質又は請求項１０〜１２のいずれか記載のペプ
チドと、マーカータンパク質及び／又はペプチドタグと
を結合させた融合タンパク質又は融合ペプチド（請求項
１５）や、請求項７若しくは８記載のタンパク質又は請
求項１３若しくは１４記載のペプチドと、マーカータン
パク質及び／又はペプチドタグとを結合させた融合タン
パク質又は融合ペプチド（請求項１６）や、請求項５若
しくは６記載のタンパク質又は請求項１０〜１２のいず
れか記載のペプチドに特異的に結合する抗体（請求項１
７）や、請求項７若しくは８記載のタンパク質又は請求
項１３若しくは１４記載のペプチドに特異的に結合する
抗体（請求項１８）や、抗体がモノクローナル抗体であ
ることを特徴とする請求項１７又は１８記載の抗体（請
求項１９）や、請求項１７〜１９のいずれか記載の抗体
が特異的に結合する組換えタンパク質又はペプチド（請
求項２０）に関する。
タンパク質又は請求項１０〜１２のいずれか記載のペプ
チドと、マーカータンパク質及び／又はペプチドタグと
を結合させた融合タンパク質又は融合ペプチド（請求項
１５）や、請求項７若しくは８記載のタンパク質又は請
求項１３若しくは１４記載のペプチドと、マーカータン
パク質及び／又はペプチドタグとを結合させた融合タン
パク質又は融合ペプチド（請求項１６）や、請求項５若
しくは６記載のタンパク質又は請求項１０〜１２のいず
れか記載のペプチドに特異的に結合する抗体（請求項１
７）や、請求項７若しくは８記載のタンパク質又は請求
項１３若しくは１４記載のペプチドに特異的に結合する
抗体（請求項１８）や、抗体がモノクローナル抗体であ
ることを特徴とする請求項１７又は１８記載の抗体（請
求項１９）や、請求項１７〜１９のいずれか記載の抗体
が特異的に結合する組換えタンパク質又はペプチド（請
求項２０）に関する。
【００１６】また本発明は、請求項５又は６記載のタン
パク質を発現することができる発現系を含んでなる宿主
細胞（請求項２１）や、請求項７又は８記載のタンパク
質を発現することができる発現系を含んでなる宿主細胞
（請求項２２）や、請求項５又は６記載のタンパク質を
コードする遺伝子機能が染色体上で欠損した非ヒト動物
（請求項２３）や、請求項７又は８記載のタンパク質を
コードする遺伝子機能が染色体上で欠損した非ヒト動物
（請求項２４）や、非ヒト動物が、マウス又はラットで
ある請求項２３又は２４記載の非ヒト動物（請求項２
５）や、請求項５又は６記載のタンパク質を過剰発現す
る非ヒト動物（請求項２６）や、請求項７又は８記載の
タンパク質を過剰発現する非ヒト動物（請求項２７）
や、非ヒト動物が、マウス又はラットであることを特徴
とする請求項２６又は２７記載の非ヒト動物（請求項２
８）に関する。
パク質を発現することができる発現系を含んでなる宿主
細胞（請求項２１）や、請求項７又は８記載のタンパク
質を発現することができる発現系を含んでなる宿主細胞
（請求項２２）や、請求項５又は６記載のタンパク質を
コードする遺伝子機能が染色体上で欠損した非ヒト動物
（請求項２３）や、請求項７又は８記載のタンパク質を
コードする遺伝子機能が染色体上で欠損した非ヒト動物
（請求項２４）や、非ヒト動物が、マウス又はラットで
ある請求項２３又は２４記載の非ヒト動物（請求項２
５）や、請求項５又は６記載のタンパク質を過剰発現す
る非ヒト動物（請求項２６）や、請求項７又は８記載の
タンパク質を過剰発現する非ヒト動物（請求項２７）
や、非ヒト動物が、マウス又はラットであることを特徴
とする請求項２６又は２７記載の非ヒト動物（請求項２
８）に関する。
【００１７】また本発明は、請求項５若しくは６記載の
タンパク質、請求項１０〜１２のいずれか記載のペプチ
ド、又は請求項５若しくは６記載のタンパク質を発現し
ている細胞膜と、被検物質とを用いることを特徴とする
免疫誘導活性促進又は抑制物質のスクリーニング方法
（請求項２９）や、請求項７若しくは８記載のタンパク
質、請求項１３若しくは１４記載のペプチド、又は請求
項７若しくは８記載のタンパク質を発現している細胞膜
と、被検物質とを用いることを特徴とする免疫誘導活性
促進若しくは抑制物質のスクリーニング方法（請求項３
０）や、請求項５又は６記載のタンパク質を発現してい
る細胞と、被検物質とを用いることを特徴とする免疫誘
導活性促進若しくは抑制物質又は該タンパク質の発現促
進若しくは抑制物質のスクリーニング方法（請求項３
１）や、請求項５又は６記載のタンパク質を発現してい
る細胞が、請求項２１記載の宿主細胞であることを特徴
とする請求項３１記載の免疫誘導活性促進若しくは抑制
物質又は該タンパク質の発現促進若しくは抑制物質のス
クリーニング方法（請求項３２）や、請求項７又は８記
載のタンパク質を発現している細胞と、被検物質とを用
いることを特徴とする免疫誘導活性促進若しくは抑制物
質又は該タンパク質の発現促進若しくは抑制物質のスク
リーニング方法（請求項３３）や、請求項７又は８記載
のタンパク質を発現している細胞が、請求項２２記載の
宿主細胞であることを特徴とする請求項３３記載の免疫
誘導活性促進若しくは抑制物質又は該タンパク質の発現
促進若しくは抑制物質のスクリーニング方法（請求項３
４）や、請求項２３〜２５のいずれか記載の非ヒト動物
と、被検物質とを用いることを特徴とする免疫誘導活性
促進若しくは抑制物質又は請求項５〜８のいずれか記載
のタンパク質の発現促進若しくは抑制物質のスクリーニ
ング方法（請求項３５）や、請求項２６〜２８のいずれ
か記載の非ヒト動物と、被検物質とを用いることを特徴
とする免疫誘導活性促進若しくは抑制物質又は請求項５
〜８のいずれか記載のタンパク質の発現促進若しくは抑
制物質のスクリーニング方法（請求項３６）や、請求項
２９〜３６のいずれか記載のスクリーニング方法により
得られる免疫誘導活性促進物質（請求項３７）や、請求
項２９〜３６のいずれか記載のスクリーニング方法によ
り得られる免疫誘導活性抑制物質（請求項３８）や、請
求項２９〜３６のいずれか記載のスクリーニング方法に
より得られる請求項５又は６記載のタンパク質の発現促
進物質（請求項３９）や、請求項２９〜３６のいずれか
記載のスクリーニング方法により得られる請求項７又は
８記載のタンパク質の発現抑制物質（請求項４０）や、
請求項５〜８のいずれか記載のタンパク質、請求項９〜
１６のいずれか記載のペプチド、請求項２０記載のタン
パク質若しくはペプチド、又は請求項１７〜１９のいず
れか記載の抗体を有効成分として含有する抗腫瘍剤（請
求項４１）や、癌が、子宮頚癌、上皮様癌、Ｔ細胞腫、
前骨髄性白血病、食道癌、膵癌、悪性黒色腫、肺癌、口
腔癌、乳癌、膀胱癌、子宮癌、卵巣癌、神経芽細胞腫、
大腸癌から選ばれた１又は２以上の癌であることを特徴
とする請求項４１記載の抗腫瘍剤（請求項４２）に関す
る。
タンパク質、請求項１０〜１２のいずれか記載のペプチ
ド、又は請求項５若しくは６記載のタンパク質を発現し
ている細胞膜と、被検物質とを用いることを特徴とする
免疫誘導活性促進又は抑制物質のスクリーニング方法
（請求項２９）や、請求項７若しくは８記載のタンパク
質、請求項１３若しくは１４記載のペプチド、又は請求
項７若しくは８記載のタンパク質を発現している細胞膜
と、被検物質とを用いることを特徴とする免疫誘導活性
促進若しくは抑制物質のスクリーニング方法（請求項３
０）や、請求項５又は６記載のタンパク質を発現してい
る細胞と、被検物質とを用いることを特徴とする免疫誘
導活性促進若しくは抑制物質又は該タンパク質の発現促
進若しくは抑制物質のスクリーニング方法（請求項３
１）や、請求項５又は６記載のタンパク質を発現してい
る細胞が、請求項２１記載の宿主細胞であることを特徴
とする請求項３１記載の免疫誘導活性促進若しくは抑制
物質又は該タンパク質の発現促進若しくは抑制物質のス
クリーニング方法（請求項３２）や、請求項７又は８記
載のタンパク質を発現している細胞と、被検物質とを用
いることを特徴とする免疫誘導活性促進若しくは抑制物
質又は該タンパク質の発現促進若しくは抑制物質のスク
リーニング方法（請求項３３）や、請求項７又は８記載
のタンパク質を発現している細胞が、請求項２２記載の
宿主細胞であることを特徴とする請求項３３記載の免疫
誘導活性促進若しくは抑制物質又は該タンパク質の発現
促進若しくは抑制物質のスクリーニング方法（請求項３
４）や、請求項２３〜２５のいずれか記載の非ヒト動物
と、被検物質とを用いることを特徴とする免疫誘導活性
促進若しくは抑制物質又は請求項５〜８のいずれか記載
のタンパク質の発現促進若しくは抑制物質のスクリーニ
ング方法（請求項３５）や、請求項２６〜２８のいずれ
か記載の非ヒト動物と、被検物質とを用いることを特徴
とする免疫誘導活性促進若しくは抑制物質又は請求項５
〜８のいずれか記載のタンパク質の発現促進若しくは抑
制物質のスクリーニング方法（請求項３６）や、請求項
２９〜３６のいずれか記載のスクリーニング方法により
得られる免疫誘導活性促進物質（請求項３７）や、請求
項２９〜３６のいずれか記載のスクリーニング方法によ
り得られる免疫誘導活性抑制物質（請求項３８）や、請
求項２９〜３６のいずれか記載のスクリーニング方法に
より得られる請求項５又は６記載のタンパク質の発現促
進物質（請求項３９）や、請求項２９〜３６のいずれか
記載のスクリーニング方法により得られる請求項７又は
８記載のタンパク質の発現抑制物質（請求項４０）や、
請求項５〜８のいずれか記載のタンパク質、請求項９〜
１６のいずれか記載のペプチド、請求項２０記載のタン
パク質若しくはペプチド、又は請求項１７〜１９のいず
れか記載の抗体を有効成分として含有する抗腫瘍剤（請
求項４１）や、癌が、子宮頚癌、上皮様癌、Ｔ細胞腫、
前骨髄性白血病、食道癌、膵癌、悪性黒色腫、肺癌、口
腔癌、乳癌、膀胱癌、子宮癌、卵巣癌、神経芽細胞腫、
大腸癌から選ばれた１又は２以上の癌であることを特徴
とする請求項４１記載の抗腫瘍剤（請求項４２）に関す
る。
【００１８】また本発明は、ＨＬＡ分子と、請求項９〜
１６のいずれか記載のペプチド又は請求項２０記載のペ
プチドを用いることを特徴とする細胞傷害性Ｔ細胞又は
その前駆細胞の検出方法（請求項４３）や、ＨＬＡクラ
スＩ分子と、請求項９〜１６のいずれか記載のペプチド
又は請求項２０記載のペプチドとの複合体を蛍光微粒子
表面に形成させることを特徴とする細胞傷害性Ｔ細胞又
はその前駆細胞の検出方法（請求項４４）や、ＨＬＡ分
子と、請求項９〜１６のいずれか記載のペプチド又は請
求項２０記載のペプチドとを含有することを特徴とする
細胞傷害性Ｔ細胞又はその前駆細胞の検出試薬（請求項
４５）や、ＨＬＡクラスＩ分子と、請求項９〜１６のい
ずれか記載のペプチド又は請求項２０記載のペプチドと
の複合体と、蛍光微粒子とを含有することを特徴とする
細胞傷害性Ｔ細胞又はその前駆細胞の検出試薬（請求項
４６）や、請求項５〜８のいずれか記載のタンパク質、
請求項９〜１６のいずれか記載のペプチド、又は請求項
２０記載のタンパク質若しくはペプチドを用いることを
特徴とするインビトロ刺激により誘導される細胞傷害性
Ｔ細胞（請求項４７）や、請求項５又は６記載のタンパ
ク質をコードするＤＮＡ又はＲＮＡのアンチセンス鎖の
全部又は一部からなる癌の診断用プローブ（請求項４
８）や、請求項７又は８記載のタンパク質をコードする
ＤＮＡ又はＲＮＡのアンチセンス鎖の全部又は一部から
なる癌の診断用プローブ（請求項４９）や、請求項４８
又は４９記載の癌の診断用プローブ及び／又は請求項１
７〜１９のいずれか記載の抗体を含有することを特徴と
する癌の診断薬（請求項５０）や、癌が、子宮頚癌、上
皮様癌、Ｔ細胞腫、前骨髄性白血病、食道癌、膵癌、悪
性黒色腫、肺癌、口腔癌、乳癌、膀胱癌、子宮癌、卵巣
癌、神経芽細胞腫、大腸癌から選ばれた１又は２以上の
癌であることを特徴とする請求項５０記載の癌の診断薬
（請求項５１）に関する。
１６のいずれか記載のペプチド又は請求項２０記載のペ
プチドを用いることを特徴とする細胞傷害性Ｔ細胞又は
その前駆細胞の検出方法（請求項４３）や、ＨＬＡクラ
スＩ分子と、請求項９〜１６のいずれか記載のペプチド
又は請求項２０記載のペプチドとの複合体を蛍光微粒子
表面に形成させることを特徴とする細胞傷害性Ｔ細胞又
はその前駆細胞の検出方法（請求項４４）や、ＨＬＡ分
子と、請求項９〜１６のいずれか記載のペプチド又は請
求項２０記載のペプチドとを含有することを特徴とする
細胞傷害性Ｔ細胞又はその前駆細胞の検出試薬（請求項
４５）や、ＨＬＡクラスＩ分子と、請求項９〜１６のい
ずれか記載のペプチド又は請求項２０記載のペプチドと
の複合体と、蛍光微粒子とを含有することを特徴とする
細胞傷害性Ｔ細胞又はその前駆細胞の検出試薬（請求項
４６）や、請求項５〜８のいずれか記載のタンパク質、
請求項９〜１６のいずれか記載のペプチド、又は請求項
２０記載のタンパク質若しくはペプチドを用いることを
特徴とするインビトロ刺激により誘導される細胞傷害性
Ｔ細胞（請求項４７）や、請求項５又は６記載のタンパ
ク質をコードするＤＮＡ又はＲＮＡのアンチセンス鎖の
全部又は一部からなる癌の診断用プローブ（請求項４
８）や、請求項７又は８記載のタンパク質をコードする
ＤＮＡ又はＲＮＡのアンチセンス鎖の全部又は一部から
なる癌の診断用プローブ（請求項４９）や、請求項４８
又は４９記載の癌の診断用プローブ及び／又は請求項１
７〜１９のいずれか記載の抗体を含有することを特徴と
する癌の診断薬（請求項５０）や、癌が、子宮頚癌、上
皮様癌、Ｔ細胞腫、前骨髄性白血病、食道癌、膵癌、悪
性黒色腫、肺癌、口腔癌、乳癌、膀胱癌、子宮癌、卵巣
癌、神経芽細胞腫、大腸癌から選ばれた１又は２以上の
癌であることを特徴とする請求項５０記載の癌の診断薬
（請求項５１）に関する。
【００１９】
【発明の実施の形態】本発明の癌・精巣関連遺伝子は、
酵母ツーハイブリッドシステムを用いることによって、
転写制御因子ＧＣＦと相互作用するタンパク質をコード
する遺伝子として、ｃＤＮＡライブラリー又はゲノムＤ
ＮＡライブラリーからスクリーニングすることができ、
また、本発明の癌・精巣抗原タンパク質は、かかるスク
リーニングにより得られた癌・精巣関連遺伝子を発現さ
せることにより得ることができる。ここで、癌・精巣関
連遺伝子とは、正常精巣において特異的に発現が認めら
れ、他の正常組織には実質的にその発現が認められず、
悪性腫瘍において活性化が認められ、その結果高いレベ
ルのｍＲＮＡが検出され、かつ、悪性腫瘍における発現
が組織非特異的である、と定義される。
酵母ツーハイブリッドシステムを用いることによって、
転写制御因子ＧＣＦと相互作用するタンパク質をコード
する遺伝子として、ｃＤＮＡライブラリー又はゲノムＤ
ＮＡライブラリーからスクリーニングすることができ、
また、本発明の癌・精巣抗原タンパク質は、かかるスク
リーニングにより得られた癌・精巣関連遺伝子を発現さ
せることにより得ることができる。ここで、癌・精巣関
連遺伝子とは、正常精巣において特異的に発現が認めら
れ、他の正常組織には実質的にその発現が認められず、
悪性腫瘍において活性化が認められ、その結果高いレベ
ルのｍＲＮＡが検出され、かつ、悪性腫瘍における発現
が組織非特異的である、と定義される。
【００２０】図１には、転写制御因子ＧＣＦを利用した
酵母ツーハイブリッドシステムが図式化されている。転
写制御因子ＧＣＦはＧａｌ４のＤＮＡ結合ドメインとの
融合タンパク質（ＧａｌＤＢＤ−ＧＣＦ）として発現
し、ｃＤＮＡライブラリーに由来するタンパク質はＧａ
ｌ４の転写活性化ドメインとの融合タンパク質として発
現するが、ＧａｌＤＢＤ−ＧＣＦとｃＤＮＡライブラリ
ーに由来するタンパク質との相互作用（結合）によりレ
ポーター遺伝子の転写が活性化され、Ｈｉｓ３遺伝子と
ＬａｃＺとの発現が生起することになる。したがって、
レポーター遺伝子が発現している酵母を単離することに
より、ＧＣＦと相互作用するタンパク質をコードするｃ
ＤＮＡをクローニングすることができる。かかる酵母ツ
ーハイブリッドシステムには、市販のMATCHMAKER(Clont
ech)やHybriZAP(Strayagene)を利用することができる。
酵母ツーハイブリッドシステムが図式化されている。転
写制御因子ＧＣＦはＧａｌ４のＤＮＡ結合ドメインとの
融合タンパク質（ＧａｌＤＢＤ−ＧＣＦ）として発現
し、ｃＤＮＡライブラリーに由来するタンパク質はＧａ
ｌ４の転写活性化ドメインとの融合タンパク質として発
現するが、ＧａｌＤＢＤ−ＧＣＦとｃＤＮＡライブラリ
ーに由来するタンパク質との相互作用（結合）によりレ
ポーター遺伝子の転写が活性化され、Ｈｉｓ３遺伝子と
ＬａｃＺとの発現が生起することになる。したがって、
レポーター遺伝子が発現している酵母を単離することに
より、ＧＣＦと相互作用するタンパク質をコードするｃ
ＤＮＡをクローニングすることができる。かかる酵母ツ
ーハイブリッドシステムには、市販のMATCHMAKER(Clont
ech)やHybriZAP(Strayagene)を利用することができる。
【００２１】上記酵母ツーハイブリッドシステムにより
得られる転写制御因子ＧＣＦと相互作用するタンパク質
として、癌・精巣抗原タンパク質Ｄ４０を挙げることが
でき、このＤ４０をコードする癌・精巣関連遺伝子とし
ては、配列表の配列番号１に示される塩基配列を有する
ものを具体的に例示することができる。Ｄ４０癌・精巣
関連遺伝子には２つのＯＲＦ（open reading frame）が
存在する。したがって、本発明の対象となるタンパク質
として、具体的に、配列番号２に示されるＤ４０（ＯＲ
Ｆ１）タンパク質又は配列番号３に示されるＤ４０（Ｏ
ＲＦ２）タンパク質や、配列番号２又は３に示されるア
ミノ酸配列において、１若しくは数個のアミノ酸が欠
失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、か
つ免疫誘導活性を有するタンパク質や、これらの組換え
タンパク質を例示することができる。ここで免疫誘導活
性とは、宿主に対して抗体産生、細胞性免疫、免疫寛容
等の免疫反応を誘導する活性をいい、かかる免疫誘導活
性の中でも、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）前駆細胞
の頻度を上昇させるＴ細胞誘導活性を有するものが特に
好ましい。
得られる転写制御因子ＧＣＦと相互作用するタンパク質
として、癌・精巣抗原タンパク質Ｄ４０を挙げることが
でき、このＤ４０をコードする癌・精巣関連遺伝子とし
ては、配列表の配列番号１に示される塩基配列を有する
ものを具体的に例示することができる。Ｄ４０癌・精巣
関連遺伝子には２つのＯＲＦ（open reading frame）が
存在する。したがって、本発明の対象となるタンパク質
として、具体的に、配列番号２に示されるＤ４０（ＯＲ
Ｆ１）タンパク質又は配列番号３に示されるＤ４０（Ｏ
ＲＦ２）タンパク質や、配列番号２又は３に示されるア
ミノ酸配列において、１若しくは数個のアミノ酸が欠
失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、か
つ免疫誘導活性を有するタンパク質や、これらの組換え
タンパク質を例示することができる。ここで免疫誘導活
性とは、宿主に対して抗体産生、細胞性免疫、免疫寛容
等の免疫反応を誘導する活性をいい、かかる免疫誘導活
性の中でも、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）前駆細胞
の頻度を上昇させるＴ細胞誘導活性を有するものが特に
好ましい。
【００２２】また、本発明の対象となるペプチドとして
は、本発明のタンパク質の一部、例えば５個又は６個以
上の連続したアミノ酸配列からなり、かつ組織適合抗原
分子（ＨＬＡ）クラスＩに結合するペプチドであればど
のようなものでもよく、上記Ｄ４０（ＯＲＦ１）タンパ
ク質由来の配列番号４〜１１１のいずれかに示されるア
ミノ酸配列等からなるペプチド、例えば、Ser-Tyr-Thr-
Ile-Glu-Ile-Asn-His-Arg-Leu（配列番号３６）や、上
記Ｄ４０（ＯＲＦ２）タンパク質由来の配列番号１１２
〜２２１のいずれかに示されるアミノ酸配列等からなる
ペプチドを具体的に例示することができる。また、上記
ＨＬＡクラスＩとしては、ＨＬＡ−Ａ３、ＨＬＡ−６
８、ＨＬＡ−Ａ１、ＨＬＡ−Ａ２４、ＨＬＡ−Ａ０２０
１、ＨＬＡ−Ａ０２０５、ＨＬＡ−Ｂ７、ＨＬＡ−Ｂ
８、ＨＬＡ−Ｂ１４、ＨＬＡ−Ｂ４０、Ｂ１５０１（Ｂ
６２）等のＨＬＡクラスＩを具体的に挙げることができ
る。上記本発明の対象となるタンパク質及びペプチド、
並びにこれらタンパク質及びペプチドに特異的に結合す
る抗体が特異的に結合する組換えタンパク質及びペプチ
ドを総称して、以下「本件タンパク質・ペプチド」とい
うことがある。なお、本件タンパク質・ペプチドはその
ＤＮＡ配列情報等に基づき公知の方法で調製することが
でき、かかる抗原の由来はヒトに限定されるものではな
い。
は、本発明のタンパク質の一部、例えば５個又は６個以
上の連続したアミノ酸配列からなり、かつ組織適合抗原
分子（ＨＬＡ）クラスＩに結合するペプチドであればど
のようなものでもよく、上記Ｄ４０（ＯＲＦ１）タンパ
ク質由来の配列番号４〜１１１のいずれかに示されるア
ミノ酸配列等からなるペプチド、例えば、Ser-Tyr-Thr-
Ile-Glu-Ile-Asn-His-Arg-Leu（配列番号３６）や、上
記Ｄ４０（ＯＲＦ２）タンパク質由来の配列番号１１２
〜２２１のいずれかに示されるアミノ酸配列等からなる
ペプチドを具体的に例示することができる。また、上記
ＨＬＡクラスＩとしては、ＨＬＡ−Ａ３、ＨＬＡ−６
８、ＨＬＡ−Ａ１、ＨＬＡ−Ａ２４、ＨＬＡ−Ａ０２０
１、ＨＬＡ−Ａ０２０５、ＨＬＡ−Ｂ７、ＨＬＡ−Ｂ
８、ＨＬＡ−Ｂ１４、ＨＬＡ−Ｂ４０、Ｂ１５０１（Ｂ
６２）等のＨＬＡクラスＩを具体的に挙げることができ
る。上記本発明の対象となるタンパク質及びペプチド、
並びにこれらタンパク質及びペプチドに特異的に結合す
る抗体が特異的に結合する組換えタンパク質及びペプチ
ドを総称して、以下「本件タンパク質・ペプチド」とい
うことがある。なお、本件タンパク質・ペプチドはその
ＤＮＡ配列情報等に基づき公知の方法で調製することが
でき、かかる抗原の由来はヒトに限定されるものではな
い。
【００２３】上記本発明の対象となる遺伝子又はＤＮＡ
として具体的には、配列番号２に示されるアミノ酸配列
からなるＤ４０（ＯＲＦ１）タンパク質をコードする遺
伝子や、配列番号２に示されるアミノ酸配列において、
１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加さ
れたアミノ酸配列からなり、かつ免疫誘導活性を有する
タンパク質をコードするＤＮＡや、配列番号３に示され
るアミノ酸配列からなるＤ４０（ＯＲＦ２）タンパク質
をコードする遺伝子や、配列番号３に示されるアミノ酸
配列において、１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換
若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、かつ免疫誘
導活性を有するタンパク質をコードするＤＮＡや、配列
番号１に示される塩基配列又はその相補的配列並びにこ
れらの配列の一部または全部を含むＤＮＡを挙げること
ができる。これらはそのＤＮＡ配列情報等に基づき、例
えばヒト遺伝子ライブラリーやヒトｃＤＮＡライブラリ
ーなどから公知の方法により調製することができる。ま
たＤ４０タンパク質をコードするｃＤＮＡの調製方法と
しては特に制限されるものではないが、例えば、ＨＬ６
０やＴリンパ白血病細胞株Jurkat由来のｍＲＮＡに由来
するｃＤＮＡライブラリーから得ることができる。
