JP2002080430A - プラバスタチンを含有する医薬組成物を安定させる方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】本発明は、プラバスタチンを含有する医薬組成
物を安定化させる方法に関する。 【解決手段】プラバスタチンに、ケイ酸アルミン酸マグ
ネシウム又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを加え
ることによりプラバスタチンを安定させる方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、プラバスタチン
に、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミ
ン酸マグネシウム等の１種類以上の酸マグネシウム類又
は酸アルミニウム類を加えることによりプラバスタチン
を安定させる方法、及び安定化されたプラバスタチンを
含有する医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】プラバスタチンは、特開昭５７‐２２４
０号公報（ＵＳＰ４３４６２２７）にＨＭＧ-ＣｏＡリ
ダクターゼ阻害剤として開示されている化合物であり、
下記式（Ｉ）

【０００３】

【化１】

【０００４】を有する。

【０００５】プラバスタチンは、低ｐＨ環境に対して変
質し易く不安定であるため、貯蔵安定性に優れた製剤の
開発が望まれていた。

【０００６】プラバスタチン等のＨＭＧ-ＣｏＡリダク
ターゼ阻害剤に関する文献としては、以下のものがあ
る。 （１）特開平２‐６４０６号公報（ＥＰ３３６２９８
Ａ） 本公報には、プラバスタチン等の低ｐＨ環境に対して変
質し易い薬物を含有する医薬組成物の水溶液又は分散液
に少なくともｐＨ９以上を付与する塩基性化物を含有す
ることにより安定化された組成物が開示されている。

【０００７】本公報の発明は、プラバスタチンを含有す
る医薬組成物を安定化させるために、塩基性化物を用い
て該医薬組成物の水溶液又は分散液のｐＨを９まで上げ
ることを必須条件としているが、本願発明は、ケイ酸ア
ルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウム等の酸マグネシウム類又は酸アルミニウムを用いる
ことによって、ｐＨを９以上に上げなくとも安定化させ
ることができる点で本公報と相違し、本公報には本願発
明について開示も示唆もされていない。 （２）特開平１２‐１５９６９２号公報 本公報は、セルロースアセテートマレエート類又はヒド
ロキシプロピルメチルセルローストリメリテートによっ
てコーティングすることにより、優れた経時安定性を有
するＨＭＧ-ＣｏＡリダクターゼ阻害剤含有製剤に関す
る発明である。

【０００８】本公報には、未コート製剤の水性分散液の
ｐＨが７以上を示すように塩基性化剤を添加できる旨開
示されており、具体的な塩基性化剤としてメタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウムが記載されている。

【０００９】しかしながら、本公報には、メタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウムを未コート製剤の安定化剤として
添加することについては記載されておらず、更にｐＨが
７以上を示すように塩基性化剤を添加し製造される本公
報の未コート製剤が実際に安定化されているのかどうか
も不明である。

【００１０】一方、本願発明は、ケイ酸アルミン酸マグ
ネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の酸マ
グネシウム類又は酸アルミニウムをプラバスタチンの安
定化剤として添加し、ｐＨを７以上に上げなくともプラ
バスタチン組成物を安定化させることができる点で本公
報と相違し、本公報には本願発明について開示も示唆も
されていない。 （３）Farm Vestn, 50, 300-301, 1999 本文献は、プラバスタチンナトリウム及び多数の添加剤
との２成分系混合物における適合性及び安定性について
報告している。

【００１１】即ち、ロット別と思われる３種類のプラバ
スタチンナトリウム（添加剤を混合していないプラバス
タチンナトリウム）と、各添加剤を混合させたプラバス
タチンナトリウムについて、通常の製剤の保存状態に近
く薬物が分解しにくい５±３℃で保存した場合と、一般
的に５±３℃で保存するよりも薬物の分解が進みやすい
条件である４０℃湿度７０％で１ヶ月（通常、製造承認
を取得するための長期安定性試験の条件であるが、試験
期間は６ヶ月である）保存した場合の２試験を各々実施
し、分解物質含有量等の測定結果を表１に報告してい
る。

【００１２】添加剤としては、例えばケイ酸アルミニウ
ムマグネシウム等が用いられているが、本願発明のプラ
バスタチンの安定化剤であるケイ酸アルミン酸マグネシ
ウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の酸マグネ
シウム類又は酸アルミニウムについては、開示されてい
ない。

【００１３】更に、添加剤としてケイ酸アルミニウムマ
グネシウムを用いた場合の類縁物質及び分解物質の量に
ついて、本文献では、RESULTS AND DISCUSSIONの項にお
いて、「ｐH10.2であるにもかかわらず…おだやかな分
解が見られた。」と記載され安定化作用を有していない
ことが報告されているが、本願発明のケイ酸アルミン酸
マグネシウム又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等
の酸マグネシウム類又は酸アルミニウムを含有するプラ
バスタチン組成物は安定化する点でも本文献と相違し、
本文献には本願発明について開示も示唆もされていな
い。

【００１４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、プラバ
スタチンを含有する安定な医薬組成物について鋭意研究
を行った結果、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウム等の１種類以上の酸マグネ
シウム類又は酸アルミニウム類を含有することによりプ
ラバスタチンを安定化させることを見出し、本発明を完
成した。

【００１５】従って、本発明の目的は、プラバスタチン
に、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミ
ン酸マグネシウム等の１種類以上の酸マグネシウム類又
は酸アルミニウム類を加えることによりプラバスタチン
を安定させる方法を提供することである。

【００１６】また、本発明の他の目的は、ケイ酸アルミ
ン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム
等の１種類以上の酸マグネシウム類又は酸アルミニウム
類を加えることにより安定化されたプラバスタチンを含
有する医薬組成物を提供することである。

【００１７】

【課題を解決するための手段】本発明は、（１） プラ
バスタチンに、ケイ酸アルミン酸マグネシウム又はメタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウムを加えることによりプラ
バスタチンを安定化させる方法に関する。

【００１８】好適には、（２） ケイ酸アルミン酸マグ
ネシウムを加えることによりプラバスタチンを安定させ
る（１）記載の方法、（３） メタケイ酸アルミン酸マ
グネシウムを加えることによりプラバスタチンを安定さ
せる（１）記載の方法、（４） ケイ酸アルミン酸マグ
ネシウム又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの配合
量が、プラバスタチンの配合量に対して１０〜１０００
重量％である（１）乃至（３）より選択されるいずれか
１項に記載の方法、（５） ケイ酸アルミン酸マグネシ
ウム又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの配合量
が、プラバスタチンの配合量に対して５０〜２００重量
％である（１）乃至（３）より選択されるいずれか１項
に記載の方法、（６） ケイ酸アルミン酸マグネシウム
又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの配合量が、プ
ラバスタチンを含む医薬組成物全量に対して０．１〜５
０重量％である（１）乃至（５）より選択されるいずれ
か１項に記載の方法、（７） ケイ酸アルミン酸マグネ
シウム又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの配合量
が、プラバスタチンを含む医薬組成物全量に対して１〜
２０重量％である（１）乃至（５）より選択されるいず
れか１項に記載の方法を挙げることができる。

【００１９】また、本発明は、（８） プラバスタチン
に１種類以上の酸マグネシウム類又は酸アルミニウム類
を加えることによりプラバスタチンを安定化させる方法
に関する。

【００２０】好適には、（９） 酸マグネシウム類又は
酸アルミニウム類の配合量が、プラバスタチンの配合量
に対して１０〜１０００重量％である（８）記載の方
法、（１０） 酸マグネシウム類又は酸アルミニウム類
の配合量が、プラバスタチンの配合量に対して５０〜２
００重量％である（８）記載の方法、（１１） 酸マグ
ネシウム類又は酸アルミニウム類の配合量が、プラバス
タチンを含む医薬組成物全量に対して０．１〜５０重量
％である（８）乃至（１０）より選択されるいずれか１
項に記載の方法、（１２） 酸マグネシウム類又は酸ア
ルミニウム類の配合量が、プラバスタチンを含む医薬組
成物全量に対して１〜２０重量％である（８）乃至（１
０）より選択されるいずれか１項に記載の方法を挙げる
ことができる。