として具体的には、配列番号２に示されるアミノ酸配列
からなるＤ４０（ＯＲＦ１）タンパク質をコードする遺
伝子や、配列番号２に示されるアミノ酸配列において、
１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加さ
れたアミノ酸配列からなり、かつ免疫誘導活性を有する
タンパク質をコードするＤＮＡや、配列番号３に示され
るアミノ酸配列からなるＤ４０（ＯＲＦ２）タンパク質
をコードする遺伝子や、配列番号３に示されるアミノ酸
配列において、１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換
若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、かつ免疫誘
導活性を有するタンパク質をコードするＤＮＡや、配列
番号１に示される塩基配列又はその相補的配列並びにこ
れらの配列の一部または全部を含むＤＮＡを挙げること
ができる。これらはそのＤＮＡ配列情報等に基づき、例
えばヒト遺伝子ライブラリーやヒトｃＤＮＡライブラリ
ーなどから公知の方法により調製することができる。ま
たＤ４０タンパク質をコードするｃＤＮＡの調製方法と
しては特に制限されるものではないが、例えば、ＨＬ６
０やＴリンパ白血病細胞株Jurkat由来のｍＲＮＡに由来
するｃＤＮＡライブラリーから得ることができる。
【００２４】また、配列番号１に示される塩基配列又は
その相補的配列並びにこれらの配列の一部又は全部をプ
ローブとして、各種癌細胞由来のＤＮＡライブラリーに
対してストリンジェントな条件下でハイブリダイゼーシ
ョンを行ない、該プローブにハイブリダイズするＤＮＡ
を単離することにより、Ｄ４０遺伝子と同効な目的とす
る免疫誘導活性を有するタンパク質をコードするＤＮＡ
を得ることもできる。かかるＤＮＡを取得するためのハ
イブリダイゼーションの条件としては、例えば、４２℃
でのハイブリダイゼーション、及び１×ＳＳＣ、０．１
％のＳＤＳを含む緩衝液による４２℃での洗浄処理を挙
げることができ、６５℃でのハイブリダイゼーション、
及び０．１×ＳＳＣ，０．１％のＳＤＳを含む緩衝液に
よる６５℃での洗浄処理をより好ましく挙げることがで
きる。なお、ハイブリダイゼーションのストリンジェン
シーに影響を与える要素としては、上記温度条件以外に
種々の要素があり、当業者であれば、種々の要素を適宜
組み合わせて、上記例示したハイブリダイゼーションの
ストリンジェンシーと同等のストリンジェンシーを実現
することが可能である。
その相補的配列並びにこれらの配列の一部又は全部をプ
ローブとして、各種癌細胞由来のＤＮＡライブラリーに
対してストリンジェントな条件下でハイブリダイゼーシ
ョンを行ない、該プローブにハイブリダイズするＤＮＡ
を単離することにより、Ｄ４０遺伝子と同効な目的とす
る免疫誘導活性を有するタンパク質をコードするＤＮＡ
を得ることもできる。かかるＤＮＡを取得するためのハ
イブリダイゼーションの条件としては、例えば、４２℃
でのハイブリダイゼーション、及び１×ＳＳＣ、０．１
％のＳＤＳを含む緩衝液による４２℃での洗浄処理を挙
げることができ、６５℃でのハイブリダイゼーション、
及び０．１×ＳＳＣ，０．１％のＳＤＳを含む緩衝液に
よる６５℃での洗浄処理をより好ましく挙げることがで
きる。なお、ハイブリダイゼーションのストリンジェン
シーに影響を与える要素としては、上記温度条件以外に
種々の要素があり、当業者であれば、種々の要素を適宜
組み合わせて、上記例示したハイブリダイゼーションの
ストリンジェンシーと同等のストリンジェンシーを実現
することが可能である。
【００２５】本発明の融合タンパク質や融合ペプチドと
しては、本件タンパク質・ペプチドとマーカータンパク
質及び／又はペプチドタグとが結合しているものであれ
ばどのようなものでもよく、マーカータンパク質として
は、従来知られているマーカータンパク質であれば特に
制限されるものではなく、例えば、アルカリフォスファ
ターゼ、抗体のＦｃ領域、ＨＲＰ、ＧＦＰなどを具体的
に挙げることができ、また本発明におけるペプチドタグ
としては、Ｍｙｃタグ、Ｈｉｓタグ、ＦＬＡＧタグ、Ｇ
ＳＴタグなどの従来知られているペプチドタグを具体的
に例示することができる。かかる融合タンパク質は、常
法により作製することができ、Ｎｉ−ＮＴＡとＨｉｓタ
グの親和性を利用したＤ４０タンパク質等の精製や、Ｔ
細胞誘導活性を有するタンパク質の検出や、Ｄ４０タン
パク質等に対する抗体の定量、子宮頚癌、上皮様癌、Ｔ
細胞腫、前骨髄性白血病、食道癌、膵癌、悪性黒色腫、
肺癌、口腔癌、乳癌、膀胱癌、子宮癌、卵巣癌、神経芽
細胞腫、大腸癌等の診断用マーカーなどとして、また当
該分野の研究用試薬としても有用である。
しては、本件タンパク質・ペプチドとマーカータンパク
質及び／又はペプチドタグとが結合しているものであれ
ばどのようなものでもよく、マーカータンパク質として
は、従来知られているマーカータンパク質であれば特に
制限されるものではなく、例えば、アルカリフォスファ
ターゼ、抗体のＦｃ領域、ＨＲＰ、ＧＦＰなどを具体的
に挙げることができ、また本発明におけるペプチドタグ
としては、Ｍｙｃタグ、Ｈｉｓタグ、ＦＬＡＧタグ、Ｇ
ＳＴタグなどの従来知られているペプチドタグを具体的
に例示することができる。かかる融合タンパク質は、常
法により作製することができ、Ｎｉ−ＮＴＡとＨｉｓタ
グの親和性を利用したＤ４０タンパク質等の精製や、Ｔ
細胞誘導活性を有するタンパク質の検出や、Ｄ４０タン
パク質等に対する抗体の定量、子宮頚癌、上皮様癌、Ｔ
細胞腫、前骨髄性白血病、食道癌、膵癌、悪性黒色腫、
肺癌、口腔癌、乳癌、膀胱癌、子宮癌、卵巣癌、神経芽
細胞腫、大腸癌等の診断用マーカーなどとして、また当
該分野の研究用試薬としても有用である。
【００２６】本発明の前記タンパク質やペプチドに特異
的に結合する抗体としては、モノクローナル抗体、ポリ
クローナル抗体、キメラ抗体、一本鎖抗体、ヒト化抗体
等の免疫特異的な抗体を具体的に挙げることができ、こ
れらは上記Ｄ４０等のタンパク質又はその一部を抗原と
して用いて常法により作製することができるが、その中
でもモノクローナル抗体がその特異性の点でより好まし
い。かかるモノクローナル抗体等の抗体は、例えば、子
宮頚癌、上皮様癌、Ｔ細胞腫、前骨髄性白血病、食道
癌、膵癌、悪性黒色腫、肺癌、口腔癌、乳癌、膀胱癌、
子宮癌、卵巣癌、神経芽細胞腫、大腸癌等の診断、ミサ
イル療法等の治療ばかりでなく、口腔癌等の悪性腫瘍の
発症機構を明らかにする上で有用である。
的に結合する抗体としては、モノクローナル抗体、ポリ
クローナル抗体、キメラ抗体、一本鎖抗体、ヒト化抗体
等の免疫特異的な抗体を具体的に挙げることができ、こ
れらは上記Ｄ４０等のタンパク質又はその一部を抗原と
して用いて常法により作製することができるが、その中
でもモノクローナル抗体がその特異性の点でより好まし
い。かかるモノクローナル抗体等の抗体は、例えば、子
宮頚癌、上皮様癌、Ｔ細胞腫、前骨髄性白血病、食道
癌、膵癌、悪性黒色腫、肺癌、口腔癌、乳癌、膀胱癌、
子宮癌、卵巣癌、神経芽細胞腫、大腸癌等の診断、ミサ
イル療法等の治療ばかりでなく、口腔癌等の悪性腫瘍の
発症機構を明らかにする上で有用である。
【００２７】上記の本発明の抗体は、慣用のプロトコー
ルを用いて、動物（好ましくはヒト以外）に本件タンパ
ク質・ペプチド若しくはエピトープを含むその断片、又
は該タンパク質を膜表面に発現した細胞を投与すること
により産生され、例えばモノクローナル抗体の調製に
は、連続細胞系の培養物により産生される抗体をもたら
す、ハイブリドーマ法（Nature 256, 495-497, 197
5）、トリオーマ法、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ法（Imm
unology Today 4, 72, 1983）及びＥＢＶ−ハイブリド
ーマ法（MONOCLONAL ANTIBODIES AND CANCER THERAPY,
pp.77-96, Alan R.Liss, Inc., 1985）など任意の方法
を用いることができる。
ルを用いて、動物（好ましくはヒト以外）に本件タンパ
ク質・ペプチド若しくはエピトープを含むその断片、又
は該タンパク質を膜表面に発現した細胞を投与すること
により産生され、例えばモノクローナル抗体の調製に
は、連続細胞系の培養物により産生される抗体をもたら
す、ハイブリドーマ法（Nature 256, 495-497, 197
5）、トリオーマ法、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ法（Imm
unology Today 4, 72, 1983）及びＥＢＶ−ハイブリド
ーマ法（MONOCLONAL ANTIBODIES AND CANCER THERAPY,
pp.77-96, Alan R.Liss, Inc., 1985）など任意の方法
を用いることができる。
【００２８】本発明の上記本件タンパク質・ペプチドに
対する一本鎖抗体をつくるために、一本鎖抗体の調製法
（米国特許第4,946,778号）を適用することができる。
また、ヒト化抗体を発現させるために、トランスジェニ
ックマウス又は他の哺乳動物等を利用したり、上記抗体
を用いて、本件タンパク質・ペプチドを発現するクロー
ンを単離・同定したり、アフィニティークロマトグラフ
ィーでそのポリペプチドを精製することもできる。本件
タンパク質・ペプチドやその抗原エピトープを含むペプ
チドに対する抗体は、前記のように各種癌の診断や治療
に使用できる可能性がある。そして、これら抗体が特異
的に結合する組換えタンパク質又はペプチドも、前記の
ように本発明の本件タンパク質・ペプチドに包含され
る。
対する一本鎖抗体をつくるために、一本鎖抗体の調製法
（米国特許第4,946,778号）を適用することができる。
また、ヒト化抗体を発現させるために、トランスジェニ
ックマウス又は他の哺乳動物等を利用したり、上記抗体
を用いて、本件タンパク質・ペプチドを発現するクロー
ンを単離・同定したり、アフィニティークロマトグラフ
ィーでそのポリペプチドを精製することもできる。本件
タンパク質・ペプチドやその抗原エピトープを含むペプ
チドに対する抗体は、前記のように各種癌の診断や治療
に使用できる可能性がある。そして、これら抗体が特異
的に結合する組換えタンパク質又はペプチドも、前記の
ように本発明の本件タンパク質・ペプチドに包含され
る。
【００２９】また前記モノクローナル抗体等の抗体に、
例えば、ＦＩＴＣ（フルオレセインイソシアネート）又
はテトラメチルローダミンイソシアネート等の蛍光物質
や、 125Ｉ、32Ｐ、14Ｃ、35Ｓ又は3Ｈ等のラジオアイソ
トープや、アルカリホスファターゼ、ペルオキシダー
ゼ、β−ガラクトシダーゼ又はフィコエリトリン等の酵
素で標識したものや、グリーン蛍光タンパク質（ＧＦ
Ｐ）等の蛍光発光タンパク質などを融合させた融合タン
パク質を用いることによって、本件タンパク質・ペプチ
ドの機能解析を行うことができる。また本件発明の抗体
を用いる免疫学的測定方法としては、ＲＩＡ法、ＥＬＩ
ＳＡ法、蛍光抗体法、プラーク法、スポット法、血球凝
集反応法、オクタロニー法等の方法を挙げることができ
る。
例えば、ＦＩＴＣ（フルオレセインイソシアネート）又
はテトラメチルローダミンイソシアネート等の蛍光物質
や、 125Ｉ、32Ｐ、14Ｃ、35Ｓ又は3Ｈ等のラジオアイソ
トープや、アルカリホスファターゼ、ペルオキシダー
ゼ、β−ガラクトシダーゼ又はフィコエリトリン等の酵
素で標識したものや、グリーン蛍光タンパク質（ＧＦ
Ｐ）等の蛍光発光タンパク質などを融合させた融合タン
パク質を用いることによって、本件タンパク質・ペプチ
ドの機能解析を行うことができる。また本件発明の抗体
を用いる免疫学的測定方法としては、ＲＩＡ法、ＥＬＩ
ＳＡ法、蛍光抗体法、プラーク法、スポット法、血球凝
集反応法、オクタロニー法等の方法を挙げることができ
る。
【００３０】本発明はまた、上記本件タンパク質・ペプ
チドを発現することができる発現系を含んでなる宿主細
胞に関する。かかる本件タンパク質・ペプチドをコード
する遺伝子の宿主細胞への導入は、Davisら（BASIC MET
HODS IN MOLECULAR BIOLOGY,1986）及びSambrookら（MO
LECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL, 2nd Ed.,Cold
Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbo
r, N.Y., 1989）などの多くの標準的な実験室マニュア
ルに記載される方法、例えば、リン酸カルシウムトラン
スフェクション、ＤＥＡＥ−デキストラン媒介トランス
フェクション、トランスベクション(transvection)、マ
イクロインジェクション、カチオン性脂質媒介トランス
フェクション、エレクトロポレーション、形質導入、ス
クレープローディング (scrape loading)、弾丸導入(ba
llistic introduction)、感染等により行うことができ
る。そして、宿主細胞としては、大腸菌、ストレプトミ
セス、枯草菌、ストレプトコッカス、スタフィロコッカ
ス等の細菌原核細胞や、酵母、アスペルギルス等の真菌
細胞や、ドロソフィラＳ２、スポドプテラＳｆ９等の昆
虫細胞や、Ｌ細胞、ＣＨＯ細胞、ＣＯＳ細胞、ＨｅＬａ
細胞、Ｃ１２７細胞、ＢＡＬＢ／ｃ３Ｔ３細胞（ジヒド
ロ葉酸レダクターゼやチミジンキナーゼなどを欠損した
変異株を含む）、ＢＨＫ２１細胞、ＨＥＫ２９３細胞、
Ｂｏｗｅｓ悪性黒色腫細胞等の動物細胞や、植物細胞等
を挙げることができる。
チドを発現することができる発現系を含んでなる宿主細
胞に関する。かかる本件タンパク質・ペプチドをコード
する遺伝子の宿主細胞への導入は、Davisら（BASIC MET
HODS IN MOLECULAR BIOLOGY,1986）及びSambrookら（MO
LECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL, 2nd Ed.,Cold
Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbo
r, N.Y., 1989）などの多くの標準的な実験室マニュア
ルに記載される方法、例えば、リン酸カルシウムトラン
スフェクション、ＤＥＡＥ−デキストラン媒介トランス
フェクション、トランスベクション(transvection)、マ
イクロインジェクション、カチオン性脂質媒介トランス
フェクション、エレクトロポレーション、形質導入、ス
クレープローディング (scrape loading)、弾丸導入(ba
llistic introduction)、感染等により行うことができ
る。そして、宿主細胞としては、大腸菌、ストレプトミ
セス、枯草菌、ストレプトコッカス、スタフィロコッカ
ス等の細菌原核細胞や、酵母、アスペルギルス等の真菌
細胞や、ドロソフィラＳ２、スポドプテラＳｆ９等の昆
虫細胞や、Ｌ細胞、ＣＨＯ細胞、ＣＯＳ細胞、ＨｅＬａ
細胞、Ｃ１２７細胞、ＢＡＬＢ／ｃ３Ｔ３細胞（ジヒド
ロ葉酸レダクターゼやチミジンキナーゼなどを欠損した
変異株を含む）、ＢＨＫ２１細胞、ＨＥＫ２９３細胞、
Ｂｏｗｅｓ悪性黒色腫細胞等の動物細胞や、植物細胞等
を挙げることができる。
【００３１】また、発現系としては、上記本件タンパク
質・ペプチドを宿主細胞内で発現させることができる発
現系であればどのようなものでもよく、染色体、エピソ
ーム及びウイルスに由来する発現系、例えば、細菌プラ
スミド由来、酵母プラスミド由来、ＳＶ４０のようなパ
ポバウイルス、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、
鶏痘ウイルス、仮性狂犬病ウイルス、レトロウイルス由
来のベクター、バクテリオファージ由来、トランスポゾ
ン由来及びこれらの組合せに由来するベクター、例え
ば、コスミドやファージミドのようなプラスミドとバク
テリオファージの遺伝的要素に由来するものを挙げるこ
とができる。この発現系は発現を起こさせるだけでなく
発現を調節する制御配列を含んでいてもよい。
質・ペプチドを宿主細胞内で発現させることができる発
現系であればどのようなものでもよく、染色体、エピソ
ーム及びウイルスに由来する発現系、例えば、細菌プラ
スミド由来、酵母プラスミド由来、ＳＶ４０のようなパ
ポバウイルス、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、
鶏痘ウイルス、仮性狂犬病ウイルス、レトロウイルス由
来のベクター、バクテリオファージ由来、トランスポゾ
ン由来及びこれらの組合せに由来するベクター、例え
ば、コスミドやファージミドのようなプラスミドとバク
テリオファージの遺伝的要素に由来するものを挙げるこ
とができる。この発現系は発現を起こさせるだけでなく
発現を調節する制御配列を含んでいてもよい。
【００３２】上記発現系を含んでなる宿主細胞やかかる
細胞の細胞膜、またかかる細胞を培養して得られる本件
タンパク質・ペプチドは、後述するように本発明のスク
リーニング方法に用いることができる。例えば、細胞膜
を得る方法としては、F. Pietri-Rouxel（Eur. J. Bioc
hem., 247, 1174-1179, 1997）らの方法などを用いるこ
とができる。また、かかる本件タンパク質・ペプチドを
細胞培養物から回収し精製するには、硫酸アンモニウム
またはエタノール沈殿、酸抽出、アニオンまたはカチオ
ン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマト
グラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフ
ィニティークロマトグラフィー、ハイドロキシアパタイ
トクロマトグラフィーおよびレクチンクロマトグラフィ
ーを含めた公知の方法、好ましくは、高速液体クロマト
グラフィーが用いられる。特に、アフィニティークロマ
トグラフィーに用いるカラムとしては、例えば、本件タ
ンパク質・ペプチドに対する抗体を結合させたカラム
や、上記本件タンパク質・ペプチドに通常のペプチドタ
グを付加した場合は、このペプチドタグに親和性のある
物質を結合したカラムを用いることにより、本件タンパ
ク質・ペプチドを得ることができる。上記本件タンパク
質・ペプチドの精製方法は、ペプチド合成の際にも適用
することができる。
細胞の細胞膜、またかかる細胞を培養して得られる本件
タンパク質・ペプチドは、後述するように本発明のスク
リーニング方法に用いることができる。例えば、細胞膜
を得る方法としては、F. Pietri-Rouxel（Eur. J. Bioc
hem., 247, 1174-1179, 1997）らの方法などを用いるこ
とができる。また、かかる本件タンパク質・ペプチドを
細胞培養物から回収し精製するには、硫酸アンモニウム
またはエタノール沈殿、酸抽出、アニオンまたはカチオ
ン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマト
グラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフ
ィニティークロマトグラフィー、ハイドロキシアパタイ
トクロマトグラフィーおよびレクチンクロマトグラフィ
ーを含めた公知の方法、好ましくは、高速液体クロマト
グラフィーが用いられる。特に、アフィニティークロマ
トグラフィーに用いるカラムとしては、例えば、本件タ
ンパク質・ペプチドに対する抗体を結合させたカラム
や、上記本件タンパク質・ペプチドに通常のペプチドタ
グを付加した場合は、このペプチドタグに親和性のある
物質を結合したカラムを用いることにより、本件タンパ
ク質・ペプチドを得ることができる。上記本件タンパク
質・ペプチドの精製方法は、ペプチド合成の際にも適用
することができる。
【００３３】本発明において、上記本件タンパク質・ペ
プチドをコードする遺伝子機能が染色体上で欠損した非
ヒト動物とは、染色体上の本件タンパク質・ペプチドを
コードする遺伝子の一部若しくは全部が破壊・欠損・置
換等の遺伝子変異により不活性化され、本件タンパク質
・ペプチドを発現する機能を失なった非ヒト動物をい
い、また、本件タンパク質・ペプチドを過剰発現する非
ヒト動物としては、野生型非ヒト動物に比べてかかる本
件タンパク質・ペプチドを大量に産生する非ヒト動物を
具体的に提示することができる。そして、本発明におけ
る非ヒト動物としては、マウス、ラット等の齧歯目動物
などの非ヒト動物を具体的に挙げることができるが、こ
れらに限定されるものではない。
プチドをコードする遺伝子機能が染色体上で欠損した非
ヒト動物とは、染色体上の本件タンパク質・ペプチドを
コードする遺伝子の一部若しくは全部が破壊・欠損・置
換等の遺伝子変異により不活性化され、本件タンパク質
・ペプチドを発現する機能を失なった非ヒト動物をい
い、また、本件タンパク質・ペプチドを過剰発現する非
ヒト動物としては、野生型非ヒト動物に比べてかかる本
件タンパク質・ペプチドを大量に産生する非ヒト動物を
具体的に提示することができる。そして、本発明におけ
る非ヒト動物としては、マウス、ラット等の齧歯目動物
などの非ヒト動物を具体的に挙げることができるが、こ
れらに限定されるものではない。
【００３４】ところで、メンデルの法則に従い出生して
くるホモ接合体非ヒト動物には、本件タンパク質・ペプ
チド欠損型又は過剰発現型とその同腹の野生型とが含ま
れ、これらホモ接合体非ヒト動物における欠損型又は過
剰発現型とその同腹の野生型を同時に用いることによっ
て個体レベルで正確な比較実験をすることができること
から、野生型の非ヒト動物、すなわち本件タンパク質・
ペプチドをコードする遺伝子機能が染色体上で欠損又は
過剰発現する非ヒト動物と同種の動物、さらには同腹の
動物を、例えば下記に記載する本発明のスクリーニング
に際して併用することが好ましい。かかる本件タンパク
質・ペプチドをコードする遺伝子機能が染色体上で欠損
又は過剰発現する非ヒト動物の作製方法を、Ｄ４０ノッ
クアウトマウスやＤ４０トランスジェニックマウスを例
にとって以下説明する。
くるホモ接合体非ヒト動物には、本件タンパク質・ペプ
チド欠損型又は過剰発現型とその同腹の野生型とが含ま
れ、これらホモ接合体非ヒト動物における欠損型又は過
剰発現型とその同腹の野生型を同時に用いることによっ
て個体レベルで正確な比較実験をすることができること
から、野生型の非ヒト動物、すなわち本件タンパク質・
ペプチドをコードする遺伝子機能が染色体上で欠損又は
過剰発現する非ヒト動物と同種の動物、さらには同腹の
動物を、例えば下記に記載する本発明のスクリーニング
に際して併用することが好ましい。かかる本件タンパク
質・ペプチドをコードする遺伝子機能が染色体上で欠損
又は過剰発現する非ヒト動物の作製方法を、Ｄ４０ノッ
クアウトマウスやＤ４０トランスジェニックマウスを例
にとって以下説明する。
【００３５】例えば、Ｄ４０タンパク質をコードする遺
伝子機能が染色体上で欠損したマウス、すなわちＤ４０
ノックアウトマウスは、マウス遺伝子ライブラリーから
ＰＣＲ等の方法により得られた遺伝子断片を用いて、ヒ
トＤ４０と相同性を有するマウスＤ４０をコードする遺
伝子をスクリーニングし、スクリーニングされたマウス
Ｄ４０をコードする遺伝子をウイルスベクター等を用い
てサブクローンし、ＤＮＡシーケンシングにより特定す
る。このクローンのマウスＤ４０をコードする遺伝子の
全部又は一部をｐＭＣ１ネオ遺伝子カセット等に置換