【００２１】更に、本発明は、（１３） ケイ酸アルミ
ン酸マグネシウム又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ムを含有することにより安定化されたプラバスタチンを
含有する医薬組成物に関する。

【００２２】好適には、（１４） ケイ酸アルミン酸マ
グネシウムを含有することにより安定化された、（１
３）記載の医薬組成物、（１５） メタケイ酸アルミン
酸マグネシウムを含有することにより安定化された、
（１３）記載の医薬組成物、（１６） ケイ酸アルミン
酸マグネシウム又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム
の配合量が、プラバスタチンの配合量に対して１０〜１
０００重量％である（１３）乃至（１５）より選択され
るいずれか１項に記載の医薬組成物、（１７） ケイ酸
アルミン酸マグネシウム又はメタケイ酸アルミン酸マグ
ネシウムの配合量が、プラバスタチンの配合量に対して
５０〜２００重量％である（１３）乃至（１５）より選
択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、（１８）
ケイ酸アルミン酸マグネシウム又はメタケイ酸アルミン
酸マグネシウムの配合量が、プラバスタチンを含む医薬
組成物全量に対して０．１〜５０重量％である（１３）
乃至（１７）より選択されるいずれか１項に記載の医薬
組成物、（１９） ケイ酸アルミン酸マグネシウム又は
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの配合量が、プラバ
スタチンを含む医薬組成物全量に対して１〜２０重量％
である（１３）乃至（１７）より選択されるいずれか１
項に記載の医薬組成物を挙げることができる。

【００２３】更に、本発明は、（２０） １種類以上の
酸マグネシウム類又は酸アルミニウム類を含有すること
により安定化されたプラバスタチンを含有する医薬組成
物に関する。

【００２４】好適には、（２１） 酸マグネシウム類又
は酸アルミニウム類の配合量が、プラバスタチンの配合
量に対して１０〜１０００重量％である（２０）記載の
医薬組成物、（２２） 酸マグネシウム類又は酸アルミ
ニウム類の配合量が、プラバスタチンの配合量に対して
５０〜２００重量％である（２０）記載の医薬組成物、
（２３） 酸マグネシウム類又は酸アルミニウム類の配
合量が、プラバスタチンを含む医薬組成物全量に対して
０.１〜５０重量％である（２０）乃至（２２）より選
択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、（２４）
酸マグネシウム類又は酸アルミニウム類の配合量が、プ
ラバスタチンを含む医薬組成物全量に対して１〜２０重
量％である（２０）乃至（２２）より選択されるいずれ
か１項に記載の医薬組成物を挙げることができる。

【００２５】上記における本発明の組成物を安定させる
ために使用される「酸マグネシウム類又は酸アルミニウ
ム類」は、マグネシウム又はアルミニウムを有する化合
物の中でも弱塩基性を有する化合物であり、例えば、ケ
イ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マ
グネシウム、炭酸マグネシウムであり、好適には、ケイ
酸アルミン酸マグネシウム又はメタケイ酸アルミン酸マ
グネシウムであり、最も好適にはメタケイ酸アルミン酸
マグネシウムである。更に、本組成物を安定させるため
に、上記酸マグネシウム類又は酸アルミニウム類を１種
類以上使用することができる。

【００２６】本発明のプラバスタチンは「薬理上許容さ
れる塩」にすることができるので、そのような塩も本発
明に包含される。上記「薬理上許容される塩」とは、薬
理学的に副作用を起こさず、通常、塩として使用される
ものであれば特に限定はないが、好適には、ナトリウム
塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金
属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル
塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無
機塩を挙げることができる。

【００２７】本発明の医薬組成物は、種々の剤形に製剤
化することができ、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、シロップ剤、トローチ剤、カプセル剤、若し
くはこれらの製剤にコーティングを施したフィルムコー
ティング剤、糖衣剤等による経口的又は注射剤若しくは
坐剤等による非経口的に投与することができる。

【００２８】これらの製剤は、必要に応じて、賦形剤、
滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤
等の添加剤等を用いて周知の方法で製造することができ
る。