し、３′末端側にジフテリアトキシンＡフラグメント
（ＤＴ−Ａ）遺伝子や単純ヘルペスウイルスのチミジン
キナーゼ（ＨＳＶ−ｔｋ）遺伝子等の遺伝子を導入する
ことによって、ターゲッティングベクターを作製する。
伝子機能が染色体上で欠損したマウス、すなわちＤ４０
ノックアウトマウスは、マウス遺伝子ライブラリーから
ＰＣＲ等の方法により得られた遺伝子断片を用いて、ヒ
トＤ４０と相同性を有するマウスＤ４０をコードする遺
伝子をスクリーニングし、スクリーニングされたマウス
Ｄ４０をコードする遺伝子をウイルスベクター等を用い
てサブクローンし、ＤＮＡシーケンシングにより特定す
る。このクローンのマウスＤ４０をコードする遺伝子の
全部又は一部をｐＭＣ１ネオ遺伝子カセット等に置換
し、３′末端側にジフテリアトキシンＡフラグメント
（ＤＴ−Ａ）遺伝子や単純ヘルペスウイルスのチミジン
キナーゼ（ＨＳＶ−ｔｋ）遺伝子等の遺伝子を導入する
ことによって、ターゲッティングベクターを作製する。
【００３６】この作製されたターゲティングベクターを
線状化し、エレクトロポレーション（電気穿孔）法等に
よってＥＳ細胞に導入し、相同的組換えを行い、その相
同的組換え体の中から、Ｇ４１８やガンシクロビア（Ｇ
ＡＮＣ）等の抗生物質により相同的組換えを起こしたＥ
Ｓ細胞を選択する。また、この選択されたＥＳ細胞が目
的とする組換え体かどうかをサザンブロット法等により
確認することが好ましい。その確認されたＥＳ細胞のク
ローンをマウスの胚盤胞中にマイクロインジェクション
し、かかる胚盤胞を仮親のマウスに戻し、キメラマウス
を作製する。このキメラマウスを野生型のマウスとイン
タークロスさせると、ヘテロ接合体マウスを得ることが
でき、また、このヘテロ接合体マウスをインタークロス
させることによって、本発明のＤ４０ノックアウトマウ
スを作製することができる。また、Ｄ４０ノックアウト
マウスにＤ４０発現能が欠失しているかどうかを確認す
る方法としては、例えば、上記の方法により得られたマ
ウスからＲＮＡを単離してノーザンブロット法等により
調べたり、またこのマウスにおけるＤ４０の発現をウエ
スタンブロット法等により直接調べる方法がある。
線状化し、エレクトロポレーション（電気穿孔）法等に
よってＥＳ細胞に導入し、相同的組換えを行い、その相
同的組換え体の中から、Ｇ４１８やガンシクロビア（Ｇ
ＡＮＣ）等の抗生物質により相同的組換えを起こしたＥ
Ｓ細胞を選択する。また、この選択されたＥＳ細胞が目
的とする組換え体かどうかをサザンブロット法等により
確認することが好ましい。その確認されたＥＳ細胞のク
ローンをマウスの胚盤胞中にマイクロインジェクション
し、かかる胚盤胞を仮親のマウスに戻し、キメラマウス
を作製する。このキメラマウスを野生型のマウスとイン
タークロスさせると、ヘテロ接合体マウスを得ることが
でき、また、このヘテロ接合体マウスをインタークロス
させることによって、本発明のＤ４０ノックアウトマウ
スを作製することができる。また、Ｄ４０ノックアウト
マウスにＤ４０発現能が欠失しているかどうかを確認す
る方法としては、例えば、上記の方法により得られたマ
ウスからＲＮＡを単離してノーザンブロット法等により
調べたり、またこのマウスにおけるＤ４０の発現をウエ
スタンブロット法等により直接調べる方法がある。
【００３７】Ｄ４０のトランスジェニックマウスは、ヒ
ト、マウス、ラット、ウサギ等に由来するＤ４０をコー
ドするｃＤＮＡに、チキンβ−アクチン、マウスニュー
ロフィラメント、ＳＶ４０等のプロモーター、及びラビ
ットβ−グロビン、ＳＶ４０等のポリＡ又はイントロン
を融合させて導入遺伝子を構築し、該導入遺伝子をマウ
ス受精卵の前核にマイクロインジェクションし、得られ
た卵細胞を培養した後、仮親のマウスの輸卵管に移植
し、その後被移植動物を飼育し、産まれた仔マウスから
前記ｃＤＮＡを有する仔マウスを選択することにより、
トランスジェニックマウスを創製することができる。ま
た、ｃＤＮＡを有する仔マウスの選択は、マウスの尻尾
等より粗ＤＮＡを抽出し、導入したＤ４０をコードする
遺伝子をプローブとするドットハイブリダイゼーション
法や、特異的プライマーを用いたＰＣＲ法等により行う
ことができる。
ト、マウス、ラット、ウサギ等に由来するＤ４０をコー
ドするｃＤＮＡに、チキンβ−アクチン、マウスニュー
ロフィラメント、ＳＶ４０等のプロモーター、及びラビ
ットβ−グロビン、ＳＶ４０等のポリＡ又はイントロン
を融合させて導入遺伝子を構築し、該導入遺伝子をマウ
ス受精卵の前核にマイクロインジェクションし、得られ
た卵細胞を培養した後、仮親のマウスの輸卵管に移植
し、その後被移植動物を飼育し、産まれた仔マウスから
前記ｃＤＮＡを有する仔マウスを選択することにより、
トランスジェニックマウスを創製することができる。ま
た、ｃＤＮＡを有する仔マウスの選択は、マウスの尻尾
等より粗ＤＮＡを抽出し、導入したＤ４０をコードする
遺伝子をプローブとするドットハイブリダイゼーション
法や、特異的プライマーを用いたＰＣＲ法等により行う
ことができる。
【００３８】また、上記本件タンパク質・ペプチドをコ
ードする遺伝子若しくはＤＮＡ、本件タンパク質・ペプ
チド、本件タンパク質・ペプチドとマーカータンパク質
及び／又はペプチドタグとを結合させた融合タンパク
質、本件タンパク質・ペプチドに対する抗体、本件タン
パク質・ペプチドを発現することができる発現系を含ん
でなる宿主細胞等は、以下に具体的に説明するように、
子宮頚癌、上皮様癌、Ｔ細胞腫、前骨髄性白血病、食道
癌、膵癌、悪性黒色腫、肺癌、口腔癌、乳癌、膀胱癌、
子宮癌、卵巣癌、神経芽細胞腫、大腸癌等の治療や診断
に有用であり、免疫誘導活性の促進又は抑制物質のスク
リーニングや本件タンパク質・ペプチドの発現の促進又
は抑制物質のスクリーニングに用いることができるばか
りでなく、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＤ４抗原陽性Ｔ細胞、
ＣＤ８抗原陽性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、キラーＴ細
胞、サプレッサーＴ細胞等の全てのＴ細胞を含む）の誘
導等の免疫応答のメカニズムの解明にも使用することが
できる。
ードする遺伝子若しくはＤＮＡ、本件タンパク質・ペプ
チド、本件タンパク質・ペプチドとマーカータンパク質
及び／又はペプチドタグとを結合させた融合タンパク
質、本件タンパク質・ペプチドに対する抗体、本件タン
パク質・ペプチドを発現することができる発現系を含ん
でなる宿主細胞等は、以下に具体的に説明するように、
子宮頚癌、上皮様癌、Ｔ細胞腫、前骨髄性白血病、食道
癌、膵癌、悪性黒色腫、肺癌、口腔癌、乳癌、膀胱癌、
子宮癌、卵巣癌、神経芽細胞腫、大腸癌等の治療や診断
に有用であり、免疫誘導活性の促進又は抑制物質のスク
リーニングや本件タンパク質・ペプチドの発現の促進又
は抑制物質のスクリーニングに用いることができるばか
りでなく、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＤ４抗原陽性Ｔ細胞、
ＣＤ８抗原陽性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、キラーＴ細
胞、サプレッサーＴ細胞等の全てのＴ細胞を含む）の誘
導等の免疫応答のメカニズムの解明にも使用することが
できる。
【００３９】本発明の免疫誘導活性促進又は抑制物質の
スクリーニング方法としては、前記本発明の本件タンパ
ク質・ペプチド又は本件タンパク質・ペプチドを発現し
ている細胞膜と、被検物質とを用いる方法や、前記本件
タンパク質・ペプチドを発現している細胞と、被検物質
とを用いる方法や、本件タンパク質・ペプチドのノック
アウトマウスやトランスジェニックマウス等の非ヒト動
物と、被検物質とを用いる方法等を挙げることができ
る。また、前記本件タンパク質・ペプチドを発現してい
る細胞と、被検物質とを用いる方法や、本件タンパク質
・ペプチドのノックアウトマウスやトランスジェニック
マウス等の非ヒト動物と、被検物質とを用いる方法等は
本件タンパク質・ペプチドの発現促進若しくは抑制物質
のスクリーニング方法に用いることができる。
スクリーニング方法としては、前記本発明の本件タンパ
ク質・ペプチド又は本件タンパク質・ペプチドを発現し
ている細胞膜と、被検物質とを用いる方法や、前記本件
タンパク質・ペプチドを発現している細胞と、被検物質
とを用いる方法や、本件タンパク質・ペプチドのノック
アウトマウスやトランスジェニックマウス等の非ヒト動
物と、被検物質とを用いる方法等を挙げることができ
る。また、前記本件タンパク質・ペプチドを発現してい
る細胞と、被検物質とを用いる方法や、本件タンパク質
・ペプチドのノックアウトマウスやトランスジェニック
マウス等の非ヒト動物と、被検物質とを用いる方法等は
本件タンパク質・ペプチドの発現促進若しくは抑制物質
のスクリーニング方法に用いることができる。
【００４０】上記本件タンパク質・ペプチド又は本件タ
ンパク質・ペプチドを発現している細胞膜と被検物質と
を用いるスクリーニング方法としては、本件タンパク質
・ペプチド又は細胞膜表面に発現している本件タンパク
質・ペプチドと、被検物質とを接触せしめ、該本件タン
パク質・ペプチドの免疫誘導活性を測定・評価する方法
を具体的に挙げることができる。また、本件タンパク質
・ペプチドを発現している細胞と、被検物質とを用いる
スクリーニング方法としては、本件タンパク質・ペプチ
ドを発現している細胞と被検物質とを接触せしめ、該本
件タンパク質・ペプチドの免疫誘導活性や本件タンパク
質・ペプチドの発現量の変化を測定・評価する方法を具
体的に挙げることができる。
ンパク質・ペプチドを発現している細胞膜と被検物質と
を用いるスクリーニング方法としては、本件タンパク質
・ペプチド又は細胞膜表面に発現している本件タンパク
質・ペプチドと、被検物質とを接触せしめ、該本件タン
パク質・ペプチドの免疫誘導活性を測定・評価する方法
を具体的に挙げることができる。また、本件タンパク質
・ペプチドを発現している細胞と、被検物質とを用いる
スクリーニング方法としては、本件タンパク質・ペプチ
ドを発現している細胞と被検物質とを接触せしめ、該本
件タンパク質・ペプチドの免疫誘導活性や本件タンパク
質・ペプチドの発現量の変化を測定・評価する方法を具
体的に挙げることができる。
【００４１】前記本件タンパク質・ペプチドをコードす
る遺伝子機能が染色体上で欠損した非ヒト動物又は本件
タンパク質・ペプチドを過剰発現する非ヒト動物と、被
検物質とを用いたスクリーニング方法としては、これら
非ヒト動物から得られる細胞又は組織と、被検物質とを
インビトロで接触せしめ、該本件タンパク質・ペプチド
の免疫誘導活性や本件タンパク質・ペプチドの発現量の
変化を測定・評価する方法や、前記本件タンパク質・ペ
プチドをコードする遺伝子機能が染色体上で欠損した非
ヒト動物又は本件タンパク質・ペプチドを過剰発現する
非ヒト動物にあらかじめ被検物質を投与した後、該非ヒ
ト動物から得られる細胞又は組織における該本件タンパ
ク質・ペプチドの免疫誘導活性や本件タンパク質・ペプ
チドの発現量の変化を測定・評価する方法や、前記本件
タンパク質・ペプチドをコードする遺伝子機能が染色体
上で欠損した非ヒト動物又は本件タンパク質・ペプチド
を過剰発現する非ヒト動物にあらかじめ被検物質を投与
した後、該非ヒト動物における該本件タンパク質・ペプ
チドの免疫誘導活性や本件タンパク質・ペプチドの発現
量の変化を測定・評価する方法などを具体的に挙げるこ
とができる。
る遺伝子機能が染色体上で欠損した非ヒト動物又は本件
タンパク質・ペプチドを過剰発現する非ヒト動物と、被
検物質とを用いたスクリーニング方法としては、これら
非ヒト動物から得られる細胞又は組織と、被検物質とを
インビトロで接触せしめ、該本件タンパク質・ペプチド
の免疫誘導活性や本件タンパク質・ペプチドの発現量の
変化を測定・評価する方法や、前記本件タンパク質・ペ
プチドをコードする遺伝子機能が染色体上で欠損した非
ヒト動物又は本件タンパク質・ペプチドを過剰発現する
非ヒト動物にあらかじめ被検物質を投与した後、該非ヒ
ト動物から得られる細胞又は組織における該本件タンパ
ク質・ペプチドの免疫誘導活性や本件タンパク質・ペプ
チドの発現量の変化を測定・評価する方法や、前記本件
タンパク質・ペプチドをコードする遺伝子機能が染色体
上で欠損した非ヒト動物又は本件タンパク質・ペプチド
を過剰発現する非ヒト動物にあらかじめ被検物質を投与
した後、該非ヒト動物における該本件タンパク質・ペプ
チドの免疫誘導活性や本件タンパク質・ペプチドの発現
量の変化を測定・評価する方法などを具体的に挙げるこ
とができる。
【００４２】上記被検物質と本件タンパク質・ペプチド
とを用いたスクリーニング方法について、以下に具体的
に例を挙げて説明するが、本発明のスクリーニング方法
はこれらに限定されるものではない。上記被検物質と本
件タンパク質・ペプチドとを接触せしめ、該本件タンパ
ク質・ペプチドの免疫誘導活性を測定・評価する方法と
しては、例えば、末梢血リンパ球から通常のインターロ
イキン−２を用いてインビトロで多量に増殖させた腫瘍
浸潤Ｔ細胞の存在下に被検物質と本件タンパク質・ペプ
チドとを接触せしめ、ＣＴＬなどのＴ細胞の誘導活性の
増減を測定し、被検物質が非存在下の対照の場合と比較
・評価する方法を具体的に例示することができる。ま
た、上記被検物質と本件タンパク質・ペプチドを発現し
ている細胞膜又は細胞とを接触せしめ、該本件タンパク
質・ペプチドの発現量の変化を測定・評価する方法とし
ては、本件タンパク質・ペプチド発現細胞を被検物質の
存在下で培養し、一定時間培養後細胞膜表面に発現され
た本件タンパク質・ペプチドが減少又は増加したこと
を、本発明の本件タンパク質・ペプチドに特異的に結合
する抗体を用いて、ＥＬＩＳＡ等による免疫化学的に検
出して、あるいはｍＲＮＡの発現が抑制又は促進したこ
とを指標として評価する方法を具体的に例示することが
できる。上記ｍＲＮＡの検出法は、ＤＮＡチップ、ノー
ザンハイブリダイゼーション等の方法で行なうことがで
きる他、本件タンパク質・ペプチドをコードする遺伝子
のプロモーターの下流にルシフェラーゼなどのレポータ
ー遺伝子をつないだ遺伝子を導入した細胞を用いると、
被検物質による本件タンパク質・ペプチドをコードする
遺伝子の発現抑制又は促進は、前記レポーター遺伝子の
活性を指標に検出することが可能となる。
とを用いたスクリーニング方法について、以下に具体的
に例を挙げて説明するが、本発明のスクリーニング方法
はこれらに限定されるものではない。上記被検物質と本
件タンパク質・ペプチドとを接触せしめ、該本件タンパ
ク質・ペプチドの免疫誘導活性を測定・評価する方法と
しては、例えば、末梢血リンパ球から通常のインターロ
イキン−２を用いてインビトロで多量に増殖させた腫瘍
浸潤Ｔ細胞の存在下に被検物質と本件タンパク質・ペプ
チドとを接触せしめ、ＣＴＬなどのＴ細胞の誘導活性の
増減を測定し、被検物質が非存在下の対照の場合と比較
・評価する方法を具体的に例示することができる。ま
た、上記被検物質と本件タンパク質・ペプチドを発現し
ている細胞膜又は細胞とを接触せしめ、該本件タンパク
質・ペプチドの発現量の変化を測定・評価する方法とし
ては、本件タンパク質・ペプチド発現細胞を被検物質の
存在下で培養し、一定時間培養後細胞膜表面に発現され
た本件タンパク質・ペプチドが減少又は増加したこと
を、本発明の本件タンパク質・ペプチドに特異的に結合
する抗体を用いて、ＥＬＩＳＡ等による免疫化学的に検
出して、あるいはｍＲＮＡの発現が抑制又は促進したこ
とを指標として評価する方法を具体的に例示することが
できる。上記ｍＲＮＡの検出法は、ＤＮＡチップ、ノー
ザンハイブリダイゼーション等の方法で行なうことがで
きる他、本件タンパク質・ペプチドをコードする遺伝子
のプロモーターの下流にルシフェラーゼなどのレポータ
ー遺伝子をつないだ遺伝子を導入した細胞を用いると、
被検物質による本件タンパク質・ペプチドをコードする
遺伝子の発現抑制又は促進は、前記レポーター遺伝子の
活性を指標に検出することが可能となる。
【００４３】また上記スクリーニング方法により得られ
る本発明の免疫誘導活性促進物質や発現促進物質は、免
疫誘導活性の促進や本件タンパク質・ペプチドの発現の
促進を必要としている患者の治療等に用いることができ
る。また、上記スクリーニング方法により得られる本発
明の免疫誘導活性抑制物質や発現抑制物質は、免疫誘導
活性の抑制や本件タンパク質・ペプチドの発現の抑制を
必要としている患者の治療等に用いることができる。本
発明の本件タンパク質・ペプチド又はこれに対する抗体
は、子宮頚癌、上皮様癌、Ｔ細胞腫、前骨髄性白血病、
食道癌、膵癌、悪性黒色腫、肺癌、口腔癌、乳癌、膀胱
癌、子宮癌、卵巣癌、神経芽細胞腫、大腸癌等に対する
抗腫瘍剤の有効成分として用いることができる。例え
ば、本件タンパク質・ペプチドを経口、静脈、皮内、皮
下注射等により投与すると、インビボにおけるＴ細胞誘
導活性が増大することによる抗腫瘍効果が期待できる。
また上記抗体はミサイル療法に用いることができる。
る本発明の免疫誘導活性促進物質や発現促進物質は、免
疫誘導活性の促進や本件タンパク質・ペプチドの発現の
促進を必要としている患者の治療等に用いることができ
る。また、上記スクリーニング方法により得られる本発
明の免疫誘導活性抑制物質や発現抑制物質は、免疫誘導
活性の抑制や本件タンパク質・ペプチドの発現の抑制を
必要としている患者の治療等に用いることができる。本
発明の本件タンパク質・ペプチド又はこれに対する抗体
は、子宮頚癌、上皮様癌、Ｔ細胞腫、前骨髄性白血病、
食道癌、膵癌、悪性黒色腫、肺癌、口腔癌、乳癌、膀胱
癌、子宮癌、卵巣癌、神経芽細胞腫、大腸癌等に対する
抗腫瘍剤の有効成分として用いることができる。例え
ば、本件タンパク質・ペプチドを経口、静脈、皮内、皮
下注射等により投与すると、インビボにおけるＴ細胞誘
導活性が増大することによる抗腫瘍効果が期待できる。
また上記抗体はミサイル療法に用いることができる。
【００４４】本発明の細胞傷害性Ｔ細胞（活性化Ｔ細
胞）又はその前駆細胞の検出方法としては、ＨＬＡ分子
と本件ペプチドを用いる方法であれば特に制限されるも
のではなく、ＨＬＡクラスＩ分子等のＨＬＡ分子と本件
ペプチドの複合体を用いる方法や、ＨＬＡクラスＩ分子
等のＨＬＡ分子と本件ペプチドの複合体を細胞表面又は
蛍光微粒子等の担体表面に形成させる方法を例示するこ
とができ、例えば、文献（Science, 274, 94-96, 199
6）に記載されている方法に準じて、ＨＬＡクラスＩ分
子と本件ペプチドの複合体を蛍光微粒子表面に形成さ
せ、これに癌患者末梢血由来のＴリンパ球細胞を接触・
結合させた後、蛍光微粒子表面に形成されたＨＬＡ−ペ
プチド複合体に結合したＴ細胞を検出する方法を挙げる
ことができる。また、本発明の細胞傷害性Ｔ細胞（活性
化Ｔ細胞）又はその前駆細胞の検出試薬としては、ＨＬ
Ａ分子と本件ペプチドを含む試薬であれば特に制限され
るものではなく、ＨＬＡクラスＩ分子等のＨＬＡ分子と
本件ペプチドの複合体を含む試薬や、ＨＬＡクラスＩ分
子等のＨＬＡ分子と本件ペプチドの複合体と、蛍光微粒
子等の担体を含む試薬を例示することができる。
胞）又はその前駆細胞の検出方法としては、ＨＬＡ分子
と本件ペプチドを用いる方法であれば特に制限されるも
のではなく、ＨＬＡクラスＩ分子等のＨＬＡ分子と本件
ペプチドの複合体を用いる方法や、ＨＬＡクラスＩ分子
等のＨＬＡ分子と本件ペプチドの複合体を細胞表面又は
蛍光微粒子等の担体表面に形成させる方法を例示するこ
とができ、例えば、文献（Science, 274, 94-96, 199
6）に記載されている方法に準じて、ＨＬＡクラスＩ分
子と本件ペプチドの複合体を蛍光微粒子表面に形成さ
せ、これに癌患者末梢血由来のＴリンパ球細胞を接触・
結合させた後、蛍光微粒子表面に形成されたＨＬＡ−ペ
プチド複合体に結合したＴ細胞を検出する方法を挙げる
ことができる。また、本発明の細胞傷害性Ｔ細胞（活性
化Ｔ細胞）又はその前駆細胞の検出試薬としては、ＨＬ
Ａ分子と本件ペプチドを含む試薬であれば特に制限され
るものではなく、ＨＬＡクラスＩ分子等のＨＬＡ分子と
本件ペプチドの複合体を含む試薬や、ＨＬＡクラスＩ分
子等のＨＬＡ分子と本件ペプチドの複合体と、蛍光微粒
子等の担体を含む試薬を例示することができる。
【００４５】また、本発明の本件タンパク質・ペプチド
を用いたインビトロ刺激により活性化Ｔ細胞を誘導する
こともできる。例えば、末梢血リンパ球や腫瘍浸潤リン
パ球にＩＬ−２とともに本件タンパク質・ペプチドで刺
激すると腫瘍反応性活性化Ｔ細胞が誘導され、この活性
化されたＴ細胞は養子免疫療法に有効に用いることがで
きる。また本件タンパク質・ペプチドを強力な抗原提示
細胞である樹状細胞にインビボあるいはインビトロで発
現させて、その抗原発現樹状細胞投与により免疫誘導を
行うことができる。
を用いたインビトロ刺激により活性化Ｔ細胞を誘導する
こともできる。例えば、末梢血リンパ球や腫瘍浸潤リン
パ球にＩＬ−２とともに本件タンパク質・ペプチドで刺
激すると腫瘍反応性活性化Ｔ細胞が誘導され、この活性
化されたＴ細胞は養子免疫療法に有効に用いることがで
きる。また本件タンパク質・ペプチドを強力な抗原提示
細胞である樹状細胞にインビボあるいはインビトロで発
現させて、その抗原発現樹状細胞投与により免疫誘導を
行うことができる。
【００４６】さらに本発明の本件タンパク質・ペプチド
をコードするＤＮＡ又はＲＮＡのアンチセンス鎖の全部
又は一部を癌の診断用プローブとすることができ、ま
た、この癌の診断用プローブや本件タンパク質・ペプチ
ドに特異的に結合する抗体を含有する本発明の診断薬を
用いると、子宮頚癌、上皮様癌、Ｔ細胞腫、前骨髄性白
血病、食道癌、膵癌、悪性黒色腫、肺癌、口腔癌、乳
癌、膀胱癌、子宮癌、卵巣癌、神経芽細胞腫、大腸癌等
の癌を診断することができる。上記診断用プローブとし
ては、本件タンパク質・ペプチドをコードするＤＮＡ
（ｃＤＮＡ）又はＲＮＡ（ｃＲＮＡ）のアンチセンス鎖
の全部又は一部であり、プローブとして成立する程度の
長さ（少なくとも２０ベース以上）を有するものが好ま
しい。かかる検出に用いられる検体としては、被験者の
細胞、例えば血液、尿、唾液、組織等の生検から得るこ
とができるゲノムＤＮＡや、ＲＮＡ又はｃＤＮＡを具体
的に挙げることができるがこれらに限定されるものでは
なく、かかる検体を使用する場合、ＰＣＲ等により増幅
したものを用いてもよい。
をコードするＤＮＡ又はＲＮＡのアンチセンス鎖の全部
又は一部を癌の診断用プローブとすることができ、ま
た、この癌の診断用プローブや本件タンパク質・ペプチ
ドに特異的に結合する抗体を含有する本発明の診断薬を
用いると、子宮頚癌、上皮様癌、Ｔ細胞腫、前骨髄性白
血病、食道癌、膵癌、悪性黒色腫、肺癌、口腔癌、乳
癌、膀胱癌、子宮癌、卵巣癌、神経芽細胞腫、大腸癌等
の癌を診断することができる。上記診断用プローブとし
ては、本件タンパク質・ペプチドをコードするＤＮＡ
（ｃＤＮＡ）又はＲＮＡ（ｃＲＮＡ）のアンチセンス鎖
の全部又は一部であり、プローブとして成立する程度の
長さ（少なくとも２０ベース以上）を有するものが好ま
しい。かかる検出に用いられる検体としては、被験者の
細胞、例えば血液、尿、唾液、組織等の生検から得るこ
とができるゲノムＤＮＡや、ＲＮＡ又はｃＤＮＡを具体
的に挙げることができるがこれらに限定されるものでは
なく、かかる検体を使用する場合、ＰＣＲ等により増幅
したものを用いてもよい。
【００４７】
【実施例】以下に、実施例を掲げて本発明を具体的に説
明するが、この発明の技術的範囲はこれらの実施例に限
定されるものではない。 実施例Ａ［材料と方法］ Ａ−１（培養細胞株と腫瘍サンプル） 培養細胞株としては表３に示されるものを用いた。これ
らの細胞株は１０％牛胎仔血清と０．３％グルタミンを
含むＲＰＭＩ １６４０又はＤＭＥＭ（Dulbecco Modifi
ed Eagle Medium）で維持し、３７℃、５％ＣＯ2存在下
で培養した。原発腫瘍サンプルは北海道大学歯学部口腔
外科、同医学部産婦人科、第二外科、第一内科手術より
入手し、即座に液体窒素に冷凍し、使用時まで−８０℃
に保存した。
明するが、この発明の技術的範囲はこれらの実施例に限
定されるものではない。 実施例Ａ［材料と方法］ Ａ−１（培養細胞株と腫瘍サンプル） 培養細胞株としては表３に示されるものを用いた。これ
らの細胞株は１０％牛胎仔血清と０．３％グルタミンを
含むＲＰＭＩ １６４０又はＤＭＥＭ（Dulbecco Modifi
ed Eagle Medium）で維持し、３７℃、５％ＣＯ2存在下
で培養した。原発腫瘍サンプルは北海道大学歯学部口腔
外科、同医学部産婦人科、第二外科、第一内科手術より
入手し、即座に液体窒素に冷凍し、使用時まで−８０℃
に保存した。
【００４８】
【表３】
【００４９】Ａ−２（Ｄ４０のｃＤＮＡクローニング） 転写制御因子ＧＣＦのコーディング領域のカルボキシル
末端２／３を、ｐＧＢＴ−９(Clontech)に組み入れ、得
られたプラスミドｐＧＡＬ−ＧＣＦを酵母ツーハイブリ
ッドシステムのスクリーニング用のベイト（bait）とし
て使用した（図１参照）。まず、ｐＧＡＬ−ＧＣＦを酵
母Ｙ１５３株（Genes Dev. 7, 555-69,1993）にトラン
スフォームし、これを用いて不死化ヒトＢ細胞株のｃＤ
ＮＡライブラリーをスクリーニングした。ヒスチジン及
びＬａｃＺ表現型陽性クローン１個について、ＧＣＦと
の結合特異性を検討しその塩基配列を同定した。このク
ローンを用いて、より長いクローンを得るため、ヒト前
骨髄性白血病細胞株ＨＬ６０由来のｃＤＮＡライブラリ
ーをスクリーニングした。さらに５′／３′ＲＡＣＥキ
ット(Beohringer/Roche) に提示されたプロトコールに
基づき、指定のプライマーを使用し、５′ＲＡＣＥ (Ra
pid Amplification of cＤＮＡ ends)（Proc. Natl. Ac
ad. Sci. USA 85, 8998-9002, 1988）反応を行った。即
ち、ＨＬ６０及びＴリンパ白血病細胞株Jurkat由来の全
ＲＮＡとＤ４０特異的リバースプライマーＭＴ１９４
(5′-GAGTCCTCGGTGTGAAGCTTTA-3′；配列番号２２２)を
用いて第一鎖のｃＤＮＡ合成に使用した。そのｃＤＮＡ
の３′末端にデオキシアデノシンを付加し、オリゴｄＴ
アンカープライマーとＤ４０特異的リバースプライマー
ＭＴ１９５ (5′-ACAGTGTGACTTGATGTCAGGT-3′；配列番
号２２３) をＰＣＲに使用した。
末端２／３を、ｐＧＢＴ−９(Clontech)に組み入れ、得
られたプラスミドｐＧＡＬ−ＧＣＦを酵母ツーハイブリ
ッドシステムのスクリーニング用のベイト（bait）とし
て使用した（図１参照）。まず、ｐＧＡＬ−ＧＣＦを酵
母Ｙ１５３株（Genes Dev. 7, 555-69,1993）にトラン
スフォームし、これを用いて不死化ヒトＢ細胞株のｃＤ
ＮＡライブラリーをスクリーニングした。ヒスチジン及
びＬａｃＺ表現型陽性クローン１個について、ＧＣＦと
の結合特異性を検討しその塩基配列を同定した。このク
ローンを用いて、より長いクローンを得るため、ヒト前
骨髄性白血病細胞株ＨＬ６０由来のｃＤＮＡライブラリ
ーをスクリーニングした。さらに５′／３′ＲＡＣＥキ
ット(Beohringer/Roche) に提示されたプロトコールに
基づき、指定のプライマーを使用し、５′ＲＡＣＥ (Ra
pid Amplification of cＤＮＡ ends)（Proc. Natl. Ac
ad. Sci. USA 85, 8998-9002, 1988）反応を行った。即
ち、ＨＬ６０及びＴリンパ白血病細胞株Jurkat由来の全
ＲＮＡとＤ４０特異的リバースプライマーＭＴ１９４
(5′-GAGTCCTCGGTGTGAAGCTTTA-3′；配列番号２２２)を
用いて第一鎖のｃＤＮＡ合成に使用した。そのｃＤＮＡ
の３′末端にデオキシアデノシンを付加し、オリゴｄＴ
アンカープライマーとＤ４０特異的リバースプライマー
ＭＴ１９５ (5′-ACAGTGTGACTTGATGTCAGGT-3′；配列番
号２２３) をＰＣＲに使用した。
【００５０】Ａ−３（ＤＮＡシークエンスとホモロジー
検索） プラスミドＤＮＡはQiagenカラム(Qiagen)で精製し、サ
イクルシークエンス反応の鋳型として用いて、染色（Dy
e）ターミネーター法（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 7
4, 5463-5, 1977）を行い、蛍光ＤＮＡシークエンサー
(373 genetic analyzer, ABI)を用いて塩基配列の決定
を行い、公表されているデータベースに対してシークエ
ンスの相同性を調べた。
検索） プラスミドＤＮＡはQiagenカラム(Qiagen)で精製し、サ
イクルシークエンス反応の鋳型として用いて、染色（Dy
e）ターミネーター法（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 7
4, 5463-5, 1977）を行い、蛍光ＤＮＡシークエンサー
(373 genetic analyzer, ABI)を用いて塩基配列の決定
を行い、公表されているデータベースに対してシークエ
ンスの相同性を調べた。
【００５１】Ａ−４（染色体マッピング） 文献（Sambrook J, Fritsch EF, Maniatis T (1989): M
olecular Cloning, Cold Spring Harber Press, New Yo
rk, p7.39）記載の方法に準じて、蛍光インサイチュー
ハイブリダイゼーション（fluorescence in situ hypri
dization;FISH）を行った。中期スプレッド（Metaphase
spreads）は、ＥＢウイルスでトランスフォームしたヒ
ト男性由来のリンパ球をコンカナバリン−Ａで刺激しブ
ロモデオキシウリジン(BrdU) を取り込ませたものより
調整した。Ｄ４０ｃＤＮＡ全長にわたる複数のｃＤＮＡ
クローンを混合したもの（２００ｎｇ)をビオチン標識
した。このプローブｃＤＮＡをＲ−バンドで染色した中
期染色体標本と３７℃、４８時間反応させた。その後、
染色体標本を５０％ホルムアミド／０．５×ＳＳＣと２
×ＳＳＣとで順次洗浄した。次に、抗ビオチン抗体（3
μg/ml、Vector）及びＦＩＴＣ抗ヤギ抗体（40 μg/ml,
American Qualex）を用いてＦＩＳＨシグナルを増幅さ
せた。さらに、抗ＦＩＴＣ−Ａｌｅｘａ４８８ (40 μg
/ml, Molecular Probes)を用いてＦＩＳＨシグナルを増
幅した。
olecular Cloning, Cold Spring Harber Press, New Yo
rk, p7.39）記載の方法に準じて、蛍光インサイチュー
ハイブリダイゼーション（fluorescence in situ hypri
dization;FISH）を行った。中期スプレッド（Metaphase
spreads）は、ＥＢウイルスでトランスフォームしたヒ
ト男性由来のリンパ球をコンカナバリン−Ａで刺激しブ
ロモデオキシウリジン(BrdU) を取り込ませたものより
調整した。Ｄ４０ｃＤＮＡ全長にわたる複数のｃＤＮＡ
クローンを混合したもの（２００ｎｇ)をビオチン標識
した。このプローブｃＤＮＡをＲ−バンドで染色した中
期染色体標本と３７℃、４８時間反応させた。その後、
染色体標本を５０％ホルムアミド／０．５×ＳＳＣと２
×ＳＳＣとで順次洗浄した。次に、抗ビオチン抗体（3
μg/ml、Vector）及びＦＩＴＣ抗ヤギ抗体（40 μg/ml,
American Qualex）を用いてＦＩＳＨシグナルを増幅さ
せた。さらに、抗ＦＩＴＣ−Ａｌｅｘａ４８８ (40 μg
/ml, Molecular Probes)を用いてＦＩＳＨシグナルを増
幅した。
【００５２】Ａ−５（インビトロ転写と翻訳） pBluescript KS(-)内にＤ４０ｃＤＮＡの全コーディン
グ領域を持つプラスミドｐＢＳ−Ｄ４０とＴ７ＲＮＡポ
リメラーゼ、ＴＮＴウサギ網状赤血球溶解液 (Promega)
とを用い、３５Ｓ−メチオニン存在下で反応を行った。
翻訳された産物はＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で解析し、イメー
ジアナライザーＢＡＳ２０００(Fuji Film)を用いて検
出した。
グ領域を持つプラスミドｐＢＳ−Ｄ４０とＴ７ＲＮＡポ
リメラーゼ、ＴＮＴウサギ網状赤血球溶解液 (Promega)
とを用い、３５Ｓ−メチオニン存在下で反応を行った。
翻訳された産物はＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で解析し、イメー
ジアナライザーＢＡＳ２０００(Fuji Film)を用いて検
出した。
【００５３】Ａ−６（ウエスタンブロット） 細胞溶解液を、ＴＮＥバッファー（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ
−Ｃｌ、ｐＨ７．８、１％ＮＰ４０、１５０ｍＭ Ｎａ
Ｃｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５ｍＭ ＰＭＳＦ、 １０
ｍｇ／ｍｌ Ａｐｒｏｔｉｎｉｎ、１０ｍｇ／ｍｌ Ｌｅ
ｕｐｅｐｔｉｎ）を用いて調整し、８％ＳＤＳ−ＰＡＧ
Ｅ上にて分析し、ニトロセルロースフィルターに固定し
た。抗フラッグ（Flag）モノクローナル抗体(M2: Koda
k)及びペルオキシダーゼ結合ヤギ抗マウスイムノグロブ
リン(Jackson ImmunoRes.)をそれぞれ第一抗体、第二抗
体として使用した。シグナルの検出はＥＣＬシステム(A
mersham)によって行った。
−Ｃｌ、ｐＨ７．８、１％ＮＰ４０、１５０ｍＭ Ｎａ
Ｃｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５ｍＭ ＰＭＳＦ、 １０
ｍｇ／ｍｌ Ａｐｒｏｔｉｎｉｎ、１０ｍｇ／ｍｌ Ｌｅ
ｕｐｅｐｔｉｎ）を用いて調整し、８％ＳＤＳ−ＰＡＧ
Ｅ上にて分析し、ニトロセルロースフィルターに固定し
た。抗フラッグ（Flag）モノクローナル抗体(M2: Koda
k)及びペルオキシダーゼ結合ヤギ抗マウスイムノグロブ
リン(Jackson ImmunoRes.)をそれぞれ第一抗体、第二抗
体として使用した。シグナルの検出はＥＣＬシステム(A
mersham)によって行った。
【００５４】Ａ−７（ＲＮＡ分離） 酸性グアニディウム・チオサイアネイト・フェノール・
クロロフォルム法（Anal. Biochem. 162, 156-159, 198
7）により、細胞株及び腫瘍サンプルから全ＲＮＡを分
離・精製した。およそ１×１０7個の細胞、８０ｍｇの
腫瘍組織から、２ｍｌのＴｒｉｚｏｌ試薬 (Life Techn
ology)を用いてＲＮＡを精製した。
クロロフォルム法（Anal. Biochem. 162, 156-159, 198
7）により、細胞株及び腫瘍サンプルから全ＲＮＡを分
離・精製した。およそ１×１０7個の細胞、８０ｍｇの
腫瘍組織から、２ｍｌのＴｒｉｚｏｌ試薬 (Life Techn
ology)を用いてＲＮＡを精製した。
【００５５】Ａ−８（ノーザンブロット） 文献(Genomics 32, 483-484, 1996)記載の方法に準じて
ノーザンブロット解析を行った。ハイブリダイゼーショ
ンを、５０％ホルムアミド（formamide）、５×デンハ
ード（Denhardt）溶液、０．５％ＳＤＳを含む溶液内で
３７℃下で一晩行った。フィルターメンブレンを、次第
により高いストリンジェンシーにて順次洗浄した。最終
的には０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ、４８℃で洗浄
し、シグナルをＢＡＳ２０００によって検出した。
ノーザンブロット解析を行った。ハイブリダイゼーショ
ンを、５０％ホルムアミド（formamide）、５×デンハ
ード（Denhardt）溶液、０．５％ＳＤＳを含む溶液内で
３７℃下で一晩行った。フィルターメンブレンを、次第
により高いストリンジェンシーにて順次洗浄した。最終
的には０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ、４８℃で洗浄
し、シグナルをＢＡＳ２０００によって検出した。
【００５６】Ａ−９（ＲＴ−ＰＣＲ） １μｇの全ＲＮＡをSuperscript II RNase H- reverse
transriptase (Life Technology)を用いてｃＤＮＡに逆
転写した。ＰＣＲには０．１μｇのｃＤＮＡ、１０ｐｍ
ｏｌの各特異的オリゴヌクレオチドプライマー(forwar
d: MT1149; 5′-CACATCCAGTGAGACCA-3′；配列番号２２
４、 reverse: MT152; 5′-TCCCATCTTCTGATGTG-3′；配
列番号２２５、or forward: MT227; 5′-CAGGAATCCAATG
CTTGG-3′；配列番号２２６、reverse: MT188; 5′-CTG
TTGCAGGTAAGATC-3′；配列番号２２７) と０．５ｕｎｉ
ｔのＴａｑポリメラーゼを用い、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−
ＨＣｌ、１．５ｍＭ ＭｇＣｌ2、５０ｍＭ ＫＣｌ含有
ｐＨ８．３のバッファー中で反応を行った。ＲＮＡのｉ
ｎｔｅｇｒｉｔｙをチェックするためにβ−アクチンプ
ライマーを用いてＲＴ−ＰＣＲを行った。
transriptase (Life Technology)を用いてｃＤＮＡに逆
転写した。ＰＣＲには０．１μｇのｃＤＮＡ、１０ｐｍ
ｏｌの各特異的オリゴヌクレオチドプライマー(forwar
d: MT1149; 5′-CACATCCAGTGAGACCA-3′；配列番号２２
４、 reverse: MT152; 5′-TCCCATCTTCTGATGTG-3′；配
列番号２２５、or forward: MT227; 5′-CAGGAATCCAATG
CTTGG-3′；配列番号２２６、reverse: MT188; 5′-CTG
TTGCAGGTAAGATC-3′；配列番号２２７) と０．５ｕｎｉ
ｔのＴａｑポリメラーゼを用い、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−
ＨＣｌ、１．５ｍＭ ＭｇＣｌ2、５０ｍＭ ＫＣｌ含有
ｐＨ８．３のバッファー中で反応を行った。ＲＮＡのｉ
ｎｔｅｇｒｉｔｙをチェックするためにβ−アクチンプ
ライマーを用いてＲＴ−ＰＣＲを行った。
【００５７】Ａ−１０（細胞傷害検定） 腫瘍組織におけるＤ４０遺伝子の発現がＲＴ−ＰＣＲ法
によって認められた患者の末梢血を、比重１．０８２の
ファイコールコンレイ溶液に重層し、１５００ｒｐｍ、
３０ｍｉｎの遠心操作によって、上から、血漿、リンパ
球相、ファイコールコンレイ相、赤血球相に分離した。
リンパ球相を回収して、無血清培地であるＡＩＭ−Ｖで
一日培養した後、培養フラスコの底に接着した細胞群と
浮遊細胞群を軽くフラスコを揺すって分離した。接着細
胞群はＰＢＭＣ(peripheral blood mononuclear cells)
と呼ばれる細胞群で、この中にはいわゆる抗原提示細胞
（ＡＰＣ）と呼ばれるＢ細胞、マクロファージ、樹状細
胞が含まれているが、その中でも特に抗原提示能が高い
樹状細胞の培養条件である、ＡＩＭ−Ｖ＋ＧＭ−ＣＳＦ
でＡＰＣを４日間培養した。次いで、このＡＰＣの培養
液中に被検ペプチドを１μＭの濃度で添加して２日間培
養した後、培養液をＡＩＭ−Ｖ＋ＴＮＦ−α＋ＩＮＦ−
αに交換してさらに２日間培養した。この培養後のＡＰ
Ｃの増殖能を奪うために放射線処理を行った。
によって認められた患者の末梢血を、比重１．０８２の
ファイコールコンレイ溶液に重層し、１５００ｒｐｍ、
３０ｍｉｎの遠心操作によって、上から、血漿、リンパ
球相、ファイコールコンレイ相、赤血球相に分離した。
リンパ球相を回収して、無血清培地であるＡＩＭ−Ｖで
一日培養した後、培養フラスコの底に接着した細胞群と
浮遊細胞群を軽くフラスコを揺すって分離した。接着細
胞群はＰＢＭＣ(peripheral blood mononuclear cells)
と呼ばれる細胞群で、この中にはいわゆる抗原提示細胞
（ＡＰＣ）と呼ばれるＢ細胞、マクロファージ、樹状細
胞が含まれているが、その中でも特に抗原提示能が高い
樹状細胞の培養条件である、ＡＩＭ−Ｖ＋ＧＭ−ＣＳＦ
でＡＰＣを４日間培養した。次いで、このＡＰＣの培養
液中に被検ペプチドを１μＭの濃度で添加して２日間培
養した後、培養液をＡＩＭ−Ｖ＋ＴＮＦ−α＋ＩＮＦ−
αに交換してさらに２日間培養した。この培養後のＡＰ
Ｃの増殖能を奪うために放射線処理を行った。
【００５８】他方、浮遊細胞群には主としてＴ細胞が含
まれており、かかる浮遊細胞をＡＩＭ−Ｖ＋ＩＬ−２で
４日間培養した。次いで、抗ＣＤ８抗体が固層化された
磁気ビーズを用いてＣＤ８陽性Ｔ細胞を選択し、得られ
たＣＤ８陽性Ｔ細胞を４日間培養した。このＣＤ８陽性
Ｔ細胞を上記放射線処理後のＡＰＣに加え２日間培養し
た。本発明者らによりＭＬＰＣ（Mix lymphocyte pepti
de culture）と名付けられたこの操作を２〜３回繰り返
し、得られたＣＤ８陽性Ｔ細胞を細胞傷害検定に用い
た。細胞傷害検定には、エフェクター細胞として上記２
回のＭＬＰＣを終えたＣＤ８陽性Ｔ細胞を用い、標的細
胞として51Ｃｒを取り込ませたＣ１Ｒ−Ａ２４細胞を用
いた。被検ペプチドを１μＭ添加した標的Ｃ１Ｒ−Ａ２
４細胞５×１０2とエフェクターＴ細胞２．５×１０3と
を６時間共培養し、標的Ｃ１Ｒ−Ａ２４細胞から放出さ
れる51Ｃｒの放射活性を測定し、細胞傷害活性（％）を
求めた。また、被検ペプチド無添加の場合を対照とし
た。
まれており、かかる浮遊細胞をＡＩＭ−Ｖ＋ＩＬ−２で
４日間培養した。次いで、抗ＣＤ８抗体が固層化された
磁気ビーズを用いてＣＤ８陽性Ｔ細胞を選択し、得られ
たＣＤ８陽性Ｔ細胞を４日間培養した。このＣＤ８陽性
Ｔ細胞を上記放射線処理後のＡＰＣに加え２日間培養し
た。本発明者らによりＭＬＰＣ（Mix lymphocyte pepti
de culture）と名付けられたこの操作を２〜３回繰り返
し、得られたＣＤ８陽性Ｔ細胞を細胞傷害検定に用い
た。細胞傷害検定には、エフェクター細胞として上記２
回のＭＬＰＣを終えたＣＤ８陽性Ｔ細胞を用い、標的細
胞として51Ｃｒを取り込ませたＣ１Ｒ−Ａ２４細胞を用
いた。被検ペプチドを１μＭ添加した標的Ｃ１Ｒ−Ａ２
４細胞５×１０2とエフェクターＴ細胞２．５×１０3と
を６時間共培養し、標的Ｃ１Ｒ−Ａ２４細胞から放出さ
れる51Ｃｒの放射活性を測定し、細胞傷害活性（％）を
求めた。また、被検ペプチド無添加の場合を対照とし
た。
【００５９】実施例Ｂ［結果］ Ｂ−１（Ｄ４０の同定とクローニング） 酵母ツーハイブリッドシステムを用いて、転写因子ＧＣ
Ｆに特異的に結合するタンパク質のスクリーニングを行
った。上記実施例Ａ−２に記載したように、Ｇａｌ４の
ＤＮＡ結合ドメインとＧＣＦとの融合タンパク質を発現
させるプラスミドｐＧＡＬ−ＧＣＦを酵母Ｙ１５３株に
導入し、これを用いてヒトＢ細胞由来のｃＤＮＡライブ
ラリーをスクリーニングした。検索した１２０万個の酵
母クローンのうち、９個のクローンはヒスチジン及びＬ
ａｃＺ表現型陽性であった。その内の１個をＤ４０と名
付け、このＤ４０についてＧＣＦとの結合特異性を調べ
てみたところ、このクローンによってコードされるタン
パク質はラミン（lamin）やｐ５３などのタンパク質に
は結合しないので、Ｄ４０とＧＣＦとの結合は特異的で
あることがわかった。
Ｆに特異的に結合するタンパク質のスクリーニングを行
った。上記実施例Ａ−２に記載したように、Ｇａｌ４の
ＤＮＡ結合ドメインとＧＣＦとの融合タンパク質を発現
させるプラスミドｐＧＡＬ−ＧＣＦを酵母Ｙ１５３株に
導入し、これを用いてヒトＢ細胞由来のｃＤＮＡライブ
ラリーをスクリーニングした。検索した１２０万個の酵
母クローンのうち、９個のクローンはヒスチジン及びＬ
ａｃＺ表現型陽性であった。その内の１個をＤ４０と名
付け、このＤ４０についてＧＣＦとの結合特異性を調べ
てみたところ、このクローンによってコードされるタン
パク質はラミン（lamin）やｐ５３などのタンパク質に
は結合しないので、Ｄ４０とＧＣＦとの結合は特異的で
あることがわかった。
【００６０】このクローンのＤＮＡ塩基配列を決定した
ところ、ＯＲＦが認められたが、これは３′側に終止コ
ドンをもつが、アミノ末端のメチオニンに相当するコド
ンの５′側には終止コドンをもたなかった。このＤ４０
ｃＤＮＡクローンをプローブとして、より長いクローン
を得るために、ヒトの前骨髄性白血病細胞株ＨＬ６０の
ｃＤＮＡライブラリーをスクリーニングした。その結
果、いくつかのクローンを分離したが、それらは何れも
５′側には終止コドンをもたないことが示された。そこ
で、ＨＬ６０及びＴリンパ白血病細胞株Jurkat由来の全
ＲＮＡを用いて、５′ＲＡＣＥ（Rapid amplification
of cDNA ends) 法を行った。この方法により５′末端の
読み枠に終止コドンをもつクローンを得ることに成功し
た（ＯＲＦ１）。さらに３′末端領域を含むクローンを
得て、その塩基配列を決定したところ、ＯＲＦ１の３′
側にもう一つのタンパク質（ＯＲＦ２）をコードする配
列が存在することが判明した。Ｄ４０の全ｃＤＮＡ配列
を配列番号１として、Ｄ４０（ＯＲＦ１）タンパク質の
アミノ酸配列を配列番号２として、Ｄ４０（ＯＲＦ２）
タンパク質のアミノ酸配列を配列番号３として、それぞ
れ示す。
ところ、ＯＲＦが認められたが、これは３′側に終止コ
ドンをもつが、アミノ末端のメチオニンに相当するコド
ンの５′側には終止コドンをもたなかった。このＤ４０
ｃＤＮＡクローンをプローブとして、より長いクローン
を得るために、ヒトの前骨髄性白血病細胞株ＨＬ６０の
ｃＤＮＡライブラリーをスクリーニングした。その結
果、いくつかのクローンを分離したが、それらは何れも
５′側には終止コドンをもたないことが示された。そこ
で、ＨＬ６０及びＴリンパ白血病細胞株Jurkat由来の全
ＲＮＡを用いて、５′ＲＡＣＥ（Rapid amplification
of cDNA ends) 法を行った。この方法により５′末端の
読み枠に終止コドンをもつクローンを得ることに成功し
た（ＯＲＦ１）。さらに３′末端領域を含むクローンを
得て、その塩基配列を決定したところ、ＯＲＦ１の３′
側にもう一つのタンパク質（ＯＲＦ２）をコードする配
列が存在することが判明した。Ｄ４０の全ｃＤＮＡ配列
を配列番号１として、Ｄ４０（ＯＲＦ１）タンパク質の
アミノ酸配列を配列番号２として、Ｄ４０（ＯＲＦ２）
タンパク質のアミノ酸配列を配列番号３として、それぞ
れ示す。
【００６１】また、Ｄ４０（ＯＲＦ１）ｃＤＮＡの塩基
配列の一部及びそれにコードされるＯＲＦ１のアミノ酸
配列を図２に示す。図２において、アミノ酸配列は塩基
配列の下に一文字で示され、＊印は終止コドンを示し、
配列の右と左の数字は塩基配列とアミノ酸配列中の位置
を示している。また、ロイシンジッパー（Leucine zipp