【００２９】賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、葡
萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；
トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、
デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのよ
うなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；
プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無水珪酸、
合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アル
ミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カ
ルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸
塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤か
ら選択される賦形剤を単独又は２以上のものを組み合わ
せて使用することができ、好適には、糖誘導体であり、
特に好適には乳糖である。

【００３０】滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、
ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムの
ようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；
ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン
酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマ
ル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナト
リウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグ
ネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和
物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体から選択され
る滑沢剤を単独又は２以上のものを組み合わせて使用す
ることができ、好適には、ステアリン酸金属塩であり、
特に好適にはステアリン酸マグネシウムである。

【００３１】結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記
賦形剤と同様の化合物から選択される結合剤を単独又は
２以上のものを組み合わせて使用することができ、好適
には、ヒドロキシプロピルセルロースである。

【００３２】崩壊剤としては、例えば、低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋
カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロ
ース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメ
チルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンの
ような化学修飾されたデンプン・セルロース類から選択
される崩壊剤を単独又は２以上のものを組み合わせて使
用することができ、好適には、セルロース誘導体であ
り、特に好適には、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ースである。

【００３３】更に必要に応じて、安定剤（例えば、メチ
ルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息
香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコー
ル、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；
塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのよう
なフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、
ソルビン酸から選択されるものを単独又は２以上のもの
を組み合わせて使用することができる。）、矯味矯臭剤
（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料
等）、希釈剤等の添加剤を配合してもよい。

【００３４】組成物全量中の上記各成分の配合量には特
に制限はないが、例えば、プラバスタチンの配合量は、
０．１〜５０重量％であり、好適には０．５〜３０重量
％である。

【００３５】「酸マグネシウム類又は酸アルミニウム
類」の配合量には特に制限はないが、例えば、組成物全
量中、０．１〜５０重量％であり、好適には１〜２０重
量％である。また、プラバスタチンの配合量に対して
は、１０〜１０００重量％であり、好適には５０〜２０
０重量％である。

【００３６】組成物全量中の他成分の配合量には特に制
限はないが、例えば、賦形剤を１０〜９５重量％（好適
には２０〜９０重量％）、滑沢剤を０．１〜５．０重量
％（好適には０．５〜１．５重量％）、結合剤を０．１
〜５．０重量％（好適には０．５〜４．０重量％）、崩
壊剤を１．０〜５０重量％（好適には１．８〜４０重量
％）配合することが好ましい。

【００３７】本発明の医薬組成物を錠剤とする場合、更
にコーティング層を有していてもよい。コーティング基
剤としては、例えば、１種類以上のフィルム形成剤又は
結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内
部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのような
セルロース誘導体等を挙げることができる。）、及び１
種類以上の可逆剤（例えば、クエン酸トリエチル、トリ
アセチレンプロピレングリコール、フタル酸ジエチル、
プロピレングリコール、グリセリン、フタル酸ブチル、
ヒマシ油等を挙げることができる。）を使用することが
できる。

【００３８】

【発明の実施の形態】

【００３９】

【実施例】以下に、実施例、試験例を示し、本発明を更
に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定する
ものではない。

【００４０】実施例１ プラバスタチンナトリウム１０部と乳糖７１．５５部と
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１、信
越化学工業(株)製）２０部と結晶セルロース（アビセル
ＰＨ１０１、旭化成工業(株)製）２０部とメタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウム（ノイシリンＦＬ2、富士化学工
業（株）製）６．５部をヘンシェルミキサー（三井鉱山
（株）製）で混合した後、この混合物に１０％ヒドロキ
シプロピルセルロース（日本曹達（株）製）水溶液１３
部と適量の水を加えてヘンシェルミキサーで練合した。
得られた練合物を通気乾燥機で６０℃、１時間乾燥し
た。この乾燥物をφ１ｍｍのスクリーンを装着したパワ
ーミル（ダルトン社製）で整粒した。得られた顆粒１２
９．３５部とステアリン酸マグネシウム（日本油脂
（株）製）０．６５部をＶ型ミキサー（徳寿製作所
（株）製）で混合した。この混合物を打錠して、径７．
０ｍｍを有する錠剤を製造した。