er）様配列（Science 240, 1759-64, 1988）は太字で、
種々のヒト組織適合抗原（ＨＬＡ）クラスＩ分子と高い
親和性を示すペプチド例（表４参照）はアンダーライン
で、それぞれ示されている。図２で示されるＤ４０（Ｏ
ＲＦ１）タンパク質や上記Ｄ４０（ＯＲＦ２）タンパク
質のアミノ酸配列の中にはＨＬＡクラスＩ分子に結合す
るペプチドモチーフ（Immunogenet. 41, 178-228, 199
5）と非常によく似た配列が認められる。ＨＬＡのクラ
スＩ分子に結合するアミノ酸配列を予測し、それをスコ
アで示すプログラム（J. Immunol. 152:163. 1994. We
b site; HLA Peptide Binding Predictions; http://bi
mas.dcrt.nih.gov/molbio/hla#bind/）を用いて、図２
中のアンダーラインに示されているＤ４０（ＯＲＦ１）
内のアミノ酸配列のスコアを算出した。結果を表４に示
す。表４には、前記のようにＨＬＡクラスＩ分子と高い
親和性を示す幾つかのペプチドが示されており、これら
ペプチドのアミノ酸配列のスコアは、すでにＨＬＡ−Ａ
１分子によって結合することが示され細胞傷害性Ｔリン
パ球に認識されることが証明されているＭＡＧＥ３の配
列のスコアと同等かあるいはより高いことが示されてい
る。したがって、図２中のアンダーラインに示されてい
るＤ４０（ＯＲＦ１）内のアミノ酸配列は抗原性を有す
ることがわかる。また、Ｄ４０（ＯＲＦ１）タンパク質
内の配列番号４〜１１１のいずれかに示されるアミノ酸
配列や、Ｄ４０（ＯＲＦ２）タンパク質内の配列番号１
１２〜２２１のいずれかに示されるアミノ酸配列も前記
スコアが大きく、抗原性を有する可能性がきわめて大き
い。
配列の一部及びそれにコードされるＯＲＦ１のアミノ酸
配列を図２に示す。図２において、アミノ酸配列は塩基
配列の下に一文字で示され、＊印は終止コドンを示し、
配列の右と左の数字は塩基配列とアミノ酸配列中の位置
を示している。また、ロイシンジッパー（Leucine zipp
er）様配列（Science 240, 1759-64, 1988）は太字で、
種々のヒト組織適合抗原（ＨＬＡ）クラスＩ分子と高い
親和性を示すペプチド例（表４参照）はアンダーライン
で、それぞれ示されている。図２で示されるＤ４０（Ｏ
ＲＦ１）タンパク質や上記Ｄ４０（ＯＲＦ２）タンパク
質のアミノ酸配列の中にはＨＬＡクラスＩ分子に結合す
るペプチドモチーフ（Immunogenet. 41, 178-228, 199
5）と非常によく似た配列が認められる。ＨＬＡのクラ
スＩ分子に結合するアミノ酸配列を予測し、それをスコ
アで示すプログラム（J. Immunol. 152:163. 1994. We
b site; HLA Peptide Binding Predictions; http://bi
mas.dcrt.nih.gov/molbio/hla#bind/）を用いて、図２
中のアンダーラインに示されているＤ４０（ＯＲＦ１）
内のアミノ酸配列のスコアを算出した。結果を表４に示
す。表４には、前記のようにＨＬＡクラスＩ分子と高い
親和性を示す幾つかのペプチドが示されており、これら
ペプチドのアミノ酸配列のスコアは、すでにＨＬＡ−Ａ
１分子によって結合することが示され細胞傷害性Ｔリン
パ球に認識されることが証明されているＭＡＧＥ３の配
列のスコアと同等かあるいはより高いことが示されてい
る。したがって、図２中のアンダーラインに示されてい
るＤ４０（ＯＲＦ１）内のアミノ酸配列は抗原性を有す
ることがわかる。また、Ｄ４０（ＯＲＦ１）タンパク質
内の配列番号４〜１１１のいずれかに示されるアミノ酸
配列や、Ｄ４０（ＯＲＦ２）タンパク質内の配列番号１
１２〜２２１のいずれかに示されるアミノ酸配列も前記
スコアが大きく、抗原性を有する可能性がきわめて大き
い。
【００６２】
【表４】
【００６３】図２に示されるように、Ｄ４０ｃＤＮＡ内
のＯＲＦ１は８８７アミノ酸をコードする。ＯＲＦ１が
正しいことを確かめるため、インビトロでのタンパク質
の合成系としてよく知られている網状赤血球溶解液（re
ticulocyte lysate）を用いてインビトロ転写及び翻訳
反応を前記実施例Ａ−５記載の方法により行った。Ｄ４
０（ＯＲＦ１）タンパク質の全コード領域のｃＤＮＡ
を、Ｔ７ＲＮＡプロモーターを有するプラスミドに組入
れた。このプラスミドを用いて、前記実施例Ａ−５に記
載されているように反応を行った。結果を図３に示す。
図３中、（＋）と（−）はＤ４０ｃＤＮＡ を含むプラ
スミドの有無を示し、またゲルの右側の数字は分子量マ
ーカーを示す。かかる翻訳されたタンパク質のゲル解析
の結果から、分子量１１０−１３０ＫＤの間に２本のバ
ンドが認められた。
のＯＲＦ１は８８７アミノ酸をコードする。ＯＲＦ１が
正しいことを確かめるため、インビトロでのタンパク質
の合成系としてよく知られている網状赤血球溶解液（re
ticulocyte lysate）を用いてインビトロ転写及び翻訳
反応を前記実施例Ａ−５記載の方法により行った。Ｄ４
０（ＯＲＦ１）タンパク質の全コード領域のｃＤＮＡ
を、Ｔ７ＲＮＡプロモーターを有するプラスミドに組入
れた。このプラスミドを用いて、前記実施例Ａ−５に記
載されているように反応を行った。結果を図３に示す。
図３中、（＋）と（−）はＤ４０ｃＤＮＡ を含むプラ
スミドの有無を示し、またゲルの右側の数字は分子量マ
ーカーを示す。かかる翻訳されたタンパク質のゲル解析
の結果から、分子量１１０−１３０ＫＤの間に２本のバ
ンドが認められた。
【００６４】次に、Ｄ４０（ＯＲＦ１）によってコード
されるタンパク質についてインビボにおける発現を調べ
てみた。Ｄ４０（ＯＲＦ１）タンパク質のアミノ末端に
タグ(FLAG)としてＧａｌ４のＤＮＡ結合ドメインを付加
したＤ４０（ＯＲＦ１）タンパク質を発現するプラスミ
ドを、リポフェクトアミンを用いてＣｏｓ７細胞に導入
した。４８時間後にＣｏｓ７細胞抽出液を調製し、前記
実施例Ａ−６に記載されているように抗フラッグ抗体を
用いてウエスタンブロットを行った。結果を図４に示
す。図４中、ＳとＡＳは、Ｄ４０ｃＤＮＡをプラスミド
にそれぞれセンスとアンチセンスにクローニングしたこ
とを示し、またゲルの左側の数字は分子量マーカーを示
す。図４に示されているように、分子量１２０ＫＤを示
すバンドが検出された。
されるタンパク質についてインビボにおける発現を調べ
てみた。Ｄ４０（ＯＲＦ１）タンパク質のアミノ末端に
タグ(FLAG)としてＧａｌ４のＤＮＡ結合ドメインを付加
したＤ４０（ＯＲＦ１）タンパク質を発現するプラスミ
ドを、リポフェクトアミンを用いてＣｏｓ７細胞に導入
した。４８時間後にＣｏｓ７細胞抽出液を調製し、前記
実施例Ａ−６に記載されているように抗フラッグ抗体を
用いてウエスタンブロットを行った。結果を図４に示
す。図４中、ＳとＡＳは、Ｄ４０ｃＤＮＡをプラスミド
にそれぞれセンスとアンチセンスにクローニングしたこ
とを示し、またゲルの左側の数字は分子量マーカーを示
す。図４に示されているように、分子量１２０ＫＤを示
すバンドが検出された。
【００６５】前記実施例Ａ−３に記載されているように
ＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬ／ＤＤＢＪの各データベース
に対して相同性検索を行った結果、Ｄ４０（ＯＲＦ１）
タンパク質と高い相同性を示すタンパク質は認められな
かった。しかし、高いホモロジーを示さないものの、こ
のＤ４０（ＯＲＦ１）タンパク質はいくつかのタンパク
質、例えば、シネプトネマル複合タンパク質１（ＳＣＰ
１）やパラミオシンなどのタンパク質とわずかながら相
同性を有していた。これらα−ヘリックスに富むタンパ
ク質は細胞内外の構造を結合させる繊維状タンパク質で
あると考えられている（EMBO J 11, 5091-5100, 199
2）。したがって、Ｄ４０タンパク質は繊維タンパク質
と関連し、精巣の細胞にのみ認められる細胞構造や、あ
るいは癌細胞で異所性に発現したときに認められる細胞
構造の構築に寄与しているタンパク質である可能性を有
する。前述したように、ＳＣＰ１は、ヒトの常染色体に
存在する点においてもＤ４０との間で類似性を有する。
また同様に相同性検索を行った結果、Ｄ４０（ＯＲＦ
２）タンパク質と高い相同性を示すタンパク質は認めら
れなかった。
ＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬ／ＤＤＢＪの各データベース
に対して相同性検索を行った結果、Ｄ４０（ＯＲＦ１）
タンパク質と高い相同性を示すタンパク質は認められな
かった。しかし、高いホモロジーを示さないものの、こ
のＤ４０（ＯＲＦ１）タンパク質はいくつかのタンパク
質、例えば、シネプトネマル複合タンパク質１（ＳＣＰ
１）やパラミオシンなどのタンパク質とわずかながら相
同性を有していた。これらα−ヘリックスに富むタンパ
ク質は細胞内外の構造を結合させる繊維状タンパク質で
あると考えられている（EMBO J 11, 5091-5100, 199
2）。したがって、Ｄ４０タンパク質は繊維タンパク質
と関連し、精巣の細胞にのみ認められる細胞構造や、あ
るいは癌細胞で異所性に発現したときに認められる細胞
構造の構築に寄与しているタンパク質である可能性を有
する。前述したように、ＳＣＰ１は、ヒトの常染色体に
存在する点においてもＤ４０との間で類似性を有する。
また同様に相同性検索を行った結果、Ｄ４０（ＯＲＦ
２）タンパク質と高い相同性を示すタンパク質は認めら
れなかった。
【００６６】Ｂ−２（Ｄ４０の染色体上局在） 蛍光インサイチューハイブリダイゼーションを用いて、
Ｄ４０遺伝子の染色体上局在を決定した。図５に示すよ
うに、ヒト第１５染色体のセントロメア領域の近く、す
なわち長腕のｑ１４−１５に明らかなシグナルが認めら
れた。調べた４９個の細胞の内、４つ全てのクロマチド
にこの領域における蛍光シグナルが認められたのは１
個、３つのクロマチドに認められたのは３個、２つのク
ロマチドに認められたのは３０個、１つのクロマチドの
みに認められたのは１５個の細胞であった。他の染色体
には再現性ある蛍光シグナルは認められなかった。第１
５染色体に特異的な a-satellite ＤＮＡプローブを用
いて同時にハイブリダイゼーションを行った実験から
も、Ｄ４０遺伝子がこの染色体に局在することが確かめ
られた。これらの結果は、Ｄ４０遺伝子がヒト染色体１
５ｑ１４−１５に局在することを示している。
Ｄ４０遺伝子の染色体上局在を決定した。図５に示すよ
うに、ヒト第１５染色体のセントロメア領域の近く、す
なわち長腕のｑ１４−１５に明らかなシグナルが認めら
れた。調べた４９個の細胞の内、４つ全てのクロマチド
にこの領域における蛍光シグナルが認められたのは１
個、３つのクロマチドに認められたのは３個、２つのク
ロマチドに認められたのは３０個、１つのクロマチドの
みに認められたのは１５個の細胞であった。他の染色体
には再現性ある蛍光シグナルは認められなかった。第１
５染色体に特異的な a-satellite ＤＮＡプローブを用
いて同時にハイブリダイゼーションを行った実験から
も、Ｄ４０遺伝子がこの染色体に局在することが確かめ
られた。これらの結果は、Ｄ４０遺伝子がヒト染色体１
５ｑ１４−１５に局在することを示している。
【００６７】Ｂ−３（正常ヒト組織におけるＤ４０ｍＲ
ＮＡの発現） 正常ヒト組織におけるＤ４０遺伝子の発現について、ま
ずノーザンブロット法によって調べてみた。ヒト マル
チプル ティッシュｍＲＮＡブロット メンブレーン(Clo
ntech)に対してノーザンブロット法を行った結果を図６
に示す。図６からもわかるように、Ｄ４０ｍＲＮＡの高
い発現が精巣において認められた。また、精巣において
は約５Ｋｂのメジャーな転写物と約３．５Ｋｂのマイナ
ーな転写物が検出された。精巣以外では胎盤において、
少なくとも精巣と比べて５０倍以下ではあるが、わずか
ながらＤ４０ｍＲＮＡの発現が認められた。しかし、そ
れ以外の正常ヒト成人の組織においてはＤ４０の発現は
全く認められなかった（図６上）。なお、同じメンブレ
ーンからプローブを除き、β−アクチン用プローブでハ
イブリダイズしたところすべての組織に発現することを
確認した（図６下）。
ＮＡの発現） 正常ヒト組織におけるＤ４０遺伝子の発現について、ま
ずノーザンブロット法によって調べてみた。ヒト マル
チプル ティッシュｍＲＮＡブロット メンブレーン(Clo
ntech)に対してノーザンブロット法を行った結果を図６
に示す。図６からもわかるように、Ｄ４０ｍＲＮＡの高
い発現が精巣において認められた。また、精巣において
は約５Ｋｂのメジャーな転写物と約３．５Ｋｂのマイナ
ーな転写物が検出された。精巣以外では胎盤において、
少なくとも精巣と比べて５０倍以下ではあるが、わずか
ながらＤ４０ｍＲＮＡの発現が認められた。しかし、そ
れ以外の正常ヒト成人の組織においてはＤ４０の発現は
全く認められなかった（図６上）。なお、同じメンブレ
ーンからプローブを除き、β−アクチン用プローブでハ
イブリダイズしたところすべての組織に発現することを
確認した（図６下）。
【００６８】次にノーザンブロット法よりも感度の高い
ＲＴ−ＰＣＲ法を用いてノーザンブロットの結果を確認
した。ヒト マルチプル ティッシュｃＤＮＡ(Clontech)
を用いてＲＴ−ＰＣＲ法を行った結果を図７に示す。図
７中の矢印は特異的なＰＣＲ産物を示す。このＲＴ−Ｐ
ＣＲの結果から、精巣においてＤ４０の高い発現が認め
られた。また、その他のヒト正常組織においては、胎盤
においてわずかな発現が認められた以外には、Ｄ４０の
発現は認められなかった。これらの結果により、正常の
ヒト組織においては、Ｄ４０ｍＲＮＡは精巣において選
択的に発現していることが示された。
ＲＴ−ＰＣＲ法を用いてノーザンブロットの結果を確認
した。ヒト マルチプル ティッシュｃＤＮＡ(Clontech)
を用いてＲＴ−ＰＣＲ法を行った結果を図７に示す。図
７中の矢印は特異的なＰＣＲ産物を示す。このＲＴ−Ｐ
ＣＲの結果から、精巣においてＤ４０の高い発現が認め
られた。また、その他のヒト正常組織においては、胎盤
においてわずかな発現が認められた以外には、Ｄ４０の
発現は認められなかった。これらの結果により、正常の
ヒト組織においては、Ｄ４０ｍＲＮＡは精巣において選
択的に発現していることが示された。
【００６９】Ｂ−４（癌細胞株と原発癌におけるＤ４０
の発現） 癌細胞におけるＤ４０の発現について調べてみた。ま
ず、ＲＴ−ＰＣＲ法によって種々の癌細胞株におけるＤ
４０の発現を調べてみた。結果を表３に示す。表３から
わかるように、悪性黒色腫、肺癌、消化器系由来の癌を
含めて調べた全ての癌細胞株においてＤ４０の発現が認
められた。しかし正常胎児肺線維芽細胞株では発現が認
められなかった。次に、ヒトの原発癌におけるＤ４０の
発現の頻度を調べてみた。結果を表５に示す。表５から
わかるように、Ｄ４０のｍＲＮＡは口腔癌、子宮癌、肺
癌などの原発癌サンプルの大部分においてその発現が認
められた。それらの中で、口腔癌は、調べてみた症例の
約６３％においてＤ４０を発現していた。これは、調べ
た原発癌の中では最も高い頻度であった。子宮癌（４４
％）、肺癌（４０％）、卵巣癌（３６％）、膵癌（２７
％）、神経芽細胞腫（２０％）、大腸癌（１３％）にも
見られたが、胆管癌、胃癌、セミノーマには見られなか
った。Ｄ４０の発現はいくつかの癌細胞株と正常の精巣
に認められ、この発現パターンからＤ４０は癌・精巣に
選択的に発現する遺伝子群の一つであることがわかる
（Immunol. Today 18, 267-8, 1997、The Cancer J. fr
om Scientific American, 16-7, 1999）。
の発現） 癌細胞におけるＤ４０の発現について調べてみた。ま
ず、ＲＴ−ＰＣＲ法によって種々の癌細胞株におけるＤ
４０の発現を調べてみた。結果を表３に示す。表３から
わかるように、悪性黒色腫、肺癌、消化器系由来の癌を
含めて調べた全ての癌細胞株においてＤ４０の発現が認
められた。しかし正常胎児肺線維芽細胞株では発現が認
められなかった。次に、ヒトの原発癌におけるＤ４０の
発現の頻度を調べてみた。結果を表５に示す。表５から
わかるように、Ｄ４０のｍＲＮＡは口腔癌、子宮癌、肺
癌などの原発癌サンプルの大部分においてその発現が認
められた。それらの中で、口腔癌は、調べてみた症例の
約６３％においてＤ４０を発現していた。これは、調べ
た原発癌の中では最も高い頻度であった。子宮癌（４４
％）、肺癌（４０％）、卵巣癌（３６％）、膵癌（２７
％）、神経芽細胞腫（２０％）、大腸癌（１３％）にも
見られたが、胆管癌、胃癌、セミノーマには見られなか
った。Ｄ４０の発現はいくつかの癌細胞株と正常の精巣
に認められ、この発現パターンからＤ４０は癌・精巣に
選択的に発現する遺伝子群の一つであることがわかる
（Immunol. Today 18, 267-8, 1997、The Cancer J. fr
om Scientific American, 16-7, 1999）。
【００７０】
【表５】
【００７１】Ｂ−５（免疫誘導活性） 被検ペプチドとして、配列番号３６に示されるアミノ酸
配列からなるペプチド（ＳＹＴＩＥＩＮＨＲＬ）を用
い、該ペプチドの免疫誘導活性を前記Ａ−１０に記載さ
れている細胞傷害検定により調べた。癌患者末梢血由来
のＴ細胞による細胞傷害活性の結果を図８に示す。図８
からも明らかなように、癌患者末梢血由来のＴ細胞（エ
フェクター細胞）は、ペプチド（ＳＹＴＩＥＩＮＨＲ
Ｌ）１μＭを添加した標的Ｃ１Ｒ−Ａ２４細胞を特異的
に傷害し、ペプチド（ＳＹＴＩＥＩＮＨＲＬ）を添加し
てない対照の標的Ｃ１Ｒ−Ａ２４細胞を傷害しなかっ
た。これらのことから、ペプチド（ＳＹＴＩＥＩＮＨＲ
Ｌ）が免疫誘導活性を有することがわかる。
配列からなるペプチド（ＳＹＴＩＥＩＮＨＲＬ）を用
い、該ペプチドの免疫誘導活性を前記Ａ−１０に記載さ
れている細胞傷害検定により調べた。癌患者末梢血由来
のＴ細胞による細胞傷害活性の結果を図８に示す。図８
からも明らかなように、癌患者末梢血由来のＴ細胞（エ
フェクター細胞）は、ペプチド（ＳＹＴＩＥＩＮＨＲ
Ｌ）１μＭを添加した標的Ｃ１Ｒ−Ａ２４細胞を特異的
に傷害し、ペプチド（ＳＹＴＩＥＩＮＨＲＬ）を添加し
てない対照の標的Ｃ１Ｒ−Ａ２４細胞を傷害しなかっ
た。これらのことから、ペプチド（ＳＹＴＩＥＩＮＨＲ
Ｌ）が免疫誘導活性を有することがわかる。
【００７２】
【発明の効果】精巣にはＨＬＡクラスＩ分子の発現が無
いために、Ｄ４０が発現していてもＤ４０由来のペプチ
ドとＨＬＡクラスＩ分子が複合体を形成することがな
く、細胞傷害性Ｔリンパ球により認識されない。精巣以
外の正常細胞では、ＨＬＡクラスＩ分子の発現がある
が、Ｄ４０の発現が無いために、同様に細胞傷害性Ｔリ
ンパ球により認識されない。しかし、癌細胞では、Ｄ４
０とＨＬＡクラスＩ分子の両方の発現があるため、これ
らの複合体が細胞傷害性Ｔリンパ球により認識され、癌
細胞は傷害される。本発明によると、Ｄ４０をはじめと
して、癌の診断と免疫療法に応用することができる癌・
精巣抗原、すなわち精巣以外の正常組織には発現せず、
かつ広範囲の種々の癌に発現し、宿主に免疫反応を惹起
する癌・精巣抗原や、それをコードする癌・精巣遺伝子
等を提供することができる。
いために、Ｄ４０が発現していてもＤ４０由来のペプチ
ドとＨＬＡクラスＩ分子が複合体を形成することがな
く、細胞傷害性Ｔリンパ球により認識されない。精巣以
外の正常細胞では、ＨＬＡクラスＩ分子の発現がある
が、Ｄ４０の発現が無いために、同様に細胞傷害性Ｔリ
ンパ球により認識されない。しかし、癌細胞では、Ｄ４
０とＨＬＡクラスＩ分子の両方の発現があるため、これ
らの複合体が細胞傷害性Ｔリンパ球により認識され、癌
細胞は傷害される。本発明によると、Ｄ４０をはじめと
して、癌の診断と免疫療法に応用することができる癌・
精巣抗原、すなわち精巣以外の正常組織には発現せず、
かつ広範囲の種々の癌に発現し、宿主に免疫反応を惹起
する癌・精巣抗原や、それをコードする癌・精巣遺伝子
等を提供することができる。
【００７３】
【配列表】 SEQUENCE LISTING <110> JAPAN SCIENCE AND TECHNOLOGY CORPORATION <120> A novel human cancer/testis-associated gene <130> 11-259 <140> <141> <160> 227 <170> PatentIn Ver. 2.1 <210> 1 <211> 5412 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 gagatttgaa tacttcactg aggcgagccg ggcgttgtga gcggactgct agaggcggct 60 gtctgtttcc gctctaagga aactcagagc gtgtggaccc caaacaagtc tgcgcaaaat 120 ttgtcgagga ggtttgccgc ggcagaaaag ttttcttcaa aaatggatgg ggtgtcttca 180 gaggctaatg aagaaaatga caatatagag agacctgtta gaagacggca ttcttcaata 240 ttgaaacccc caaggagtcc tcttcaggac ctcagaggtg ggaatgaaac agttcaggaa 300 tccaatgctt tgagaaataa gaaaaactct cgtcgagtca gctttgcaga tactataaag 360 gtattccaga cggagtctca tatgaaaata gtgagaaagt cagaaatgga agaaacagaa 420 gcaggagaaa atcttctttt gatacagaat aagaaattag aagataatta ctgtgaaatt 480 actgggatga acacattgct ttctgctccc attcataccc agatgcaaca gaaggagttt 540 tcaattatag aacatacccg tgaaaggaaa catgcaaatg accagacagt cattttttca 600 gatgaaaacc agatggacct gacatcaagt cacactgtaa tgattaccaa aggcctttta 660 gataatccca taagtgaaaa gtccaccaag atagatacca catcatttct agctaattta 720 aagcttcaca ccgaggactc aagaatgaaa aaagaagtaa atttttccgt ggatcaaaac 780 acttcttcag aaaataaaat agatttcaat gacttcataa aaagattgaa aacaggaaaa 840 tgtagtgctt ttcctgatgt gcctgataaa gaaaattttg agatacctat ttattccaag 900 gaaccgaaca gtgcctcttc tacacatcaa atgcatgtat ctcttaagga agatgaaaat 960 aacagtaata ttactaggct ctttagagaa aaagatgatg ggatgaattt cacccagtgt 1020 catacagcca atattcagac attgattccc acatccagtg agaccaactc acgggaatct 1080 aaaggtaatg atattacaat ttatggcaat gactttatgg acttgacatt taaccacact 1140 ttgcagatct tacctgcaac aggtaatttt tctgaaatag aaaatcaaac tcagaatgcc 1200 atggatgtaa caacaggtta tggaactaaa gcttcaggaa ataaaacagt ttttaagagt 1260 aaacaaaata ctgcttttca agacctttcc ataaactctg cagacaaaat acatattacc 1320 agaagtcata ttatgggggc agaaactcac atagtctcac agacttgtaa tcaggatgcc 1380 agaatattag ccatgacccc agaatctata tattctaatc catctattca aggttgtaag 1440 actgttttct attctagttg taatgatgcc atggaaatga ccaaatgtct ctcaaatatg 1500 agagaggaga aaaatttgct aaagcatgac agtaattatt ctaaaatgta ttgcaatcca 1560 gatgctatgt cttctctcac agagaaaact atttattccg gagaggagaa catggacatt 1620 accaagagtc atacagttgc aatagataat caaattttta aacaagatca atcaaatgtg 1680 caaatagcag ctgcaccaac acccgaaaaa gaaatgatgc tccaaaatct tatgaccaca 1740 tcagaagatg ggaaaatgaa tgtaaattgt aactcagttc ctcatgtatc taaggaaaga 1800 atacagcaga gcctgtcaaa tcctttgtct atttcattga ctgatagaaa gactgaactc 1860 ttatcaggtg aaaatacgga tttgactgaa agtcacacaa gtaacttagg aagtcaggtt 1920 cctcttgcag cttataatct agcaccggag agtaccagtg aatctcactc tcagagcaaa 1980 agctcttcag atgaatgtga agaaattacc aaaagtcgta atgaaccatt tcagcgatca 2040 gacataatag ccaaaaacag cttaaccgac acctggaaca aagacaaaga ttgggttttg 2100 aagattttgc cctaccttga taaagattct cctcagtcag ctgattgtaa tcaggagata 2160 gcaacaagcc ataatatagt ctactgtggt ggagttcttg ataaacaaat aactaataga 2220 aatacagtat catgggaaca atctttgttt tctaccacaa agccattatt ttcatcagga 2280 cagttctcta tgaaaaatca tgatactgct ataagtagtc atacagtgaa atctgtacta 2340 ggccagaatt ctaaactggc tgagccactg aggaaaagtt taagcaatcc cacacctgac 2400 tattgccatg acaagatgat tatatgttca gaggaagagc aaaatatgga tctaacaaag 2460 agccacactg ttgtcattgg atttggtcct tctgaactac aagaacttgg taaaactaat 2520 ttagaacaca ctactggcca gctaacaaca atgaacagac agatagctgt aaaagttgaa 2580 aaatgtggta aaagtcccat agaaaaaagt ggagtgctta aatctaactg tattatggat 2640 gtgttagagg acgaaagtgt acagaaacct aaatttccaa aggaaaagca aaatgtcaaa 2700 atttggggaa ggaaaagtgt tggtggacca aaaattgata agacgattgt attttcagaa 2760 gacgataaga atgatatgga tatcactaag agttatacaa tagaaataaa ccatagactt 2820 tattagagaa acgtgattgt catttggtgc cattggcagg aacttctgaa actattttat 2880 atacatgtgg gcaggatgac atggagatca ctagaagtca cacaactgcc ttagaatgta 2940 aaactgtctc accagatgaa ataactacta ggcctatgga caaaactgta gtgtttgtag 3000 ataatcatgt tgaactagaa atgacagagt cccatactgt tttcattgac taccaagaaa 3060 aggaaagaac agacagacct aactttgaac tatcccaaag gaaaagccta ggaacaccaa 3120 cagtgatatg tactcctact gaggagagtg ttttctttcc aggaaatggt gaaagtgacc 3180 gtctagtagc aaatgacagc cagctaaccc ctctggagga atggtctaat aataggggcc 3240 ctgtagaggt agctgataac atggaattgt ctaaatcagc cacttgcaaa aacatcaaag 3300 atgtacaaag tcctggattt ctgaatgaac ctctatcaag caaaagtcag agaagaaaaa 3360 gccttaagct aaaaaatgac aagaccattg tattttcaga gaatcataaa aatgatatgg 3420 atattaccca gagttgtatg gtggaaatag ataacgaaag tgccctggag gataaagagg 3480 acttccattt ggcaggggct tctaaaacta ttttgtattc atgtgggcag gatgacatgg 3540 agatcactag gagtcacaca actgccttag aatgtaaaac tctcctgcca aacgaaatag 3600 ctattaggcc catggacaaa accgtattgt tcacagataa ttacagtgat ctggaagtca 3660 ccgattccca tactgttttc attgactgtc aagccacaga gaaaatactt gaagaaaacc 3720 ctaaatttgg aataggaaaa ggaaaaaact tgggtgtttc ctttcctaag gataatagct 3780 gtgttcaaga aatcgctgaa aaacaagcac tggctgtagg aaacaaaata gttcttcaca 3840 ccgagcaaaa gcaacaactc tttgctgcta ctaatagaac tactaatgaa atcatcaaat 3900 ttcatagtgc tgctatggat gaaaaggtca tagggaaagt tgtagaccag gcctgtacat 3960 tggaaaaagc gcaagttgaa agctgtcagt taaataatag agatagaaga aatgtggact 4020 ttacaagtag tcatgcaact gctgtttgtg gatccagtga taattattcc tgtttagcaa 4080 atgttatttc ctgtactgat aatttggagg gtagtgccat gctcttatgt gataaagatg 4140 aggaaaaagc ccattattgc ccagtgcaaa atgatcttgc ttatgcaaat gattttgcca 4200 gtgaatatta cttggaatct gagggacagc ctctctctgc tccttgtcct ttgttagaga 4260 aggaagaagt tattcaaacc agtaccaaag gacagttaga ctgtgttata acactgcaca 4320 aagatcaaga tctgattaag gatccacgaa atctattggc taatcaaact ttagtatata 4380 gtcaagatct gggggagatg actaaactta attcaaagcg agtatctttt aagcttccaa 4440 aggatcaaat gaaagtctat gttgatgaca tttatgttat tcctcagcct catttctcaa 4500 ccgaccaacc tccattacct aaaaaaggac agagtagtat caataaagaa gaagtaatac 4560 tgtctaaagc tggaaataag agtttaaata ttatagaaaa ttcctctgca cccatatgtg 4620 aaaacaagcc caaaatactc aatagtgagg aatggtttgc tgcagcctgt aaaaaagaac 4680 tgaaggaaaa tattcaaaca actaactata atacagctct agatttccac agtaactcag 4740 acgtaactaa gcaagtcatt caaactcatg tcaatgctgg agaagcacca gatcctgtaa 4800 ttacatctaa tgttccatgt tttcatagta tcaaaccaaa tctgaataat ttgaatggaa 4860 aaactggaga gtttttagcc tttcaaactg ttcatctacc accccttcca gagcaattac 4920 ttgaattagg aaataaggca cacaatgata tgcatatagt gcaagctaca gaaatacata 4980 atattaacat aatctccagc aatgctaaag atagtagaga tgaggaaaat aaaaagtctc 5040 ataatggagc tgaaaccacc tctctaccgc caaagacagt ttttaaagat aaagtaagga 5100 gatgttcttt gggaatcttt ttgcctagat tgcccaacaa gagaaattgt agtgtcactg 5160 gtattgatga cctggaacag attccagcag acacaactga tataaatcac ttagaaactc 5220 agccggtctc tagcaaagat tcaggcattg gatctgttgc aggtaaactg aacctaagtc 5280 cttctcaata tataaatgag gaaaatcttc ctgtatatcc tgatgagatc aattcttcag 5340 actctattta catagaaact gaggaaaagg ccgtgggtac aagaagaaga agatattcat 5400 aaggagaaaa aa 5412 <210> 2 <211> 887 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Asp Gly Val Ser Ser Glu Ala Asn Glu Glu Asn Asp Asn Ile Glu 1 5 10 15 Arg Pro Val Arg Arg Arg His Ser Ser Ile Leu Lys Pro Pro Arg Ser 20 25 30 Pro Leu Gln Asp Leu Arg Gly Gly Asn Glu Thr Val Gln Glu Ser Asn 35 40 45 Ala Leu Arg Asn Lys Lys Asn Ser Arg Arg Val Ser Phe Ala Asp Thr 50 55 60 Ile Lys Val Phe Gln Thr Glu Ser His Met Lys Ile Val Arg Lys Ser 65 70 75 80 Glu Met Glu Glu Thr Glu Ala Gly Glu Asn Leu Leu Leu Ile Gln Asn 85 90 95 Lys Lys Leu Glu Asp Asn Tyr Cys Glu Ile Thr Gly Met Asn Thr Leu 100 105 110 Leu Ser Ala Pro Ile His Thr Gln Met Gln Gln Lys Glu Phe Ser Ile 115 120 125 Ile Glu His Thr Arg Glu Arg Lys His Ala Asn Asp Gln Thr Val Ile 130 135 140 Phe Ser Asp Glu Asn Gln Met Asp Leu Thr Ser Ser His Thr Val Met 145 150 155 160 Ile Thr Lys Gly Leu Leu Asp Asn Pro Ile Ser Glu Lys Ser Thr Lys 165 170 175 Ile Asp Thr Thr Ser Phe Leu Ala Asn Leu Lys Leu His Thr Glu Asp 180 185 190 Ser Arg Met Lys Lys Glu Val Asn Phe Ser Val Asp Gln Asn Thr Ser 195 200 205 Ser Glu Asn Lys Ile Asp Phe Asn Asp Phe Ile Lys Arg Leu Lys Thr 210 215 220 Gly Lys Cys Ser Ala Phe Pro Asp Val Pro Asp Lys Glu Asn Phe Glu 225 230 235 240 Ile Pro Ile Tyr Ser Lys Glu Pro Asn Ser Ala Ser Ser Thr His Gln 245 250 255 Met His Val Ser Leu Lys Glu Asp Glu Asn Asn Ser Asn Ile Thr Arg 260 265 270 Leu Phe Arg Glu Lys Asp Asp Gly Met Asn Phe Thr Gln Cys His Thr 275 280 285 Ala Asn Ile Gln Thr Leu Ile Pro Thr Ser Ser Glu Thr Asn Ser Arg 290 295 300 Glu Ser Lys Gly Asn Asp Ile Thr Ile Tyr Gly Asn Asp Phe Met Asp 305 310 315 320 Leu Thr Phe Asn His Thr Leu Gln Ile Leu Pro Ala Thr Gly Asn Phe 325 330 335 Ser Glu Ile Glu Asn Gln Thr Gln Asn Ala Met Asp Val Thr Thr Gly 340 345 350 Tyr Gly Thr Lys Ala Ser Gly Asn Lys Thr Val Phe Lys Ser Lys Gln 355 360 365 Asn Thr Ala Phe Gln Asp Leu Ser Ile Asn Ser Ala Asp Lys Ile His 370 375 380 Ile Thr Arg Ser His Ile Met Gly Ala Glu Thr His Ile Val Ser Gln 385 390 395 400 Thr Cys Asn Gln Asp Ala Arg Ile Leu Ala Met Thr Pro Glu Ser Ile 405 410 415 Tyr Ser Asn Pro Ser Ile Gln Gly Cys Lys Thr Val Phe Tyr Ser Ser 420 425 430 Cys Asn Asp Ala Met Glu Met Thr Lys Cys Leu Ser Asn Met Arg Glu 435 440 445 Glu Lys Asn Leu Leu Lys His Asp Ser Asn Tyr Ser Lys Met Tyr Cys 450 455 460 Asn Pro Asp Ala Met Ser Ser Leu Thr Glu Lys Thr Ile Tyr Ser Gly 465 470 475 480 Glu Glu Asn Met Asp Ile Thr Lys Ser His Thr Val Ala Ile Asp Asn 485 490 495 Gln Ile Phe Lys Gln Asp Gln Ser Asn Val Gln Ile Ala Ala Ala Pro 500 505 510 Thr Pro Glu Lys Glu Met Met Leu Gln Asn Leu Met Thr Thr Ser Glu 515 520 525 Asp Gly Lys Met Asn Val Asn Cys Asn Ser Val Pro His Val Ser Lys 530 535 540 Glu Arg Ile Gln Gln Ser Leu Ser Asn Pro Leu Ser Ile Ser Leu Thr 545 550 555 560 Asp Arg Lys Thr Glu Leu Leu Ser Gly Glu Asn Thr Asp Leu Thr Glu 565 570 575 Ser His Thr Ser Asn Leu Gly Ser Gln Val Pro Leu Ala Ala Tyr Asn 580 585 590 Leu Ala Pro Glu Ser Thr Ser Glu Ser His Ser Gln Ser Lys Ser Ser 595 600 605 Ser Asp Glu Cys Glu Glu Ile Thr Lys Ser Arg Asn Glu Pro Phe Gln 610 615 620 Arg Ser Asp Ile Ile Ala Lys Asn Ser Leu Thr Asp Thr Trp Asn Lys 625 630 635 640 Asp Lys Asp Trp Val Leu Lys Ile Leu Pro Tyr Leu Asp Lys Asp Ser 645 650 655 Pro Gln Ser Ala Asp Cys Asn Gln Glu Ile Ala Thr Ser His Asn Ile 660 665 670 Val Tyr Cys Gly Gly Val Leu Asp Lys Gln Ile Thr Asn Arg Asn Thr 675 680 685 Val Ser Trp Glu Gln Ser Leu Phe Ser Thr Thr Lys Pro Leu Phe Ser 690 695 700 Ser Gly Gln Phe Ser Met Lys Asn His Asp Thr Ala Ile Ser Ser His 705 710 715 720 Thr Val Lys Ser Val Leu Gly Gln Asn Ser Lys Leu Ala Glu Pro Leu 725 730 735 Arg Lys Ser Leu Ser Asn Pro Thr Pro Asp Tyr Cys His Asp Lys Met 740 745 750 Ile Ile Cys Ser Glu Glu Glu Gln Asn Met Asp Leu Thr Lys Ser His 755 760 765 Thr Val Val Ile Gly Phe Gly Pro Ser Glu Leu Gln Glu Leu Gly Lys 770 775 780 Thr Asn Leu Glu His Thr Thr Gly Gln Leu Thr Thr Met Asn Arg Gln 785 790 795 800 Ile Ala Val Lys Val Glu Lys Cys Gly Lys Ser Pro Ile Glu Lys Ser 805 810 815 Gly Val Leu Lys Ser Asn Cys Ile Met Asp Val Leu Glu Asp Glu Ser 820 825 830 Val Gln Lys Pro Lys Phe Pro Lys Glu Lys Gln Asn Val Lys Ile Trp 835 840 845 Gly Arg Lys Ser Val Gly Gly Pro Lys Ile Asp Lys Thr Ile Val Phe 850 855 860 Ser Glu Asp Asp Lys Asn Asp Met Asp Ile Thr Lys Ser Tyr Thr Ile 865 870 875 880 Glu Ile Asn His Arg Leu Tyr 885 <210> 3 <211> 833 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Met Glu Ile Thr Arg Ser His Thr Thr Ala Leu Glu Cys Lys Thr Val 1 5 10 15 Ser Pro Asp Glu Ile Thr Thr Arg Pro Met Asp Lys Thr Val Val Phe 20 25 30 Val Asp Asn His Val Glu Leu Glu Met Thr Glu Ser His Thr Val Phe 35 40 45 Ile Asp Tyr Gln Glu Lys Glu Arg Thr Asp Arg Pro Asn Phe Glu Leu 50 55 60 Ser Gln Arg Lys Ser Leu Gly Thr Pro Thr Val Ile Cys Thr Pro Thr 65 70 75 80 Glu Glu Ser Val Phe Phe Pro Gly Asn Gly Glu Ser Asp Arg Leu Val 85 90 95 Ala Asn Asp Ser Gln Leu Thr Pro Leu Glu Glu Trp Ser Asn Asn Arg 100 105 110 Gly Pro Val Glu Val Ala Asp Asn Met Glu Leu Ser Lys Ser Ala Thr 115 120 125 Cys Lys Asn Ile Lys Asp Val Gln Ser Pro Gly Phe Leu Asn Glu Pro 130 135 140 Leu Ser Ser Lys Ser Gln Arg Arg Lys Ser Leu Lys Leu Lys Asn Asp 145 150 155 160 Lys Thr Ile Val Phe Ser Glu Asn His Lys Asn Asp Met Asp Ile Thr 165 170 175 Gln Ser Cys Met Val Glu Ile Asp Asn Glu Ser Ala Leu Glu Asp Lys 180 185 190 Glu Asp Phe His Leu Ala Gly Ala Ser Lys Thr Ile Leu Tyr Ser Cys 195 200 205 