【００４１】実施例２ プラバスタチンナトリウム１０部と乳糖９１．５５部と
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１、信
越化学工業(株)製）２０部とメタケイ酸アルミン酸マグ
ネシウム（ノイシリンＦＬ2、富士化学工業（株）製）
６．５部をヘンシェルミキサー（三井鉱山（株）製）で
混合した後、この混合物に１０％ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース（日本曹達（株）製）水溶液１３部と適
量の水を加えてヘンシェルミキサーで練合した。得られ
た練合物を通気乾燥機で６０℃、１時間乾燥した。この
乾燥物をφ１ｍｍのスクリーンを装着したパワーミル
（ダルトン社製）で整粒した。得られた顆粒１２９．３
５部とステアリン酸マグネシウム（日本油脂（株）製）
０．６５部をＶ型ミキサー（徳寿製作所（株）製）で混
合した。この混合物を打錠して、径７．０ｍｍを有する
錠剤を製造した。

【００４２】実施例３ プラバスタチンナトリウム１部と乳糖（登録商標ダイラ
クトーズＲ、フロイント産業（株）製）８３部と低置換
度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１、信越化学
工業(株)製）１０部とメタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム（ノイシリンＦＬ２、富士化学工業（株）製）５部と
ステアリン酸マグネシウム（日本油脂（株）製）１部を
Ｖ型ミキサー（徳寿製作所（株）製）で混合した。この
混合物を打錠して、径６．５ｍｍを有する錠剤を製造し
た。

【００４３】実施例４ プラバスタチンナトリウム１部と乳糖（登録商標ダイラ
クトーズＲ、フロイント産業（株）製）８３部と低置換
度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１、信越化学
工業(株)製）１０部とケイ酸アルミン酸マグネシウム
（ノイシリンＡ、富士化学工業（株）製）５部とステア
リン酸マグネシウム（日本油脂（株）製）１部をＶ型ミ
キサー（徳寿製作所（株）製）で混合した。この混合物
を打錠して、径６．５ｍｍを有する錠剤を製造した。

【００４４】比較例１ プラバスタチンナトリウムを含む錠剤の製造（１） プラバスタチンナトリウム１０部と乳糖７８．０５部と
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１、信
越化学工業(株)製）２０部と結晶セルロース（アビセル
ＰＨ１０１、旭化成工業(株)製）２０部をヘンシェルミ
キサー（三井鉱山（株）製）で混合した後、この混合物
に１０％ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達
（株）製）水溶液１３部と適量の水を加えてヘンシェル
ミキサーで練合した。得られた練合物を通気乾燥機で６
０℃、１時間乾燥した。この乾燥物をφ１ｍｍのスクリ
ーンを装着したパワーミル（ダルトン社製）で整粒し
た。得られた顆粒１２９．３５部とステアリン酸マグネ
シウム（日本油脂（株）製）０．６５部をＶ型ミキサー
（徳寿製作所（株）製）で混合した。この混合物を打錠
して、径７．０ｍｍを有する錠剤を製造した。

【００４５】比較例２ プラバスタチンナトリウム１部と乳糖（登録商標ダイラ
クトーズＲ、フロイント産業（株）製）８３部と低置換
度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１、信越化学
工業(株)製）１０部とケイ酸アルミニウムマグネシウム
（ＶＥＥＧＵＭＦ、三洋化成工業（株）製）５部とステ
アリン酸マグネシウム（日本油脂（株）製）１部をＶ型
ミキサー（徳寿製作所（株）製）で混合した。この混合
物を打錠して、径６．５ｍｍを有する錠剤を製造した。

【００４６】試験例１ 安定性試験 プラバスタチンナトリウムを含む錠剤の温度および湿度
に対する経時安定性を見るため、室温及び４０℃、相対
湿度７５％条件下で経時試験を行ない、室温では最長１
２ヶ月まで、また４０℃、相対湿度７５％では最長６ヶ
月まで経時試験を行なった。経時試験後の錠剤中のプラ
バスタチンナトリウム含有量についてＨＰＬＣを用いて
測定した。その含有量（％）を表１に示す。

【００４７】

【表１】 ４０℃、相対湿度７５％ 室温 開始時 １ヶ月 ３ヶ月 ６ヶ月 １２ヶ月 実施例１ ９５．２ ９５．８ ９４．５ ９３．４ ９５．１ 実施例２ ９８．８ ９９．５ ９８．０ ９５．９ ９９．２ ........................................................................ 比較例１ ９８．２ ９７．１ ９３．１ ９０．３ ９５．９ 試験例２ 安定性試験 プラバスタチンナトリウムを含む錠剤の温度および湿度
に対する経時安定性を見るため、瓶包装で６０℃で経時
試験を行ない、最長３週間まで経時試験を行なった。経
時試験後の錠剤中のプラバスタチンナトリウム含有量に
ついてＨＰＬＣを用いて測定した。その含有量（％）を
表２に示す。

【００４８】

【表２】 ６０℃（瓶close） 開始時 １週目 ２週目 ３週目 実施例３ ９５．８ ９５．８ ９３．９ ９１．８ 実施例４ ９６．８ ９４．５ ９１．４ ８９．８ .................................................................. 比較例２ ９６．８ ９３．８ ８７．２ ８４．０ 試験例３ 安定性試験 プラバスタチンナトリウムを含む錠剤の温度および湿度
に対する経時安定性を見るため、４０℃、相対湿度７５
％条件下で経時試験を行ない、最長2ヶ月まで経時試験
を行なった。経時試験後の錠剤中のプラバスタチンナト
リウム含有量についてＨＰＬＣを用いて測定した。その
含有量（％）を表３に示す。

【００４９】

【表３】 ４０℃、相対湿度７５％ 開始時 １ヶ月 ２ヶ月 実施例３ ９５．８ ９２．６ ９２．９ 実施例４ ９６．８ ９５．３ ９４．８ .......................................................... 比較例２ ９６．８ ９２．８ ８９．１

【００５０】

【発明の効果】本発明のプラバスタチンを含有する医薬
組成物は、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸
アルミン酸マグネシウム等の１種類以上の酸マグネシウ
ム又は酸アルミニウムを含有することにより、優れた安
定性を有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 69/035 Ｃ０７Ｃ 69/035 69/30 69/30 (72)発明者 栗原 弘三 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 深沢 敏男 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 Ｆターム(参考） 4C076 AA22 AA30 AA31 AA36 AA49 AA53 AA60 BB01 CC29 DD27A DD27Q FF36 4C206 DB15 MA03 MA05 MA43 MA55 MA57 MA61 MA63 MA72 ZC20 4H006 AA02 AA03 AB23 AD40 BC37 BE90