Gly Gln Asp Asp Met Glu Ile Thr Arg Ser His Thr Thr Ala Leu Glu 210 215 220 Cys Lys Thr Leu Leu Pro Asn Glu Ile Ala Ile Arg Pro Met Asp Lys 225 230 235 240 Thr Val Leu Phe Thr Asp Asn Tyr Ser Asp Leu Glu Val Thr Asp Ser 245 250 255 His Thr Val Phe Ile Asp Cys Gln Ala Thr Glu Lys Ile Leu Glu Glu 260 265 270 Asn Pro Lys Phe Gly Ile Gly Lys Gly Lys Asn Leu Gly Val Ser Phe 275 280 285 Pro Lys Asp Asn Ser Cys Val Gln Glu Ile Ala Glu Lys Gln Ala Leu 290 295 300 Ala Val Gly Asn Lys Ile Val Leu His Thr Glu Gln Lys Gln Gln Leu 305 310 315 320 Phe Ala Ala Thr Asn Arg Thr Thr Asn Glu Ile Ile Lys Phe His Ser 325 330 335 Ala Ala Met Asp Glu Lys Val Ile Gly Lys Val Val Asp Gln Ala Cys 340 345 350 Thr Leu Glu Lys Ala Gln Val Glu Ser Cys Gln Leu Asn Asn Arg Asp 355 360 365 Arg Arg Asn Val Asp Phe Thr Ser Ser His Ala Thr Ala Val Cys Gly 370 375 380 Ser Ser Asp Asn Tyr Ser Cys Leu Ala Asn Val Ile Ser Cys Thr Asp 385 390 395 400 Asn Leu Glu Gly Ser Ala Met Leu Leu Cys Asp Lys Asp Glu Glu Lys 405 410 415 Ala His Tyr Cys Pro Val Gln Asn Asp Leu Ala Tyr Ala Asn Asp Phe 420 425 430 Ala Ser Glu Tyr Tyr Leu Glu Ser Glu Gly Gln Pro Leu Ser Ala Pro 435 440 445 Cys Pro Leu Leu Glu Lys Glu Glu Val Ile Gln Thr Ser Thr Lys Gly 450 455 460 Gln Leu Asp Cys Val Ile Thr Leu His Lys Asp Gln Asp Leu Ile Lys 465 470 475 480 Asp Pro Arg Asn Leu Leu Ala Asn Gln Thr Leu Val Tyr Ser Gln Asp 485 490 495 Leu Gly Glu Met Thr Lys Leu Asn Ser Lys Arg Val Ser Phe Lys Leu 500 505 510 Pro Lys Asp Gln Met Lys Val Tyr Val Asp Asp Ile Tyr Val Ile Pro 515 520 525 Gln Pro His Phe Ser Thr Asp Gln Pro Pro Leu Pro Lys Lys Gly Gln 530 535 540 Ser Ser Ile Asn Lys Glu Glu Val Ile Leu Ser Lys Ala Gly Asn Lys 545 550 555 560 Ser Leu Asn Ile Ile Glu Asn Ser Ser Ala Pro Ile Cys Glu Asn Lys 565 570 575 Pro Lys Ile Leu Asn Ser Glu Glu Trp Phe Ala Ala Ala Cys Lys Lys 580 585 590 Glu Leu Lys Glu Asn Ile Gln Thr Thr Asn Tyr Asn Thr Ala Leu Asp 595 600 605 Phe His Ser Asn Ser Asp Val Thr Lys Gln Val Ile Gln Thr His Val 610 615 620 Asn Ala Gly Glu Ala Pro Asp Pro Val Ile Thr Ser Asn Val Pro Cys 625 630 635 640 Phe His Ser Ile Lys Pro Asn Leu Asn Asn Leu Asn Gly Lys Thr Gly 645 650 655 Glu Phe Leu Ala Phe Gln Thr Val His Leu Pro Pro Leu Pro Glu Gln 660 665 670 Leu Leu Glu Leu Gly Asn Lys Ala His Asn Asp Met His Ile Val Gln 675 680 685 Ala Thr Glu Ile His Asn Ile Asn Ile Ile Ser Ser Asn Ala Lys Asp 690 695 700 Ser Arg Asp Glu Glu Asn Lys Lys Ser His Asn Gly Ala Glu Thr Thr 705 710 715 720 Ser Leu Pro Pro Lys Thr Val Phe Lys Asp Lys Val Arg Arg Cys Ser 725 730 735 Leu Gly Ile Phe Leu Pro Arg Leu Pro Asn Lys Arg Asn Cys Ser Val 740 745 750 Thr Gly Ile Asp Asp Leu Glu Gln Ile Pro Ala Asp Thr Thr Asp Ile 755 760 765 Asn His Leu Glu Thr Gln Pro Val Ser Ser Lys Asp Ser Gly Ile Gly 770 775 780 Ser Val Ala Gly Lys Leu Asn Leu Ser Pro Ser Gln Tyr Ile Asn Glu 785 790 795 800 Glu Asn Leu Pro Val Tyr Pro Asp Glu Ile Asn Ser Ser Asp Ser Ile 805 810 815 Tyr Ile Glu Thr Glu Glu Lys Ala Val Gly Thr Arg Arg Arg Arg Tyr 820 825 830 Ser <210> 4 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<400> 14 Thr Ser Glu Ser His Ser Gln Ser Lys 1 5 <210> 15 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 15 Leu Thr Asp Thr Trp Asn Lys Asp Lys 1 5 <210> 16 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 16 Ile Ile Glu His Thr Arg Glu Arg Lys 1 5 <210> 17 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 17 Pro Ser Glu Leu Gln Glu Leu Gly Lys 1 5 <210> 18 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 18 Cys Asn Asp Ala Met Glu Met Thr Lys 1 5 <210> 19 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 19 Gln Thr Glu Ser His Met Lys Ile Val Arg 1 5 10 <210> 20 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 20 Ser Ser Asp Glu Cys Glu Glu Ile Thr Lys 1 5 10 <210> 21 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 21 Ser Ser Glu Thr Asn Ser Arg Glu Ser Lys 1 5 10 <210> 22 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 22 Lys Ile Asp Phe Asn Asp Phe Ile Lys Arg 1 5 10 <210> 23 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 23 Ser Gly Glu Glu Asn Met Asp Ile Thr Lys 1 5 10 <210> 24 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 24 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Glu Leu 1 5 <210> 135 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 135 Cys Phe His Ser Ile Lys Pro Asn Leu 1 5 <210> 136 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 136 Val Tyr Ser Gln Asp Leu Gly Glu Met 1 5 <210> 137 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 137 Leu Tyr Ser Cys Gly Gln Asp Asp Met 1 5 <210> 138 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 138 Leu Phe Thr Asp Asn Tyr Ser Asp Leu 1 5 <210> 139 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 139 His Phe Ser Thr Asp Gln Pro Pro Leu 1 5 <210> 140 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 140 Lys Val Val Asp Gln Ala Cys Thr Leu 1 5 <210> 141 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 141 Arg Asn Leu Leu Ala Asn Gln Thr Leu 1 5 <210> 142 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 142 Arg Leu Val Ala Asn Asp Ser Gln Leu 1 5 <210> 143 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 143 Lys Ala Gln Val Glu Ser Cys Gln Leu 1 5 <210> 144 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 144 Val Tyr Pro Asp Glu Ile Asn Ser Ser 1 5 <210> 145 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 145 Tyr Tyr Leu Glu Ser Glu Gly Gln Pro Leu 1 5 10 <210> 146 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 146 Lys Phe Gly Ile Gly Lys Gly Lys Asn Leu 1 5 10 <210> 147 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 147 Asn Phe Glu Leu Ser Gln Arg Lys Ser Leu 1 5 10 <210> 148 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 148 Glu Phe Leu Ala Phe Gln Thr Val His Leu 1 5 10 <210> 149 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 149 Ala Phe Gln Thr Val His Leu Pro Pro Leu 1 5 10 <210> 150 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 150 Trp Phe Ala Ala Ala Cys Lys Lys Glu Leu 1 5 10 <210> 151 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 151 Lys Ser Gln Arg Arg Lys Ser Leu Lys Leu 1 5 10 <210> 152 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 152 Lys Gly Gln Leu Asp Cys Val Ile Thr Leu 1 5 10 <210> 153 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 153 Lys Val Tyr Val Asp Asp Ile Tyr Val 1 5 <210> 154 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 154 Ile Leu Asn Ser Glu Glu Trp Phe Ala 1 5 <210> 155 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 155 Asn Leu Leu Ala Asn Gln Thr Leu Val 1 5 <210> 156 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 156 Lys Leu Pro Lys Asp Gln Met Lys Val 1 5 <210> 157 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 157 Ser Leu Gly Ile Phe Leu Pro Arg Leu 1 5 <210> 158 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 158 Tyr Ile Asn Glu Glu Asn Leu Pro Val 1 5 <210> 159 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 159 Phe Leu Ala Phe Gln Thr Val His Leu 1 5 <210> 160 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 160 Gly Gln Leu Asp Cys Val Ile Thr Leu 1 5 <210> 161 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 161 Gln Leu Leu Glu Leu Gly Asn Lys Ala 1 5 <210> 162 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 162 Thr Leu Leu Pro Asn Glu Ile Ala Ile 1 5 <210> 163 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 163 Ala Leu Ala Val Gly Asn Lys Ile Val 1 5 <210> 164 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 164 Gln Leu Phe Ala Ala Thr Asn Arg Thr 1 5 <210> 165 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 165 Phe Gln Thr Val His Leu Pro Pro Leu 1 5 <210> 166 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 166 Cys Leu Ala Asn Val Ile Ser Cys Thr 1 5 <210> 167 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 167 Val Ile Pro Gln Pro His Phe Ser Thr 1 5 <210> 168 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 168 Lys Ile Leu Asn Ser Glu Glu Trp Phe Ala 1 5 10 <210> 169 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 169 Val Leu Phe Thr Asp Asn Tyr Ser Asp Leu 1 5 10 <210> 170 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 170 Lys Leu Asn Leu Ser Pro Ser Gln Tyr Ile 1 5 10 <210> 171 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 171 Arg Pro Met Asp Lys Thr Val Val Phe Val 1 5 10 <210> 172 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 172 Ile Leu Asn Ser Glu Glu Trp Phe Ala Ala 1 5 10 <210> 173 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 173 Arg Leu Pro Asn Lys Arg Asn Cys Ser Val 1 5 10 <210> 174 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 174 Asn Leu Asn Gly Lys Thr Gly Glu Phe Leu 1 5 10 <210> 175 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 175 Ile Leu Ser Lys Ala Gly Asn Lys Ser Leu 1 5 10 <210> 176 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 176 Val Leu His Thr Glu Gln Lys Gln Gln Leu 1 5 10 <210> 177 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 177 Ala Leu Glu Asp Lys Glu Asp Phe His Leu 1 5 10 <210> 178 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 178 Ala Leu Asp Phe His Ser Asn Ser Asp Val 1 5 10 <210> 179 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 179 Ile Leu Glu Glu Asn Pro Lys Phe Gly Ile 1 5 10 <210> 180 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 180 Ala Met Asp Glu Lys Val Ile Gly Lys Val 1 5 10 <210> 181 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 181 Tyr Val Ile Pro Gln Pro His Phe Ser Thr 1 5 10 <210> 182 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 182 Ser Leu Gly Thr Pro Thr Val Ile Cys Thr 1 5 10 <210> 183 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 183 Leu Leu Cys Asp Lys Asp Glu Glu Lys Ala 1 5 10 <210> 184 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 184 Gln Leu Asn Asn Arg Asp Arg Arg Asn Val 1 5 10 <210> 185 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 185 Ile Leu Tyr Ser Cys Gly Gln Asp Asp Met 1 5 10 <210> 186 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 186 Glu Met Thr Glu Ser His Thr Val Phe Ile 1 5 10 <210> 187 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 187 Val Val Phe Val Asp Asn His Val Glu Leu 1 5 10 <210> 188 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 188 Lys Val Tyr Val Asp Asp Ile Tyr Val Ile 1 5 10 <210> 189 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 189 Val Ile Gln Thr Ser Thr Lys Gly Gln Leu 1 5 10 <210> 190 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 