Claims (24)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】プラバスタチンに、ケイ酸アルミン酸マグ
   ネシウム又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを加え
   ることによりプラバスタチンを安定化させる方法。
2. 【請求項２】ケイ酸アルミン酸マグネシウムを加えるこ
   とによりプラバスタチンを安定させる請求項１記載の方
   法。
3. 【請求項３】メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを加え
   ることによりプラバスタチンを安定させる請求項１記載
   の方法。
4. 【請求項４】ケイ酸アルミン酸マグネシウム又はメタケ
   イ酸アルミン酸マグネシウムの配合量が、プラバスタチ
   ンの配合量に対して１０〜１０００重量％である請求項
   １乃至３より選択されるいずれか１項に記載の方法。
5. 【請求項５】ケイ酸アルミン酸マグネシウム又はメタケ
   イ酸アルミン酸マグネシウムの配合量が、プラバスタチ
   ンの配合量に対して５０〜２００重量％である請求項１
   乃至３より選択されるいずれか１項に記載の方法。
6. 【請求項６】ケイ酸アルミン酸マグネシウム又はメタケ
   イ酸アルミン酸マグネシウムの配合量が、プラバスタチ
   ンを含む医薬組成物全量に対して０．１〜５０重量％で
   ある請求項１乃至５より選択されるいずれか１項に記載
   の方法。
7. 【請求項７】ケイ酸アルミン酸マグネシウム又はメタケ
   イ酸アルミン酸マグネシウムの配合量が、プラバスタチ
   ンを含む医薬組成物全量に対して１〜２０重量％である
   請求項１乃至５より選択されるいずれか１項に記載の方
   法。
8. 【請求項８】プラバスタチンに１種類以上の酸マグネシ
   ウム類又は酸アルミニウム類を加えることによりプラバ
   スタチンを安定化させる方法。
9. 【請求項９】酸マグネシウム類又は酸アルミニウム類の
   配合量が、プラバスタチンの配合量に対して１０〜１０
   ００重量％である請求項８記載の方法。
10. 【請求項１０】酸マグネシウム類又は酸アルミニウム類
    の配合量が、プラバスタチンの配合量に対して５０〜２
    ００重量％である請求項８記載の方法。
11. 【請求項１１】酸マグネシウム類又は酸アルミニウム類
    の配合量が、プラバスタチンを含む医薬組成物全量に対
    して０．１〜５０重量％である請求項８乃至１０より選
    択されるいずれか１項に記載の方法。
12. 【請求項１２】酸マグネシウム類又は酸アルミニウム類
    の配合量が、プラバスタチンを含む医薬組成物全量に対
    して１〜２０重量％である請求項８乃至１０より選択さ
    れるいずれか１項に記載の方法。
13. 【請求項１３】ケイ酸アルミン酸マグネシウム又はメタ
    ケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有することにより安
    定化されたプラバスタチンを含有する医薬組成物。
14. 【請求項１４】ケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有す
    ることにより安定化された、請求項１３記載の医薬組成
    物。
15. 【請求項１５】メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含
    有することにより安定化された、請求項１３記載の医薬
    組成物。
16. 【請求項１６】ケイ酸アルミン酸マグネシウム又はメタ
    ケイ酸アルミン酸マグネシウムの配合量が、プラバスタ
    チンの配合量に対して１０〜１０００重量％である請求
    項１３乃至１５より選択されるいずれか１項に記載の医
    薬組成物。
17. 【請求項１７】ケイ酸アルミン酸マグネシウム又はメタ
    ケイ酸アルミン酸マグネシウムの配合量が、プラバスタ
    チンの配合量に対して５０〜２００重量％である請求項
    １３乃至１５より選択されるいずれか１項に記載の医薬
    組成物。
18. 【請求項１８】ケイ酸アルミン酸マグネシウム又はメタ
    ケイ酸アルミン酸マグネシウムの配合量が、プラバスタ
    チンを含む医薬組成物全量に対して０．１〜５０重量％
    である請求項１３乃至１７より選択されるいずれか１項
    に記載の医薬組成物。
19. 【請求項１９】ケイ酸アルミン酸マグネシウム又はメタ
    ケイ酸アルミン酸マグネシウムの配合量が、プラバスタ
    チンを含む医薬組成物全量に対して１〜２０重量％であ
    る請求項１３乃至１７より選択されるいずれか１項に記
    載の医薬組成物。
20. 【請求項２０】１種類以上の酸マグネシウム類又は酸ア
    ルミニウム類を含有することにより安定化されたプラバ
    スタチンを含有する医薬組成物。
21. 【請求項２１】酸マグネシウム類又は酸アルミニウム類
    の配合量が、プラバスタチンの配合量に対して１０〜１
    ０００重量％である請求項２０記載の医薬組成物。
22. 【請求項２２】酸マグネシウム類又は酸アルミニウム類
    の配合量が、プラバスタチンの配合量に対して５０〜２
    ００重量％である請求項２０記載の医薬組成物。
23. 【請求項２３】酸マグネシウム類又は酸アルミニウム類
    の配合量が、プラバスタチンを含む医薬組成物全量に対
    して０.１〜５０重量％である請求項２０乃至２２より
    選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
24. 【請求項２４】酸マグネシウム類又は酸アルミニウム類
    の配合量が、プラバスタチンを含む医薬組成物全量に対
    して１〜２０重量％である請求項２０乃至２２より選択
    されるいずれか１項に記載の医薬組成物。