190 Val Ile Thr Leu His Lys Asp Gln Asp Leu 1 5 10 <210> 191 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 191 Ile Gln Thr Thr Asn Tyr Asn Thr Ala Leu 1 5 10 <210> 192 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 192 Leu Val Tyr Ser Gln Asp Leu Gly Glu Met 1 5 10 <210> 193 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 193 Leu Pro Pro Leu Pro Glu Gln Leu Leu 1 5 <210> 194 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 194 Gln Pro Leu Ser Ala Pro Cys Pro Leu Leu 1 5 10 <210> 195 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 195 Ser Gln Arg Arg Lys Ser Leu Lys Leu 1 5 <210> 196 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 196 Ser Ser Lys Ser Gln Arg Arg Lys Ser Leu 1 5 10 <210> 197 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 197 Ser Lys Ser Gln Arg Arg Lys Ser Leu 1 5 <210> 198 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 198 Asp Arg Leu Val Ala Asn Asp Ser Gln Leu 1 5 10 <210> 199 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 199 Val Glu Val Ala Asp Asn Met Glu Leu 1 5 <210> 200 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 200 Val Glu Ile Asp Asn Glu Ser Ala Leu 1 5 <210> 201 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 201 Gln Glu Ile Ala Glu Lys Gln Ala Leu 1 5 <210> 202 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 202 Met Glu Ile Thr Arg Ser His Thr Thr Ala 1 5 10 <210> 203 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 203 Gln Glu Ile Ala Glu Lys Gln Ala Leu Ala 1 5 10 <210> 204 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 204 Asn Glu Ile Ile Lys Phe His Ser Ala Ala 1 5 10 <210> 205 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 205 Leu Leu Ala Asn Gln Thr Leu Val Tyr 1 5 <210> 206 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 206 Asn Leu Asn Gly Lys Thr Gly Glu Phe 1 5 <210> 207 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 207 Lys Leu Asn Leu Ser Pro Ser Gln Tyr 1 5 <210> 208 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 208 Lys Leu Asn Ser Lys Arg Val Ser Phe 1 5 <210> 209 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 209 Lys Gly Lys Asn Leu Gly Val Ser Phe 1 5 <210> 210 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 210 Ser Gln Leu Thr Pro Leu Glu Glu Trp 1 5 <210> 211 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 211 Glu Gln Lys Gln Gln Leu Phe Ala Ala 1 5 <210> 212 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 212 Lys Ile Leu Glu Glu Asn Pro Lys Phe 1 5 <210> 213 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 213 Val Ile Thr Ser Asn Val Pro Cys Phe 1 5 <210> 214 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 214 Lys Leu Lys Asn Asp Lys Thr Ile Val Phe 1 5 10 <210> 215 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 215 Asn Leu Leu Ala Asn Gln Thr Leu Val Tyr 1 5 10 <210> 216 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 216 Lys Leu Pro Lys Asp Gln Met Lys Val Tyr 1 5 10 <210> 217 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 217 Asn Ile Lys Asp Val Gln Ser Pro Gly Phe 1 5 10 <210> 218 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 218 Ser Gln Arg Lys Ser Leu Gly Thr Pro Thr 1 5 10 <210> 219 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 219 Glu Gln Lys Gln Gln Leu Phe Ala Ala Thr 1 5 10 <210> 220 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 220 Tyr Ile Asn Glu Glu Asn Leu Pro Val Tyr 1 5 10 <210> 221 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 221 Asp Ile Tyr Val Ile Pro Gln Pro His Phe 1 5 10 <210> 222 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:Primer MT194 <400> 222 gagtcctcgg tgtgaagctt ta 22 <210> 223 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:Primer MT195 <400> 223 acagtgtgac ttgatgtcag gt 22 <210> 224 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:Forward Primer MT1149 <400> 224 cacatccagt gagacca 17 <210> 225 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:Reverse Primer MT152 <400> 225 tcccatcttc tgatgtg 17 <210> 226 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:Forward Primer MT227 <400> 226 caggaatcca atgcttgg 18 <210> 227 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence:Reverse Primer MT188 <400> 227 ctgttgcagg taagatc 17
【図１】正常ヒト組織における本発明のＤ４０の発現部
位を示す図である。
位を示す図である。
【図２】Ｄ４０ｃＤＮＡ の塩基配列の一部及び及びそ
れにコードされるＯＲＦによりコードされるアミノ酸配
列を示す図である。
れにコードされるＯＲＦによりコードされるアミノ酸配
列を示す図である。
【図３】Ｄ４０ｃＤＮＡの網状赤血球溶解液を用いたイ
ンビトロ転写及び翻訳反応のＳＤＳ−ＰＡＧＥ上での解
析結果を示す図である。
ンビトロ転写及び翻訳反応のＳＤＳ−ＰＡＧＥ上での解
析結果を示す図である。
【図４】Ｄ４０ｃＤＮＡのＣｏｓ７細胞を用いたインビ
ボ転写及び翻訳反応のウエスタンブロットの結果を示す
図である。
ボ転写及び翻訳反応のウエスタンブロットの結果を示す
図である。
【図５】蛍光インサイチューハイブリダイゼーションを
用いた本発明のＤ４０遺伝子の染色体上局在を示す図で
ある。
用いた本発明のＤ４０遺伝子の染色体上局在を示す図で
ある。
【図６】ノーザンブロット法による正常ヒト組織におけ
るＤ４０ｍＲＮＡの発現結果を示す図である。
るＤ４０ｍＲＮＡの発現結果を示す図である。
【図７】ＲＴ−ＰＣＲ法による正常ヒト組織におけるＤ
４０ｍＲＮＡの発現結果を示す図である。
４０ｍＲＮＡの発現結果を示す図である。
【図８】癌患者末梢血由来のＴ細胞による細胞傷害活性
の結果を示す図である。
の結果を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 39/395 Ａ６１Ｐ 35/00 ４Ｃ０８４ 45/00 37/04 ４Ｃ０８５ Ａ６１Ｐ 35/00 37/06 ４Ｈ０４５ 37/04 Ｃ０７Ｋ 7/06 37/06 14/82 Ｃ０７Ｋ 7/06 16/32 14/82 19/00 16/32 Ｃ１２Ｎ 1/15 19/00 1/19 Ｃ１２Ｎ 1/15 1/21 1/19 Ｃ１２Ｐ 21/08 1/21 Ｃ１２Ｑ 1/02 5/10 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ 5/06 33/50 Ｚ Ｃ１２Ｐ 21/08 Ｃ１２Ｑ 1/68 Ａ Ｃ１２Ｑ 1/02 Ｃ１２Ｒ 1:91） Ｇ０１Ｎ 33/15 ） 33/50 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ // Ｃ１２Ｑ 1/68 Ａ６１Ｋ 37/02 (Ｃ１２Ｎ 5/10 Ｃ１２Ｎ 5/00 Ａ Ｃ１２Ｒ 1:91） Ｅ (Ｃ１２Ｎ 5/06 Ｃ１２Ｒ 1:91） Ｃ１２Ｒ 1:91） (72)発明者 佐原 弘益 北海道札幌市南区常盤５条２−99−66 Ｆターム(参考） 2G045 AA34 AA35 BB14 BB20 BB24 BB46 CB01 FB02 FB12 GC15 4B024 AA01 AA11 AA12 BA80 CA04 CA07 CA09 CA12 CA20 DA02 DA12 DA20 EA04 GA13 HA13 HA14 4B063 QA05 QA13 QA17 QA19 QQ08 QQ21 QQ42 QQ53 QQ61 QQ89 QR08 QR32 QR40 QR42 QR56 QR62 QR76 QR77 QR80 QS34 QX02 QX10 4B064 AG27 CA10 CA20 CC01 CC24 DA01 DA14 4B065 AA72X AA90X AA93Y AA94X AB01 AB10 AC14 AC20 BA02 BA30 CA24 CA44 CA46 4C084 AA02 AA07 AA17 BA01 BA17 BA22 BA44 CA18 NA14 ZB262 4C085 AA13 AA14 AA19 BB01 CC02 CC32 DD62 DD63 EE01 4H045 AA10 AA11 AA20 AA30 BA10 BA41 CA41 DA89 EA28 EA51 FA74
Claims (51)
- 【請求項１】 以下の(ａ)又は(ｂ)のタンパク質をコー
ドする遺伝子。(ａ)配列番号２に示されるアミノ酸配列
からなるタンパク質(ｂ)配列番号２に示されるアミノ酸
配列において、１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換
若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、かつ免疫誘
導活性を有するタンパク質 - 【請求項２】 以下の(ａ)又は(ｂ)のタンパク質をコー
ドする遺伝子。(ａ)配列番号３に示されるアミノ酸配列
からなるタンパク質(ｂ)配列番号３に示されるアミノ酸
配列において、１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換
若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、かつ免疫誘
導活性を有するタンパク質 - 【請求項３】 配列番号１に示される塩基配列又はその
相補的配列並びにこれらの配列の一部または全部を含む
ＤＮＡ。 - 【請求項４】 請求項３記載の遺伝子を構成するＤＮＡ
とストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、かつ
免疫誘導活性を有するタンパク質をコードするＤＮＡ。 - 【請求項５】 配列番号２に示されるアミノ酸配列から
なるタンパク質。 - 【請求項６】 配列番号２に示されるアミノ酸配列にお
いて、１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは
付加されたアミノ酸配列からなり、かつ免疫誘導活性を
有するタンパク質。 - 【請求項７】 配列番号３に示されるアミノ酸配列から
なるタンパク質。 - 【請求項８】 配列番号３に示されるアミノ酸配列にお
いて、１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは
付加されたアミノ酸配列からなり、かつ免疫誘導活性を
有するタンパク質。 - 【請求項９】 請求項５〜８のいずれか記載のタンパク
質の一部からなり、かつ組織適合抗原分子クラスＩに結
合するペプチド。 - 【請求項１０】 請求項５又は６記載のタンパク質の一
部からなり、かつ組織適合抗原分子クラスＩに結合する
請求項９記載のペプチド。 - 【請求項１１】 配列番号４〜１１１のいずれかに示さ
れるアミノ酸配列からなる請求項１０記載のペプチド。 - 【請求項１２】 Ser-Tyr-Thr-Ile-Glu-Ile-Asn-His-Ar
g-Leuに示されるアミノ酸配列からなるペプチド。 - 【請求項１３】 請求項７又は８記載のタンパク質の一
部からなり、かつ組織適合抗原分子クラスＩに結合する
請求項９記載のペプチド。 - 【請求項１４】 配列番号１１２〜２２１のいずれかに
示されるアミノ酸配列からなる請求項１３記載のペプチ
ド。 - 【請求項１５】 請求項５若しくは６記載のタンパク質
又は請求項１０〜１２のいずれか記載のペプチドと、マ
ーカータンパク質及び／又はペプチドタグとを結合させ
た融合タンパク質又は融合ペプチド。 - 【請求項１６】 請求項７若しくは８記載のタンパク質
又は請求項１３若しくは１４記載のペプチドと、マーカ
ータンパク質及び／又はペプチドタグとを結合させた融
合タンパク質又は融合ペプチド。 - 【請求項１７】 請求項５若しくは６記載のタンパク質
又は請求項１０〜１２のいずれか記載のペプチドに特異
的に結合する抗体。 - 【請求項１８】 請求項７若しくは８記載のタンパク質
又は請求項１３若しくは１４記載のペプチドに特異的に
結合する抗体。 - 【請求項１９】 抗体がモノクローナル抗体であること
を特徴とする請求項１７又は１８記載の抗体。 - 【請求項２０】 請求項１７〜１９のいずれか記載の抗
体が特異的に結合する組換えタンパク質又はペプチド。 - 【請求項２１】 請求項５又は６記載のタンパク質を発
現することができる発現系を含んでなる宿主細胞。 - 【請求項２２】 請求項７又は８記載のタンパク質を発
現することができる発現系を含んでなる宿主細胞。 - 【請求項２３】 請求項５又は６記載のタンパク質をコ
ードする遺伝子機能が染色体上で欠損した非ヒト動物。 - 【請求項２４】 請求項７又は８記載のタンパク質をコ
ードする遺伝子機能が染色体上で欠損した非ヒト動物。 - 【請求項２５】 非ヒト動物が、マウス又はラットであ
る請求項２３又は２４記載の非ヒト動物。 - 【請求項２６】 請求項５又は６記載のタンパク質を過
剰発現する非ヒト動物。 - 【請求項２７】 請求項７又は８記載のタンパク質を過
剰発現する非ヒト動物。 - 【請求項２８】 非ヒト動物が、マウス又はラットであ
ることを特徴とする請求項２６又は２７記載の非ヒト動
物。 - 【請求項２９】 請求項５若しくは６記載のタンパク
質、請求項１０〜１２のいずれか記載のペプチド、又は
請求項５若しくは６記載のタンパク質を発現している細
胞膜と、被検物質とを用いることを特徴とする免疫誘導
活性促進又は抑制物質のスクリーニング方法。 - 【請求項３０】 請求項７若しくは８記載のタンパク
質、請求項１３若しくは１４記載のペプチド、又は請求
項７若しくは８記載のタンパク質を発現している細胞膜
と、被検物質とを用いることを特徴とする免疫誘導活性
促進若しくは抑制物質のスクリーニング方法。 - 【請求項３１】 請求項５又は６記載のタンパク質を発
現している細胞と、被検物質とを用いることを特徴とす
る免疫誘導活性促進若しくは抑制物質又は該タンパク質
の発現促進若しくは抑制物質のスクリーニング方法。 - 【請求項３２】 請求項５又は６記載のタンパク質を発
現している細胞が、請求項２１記載の宿主細胞であるこ
とを特徴とする請求項３１記載の免疫誘導活性促進若し
くは抑制物質又は該タンパク質の発現促進若しくは抑制
物質のスクリーニング方法。 - 【請求項３３】 請求項７又は８記載のタンパク質を発
現している細胞と、被検物質とを用いることを特徴とす
る免疫誘導活性促進若しくは抑制物質又は該タンパク質
の発現促進若しくは抑制物質のスクリーニング方法。 - 【請求項３４】 請求項７又は８記載のタンパク質を発
現している細胞が、請求項２２記載の宿主細胞であるこ
とを特徴とする請求項３３記載の免疫誘導活性促進若し
くは抑制物質又は該タンパク質の発現促進若しくは抑制
物質のスクリーニング方法。 - 【請求項３５】 請求項２３〜２５のいずれか記載の非
ヒト動物と、被検物質とを用いることを特徴とする免疫
誘導活性促進若しくは抑制物質又は請求項５〜８のいず
れか記載のタンパク質の発現促進若しくは抑制物質のス
クリーニング方法。 - 【請求項３６】 請求項２６〜２８のいずれか記載の非
ヒト動物と、被検物質とを用いることを特徴とする免疫
誘導活性促進若しくは抑制物質又は請求項５〜８のいず
れか記載のタンパク質の発現促進若しくは抑制物質のス
クリーニング方法。 - 【請求項３７】 請求項２９〜３６のいずれか記載のス
クリーニング方法により得られる免疫誘導活性促進物
質。 - 【請求項３８】 請求項２９〜３６のいずれか記載のス
クリーニング方法により得られる免疫誘導活性抑制物
質。 - 【請求項３９】 請求項２９〜３６のいずれか記載のス
クリーニング方法により得られる請求項５又は６記載の
タンパク質の発現促進物質。 - 【請求項４０】 請求項２９〜３６のいずれか記載のス
クリーニング方法により得られる請求項７又は８記載の
タンパク質の発現抑制物質。 - 【請求項４１】 請求項５〜８のいずれか記載のタンパ
ク質、請求項９〜１６のいずれか記載のペプチド、請求
項２０記載のタンパク質若しくはペプチド、又は請求項
１７〜１９のいずれか記載の抗体を有効成分として含有
する抗腫瘍剤。 - 【請求項４２】 癌が、子宮頚癌、上皮様癌、Ｔ細胞
腫、前骨髄性白血病、食道癌、膵癌、悪性黒色腫、肺
癌、口腔癌、乳癌、膀胱癌、子宮癌、卵巣癌、神経芽細
胞腫、大腸癌から選ばれた１又は２以上の癌であること
を特徴とする請求項４１記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項４３】 ＨＬＡ分子と、請求項９〜１６のいず
れか記載のペプチド又は請求項２０記載のペプチドを用
いることを特徴とする細胞傷害性Ｔ細胞又はその前駆細
胞の検出方法。 - 【請求項４４】 ＨＬＡクラスＩ分子と、請求項９〜１
６のいずれか記載のペプチド又は請求項２０記載のペプ
チドとの複合体を蛍光微粒子表面に形成させることを特
徴とする細胞傷害性Ｔ細胞又はその前駆細胞の検出方
法。 - 【請求項４５】 ＨＬＡ分子と、請求項９〜１６のいず
れか記載のペプチド又は請求項２０記載のペプチドとを
含有することを特徴とする細胞傷害性Ｔ細胞又はその前
駆細胞の検出試薬。 - 【請求項４６】 ＨＬＡクラスＩ分子と、請求項９〜１
６のいずれか記載のペプチド又は請求項２０記載のペプ
チドとの複合体と、蛍光微粒子とを含有することを特徴
とする細胞傷害性Ｔ細胞又はその前駆細胞の検出試薬。 - 【請求項４７】 請求項５〜８のいずれか記載のタンパ
ク質、請求項９〜１６のいずれか記載のペプチド、又は
請求項２０記載のタンパク質若しくはペプチドを用いる
ことを特徴とするインビトロ刺激により誘導される細胞
傷害性Ｔ細胞。 - 【請求項４８】 請求項５又は６記載のタンパク質をコ
ードするＤＮＡ又はＲＮＡのアンチセンス鎖の全部又は
一部からなる癌の診断用プローブ。 - 【請求項４９】 請求項７又は８記載のタンパク質をコ
ードするＤＮＡ又はＲＮＡのアンチセンス鎖の全部又は
一部からなる癌の診断用プローブ。 - 【請求項５０】 請求項４８又は４９記載の癌の診断用
プローブ及び／又は請求項１７〜１９のいずれか記載の
抗体を含有することを特徴とする癌の診断薬。 - 【請求項５１】 癌が、子宮頚癌、上皮様癌、Ｔ細胞
腫、前骨髄性白血病、食道癌、膵癌、悪性黒色腫、肺
癌、口腔癌、乳癌、膀胱癌、子宮癌、卵巣癌、神経芽細
胞腫、大腸癌から選ばれた１又は２以上の癌であること
を特徴とする請求項５０記載の癌の診断薬。
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